CN117769564A - 融合蛋白、药物组合物和治疗应用 - Google Patents
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Abstract
本文提供了包含白介素‑2结构域、程序细胞死亡‑1结合结构域和半衰期延长结构域的融合蛋白；及其药物组合物。本文还提供了它们用于治疗、预防或改善增殖性疾病的一种或多种症状的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本发明申请主张2021年3月31日提交的美国临时专利申请No.63/169,132的优先权；该专利的公开内容以其全部内容作为参考并入本文。
技术领域
本文提供了包含白介素-2结构域、程序细胞死亡-1结合结构域和半衰期延长结构域的融合蛋白；及其药物组合物。本文还提供了它们用于治疗、预防或改善增殖性疾病的一种或多种症状的方法。
序列表的引用
本说明书正在与处于计算机可读形式(CRF)的序列表一起提交，该序列表的名称为216A013WO01_SEQ_LIST_ST25.txt，大小为360,545字节且于2022年3月30日创建，该序列表的内容以其全部作为参考并入本文。
背景技术
宿主免疫系统的调控异常是一个重要的癌症免疫耐受机制。Hanahan andWeinberg,Cell 2011,144,646-74；Pardoll,Nat.Rev.Cancer 2012,12,252-64。一类免疫疗法是靶向在调节T细胞激活和增殖中起关键作用的特异性检查点蛋白的试剂。Waldman等人,Nat.Rev.Immunol.2020,20,651-68。这些蛋白起到T细胞表面上共受体的作用以帮助调节T细胞激活后的T细胞应答。Wolchok等人,Cancer J.2010,16,311-17。两种最佳鉴定的检查点蛋白是细胞毒T-淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序细胞死亡-1(PD-1)，两者均起到T细胞激活的负调节剂的作用。Waldman等人,Nat.Rev.Immunol.2020,20,651-68。T细胞激活诱导CTLA-4在T淋巴细胞上的表达，借此抑制进一步T细胞激活和增殖。当T细胞变为激活时，诱导PD-1表达。Pardoll,Nat.Rev.Cancer 2012,12,252-64。免疫检查点阻断剂移除这种抑制信号并且释放抗肿瘤免疫应答。同上；Sharma and Allison,Science 2015,348,56-61。CTLA-4阻断抗体普利木单抗是FDA批准用于癌症治疗的首个免疫检查点抑制剂。同上。此后，一些抗PD-1抗体被批准用于癌症治疗。Gong等人,J.Immunother.Cancer 2018,6,8。尽管免疫疗法已成为癌症治疗中的主要进展，但是多至85％的用检查点抑制剂治疗的癌症患者并未受益。Haslam and Prasad,JAMA Netw.Open 2019,2,e192535。
白介素-2(IL-2)是协调免疫效应(Teff)细胞和调节性T(Treg)细胞两者的增殖、存活和功能以维持免疫稳衡的多效细胞因子。Bluestone,N.Engl.J.Med.2011,365,2129-31；Boyman等人,Nat.Rev.Immunol.2012,12,180-90。IL-2驱使T细胞生长，增强自然杀伤(NK)溶胞活性，诱导调节性T(Treg)细胞分化并且介导激活-诱导的细胞死亡。Liao等人,Curr.Opin.Immunol.2011,23,598-604。
白介素-2受体(IL-2R)以从三种不同白介素-2受体链产生的三种不同形式存在：α链(IL-2Rα或CD25)、β链(IL-2Rβ或CD122)和γ链(IL-2Rγ、γc或CD132)。Wang等人,Science 2005,310,1159-63。IL-2以低亲和力(Kd≈10nM)结合IL-2Rα。同上。根据四元IL-2信号转导复合物的晶体结构，将IL-2上的15个氨基酸残基(K35、T37、R38、T41、F42、K43、F44、Y45、E61、E62、K64、P65、E68、L72和Y107)鉴定为IL-2和IL-2Rα之间的界面残基。Stauber等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2006,103,2788-93。IL-2以中等亲和力(Kd≈1nM)结合在记忆T细胞和NK细胞上表达的IL-2Rβ和IL-2Rγ的异源二聚复合物。Wang等人,Science 2005,310,1159-63。IL-2以高亲和力(Kd≈10pM)结合在Treg细胞上表达的IL-2Rα、IL-2Rβ和IL-2Rγ的异源三聚复合物。同上。IL-2以约100nM的解离常数(Kd)结合单独的IL-2Rβ。同上。IL-2Rα本身没有信号转导活性。同上。IL-2通过中等亲和力异源二聚IL-2Rβ/γ复合物或者高亲和力异源三聚IL-2Rα/β/γ复合物信号转导。Liao等人,Curr.Opin.Immunol.2011,23,598-604。IL-2与中等亲和力异源二聚IL-2Rβ/γ复合物的结合导致免疫刺激性Teff细胞的激活和增殖，同时IL-2与高亲和力异源三聚IL-2Rα/β/γ复合物的结合导致免疫抑制性Treg细胞的激活和增殖。Malek等人,Immunity 2010,33,153-65；Bluestone,N.Engl.J.Med.2011,365,2129-31；Boyman等人,Nat.Rev.Immunol.2012,12,180-90；Spangler等人,Annu.Rev.Immunol.2015,33,139-67。这种免疫刺激和免疫抑制的相反双功能在作为安全且有效的治疗剂开发IL-2中造成了主要困难。Skrombolas等人,Expert Rev.Clin.Immunol.2014,10,207-17；Abbas等人,Sci.Immunol.2018,3,eaat1482。
在1992年，FDA批准重组人IL-2阿地白介素用于转移性肾细胞癌，并且在1998年，批准用于转移性黑素瘤。Rosenberg,J.Immunol.2014,192,5451-8。患有转移性黑素瘤或肾癌的患者经历了5至10％的完全癌症消退率，并且另外10％经历了部分消退。Atkins等人,J.Clin.Oncol.1999,17,2105-16；Klapper等人,Cancer 2008,113,293-301。约70％对IL-2疗法的完全起反应者不复发。Rosenberg,Sci.Transl.Med.2012,4,127ps8。然而，IL-2作为癌症免疫疗法的成功受到其严重毒性和有限效力的阻碍。其作为抗癌剂的效力的一个主要限制因素是由IL-2-驱动的优先Treg细胞扩增所造成的免疫抑制。Abbas等人,Sci.Immunol.2018,3,eaat1482。此外，对于在癌症治疗中有效的IL-2，需要高剂量治疗计划表。Bluestone,N.Engl.J.Med.2011,365,2129-31；Abbas等人,Sci.Immunol.2018,3,eaat1482。然而，这种剂量施用方案导致血管渗漏综合症并且导致IL-2在癌症治疗中的有限应用。Abbas等人,Sci.Immunol.2018,3,eaat1482。
尽管癌症治疗取得进展，但是癌症仍是主要全球公共卫生问题。据估计2021年，仅在美国将有1,898,160例新诊断的癌症和608,570例癌症死亡。Cancer Facts&Figures2021。因此，需要对于癌症治疗有效的疗法。
发明内容
本文提供了融合蛋白，其包含白介素-2(IL-2)结构域、程序细胞死亡-1(PD-1)结合结构域和半衰期延长结构域。
本文还提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、PD-1结合结构域和白蛋白结合结构域。
另外，本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和任选地第一和第二肽接头；其中IL-2结构域的氨基末端(N-末端)直接或经由第一肽接头连接至白蛋白结合结构域的羧基末端(C-末端)，且白蛋白结合结构域的N-末端直接或经由第二肽接头连接至PD-1结合结构域的C-末端。
此外，本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和任选地第一和第二肽接头；其中IL-2结构域的C-末端直接或经由第一肽接头连接至白蛋白结合结构域的N-末端，且白蛋白结合结构域的C-末端直接或经由第二肽接头连接至PD-1结合结构域的N-末端。
本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和任选地第一和第二肽接头；其中IL-2结构域的N-末端直接或经由第一肽接头连接至PD-1结合结构域的C-末端，且PD-1结合结构域的N-末端直接或经由第二肽接头连接至白蛋白结合结构域的C-末端。
本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和任选地第一和第二肽接头；其中IL-2结构域的C-末端直接或经由第一肽接头连接至PD-1结合结构域的N-末端，且PD-1结合结构域的C-末端直接或经由第二肽接头连接至白蛋白结合结构域的N-末端。
本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和任选地第一和第二肽接头；其中PD-1结合结构域的N-末端直接或经由第一肽接头连接至IL-2结构域的C-末端，且IL-2结构域的N-末端直接或经由第二肽接头连接至白蛋白结合结构域的C-末端。
本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和任选地第一和第二肽接头；其中PD-1结合结构域的C-末端直接或经由第一肽接头连接至IL-2结构域的N-末端，且IL-2结构域的C-末端直接或经由第二肽接头连接至白蛋白结合结构域的N-末端。
本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、PD-1结合结构域和包含可结晶片段(Fc)结构域的半衰期延长结构域。
本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、第一和第二PD-1结合结构域、包含具有第一和第二肽链的Fc结构域的半衰期延长结构域和任选地肽接头；其中IL-2结构域的N-末端直接或经由肽接头连接至Fc结构域的第一肽链的C-末端。
本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、第一和第二PD-1结合结构域、包含Fc的半衰期延长结构域和任选地肽接头；其中IL-2结构域的C-末端直接或经由肽接头连接至第一PD-1结合结构域的N-末端。
本文提供了融合蛋白，其包含第一和第二IL-2结构域、第一和第二PD-1结合结构域、包含具有第一和第二肽链的Fc结构域的半衰期延长结构域和任选地第一和第二肽接头；其中第一IL-2结构域的N-末端直接或经由第一肽接头连接至Fc结构域的第一肽链的C-末端；且第二IL-2结构域的N-末端直接或经由第二肽接头连接至Fc结构域的第二肽链的C-末端。
本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域和抗PD-1抗体。
本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、包含轻链和重链的抗PD-1抗体和任选地肽接头，其中IL-2结构域的N-末端直接或经由肽接头连接至所述重链的C-末端。
本文提供了融合蛋白，其包含第一和第二IL-2结构域、包含两条轻链和第一和第二重链的抗PD-1抗体和任选地第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端直接或经由第一肽接头连接至所述第一重链的C-末端；且第二IL-2结构域的N-末端直接或经由第二肽接头连接至所述第二重链的C-末端。
本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、包含轻链和重链的抗PD-1抗体和任选地肽接头，其中IL-2结构域的C-末端直接或经由肽接头连接至所述重链的N-末端。
本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、包含轻链和重链的抗PD-1抗体和任选地肽接头，其中IL-2结构域的C-末端直接或经由肽接头连接至所述轻链的N-末端。
本文提供了包含本文所提供的融合蛋白和药物可用的赋形剂的药物组合物。
本文提供了治疗、预防或改善受试者中由PD-1介导的病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的本文所提供的融合蛋白。
本文提供了治疗、预防或改善受试者中由IL-2介导的病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的本文所提供的融合蛋白。
本文提供了治疗、预防或改善受试者中增殖性疾病的一种或多种症状的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的本文所提供的融合蛋白。
本文提供了抑制细胞生长的方法，所述方法包括将所述细胞与有效量的本文所提供的融合蛋白接触。
本文提供了激活免疫效应细胞的方法，所述方法包括将所述细胞与有效量的本文所提供的融合蛋白接触。
附图说明
图1显示了示例性融合蛋白的构型，所述示例性融合蛋白包含具有两个PD-1结合结构域(例如，两对重链(VH)和轻链可变(VL)区)的抗PD-1抗体和起半衰期延长结构域作用的Fc结构域以及一个或两个IL-2结构域；其中IL-2结构域的N-末端经由肽接头连接至抗PD-1抗体的重链的C-末端。
图2显示了示例性融合蛋白的构型，所述示例性融合蛋白包含具有两个PD-1结合结构域(例如，两个VHH单域抗体)的抗PD-1抗体和起半衰期延长结构域作用的Fc结构域以及一个或两个IL-2结构域；其中IL-2结构域的N-末端经由肽接头连接至抗PD-1抗体的重链的C-末端。
图3显示了示例性融合蛋白的构型，所述示例性融合蛋白包含含有单链可变片段(scFv)或VHH单域抗体的抗PD-1结构域、IL-2结构域、作为半衰期延长结构域的抗HSA VHH单域抗体以及第一和第二肽接头；其中所述IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至抗HSA VHH单域抗体的C-末端，且抗HSA VHH单域抗体的N-末端连接至抗PD-1scFv或VHH单域抗体的C-末端。
图4显示了抗PD-1/IL-2融合蛋白在异种移植小鼠模型中对于结肠直肠癌(HT-29细胞)的抗肿瘤作用。
具体实施方式
为了帮助理解本文所述的公开内容，以下定义了一些术语。
通常，本文所使用的术语以及本文所描述的生物化学、生物学、细胞生物学、免疫学、分子生物学和药学中的实验程序是本领域中熟知且常用的那些。除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语通常具有与本发明公开所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。
术语“受试者”是指动物，其包括(但不限于)灵长类动物(例如，人)、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用以表示(例如)哺乳动物受试者，如人受试者。在一个实施方式中，受试者是人。
术语“治疗”表示包括减轻或终止病症、疾病或病况，或者与所述病症、疾病或病况有关的一种或多种症状；或减轻或消除所述病症、疾病或病况本身的病因。
术语“预防”表示包括延迟和/或预防病症、疾病或病况和/或其伴随症状发病的方法；使受试者不患有病症、疾病或病况；或降低受试者患有病症、疾病或病况的风险。
术语“减轻”表示缓解或减少病症、疾病或病况的一种或多种症状(例如，疼痛)。该术语还可以表示减少与活性成分有关的不利影响。有时，受试者从预防或治疗剂所获得的有益影响不导致病症、疾病或病况的治愈。
术语“接触(contacting)”或“接触(contact)”表示使治疗剂和细胞或组织在一起，从而由于这种接触而发生生理学和/或化学效果。接触可以体外、离体或体内发生。在一个实施方式中，治疗剂与细胞在细胞培养物(体外)中接触以确定所述治疗剂对所述细胞的影响。在另一个实施方式中，治疗剂与细胞或组织的接触包括向具有要接触的细胞或组织的受试者施用治疗剂。
术语“治疗有效量”或“有效量”表示包括当施用时，足以预防正在治疗的病症、疾病或病况的一种或多种症状的发展或者在某种程度上减轻所述一种或多种症状的化合物(例如，融合蛋白)的量。术语“治疗有效量”或“有效量”还表示足以引起生物分子(例如，蛋白、酶、RNA或DNA)、细胞、组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的化合物的量，所述反应是研究人员、兽医、医生或临床医师所探索的。
术语“IC50”或“EC50”是指在测量这种反应的测定中最大反应的50％抑制所需的化合物(例如，融合蛋白)的量、浓度或剂量。
术语“药物可用的载体”、“药物可用的赋形剂”、“生理学可用的载体”或“生理学可用的赋形剂”是指药物可用的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或包封材料。在一个实施方式中，在与药物制剂的其它成分相容的意义上，每个组分是“药物可用的”并且适合于与受试者(例如，人或动物)的组织或器官接触使用，而无过量的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其它问题或并发症，其与合理的效益/风险比相称。参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第23版；Adejare主编；AcademicPress:2020；Handbook of Pharmaceutical Excipients,第9版；Sheskey等人主编；ThePharmaceutical Press:2020；Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版；Ash andAsh主编；Synapse Information Resources,Inc.:2007；Pharmaceutical Preformulationand Formulation,第2版；Gibson主编；CRC Press:2009。
术语“约”或“大约”表示如本领域的技术人员所确定的，对于特定值的可接受的误差，其部分取决于如何测量或确定该值。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”表示在1、2、3或4个标准偏差内。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”表示在给定值或范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％之内。
当表示化合物(例如，融合蛋白)时，术语“基本纯的”和“基本均一的”表示足够均一以表现为不含易于可检测的杂质，如通过本领域的技术人员所使用的标准分析方法所确定的，所述方法包括(但不限于)凝胶电泳、高效液相色谱(HPLC)和质谱(MS)；或足够纯，从而进一步的纯化将不会可检测地改变所述化合物的物理、化学、生物学和/或药理学性质，如酶促和生物学活性。在某些实施方式中，“基本纯的”或“基本均一的”表示一系列分子，其中按重量计至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或者至少约99.5％的分子是单一化合物，如通过标准分析方法所确定的。
融合蛋白
在一个实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含白介素-2(IL-2)结构域、程序细胞死亡-1(PD-1)结合结构域和半衰期延长结构域。在某些实施方式中，IL-2结构域导致所述融合蛋白通过包含CD122(IL-2Rβ/IL-15Rβ)和CD132(IL-2Rγ)亚基的受体进行信号转导。
在另一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、PD-1结合结构域和半衰期延长结构域；其中IL-2结构域导致所述融合蛋白通过由CD122和CD132亚基所组成的受体进行信号转导。
在某些实施方式中，与相应游离IL-2相比，半衰期延长结构域体内延长了IL-2结构域的半衰期。在某些实施方式中，与SEQ ID NO：1、2、3、4或5所示的野生型白介素-2相比，半衰期延长结构域体内延长了白介素-2结构域的半衰期。
在某些实施方式中，半衰期延长结构域是白蛋白结合结构域。在某些实施方式中，半衰期延长结构域包含可结晶片段(Fc)结构域。在某些实施方式中，半衰期延长结构域是抗体的重链的恒定区(CH1、CH2和CH3)。在某些实施方式中，半衰期延长结构域是Fc结构域。
在一个实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、PD-1结合结构域和白蛋白结合结构域。在某些实施方式中，IL-2结构域导致所述融合蛋白通过包含CD122和CD132亚基的受体进行信号转导。
在另一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、PD-1结合结构域和白蛋白结合结构域；其中IL-2结构域导致所述融合蛋白通过由CD122和CD132亚基所组成的受体进行信号转导。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和任选地第一和第二肽接头；其中IL-2结构域的氨基末端(N-末端)直接或经由第一肽接头连接至白蛋白结合结构域的羧基末端(C-末端)，且白蛋白结合结构域的N-末端直接或经由第二肽接头连接至PD-1结合结构域的C-末端。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白包含IL-2结构域、PD-1结合结构域和白蛋白结合结构域；其中IL-2结构域的N-末端直接连接至白蛋白结合结构域的C-末端，且白蛋白结合结构域的N-末端直接连接至PD-1结合结构域的C-末端。
在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和肽接头；其中IL-2结构域的N-末端直接连接至白蛋白结合结构域的C-末端，且白蛋白结合结构域的N-末端经由肽接头连接至PD-1结合结构域的C-末端；或其中IL-2结构域的N-末端经由肽接头连接至白蛋白结合结构域的C-末端，且白蛋白结合结构域的N-末端直接连接至PD-1结合结构域的C-末端。
在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和第一和第二肽接头；其中IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至白蛋白结合结构域的C-末端，且白蛋白结合结构域的N-末端经由第二肽接头连接至PD-1结合结构域的C-末端。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和任选地第一和第二肽接头；其中IL-2结构域的C-末端直接或经由第一肽接头连接至白蛋白结合结构域的N-末端，且白蛋白结合结构域的C-末端直接或经由第二肽接头连接至PD-1结合结构域的N-末端。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白包含IL-2结构域、PD-1结合结构域和白蛋白结合结构域；其中IL-2结构域的C-末端直接连接至白蛋白结合结构域的N-末端，且白蛋白结合结构域的C-末端直接连接至PD-1结合结构域的N-末端。
在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和肽接头；其中IL-2结构域的C-末端直接连接至白蛋白结合结构域的N-末端，且白蛋白结合结构域的C-末端经由肽接头连接至PD-1结合结构域的N-末端；或其中IL-2结构域的C-末端经由肽接头连接至白蛋白结合结构域的N-末端；且白蛋白结合结构域的C-末端直接连接至PD-1结合结构域的N-末端。
在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和第一和第二肽接头；其中IL-2结构域的C-末端经由第一肽接头连接至白蛋白结合结构域的N-末端；且白蛋白结合结构域的C-末端经由第二肽接头连接至PD-1结合结构域的N-末端。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和任选地第一和第二肽接头；其中IL-2结构域的N-末端直接或经由第一肽接头连接至PD-1结合结构域的C-末端，且PD-1结合结构域的N-末端直接或经由第二肽接头连接至白蛋白结合结构域的C-末端。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白包含IL-2结构域、PD-1结合结构域和白蛋白结合结构域；其中IL-2结构域的N-末端直接连接至PD-1结合结构域的C-末端，且PD-1结合结构域的N-末端直接连接至白蛋白结合结构域的C-末端。
在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和肽接头；其中IL-2结构域的N-末端直接连接至PD-1结合结构域的C-末端，且PD-1结合结构域的N-末端经由肽接头连接至白蛋白结合结构域的C-末端；或其中IL-2结构域的N-末端经由肽接头连接至PD-1结合结构域的C-末端，且PD-1结合结构域的N-末端直接连接至白蛋白结合结构域的C-末端。
在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和第一和第二肽接头；其中IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至PD-1结合结构域的C-末端，且PD-1结合结构域的N-末端经由第二肽接头连接至白蛋白结合结构域的C-末端。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和任选地第一和第二肽接头；其中IL-2结构域的C-末端直接或经由第一肽接头连接至PD-1结合结构域的N-末端，且PD-1结合结构域的C-末端直接或经由第二肽接头连接至白蛋白结合结构域的N-末端。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白包含IL-2结构域、PD-1结合结构域和白蛋白结合结构域；其中IL-2结构域的C-末端直接连接至PD-1结合结构域的N-末端，且PD-1结合结构域的C-末端直接连接至白蛋白结合结构域的N-末端。
在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和肽接头；其中IL-2结构域的C-末端直接连接至PD-1结合结构域的N-末端，且PD-1结合结构域的C-末端经由肽接头连接至白蛋白结合结构域的N-末端；或其中IL-2结构域的C-末端经由肽接头连接至PD-1结合结构域的N-末端，且PD-1结合结构域的C-末端直接连接至白蛋白结合结构域的N-末端。
在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和第一和第二肽接头；其中IL-2结构域的C-末端经由第一肽接头连接至PD-1结合结构域的N-末端，且PD-1结合结构域的C-末端经由第二肽接头连接至白蛋白结合结构域的N-末端。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和任选地第一和第二肽接头；其中PD-1结合结构域的N-末端直接或经由第一肽接头连接至IL-2结构域的C-末端，且IL-2结构域的N-末端直接或经由第二肽接头连接至白蛋白结合结构域的C-末端。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白包含IL-2结构域、PD-1结合结构域和白蛋白结合结构域；其中PD-1结合结构域的N-末端直接连接至IL-2结构域的C-末端，且IL-2结构域的N-末端直接连接至白蛋白结合结构域的C-末端。
在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和肽接头；其中PD-1结合结构域的N-末端直接连接至IL-2结构域的C-末端，且IL-2结构域的N-末端经由肽接头连接至白蛋白结合结构域的C-末端；或其中PD-1结合结构域的N-末端经由肽接头连接至IL-2结构域的C-末端，且IL-2结构域的N-末端直接连接至白蛋白结合结构域的C-末端。
在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和第一和第二肽接头；其中PD-1结合结构域的N-末端经由第一肽接头连接至IL-2结构域的C-末端，且IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至白蛋白结合结构域的C-末端。
在再一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和任选地第一和第二肽接头；其中PD-1结合结构域的C-末端直接或经由第一肽接头连接至IL-2结构域的N-末端，且IL-2结构域的C-末端直接或经由第二肽接头连接至白蛋白结合结构域的N-末端。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白包含IL-2结构域、PD-1结合结构域和白蛋白结合结构域；其中PD-1结合结构域的C-末端直接连接至IL-2结构域的N-末端，且IL-2结构域的C-末端直接连接至白蛋白结合结构域的N-末端。
在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和肽接头；其中PD-1结合结构域的C-末端直接连接至IL-2结构域的N-末端，且IL-2结构域的C-末端经由肽接头连接至白蛋白结合结构域的N-末端；或其中PD-1结合结构域的C-末端经由肽接头连接至IL-2结构域的N-末端，且IL-2结构域的C-末端直接连接至白蛋白结合结构域的N-末端。
在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和第一和第二肽接头；其中PD-1结合结构域的C-末端经由第一肽接头连接至IL-2结构域的N-末端，且IL-2结构域的C-末端经由第二肽接头连接至白蛋白结合结构域的N-末端。
在一个实施方式中，白蛋白结合结构域是结合至白蛋白的抗体或其片段。在另一个实施方式中，白蛋白结合结构域是结合至人血清白蛋白(HSA)的抗体或其片段。
在某些实施方式中，包含白蛋白结合结构域的融合蛋白以范围在约10pM至约1,000nM、约1至约500nM、约1至约200nM或者约1至约100nM的Kd结合至HSA。在某些实施方式中，包含白蛋白结合结构域的融合蛋白以范围在约10pM至约1,000nM的Kd结合至HSA。在某些实施方式中，包含白蛋白结合结构域的融合蛋白以范围在约1至约500nM的Kd结合至HSA。在某些实施方式中，包含白蛋白结合结构域的融合蛋白以范围在约1至约200nM的Kd结合至HSA。在某些实施方式中，包含白蛋白结合结构域的融合蛋白以范围在约1至约100nM的Kd结合至HSA。
在一个实施方式中，白蛋白结合结构域是包含下列的抗体或其片段：(i)SEQ IDNO：83所示的互补决定区1(CDR1)、SEQ ID NO：84所示的互补决定区2(CDR2)和SEQ ID NO：85所示的互补决定区3(CDR3)；或(ii)SEQ ID NO：91所示的CDR1、SEQ ID NO：92所示的CDR2和SEQ ID NO：93所示的CDR3。在另一个实施方式中，白蛋白结合结构域包含SEQ ID NO：83所示的CDR1、SEQ ID NO：84所示的CDR2和SEQ ID NO：85所示的CDR3。在又一实施方式中，白蛋白结合结构域包含SEQ ID NO：91所示的CDR1、SEQ ID NO：92所示的CDR2和SEQ ID NO：93所示的CDR3。在又一实施方式中，白蛋白结合结构域包含SEQ ID NO：90或97所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，白蛋白结合结构域包含SEQ ID NO：90所示的氨基酸序列。在再一实施方式中，白蛋白结合结构域包含SEQ ID NO：97所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗体是人抗体。在某些实施方式中，所述抗体是人源化抗体。
在某些实施方式中，所述抗体是结合至白蛋白的单域抗体(sdAb)。在某些实施方式中，所述抗体是结合至HSA的sdAb。
在某些实施方式中，sdAb以范围在约10pM至约1,000nM，约1至约500nM，约1至约200nM或者约1至约100nM的Kd结合至HSA。在某些实施方式中，sdAb以范围在约10pM至约1,000nM的Kd结合至HSA。在某些实施方式中，sdAb以范围在约1至约500nM的Kd结合至HSA。在某些实施方式中，sdAb以范围在约1至约200nM的Kd结合至HSA。在某些实施方式中，sdAb以范围在约1至约100nM的Kd结合至HSA。
在一个实施方式中，sdAb包含(i)SEQ ID NO：83所示的CDR1、SEQ ID NO：84所示的CDR2和SEQ ID NO：85所示的CDR3；或(ii)SEQ ID NO：91所示的CDR1、SEQ ID NO：92所示的CDR2和SEQ ID NO：93所示的CDR3。在另一个实施方式中，sdAb包含SEQ ID NO：83所示的CDR1、SEQ ID NO：84所示的CDR2和SEQ ID NO：85所示的CDR3。在又一实施方式中，sdAb包含SEQ ID NO：91所示的CDR1、SEQ ID NO：92所示的CDR2和SEQ ID NO：93所示的CDR3。
在一个实施方式中，sdAb具有以下结构：
FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中：
CDR1、CDR2和CDR3是：
(i)SEQ ID NO：83所示的CDR1、SEQ ID NO：84所示的CDR2和SEQ ID NO：85所示的CDR3；或
(ii)SEQ ID NO：91所示的CDR1、SEQ ID NO：92所示的CDR2和SEQ ID NO：93所示的CDR3；
FR1是SEQ ID NO：86或94所示的氨基酸序列；
FR2是SEQ ID NO：87或95所示的氨基酸序列；
FR3是SEQ ID NO：88所示的氨基酸序列；且
FR4是SEQ ID NO：89或96所示的氨基酸序列。
在另一个实施方式中，sdAb具有以下结构：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中：
CDR1、CDR2和CDR3是：
(i)SEQ ID NO：83所示的CDR1、SEQ ID NO：84所示的CDR2和SEQ ID NO：85所示的CDR3；或
(ii)SEQ ID NO：91所示的CDR1、SEQ ID NO：92所示的CDR2和SEQ ID NO：93所示的CDR3；
FR1是SEQ ID NO：86所示的氨基酸序列；
FR2是SEQ ID NO：87所示的氨基酸序列；
FR3是SEQ ID NO：88所示的氨基酸序列；且
FR3是SEQ ID NO：89所示的氨基酸序列。
在又一实施方式中，sdAb具有以下结构：
FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中：
CDR1、CDR2和CDR3是：
(i)SEQ ID NO：83所示的CDR1、SEQ ID NO：84所示的CDR2和SEQ ID NO：85所示的CDR3；或
(ii)SEQ ID NO：91所示的CDR1、SEQ ID NO：92所示的CDR2和SEQ ID NO：93所示的CDR3；
FR1是SEQ ID NO：94所示的氨基酸序列；
FR2是SEQ ID NO：95所示的氨基酸序列；
FR3是SEQ ID NO：88所示的氨基酸序列；且
FR3是SEQ ID NO：96所示的氨基酸序列。
在一个实施方式中，sdAb具有SEQ ID NO：90或97所示的氨基酸序列。在另一个实施方式中，sdAb具有SEQ ID NO：90所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，sdAb具有SEQ IDNO：97所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗体是结合至白蛋白的VHH单域抗体。在某些实施方式中，所述抗体是结合至HSA的VHH单域抗体。
在某些实施方式中，VHH单域抗体以范围在约10pM至约1,000nM，约1至约500nM，约1至约200nM或者约1至约100nM的Kd结合至HSA。在某些实施方式中，VHH单域抗体以范围在约10pM至约1,000nM的Kd结合至HSA。在某些实施方式中，VHH单域抗体以范围在约1至约500nM的Kd结合至HSA。在某些实施方式中，VHH单域抗体以范围在约1至约200nM的Kd结合至HSA。在某些实施方式中，VHH单域抗体以范围在约1至约100nM的Kd结合至HSA。
在一个实施方式中，VHH单域抗体包含(i)SEQ ID NO：83所示的重链CDR1、SEQ IDNO：84所示的重链CDR2和SEQ ID NO：85所示的重链CDR3；或(ii)SEQ ID NO：91所示的重链CDR1、SEQ ID NO：92所示的重链CDR2和SEQ ID NO：93所示的重链CDR3。在另一个实施方式中，VHH单域抗体包含SEQ ID NO：83所示的重链CDR1、SEQ ID NO：84所示的重链CDR2和SEQID NO：85所示的重链CDR3。在又一实施方式中，VHH单域抗体包含SEQ ID NO：91所示的重链CDR1、SEQ ID NO：92所示的重链CDR2和SEQ ID NO：93所示的重链CDR3。
在一个实施方式中，VHH单域抗体具有以下结构：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中：
CDR1、CDR2和CDR3是：
(i)SEQ ID NO：83所示的CDR1、SEQ ID NO：84所示的CDR2和SEQ ID NO：85所示的CDR3；或
(ii)SEQ ID NO：91所示的CDR1、SEQ ID NO：92所示的CDR2和SEQ ID NO：93所示的CDR3；
FR1是SEQ ID NO：86或94所示的氨基酸序列；
FR2是SEQ ID NO：87或95所示的氨基酸序列；
FR3是SEQ ID NO：88所示的氨基酸序列；且
FR4是SEQ ID NO：89或96所示的氨基酸序列。
在另一个实施方式中，VHH单域抗体具有以下结构：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中：
CDR1、CDR2和CDR3是：
(i)SEQ ID NO：83所示的CDR1、SEQ ID NO：84所示的CDR2和SEQ ID NO：85所示的CDR3；或
(ii)SEQ ID NO：91所示的CDR1、SEQ ID NO：92所示的CDR2和SEQ ID NO：93所示的CDR3；
FR1是SEQ ID NO：86所示的氨基酸序列；
FR2是SEQ ID NO：87所示的氨基酸序列；
FR3是SEQ ID NO：88所示的氨基酸序列；且
FR3是SEQ ID NO：89所示的氨基酸序列。
在又一实施方式中，VHH单域抗体具有以下结构：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中：
CDR1、CDR2和CDR3是：
(i)SEQ ID NO：85所示的CDR1、SEQ ID NO：86所示的CDR2和SEQ ID NO：87所示的CDR3；或
(ii)SEQ ID NO：93所示的CDR1、SEQ ID NO：94所示的CDR2和SEQ ID NO：95所示的CDR3；
FR1是SEQ ID NO：94所示的氨基酸序列；
FR2是SEQ ID NO：95所示的氨基酸序列；
FR3是SEQ ID NO：88所示的氨基酸序列；且
FR3是SEQ ID NO：96所示的氨基酸序列。
在一个实施方式中，VHH单域抗体具有SEQ ID NO：90或97所示的氨基酸序列。在另一个实施方式中，VHH单域抗体具有SEQ ID NO：90所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，VHH单域抗体具有SEQ ID NO：97所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，VHH单域抗体是人抗体。在某些实施方式中，VHH单域抗体是人源化抗体。
在一个实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、PD-1结合结构域和包含可结晶片段(Fc)结构域的半衰期延长结构域。在某些实施方式中，IL-2结构域导致所述融合蛋白通过包含CD122和CD132亚基的受体进行信号转导。
