CN117751115A

CN117751115A - 化合物、组合物和治疗癌症的方法

Info

Publication number: CN117751115A
Application number: CN202280042339.0A
Authority: CN
Inventors: Y·毕; K·卡森; G·C·哈里曼; G·A·B·霍恩; R·G·戈温达拉吉; R·A·丹尼; D·J·迪勒
Original assignee: Hot Spot Treatment Cos
Current assignee: Hot Spot Treatment Cos
Priority date: 2021-04-16
Filing date: 2022-04-15
Publication date: 2024-03-22

Abstract

本公开尤其包括治疗癌症或减轻癌症严重程度的化合物、药物组合物及其制备与使用方法。

Description

化合物、组合物和治疗癌症的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年4月16日申请的美国临时申请第63/175,974号和2021年11月19日申请的美国临时申请第63/281,493号的优先权，各案的内容以引用方式并入本文。

背景技术

Cbl-b为充当T细胞活化的负调控因子的E3泛蛋白-蛋白连接酶。已显示Cbl-b调节为疾病和病症的治疗靶标。仍需要抑制Cbl-b的化合物。

发明内容

在一些实施方案中，本公开包括一种式(A)化合物：

或其药学上可接受的盐。

另外，本公开尤其包括药物组合物、使用方法和制备式(A)化合物的方法。

具体实施方式

在一些实施方案中，本公开包括一种式(A)化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中

Y选自基团＝C(H)-、＝C(R^a)-或＝N-；

Z为＝O或＝S；

E为任选取代的5元至6元杂环基；

B为任选取代的苯基、任选取代的8元至10元双环基或任选取代的5元至6元杂芳基；

C为任选取代的5元至6元杂环基；

X为任选取代的C₁-C₃亚烷基链，其中一个或多个亚甲基单元任选地被-N(H)-、-N(R¹)-、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、任选取代的3元至6元碳环基和任选取代的3元至6元杂环基替代，其中X任选地被选自由以下组成的组的任选取代的基团取代：卤素、C₁-C₃脂族基、苯基、3元至6元杂芳基、3元至6元杂环基和-(CH₂)(3元至6元碳环基)；

每个R^a独立地选自由以下组成的组：L-Y、卤素、-CN、-OH、-OR¹、-NH₂、-NR¹R²、-SH、-SR¹、-SF₅、-CO₂H、-CO₂R¹、-C(O)R¹、-CONH₂、-CONR¹R²、-SO₂NH₂、-SO₂NR¹R²、-SO₂OH、-SO₂OR¹、-S(O)R¹、-S(O)₂R¹、-S(O)(NH)R¹、-S(O)(NR¹)R¹、任选取代的C₁-C₆脂族基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的3元至6元杂环基、任选取代的苯基以及含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的5元至6元杂芳基，其中R^a任选地被R^a1的1至5个实例取代；

L为任选取代的C₁-C₃亚烷基链；

A选自由以下组成的组：任选取代的C₃-C₇碳环基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的3元至6元杂环基、任选取代的苯基以及含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的5元至6元杂芳基，其中A任选地被R^a1的1至5个实例取代；

每个R^a1独立地选自由以下组成的组：卤素、-CN、-OH、-OR¹、-NH₂、-NR¹R²、-SH、-SR¹、-SF₅、-CO₂H、-CO₂R¹、-CONH₂、-CONR¹R²、-SO₂NH₂、-SO₂NR¹R²、-SO₂OH、-SO₂OR¹、-S(O)R¹、-S(O)₂R¹、-S(O)(NH)R¹、-S(O)(NR¹)R¹、任选取代的C₁-C₆脂族基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的3元至6元杂环基、任选取代的苯基以及含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的5元至6元杂芳基；

每个R^b独立地选自由以下组成的组：卤素、-CN、-OH、-OR¹、-NH₂、-NR¹R²、-SH、-SR¹、-SF₅、-CO₂H、-CO₂R¹、-CONH₂、-CONR¹R²、-SO₂NH₂、-SO₂NR¹R²、-SO₂OH、-SO₂OR¹、-S(O)R¹、-S(O)₂R¹、-S(O)(NH)R¹、-S(O)(NR¹)R¹、任选取代的C₁-C₆脂族基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的3元至6元杂环基、任选取代的苯基以及含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的5元至6元杂芳基；

每个R^c独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的C₁-C₆脂族基、OR¹、-NH₂、-NR¹R²、任选取代的苯基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的3元至6元杂环基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的5元至6元杂芳基、-C(O)R³、-CO₂R³、-C(O)NHR³和-SO₂R³；

每个R¹独立地选自由以下组成的组：任选取代的C₁-C₆脂族基、任选取代的苯基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的3元至6元杂环基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的5元至6元杂芳基、-C(O)R³、-CO₂R³、-C(O)NHR³和-SO₂R³；

每个R²独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的C₁-C₆脂族基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的3元至6元杂环基、任选取代的苯基以及含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的5元至6元杂芳基；

或R¹和R²与其一个或多个间插原子一起形成含有1至3个选自由N、O和S组成的组的杂原子的3元至8元杂环基环或含有1至4个选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的5元至6元杂芳环；

每个R³独立地选自由以下组成的组：任选取代的C₁-C₆脂族基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的3元至6元杂环基、任选取代的苯基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的5元至6元杂芳基；

n为0、1、2、3、4或5；

m为0、1、2、3或4；以及

p为0、1、2、3或4。

在一些实施方案中，本公开包括一种式(B)化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中

Y选自基团＝C(H)-、＝C(R^a)-或＝N-；

Z为＝O或＝S；

B为任选取代的苯基、任选取代的5元至6元杂芳基或任选取代的8元至10元双环基；

X为任选取代的C₁-C₃亚烷基链，其中一个或多个亚甲基单元任选地被-N(H)-、-N(R¹)-、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、任选取代的3元至6元碳环基和任选取代的3元至6元杂环基替代，

每个R^a独立地选自由以下组成的组：L-A、卤素-CN、-OH、-OR¹、-NH₂、-NR¹R²、-SH、-SR¹、-SF₅、-CO₂H、-CO₂R¹、-C(O)R¹、-CONH₂、-CONR¹R²、-SO₂NH₂、-SO₂NR¹R²、-SO₂OH、-SO₂OR¹、-S(O)R¹、-S(O)₂R¹、-S(O)(NH)R¹、-S(O)(NR¹)R¹、任选取代的C₁-C₆脂族基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的3元至6元杂环基、任选取代的苯基以及含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的5元至6元杂芳基；

L为任选取代的C₁-C₃亚烷基链；

A选自由以下组成的组：任选取代的C₃-C₇碳环基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的3元至6元杂环基、任选取代的苯基以及含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的5元至6元杂芳基；

每个R^c独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的C₁-C₆脂族基、-OR¹、-NH₂、-NR¹R²、任选取代的苯基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的3元至6元杂环基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的5元至6元杂芳基、-C(O)R³、-CO₂R³、-C(O)NHR³和-SO₂R³；

n为0、1、2、3、4或5；以及

m为0、1、2、3或4。

在一些实施方案中，本公开包括式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中

X为任选取代的C₁-C₃亚烷基链，其中一个或多个亚甲基单元任选地被-N(H)-、-N(R¹)-、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、替代，并且其中每个亚甲基单元可被1至2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、任选取代的C₁-C₃脂族基、任选取代的5元杂芳基、任选取代的苯基、任选取代的C₃-C₄碳环基和任选取代的C₃-C₄杂环基；

每个R^a独立地选自由以下组成的组：L-A、卤素、-CN、-OH、-OR¹、-NH₂、-NR¹R²、-SH、-SR¹、-SF₅、-CO₂H、-CO₂R¹、-C(O)R¹、-CONH₂、-CONR¹R²、-SO₂NH₂、-SO₂NR¹R²、-SO₂OH、-SO₂OR¹、-S(O)R¹、-S(O)₂R¹、-S(O)(NH)R¹、-S(O)(NR¹)R¹、任选取代的C₁-C₆脂族基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的3元至6元杂环基、任选取代的苯基以及含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的5元至6元杂芳基，其中R^a任选地被R^a1的1至5个实例取代；

每个Y独立地选自由-C＝、-O-、-N＝和-S-组成的组；

L为任选取代的C₁-C₃亚烷基链；

B为任选取代的苯基、取代的5元至6元杂芳基或任选取代的8元至10元双环基；

每个R^c独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的C₁-C₆脂族基(其中所述-任选地被氘化)、任选取代的苯基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的3元至6元杂环基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的5元至6元杂芳基、-C(O)R³、-CO₂R³、-C(O)NHR³和-SO₂R³；

n为0、1、2、3、4或5；以及

m为0、1、2、3或4。

在一些实施方案中，本公开包括具有式(Ia)或(IIa)的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中每个W独立地选自N或C；以及

X、Y、Z、R^a、R^b、R^c、n和m如上文所定义并且如本文中的各类别和子类中所描述。

在一些实施方案中，本公开包括具有式(Ia1)或(IIa1)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中X、Y、Z、R^a、R^b、R^c、n和m如上文所定义并且如本文中的各类别和子类中所描述。

在一些实施方案中，本公开包括具有式(Ia2)、(Ia3)或(Ia4)的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中

X为任选取代的C₁-C₃亚烷基链，其中一个或多个亚甲基单元任选地被-N(H)-、-N(R¹)-、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、替代；

每个R^a独立地选自由以下组成的组：L-A、卤素、-CN、-OH、-OR¹、-NH₂、-NR¹R²、-SH、-SR¹、-SF₅、-CO₂H、-CO₂R¹、-C(O)R¹、-CONH₂、-CONR¹R²、-SO₂NH₂、-SO₂NR¹R²、-SO₂OH、-SO₂OR¹、-S(O)R¹、-S(O)₂R¹、-S(O)(NH)R¹、-S(O)(NR¹)R¹、任选取代的C₁-C₆脂族基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的3元至6元杂环基、任选取代的苯基以及含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的5元至6元杂芳基；

L为任选取代的C₁-C₃亚烷基链；

每个R^c独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的C₁-C₆脂族基、任选取代的苯基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的3元至6元杂环基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的5元至6元杂芳基、-C(O)R³、-CO₂R³、-C(O)NHR³和-SO₂R³；

n为0、1、2、3、4或5；以及

m为0、1、2、3或4。

在一些实施方案中，本公开包括具有式(Ib)或(IIb)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中X、Y、Z、R^a、R^b、R^c和m如上文所定义并且如本文中的各类别和子类中所描述。

在一些实施方案中，本公开包括式(Ib1)或(IIb1)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中X、R^a、R^b、R^c和m如上文所定义并且如本文中的各类别和子类中所描述。

在一些实施方案中，本公开包括式(Ib2)、(Ib3)或(Ib4)化合物：

在一些实施方案中，本公开包括式(Ic)或(IIc)化合物：

在一些实施方案中，本公开包括式(Ic1)或(IIc1)化合物：

在一些实施方案中，本公开包括式(Id)或(IId)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中X、R^b、R^c和m如上文所定义并且如本文中的各类别和子类中所描述。

在一些实施方案中，本公开包括式(Id1)或(IId1)化合物：

X

在一些实施方案中，X为任选取代的C₁-C₃亚烷基链，其中一个或多个亚甲基单元任选地被-N(H)-、-N(R¹)-、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、任选取代的3元至6元碳环基和任选取代的3元至6元杂环基替代。在一些实施方案中，X为任选取代的C₁-C₃亚烷基链，其中一个或多个亚甲基单元任选地被-N(H)-、-N(R¹)-、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、替代，并且其中每个亚甲基单元可被1至2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、任选取代的C₁-C₃脂族基、任选取代的5元杂芳基、任选取代的苯基、任选取代的C₃-C₄碳环基和任选取代的C₃-C₄杂环基。在一些实施方案中，X为任选取代的C₁-C₃亚烷基链，其中一个或多个亚甲基单元任选地被-N(H)-、-N(R¹)-、-O-、-S-、替代。在一些实施方案中，X为任选取代的C₁-C₃亚烷基链，其中一个或多个亚甲基单元任选地被-N(H)-、-N(R¹)-、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、替代。在一些实施方案中，X为任选取代的C₁-C₂亚烷基。在一些实施方案中，X为或任选取代的C₂亚烷基，其中一个亚甲基单元被替代。在一些实施方案中，X选自由以下组成的组：

在一些实施方案中，其中X选自由以下组成的组：

R^a

在一些实施方案中，每个R^a独立地选自由以下组成的组：L-A、卤素、-CN、-OH、-OR¹、-NH₂、-NR¹R²、-SH、-SR¹、-SF₅、-CO₂H、-CO₂R¹、-C(O)R¹、-CONH₂、-CONR¹R²、-SO₂NH₂、-SO₂NR¹R²、-SO₂OH、-SO₂OR¹、-S(O)R¹、-S(O)₂R¹、-S(O)(NH)R¹、-S(O)(NR¹)R¹、任选取代的C₁-C₆脂族基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的3元至6元杂环基、任选取代的苯基以及含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的5元至6元杂芳基。在一些实施方案中，R^a为L-A。在一些实施方案中，R^a选自卤素、-CN、-C(O)R¹、-CO₂H、-CONR¹R²、任选取代的C₁-C₆脂族基和任选取代的C₁-C₆杂烷基。在一些实施方案中，每个R^a独立地选自由以下组成的组：卤素、-CN、-CO₂H、-CHO、-CHF₂、-CF₃、-OMe、-S(O)₂NHMe、

在一些实施方案中，R^a选自由以下组成的组：卤素、-CN、-CO₂H、

L

在一些实施方案中，L为任选取代的C₁-C₃亚烷基链。在一些实施方案中，L为-CH₂-或-CH(CH₃)-。

A

在一些实施方案中，A选自由以下组成的组：任选取代的C₃-C₇碳环基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的3元至6元杂环基、任选取代的苯基以及含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的5元至6元杂芳基。在一些实施方案中，A为含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的3元至6元杂环基。在一些实施方案中，A选自任选取代的哌啶、任选取代的四氢吡啶、任选取代的吡咯烷、任选取代的二氢吡咯、任选取代的氮杂环丙烷和任选取代的吗啉。

C

在一些实施方案中，C为任选取代的5元杂芳基。在一些实施方案中，C为含有3个氮原子的任选取代的5元杂芳基。在一些实施方案中，C为任选取代的三唑基。在一些实施方案中，C为任选取代的1,2,4三唑基。在一些实施方案中，C为任选取代的1,2,3三唑基。在一些实施方案中，C为含有2个氮原子的任选取代的5元杂芳基。在一些实施方案中，C为任选取代的吡唑基。在一些实施方案中，C为任选取代的异噁唑基。在一些实施方案中，C为任选取代的噻唑基。在一些实施方案中，C为任选取代的噻二唑基。在一些实施方案中，C为任选取代的1,3,4噻二唑基。在一些实施方案中，C为任选取代的吡啶基。在一些实施方案中，C为任选取代的吡嗪基。在一些实施方案中，C为任选取代的嘧啶基。在一些实施方案中，C为哒嗪基。

R^b

在一些实施方案中，每个R^b独立地选自由以下组成的组：卤素、-CN、-OH、-OR¹、-NH₂、-NR¹R²、-SH、-SR¹、-SF₅、-CO₂H、-CO₂R¹、-CONH₂、-CONR¹R²、-SO₂NH₂、-SO₂NR¹R²、-SO₂OH、-SO₂OR¹、-S(O)R¹、-S(O)₂R¹、-S(O)(NH)R¹、-S(O)(NR¹)R¹、任选取代的C₁-C₆脂族基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的3元至6元杂环基、任选取代的苯基以及含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的5元至6元杂芳基。

R^c

在一些实施方案中，每个R^c独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的C₁-C₆脂族基、-OR¹、-NH₂、-NR¹R²、任选取代的苯基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的3元至6元杂环基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的5元至6元杂芳基、-C(O)R³、-CO₂R³、-C(O)NHR³和-SO₂R³。在一些实施方案中，每个R^c独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的C₁-C₆脂族基、任选取代的苯基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的3元至6元杂环基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的5元至6元杂芳基、-C(O)R³、-CO₂R³、-C(O)NHR³和-SO₂R³。在一些实施方案中，R^c为任选取代的C₁-C₃脂族基。在一些实施方案中，R^c为甲基。

R¹

在一些实施方案中，每个R¹独立地选自由以下组成的组：任选取代的C₁-C₆脂族基、任选取代的苯基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的3元至6元杂环基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的5元至6元杂芳基、-C(O)R³、-CO₂R³、-C(O)NHR³和-SO₂R³。在一些实施方案中，每个R¹为任选取代的C₁-C₆脂族基。在一些实施方案中，每个R¹为甲基。

R²

在一些实施方案中，每个R²独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的C₁-C₆脂族基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的3元至6元杂环基、任选取代的苯基以及含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的5元至6元杂芳基；

或R¹和R²与其一个或多个间插原子一起形成含有1至3个选自由N、O和S组成的组的杂原子的3元至8元杂环基环或含有1至4个选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的5元至6元杂芳环。

在一些实施方案中，每个R²为任选取代的C₁-C₆脂族基。在一些实施方案中，每个R²为甲基。

R³

在一些实施方案中，每个R³独立地选自由以下组成的组：任选取代的C₁-C₆脂族基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的3元至6元杂环基、任选取代的苯基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的5元至6元杂芳基。

在一些实施方案中，本公开包括表1中所描述的化合物。

表1

或其药学上可接受的盐

本领域技术人员将理解本公开包括立体化学与已绘制的形式相反的化合物。另外，本公开考虑本文中所绘制的化合物的互变异构体。

本公开包括本文所公开的任何化合物的外消旋体。

定义

如本文所用，术语“脂族基”或“脂族基团”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即，非支链)或支链、取代或未取代的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不为芳族的单环烃或双环烃(在本文中也称作“碳环”、“环脂族基”或“环烷基”)，其与分子的其余部分具有单一连接点。除非另有规定，否则脂族基含有1至6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基含有1至5个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂族基含有1至4个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂族基含有1至3个脂族碳原子，并在其他实施方案中，脂族基含有1至2个脂族碳原子。在一些实施方案中，“环脂族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元，但不为芳族的单环C₃-C₆烃，其与分子的其余部分具有单一连接点。适合的脂族基包括但不限于直链或支链、取代或未取代的烷基、烯基、炔基和其混杂基团，诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。

术语“卤脂族基”是指被一个或多个卤素原子取代的脂族基。

术语“烷基”是指直链或支链烷基。例示性烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。

术语“卤烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的直链或支链烷基。

术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。

单独使用或如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环和双环系统，其中系统中的至少一个环为芳族并且其中系统中的各环含有三至七个环成员。术语“芳基”与术语“芳环”可互换使用。在本公开的某些实施方案中，“芳基”是指包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基和其类似基团的芳族环系统，其可携带一个或多个取代基。如本文所用，在术语“芳基”范围内也包括芳族环与一个或多个非芳族环稠合的基团，诸如茚满基、邻苯二甲酰亚氨基、萘二甲酰亚氨基、菲啶基或四氢萘基和其类似基团。

单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5至10个环原子，优选5、6或9个环原子、在环状阵列中共用6、10或14π电子且除碳原子外具有一至五个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并包括氮或硫的任何氧化形式和盐基态氮的任何季铵化形式。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳-”也包括其中杂芳族环与一个或多个芳基、环脂族基或杂环基环稠合的基团，其中连接基或连接点在杂芳族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环的。术语“杂芳基”可与术语“杂芳环”、“杂芳基团”或“杂芳族基”互换使用，所述术语中的任一者包括任选取代的环。术语“杂芳烷基”是指由杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选地被取代。

如本文所用，术语“杂环(heterocycle/heterocyclic ring)”、“杂环基”和“杂环基团”可互换使用，并且是指稳定的5元至7元单环或7元至10元双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的，并且除碳原子以外具有一个或多个、优选一至四个如上所定义的杂原子。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括取代的氮。作为一实例，在具有0至3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或⁺NR(如在经TV取代的吡咯烷基中)。杂环可在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而产生稳定结构，并且任何环原子可任选地被取代。此类饱和或部分不饱和杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团(heterocyclic group/heterocyclic radical)”和“杂环部分”在本文中可互换使用，并且也包括其中杂环基环与一个或多个芳基、杂芳基或环脂族基环稠合的基团，诸如吲哚啉基、3H-吲哚基、色烷基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基或连接点在杂环基环上。杂环基可为单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指由杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选地被取代。

如本文所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。如本文所定义，术语“部分不饱和”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但不意图包括芳基或杂芳基部分。

如本文所描述，本发明的化合物可含有“任选取代的”部分。一般而言，术语“取代”无论前面是否有术语“任选”均意指指定部分的一个或多个氢被适合的取代基替代。除非另有指示，否则“任选取代的”基团可在基团的各可取代位置处具有适合的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可被多于一个选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基可相同或不同。本发明所预想的取代基的组合优选为促使形成稳定或化学可行的化合物的那些组合。如本文所用，术语“稳定”是指化合物在经受允许其产生、检测以及(在某些实施方案中)其回收、纯化和用于本文所公开的一种或多种目的的条件时不发生实质性改变。