在另一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、PD-1结合结构域和包含Fc结构域的半衰期延长结构域；其中IL-2结构域导致所述融合蛋白通过由CD122和CD132亚基所组成的受体进行信号转导。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、第一和第二PD-1结合结构域、包含具有第一和第二肽链的Fc结构域的半衰期延长结构域和任选地肽接头；其中IL-2结构域的N-末端直接或经由肽接头连接至Fc结构域的第一肽链的C-末端。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、第一和第二PD-1结合结构域、包含具有第一和第二肽链的Fc结构域的半衰期延长结构域和肽接头；其中IL-2结构域的N-末端经由肽接头连接至Fc结构域的第一肽链的C-末端。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含第一和第二IL-2结构域、第一和第二PD-1结合结构域、包含具有第一和第二肽链的Fc结构域的半衰期延长结构域和任选地第一和第二肽接头；其中第一IL-2结构域的N-末端直接或经由第一肽接头连接至Fc结构域的第一肽链的C-末端；且第二IL-2结构域的N-末端直接或经由第二肽接头连接至Fc结构域的第二肽链的C-末端。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含第一和第二IL-2结构域、第一和第二PD-1结合结构域、包含具有第一和第二肽链的Fc结构域的半衰期延长结构域和第一和第二肽接头；其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至Fc结构域的第一肽链的C-末端；且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至Fc结构域的第二肽链的C-末端。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、第一和第二PD-1结合结构域、包含Fc的半衰期延长结构域和任选地肽接头；其中IL-2结构域的C-末端直接或经由肽接头连接至第一PD-1结合结构域的N-末端。
在再一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、第一和第二PD-1结合结构域、包含Fc的半衰期延长结构域和肽接头；其中IL-2结构域的C-末端经由肽接头连接至第一PD-1结合结构域的N-末端。
在一个实施方式中，Fc结构域是hIgG1 Fc结构域或其突变蛋白，或其片段。在另一个实施方式中，Fc结构域是具有氨基酸替换N297A的hIgG1 Fc。在又一实施方式中，Fc结构域是hIgG2 Fc结构域或其突变蛋白，或其片段。在再一实施方式中，Fc结构域是hIgG4Fc结构域或其突变蛋白，或其片段。
在一个实施方式中，作为半衰期延长结构域的Fc结构域包含SEQ ID NO：98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108或109所示的氨基酸序列。在另一个实施方式中，作为半衰期延长结构域的Fc结构域包含SEQ ID NO：98所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，作为半衰期延长结构域的Fc结构域包含SEQ ID NO：99所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，作为半衰期延长结构域的Fc结构域包含SEQ ID NO：100所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，作为半衰期延长结构域的Fc结构域包含SEQ ID NO：101所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，作为半衰期延长结构域的Fc结构域包含SEQ ID NO：102所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，作为半衰期延长结构域的Fc结构域包含SEQ ID NO：103所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，作为半衰期延长结构域的Fc结构域包含SEQ ID NO：104所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，作为半衰期延长结构域的Fc结构域包含SEQ ID NO：105所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，作为半衰期延长结构域的Fc结构域包含SEQ ID NO：106所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，作为半衰期延长结构域的Fc结构域包含SEQ IDNO：107所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，作为半衰期延长结构域的Fc结构域包含SEQID NO：108所示的氨基酸序列。在再一实施方式中，作为半衰期延长结构域的Fc结构域包含SEQ ID NO：109所示的氨基酸序列。
在一个实施方式中，作为半衰期延长结构域的Fc结构域包含处于杵臼(KIH)构型的一对链。因此，在一个实施方式中，作为半衰期延长结构域的Fc结构域包含处于杵臼构型的SEQ ID NO：101和102、103和104、105和106或者108和109所示的氨基酸序列对。在另一个实施方式中，作为半衰期延长结构域的Fc结构域包含处于杵臼构型的SEQ ID NO：101和102的氨基酸序列对。在又一实施方式中，作为半衰期延长结构域的Fc结构域包含处于杵臼构型的SEQ ID NO：103和104的氨基酸序列对。在又一实施方式中，作为半衰期延长结构域的Fc结构域包含处于杵臼构型的SEQ ID NO：105和106的氨基酸序列对。在再一实施方式中，作为半衰期延长结构域的Fc结构域包含处于杵臼构型的SEQ ID NO：108和109的氨基酸序列对。
在一个实施方式中，PD-1结合结构域和包含Fc的半衰期延长结构域是包含两条轻链和两条重链的完整抗PD-1抗体的一部分。
因此，在一个实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含含有两条轻链和两条重链的完整抗PD-1抗体、IL-2结构域和任选地肽接头。
在另一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和任选地肽接头，其中IL-2结构域的N-末端直接或经由肽接头连接至第一重链的C-末端。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含第一和第二IL-2结构域、包含两条轻链和第一和第二重链的抗PD-1抗体和任选地第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端直接或经由第一肽接头连接至所述第一重链的C-末端；且第二IL-2结构域的N-末端直接或经由第二肽接头连接至所述第二重链的C-末端。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含第一和第二IL-2结构域、包含轻链和第一和第二重链的抗PD-1抗体和第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端；且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和任选地肽接头，其中IL-2结构域的C-末端直接或经由肽接头连接至第一重链的N-末端。
在再一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含IL-2结构域、包含第一和第二轻链和两条重链的完整抗PD-1抗体和任选地肽接头，其中IL-2结构域的C-末端直接或经由肽接头连接至第一轻链的N-末端。
在一个实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：42至81、255和256中任一项所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：111所示的CDRL1、DAS的CDRL2、SEQ IDNO：112所示的CDRL3、SEQ ID NO：113所示的CDRH1、SEQ ID NO：114所示的CDRH2和SEQ IDNO：115所示的CDRH3。
在另一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：56、60、68、70、80、255或256所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：111所示的CDRL1、DAS的CDRL2、SEQ ID NO：112所示的CDRL3、SEQ ID NO：113所示的CDRH1、SEQ ID NO：114所示的CDRH2和SEQ ID NO：115所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：42所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：111所示的CDRL1、DAS的CDRL2、SEQ ID NO：112所示的CDRL3、SEQ ID NO：113所示的CDRH1、SEQ ID NO：114所示的CDRH2和SEQ ID NO：115所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：50所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：111所示的CDRL1、DAS的CDRL2、SEQ ID NO：112所示的CDRL3、SEQ ID NO：113所示的CDRH1、SEQ ID NO：114所示的CDRH2和SEQ ID NO：115所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：52所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：111所示的CDRL1、DAS的CDRL2、SEQ ID NO：112所示的CDRL3、SEQ ID NO：113所示的CDRH1、SEQ ID NO：114所示的CDRH2和SEQ ID NO：115所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：54所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：111所示的CDRL1、DAS的CDRL2、SEQ ID NO：112所示的CDRL3、SEQ ID NO：113所示的CDRH1、SEQ ID NO：114所示的CDRH2和SEQ ID NO：115所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：56所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：111所示的CDRL1、DAS的CDRL2、SEQ ID NO：112所示的CDRL3、SEQ ID NO：113所示的CDRH1、SEQ ID NO：114所示的CDRH2和SEQ ID NO：115所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：60所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：111所示的CDRL1、DAS的CDRL2、SEQ ID NO：112所示的CDRL3、SEQ ID NO：113所示的CDRH1、SEQ ID NO：114所示的CDRH2和SEQ ID NO：115所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：68所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：111所示的CDRL1、DAS的CDRL2、SEQ ID NO：112所示的CDRL3、SEQ ID NO：113所示的CDRH1、SEQ ID NO：114所示的CDRH2和SEQ ID NO：115所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：70所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：111所示的CDRL1、DAS的CDRL2、SEQ ID NO：112所示的CDRL3、SEQ ID NO：113所示的CDRH1、SEQ ID NO：114所示的CDRH2和SEQ ID NO：115所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：80所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：111所示的CDRL1、DAS的CDRL2、SEQ ID NO：112所示的CDRL3、SEQ ID NO：113所示的CDRH1、SEQ ID NO：114所示的CDRH2和SEQ ID NO：115所示的CDRH3。
在再一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：256所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：111所示的CDRL1、DAS的CDRL2、SEQ ID NO：112所示的CDRL3、SEQ ID NO：113所示的CDRH1、SEQ ID NO：114所示的CDRH2和SEQ ID NO：115所示的CDRH3。
在一个实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：42至81、255和256中任一项所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：116所示的氨基酸序列，且每条重链由SEQ IDNO：117所示。
在另一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：56、60、68、70、80、255或256所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：116所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ ID NO：117所示的氨基酸序列。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：42所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：116所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ ID NO：117所示的氨基酸序列。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：50所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：116所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ ID NO：117所示的氨基酸序列。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：52所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：116所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ ID NO：117所示的氨基酸序列。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：54所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：116所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ ID NO：117所示的氨基酸序列。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：56所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：116所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ ID NO：117所示的氨基酸序列。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：60所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：116所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ ID NO：117所示的氨基酸序列。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：68所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：116所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ ID NO：117所示的氨基酸序列。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：70所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：116所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ ID NO：117所示的氨基酸序列。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：80所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：116所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ ID NO：117所示的氨基酸序列。
在再一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：256所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：116所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ ID NO：117所示的氨基酸序列。
在一个实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别独立地由SEQ ID NO：42至81、255和256中任一项所示的第一和第二IL-2结构域；包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：111所示的CDRL1、DAS的CDRL2、SEQ ID NO：112所示的CDRL3、SEQ ID NO：113所示的CDRH1、SEQ IDNO：114所示的CDRH2和SEQ ID NO：115所示的CDRH3。
在另一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别独立地由SEQ ID NO：56、60、68、70、80、255或256所示的第一和第二IL-2结构域；包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：111所示的CDRL1、DAS的CDRL2、SEQ ID NO：112所示的CDRL3、SEQ ID NO：113所示的CDRH1、SEQ IDNO：114所示的CDRH2和SEQ ID NO：115所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：42所示的第一和第二IL-2结构域；包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：111所示的CDRL1、DAS的CDRL2、SEQ IDNO：112所示的CDRL3、SEQ ID NO：113所示的CDRH1、SEQ ID NO：114所示的CDRH2和SEQ IDNO：115所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：50所示的第一和第二IL-2结构域；包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：111所示的CDRL1、DAS的CDRL2、SEQ IDNO：112所示的CDRL3、SEQ ID NO：113所示的CDRH1、SEQ ID NO：114所示的CDRH2和SEQ IDNO：115所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：52所示的第一和第二IL-2结构域；包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：111所示的CDRL1、DAS的CDRL2、SEQ IDNO：112所示的CDRL3、SEQ ID NO：113所示的CDRH1、SEQ ID NO：114所示的CDRH2和SEQ IDNO：115所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：54所示的第一和第二IL-2结构域；包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：111所示的CDRL1、DAS的CDRL2、SEQ IDNO：112所示的CDRL3、SEQ ID NO：113所示的CDRH1、SEQ ID NO：114所示的CDRH2和SEQ IDNO：115所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：56所示的第一和第二IL-2结构域；包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：111所示的CDRL1、DAS的CDRL2、SEQ IDNO：112所示的CDRL3、SEQ ID NO：113所示的CDRH1、SEQ ID NO：114所示的CDRH2和SEQ IDNO：115所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：60所示的第一和第二IL-2结构域；包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：111所示的CDRL1、DAS的CDRL2、SEQ IDNO：112所示的CDRL3、SEQ ID NO：113所示的CDRH1、SEQ ID NO：114所示的CDRH2和SEQ IDNO：115所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：68所示的第一和第二IL-2结构域；包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：111所示的CDRL1、DAS的CDRL2、SEQ IDNO：112所示的CDRL3、SEQ ID NO：113所示的CDRH1、SEQ ID NO：114所示的CDRH2和SEQ IDNO：115所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：70所示的第一和第二IL-2结构域；包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：111所示的CDRL1、DAS的CDRL2、SEQ IDNO：112所示的CDRL3、SEQ ID NO：113所示的CDRH1、SEQ ID NO：114所示的CDRH2和SEQ IDNO：115所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：80所示的第一和第二IL-2结构域；包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：111所示的CDRL1、DAS的CDRL2、SEQ IDNO：112所示的CDRL3、SEQ ID NO：113所示的CDRH1、SEQ ID NO：114所示的CDRH2和SEQ IDNO：115所示的CDRH3。
在再一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：256所示的第一和第二IL-2结构域；包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：111所示的CDRL1、DAS的CDRL2、SEQ IDNO：112所示的CDRL3、SEQ ID NO：113所示的CDRH1、SEQ ID NO：114所示的CDRH2和SEQ IDNO：115所示的CDRH3。
在一个实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别独立地由SEQ ID NO：42至81、255和256中任一项所示的第一和第二IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：116所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ ID NO：117所示的氨基酸序列。
在另一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别独立地由SEQ ID NO：56、60、68、70、80、255或256所示的第一和第二IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：116所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ ID NO：117所示的氨基酸序列。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：42所示的第一和第二IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：116所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ IDNO：117所示的氨基酸序列。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：50所示的第一和第二IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：116所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ IDNO：117所示的氨基酸序列。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：52所示的第一和第二IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：116所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ IDNO：117所示的氨基酸序列。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：54所示的第一和第二IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：116所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ IDNO：117所示的氨基酸序列。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：56所示的第一和第二IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：116所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ IDNO：117所示的氨基酸序列。
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在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：68所示的第一和第二IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：116所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ IDNO：117所示的氨基酸序列。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：70所示的第一和第二IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：116所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ IDNO：117所示的氨基酸序列。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：80所示的第一和第二IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：116所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ IDNO：117所示的氨基酸序列。
在再一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：256所示的第一和第二IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：116所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ IDNO：117所示的氨基酸序列。
在一个实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：42至81、255和256中任一项所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：129所示的CDRL1、KVS的CDRL2、SEQ IDNO：130所示的CDRL1、SEQ ID NO：131所示的CDRH1、SEQ ID NO：132所示的CDRH2和SEQ IDNO：133所示的CDRH3。
在另一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：56、60、68、70、80、255或256所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：129所示的CDRL1、KVS的CDRL2、SEQ ID NO：130所示的CDRL1、SEQ ID NO：131所示的CDRH1、SEQ ID NO：132所示的CDRH2和SEQ ID NO：133所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：42所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：129所示的CDRL1、KVS的CDRL2、SEQ ID NO：130所示的CDRL1、SEQ ID NO：131所示的CDRH1、SEQ ID NO：132所示的CDRH2和SEQ ID NO：133所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：50所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：129所示的CDRL1、KVS的CDRL2、SEQ ID NO：130所示的CDRL1、SEQ ID NO：131所示的CDRH1、SEQ ID NO：132所示的CDRH2和SEQ ID NO：133所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：52所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：129所示的CDRL1、KVS的CDRL2、SEQ ID NO：130所示的CDRL1、SEQ ID NO：131所示的CDRH1、SEQ ID NO：132所示的CDRH2和SEQ ID NO：133所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：54所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：129所示的CDRL1、KVS的CDRL2、SEQ ID NO：130所示的CDRL1、SEQ ID NO：131所示的CDRH1、SEQ ID NO：132所示的CDRH2和SEQ ID NO：133所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：56所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：129所示的CDRL1、KVS的CDRL2、SEQ ID NO：130所示的CDRL1、SEQ ID NO：131所示的CDRH1、SEQ ID NO：132所示的CDRH2和SEQ ID NO：133所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：60所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：129所示的CDRL1、KVS的CDRL2、SEQ ID NO：130所示的CDRL1、SEQ ID NO：131所示的CDRH1、SEQ ID NO：132所示的CDRH2和SEQ ID NO：133所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：68所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：129所示的CDRL1、KVS的CDRL2、SEQ ID NO：130所示的CDRL1、SEQ ID NO：131所示的CDRH1、SEQ ID NO：132所示的CDRH2和SEQ ID NO：133所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：70所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：129所示的CDRL1、KVS的CDRL2、SEQ ID NO：130所示的CDRL1、SEQ ID NO：131所示的CDRH1、SEQ ID NO：132所示的CDRH2和SEQ ID NO：133所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：80所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：129所示的CDRL1、KVS的CDRL2、SEQ ID NO：130所示的CDRL1、SEQ ID NO：131所示的CDRH1、SEQ ID NO：132所示的CDRH2和SEQ ID NO：133所示的CDRH3。
在再一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：256所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：129所示的CDRL1、KVS的CDRL2、SEQ ID NO：130所示的CDRL1、SEQ ID NO：131所示的CDRH1、SEQ ID NO：132所示的CDRH2和SEQ ID NO：133所示的CDRH3。
在一个实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：42至81、255和256中任一项所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：134所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ IDNO：135所示的氨基酸序列。
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在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含SEQ ID NO：56所示的IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215所示的)肽接头，其中IL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第一重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：134所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ ID NO：135所示的氨基酸序列。
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在另一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别独立地由SEQ ID NO：56、60、68、70、80、255或256所示的第一和第二IL-2结构域；包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：129所示的CDRL1、KVS的CDRL2、SEQ ID NO：130所示的CDRL1、SEQ ID NO：131所示的CDRH1、SEQ IDNO：132所示的CDRH2和SEQ ID NO：133所示的CDRH3。
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在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：52所示的第一和第二IL-2结构域；包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：129所示的CDRL1、KVS的CDRL2、SEQ IDNO：130所示的CDRL1、SEQ ID NO：131所示的CDRH1、SEQ ID NO：132所示的CDRH2和SEQ IDNO：133所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：54所示的第一和第二IL-2结构域；包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：129所示的CDRL1、KVS的CDRL2、SEQ IDNO：130所示的CDRL1、SEQ ID NO：131所示的CDRH1、SEQ ID NO：132所示的CDRH2和SEQ IDNO：133所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：56所示的第一和第二IL-2结构域；包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：129所示的CDRL1、KVS的CDRL2、SEQ IDNO：130所示的CDRL1、SEQ ID NO：131所示的CDRH1、SEQ ID NO：132所示的CDRH2和SEQ IDNO：133所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：60所示的第一和第二IL-2结构域；包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：129所示的CDRL1、KVS的CDRL2、SEQ IDNO：130所示的CDRL1、SEQ ID NO：131所示的CDRH1、SEQ ID NO：132所示的CDRH2和SEQ IDNO：133所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：68所示的第一和第二IL-2结构域；包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：129所示的CDRL1、KVS的CDRL2、SEQ IDNO：130所示的CDRL1、SEQ ID NO：131所示的CDRH1、SEQ ID NO：132所示的CDRH2和SEQ IDNO：133所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：70所示的第一和第二IL-2结构域；包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：129所示的CDRL1、KVS的CDRL2、SEQ IDNO：130所示的CDRL1、SEQ ID NO：131所示的CDRH1、SEQ ID NO：132所示的CDRH2和SEQ IDNO：133所示的CDRH3。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：80所示的第一和第二IL-2结构域；包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：129所示的CDRL1、KVS的CDRL2、SEQ IDNO：130所示的CDRL1、SEQ ID NO：131所示的CDRH1、SEQ ID NO：132所示的CDRH2和SEQ IDNO：133所示的CDRH3。