“任选取代的”基团的可取代碳原子上的适合单价取代基独立地为卤素；—(CH₂)_0-4R^o；—(CH₂)_0-4OR^o；—O(CH₂)_0-4R^o；—O—(CH₂)_0-4C(O)OR^o；—(CH₂)_0-4CH(OR^o)₂；—(CH₂)_0-4SR^o；—(CH₂)_0-4Ph，其可被R^o取代；—(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph，其可被R^o取代；—CH═CHPh，其可被R^o取代；—(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1-吡啶基，其可被R^o取代；—NO₂；—CN；—N₃；—(CH₂)_0-4N(R^o)₂；—(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)R^o；—N(R^o)C(S)R^o；—(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)NR^o ₂；—N(R^o)C(S)NR^o ₂；—(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)OR^o；—N(R^o)N(R^o)C(O)R^o；—N(R^o)N(R^o)C(O)NR^o ₂；—N(R^o)N(R^o)C(O)OR^o；—(CH₂)_0-4C(O)R^o；—C(S)R^o；—(CH₂)_0-4C(O)OR^o；—(CH₂)_0-4C(O)SR^o；—(CH₂)_0-4C(O)OSiR^o ₃；—(CH₂)_0-4OC(O)R^o；—OC(O)(CH₂)_0-4SR^o；SC(S)SR^o；—(CH₂)_0-4SC(O)R^o；—(CH₂)_0-4C(O)NR^o ₂；—C(S)NR^o ₂；—C(S)SR^o；—SC(S)SR^o,—(CH₂)_0-4OC(O)NR^o ₂；—C(O)N(OR^o)R^o；—C(O)C(O)R^o；—C(O)CH₂C(O)R^o；—C(NOR^o)R^o；—(CH₂)_0-4SSR^o；—(CH₂)_0-4S(O)₂R^o；—(CH₂)_0-4S(O)₂OR^o；—(CH₂)_0-4OS(O)₂R^o；—S(O)₂NR^o ₂；—(CH₂)_0-4S(O)R^o；—N(R^o)S(O)₂NR^o ₂；—N(R^o)S(O)₂R^o；—N(OR^o)R^o；—C(NH)NR^o ₂；—P(O)₂R^o；—P(O)R^o ₂；—OP(O)R^o ₂；—OP(O)(OR^o)₂；SiR^o ₃；—(C_1-4直链或支链亚烷基)O—N(R^o)₂；或—(C_1-4直链或支链亚烷基)C(O)O—N(R^o)₂，其中每个R^o可如下文所定义被取代并且独立地为氢、C_1-6脂族基、—CH₂Ph、—O(CH₂)_0-1Ph、—CH₂-(5元至6元杂芳环)或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元饱和环、部分不饱和环或芳环，或不管以上定义，两个独立出现的R^o与其一个或多个间插原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3元至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下文所定义被取代。

R^o(或两个独立出现的R^o与其间插原子一起形成的环)上的适合单价取代基独立地为卤素、—(CH₂)_0-2R^·、-(卤基R^·)、—(CH₂)_0-2OH、—(CH₂)_0-2OR^·、—(CH₂)_0-2CH(OR^·)₂、—O(卤基R^·)、—CN、—N₃、—(CH₂)_0-2C(O)R^·、—(CH₂)_0-2C(O)OH、—(CH₂)_0-2C(O)OR^·、—(CH₂)_0- ₂SR^·、—(CH₂)_0-2SH、—(CH₂)_0-2NH₂、—(CH₂)_0-2NHR^·、—(CH₂)_0-2NR^· ₂、—NO₂、—SiR^· ₃、—OSiR^· ₃、—C(O)SR^·、—(C_1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR^·或—SSR^·，其中每个R^·未被取代或在前面有“卤基”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C_1-4脂族基、—CH₂Ph、—O(CH₂)_0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元饱和环、部分不饱和环或芳环。Ro的饱和碳原子上的适合二价取代基包括═O和═S。

“任选取代的”基团的饱和碳原子上的适合二价取代基包括以下：═O、═S、═NNR*₂、═NNHC(O)R*、═NNHC(O)OR*、═NNHS(O)₂R*、═NR*、═NOR*、—O(C(R*₂))_2-3O—或—S(C(R*₂))_2-3S—，其中每个单独出现的R*选自氢、可如下文所定义取代的C_1-6脂族基或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5元至6元饱和环、部分不饱和环或芳环。结合于“任选取代的”基团的邻位可取代碳的适合二价取代基包括：—O(CR*₂)_2-3O—，其中每个单独出现的R*选自氢、可如下文所定义取代的C_1-6脂族基或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5元至6元饱和环、部分不饱和环或芳环。

R*的脂族基上的适合取代基包括卤素、—R^·、-(卤基R^·)、—OH、—OR^·、—O(卤基R^·)、—CN、—C(O)OH、—C(O)OR^·、—NH₂、—NHR^·、—NR^· ₂或—NO₂，其中每个R^·未被取代或在前面有“卤基”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为C_1-4脂族基、—CH₂Ph、—O(CH₂)_0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元饱和环、部分不饱和环或芳环。

“任选取代”的基团的可取代氮上的适合取代基包括

其中每个独立地为氢、可如下文所定义取代的C_1-6脂族基、未取代的-OPh或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5元至6元饱和环、部分不饱和环或芳环，或不管以上定义，两个独立出现的与其一个或多个间插原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的3元至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。

的脂族基上的适合取代基独立地为卤素、—R^·、-(卤基R^·)、—OH、—OR^·、—O(卤基R^·)、—CN、—C(O)OH、—C(O)OR^·、—NH₂、—NHR^·、—NR^· ₂或—NO₂，其中每个R^·未被取代或在前面有“卤基”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为C_1-4脂族基、—CH₂Ph、—O(CH₂)_0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元饱和环、部分不饱和环或芳环。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内，适于与人类和低等动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应及类似情形并与合理效益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐为本领域中熟知。例如，S.M.Berge等人在以引用方式并入本文中的J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本公开的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合无机酸和有机酸以及无机碱和有机碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中所用的其他方法(诸如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、褐藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐及其类似盐。

衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐以及N(C_1-4烷基)₄盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐及其类似盐。在适当时，其他药学上可接受的盐包括无毒铵、季铵以及使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根的反离子形成的胺阳离子。

本公开所预想的取代基和变量的组合优选仅为促使形成稳定化合物的那些组合。如本文所用，术语“稳定”是指拥有足以允许制造的稳定性并维持化合物的完整性持续足以用于本文详述的目的(例如对受试者的治疗性或预防性施用)的时间的化合物。

本文中变量的任何定义中的化学基团清单的列举包括该变量作为任何单一基团或所列基团组合的定义。本文中变量的实施方案的列举包括呈任何单一实施方案或与任何其他实施方案或其部分的组合形式的实施方案。

如本文所用，术语“生物样品”包括但不限于：细胞培养物或其提取物；由哺乳动物所获得的生检材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。此类目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物标本储存和生物分析。

如本文所用，“治疗有效量”意指引发所需生物反应的物质(例如治疗剂、组合物和/或配制物)的量。在一些实施方案中，物质的治疗有效量为在作为给药方案的一部分向患有疾病、病症和/或病况或易患疾病、病症和/或病况的受试者施用时，足以治疗、诊断、预防和/或延迟疾病、病症和/或病况的发作的量。如本领域普通技术人员将了解，物质的有效量可取决于诸如以下因素而变化：所需生物学终点、待递送的物质、靶细胞或组织等。例如，配制物中所提供的化合物治疗疾病、病症和/或病况的有效量为减轻、改善、缓解、抑制、预防疾病、病症和/或病况、延迟其发作、降低其严重程度和/或降低其一种或多种症状或特征的发生率的量。I

如本文所用，术语“治疗”是指部分或完全减轻、抑制、预防、改善和/或缓解病症或病况，或病症或病况的一种或多种症状，或延迟其发作，如本文所描述。在一些实施方案中，可在一种或多种症状已出现之后施用治疗。在一些实施方案中，术语“治疗”包括预防疾病或病症或阻止其进程。在其他实施方案中，可在不存在症状的情况下施用治疗。例如，可在症状发作之前向易感受试者施用治疗(例如，根据症状病史和/或根据遗传性或其他易感性因素)。也可在症状已消退之后继续治疗，例如以预防或延迟其复发。因此，在一些实施方案中，术语“治疗”包括预防疾病或病症的复发或再发。

如本文所用，术语“患者”意指动物，优选为哺乳动物，且最优选为人类。

术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒介物”是指不破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒介物。可用于本文所公开的化合物的组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒介物包括但不限于：离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，诸如人血清白蛋白；缓冲物质，诸如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水、盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白；磷酸氢二钠；磷酸氢钾；氯化钠；锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；纤维素类物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；聚乙二醇；以及羊毛脂。

“药学上可接受的衍生物”意指本公开的化合物的任何无毒盐、酯、酯的盐或其他衍生物，其在施用至接受者后即能够直接或间接提供本公开的化合物或其抑制活性代谢物或残余物。

如本文所用的表述“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂的物理离散单位。然而，应了解，本公开的化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。用于任何特定患者或生物体的特定有效剂量水平将取决于多种因素，包括待治疗病症和病症严重程度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食；所用特定化合物的施用时间、施用途径和排泄率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；以及医学技术中熟知的类似因素。

替代性实施方案

在一个替代性实施方案中，本文所描述的化合物也可包含一种或多种同位素取代。例如，氢可为²H(D或氘)或³H(T或氚)；碳可为例如¹³C或¹⁴C；氧可为例如¹⁸O；氮可为例如¹⁵N，及其类似物。在其他实施方案中，特定同位素(例如³H、¹³C、¹⁴C、¹⁸O或¹⁵N)可表示占据化合物特定位点的元素的总同位素丰度的至少1％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或至少99.9％。

药物组合物

在一些实施方案中，本公开提供一种组合物，其包含式(I)化合物以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒介物。在一些实施方案中，本文中考虑的化合物在组合物中的量能够有效地以可测量方式治疗生物样品或患者的疾病或病症。在某些实施方案中，化合物在本公开的组合物中的量能够有效地以可测量方式治疗生物样品或患者的疾病或病症。在某些实施方案中，本公开考虑的组合物被配制以用于向需要此类组合物的患者施用。在一些实施方案中，本公开考虑的组合物被配制用于向患者口服施用。

在一些实施方案中，本公开的组合物可口服、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式贮器施用。在一些优选实施方案中，组合物口服、腹膜内或静脉内施用。在一些实施方案中，包含一种或多种式(I)化合物的组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。在一些实施方案中，悬浮液可根据本领域中已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂及悬浮剂来配制。在一些实施方案中，无菌可注射制剂也可为无毒胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。在一些实施方案中，可采用的可接受媒介物和溶剂尤其为水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)和等张氯化钠溶液。在一些实施方案中，额外实例包括但不限于常规用作溶剂或悬浮介质的无菌非挥发性油。

如本文所用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内以及颅内注射或输注技术。

包含一种或多种式(I)化合物的药学上可接受的组合物可呈任何口服可接受的剂型口服施用，所述剂型包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在一些实施方案中，所用载剂包括乳糖和玉米淀粉。也通常添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。在一些实施方案中，适用稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。在一些实施方案中，当需要将水性悬浮液用于口服使用时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。在一些实施方案中，也可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。

或者，包含式(I)化合物的药学上可接受的组合物可呈供经直肠施用的栓剂形式施用。这些栓剂可通过将药剂与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体并因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

包含式(I)化合物的药学上可接受的组合物也可局部施用，尤其当治疗靶标包括容易通过局部施用接近的区域或器官，包括眼睛、皮肤或低位肠道的疾病时。用于这些区域或器官中的每一者的适合局部配制物容易制备。在一些实施方案中，药学上可接受的组合物可被配制为含有悬浮或溶解于一种或多种载剂中的活性组分的适合软膏形式。用于本公开化合物的局部施用的载剂包括但不限于矿物油、液体石蜡脂、白石蜡脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可呈含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载剂中的活性组分的适合洗剂或乳膏形式配制。适合载剂包括但不限于矿物油、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。