在再一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：256所示的第一和第二IL-2结构域；包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；并且其中所述抗PD-1抗体包含SEQ ID NO：129所示的CDRL1、KVS的CDRL2、SEQ IDNO：130所示的CDRL1、SEQ ID NO：131所示的CDRH1、SEQ ID NO：132所示的CDRH2和SEQ IDNO：133所示的CDRH3。
在一个实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别独立地由SEQ ID NO：42至81、255和256中任一项所示的第一和第二IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：134所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ ID NO：135所示的氨基酸序列。
在另一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别独立地由SEQ ID NO：56、60、68、70、80、255或256所示的第一和第二IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQ ID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：134所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ ID NO：135所示的氨基酸序列。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：42所示的第一和第二IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：134所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ IDNO：135所示的氨基酸序列。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：50所示的第一和第二IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：134所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ IDNO：135所示的氨基酸序列。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：52所示的第一和第二IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：134所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ IDNO：135所示的氨基酸序列。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：54所示的第一和第二IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：134所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ IDNO：135所示的氨基酸序列。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：56所示的第一和第二IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：134所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ IDNO：135所示的氨基酸序列。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：60所示的第一和第二IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：134所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ IDNO：135所示的氨基酸序列。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：68所示的第一和第二IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：134所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ IDNO：135所示的氨基酸序列。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：70所示的第一和第二IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：134所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ IDNO：135所示的氨基酸序列。
在又一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：80所示的第一和第二IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：134所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ IDNO：135所示的氨基酸序列。
在再一实施方式中，本文提供了融合蛋白，其包含分别由SEQ ID NO：256所示的第一和第二IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和(例如，SEQID NO：215分别所示的)第一和第二肽接头，其中第一IL-2结构域的N-末端经由第一肽接头连接至第一重链的C-末端，且第二IL-2结构域的N-末端经由第二肽接头连接至第二重链的C-末端；且其中每条轻链包含SEQ ID NO：134所示的氨基酸序列，且每条重链包含SEQ IDNO：135所示的氨基酸序列。
在一个实施方式中，本文所提供的包含完整抗PD-1抗体的融合蛋白处于杵臼构型。在另一个实施方式中，本文所提供的包含完整抗PD-1IgG1抗体的融合蛋白处于杵臼构型。在又一实施方式中，本文所提供的包含完整抗PD-1IgG4抗体的融合蛋白处于杵臼构型。
在一个实施方式中，本文提供了处于杵臼构型的抗hPD-1/hIL-2融合蛋白，其包含SEQ ID NO：136所示的轻链、SEQ ID NO：248所示的重链，和包含SEQ ID NO：42所示的hIL-2结构域和SEQ ID NO：215所示的肽接头的SEQ ID NO：249所示的hIL-2融合重链，其中hIL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第二重链的C-末端。
在另一个实施方式中，本文提供了处于杵臼构型的抗hPD-1/hIL-2融合蛋白，其包含SEQ ID NO：136所示的轻链、SEQ ID NO：248所示的重链，和包含SEQ ID NO：54所示的hIL-2结构域和SEQ ID NO：215所示的肽接头的SEQ ID NO：250所示的hIL-2融合重链，其中hIL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第二重链的C-末端。
在又一实施方式中，本文提供了处于杵臼构型的抗hPD-1/hIL-2融合蛋白，其具有SEQ ID NO：136所示的轻链、SEQ ID NO：248所示的重链，和包含SEQ ID NO：68所示的hIL-2结构域和SEQ ID NO：215所示的肽接头的SEQ ID NO：251所示的hIL-2融合重链；并且其中hIL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第二重链的C-末端。
在又一实施方式中，本文提供了处于杵臼构型的抗hPD-1/hIL-2融合蛋白，其包含SEQ ID NO：136所示的轻链、SEQ ID NO：248所示的重链，和包含SEQ ID NO：70所示的hIL-2结构域和SEQ ID NO：215所示的肽接头的SEQ ID NO：252所示的hIL-2融合重链，其中hIL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第二重链的C-末端。
在又一实施方式中，本文提供了处于杵臼构型的抗hPD-1/hIL-2融合蛋白，其包含SEQ ID NO：136所示的轻链、SEQ ID NO：248所示的重链，和包含SEQ ID NO：80所示的hIL-2结构域和SEQ ID NO：215所示的肽接头的SEQ ID NO：253所示的hIL-2融合重链，其中hIL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第二重链的C-末端。
在再一实施方式中，本文提供了处于杵臼构型的抗hPD-1/hIL-2融合蛋白，其包含SEQ ID NO：136所示的轻链、SEQ ID NO：248所示的重链，和包含SEQ ID NO：50所示的hIL-2结构域和SEQ ID NO：215所示的肽接头的SEQ ID NO：254所示的hIL-2融合重链，其中hIL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第二重链的C-末端。
在一个实施方式中，本文提供了处于杵臼构型的抗hPD-1/hIL-2融合蛋白，其包含SEQ ID NO：136所示的轻链、SEQ ID NO：248所示的重链和SEQ ID NO：249、250、251、252、253或254所示的hIL-2融合重链。
在另一个实施方式中，本文提供了处于杵臼构型的抗hPD-1/hIL-2融合蛋白，其包含SEQ ID NO：136所示的轻链、SEQ ID NO：257所示的重链和SEQ ID NO：258、259、260、261、262或263所示的hIL-2融合重链。
在又一实施方式中，本文提供了处于杵臼构型的抗hPD-1/hIL-2融合蛋白，其包含SEQ ID NO：136所示的轻链、SEQ ID NO：264所示的重链和SEQ ID NO：202、265、266、267、268或269所示的hIL-2融合重链。
在又一实施方式中，本文提供了处于杵臼构型的抗hPD-1/hIL-2融合蛋白，其包含SEQ ID NO：118所示的轻链、SEQ ID NO：201所示的重链和SEQ ID NO：203或204所示的hIL-2融合重链。
在再一实施方式中，本文提供了处于杵臼构型的抗hPD-1/hIL-2融合蛋白，其包含SEQ ID NO：118所示的轻链，和SEQ ID NO：205所示的hIL-2融合重链。
白介素-2结构域
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的(i)位于位置K8、K9、Q13、E15、H16、L19、D20、M23、K32、P34、K35、L36、T37、R38、M39、L40、T41、F42、K43、F44、Y45、M46、P47、E61、E62、L63、K64、P65、L66、E67、E68、V69、L70、N71、L72、A73、Q74、K76、H79、R81、D84、S87、N88、V91、I92、E95、Y107、D109、T111、S127或S130处的氨基酸替换；(ii)在位于位置N30至L80处的两个氨基酸残基之间所形成的二硫键；(iii)用包含IL-15铰链的氨基酸序列或其片段的肽对位于位置N29至A50处的氨基酸残基的替换(“含IL-15铰链片段的肽”)。
在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含：(i)用含IL-15铰链片段的肽对位于位置N29至A50处的氨基酸残基的替换；(ii)位于位置E15、H16、D20、K32、K76、S87、N88或I92处的氨基酸替换；(iii)位于位置R38至Y45处的氨基酸替换；和/或(iv)在位于位置N30至L80处的两个氨基酸残基之间所形成的二硫键。
在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的(i)位于位置E15、H16、D20、K32、R38、L40、F42、K76、S87、N88或I92处的氨基酸替换；(ii)在位于位置N30至L80处的两个氨基酸残基之间所形成的二硫键；或(iii)用含IL-15铰链片段的肽对位于位置N29至A50处的氨基酸残基的替换。
在某些实施方式中，如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示，位于位置E15处的氨基酸是除E之外的20种天然氨基酸之一(即Ala(A)、Cys(C)、Asp(D)、Glu(E)、Phe(F)、Gly(G)、His(H)、Ile(I)、Lys(K)、Leu(L)、Met(M)、Asn(N)、Pro(P)、Gln(Q)、Arg(R)、Ser(S)、Thr(T)、Val(V)、Trp(W)和Tyr(Y))。在某些实施方式中，如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示，位于位置E15处的氨基酸是K。
在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置H16处的氨基酸是除H以外的二十种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置H16处的氨基酸是E、F、I或V。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置H16处的氨基酸是E、I或V。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置H16处的氨基酸是E。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置H16处的氨基酸是F。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置H16处的氨基酸是I。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置H16处的氨基酸是V。
在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置D20处的氨基酸是除D以外的二十种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置D20处的氨基酸是A、E、K或T。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置D20处的氨基酸是A。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置D20处的氨基酸是E。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置D20处的氨基酸是K。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置D20处的氨基酸是T。
在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置K32处的氨基酸是除K以外的二十种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置K32处的氨基酸是D、E或Q。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置K32处的氨基酸是D。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置K32处的氨基酸是E。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置K32处的氨基酸是Q。
在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置R38处的氨基酸是除R以外的二十种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置R38处的氨基酸是E或N。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置R38处的氨基酸是E。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置R38处的氨基酸是N。
在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置L40处的氨基酸是除L以外的二十种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置L40处的氨基酸是S或T。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置L40处的氨基酸是S。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置L40处的氨基酸是T。
在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置F42处的氨基酸是除F以外的二十种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置F42处的氨基酸是A、C、K或N。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置F42处的氨基酸是A或K。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置F42处的氨基酸是A。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置F42处的氨基酸是C。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置F42处的氨基酸是K。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置F42处的氨基酸是N。
在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置K76处的氨基酸是除K以外的二十种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置K76处的氨基酸是D、E或Q。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置K76处的氨基酸是D。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置K76处的氨基酸是E。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置K76处的氨基酸是Q。
在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置S87处的氨基酸是除S以外的二十种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置S87处的氨基酸是D或E。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置S87处的氨基酸是D。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置S87处的氨基酸是E。
在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置N88处的氨基酸是除N以外的二十种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置N88处的氨基酸是A。
在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置I92处的氨基酸是除I以外的二十种天然氨基酸之一。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置I92处的氨基酸是A、D、E或G。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置I92处的氨基酸是A。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置I92处的氨基酸是D。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置I92处的氨基酸是E。在某些实施方式中，位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置I92处的氨基酸是G。
在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、Q13E、Q13N、E15K、E15Q、E15V、H16E、H16F、H16I、H16V、L19S、D20A、D20E、D20K、D20T、M23K、K32D、K32E、K32Q、P34N、K35N、L36S、L36T、T37N、R38E、R38N、M39N、L40S、L40T、T41N、F42A、F42C、F42K、F42N、K43N、F44N、Y45N、M46S、M46T、P47S、P47T、E61N、E62N、L63S、L63T、K64N、P65N、L66N、E67S、E67T、E68N、V69C、V69N、L70S、L70T、N71S、N71T、L72N、A73S、A73T、Q74S、Q74T、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、S87D、S87E、N88A、V91I、I92A、I92D、I92E、I92G、I92L、E95K、E95N、E95Q、Y107N、D109N、T111S、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F或S130W；(ii)在分别独立地位于位置K35、R38、F42、Y45、E62、V69或L72处的两个不同的氨基酸残基之间所形成的二硫键；或(iii)含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：38所示的氨基酸序列的位置N29至A50处的氨基酸残基的替换。
在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K32E、R38E、R38N、L40S、L40T、F42A、F42K、F42N、K76D、K76E、K76Q、S87D、S87E、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G；(ii)在F42C和V69C之间所形成的二硫键；或(iii)含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。
在一个实施方式中，含IL-15铰链片段的肽包含SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列。在另一个实施方式中，含IL-15铰链片段的肽包含SEQ ID NO：40所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，含IL-15铰链片段的肽包含SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列。
在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K32E、R38E、R38N、L40T、F42A、F42K、K76E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G；(ii)在F42C和V69C之间所形成的二硫键；或(iii)具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含位于如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的位置K8、K9、Q13、E15、H16、L19、D20、M23、K32、P34、K35、L36、T37、R38、M39、L40、T41、F42、K43、F44、Y45、M46、P47、E61、E62、L63、K64、P65、L66、E67、E68、V69、L70、N71、L72、A73、Q74、K76、H79、R81、D84、S87、N88、V91、I92、E95、Y107、D109、T111、S127或S130处的氨基酸替换。
在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、Q13E、Q13N、E15K、E15Q、E15V、H16E、H16F、H16I、H16V、L19S、D20A、D20E、D20K、D20T、M23K、K32D、K32E、K32Q、P34N、K35N、L36S、L36T、T37N、R38E、R38N、M39N、L40S、L40T、T41N、F42A、F42C、F42K、F42N、K43N、F44N、Y45N、M46S、M46T、P47S、P47T、E61N、E62N、L63S、L63T、K64N、P65N、L66N、E67S、E67T、E68N、V69C、V69N、L70S、L70T、N71S、N71T、L72N、A73S、A73T、Q74S、Q74T、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、S87D、S87E、N88A、V91I、I92A、I92D、I92E、I92G、I92L、E95K、E95N、E95Q、Y107N、D109N、T111S、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F或S130W。
在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含位于如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的位置E15、H16、D20、K32、R38、L40、F42、K76、S87、N88或I92处的氨基酸替换。
在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K32E、R38E、R38N、L40S、L40T、F42A、F42K、F42N、K76D、K76E、K76Q、S87D、S87E、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。
在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K32E、R38E、R38N、L40T、F42A、F42K、K76E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含位于如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的位置E15处的氨基酸替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含位于如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的位置H16处的氨基酸替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换H16E、H16F、H16I或H16V。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换H16E、H16I或H16V。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换H16E。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换H16F。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换H16I。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换H16V。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含位于如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的位置D20处的氨基酸替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换D20A、D20E、D20K或D20T。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换D20A。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换D20E。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换D20K。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换D20T。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含位于如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的位置K32处的氨基酸替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换K32E。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含位于如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的位置R38处的氨基酸替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换R38E或R38N。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换R38E。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换R38N。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含位于如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的位置L40处的氨基酸替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换L40S或L40T。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换L40S。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换L40T。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含位于如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的位置F42处的氨基酸替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换F42A、F42C或F42K。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换F42A或F42K。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换F42A。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换F42C。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换F42K。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含位于如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的位置K76处的氨基酸替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换K76E。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含位于如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的位置S87处的氨基酸替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换S87D。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含位于如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的位置N88处的氨基酸替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换N88A。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含位于如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的位置I92处的氨基酸替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换I92A、I92D、I92E或I92G。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换I92A。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换I92D。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换I92E。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换I92G。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含位于如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的位置R38和L40处的氨基酸替换和任选地位于位置E15、H16、D20、K32、K76、S87、N88或I92处的氨基酸替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置R38和L40处的氨基酸替换，和任选地位于位置E15、H16、D20、K76、S87、N88或I92处的氨基酸替换。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置E15、R38和L40处的氨基酸替换，和任选地位于位置H16、D20、K76、S87、N88或I92处的氨基酸替换。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置R38、L40和K76处的氨基酸替换，和任选地位于位置E15、H16、D20、S87、N88或I92处的氨基酸替换。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置E15、R38、L40和K76处的氨基酸替换，和任选地位于位置H16、D20、S87、N88或I92处的氨基酸替换。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换R38N和L40S或L40T，和任选地氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K32E、K76E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换R38N和L40S或L40T，和任选地氨基酸替换E15K、H16E、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K76E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、R38N和L40S或L40T，和任选地氨基酸替换H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K76E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换R38N、L40S或L40T和K76E，和任选地氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、R38N、L40S或L40T和K76E，和任选地氨基酸替换H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换R38N和L40S，和任选地氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K76E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、R38N和L40S，和任选地氨基酸替换H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K76E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换R38N、L40S和K76E，和任选地氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、R38N、L40S和K76E，和任选地氨基酸替换H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换R38N和L40T，和任选地氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K76E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、R38N和L40T，和任选地氨基酸替换H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K76E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换R38N、L40T和K76E，和任选地氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、R38N、L40T和K76E，和任选地氨基酸替换H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含位于如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的位置R38和L40处的氨基酸替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换R38N和L40S或L40T。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换R38N和L40S。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换R38N和L40T。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含位于如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的位置E15、R38和L40处的氨基酸替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、R38N和L40S或L40T。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、R38N和L40S。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、R38N和L40T。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含位于如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的位置E15、R38、L40和K76处的氨基酸替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、R38N、L40S或L40T和K76E。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、R38N、L40S和K76E。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、R38N、L40T和K76E。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含SEQ ID NO：6至13中任一项所示的氨基酸序列。
在一个实施方式中，所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是糖基化的。在另一个实施方式中，所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是在天门冬酰胺残基侧链中的氮处糖基化的。在再一实施方式中，所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含N-糖基化的R38N的氨基酸替换。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置R38和L40处的氨基酸替换，和任选地位于位置E15、H16、D20、E32、K76、S87、N88或I92处的氨基酸替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置R38和L40处的氨基酸替换，和任选地位于位置E15、H16、D20、K76、S87、N88或I92处的氨基酸替换。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置E15、R38和L40处的氨基酸替换，和任选地位于位置H16、D20、K76、S87、N88或I92处的氨基酸替换。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置R38、L40和K76处的氨基酸替换，和任选地位于位置E15、H16、D20、S87、N88或I92处的氨基酸替换。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置E15、R38、L40和K76处的氨基酸替换，和任选地位于位置H16、D20、S87、N88或I92处的氨基酸替换。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换R38N和L40S或L40T，和任选地氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、E32K、K76E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换R38N和L40S或L40T，和任选地氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K76E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、R38N和L40S或L40T，和任选地氨基酸替换H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K76E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换R38N、L40S或L40T和K76E，和任选地氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、R38N、L40S或L40T和K76E，和任选地氨基酸替换H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换R38N和L40S，和任选地氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K76E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、R38N和L40S，和任选地氨基酸替换H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K76E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换R38N、L40S和K76E，和任选地氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、R38N、L40S和K76E，和任选地氨基酸替换H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换R38N和L40T，和任选地氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K76E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、R38N和L40T，和任选地氨基酸替换H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K76E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换R38N、L40T和K76E，和任选地氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、R38N、L40T和K76E，和任选地氨基酸替换H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置R38和L40处的氨基酸替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换R38N和L40S或L40T。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换R38N和L40S。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换R38N和L40T。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置E15、R38和L40处的氨基酸替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、R38N和L40S或L40T。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E5K、R38N和L40S。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、R38N和L40T。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置E15、R38、L40和K76处的氨基酸替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、R38N、L40S或L40T和K76E。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、R38N、L40S和K76E。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域是N-糖基化的IL-2结构域，所述N-糖基化的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、R38N、L40T和K76E。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的N-糖基化的IL-2结构域包含SEQID NO：6至13中任一项所示的氨基酸序列。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的N-糖基化的IL-2结构域具有一个聚糖。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的N-糖基化的IL-2结构域具有连接至天门冬酰胺残基侧链中的氮的一个聚糖。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的N-糖基化的IL-2结构域具有连接至位于位置R38N处的天门冬酰胺残基侧链中的氮的一个聚糖。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的N-糖基化的IL-2结构域具有两个聚糖。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的N-糖基化的IL-2结构域具有两个聚糖，其中至少一个聚糖连接至天门冬酰胺残基侧链中的氮。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的N-糖基化的IL-2结构域具有两个聚糖，它们中的每一个连接至天门冬酰胺残基侧链中的氮。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的N-糖基化的IL-2结构域具有三个聚糖。在一个实施方式中，所述聚糖是N-聚糖。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的N-糖基化的IL-2结构域上的N-聚糖是甘露寡糖型的。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的N-糖基化的IL-2结构域上的N-聚糖是复合型的。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的N-糖基化的IL-2结构域上的N-聚糖是氢化物型的。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的N-糖基化的IL-2结构域上的N-聚糖是双触角复合型的。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的N-糖基化的IL-2结构域上的N-聚糖是三触角复合型的。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的N-糖基化的IL-2结构域上的N-聚糖是四触角复合型的。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的N-糖基化的IL-2结构域上的N-聚糖是Szabo等人,J.Proteome.Res.2018,17,1559-1574中所描述的聚糖之一，该文献的公开内容以其全部内容作为参考并入本文。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含位于如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的位置R38和F42处的氨基酸替换，和任选地位于位置E15、H16、D20、K32、K76、S87、N88或I92处的氨基酸替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置K32、R38和F42处的氨基酸替换，和任选地位于位置E15、H16、D20、K76、S87、N88或I92处的氨基酸替换。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置R38、F42和K76处的氨基酸替换，和任选地位于位置E15、H16、D20、K32、S87、N88或I92处的氨基酸替换。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含位于如SEQID NO：1、2、3、4或5中所示的位置E15、K32、R38和F42处的氨基酸替换，和任选地位于位置H16、D20、K76、S87、N88或I92处的氨基酸替换。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置E15、R38、F42和K76处的氨基酸替换，和任选地位于位置H16、D20、K32、S87、N88或I92处的氨基酸替换。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换R38E和F42A或F42K，和任选地氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K32E、K76E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换K32E、R38E和F42A或F42K，和任选地氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K76E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换R38E、F42A或F42K和K76E，和任选地氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K32E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、K32E、R38E和F42A或F42K，和任选地氨基酸替换H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K76E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、R38E、F42A或F42K和K76E，和任选地氨基酸替换H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K32E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含位于如SEQID NO：1、2、3、4或5中所示的位置K32、R38和F42处的氨基酸替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换K32E、R38E和F42A或F42K。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换K32E、R38E和F42A。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换K32E、R38E和F42K。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含位于如SEQID NO：1、2、3、4或5中所示的位置R38、F42和K76处的氨基酸替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换R38E、F42A或F42K和K76E。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换R38E、F42A和K76E。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换R38E、F42K和K76E。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含位于如SEQID NO：1、2、3、4或5中所示的位置E15、K32、R38和F42处的氨基酸替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、K32E、R38E和F42A或F42K。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、K32E、R38E和F42A。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、K32E、R38E和F42K。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含位于如SEQID NO：1、2、3、4或5中所示的位置E15、R38、F42和K76处的氨基酸替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、R38E、F42A或F42K和K76E。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、R38E、F42A和K76E。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的氨基酸替换E15K、R38E、F42K和K76E。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含SEQ ID NO：14至25中任一项所示的氨基酸序列。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含在位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置N30至L80的两个不同的氨基酸残基之间所形成的二硫键；和任选地位于位置E15、H16、D20、K32、K76、S87、N88或I92处的氨基酸替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含在位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置K35至L72处的两个不同的氨基酸残基之间所形成的二硫键；和任选地位于位置E15、H16、D20、K32、K76、S87、N88或I92处的氨基酸替换。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含在位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置K35至L69处的两个不同的氨基酸残基之间所形成的二硫键；和任选地位于位置E15、H16、D20、K32、K76、S87、N88或I92处的氨基酸替换。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含在位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置N30至L80处的两个不同的氨基酸残基之间所形成的二硫键；和任选地氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K32E、K76E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含在位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置K35至L72处的两个不同的氨基酸残基之间所形成的二硫键；和任选地氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K32E、K76E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含在位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置K35至L69处的两个不同的氨基酸残基之间所形成的二硫键；和任选地氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K32E、K76E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含在位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置N30至L80处的两个不同的氨基酸残基之间所形成的二硫键。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含在位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置K35至L72处的两个不同的氨基酸残基之间所形成的二硫键。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含在位于如SEQID NO：1、2、3、4或5中所示的位置K35至L69处的两个不同的氨基酸残基之间所形成的二硫键。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含在位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的分别独立地处于K35、R38、F42、Y45、E62、V69或L72的两个不同的氨基酸残基之间所形成的二硫键。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含在位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置K35、R38、F42或Y45处的氨基酸残基和位于位置E62、V69或L72处的氨基酸残基之间所形成的二硫键。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含在位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置F42处的氨基酸残基和位于位置E62、V69或L72处的氨基酸残基之间所形成的二硫键。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含在位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置K35、R38、F42或Y45处的氨基酸残基和位于位置V69处的氨基酸残基之间所形成的二硫键。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含在K35C和L72C、R38C和L72C、F42C和V69C、Y42C和L72C或Y45C和E62C之间所形成的二硫键。在另一个实施方式中，所述融合蛋白中的白介素-2结构域包含在K35C和L72C之间所形成的二硫键。在又一实施方式中，所述融合蛋白中的白介素-2结构域包含在R38C和L72C之间所形成的二硫键。在又一实施方式中，所述融合蛋白中的白介素-2结构域包含在F42C和V69C之间所形成的二硫键。在又一实施方式中，所述融合蛋白中的白介素-2结构域包含在Y42C和L72C之间所形成的二硫键。在再一实施方式中，所述融合蛋白中的白介素-2结构域包含在Y45C和E62C之间所形成的二硫键。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的(i)位于位置K8、K9、Q13、E15、H16、L19、D20、M23、K32、P34、K35、L36、T37、R38、M39、L40、T41、F42、K43、F44、Y45、M46、P47、E61、E62、L63、K64、P65、L66、E67、E68、V69、L70、N71、L72、A73、Q74、K76、H79、R81、D84、S87、N88、V91、I92、E95、Y107、D109、T111、S127或S130处的氨基酸替换；和(ii)在位于位置N30至L80处的两个不同的氨基酸残基之间所形成的二硫键。
在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、Q13E、Q13N、E15K、E15Q、E15V、H16E、H16F、H16I、H16V、L19S、D20A、D20E、D20K、D20T、M23K、K32D、K32E、K32Q、P34N、K35N、L36S、L36T、T37N、R38E、R38N、M39N、L40S、L40T、T41N、F42A、F42C、F42K、F42N、K43N、F44N、Y45N、M46S、M46T、P47S、P47T、E61N、E62N、L63S、L63T、K64N、P65N、L66N、E67S、E67T、E68N、V69N、L70S、L70T、N71S、N71T、L72N、A73S、A73T、Q74S、Q74T、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、S87D、S87E、N88A、V91I、I92A、I92D、I92E、I92G、E95K、E95N、E95Q、Y107N、D109N、T111S、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F或；和(ii)在分别独立地位于位置K35、R38、F42、Y45、E62、V69或L72处的两个不同的氨基酸残基之间所形成的二硫键。
在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K32E、K76E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G；和(ii)在F42C和V69C之间所形成的二硫键。
在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换E15K、H16E、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K32E、K76E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G；和(ii)在F42C和V69C之间所形成的二硫键。
在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换E15K、K32E或K76E；和(ii)在F42C和V69C之间所形成的二硫键。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含在如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的F42C和V69C之间所形成的二硫键。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含在如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的F42C和V69C之间所形成的二硫键，位于位置K32或K76处的氨基酸替换，和任选地位于位置E15处的氨基酸替换。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含在如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的F42C和V69C之间所形成的二硫键和氨基酸替换K32E。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含在如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的F42C和V69C之间所形成的二硫键和氨基酸替换K76E。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含在如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的F42C和V69C之间所形成的二硫键和氨基酸替换E15K和K32E。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含在如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的F42C和V69C之间所形成的二硫键和氨基酸替换E15K和K76E。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含SEQ ID NO：26至37中任一项所示的氨基酸序列。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含，如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示，含IL-15铰链片段的肽对位于位置N29至A50处的氨基酸残基的替换，和任选地位于位置E15、H16、D20、K32、K76、S87、N88或I92处的氨基酸替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含含IL-15铰链片段的肽对位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换，和任选地位于位置E15、H16、D20、K32、K76、S87、N88或I92处的氨基酸替换。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含，如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示，具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换，和任选地位于位置E15、H16、D20、K32、K76、S87、N88或I92处的氨基酸替换。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含，如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示，含IL-15铰链片段的肽对位于位置N29至A50处的氨基酸残基的替换，和任选地氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K32E、K76E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含含IL-15铰链片段的肽对位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换，和任选地氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K32E、K76E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含，如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示，具有SEQID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换，和任选地氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、K32E、K76E、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。
在一个实施方式中，含IL-15铰链片段的肽具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列。在另一个实施方式中，含IL-15铰链片段的肽具有SEQ ID NO：40所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，含IL-15铰链片段的肽具有SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含含IL-15铰链片段的肽对位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置N29至A50处的氨基酸残基的替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含含IL-15铰链片段的肽对位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含，如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示，具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的(i)位于位置K8、K9、Q13、E15、H16、L19、D20、M23、E61、E62、L63、K64、P65、L66、E67、E68、V69、L70、N71、L72、A73、Q74、K76、H79、R81、D84、S87、N88、V91、I92、E95、Y107、D109、T111、S127或S130处的氨基酸替换；和(ii)含IL-15铰链片段的肽对位于位置N29至A50处的氨基酸残基的替换。
在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、Q13E、Q13N、E15K、E15Q、E15V、H16D、H16E、H16F、H16I、H16N、H16Q、H16V、L19S、D20A、D20E、D20K、D20T、M23K、E61N、E62N、L63S、L63T、K64N、P65N、L66N、E67S、E67T、E68N、V69N、L70S、L70T、N71S、N71T、L72N、A73S、A73T、Q74S、Q74T、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、S87D、S87E、N88A、V91I、I92A、I92D、I92E、I92G、I92L、E95K、E95N、E95Q、Y107N、D109N、T111S、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F或S130W；和(ii)含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：38所示的氨基酸序列的位置N29至A50处的氨基酸残基的替换。
在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换K8D、K8E、K8Q、K9D、K9E、K9Q、Q13E、Q13N、E15K、E15Q、E15V、H16D、H16E、H16F、H16I、H16N、H16Q、H16V、L19S、D20A、D20E、D20K、D20T、M23K、E61N、E62N、L63S、L63T、K64N、P65N、L66N、E67S、E67T、E68N、V69N、L70S、L70T、N71S、N71T、L72N、A73S、A73T、Q74S、Q74T、K76D、K76E、K76Q、H79D、H79E、H79Q、R81D、R81E、R81Q、D84T、S87D、S87E、N88A、V91I、I92A、I92D、I92E、I92G、I92L、E95K、E95N、E95Q、Y107N、D109N、T111S、S127A、S127E、S127F、S127W、S130A、S130E、S130F或S130W；和(ii)含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的(i)位于位置E15、H16、D20、S87、N88或I92处的氨基酸替换；和(ii)含IL-15铰链片段的肽对位于位置N29至A50处的氨基酸残基的替换。
在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G；和(ii)含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ IDNO：38所示的氨基酸序列的位置N29至A50处的氨基酸残基的替换。
在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G；和(ii)含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ IDNO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。
在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G；和(ii)含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ IDNO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。
在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换E15K、H16E、H16F、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G；和(ii)具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的(i)位于E15处的氨基酸替换；和(ii)具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换E15K；和(ii)具有SEQID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换H16；和(ii)具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换H16E、H16F、H16I或H16V；和(ii)具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换H16E、H16I或H16V；和(ii)具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换H16E；和(ii)具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQID NO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换H16F；和(ii)具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换H16I；和(ii)具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换H16V；和(ii)具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换D20；和(ii)具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换D20A、D20E、D20K或D20T；和(ii)具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换D20A；和(ii)具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换D20E；和(ii)具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换D20K；和(ii)具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换D20T；和(ii)具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的(i)位于S87处的氨基酸替换；和(ii)具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换S87D；和(ii)具有SEQID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的(i)位于N88处的氨基酸替换；和(ii)具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换N88A；和(ii)具有SEQID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的(i)位于I92处的氨基酸替换；和(ii)具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换I92A、I92D、I92E或I92G；和(ii)具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换I92A；和(ii)具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换I92D；和(ii)具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQID NO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换I92E；和(ii)具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换I92G；和(ii)具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ IDNO：1、2、3、4或5中所示的(i)E15K、H16I、D20T、N88A和I92A中的一个或两个氨基酸替换；和(ii)具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ IDNO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换E15K、H16I、D20T、N88A或I92A；和(ii)具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的(i)氨基酸替换E15K；(ii)氨基酸替换H16I、D20T、N88A或I92A；和(iii)具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换。