包含式(I)化合物的药学上可接受的组合物也可通过经鼻气溶胶或吸入剂施用。此类组合物根据药物配制领域中熟知的技术制备，并可采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化物和/或其他常规增溶剂或分散剂制备为于生理盐水中的溶液。

在一些实施方案中，可与用以产生呈单一剂型的组合物的载剂材料组合的本公开化合物的量将取决于所治疗的宿主、特定施用方式而变化。优选地，所提供的组合物应配制成使得可向接受这些组合物的患者施用每天每公斤体重0.01至100mg的剂量的抑制剂。

使用本公开化合物的方法

在一些实施方案中，本公开提供一种治疗患者与细胞增殖相关的疾病或病况或减轻其严重程度的方法，其包括向所述患者施用根据本公开的组合物的步骤。

如本文所用，术语“与细胞增殖相关的疾病或病况”意指已知细胞增殖起一定作用的任何疾病或其他有害病况。因此，本公开的另一实施方案涉及治疗已知细胞增殖起到一定作用的一种或多种疾病或减轻其严重程度。在一些实施方案中，与细胞增殖相关的疾病或病况为增生或癌症。在一些实施方案中，与细胞增殖相关的疾病或病况为癌症。

在一些实施方案中，施用本公开化合物使得有丝分裂停滞。

在一些实施方案中，施用本公开化合物使得有丝分裂停滞。在一些实施方案中，有丝分裂停滞定义为有丝分裂减少10％至100％。在一些实施方案中，有丝分裂停滞定义为有丝分裂减少20％至100％。在一些实施方案中，有丝分裂停滞定义为有丝分裂减少30％至100％。在一些实施方案中，有丝分裂停滞定义为有丝分裂减少40％至100％。在一些实施方案中，有丝分裂停滞定义为有丝分裂减少50％至100％。在一些实施方案中，有丝分裂停滞定义为有丝分裂减少60％至100％。在一些实施方案中，有丝分裂停滞定义为有丝分裂减少70％至100％。在一些实施方案中，有丝分裂停滞定义为有丝分裂减少80％至100％。在一些实施方案中，有丝分裂停滞定义为有丝分裂减少90％至100％。在一些实施方案中，有丝分裂停滞定义为有丝分裂减少100％。

在一些实施方案中，根据本公开的方法的化合物和组合物可使用有效治疗癌症或减轻其严重程度的任何量和任何施用途径来施用。所需精确量将随各受试者而变化，取决于受试者的物种、年龄与一般状况、感染的严重程度、特定药剂、其施用方式及其类似因素。优选以单位剂型配制本公开的化合物以实现施用便利性和剂量均匀性。

在一些实施方案中，癌症为血液癌。在一些实施方案中，血液癌选自由以下组成的组：淋巴瘤、白血病和骨髓瘤。在一些实施方案中，血液癌为淋巴瘤。在一些实施方案中，血液癌为白血病。在一些实施方案中，血液癌为骨髓瘤。

在一些实施方案中，癌症为非血液癌。在一些实施方案中，非血液癌为肉瘤或癌瘤。在一些实施方案中，非血液癌为肉瘤。在一些实施方案中，非血液癌为癌瘤。

在一些实施方案中，受试者在施用本公开化合物之后有如下情况中的一种或多种：T细胞活化增加、T细胞增殖增加、T细胞消耗减少、T细胞失能减少和T细胞耐受降低。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用本公开化合物引起以下情况中的一种或多种：T细胞活化增加、T细胞增殖增加、T细胞消耗减少、T细胞失能减少和T细胞耐受降低。

在一些实施方案中，受试者的NK细胞活化增加。在一些实施方案中，NK细胞活化增加包括细胞因子产生增加。

在一些实施方案中，包含本公开化合物的药学上可接受的组合物可取决于所治疗的感染的严重度而口服、经直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、经颊、作为口服或经鼻喷雾或其类似方式向人类和其他动物施用。在某些实施方案中，本公开化合物可以每天每公斤受试者体重约0.01mg至约50mg且优选约1mg至约25mg的剂量水平一天一次或多次口服或胃肠外施用，以获得所需治疗效果。

在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂也可与本公开化合物组合施用。在一些实施方案中，本公开化合物和一种或多种其他治疗剂可作为多次剂量方案的部分施用。在一些实施方案中，本公开化合物和一种或多种其他治疗剂可同时、依序或在一段时间内施用。在一些实施方案中，本公开化合物和一种或多种其他治疗剂可彼此在五个小时内施用。在一些实施方案中，本公开化合物和一种或多种其他治疗剂可彼此在24小时内施用。在一些实施方案中，本公开化合物和一种或多种其他治疗剂可彼此在一周内施用。

在一些实施方案中，本公开化合物和一种或多种其他治疗剂可被配制成单一剂型。

范例

中间体I-1：合成中间体1

合成I-1a

在0℃下向膦酰基乙酸三乙酯(4.00g，17.842mmol，1.00当量)于THF(50.00mL)中的搅拌混合物中添加t-BuOK(2.00g，17.842mmol，1.00当量)。在0℃下于氩气气氛下搅拌所得混合物30min。随后添加3-硝基苯乙酮(0.97g，5.888mmol，0.33当量)，在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。将所得混合物用水(150mL)稀释，用EA(2×100mL)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈橙色油状物的I-1a(1.2g，28.63％)。

合成I-1b

在室温下一次性向I-1a(1.20g，5.101mmol，1.00当量)于EtOH(20.00mL)中的搅拌混合物添加N₂H₄.H₂O(2.57g，51.012mmol，10.00当量)。在80℃下在氧气下搅拌所得混合物72h。减压浓缩所得混合物。将残余物用EA(30mL)溶解，用水(2×10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈橙色油状物的I-1b(1.00g，82.5％)。

合成I-1c

在室温下向I-1b(500.00mg，2.240mmol，1.00当量)于DCM(10.00mL)中的搅拌混合物中添加DMF-DMA(1.07g，8.959mmol，4.00当量)。在40℃下于氩气气氛下搅拌所得混合物3h。减压浓缩所得混合物。将所得混合物用EA(50mL)溶解，用水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩合并的有机层。通过用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(200mL)碾磨来纯化残余物。减压浓缩所得混合物，得到呈橙色油状物的I-1c(500mg，80.25％)。

合成I-1d

在室温下向I-1c(500.00mg，1.796mmol，1.00当量)于HOAc(5.00ml)中的搅拌混合物中添加CH₃NH₂(5.00ml，2M于THF中)。在40℃下于氩气气氛下搅拌所得混合物2h。将所得混合物用EA(60mL)稀释，用水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩合并的有机层。通过用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(200mL)碾磨来纯化残余物。减压浓缩所得混合物，得到呈橙色油状物的I-1d(380mg，85.97％)。

合成I-1

在室温下向I-1d(380mg，2.030mmol，1.00当量)于EtOH(5.00mL)中的搅拌混合物中添加NH₄Cl(100.00mg，1.869mmol，0.92当量)、H₂O(5.00mL)和Fe(566.91mg，10.151mmol，5.00当量)。在100℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在0℃下用NaHCO₃(水溶液)淬灭反应物。将所得混合物用EA(3×10mL)萃取，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过反相快速色谱在以下条件下纯化粗产物(150mg)：柱，C18；流动相，A：水(0.05％NH₃·H₂O)，B：CH₃CN，20min内3％B至23％B梯度；检测器，UV 254nm。由此产生产物。在室温下将含这些产物和Si硫醇(20mg)的THF(3mL)搅拌30min。过滤混合物并减压浓缩滤液。通过冻干干燥残余物，得到呈橙色油状物的I-1(86.6mg，26.01％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺:216

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.19-1.21(d,3H),2.86-2.88(d,2H),2.99-3.04(m,1H),3.31-3.38(m,3H),4.95(s,1H),6.36-6.42(m,3H),6.88-6.93(m,1H),8.27(s,1H)。

中间体I-2：合成中间体2

合成I-2a

在压力箱中向5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(10.00g，41.663mmol，1.00当量)、Pd(DtBPF)Cl₂(1.00g，4.1663mmol，0.10当量)于500mL EtOH中的溶液中添加TEA(5.00g，83.326mmol，2.00当量)。用氮气吹扫混合物10min，随后在100℃下用一氧化碳加压至30atm并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤以移除不可溶固体。用水(1L)稀释所得混合物。用EtOAc(5×200mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈棕色液体的I-2a(7.1g，73.08％)。

合成I-2b

在室温下在空气气氛下向I-2a(3.50g，15.009mmol，1.00当量)和SeO₂(3.33g，30.018mmol，2.00当量)的搅拌溶液中添加二噁烷(400.00mL)。在110℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水淬灭反应物。用EtOAc(2×200mL)萃取水层。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的I-2b(3g，73.59％)。

合成I-2c

在室温下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加I-2b(3.00g，0.012mmol，1.00当量)、AcOH(6.40mL)、H₂SO₄(0.50mL)和CH(OMe)₃(40.00mL)。在50℃下再搅拌所得混合物30min。在室温下在空气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水/NaHCO₃淬灭反应物。用EtOAc(2×40mL)萃取水层。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的I-2c 2.8g(75.52％)。

合成I-2d

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加I-2c(2.80g，9.548mmol，1.00当量)、MeOH(30.00mL)。在0℃下向以上混合物中添加NaBH₄(5.01g，18.096mmol，2当量)。在0℃下在空气气氛下搅拌所得混合物2h。在室温下用NH₄Cl(水溶液)淬灭反应物。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(6:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的I-2d(1.2g，40.02％)。

合成I-2e

在室温下向50mL 2颈圆底烧瓶添加I-2d(1.10g，4.379mmol，1.00当量)、MnO₂(5.71g，65.685mmol，15.00当量)和DCM(15.00mL)。在40℃下在空气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(15mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×10mL)萃取水层。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的I-2e(500mg，41.24％)。

合成I-2f

在室温下向20mL小瓶中添加I-2e(500.00mg，2.007mmol，1.00当量)、(3S)-3-甲基哌啶(398.00mg，4.013mmol，2当量)、TEA(406.08mg，4.014mmol，2.00当量)和DCE(6ml)、NaBH(OAc)₃(1275.78mg，6.021mmol，3.00当量)。在室温下在空气气氛下搅拌所得混合物2h。在室温下用水淬灭反应物。用EtOAc(3×10mL)萃取水层。通过制备型TLC(PE/EtOAc 5:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的I-2f(500mg，71.23％)。

合成I-2

在室温下向20mL小瓶中添加I-2f(500.00mg，1.504mmol，1.00当量)、H₂O(5.50mL)和HCl(0.50mL)。在80℃下在空气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用NaHCO₃(水溶液)淬灭反应物。用EtOAc(2×5mL)萃取水层。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(2:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的I-2(300mg，55.72％)。

或者，也可如下制备I-2：

合成I-2g

向5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(60g，249.976mmol，1当量)于二噁烷(350mL)中的溶液中添加SeO₂(69.35g，624.940mmol，2.5当量)。在120℃下搅拌所得混合物过夜。过滤所得混合物，用EtOAc(3×50mL)洗涤滤饼。用水(300mL)稀释滤液。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的I-2g(49g，69.45％)。

合成I-2h

在室温下向250mL圆底烧瓶添加I-2g(10g 40.48mmol，1.00当量)和CH(OMe)₃(100mL)。在室温下向以上混合物添加HCOOH(3mL)和H₂SO₄(1mL)。在50℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加NaHCO₃(水溶液)(300mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的I-2h(8g 67.45％)。

合成I-2i

在压力箱中向I-2h(8g，26.660mmol，1当量)于100mL二噁烷中的溶液中添加Pd(OAc)₂(0.60g，2.666mmol，0.1当量)。用氮气吹扫混合物，随后在80℃下用一氧化碳/氢(1:1)加压至10atm过夜。将反应混合物冷却至室温并用水(600mL)稀释。用EtOAc(3×300mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈棕色油状物的I-2i(5g，60.21％)。

合成I-2j

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加I-2i(1.9g，7.625mmol，1.00当量)、(3S)-3-甲基哌啶盐酸盐(1.24g，9.150mmol，1.2当量)、DCE(30mL)和Et₃N(0.93g，9.150mmol，1.2当量)。在室温下搅拌混合物10min。在室温下向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(4.85g，22.875mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用NH₄Cl(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(3×40mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(3:1)洗脱来纯化残余物，得到呈棕色油状物的I-2j(1.7g，61.04％)。

合成I-2

在室温下向50mL圆底烧瓶中添加I-2j(1.7g，5.115mmol，1.00当量)和1M HCl(20mL)。在80℃下搅拌所得混合物3h。用NH₄HCO₃(水溶液)将残余物碱化至pH 7。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的化合物I-2(1.5g，94.24％)。

或者，也可如下制备I-2g：

合成I-2k

在140℃下将5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(25g，104.16mmol，1当量)于DMF(300mL)和DMF-DMA(269.10g，2.26mol，300mL)中的混合物搅拌18hr。真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状物的I-2k(30g，粗物质)，其不经进一步纯化即直接使用。

合成I-2g

向I-2k(30g，101mmol)于THF(150mL)和水(150mL)中的溶液中添加NaIO₄(65.2g，304mmol)。在20℃下搅拌混合物6hr。过滤反应混合物并用乙酸乙酯(200mL)洗涤滤饼。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和饱和盐水溶液(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过正相SiO₂色谱(0-20％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈棕色油状物的I-2g(8g，30.9％产率)。

中间体I-3：合成中间体3

合成I-3a

在室温下在氮气气氛下向KOH(23.68g，422.077mmol，1.2当量)于H₂O(285.00mL)和二噁烷(1000.00mL)中的搅拌溶液中分批添加[Rh(COD)Cl]₂(4.00g，8.112mmol，0.02当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中分批添加2-(氧杂环丁-3-亚基)乙酸乙酯(50.00g，351.731mmol，1.00当量)和3-硝基苯基硼酸(117.43g，703.462mmol，2当量)。在室温下在氮气气氛下再搅拌所得混合物16h。在室温下通过添加NH₄Cl(水溶液)(3L)淬灭反应物。用EtOAc(3×5L)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的I-3a(41g，73.24％)。

合成I-3b

在80℃下将含I-3a(30.00g，113.094mmol，1.00当量)的EtOH(150mL)和水合肼(98％)(45.29g，904.756mmol，8当量)的混合物搅拌24h。使混合物冷却至室温。用水(750mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)(5×1L)萃取水层。用无水硫酸钠干燥所得油状物。过滤所得混合物，并用MeOH(3×100mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈黄色油状物的I-3b(26.0g，粗物质)。

合成I-3c

在室温下向I-3b(26.00g，103.486mmol，1.00当量)于四氢呋喃(260.00mL)中的搅拌溶液中添加异硫氰酸甲酯(15.13g，206.972mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得混合物4h。用水(600mL)稀释所得混合物。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3×50mL)洗涤，得到呈黄色固体的I-3c(35.0g)。

合成I-3d

在室温下向I-3c(35g，107.905mmol，1.00当量)的搅拌溶液中添加NaOH(864mL，863.240mmol，8.00当量，1M)。在室温下搅拌所得混合物2h。用水(1L)稀释所得混合物。用HCl(1M)将混合物酸化至pH 5。用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)(3×2L)萃取水层。减压浓缩所得混合物，得到呈黄色固体的I-3d(24g)。

合成I-3e

在0℃下向I-3d(24.00g，78.344mmol，1.00当量)和NaNO₂(54.05g，783.443mmol，10.00当量)于H₂O(150.00mL)和乙酸乙酯(50.0mL)中的搅拌溶液中逐滴添加HNO₃(500mL，783.443mmol，10.00当量，1M)。在0℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加NaHCO₃(水溶液)(1L)淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)(3×2L)萃取水层。减压浓缩所得混合物，得到呈黄色固体的I-3e(19g)。

合成I-3

在500mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向I-3e(19.00g)于190mL MeOH中的溶液中添加Pd/C(30％，5.7g)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化4h，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈黄色固体的I-3(16g)。

实例1.合成化合物1

合成1a

在室温下在空气气氛下向I-1(300.00mg，1.387mmol，1.00当量)于MeOH(4.00mL)中的搅拌溶液中添加3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(242.88mg，1.387mmol，1.00当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在0℃下向以上混合物中添加NaBH₄(104.95mg，2.774mmol，2.00当量)。在室温下再搅拌所得混合物1h。在室温下通过添加NH₄Cl(水溶液)(30mL)淬灭反应物。用EtOAc(15mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝30:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的1a(200mg，38.41％)。

合成1

在室温下在空气气氛下向1a(180.00mg，0.479mmol，1.00当量)和CDI(116.62mg，0.718mmol，1.50当量)于CH₃CN(3.00mL)中的搅拌混合物中添加DMAP(117.16mg，0.958mmol，2.00当量)。在90℃下搅拌所得混合物2h。用水(100mL)稀释所得混合物。用EtOAc(30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物1(80mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(80mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃.H₂O)，流动相B：MeOH；流动速率：60mL/min；梯度：8min内41％B至71％B；波长：254；220nm；RT1(min)：7.17)，得到呈黄色固体的化合物1(30.2mg)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 401。

¹H NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.30-1.33(d,3H),3.01-3.04(m,2H),3.32-3.35(m,1H),3.46(s,3H),6.26-6.31(m,1H),7.08-7.10(m,1H),7.23-7.25(m,1H),7.33(s,1H),7.42-7.44(m,1H),7.70-7.73(m,2H),7.78-7.81(d,1H),8.28(s,1H)。

实例2.合成化合物2

合成2

通过制备型手性HPLC在以下条件下分离化合物1(340mg)(柱：CHIRALPAK IH，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH；流动速率：20mL/min；梯度：21.5min内25％B至25％B；波长：254/220nm；RT1(min)：14.79；样品溶剂：EtOH；注入体积：0.4mL；轮数：18)，得到呈黄色固体的化合物2(92.4mg)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 402。

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.36-1.38(d,3H),3.02-3.19(m,2H),3.35-3.40(m,1H),3.43(s,3H),6.31-6.35(m,1H),7.01-7.03(m,1H),7.10(s,1H),7.22-7.24(m,1H),7.40-7.45(m,1H),7.53-7.58(m,2H),7.73-7.76(m,1H),8.24(s,1H)。

实例3.合成化合物3

合成3

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化化合物1(340mg)(柱：CHIRALPAK IH，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH；流动速率：20mL/min；梯度：21.5min内25％B至25％B；波长：254/220nm；RT2(min)：18.83；样品溶剂：EtOH；注入体积：0.4mL；轮数：18)，得到呈黄色固体的化合物3(92.0mg)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 402。

实例4.合成化合物4

合成4a

在0℃下在氮气气氛下搅拌膦酰基乙酸三乙酯(10.00g，44.604mmol，1.00当量)和t-BuOK(10.01g，0.089mmol，2当量)于THF(100mL)中的溶液30min。在0℃下经20min向以上混合物逐滴添加含4-溴-2,3-茚满-1-酮(9.41g，0.045mmol，1当量)的THF(20mL)。在0℃下再搅拌所得混合物3h。在0℃下通过添加NH₄Cl(水溶液)(150mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的4a(4.4g，34.03％)。

合成4b

在室温下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加4a(4.40g，15.650mmol，1.00当量)、EtOH(70.00mL)和水合肼(7.83g，156.500mmol，10.00当量)。在80℃下在氧气气氛下搅拌所得混合物72h。减压浓缩所得混合物。将所得混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。由此产生呈淡黄色油状物的4b(4.0g，83.57％)。

合成4c

在室温下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加4b(4.00g，14.862mmol，1.00当量)、四氢呋喃(50.00mL)和异氰酸甲酯(2.17g，29.681mmol，2.00当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物5h。在室温下用水(100mL)淬灭反应物。过滤所得混合物；用水(3×5mL)洗涤滤饼。由此产生呈灰白色固体的4c(4.5g，88.47％)。

合成4d

在室温下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加4c(4.50g，13.148mmol，1.00当量)、H₂O(50.00mL)和NaOH(0.53g，0.000mmol，1.00当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。在室温下通过添加NH₄Cl(水溶液)(20mL)淬灭反应物。过滤所得混合物；用水(3×5mL)洗涤滤饼。由此产生呈灰白色固体的4d(3g，63.33％)。

合成4e

在0℃下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加4d(2.50g，7.710mmol，1.00当量)、乙酸乙酯(50.00mL)和NaNO₂(5.32g，77.100mmol，10.00当量)。在0℃下经0.5h向以上混合物中逐滴添加含HNO₃(4.86g，77.127mmol，10.00当量)的H₂O(150.00mL)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物5h。在0℃下通过添加冰/盐(100mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(30:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的4e(1.6g，63.92％)。

合成4f

在室温下向250mL密封管添加4e(500.00mg，1.711mmol，1.00当量)、NH₃.H₂O(70.00mL)、CH₃CN(70.00mL)和Cu₂O(48.97mg，0.342mmol，0.20当量)。在100℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物12h。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的4f(270mg，67.04％)。

合成4g

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加4f(230.00mg，1.007mmol，1.00当量)、MeOH(5.00mL)和3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(264.62mg，1.511mmol，1.50当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物12h。在0℃下经10min向以上混合物中分批添加NaBH₄(76.23mg，2.014mmol，2.00当量)。在0℃下再搅拌所得混合物2h。在0℃下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(20mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×20mL)萃取所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH10:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的4g(130mg，30.98％)。