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含SEQ ID NO：42至81、255和256中任一项所示的氨基酸序列。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含SEQ ID NO：56、60、68、70、80、255或256所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含SEQ ID NO：56所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含SEQ ID NO：60所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含SEQ ID NO：68所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含SEQ IDNO：70所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含SEQ ID NO：80所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含SEQ ID NO：255所示的氨基酸序列。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的IL-2结构域包含SEQ ID NO：256所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含与SEQ IDNO：1、2、3、4或5所示的氨基酸序列具有不小于约80％、不小于约85％、不小于约90％、不小于约91％、不小于约92％、不小于约93％、不小于约94％、不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％或者不小于约99％的同一性的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含与SEQ ID NO：1、2、3、4或5所示的氨基酸序列具有不小于约80％的同一性的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含与SEQ ID NO：1、2、3、4或5所示的氨基酸序列具有不小于约85％的同一性的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含与SEQ ID NO：1、2、3、4或5所示的氨基酸序列具有不小于约90％的同一性的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含与SEQ IDNO：1、2、3、4或5所示的氨基酸序列具有不小于约91％的同一性的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含与SEQ ID NO：1、2、3、4或5所示的氨基酸序列具有不小于约92％的同一性的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含与SEQ ID NO：1、2、3、4或5所示的氨基酸序列具有不小于约93％的同一性的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含与SEQ ID NO：1、2、3、4或5所示的氨基酸序列具有不小于约94％的同一性的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含与SEQ IDNO：1、2、3、4或5所示的氨基酸序列具有不小于约95％的同一性的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含与SEQ ID NO：1、2、3、4或5所示的氨基酸序列具有不小于约96％的同一性的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含与SEQ ID NO：1、2、3、4或5所示的氨基酸序列具有不小于约97％的同一性的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含与SEQ ID NO：1、2、3、4或5所示的氨基酸序列具有不小于约98％的同一性的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含与SEQ IDNO：1、2、3、4或5所示的氨基酸序列具有不小于约99％的同一性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域包含CN111018961 A、US2018/0326010 A1和WO 2020/005819 A1中所描述的白介素-2变体和突变蛋白的氨基酸序列之一，以上每项专利的公开内容以其全部内容作为参考并入本文。
在某些实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的白介素-2结构域还包括一种或多种其它替换、缺失和/或插入；和/或一种或多种其它翻译后修饰。
PD-1结合结构域
在一个实施方式中，PD-1结合结构域包含：
(i)SEQ ID NO：111所示的轻链互补决定区1(CDRL1)、
DAS的轻链互补决定区2(CDRL2)、
SEQ ID NO：112所示的轻链互补决定区3(CDRL3)、
SEQ ID NO：113所示的重链互补决定区1(CDRH1)、
SEQ ID NO：114所示的重链互补决定区2(CDRH2)和
SEQ ID NO：115所示的重链互补决定区3(CDRH3)；
(ii)SEQ ID NO：120所示的CDRL1、LAS的CDRL2、SEQ ID NO：121所示的CDRL3、SEQID NO：122所示的CDRH1、SEQ ID NO：123所示的CDRH2，和SEQ ID NO：124所示的CDRH3；
(iii)SEQ ID NO：129所示的CDRL1、KVS的CDRL2、SEQ ID NO：130所示的CDRL3、SEQID NO：131所示的CDRH1、SEQ ID NO：132所示的CDRH2和SEQ ID NO：133所示的CDRH3；
(iv)SEQ ID NO：138所示的CDRL1、TAT的CDRL2、SEQ ID NO：139所示的CDRL3、SEQID NO：140所示的CDRH1、SEQ ID NO：141所示的CDRH2，和SEQ ID NO：142所示的CDRH3；
(v)SEQ ID NO：147所示的CDRL1、AAS的CDRL2、SEQ ID NO：148所示的CDRL3、SEQID NO：149所示的CDRH1、SEQ ID NO：150所示的CDRH2和SEQ ID NO：151所示的CDRH3；
(vi)SEQ ID NO：156所示的CDRL1、WAS的CDRL2、SEQ ID NO：157所示的CDRL3、SEQID NO：158所示的CDRH1、SEQ ID NO：159所示的CDRH2和SEQ ID NO：160所示的CDRH3；
(vii)SEQ ID NO：165所示的CDRL1、YAF的CDRL2、SEQ ID NO：166所示的CDRL3、SEQID NO：167所示的CDRH1、SEQ ID NO：168所示的CDRH2和SEQ ID NO：169所示的CDRH3；
(viii)SEQ ID NO：174所示的CDRL1、AAS的CDRL2、SEQ ID NO：175所示的CDRL3、SEQ ID NO：176所示的CDRH1、SEQ ID NO：177所示的CDRH2和SEQ ID NO：178所示的CDRH3；
(ix)SEQ ID NO：183所示的CDRL1、WAS的CDRL2、SEQ ID NO：184所示的CDRL3、SEQID NO：185所示的CDRH1、SEQ ID NO：186所示的CDRH2和SEQ ID NO：187所示的CDRH3；或
(x)SEQ ID NO：192所示的CDRL1、AAS的CDRL2、SEQ ID NO：193所示的CDRL3、SEQID NO：194所示的CDRH1、SEQ ID NO：195所示的CDRH2和SEQ ID NO：196所示的CDRH3。
在一个实施方式中，PD-1结合结构域包含SEQ ID NO：111所示的CDRL1、DAS的CDRL2、SEQ ID NO：112所示的CDRL3、SEQ ID NO：113所示的CDRH1、SEQ ID NO：114所示的CDRH2和SEQ ID NO：115所示的CDRH3。
在另一个实施方式中，PD-1结合结构域包含SEQ ID NO：120所示的CDRL1、LAS的CDRL2、SEQ ID NO：121所示的CDRL3、SEQ ID NO：122所示的CDRH1、SEQ ID NO：123所示的CDRH2和SEQ ID NO：124所示的CDRH3。
在又一实施方式中，PD-1结合结构域包含SEQ ID NO：129所示的CDRL1、KVS的CDRL2、SEQ ID NO：130所示的CDRL3、SEQ ID NO：131所示的CDRH1、SEQ ID NO：132所示的CDRH2和SEQ ID NO：133所示的CDRH3。
在又一实施方式中，PD-1结合结构域包含SEQ ID NO：138所示的CDRL1、TAT的CDRL2、SEQ ID NO：139所示的CDRL3、SEQ ID NO：140所示的CDRH1、SEQ ID NO：141所示的CDRH2和SEQ ID NO：142所示的CDRH3。
在又一实施方式中，PD-1结合结构域包含SEQ ID NO：147所示的CDRL1、AAS的CDRL2、SEQ ID NO：148所示的CDRL3、SEQ ID NO：149所示的CDRH1、SEQ ID NO：150所示的CDRH2和SEQ ID NO：151所示的CDRH3。
在又一实施方式中，PD-1结合结构域包含SEQ ID NO：156所示的CDRL1、WAS的CDRL2、SEQ ID NO：157所示的CDRL3、SEQ ID NO：158所示的CDRH1、SEQ ID NO：159所示的CDRH2和SEQ ID NO：160所示的CDRH3。
在又一实施方式中，PD-1结合结构域包含SEQ ID NO：165所示的CDRL1、YAF的CDRL2、SEQ ID NO：166所示的CDRL3、SEQ ID NO：167所示的CDRH1、SEQ ID NO：168所示的CDRH2和SEQ ID NO：169所示的CDRH3。
在又一实施方式中，PD-1结合结构域包含SEQ ID NO：174所示的CDRL1、AAS的CDRL2、SEQ ID NO：175所示的CDRL3、SEQ ID NO：176所示的CDRH1、SEQ ID NO：177所示的CDRH2和SEQ ID NO：178所示的CDRH3。
在又一实施方式中，PD-1结合结构域包含SEQ ID NO：183所示的CDRL1、WAS的CDRL2、SEQ ID NO：184所示的CDRL3、SEQ ID NO：185所示的CDRH1、SEQ ID NO：186所示的CDRH2和SEQ ID NO：187所示的CDRH3。
在再一实施方式中，PD-1结合结构域包含SEQ ID NO：192所示的CDRL1、AAS的CDRL2、SEQ ID NO：193所示的CDRL3、SEQ ID NO：194所示的CDRH1、SEQ ID NO：195所示的CDRH2和SEQ ID NO：196所示的CDRH3。
在某些实施方式中，根据IMGT或Kabat编号系统定义本文所提供的CDR。在某些实施方式中，根据IMGT编号系统定义本文所提供的CDR。在某些实施方式中，根据Kabat编号系统定义本文所提供的CDR。
在另一个实施方式中，PD-1结合结构域包含：
(i)SEQ ID NO：116所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：117所示的重链可变区；
(ii)SEQ ID NO：125所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：126所示的重链可变区；
(iii)SEQ ID NO：134所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：135所示的重链可变区；
(iv)SEQ ID NO：143所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：144所示的重链可变区；
(v)SEQ ID NO：152所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：153所示的重链可变区；
(vi)SEQ ID NO：161所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：162所示的重链可变区；
(vii)SEQ ID NO：170所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：171所示的重链可变区；
(viii)SEQ ID NO：179所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：180所示的重链可变区；
(ix)SEQ ID NO：188所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：189所示的重链可变区；
(x)SEQ ID NO：197所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：198所示的重链可变区。
在一个实施方式中，PD-1结合结构域包含SEQ ID NO：116所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：117所示的重链可变区。在另一个实施方式中，PD-1结合结构域包含SEQ ID NO：125所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：126所示的重链可变区。在又一实施方式中，PD-1结合结构域包含SEQ ID NO：134所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：135所示的重链可变区。在又一实施方式中，PD-1结合结构域包含SEQ ID NO：143所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：144所示的重链可变区。在又一实施方式中，PD-1结合结构域包含SEQ ID NO：152所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：153所示的重链可变区。在又一实施方式中，PD-1结合结构域包含SEQID NO：161所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：162所示的重链可变区。在又一实施方式中，PD-1结合结构域包含SEQ ID NO：170所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：171所示的重链可变区。在又一实施方式中，PD-1结合结构域包含SEQ ID NO：179所示的轻链可变区，和SEQ IDNO：180所示的重链可变区。在又一实施方式中，PD-1结合结构域包含SEQ ID NO：188所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：189所示的重链可变区。在再一实施方式中，PD-1结合结构域包含SEQ ID NO：197所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：198所示的重链可变区。
在一个实施方式中，PD-1结合结构域是单链可变片段(scFv)、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、Fv、双链抗体、三链抗体、四链抗体或微抗体。
在另一个实施方式中，PD-1结合结构域是scFv。在又一实施方式中，PD-1结合结构域是包含轻链(VL)、重链(VH)和任选地肽接头的scFv，其中轻链的C-末端直接或经由肽接头连接至轻链的N末端，或者其中轻链的N末端直接或经由肽接头连接至轻链的C-末端。在又一实施方式中，PD-1结合结构域是包含轻链(VL)、重链(VH)和肽接头的scFv，其中轻链的C-末端经由肽接头连接至轻链的N末端，或者其中轻链的N末端经由肽接头连接至轻链的C-末端。在又一实施方式中，PD-1结合结构域是包含轻链(VL)、重链(VH)和肽接头的scFv，其中轻链的C-末端经由肽接头连接至轻链的N末端。在又一实施方式中，PD-1结合结构域是包含轻链(VL)、重链(VH)和肽接头的scFv，其中轻链的N-末端经由肽接头连接至轻链的C-末端。在某些实施方式中，所述肽接头具有SEQ ID NO：215或216所示的氨基酸序列。
在又一实施方式中，PD-1结合结构域是Fab。在又一实施方式中，PD-1结合结构域是Fab’。在又一实施方式中，PD-1结合结构域是F(ab)2。在又一实施方式中，PD-1结合结构域是F(ab’)2。在又一实施方式中，PD-1结合结构域是Fv。在又一实施方式中，PD-1结合结构域是双链抗体。在又一实施方式中，PD-1结合结构域是三链抗体。在又一实施方式中，PD-1结合结构域是四链抗体。在又一实施方式中，PD-1结合结构域是微抗体。在再一实施方式中，PD-1结合结构域是VHH单域抗体。
在一个实施方式中，PD-1结合结构域和半衰期延长结构域是包含两条轻链和两条重链的完整抗体的一部分。
在一个实施方式中，完整抗体是IgA、IgD、IgE、IgG或IgM抗体。在另一个实施方式中，完整抗体是IgA抗体。在又一实施方式中，完整抗体是IgD抗体。在又一实施方式中，完整抗体是IgE抗体。在又一实施方式中，完整抗体是IgG抗体。在再一实施方式中，完整抗体是IgM抗体。
在一个实施方式中，完整抗体是IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。在另一个实施方式中，完整抗体是IgA1或IgA2。在又一实施方式中，完整抗体是IgA1。在又一实施方式中，完整抗体是IgA2。在又一实施方式中，完整抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。在又一实施方式中，完整抗体是IgG1抗体。在又一实施方式中，完整抗体是IgG2抗体。在又一实施方式中，完整抗体是IgG3抗体。在再一实施方式中，完整抗体是IgG4抗体。
在一个实施方式中，轻链是κ或λ链。在另一个实施方式中，轻链是κ链。在又一实施方式中，轻链是λ链。
在一个实施方式中，所述抗体包含：
(i)SEQ ID NO：118所示的轻链，和SEQ ID NO：119所示的重链；
(ii)SEQ ID NO：127所示的轻链，和SEQ ID NO：128所
示的重链；
(iii)SEQ ID NO：136所示的轻链，和SEQ ID NO：137所
示的重链；
(iv)SEQ ID NO：145所示的轻链，和SEQ ID NO：146所
示的重链；
(v)SEQ ID NO：154所示的轻链，和SEQ ID NO：155所示的重链；
(vi)SEQ ID NO：163所示的轻链，和SEQ ID NO：164所
示的重链；
(vii)SEQ ID NO：172所示的轻链，和SEQ ID NO：173所
示的重链；
(viii)SEQ ID NO：181所示的轻链，和SEQ ID NO：182所
示的重链；
(ix)SEQ ID NO：190所示的轻链，和SEQ ID NO：191所
示的重链；
(x)SEQ ID NO：199所示的轻链，和SEQ ID NO：200所示的重链。
在一个实施方式中，所述抗体包含SEQ ID NO：118所示的轻链，和SEQ ID NO：119所示的重链。在另一个实施方式中，所述抗体包含SEQ ID NO：127所示的轻链，和SEQ IDNO：128所示的重链。在又一实施方式中，所述抗体包含SEQ ID NO：136所示的轻链，和SEQID NO：137所示的重链。在又一实施方式中，所述抗体包含SEQ ID NO：145所示的轻链，和SEQ ID NO：146所示的重链。在又一实施方式中，所述抗体包含SEQ ID NO：154所示的轻链，和SEQ ID NO：156所示的重链。在又一实施方式中，所述抗体包含SEQ ID NO：163所示的轻链，和SEQ ID NO：164所示的重链。在又一实施方式中，所述抗体包含SEQ ID NO：172所示的轻链，和SEQ ID NO：173所示的重链。在又一实施方式中，所述抗体包含SEQ ID NO：181所示的轻链，和SEQ ID NO：182所示的重链。在又一实施方式中，所述抗体包含SEQ ID NO：190所示的轻链，和SEQ ID NO：191所示的重链。在再一实施方式中，所述抗体包含SEQ ID NO：199所示的轻链，和SEQ ID NO：200所示的重链。
肽接头
在一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的每个肽接头独立地包含GSG或SEQID NO：206至245中任一项所示的氨基酸序列。在另一个实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的每个肽接头独立地包含GSG或SEQ ID NO：206、207或208所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的每个肽接头独立地包含SEQ ID NO：209、210、211或212所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的每个肽接头独立地包含SEQ ID NO：213、214、215或216所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的每个肽接头独立地包含SEQ ID NO：217、218、219或220所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的每个肽接头独立地包含SEQ ID NO：221、222、223或224所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的每个肽接头独立地包含SEQ ID NO：225、226、227或228所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的每个肽接头独立地包含SEQ ID NO：229、230、231或232所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的每个肽接头独立地包含SEQ IDNO：233、234、235或236所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的每个肽接头独立地包含SEQ ID NO：237所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的每个肽接头独立地包含SEQ ID NO：238或239所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的每个肽接头独立地包含SEQ ID NO：240或241所示的氨基酸序列。在又一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的每个肽接头独立地包含SEQID NO：242或243所示的氨基酸序列。在再一实施方式中，本文所提供的融合蛋白中的每个肽接头独立地包含SEQ ID NO：244或245所示的氨基酸序列。
药物组合物
在一个实施方式中，本文提供了包含本文所提供的融合蛋白和药物可用的赋形剂的药物组合物。
在一个实施方式中，作为单一剂量形式配制药物组合物。
在一个实施方式中，本文所提供的药物组合物是固体制剂。在另一个实施方式中，本文所提供的药物组合物是冻干的固体制剂。在又一实施方式中，本文所提供的药物组合物是溶液。在再一实施方式中，本文所提供的药物组合物是水溶液。
在一个实施方式中，以用于肠胃外施用的剂量形式配制本文所提供的药物组合物。在另一个实施方式中，以用于静脉内施用的剂量形式配制本文所提供的药物组合物。在又一实施方式中，以用于肌内施用的剂量形式配制本文所提供的药物组合物。在又一实施方式中，以用于皮下施用的剂量形式配制本文所提供的药物组合物。在再一实施方式中，以用于肿瘤内施用的剂量形式配制本文所提供的药物组合物。
使用方法
在一个实施方式中，本文提供了治疗、预防或改善受试者中由PD-1介导的病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的本文所提供的融合蛋白。
在某些实施方式中，通过PD-1介导的病症、疾病或病况是增殖性疾病。
在另一个实施方式中，本文提供了治疗、预防或改善受试者中由IL-2介导的病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的本文所提供的融合蛋白。
在某些实施方式中，通过IL-2介导的病症、疾病或病况是增殖性疾病。
在又一实施方式中，本文提供了治疗、预防或改善受试者中增殖性疾病的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的本文所提供的融合蛋白。
在一个实施方式中，所述增殖性疾病是癌症。在另一个实施方式中，所述增殖性疾病是结肠直肠癌。
在某些实施方式中，癌症是难治性的和/或复发性的。在某些实施方式中，癌症是难治性的。在某些实施方式中，癌症是复发性的。在某些实施方式中，癌症是转移性的。在某些实施方式中，癌症是可切除的。在某些实施方式中，癌症是不可切除的。在某些实施方式中，癌症是转移性的。
在某些实施方式中，癌症是耐药的。在某些实施方式中，癌症是多药耐药的。在某些实施方式中，癌症是化疗耐受的。在某些实施方式中，癌症是免疫疗法耐受的。在某些实施方式中，癌症是癌症标准疗法耐受的。
在某些实施方式中，受试者是哺乳动物。在某些实施方式中，受试者是人。
在另一个实施方式中，本文提供了抑制细胞生长的方法，所述方法包括将所述细胞与有效量的本文所提供的融合蛋白接触。在某些实施方式中，所述细胞是癌性细胞。在某些实施方式中，所述细胞是人癌性细胞。在某些实施方式中，所述细胞是转移性癌性细胞。
在又一实施方式中，本文提供了激活免疫效应细胞的方法，所述方法包括将所述效应细胞与有效量的本文所提供的融合蛋白接触。在某些实施方式中，效应细胞是人效应细胞。
在某些实施方式中，治疗有效量在约0.001mg每kg受试者体重每月(mg/kg/月)至100mg每kg受试者体重每天(mg/kg/天)、约0.01mg/kg/月至约75mg/kg/天、约0.1mg/kg/月至约50mg/kg/天、约0.5mg/kg/月至约25mg/kg/天或者约1mg/kg/月至约20mg/kg/天的范围内，所述治疗有效量可以以单一剂量或多个剂量施用。在该范围内，所述剂量可以在约0.005mg/kg/月至约0.05mg/kg/天、约0.05mg/kg/月至约0.5mg/kg/天、约0.5mg/kg/月至约5.0mg/kg/天、约1mg/kg/月至约15mg/kg/天、约1mg/kg/月至约20mg/kg/天或者约1mg/kg/月至约50mg/kg/天的范围内。
将通过以下非限制性实例进一步理解本发明公开。
实施例
实施例1
融合蛋白的克隆、表达和纯化
人IL-2(hIL-2)的氨基酸序列得自UNIPROT(hIL-2：P60568，21-153aa)。通过引入突变来产生突变体人IL-2以消除CD25结合以及降低CD122结合。人抗PD-1抗体(VH&VL)的氨基酸序列得自治疗性抗体数据库(Therapeutic Antibody Database，TABS)。将编码突变体人IL2和人抗PD1抗体的脱氧寡核苷酸(DNA)序列对CHO细胞表达密码子优化。
图1和2显示了含有(i)hIL-2突变蛋白和(ii)人抗PD-1抗体或其片段的融合蛋白的某些构型。通过使用可商购的试剂盒的同源组装克隆，将编码(i)hIL-2突变蛋白、(ii)人抗PD-1抗体或其片段和(iii)其它序列，如肽接头的脱氧寡核苷酸序列无缝组装在一起。将每种融合蛋白的寡核苷酸插入表达载体CET1019-AS-Puro用于CHO细胞表达。/>
在EXPICHOTM细胞中瞬时表达编码融合蛋白的寡核苷酸序列。简要地，在第1天，将EXPICHO-STM细胞以3-4×106个细胞/mL接种到通气的Erlenmeyer摇瓶中的EXPICHOTM表达培养基中。将烧瓶置于具有8％CO2的37℃培育箱中的125-rpm定轨振荡器上。在第0天，将质粒DNA与EXPIFECTAMINETMCHO试剂混合。然后，将混合物缓慢加入细胞。16小时后，将细胞转移至具有5％CO2的32℃培育箱中。在第1天和第5天，将细胞与EXPICHOTM进料(EXPICHOTMfeed)一起进料两次。在第8-12天收获CHO细胞。
通过两步纯化过程：使用蛋白A(例如，AMSPHERETMA3)树脂的蛋白A亲合色谱和离子交换色谱(例如，CAPTOTMQ ImpRes)纯化CHO细胞中产生的每种融合蛋白。
对于蛋白A亲合色谱，向蛋白A亲和柱中加载澄清的CHO培养基，然后用20mM磷酸钠(pH 7.5)清洗一次，用含0.5M NaCl的20mM磷酸钠(pH 7.5)清洗一次，并再次用20mM磷酸钠(pH 7.5)清洗一次。用与按体积计1％的异丙醇一起提供的50mM乙酸钠(pH3.0)洗脱融合蛋白。
然后，将纯化的融合蛋白缓冲液交换至20mM Tris-HCl(pH8.5)以准备AKTATM纯化。将融合蛋白加载到1mL HiTrap CAPTOTMQ ImpRes柱。然后，用20mM Tris-HCl(pH 8.5)清洗柱5倍柱体积(CV)，并用20mM Tris-HCl(pH 8.5)+1M NaCl按20CV中0-20％的梯度洗脱。在9～12mS/cm之间洗掉融合蛋白。将洗脱部分混合并缓冲液交换至含有20mM磷酸钠的溶液(pH6.5)中用于储存。
实施例2
稳定性确定
使用动态光散射检测器，经由动态光散射测量纯化的融合蛋白的热稳定性。将融合蛋白分别缓冲液交换至20mM磷酸钠(pH 6.5)，然后在从30至80℃的连续升温中培育，同时每1℃测量每种融合蛋白的半径。表1中总结了结果。观察到融合蛋白具有两个T起始。经计算基于IL-2突变蛋白中的突变，T起始1在55-59℃之间。经计算T起始2为70℃。
处于杵臼构型的抗hPD-1/hIL-2融合蛋白A1具有SEQ ID NO：136所示的轻链、SEQID NO：248所示的重链，和包含SEQ ID NO：42所示的hIL-2结构域和SEQ ID NO：215所示的肽接头的SEQ ID NO：249所示的hIL-2融合重链，其中hIL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第二重链的C-末端。处于杵臼构型的抗hPD-1/hIL-2融合蛋白A2具有SEQ ID NO：136所示的轻链、SEQ ID NO：248所示的重链，和包含SEQ ID NO：54所示的hIL-2结构域和SEQ ID NO：215所示的肽接头的SEQ ID NO：250所示的hIL-2融合重链，其中hIL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第二重链的C-末端。处于杵臼构型的抗hPD-1/hIL-2融合蛋白A3具有SEQ ID NO：136所示的轻链、SEQ ID NO：248所示的重链，和包含SEQ ID NO：68所示的hIL-2结构域和SEQ ID NO：215所示的肽接头的SEQ ID NO：251所示的hIL-2融合重链；且其中hIL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第二重链的C-末端。处于杵臼构型的抗hPD-1/hIL-2融合蛋白A4具有SEQ ID NO：136所示的轻链、SEQ ID NO：248所示的重链，和包含SEQ ID NO：70所示的hIL-2结构域和SEQ ID NO：215所示的肽接头的SEQ ID NO：252所示的hIL-2融合重链，其中hIL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第二重链的C-末端。处于杵臼构型的抗hPD-1/hIL-2融合蛋白A5具有SEQ ID NO：136所示的轻链、SEQ IDNO：248所示的重链，和包含SEQ ID NO：80所示的hIL-2结构域和SEQ ID NO：215所示的肽接头的SEQ ID NO：253所示的hIL-2融合重链，其中hIL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第二重链的C-末端。处于杵臼构型的抗hPD-1/hIL-2融合蛋白A6具有SEQ ID NO：136所示的轻链、SEQ ID NO：248所示的重链，和包含SEQ ID NO：50所示的hIL-2结构域和SEQ IDNO：215所示的肽接头的SEQ ID NO：254所示的hIL-2融合重链，其中hIL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第二重链的C-末端。处于杵臼构型的抗hPD-1/hIL-2融合蛋白A19具有SEQ ID NO：118所示的轻链、SEQ ID NO：201所示的重链，和包含SEQ ID NO：70所示的hIL-2结构域和SEQ ID NO：215所示的肽接头的SEQ ID NO：203所示的hIL-2融合重链，其中hIL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第二重链的C-末端。处于杵臼构型的抗hPD-1/hIL-2融合蛋白A20具有SEQ ID NO：118所示的轻链、SEQ ID NO：201所示的重链，和包含SEQ ID NO：256所示的hIL-2结构域和SEQ ID NO：215所示的肽接头的SEQ ID NO：204所示的hIL-2融合重链，其中hIL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第二重链的C-末端。抗hPD-1/hIL-2融合蛋白A21具有SEQ ID NO：118所示的轻链，和包含SEQ ID NO：256所示的hIL-2结构域和SEQ ID NO：215所示的肽接头的SEQ ID NO：205所示的hIL-2融合重链，其中hIL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第二重链的C-末端。
表1.融合蛋白的热稳定性确定
实施例3
IL-2突变蛋白与CD25和CD122的结合研究
使用RED96鉴定野生型IL-2和IL-2突变蛋白与CD25和CD122的相互作用。简要地，将CD25-或CD122-Fc融合蛋白加载到抗人IgG Fc捕获(AHC)生物传感器上。然后，将生物传感器浸入含有400nM的野生型人IL-2或IL-2突变蛋白的溶液中。表2总结了结果。据发现所测试的所有IL-2突变蛋白具有消除或显著降低的CD25结合。/>
表2.野生型IL-2和IL-2突变蛋白与CD25和CD122的相互作用
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实施例4
异种移植小鼠模型中抗PD-1/IL-2融合蛋白的抗肿瘤活性
培养MC38细胞并将其维持在补充有10％胎牛血清、GLUTAMAXTM、非必需氨基酸(NEAA)、丙酮酸钠和青霉素/链霉素的DMEM培养基中。将细胞胰蛋白酶化，用培养基清洗并计数。用PBS稀释细胞并使用18号针将5×105个在PBS(50μL)中的细胞皮下注射到麻醉的C57BL/6小鼠中。在剂量施用当天，在PBS中稀释融合蛋白的储液，并且用PBS(对照)、小鼠抗PD-1(抗mPD-1)(1至20μg)、相应hIL-2融合蛋白(1至100μg)、抗mPD-1(1至100μg)和相应hIL-2融合蛋白(1至100μg)的组合或者在PBS(100μL)中的抗mPD-1/hIL-2融合蛋白(20μg)对小鼠每周腹膜内剂量施用两次，施用两周。每周使用数字卡尺测量肿瘤尺寸(长(L)和宽(W))两次并计算肿瘤体积(L×W×W)/2。hIL-2融合蛋白包含本文所描述的hIL-2结构域和抗HSA结构域，其中hIL-2结构域的C-末端经由肽接头连接至抗HSA结构域的N-末端。抗mPD-1/hIL-2融合蛋白处于杵臼构型，其包含相同的hIL-2结构域和肽接头，其中hIL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第二重链的C-末端。
实施例5.在使用PD-1敲入小鼠的异种移植模型中抗PD-1/IL-2融合蛋白的抗肿瘤活性
培养MC38细胞或B16F10细胞并将其维持在补充有10％胎牛血清、GLUTAMAXTM、非必需氨基酸(NEAA)、丙酮酸钠和青霉素/链霉素的DMEM培养基中。将细胞胰蛋白酶化，用培养基清洗并计数。用PBS稀释细胞并使用18号针将5×105个在PBS(50μL)中的细胞皮下注射到麻醉的具有人PD-1敲入的C57BL/6小鼠中。在剂量施用当天，在PBS中稀释融合蛋白的储液，并且用PBS(对照)、人抗PD-1(抗hPD-1)(1至20μg)、相应hIL-2融合蛋白(1至100μg)、抗hPD-1(1至100μg)和相应hIL-2融合蛋白(1至100μg)的组合或者在PBS(100μL)中的抗hPD-1/hIL-2融合蛋白(20μg)对小鼠每周腹膜内剂量施用两次，施用两周。每周使用数字卡尺测量肿瘤尺寸(长(L)和宽(W))两次并计算肿瘤体积(L×W×W)/2。hIL-2融合蛋白包含本文所描述的hIL-2结构域和抗HSA结构域，其中hIL-2结构域的C-末端经由肽接头连接至抗HSA结构域的N-末端。抗hPD-1/hIL-2融合蛋白处于杵臼构型，其包含相同的hIL-2结构域和肽接头，其中hIL-2结构域的N-末端经由所述肽接头连接至第二重链的C-末端。
实施例6
异种移植小鼠模型中抗PD-1/IL-2融合蛋白的抗肿瘤活性
培养CT26小鼠细胞并将其维持在补充有10％胎牛血清、GLUTAMAXTM和青霉素/链霉素的RPMI培养基中。将细胞胰蛋白酶化，用培养基清洗并计数。用PBS稀释细胞并使用18号针将1×106个在PBS(100μL)中的细胞皮下注射到麻醉的BALB/c小鼠中。在剂量施用当天，在PBS中稀释融合蛋白的储液，并且用(i)PBS(对照)、抗mPD-1(20μg)、抗mPD-1/hIL-2融合蛋白(5或20μg)或者抗mPD-1/mIL-2融合蛋白(5或20μg)每周对小鼠腹膜内剂量施用两次，施用两周。每周使用数字卡尺测量肿瘤尺寸(长(L)和宽(W))两次并计算肿瘤体积(L×W×W)/2。
实施例7
异种移植小鼠模型中抗PD-1/IL-2融合蛋白的抗肿瘤活性
培养HT-29细胞并将其维持在补充有10％胎牛血清和青霉素/链霉素的McCoys 5a培养基中。将细胞胰蛋白酶化，用培养基清洗、计数并用PBS清洗。使用27号针将细胞混悬液(1×106个在PBS(100μL)中的细胞)皮下注射到麻醉的NCG小鼠中。6天后，将人PBMC(1×107个PBS(100μL)中的细胞)注射至每只小鼠的尾静脉。在剂量施用当天，在PBS中稀释融合蛋白储液，并且每周对小鼠腹膜内剂量施用两次，施用两周。每周使用数字卡尺测量肿瘤尺寸(长(L)和宽(W))两次并计算肿瘤体积(L×W×W)/2。图4显示了结果。