合成4

在0℃下向8mL密封管中添加4g(130.00mg，0.336mmol，1.00当量)、DCM(2.00mL)、吡啶(159.26mg，2.016mmol，6.00当量)和三光气(39.83mg，0.134mmol，0.40当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物3h。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到粗产物(120mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(120mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内22％B至50％B，50％B；波长：220nm；RT1(min)：7.32；)，得到呈黄色固体的化合物4(53.2mg，37.97％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 414

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.76-1.83(m,1H),2.24-2.32(m,1H),2.78-2.92(m,3H),3.20-3.34(m,1H),3.69(s,3H),3.71-3.73(m,1H),6.27-6.31(m,1H),7.08-7.14(m,2H),δ7.30-7.35(m,3H),δ7.79-7.81(d,1H),δ8.34(m,1H)。

实例5.合成化合物5

合成5a

在30℃下在氮气气氛下将硼烷-N,N-二乙基苯胺(1.99g，13.321mmol，1.10当量)和(R)-Me-CBS(12.00mL，12.0mmol，1.00当量，1M于甲苯中)于甲苯(50.00mL)中的溶液搅拌20min。随后在室温下添加3-硝基苯乙酮(2.00g，12.110mmol，1.00当量)。在室温下用水(20mL)洗涤反应物。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，(PE/EtOAc 2:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的5a(1.7g，80.62％)。

合成5b

在0℃下在氮气气氛下向5a(1.50g，8.973mmol，1.00当量)、4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(1.24g，10.769mmol，1.20当量)和PPh₃(4.71g，17.946mmol，2当量)于THF(25.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加DIAD(2.72g，13.460mmol，1.5当量)。在室温下用水(20mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×30mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，(CH₂Cl₂/MeOH 25:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的5b(1.8g，70％)。

合成5c

在80℃下在氮气气氛下将5b(1.80g，6.810mmol，1.00当量)、Fe(1.14g，20.431mmol，3当量)和NH₄Cl(2.19g，40.863mmol，6当量)于EtOH(20.00mL)和H₂O(5.00mL)中的混合物搅拌2h。使混合物冷却至室温。用滤纸过滤所得混合物，用EtOAc(3×5mL)洗涤滤饼。将所得混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层用经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。由此产生呈黄色固体的5c(1.5g，87.42％)。

合成5d

在室温下在氮气气氛下将5c(800.00mg，3.414mmol，1.00当量)、3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(896.77mg，5.121mmol，1.50当量)、NaBH(OAc)₃(2170.79mg，10.242mmol，3当量)和HOAc(1025.13mg，17.071mmol，5当量)于DCE(7.00mL)中的混合物搅拌2h。将所得混合物用水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过制备型TLC(PE/EtOAc1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的5d(540mg，37.79％)。

合成5

在0℃下在氮气气氛下向5d(350.00mg，0.890mmol，1.00当量)和吡啶(422.21mg，5.338mmol，6.00当量)于DCM(4.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加三光气(92.40mg，0.311mmol，0.35当量)。在室温下用水(10mL)洗涤反应物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈橙色固体的化合物5(53.1mg，13.79％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 420

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):δ1.72-1.76(d,3H),3.48(s,3H),6.09-6.13(d,1H),6.27-6.30(m,1H),7.09-7.10(d,1H),7.27-7.29(d,1H),7.33(s,1H),7.48-7.50(m,1H),7.73-7.75(d,1H),7.78-7.80(d,1H),7.87(s,1H),8.55(s,1H)。

实例6.合成化合物6

合成6a

在0℃下在氮气气氛下向(1R)-1-(3-硝基苯基)乙醇(2.00g，11.964mmol，1.00当量)、4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(1.65g，14.329mmol，1.20当量)和PPh₃(6.28g，23.929mmol，2当量)于THF(25.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加DIAD(3.63g，17.946mmol，1.5当量)。用盐水(100mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 25:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的6a(1.6g，49.59％)。

合成6b

在80℃下在氮气气氛下将6a(1.60g，6.054mmol，1.00当量)、Fe(1.01g，18.161mmol，3当量)和NH₄Cl(1.94g，36.322mmol，6当量)于EtOH(20.00mL)和H₂O(4.00mL)中的混合物搅拌2h。使混合物冷却至室温。用EtOAc(20mL)稀释所得混合物。过滤所得混合物，用EtOAc(3×10mL)洗涤滤饼。将合并的有机层用盐水(3×4mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈黄色固体的6b(610mg，41.71％)。

合成6c

在80℃下在氮气气氛下将6b(610.00mg，2.603mmol，1.00当量)、3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(683.79mg，3.905mmol，1.5当量)、NaBH(OAc)₃(1655.22mg，7.810mmol，3当量)和HOAc(781.66mg，13.016mmol，5当量)于DCE(6.50mL)中的混合物搅拌2h。使混合物冷却至室温。用DCM(10mL)稀释所得混合物。用水(10mL)洗涤所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 25:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的6c(375mg，35.52％)。

合成6

在0℃下在氮气气氛下向6c(280.00mg，0.712mmol，1.00当量)和吡啶(337.77mg，4.270mmol，6当量)于DCM(3.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加三光气(73.92mg，0.249mmol，0.35当量)。在室温下用水淬灭反应物。用DCM(3×5mL)萃取所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈橙色固体的化合物6(151.8mg，50.24％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 420

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):δ1.74-1.76(d,3H),3.48(s,3H),6.09-6.12(m,1H),6.27-6.30(m,1H),7.09-7.10(d,1H),7.27-7.29(d,1H),7.35(s,1H),7.46-7.50(m,1H),7.73-7.75(d,1H),7.78-7.80(d,1H),7.87(s,1H),8.56(s,1H)。

实例7.合成化合物7

合成7

在0℃下向10c(4.40g，9.123mmol，1.00当量)和吡啶(4.33g，54.741mmol，6.00当量)于DCM(250.00mL)中的搅拌溶液中添加三光气(0.95g，3.193mmol，0.35当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。通过添加NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×200mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过用甲基叔丁基醚(50mL)碾磨来纯化残余物。由此产生呈黄色固体的化合物7(4.2g，90.57％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 508

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.97(s,3H),3.53(s,2H),4.91-4.96(m,4H),6.89-6.91(d,1H),7.18(s,1H),7.39-7.45(m,3H),7.73-7.75(m,1H),8.04(s,1H),8.20(s,1H)。

实例8.合成化合物8

合成8

在氮气气氛下向化合物7(680.00mg，1.338mmol，1.00当量)和三丁基(乙烯基)锡烷(636.33mg，2.007mmol，1.50当量)于二噁烷(10.00mL)中的搅拌溶液中添加Pd(PPh₃)₄(155.00mg，0.1338mmol，0.1当量)。在100℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(30:1)洗脱来纯化残余物，得到化合物8(400mg，粗物质)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(20mg)(柱：XBridge ShieldRP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃.H₂O)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内25％B至45％B，45％B；波长：220nm；RT1(min)：7.92)，得到呈黄色固体的化合物8(7.4mg)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 456

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.98(s,3H),3.54(s,2H),4.92-4.97(m,4H),5.25-5.27(d,1H),5.80-5.85(d,1H),6.66-6.73(m,1H),6.88-6.90(d,1H),7.39-7.43(m,4H),7.75-7.77(m,1H),7.91(s,1H),8.21(s,1H)。

实例9.合成化合物9

合成9

向用氮气吹扫并维持在惰性氮气气氛下的8-mL密封管中放入二噁烷(2.00mL)、化合物7(50.00mg，0.098mmol，1.00当量)、XantPhos(22.77mg，0.039mmol，0.40当量)、Pd(OAc)₂(4.42mg，0.020mmol，0.20当量)、Cs₂CO₃(96.15mg，0.295mmol，3.00当量)。在100℃下搅拌所得溶液过夜。用水(50mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×20mL)萃取水层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 12:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(20mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内17％B至45％B，波长：220nm；RT1(min)：7.35)，得到呈黄色固体的化合物9(2.5mg，5.91％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 430

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ2.97(s,3H),3.53(s,2H),4.91-4.96(m,4H),6.27-6.30(m,1H),6.88-6.90(d,1H),7.09-7.11(d,1H),7.38(s,1H),7.40-7.42(m,2H),7.74-7.79(m,2H),8.20(s,1H)。

实例10.合成化合物10

合成10a

向5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(25.00g，103.730mmol，1.00当量)于CH₂I₂(75.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加t-BuNO₂(12.84g，124.515mmol，1.20当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。向以上混合物中分批添加I₂(28.96g，114.102mmol，1.10当量)。在室温下再搅拌所得混合物6h。通过添加NaHCO₃(水溶液)(300mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×200mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的10a(17g，46.57％)。

合成10b

在-78℃下于氩气气氛下向10a(17.00g，48.310mmol，1.00当量)于THF(300.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加i-PrMgBr(18.32mL，53.141mmol，1.10当量)。在-78℃下于氩气气氛下搅拌所得混合物30min。在-78℃下向以上混合物中逐滴添加DMF(7.06g，96.588mmol，2.00当量)。在-78℃下再搅拌所得混合物2小时。在室温下通过添加NH₄Cl(水溶液)(800mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×400mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的10b(4.5g，36.67％)。

合成10c

向10b(3.50g，13.779mmol，1.00当量)和I-3(3.37g，13.795mmol，1.00当量)于DCE(50.00mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(1.65g，27.558mmol，2.00当量)和NaBH(OAc)₃(5.84g，27.558mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(100mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(3×150mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的10c(4.5g，67.71％)。

合成化合物7

合成10d

在高压釜中向化合物7(2.20g，4.328mmol，1.00当量)、TMEDA(0.50g，4.328mmol，1.00当量)于二噁烷(180.00mL)中的溶液中添加丁基二-1-金刚烷基膦(0.31g，0.866mmol，0.20当量)和Pd(OAc)₂(0.10g，0.433mmol，0.10当量)。用CO/H₂(1:1)吹扫高压釜三次之后，在90℃下用CO/H₂(1:1)将混合物加压至10atm并搅拌过夜。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的10d(1.1g，55.56％)，用CH₂Cl₂/MeOH(5:1)洗脱，得到呈黄色固体的化合物20(600mg)。

合成10

向10d(300.00mg，0.656mmol，1.00当量)和5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(175.27mg，1.312mmol，2.00当量)于DCE(10.00mL)中的搅拌混合物中添加Et₃N(132.73mg，1.312mmol，2.00当量)和NaBH(OAc)₃(278.01mg，1.312mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(20mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃.H₂O)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：7min内30％B至50％B，50％B；波长：220nm；RT1(min)：6.57；)，得到呈黄色固体的化合物10(120.5mg，34.11％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺:539

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.50-0.52(m,4H),1.73-7.76(t,2H),2.46(s,2H),2.68-2.70(t,3H),3.40(s,2H),3.43(2,2H),4.91-4.96(m,4H),6.89-6.91(d,1H),7.05(s,1H),7.30(s,1H),7.38-7.45(m,2H),7.68(s,1H),7.77-7.81(d,1H),8.20(s,1H)。