实施例8
抗PD-1/IL-2融合蛋白对STAT5信号转导的影响
评价了抗PD-1/IL-2融合蛋白它们在CD3 T细胞中经由其IL-2结构域对于pSTAT5信号转导的影响。简要地，在含有10mM HEPES的Hanks平衡盐溶液中，在37℃和5％CO2，用抗PD-1/IL-2融合蛋白处理CD3 T细胞(100,000)30min。使用磷-STAT5(Tyr694)HTRF测定测量磷酸化-STAT5。将665nm/620nm处的信号比乘以1,000并通过全局拟合分析数据以确定EC50值。表3总结了结果，其中“A”表示不大于10nM的EC50值，“B”表示大于10nM且不大于100nM的EC50值，“C”表示大于100nM且不大于1,000nM的EC50值并且“D”表示大于1,000nM的EC50值。
表3.CD3+T细胞中的STAT5信号转导
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以下序列表中提供了本文所描述的序列。
序列表
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提供以上所述的实施例，从而为本领域技术人员提供如何制备和使用所主张的实施方式的完全公开和描述，并且所述实施例不意欲限制本文公开内容的范围。对于本领域技术人员显而易见的修改将处于以下权利要求的范围内。在本说明书中引用的所有专利公开、专利和专利申请均作为参考并入本文，视为每个该专利公开、专利或专利申请均具体且单独表明作为参考并入本文。
序列表
<110> 安维塔生物科学股份有限公司
<120> 融合蛋白、药物组合物和治疗应用
<130> 216A013PV01
<150> 63/169,132
<151> 2021-03-31
<160> 269
<170> SIPOSequenceListing 1.0
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Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Gln Ser Met Glu
20 25 30
Ile Asp Ala Thr Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu
35 40 45
Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu
50 55 60
Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp
65 70 75 80
Leu Ile Ser Ala Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu
85 90 95
Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu
100 105 110
Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu
115 120 125
Thr
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<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 70
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Gln Ser Met Glu
20 25 30
Ile Asp Ala Thr Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu
35 40 45
Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu
50 55 60
Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp
65 70 75 80
Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ala Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu
85 90 95
Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu
100 105 110
Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu
115 120 125
Thr
<210> 71
<211> 129
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 71
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Gln Ser Met Glu
20 25 30
Ile Asp Ala Thr Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu
35 40 45
Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu
50 55 60
Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp
65 70 75 80
Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ala Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu
85 90 95
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100 105 110
Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu
115 120 125
Thr
<210> 72
<211> 129
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<213> homo sapiens
<400> 72
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1 5 10 15
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Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu
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Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp
65 70 75 80
Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Gly Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu
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100 105 110
Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu
115 120 125
Thr
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<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 73
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Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp
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Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Gly Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu
85 90 95
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100 105 110
Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu
115 120 125
Thr
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<211> 129
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 74
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1 5 10 15
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Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp
65 70 75 80
Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Asp Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu
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Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu
100 105 110
Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu
115 120 125
Thr
<210> 75
<211> 129
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 75
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
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Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp
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115 120 125
Thr
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<213> homo sapiens
<400> 76
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Thr
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Thr
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115 120 125
Thr
<210> 79
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<213> homo sapiens
<400> 79
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115 120 125
Thr
<210> 80
<211> 129
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 80
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Lys His
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Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp
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115 120 125
Thr
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<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 81
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Thr
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<213> Mus musculus
<400> 82
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Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln His Leu Glu Gln Leu Leu
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Gln
145
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 基于llima序列
<400> 83
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 基于llima序列
<400> 84
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1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 基于llima序列
<400> 85
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<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 86
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
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<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 87
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<213> Homo sapiens
<400> 88
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20 25 30
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35
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<213> Homo sapiens
<400> 89
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1 5 10
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<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 基于llima序列
<400> 90
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1 5 10 15
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20 25 30
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 基于llima序列
<400> 91
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 基于llima序列
<400> 92
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1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 基于llima序列
<400> 93
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<210> 94
<211> 25
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<213> Homo sapiens
<400> 94
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 95
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1 5 10 15
Ser
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<213> Homo sapiens
<400> 96
Ser Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
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<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 基于llima序列
<400> 97
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Arg Gly Phe
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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ser Ile Asn Asn Gly Gly Ser Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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100 105 110
Thr Val Ser Ser
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<211> 330
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 98
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<211> 330
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 99
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1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
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35 40 45
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165 170 175
Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
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His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
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Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
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245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
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275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
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<213> homo sapiens
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Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
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115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
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195 200 205
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<211> 330
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 101
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Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
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Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
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His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
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Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
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225 230 235 240
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
290 295 300
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
305 310 315 320
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
325 330 335
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr
340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
370 375 380
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
385 390 395 400
Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
405 410 415
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
420 425 430
Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 120
<211> 10
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 120
Lys Gly Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr
1 5 10
<210> 121
<211> 9
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 121
Gln His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 122
<211> 8
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 122
Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Tyr
1 5
<210> 123
<211> 8
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 123
Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr
1 5
<210> 124
<211> 13
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 124
Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 125
<211> 111
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 125
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 126
<211> 120
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 126
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 127
<211> 218
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 127
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<211> 447
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 128
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
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<211> 11
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 129
Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 130
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Leu Thr
1 5
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<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 131
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Glu
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 132
Ile Glu Ser Glu Thr Gly Gly Thr
1 5
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<211> 18
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 133
Ala Arg Glu Gly Ile Thr Thr Val Ala Thr Thr Tyr Tyr Trp Tyr Phe
1 5 10 15
Asp Val
<210> 134
<211> 112
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 134
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
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Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
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Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 135
Gln Gly Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Ile His Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Glu Ser Glu Thr Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 219
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 136
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 137
<211> 452
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 137
Gln Gly Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Ile His Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Glu Ser Glu Thr Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
130 135 140
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
195 200 205
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215 220
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Gly Lys
450
<210> 138
<211> 6
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 138
Gln Thr Ile Gly Thr Trp
1 5
<210> 139
<211> 9
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 139
Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp Thr
1 5
<210> 140
<211> 8
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 140
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Met
1 5
<210> 141
<211> 8
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 141
Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr
1 5
<210> 142
<211> 9
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 142
Ala Arg Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 143
<211> 107
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 143
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp
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Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 144
<211> 116
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 144
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Met Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Ala Arg Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 145
<211> 214
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 145
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
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Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 146
<211> 443
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 146
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Met Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
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100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 147
<211> 6
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 147
Gln Gly Ile Ser Ser Trp
1 5
<210> 148
<211> 9
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 148
Gln Gln Ala Asn His Leu Pro Phe Thr
1 5
<210> 149
<211> 8
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 149
Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 150
<211> 8
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 150
Ile Ile Pro Met Phe Asp Thr Ala
1 5
<210> 151
<211> 13
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 151
Ala Arg Ala Glu His Ser Ser Thr Gly Thr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 152
<211> 107
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 152
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 153
<211> 120
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 153
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
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50 55 60
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 154
<211> 214
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 154
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn His Leu Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 155
<211> 447
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 155
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Leu Ile Ile Pro Met Phe Asp Thr Ala Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ala Ile Thr Val Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Glu His Ser Ser Thr Gly Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
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<211> 12
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 156
Gln Ser Leu Leu Asp Ser Gly Asn Gln Lys Asn Phe
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 157
Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 158
Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Trp
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 159
Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser
1 5
<210> 160
<211> 10
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 160
Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr
1 5 10
<210> 161
<211> 113
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 161
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Lys
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<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 162
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Glu
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 220
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 163
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
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195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
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<211> 444
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 164
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
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Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Glu
50 55 60
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Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
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130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gln Gly
435 440
<210> 165
<211> 6
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 165
Glu Ser Val Ser Asn Asp
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 166
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1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 167
Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly
1 5
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<213> homo sapiens
<400> 168
Ile Tyr Ala Asp Gly Ser Thr
1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 169
Ala Arg Ala Tyr Gly Asn Tyr Trp Tyr Ile Asp Val
1 5 10
<210> 170
<211> 107
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 170
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Glu Ser Val Ser Asn Asp
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Asn Tyr Ala Phe His Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Ala Tyr Ser Ser Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<211> 118
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 171
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
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Gly Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Tyr Ala Asp Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Ala Tyr Gly Asn Tyr Trp Tyr Ile Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 172
<211> 214
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 172
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Glu Ser Val Ser Asn Asp
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Asn Tyr Ala Phe His Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Ala Tyr Ser Ser Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 173
<211> 446
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 173
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Tyr Ala Asp Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Tyr Gly Asn Tyr Trp Tyr Ile Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Glu Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Glu Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Ile Lys
435 440 445
<210> 174
<211> 6
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 174
Leu Ser Ile Asn Thr Phe
1 5
<210> 175
<211> 9
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 175
Gln Gln Ser Ser Asn Thr Pro Phe Thr
1 5
<210> 176
<211> 8
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 176
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe Gly
1 5
<210> 177
<211> 8
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 177
Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Thr
1 5
<210> 178
<211> 10
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 178
Val Lys Trp Gly Asn Ile Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 179
<211> 107
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 179
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Ser Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Ser Ile Asn Thr Phe
20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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<210> 180
<211> 117
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 180
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Val Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe
20 25 30
Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val
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100 105 110
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115
<210> 181
<211> 214
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 181
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Ser Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Ser Ile Asn Thr Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu His Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Thr Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Val Val Asp Phe Arg Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 182
<211> 444
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 182
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Val Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe
20 25 30
Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
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130 135 140
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165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
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370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 183
<211> 6
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 183
Gln Asp Val Thr Thr Ala
1 5
<210> 184
<211> 9
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 184
Gln Gln His Tyr Thr Ile Pro Trp Thr
1 5
<210> 185
<211> 8
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 185
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly
1 5
<210> 186
<211> 8
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 186
Ile Ser Gly Gly Gly Ser Asn Ile
1 5
<210> 187
<211> 9
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 187
Val Ser Tyr Tyr Tyr Gly Ile Asp Phe
1 5
<210> 188
<211> 107
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 188
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Thr Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Ile Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 116
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 189
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ser Asn Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Ser Tyr Tyr Tyr Gly Ile Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 190
<211> 214
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 190
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Thr Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Ile Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 191
<211> 443
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 191
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ser Asn Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Ser Tyr Tyr Tyr Gly Ile Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 192
<211> 10
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 192
Glu Ser Val Asp Asn Tyr Gly Met Ser Phe
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 193
Gln Gln Ser Lys Glu Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 194
<211> 8
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 194
Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 195
Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr
1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 196
Ala Arg Glu His Tyr Gly Thr Ser Pro Phe Ala Tyr
1 5 10
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<211> 111
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 197
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile His Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Lys
85 90 95
Glu Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 198
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr Trp Leu Asp Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu His Tyr Gly Thr Ser Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 199
<211> 218
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 199
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile His Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Lys
85 90 95
Glu Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 200
<211> 445
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 200
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr Trp Leu Asp Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu His Tyr Gly Thr Ser Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 201
<211> 440
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 201
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
115 120 125
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
130 135 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
145 150 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys
180 185 190
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
195 200 205
Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala
210 215 220
Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
225 230 235 240
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
290 295 300
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
305 310 315 320
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
325 330 335
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr
340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
370 375 380
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val
385 390 395 400
Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
405 410 415
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
420 425 430
Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 202
<211> 596
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 202
Gln Gly Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Ile His Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Glu Ser Glu Thr Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ile Thr Thr Val Ala Thr Thr Tyr Tyr Trp Tyr Phe
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
130 135 140
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
195 200 205
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215 220
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Arg Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
450 455 460
Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln
465 470 475 480
Leu Lys His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Gln
485 490 495
Ser Met Glu Ile Asp Ala Thr Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys
500 505 510
Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro
515 520 525
Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg
530 535 540
Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ala Val Leu Glu Leu Lys
545 550 555 560
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565 570 575
Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile Ile
580 585 590
Ser Thr Leu Thr
595
<210> 203
<211> 584
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 203
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
115 120 125
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
130 135 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
145 150 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys
180 185 190
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
195 200 205
Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala
210 215 220
Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
225 230 235 240
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
290 295 300
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
305 310 315 320
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
325 330 335
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr
340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
370 375 380
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
385 390 395 400
Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
405 410 415
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
420 425 430
Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
435 440 445
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys
450 455 460
Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu
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580
<210> 204
<211> 584
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 204
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
115 120 125
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
130 135 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
145 150 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys
180 185 190
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Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala
210 215 220
Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
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Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
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340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
370 375 380
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385 390 395 400
Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
405 410 415
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
420 425 430
Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys
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530 535 540
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565 570 575
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<210> 205
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 205
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys
180 185 190
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
195 200 205
Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala
210 215 220
Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
225 230 235 240
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
290 295 300
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
305 310 315 320
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
325 330 335
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr
340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
370 375 380
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
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Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
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Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys
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Gly Ser Gly Gly Ser Gly
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Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
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Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser
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<223> 接头
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Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
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Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
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<400> 224
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
1 5 10 15
Ser
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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<223> 接头
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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<213> Artificial Sequence
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
Gly Gly Gly Gly Ser
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<220>
<223> 接头
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 接头
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Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu
1 5 10 15
Ala Ala Ala Lys
20
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<212> PRT
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<212> PRT
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<223> 接头
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<212> PRT
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<220>
<223> 接头
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Pro Ala Pro Ala Pro Pro Ala Pro Ala Pro Pro Ala Pro Ala Pro
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 接头
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Pro Ala Pro Ala Pro Pro Ala Pro Ala Pro Pro Ala Pro Ala Pro Pro
1 5 10 15
Ala Pro Ala Pro
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<220>
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<400> 241
Ala Ser Thr Lys Gly Ala Ser Thr Lys Gly
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Ala Lys Thr His Thr Ala Lys Thr His Thr
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<220>
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<400> 244
Ala Ser Thr Lys Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 接头
<400> 245
Arg Ala Lys Pro Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 246
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Lys His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Gln Ser Met His
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Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu
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Leu Ile Asp Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu
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100 105 110
Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu
115 120 125
Thr Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Glu Val Gln
130 135 140
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg
145 150 155 160
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Trp Ser Ile Asn Thr Leu Ala
165 170 175
Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Asp Leu Val Ala Arg Ile
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Ser Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe
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210 215 220
Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr Ala Gln Ser
225 230 235 240
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245 250 255
Ser
<210> 247
<211> 455
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 247
Gln Gly Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Ile His Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Glu Ser Glu Thr Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
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130 135 140
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
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180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
195 200 205
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210 215 220
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
275 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