实例11.合成化合物11

合成11

向10d(100.00mg，0.219mmol，1.00当量)、4-氟-4-甲基哌啶盐酸盐(67.17mg，0.438mmol，2.00当量)和Et₃N(44.24mg，0.438mmol，2.00当量)于DCE(2.00mL)中的搅拌溶液/混合物中添加NaBH(OAc)₃(92.67mg，0.438mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。通过添加水(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×15mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内28％B至50％B，50％B；波长：220nm；RT1(min)：7.83；)，得到呈黄色固体的化合物11(40.9mg，33.49％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 559

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.29-1.35(d,3H),1.61-1.69(m,1H),1.70-1.78(m,3H),2.22-2.31(m,2H),2.60-2.69(m,2H),2.98(s,3H),4.93-4.95(m,4H),6.86-6.91(d,1H),7.03(s,1H),7.30(s,1H),7.38-7.42(m,2H),7.68(s,1H),7.77-7.81(d,1H),8.20(s,1H)。

或者，也可按下文所概述的方式制备化合物11：

向10d(3g，6.559mmol，1当量)和4-氟-4-甲基哌啶盐酸盐(3.02g，19.677mmol，3当量)于DCE(50mL)中的搅拌混合物中添加TEA(2.65g，26.236mmol，4当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(2.78g，13.118mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。用水(20mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(3×25mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol NH₄HCO₃)，40min内5％至85％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的化合物11(929.3mg，25.37％)。

LC-MS-11:(ES,m/z):[M+H]+ 559。H-NMR-11:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.29-1.35(d,3H),δ1.61-3(m,4H),δ2.23-2.33(m,2H),δ2.60-2.63(m,2H),δ2.97(s,3H),δ3.31(s,2H),δ3.53(s,2H),δ4.91-4.96(m,4H),δ6.88-6.90(d,1H),δ7.02(s,1H),δ7.33(s,1H),δ7.38-7.42(m,2H),δ7.69(s,1H),δ7.75-7.77(m,1H),δ8.21(s,1H)。

实例12.合成化合物12

合成12

向10d(100.00mg，1.00当量)、(2R)-2-甲基吗啉盐酸盐(60.17mg，0.437mmol，2.00当量)和Et₃N(44.24mg，0.437mmol，2.00当量)于DCE(2.00mL)中的搅拌混合物中添加NaBH(OAc)₃(92.67mg，0.437mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(10mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×15mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep C18 OBD柱，30×50mm，5μm13nm；流动相A：水(20mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内18％B至44％B，44％B；波长：220nm；RT1(min)：7.83；)，得到呈黄色固体的化合物12(30.8mg)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 543。¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.04-1.06(d,3H),1.71-1.78(m,1H),2.02-2.10(m,1H),2.67-2.71(m,1H),2.72-2.76(m,1H),2.98(s,3H),3.28(s,3H),3.35-3.54(m,4H),3.73-3.78(d,1H),4.92-4.97(m,4H),6.86-6.91(d,1H),7.03(s,1H),7.33(s,1H),7.38-7.42(m,2H),7.70(s,1H),7.77-7.81(d,1H),8.21(s,1H)。

或者，也可按以下方式制备化合物12：

1.合成12

向10d(2g，4.372mmol，1.00当量)和(2R)-2-甲基吗啉(1.33g，13.116mmol，3当量)于DCE(60mL)中的搅拌溶液中添加NaBH(OAc)₃(1.85g，8.744mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物6h。用水温下搅拌mL)温下搅拌所得混合物CH₂Cl₂/MeOH(2×50mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeOH于水中，30min内10％至65％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的12(1.1056g，46.60％)。

LC-MS-12:(ES,m/z):[M+H]+ 543。H-NMR-12:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.04-1.06(d,3H),δ1.71-1.78(m,1H),δ2.05-2.08(m,1H),δ2.67-2.72(m,1H),δ2.72-2.75(m,1H),δ2.97(s,3H),δ3.28(s,2H),δ3.45-3.54(m,4H),δ3.73-3.76(d,1H),δ4.91-4.96(m,4H),δ6.88-6.91(d,1H),δ7.02(s,1H),δ7.33(s,1H),δ7.40-7.42(m,2H),δ7.68(s,1H),δ7.77-7.81(d,1H),δ8.21(s,1H)。

实例13.合成化合物13

合成13

向10d(100.00mg，0.219mmol，1.00当量)、4-氟哌啶盐酸盐(61.04mg，0.437mmol，2.00当量)和Et₃N(44.24mg，0.438mmol，2.00当量)于DCE(2.00mL)中的搅拌混合物中添加NaBH(OAc)₃(92.67mg，0.438mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。通过添加水(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×15mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(20mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内22％B至50％B，50％B；波长：220nm；RT1(min)：7.75；)，得到呈黄色固体的化合物13(44.2mg，37.13％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 545

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.62-1.81(m,2H),1.83-1.90(m,2H),2.33-2.37(m,2H),2.55-2.67(m,2H),2.98(s,3H),3.54(s,2H),4.62-4.77(m,1H),4.91-4.96(m,4H),6.89-6.91(d,1H),7.02(s,1H),7.31(s,1H),7.38-7.42(m,2H),7.68(s,1H),7.74-7.76(d,1H),8.20(s,1H)。

实例14.合成化合物14

合成14

向10d(100.00mg，0.219mmol，1.00当量)、(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(54.90mg，0.438mmol，2.00当量)和Et₃N(44.24mg，0.438mmol，2.00当量)于DCE(2.00mL)中的搅拌混合物中添加NaBH(OAc)₃(92.67mg，0.438mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(15mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×15mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃.H₂O)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：7min内25％B至45％B，45％B；波长：220nm；RT1(min)：6.32；)，得到呈黄色固体的化合物14(50.8mg，43.80％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 531

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.84-1.95(m,1H),2.10-2.20(m,1H),2.33-2.37(m,1H),2.60-2.72(m,1H),2.77-2.87(m,2H),2.97(s,3H),3.43(s,2H),3.54(s,2H),4.91-4.96(m,4H),5.13-5.30(m,1H),6.88-6.90(d,1H),7.03(s,1H),7.32(s,1H),7.38-7.42(m,2H),7.71(s,1H),7.74-7.77(m,1H),8.20(s,1H)。

实例15.合成化合物15

合成15

向用氮气吹扫并维持在惰性氮气气氛下的20mL密封管中放入二噁烷(10mL)、化合物7(200.00mg，0.393mmol，1.00当量)、3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(320.01mg，1.967mmol，5.00当量)、Cs₂CO₃(641.00mg，1.967mmol，5当量)、Pd PEPPSIIPentCl(169.30mg，0.197mmol，0.50当量)。在90℃下搅拌所得溶液过夜。过滤所得混合物，用CH₂Cl₂(1×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 12:1)纯化残余物，得到粗产物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，A：水B：MeCN，15min内45％B至60％B梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的化合物15(33.7mg，15.19％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 554

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆,δppm):δ1.84-1.86(m,4H),2.12(s,3H),2.77-2.34(m,2H),2.48-2.50(m,2H),2.98(s,3H),3.53(s,2H),4.09(s,2H),4.90-4.96(m,4H),6.86-6.88(d,1H),6.93(s,1H),7.14-7.16(m,1H),7.28(s,1H),7.37-7.41(m,2H),7.74-7.76(m,1H),8.20(s,1H)。

实例16.合成化合物16

合成16

通过制备型手性SFC在以下条件下分离化合物4(59.00mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.2％TEA)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：15min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：10.54；RT2(min)：12.60；第一峰为产物)。由此产生呈黄色固体的化合物16(15.9mg)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 414

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6δppm)δ1.76-1.81(m,1H),2.25-2.30(m,1H),2.78-2.92(m,3H),3.20-3.34(m,1H),3.69(s,3H),3.71-3.73(m,1H),6.27-6.31(m,1H),7.07-7.08(d,1H),7.09(s,1H),7.30-7.32(m,3H),7.79-7.81(d,1H),8.38(s,1H)。

实例17.合成化合物17

合成17

通过制备型手性HPLC在以下条件下分离化合物4(59.00mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.2％TEA)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：15min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT2(min)：12.60；)。由此产生呈黄色固体的化合物17(17.7mg)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 414

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.78-1.82(m,1H),2.26-2.34(m,1H),2.80-2.89(m,3H),3.20-3.25(m,1H),3.69(s,3H),3.71-3.73(m,1H),6.28-6.31(m,1H),7.08-7.10(d,1H),7.14(s,1H),7.29-7.35(m,3H),7.79-7.81(d,1H),8.39(s,1H)。

实例18.合成化合物18

合成18

向用氮气吹扫并维持在惰性氮气气氛下的8-mL密封管中放入DMF(2.00mL)、化合物7(50.00mg，0.098mmol，1.00当量)、Pd(PPh₃)₄(11.37mg，0.010mmol，0.10当量)、Zn(CN)₂(23.11mg，0.197mmol，2当量)。在100℃下搅拌所得溶液3hr。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中，20min内0％至50％梯度；检测器，UV254nm。由此产生呈暗黄色固体的17.9mg(39.24％)化合物18。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 455

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ2.98(s,3H),3.53(s,2H),4.89-4.96(m,4H),6.91-6.93(d,1H),7.30(s,1H),7.42-7.43(m,2H),7.52(s,1H),7.71-7.74(d,1H),8.20(s,1H),8.71(s,1H)。

实例19.合成化合物19

合成19a

在室温下在空气气氛下向化合物7(2000.00mg，3.935mmol，1.00当量)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2131.56mg，5.902mmol，1.5当量)于二噁烷(20.00mL)中的搅拌混合物中添加Pd(PPh₃)₄(454.68mg，0.393mmol，0.1当量)。在100℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物4h。在室温下通过添加NH₄Cl(水溶液)(60mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×40mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的19a(1550mg，70.98％)。

合成19

在室温下向6-(1-乙氧基乙烯基)-2-(3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁-3-基]苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-酮(19a)(1550.00mg，3.103mmol，1.00当量)于THF(10.00mL)中的搅拌混合物中添加HCl(1.00mL，1M)和H₂O(10.00mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(20mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物，得到呈黄色固体的粗产物(1.44g)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(20mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(20mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内18％B至45％B，45％B；波长：220nm；RT1(min)：7.48；)，得到呈黄色固体的化合物19(16.8mg)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 472

¹H NMR:(400MHz,DMSO,ppm):δ2.57(s,3H),3.00(s,3H),3.55(s,2H),4.93-4.98(m,4H),6.93-6.95(d,1H),7.31(s,1H),7.42-7.46(m,2H),7.51(s,1H),7.76-7.77(m,1H),8.22(s,1H),8.58(s,1H)。

实例20.合成化合物20

合成20

在高压釜中向化合物7(2.20g，4.328mmol，1.00当量)、TMEDA(502.95mg，4.328mmol，1.00当量)于二噁烷(100.00mL)中的溶液中添加丁基二-1-金刚烷基膦(0.31g，0.866mmol，0.20当量)和Pd(OAc)₂(97.17mg，0.433mmol，0.10当量)。用CO/H₂(1:1)吹扫高压釜三次之后，在100℃下用CO/H₂(1:1)将混合物加压至10atm并搅拌过夜。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的10d(1.1g，55.56％)，用CH₂Cl₂/MeOH(5:1)洗脱，得到呈黄色固体的化合物20(600mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(50mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内9％B至35％B，35％B；波长：220nm；RT1(min)：6.08；)，得到呈黄色固体的化合物20(11.6mg)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 474