290 295 300
Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
325 330 335
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
340 345 350
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355 360 365
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
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Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
405 410 415
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420 425 430
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<213> homo sapiens
<400> 248
Gln Gly Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Ile His Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Glu Ser Glu Thr Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ile Thr Thr Val Ala Thr Thr Tyr Tyr Trp Tyr Phe
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
130 135 140
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
195 200 205
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
210 215 220
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225 230 235 240
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245 250 255
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
260 265 270
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
275 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
290 295 300
Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
325 330 335
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
340 345 350
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys
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Leu Ile Ser Ala Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu
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Thr
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35 40 45
Gly Val Ile Glu Ser Glu Thr Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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<400> 258
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Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Arg Leu Thr
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Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
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545 550 555 560
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595
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<400> 264
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115 120 125
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Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
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275 280 285
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435 440 445
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450
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<211> 596
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 265
Gln Gly Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
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35 40 45
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Ser Thr Leu Thr
595
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<211> 596
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 266
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Ser Thr Leu Thr
595
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<212> PRT
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<400> 267
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595
<210> 268
<211> 596
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 268
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260 265 270
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275 280 285
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385 390 395 400
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545 550 555 560
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565 570 575
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Ser Thr Leu Thr
595
<210> 269
<211> 596
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 269
Gln Gly Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Ile His Gly Leu Glu Trp Ile
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50 55 60
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65 70 75 80
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195 200 205
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Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
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405 410 415
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420 425 430
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435 440 445
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450 455 460
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565 570 575
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580 585 590
Ser Thr Leu Thr
595
Claims (117)
1.一种融合蛋白，其包含白介素-2(IL-2)结构域、程序细胞死亡-1(PD-1)结合结构域和半衰期延长结构域；其中所述IL-2结构域包含：(i)用含IL-15铰链片段的肽对位于位置N29至A50处的氨基酸残基的替换；(ii)位于位置E15、H16、D20、K32、K76、S87、N88或I92处的氨基酸替换；(iii)位于位置R38至Y45处的氨基酸替换；和/或(iv)在位于位置N30至L80处的两个氨基酸残基之间所形成的二硫键。
2.根据权利要求1所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含含IL-15铰链片段的肽对位于位置N29至A50处的氨基酸残基的替换，和任选地位于位置E15、H16、D20、S87、N88或I92处的氨基酸替换。
3.根据权利要求1或2所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含具有SEQ ID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换，和任选地氨基酸替换E15K、H16E、H16I、H16V、D20A、D20E、D20K、D20T、S87D、N88A、I92A、I92D、I92E或I92G。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含具有SEQ IDNO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换，和任选地氨基酸替换E15K。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含具有SEQ IDNO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换，和任选地氨基酸替换H16E、H16F、H16I或H16V。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含具有SEQ IDNO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换，和任选地氨基酸替换D20A、D20E、D20K或D20T。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含具有SEQ IDNO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换，和任选地氨基酸替换S87D。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含具有SEQ IDNO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换，和任选地氨基酸替换N88A。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含具有SEQ IDNO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换，和任选地氨基酸替换I92A、I92D、I92E或I92G。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含具有SEQID NO：40或41所示的氨基酸序列的含IL-15铰链片段的肽对位于具有SEQ ID NO：39所示的氨基酸序列的位置N29至L40处的氨基酸残基的替换，和E15K、H16I、D20T、N88A或I92A中的一个或两个氨基酸替换。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含位于位置E15、H16、D20、K32、R38、L40、F42、K76、S87、N88或I92处的氨基酸替换。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含位于位置E15、D20、H16、N88或I92处的氨基酸替换。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含位于位置E15处的氨基酸替换。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含氨基酸替换E15K。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含位于位置H16处的氨基酸替换。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含氨基酸替换H16E、H16I或H16V。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含位于位置D20处的氨基酸替换。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含氨基酸替换D20A、D20E、D20K或D20T。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含位于位置K32处的氨基酸替换。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含氨基酸替换K32E。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含位于位置R38处的氨基酸替换。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含氨基酸替换R38E或R38N。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含位于位置L40处的氨基酸替换。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含氨基酸替换L40T。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含位于位置F42处的氨基酸替换。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含氨基酸替换F42A或F42K。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含位于位置K76处的氨基酸替换。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含氨基酸替换K76E。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含位于位置S87处的氨基酸替换。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含氨基酸替换S87D。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含位于位置N88处的氨基酸替换。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含氨基酸替换N88A。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含位于位置I92处的氨基酸替换。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含氨基酸替换I92A、I92D、I92E或I92G。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含位于如SEQ ID NO：1、2、3、4或5中所示的位置R38和L40处的氨基酸替换。
36.根据权利要求，1至35中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含氨基酸替换R38N和L40T。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含位于位置E15、R38和L40处的氨基酸替换。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含氨基酸替换E15K、R38N和L40T。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含位于位置E15、K32、R38和L40处的氨基酸替换。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含氨基酸替换E15K、K32E、R38N和L40T。
41.根据权利要求1至38中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含位于位置E15、R38、L40和K76处的氨基酸替换。
42.根据权利要求1至39和41中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含氨基酸替换E15K、R38N、L40T和K76E。
43.根据权利要求36至42中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域是N-糖基化的。
44.根据权利要求1至34中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含位于位置R38和F42处的氨基酸替换。
45.根据权利要求1至34中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含氨基酸替换R38E和F42A或F42K。
46.根据权利要求1至34中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含位于位置K32、R38和F42处的氨基酸替换。
47.根据权利要求1至34中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含氨基酸替换K32E、R38E和F42A或F42K。
48.根据权利要求1至34中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含位于位置E15、K32、R38和F42处的氨基酸替换。
49.根据权利要求1至34中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含氨基酸替换E15K、K32E、R38E和F42A或F42K。
50.根据权利要求1至34中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含位于位置R38、F42和K76处的氨基酸替换。
51.根据权利要求1至34中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含氨基酸替换R38E、F42A或F42K和K76E。
52.根据权利要求1至34中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含位于位置E15、R38、F42和K76处的氨基酸替换。
53.根据权利要求1至34中任一项所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含氨基酸替换E15K、R38E、F42A或F42K和K76E。
54.根据权利要求1至53中任一项所述的融合蛋白，其中所述白介素-2结构域包含在位于位置N30至L80处的两个不同的氨基酸残基之间所形成的二硫键。
55.根据权利要求1至54中任一项所述的融合蛋白，其中所述白介素-2结构域包含在分别独立地处于K35、R38、F42、Y45、E62、V69或L72处的两个不同的氨基酸残基之间所形成的二硫键。
56.根据权利要求1至55中任一项所述的融合蛋白，其中所述白介素-2结构域包含在K35C和L72C、R38C和L72C、F42C和V69C、Y42C和L72C或Y45C和E62C之间所形成的二硫键。
57.根据权利要求1至56中任一项所述的融合蛋白，其中所述白介素-2结构域包含在F42C和V69C之间所形成的二硫键。
58.根据权利要求1至57中任一项所述的融合蛋白，其中所述白介素-2结构域包含在F42C和V69C之间所形成的二硫键和氨基酸替换E15K、K32E或K76E。
59.根据权利要求58所述的融合蛋白，其中所述白介素-2结构域包含在F42C和V69C之间所形成的二硫键和氨基酸替换E15K。
60.根据权利要求58所述的融合蛋白，其中所述白介素-2结构域包含在F42C和V69C之间所形成的二硫键和氨基酸替换K32E。
61.根据权利要求58所述的融合蛋白，其中所述白介素-2结构域包含在F42C和V69C之间所形成的二硫键和氨基酸替换K76E。
62.根据权利要求58所述的融合蛋白，其中所述白介素-2结构域包含在F42C和V69C之间所形成的二硫键和氨基酸替换E15K和K32E。
63.根据权利要求58所述的融合蛋白，其中所述白介素-2结构域包含在F42C和V69C之间所形成的二硫键和氨基酸替换E15K和K76E。
64.根据权利要求1所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含SEQ ID NOs：6至37、42至81、255和256中任一项所示的氨基酸序列。
65.根据权利要求1所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含SEQ ID NO：42、50、52、56、58、60、68、70、80、255或256所示的氨基酸序列。
66.根据权利要求1所述的融合蛋白，其中所述IL-2结构域包含SEQ ID NO：56、60、68、70、80、255或256所示的氨基酸序列。
67.根据权利要求1至66中任一项所述的融合蛋白，其中所述PD-1结合结构域包含：
(i)SEQ ID NO：111所示的CDRL1、DAS的CDRL2、SEQ ID NO：112所示的CDRL3、SEQ IDNO：113所示的CDRH1、SEQ ID NO：114所示的CDRH2和SEQ ID NO：115所示的CDRH3；
(ii)SEQ ID NO：120所示的CDRL1、LAS的CDRL2、SEQ ID NO：121所示的CDRL3、SEQ IDNO：122所示的CDRH1、SEQ ID NO：123所示的CDRH2和SEQ ID NO：124所示的CDRH3；
(iii)SEQ ID NO：129所示的CDRL1、KVS的CDRL2、SEQ ID NO：130所示的CDRL3、SEQ IDNO：131所示的CDRH1、SEQ ID NO：132所示的CDRH2和SEQ ID NO：133所示的CDRH3；
(iv)SEQ ID NO：138所示的CDRL1、TAT的CDRL2、SEQ ID NO：139所示的CDRL3、SEQ IDNO：140所示的CDRH1、SEQ ID NO：141所示的CDRH2和SEQ ID NO：142所示的CDRH3；
(v)SEQ ID NO：147所示的CDRL1、AAS的CDRL2、SEQ ID NO：148所示的CDRL3、SEQ IDNO：149所示的CDRH1、SEQ ID NO：150所示的CDRH2和SEQ ID NO：151所示的CDRH3；
(vi)SEQ ID NO：156所示的CDRL1、WAS的CDRL2、SEQ ID NO：157所示的CDRL3、SEQ IDNO：158所示的CDRH1、SEQ ID NO：159所示的CDRH2和SEQ ID NO：160所示的CDRH3；
(vii)SEQ ID NO：165所示的CDRL1、YAF的CDRL2、SEQ ID NO：166所示的CDRL3、SEQ IDNO：167所示的CDRH1、SEQ ID NO：168所示的CDRH2和SEQ ID NO：169所示的CDRH3；
(viii)SEQ ID NO：174所示的CDRL1、AAS的CDRL2、SEQ ID NO：175所示的CDRL3、SEQ IDNO：176所示的CDRH1、SEQ ID NO：177所示的CDRH2和SEQ ID NO：178所示的CDRH3；
(ix)SEQ ID NO：183所示的CDRL1、WAS的CDRL2、SEQ ID NO：184所示的CDRL3、SEQ IDNO：185所示的CDRH1、SEQ ID NO：186所示的CDRH2和SEQ ID NO：187所示的CDRH3；或
(x)SEQ ID NO：192所示的CDRL1、AAS的CDRL2、SEQ ID NO：193所示的CDRL3、SEQ IDNO：194所示的CDRH1、SEQ ID NO：195所示的CDRH2和SEQ ID NO：196所示的CDRH3。
68.根据权利要求1至67中任一项所述的融合蛋白，其中所述PD-1结合结构域包含SEQID NO：111所示的CDRL1、DAS的CDRL2、SEQ ID NO：112所示的CDRL3、SEQ ID NO：113所示的CDRH1、SEQ ID NO：114所示的CDRH2和SEQ ID NO：115所示的CDRH3。
69.根据权利要求1至67中任一项所述的融合蛋白，其中所述PD-1结合结构域包含SEQID NO：120所示的CDRL1、LAS的CDRL2、SEQ ID NO：121所示的CDRL3、SEQ ID NO：122所示的CDRH1、SEQ ID NO：123所示的CDRH2和SEQ ID NO：124所示的CDRH3。
70.根据权利要求1至67中任一项所述的融合蛋白，其中所述PD-1结合结构域包含SEQID NO：129所示的CDRL1、KVS的CDRL2、SEQ ID NO：130所示的CDRL3、SEQ ID NO：131所示的CDRH1、SEQ ID NO：132所示的CDRH2和SEQ ID NO：133所示的CDRH3。
71.根据权利要求1至67中任一项所述的融合蛋白，其中所述PD-1结合结构域包含SEQID NO：138所示的CDRL1、TAT的CDRL2、SEQ ID NO：139所示的CDRL3、SEQ ID NO：140所示的CDRH1、SEQ ID NO：141所示的CDRH2和SEQ ID NO：142所示的CDRH3。
72.根据权利要求1至67中任一项所述的融合蛋白，其中所述PD-1结合结构域包含SEQID NO：147所示的CDRL1、AAS的CDRL2、SEQ ID NO：148所示的CDRL3、SEQ ID NO：149所示的CDRH1、SEQ ID NO：150所示的CDRH2和SEQ ID NO：151所示的CDRH3。
73.根据权利要求1至67中任一项所述的融合蛋白，其中所述PD-1结合结构域包含SEQID NO：156所示的CDRL1、WAS的CDRL2、SEQ ID NO：157所示的CDRL3、SEQ ID NO：158所示的CDRH1、SEQ ID NO：159所示的CDRH2和SEQ ID NO：160所示的CDRH3。
74.根据权利要求1至67中任一项所述的融合蛋白，其中所述PD-1结合结构域包含SEQID NO：165所示的CDRL1、YAF的CDRL2、SEQ ID NO：166所示的CDRL3、SEQ ID NO：167所示的CDRH1、SEQ ID NO：168所示的CDRH2和SEQ ID NO：169所示的CDRH3。
75.根据权利要求1至67中任一项所述的融合蛋白，其中所述PD-1结合结构域包含SEQID NO：174所示的CDRL1、AAS的CDRL2、SEQ ID NO：175所示的CDRL3、SEQ ID NO：176所示的CDRH1、SEQ ID NO：177所示的CDRH2和SEQ ID NO：178所示的CDRH3。
76.根据权利要求1至67中任一项所述的融合蛋白，其中所述PD-1结合结构域包含SEQID NO：183所示的CDRL1、WAS的CDRL2、SEQ ID NO：184所示的CDRL3、SEQ ID NO：185所示的CDRH1、SEQ ID NO：186所示的CDRH2和SEQ ID NO：187所示的CDRH3。
77.根据权利要求1至67中任一项所述的融合蛋白，其中所述PD-1结合结构域包含SEQID NO：192所示的CDRL1、AAS的CDRL2、SEQ ID NO：193所示的CDRL3、SEQ ID NO：194所示的CDRH1、SEQ ID NO：195所示的CDRH2和SEQ ID NO：196所示的CDRH3。
78.根据权利要求1至77中任一项所述的融合蛋白，其中所述半衰期延长结构域包含可结晶片段(Fc)结构域。
79.根据权利要求78所述的融合蛋白，其包含IL-2结构域、包含两条轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和任选地肽接头；其中所述IL-2结构域的N-末端直接或经由肽接头连接至所述第一重链的C-末端。
80.根据权利要求78或79所述的融合蛋白，其包含第一和第二IL-2结构域、包含第一和第二轻链以及第一和第二重链的完整抗PD-1抗体和任选地第一和第二肽接头；其中所述第一IL-2结构域的N-末端直接或经由第一肽接头连接至所述第一重链的C-末端，且所述第二IL-2结构域的N-末端直接或经由第二肽接头连接至所述第二重链的C-末端。
81.根据权利要求79或80所述的融合蛋白，其中所述完整抗PD-1抗体是人或人源化抗体。
82.根据权利要求79至81中任一项所述的融合蛋白，其中所述完整抗PD-1抗体是IgA、IgD、IgE、IgG或IgM抗体。
83.根据权利要求79至82中任一项所述的融合蛋白，其中所述完整抗PD-1抗体是IgG抗体。
84.根据权利要求79至83中任一项所述的融合蛋白，其中所述完整抗PD-1抗体是IgG1或IgG4抗体。
85.根据权利要求79至84中任一项所述的融合蛋白，其中所述完整抗PD-1抗体是IgG1抗体。
86.根据权利要求79至84中任一项所述的融合蛋白，其中所述完整抗PD-1抗体是IgG4抗体。
87.根据权利要求79至86中任一项所述的融合蛋白，其中所述完整抗PD-1抗体处于杵臼构型。
88.根据权利要求79或80所述的融合蛋白，其包含：
(i)SEQ ID NO：116所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：117所示的重链可变区；
(ii)SEQ ID NO：125所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：126所示的重链可变区；
(iii)SEQ ID NO：134所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：135所示的重链可变区；
(iv)SEQ ID NO：143所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：144所示的重链可变区；
(v)SEQ ID NO：152所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：153所示的重链可变区；
(vi)SEQ ID NO：161所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：162所示的重链可变区；
(vii)SEQ ID NO：170所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：171所示的重链可变区；
(viii)SEQ ID NO：179所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：180所示的重链可变区；
(ix)SEQ ID NO：188所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：189所示的重链可变区；或
(x)SEQ ID NO：197所示的轻链可变区，和SEQ ID NO：198所示的重链可变区。
89.根据权利要求78或79所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白包含(i)SEQ ID NO：136；(ii)SEQ ID NO：248；和(iii)SEQ ID NO：249、250、251、252、253或254。
90.根据权利要求78或79所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白包含(i)SEQ ID NO：136；(ii)SEQ ID NO：257；和(iii)SEQ ID NO：258、259、260、261、262或263。
91.根据权利要求78或79所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白包含(i)SEQ ID NO：136；(ii)SEQ ID NO：264；和(iii)SEQ ID NO：202、265、266、267、268或269。
92.根据权利要求78或79所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白包含(i)SEQ ID NO：118；(ii)SEQ ID NO：201；和(iii)SEQ ID NO：203或204。
93.根据权利要求78至80中任一项所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白包含(i)SEQ IDNO：118和(ii)SEQ ID NO：205。
94.根据权利要求1至77中任一项所述的融合蛋白，其中所述半衰期延长结构域是白蛋白结合结构域。
95.根据权利要求94所述的融合蛋白，其包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和任选地第一和第二肽接头；其中所述IL-2结构域的N-末端直接或经由第一肽接头连接至所述白蛋白结合结构域的C-末端且所述白蛋白结合结构域的N-末端直接或经由第二肽接头连接至所述PD-1结合结构域的C-末端。
96.根据权利要求94所述的融合蛋白，其包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和任选地第一和第二肽接头；其中IL-2结构域的C-末端直接或经由第一肽接头连接至白蛋白结合结构域的N-末端，且白蛋白结合结构域的C-末端直接或经由第二肽接头连接至PD-1结合结构域的N-末端。
97.根据权利要求94所述的融合蛋白，其包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和任选地第一和第二肽接头；其中IL-2结构域的N-末端直接或经由第一肽接头连接至PD-1结合结构域的C-末端，且PD-1结合结构域的N-末端直接或经由第二肽接头连接至白蛋白结合结构域的C-末端。
98.根据权利要求94所述的融合蛋白，其包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和任选地第一和第二肽接头；其中所述IL-2结构域的C-末端直接或经由第一肽接头连接至所述PD-1结合结构域的N-末端且所述PD-1结合结构域的C-末端直接或经由第二肽接头连接至所述白蛋白结合结构域的N-末端。
99.根据权利要求94所述的融合蛋白，其包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和任选地第一和第二肽接头；其中所述PD-1结合结构域的N-末端直接或经由第一肽接头连接至所述IL-2结构域的C-末端且所述IL-2结构域的N-末端直接或经由第二肽接头连接至所述白蛋白结合结构域的C-末端。
100.根据权利要求94所述的融合蛋白，其包含IL-2结构域、PD-1结合结构域、白蛋白结合结构域和任选地第一和第二肽接头；其中所述PD-1结合结构域的C-末端直接或经由第一肽接头连接至所述IL-2结构域的N-末端且所述IL-2结构域的C-末端直接或经由第二肽接头连接至所述白蛋白结合结构域的N-末端。
101.根据权利要求94至100中任一项所述的融合蛋白，其中所述白蛋白结合结构域是结合至人血清白蛋白的抗体或其片段。
102.根据权利要求94至101中任一项所述的融合蛋白，其中所述白蛋白结合结构域是单域抗体。
103.根据权利要求94至102中任一项所述的融合蛋白，其中所述白蛋白结合结构域是VHH单域抗体。
104.根据权利要求102或103所述的融合蛋白，其中所述单域抗体包含(i)SEQ ID NO：83所示的CDR1、SEQ ID NO：84所示的CDR2和SEQ ID NO：85所示的CDR3；或(ii)SEQ ID NO：91所示的CDR1、SEQ ID NO：92所示的CDR2和SEQ ID NO：93所示的CDR3。
105.根据权利要求102至104中任一项所述的融合蛋白，其中所述单域抗体具有SEQ IDNO：90或97所示的氨基酸序列。
106.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至105中任一项所述的融合蛋白，和药物可用的赋形剂。
107.根据权利要求106所述的药物组合物，其中所述药物组合物处于单一剂量形式。
108.根据权利要求106或107所述的药物组合物，其中所述药物组合物是固体。
109.根据权利要求106或107所述的药物组合物，其中所述药物组合物处于肠胃外剂量形式。
110.根据权利要求109所述的药物组合物，所述药物组合物处于静脉内剂量形式。
111.根据权利要求106、107、109或110中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是溶液。
112.一种治疗、预防或改善受试者中增殖性疾病的一种或多种症状的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至105中任一项所述的融合蛋白或者根据权利要求106至111中任一项所述的药物组合物。
113.根据权利要求112所述的方法，其中所述增殖性疾病是癌症。
114.根据权利要求112或113所述的方法，其中所述增殖性疾病是转移性癌症。
115.一种抑制细胞生长的方法，所述方法包括将所述细胞与有效量的根据权利要求1至105中任一项所述的融合蛋白或者根据权利要求106至111中任一项所述的药物组合物接触。
116.根据权利要求115所述的方法，其中所述细胞是癌性细胞。
117.一种激活免疫效应细胞的方法，所述方法包括将所述细胞与有效量的根据权利要求1至105中任一项所述的融合蛋白或者根据权利要求106至111中任一项所述的药物组合物接触。
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