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.97(s,3H),3.54(s,2H),4.91-4.97(m,4H),6.87-6.89(d,1H),7.31(s,1H),7.38-7.44(m,3H),7.75-7.77(d,1H),8.16(s,1H),8.20(s,1H)。

实例21.合成化合物21

合成21

向10d(100.00mg，0.219mmol，1.00当量)、5-氮杂螺[2.3]己烷盐酸盐(52.29mg，0.438mmol，2.00当量)和Et₃N(44.24mg，0.438mmol，2.00当量)于DCE(2.00mL)中的搅拌混合物中添加NaBH(OAc)₃(92.67mg，0.438mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。通过添加水(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×15mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃.H₂O)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：7min内25％B至45％B，45％B；波长：220nm；RT1(min)：6.77；)，得到呈黄色固体的化合物21(38.6mg，33.66％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 525

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.51(s,4H),2.97(s,3H),3.29(s,4H),3.46(s,2H),3.53(s,2H),4.91-4.96(m,4H),6.88-6.90(d,1H),7.00(s,1H),7.30(s,1H),7.38-7.42(m,2H),7.67(s,1H),7.74-7.76(m,1H),8.20(s,1H)。

实例22.合成化合物22

合成22

向10d(100.00mg，0.219mmol，1.00当量)、(3S)-3-氟哌啶盐酸盐(61.04mg，0.438mmol，2.00当量)和Et₃N(44.24mg，0.438mmol，2.00当量)于DCE(2.00mL)中的搅拌混合物中添加NaBH(OAc)₃(92.67mg，0.438mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(10mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×15mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内25％B至50％B，8min，50％B；波长：220nm；RT1(min)：7.65；)，得到呈黄色固体的化合物22(42.9mg，36.03％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 545

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.44-1.67(m,2H),1.72-1.82(m,2H),2.28-2.39(m,1H),2.42-2.50(m,2H),2.71-2.75(m,1H),2.98(s,3H),3.54(s,2H),4.58-4.72(m,1H),4.91-4.96(m,4H),6.89-6.91(d,1H),7.01(s,1H),7.31(s,1H),7.38-7.42(m,2H),7.69(s,1H),7.74-7.75(d,1H),8.20(s,1H)。

实例23.合成化合物23

合成23

向10d(1.00当量)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(2.00当量)和Et₃N(2当量)于DCE(2mL)中的搅拌混合物中添加NaBH(OAc)₃(2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(10mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×15mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：YMC-Actus Triart C18ExRS，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：7min内30％B至35％B，35％B；波长：254/220nm；RT1(min)：7.13；)，得到呈黄色固体的化合物23(26.5mg)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 517

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.97(s,3H),3.13-3.17(m,1H),3.19-3.23(m,1H),3.44(s,2H),3.50-3.60(m,4H),4.91-4.97(m,4H),5.11-5.30(m,1H),6.88-6.91(d,1H),6.98(s,1H),7.30(s,1H),7.38-7.42(m,2H),7.70-7.76(m,2H),8.20(s,1H)。

实例24.合成化合物24

合成24

向10d(100.00mg，0.219mmol，1.00当量)、(3R)-吡咯烷-3-甲腈盐酸盐(57.97mg，0.437mmol，2当量)和Et₃N(44.24mg，0.437mmol，2当量)于DCE(2.00mL)中的搅拌混合物中添加NaBH(OAc)₃(92.67mg，0.437mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。通过添加水(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×15mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：7min内32％B至35％B，35％B；波长：254/220nm；RT1(min)：7.0；)，得到呈黄色固体的化合物24(39.5mg，33.61％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 538

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.92-2.00(m,1H),2.16-2.25(m,1H),2.50-2.51(m,1H),2.67-2.75(m,2H),2.78-2.82(m,1H),2.98(s,3H),3.25-3.30(m,2H),3.45(s,2H),3.54(s,2H),4.91-4.97(m,4H),6.89-6.91(d,1H),7.03(s,1H),7.31(s,1H),7.38-7.42(m,2H),7.72-7.77(m,2H),8.20(s,1H)。

实例25.合成化合物25

合成25

向10d(100.00mg，0.219mmol，1.00当量)和3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(52.29mg，2.00当量)于DCE(2.00mL)中的搅拌混合物中添加Et₃N(44.24mg，0.438mmol，2.00当量)和NaBH(OAc)₃(92.67mg，0.438mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(10mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×15mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：Kinetex EVO C18柱，30×150，5μm；流动相A：(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃.H₂O)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：7min内30％B至50％B，50％B；波长：220nm；RT1(min)：6.63；)，得到呈黄色固体的化合物25(39.2mg，34.18％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 525

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.36-0.37(m,1H),0.61-0.64(m,1H),1.38-1.39(m,2H),2.34-2.36(m,2H),2.87-2.89(m,2H),2.97(s,3H),3.39(s,2H),3.53(s,2H),4.91-4.96(m,4H),6.88-6.90(d,1H),6.95(s,1H),7.30(s,1H),7.38-7.42(m,2H),7.64(s,1H),7.74-7.76(m,1H),8.20(s,1H)。

实例26.合成化合物26

合成26a

在30℃下向Zn(23.77g，0.363mmol，4.5当量)和2-溴-2,2-二氟-乙酸乙酯(0.2g，9.85mmol)于THF(200mL)中的混合物中添加DIBAL-H(0.46g，0.003mmol，0.04当量)。随后在30℃下搅拌混合物1h。随后在40℃下逐滴添加含N-(3-乙酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(19.00g，80.754mmol，1.00当量)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(24.59g，0.121mmol，1.5当量)的THF(200mL)并在40℃下搅拌3h。过滤混合物并将滤液倒入饱和NH₄Cl(200mL)中。随后用EtOAc(3×200mL)萃取混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的26a(11.1g，36.34％)。

合成26b

向26a(11.00g，30.609mmol，1.00当量)于EtOH(150mL)中的溶液中添加水合肼(98％)(7.66g，153.046mmol，5当量)。随后在25℃下搅拌混合物16h。用水(200mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(4×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。由此产生呈淡黄色固体的26b(10.1g，92.49％)。

合成26c

向26b(10.00g，28.956mmol，1.00当量)于THF(100mL)中的溶液中添加异硫氰酸甲酯(4.23g，0.058mmol，2当量)。随后在70℃下搅拌混合物2h。浓缩混合物，得到呈黄色油状物的粗产物26c(12g，84.18％)，其不经纯化即使用。

合成26d

在50℃下搅拌26c(12g，28.677mmol，1.00当量)于NaOH(1.00M，100mL)中的溶液2h。用HCl(1M)将混合物酸化至pH 7且过滤。由此产生呈灰白色固体的26d(10g，79.25％)。

合成26e

在室温下在空气气氛下向26d(10.00g，24.973mmol，1.00当量)于DCM(100.00mL)中的搅拌溶液中添加含H₂O₂(8.49g，74.879mmol，3.00当量，30％)的HOAc(3.00g，49.957mmol，2.00当量)。在室温下在空气气氛下搅拌所得混合物3h。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物碱化至pH 8且用Na₂SO₃(水溶液)淬灭。用CH₂Cl₂(2×100mL)萃取水层。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(1:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的26e(4.5g，46.96％)。

合成26f

在室温下在氮气气氛下向26e(4.50g，12.215mmol，1.00当量)于DCM(100.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DAST(5.91g，0.037mmol，3.00当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。在室温下用NaHCO₃(水溶液)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×100mL)萃取水层。通过硅胶柱色谱，用己烷/EtOAc(1:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的26f(3.5g，72.72％)。

合成26g

向用氮气吹扫并维持在惰性氮气气氛下的100-mL圆底烧瓶中放入含HCl(g)的EtOAc(50.00mL，875.874mmol，92.69当量)。之后在室温下添加26g(3.50g，9.450mmol，1.00当量)。在室温下搅拌所得溶液过夜。减压浓缩所得混合物。由此产生呈灰白色固体的3g(93.15％)26g。

合成26h

向用氮气吹扫并维持在惰性氮气气氛下的100-mL圆底烧瓶中放入DCE(20.00mL)、26g(1.50g，4.890mmol，1.00当量)、TEA(0.49g，0.005mmol，1当量)、5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(1.24g，0.005mmol，1.00当量)、NaBH(OAc)₃(3.11g，0.015mmol，3当量)。在室温下搅拌所得溶液过夜。将所得混合物用DCM(100mL)稀释，用50mL水洗涤。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 12:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的26h(1.2g，45.86％)。

合成26i

在0℃下在氮气气氛下向26h(1.20g，2.361mmol，1.00当量)和吡啶(1.12g，0.014mmol，6当量)于DCM(60.00mL)中的搅拌溶液中添加三光气(0.25g，0.001mmol，0.35当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。用30mL NaHCO₃(水溶液)洗涤所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 12:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的26i(1.1g，82.39％)。

合成26j

在压力箱中向26i(1.00g，1.872mmol，1.00当量)于二噁烷(30.00mL)中的溶液中添加cataCXium(0.13g，0.363mmol，0.19当量)、Pd(OAc)₂(0.04g，0.178mmol，0.10当量)、TMEDA(0.44g，3.744mmol，2.00当量)。用氮气吹扫混合物3min，随后在80℃下用CO/H₂(1:1)加压至10atm并搅拌过夜。减压浓缩所得混合物。用水(100mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(2×100mL)萃取水层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的26j(500mg，50.29％)。

合成26

在室温下在氮气气氛下向26j(250.00mg，0.517mmol，1.00当量)和(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(194.83mg，1.552mmol，3.00当量)于DCE(10.00mL)中的搅拌溶液中添加Et₃N(157.01mg，1.552mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(328.85mg，1.552mmol，3当量)，随后在室温下搅拌混合物过夜。用10mL水洗涤所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到粗产物(上)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(120mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内30％B至57％B，57％B；波长：220nm；RT1(min)：7.23)，得到呈黄色固体的化合物26(59.3mg，20.42％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 557

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.83-1.95(m,1H),1.99-2.17(m,3H),2.19-2.24(m,1H),2.41-2.49(m,1H),2.67-2.71(m,1H),2.75-2.84(m,2H),3.31-3.52(m,5H),5.16-5.29(m,1H),7.05(s,1H),7.36-7.38(m,2H),7.56-7.60(m,1H),7.73-7.75(d,1H),7.89-7.92(m,2H),8.64(s,1H)。

实例27.合成化合物27

合成27a

在室温下在氮气气氛下向2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(1.00g，5.508mmol，1.00当量)于甲苯(10.00mL)中的搅拌溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2.98g，8.263mmol，1.5当量)和Pd(PPh₃)₄(0.64g，0.551mmol，0.1当量)。在100℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。用水(15mL)洗涤残余物。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(40:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色油状物的27a(1.1g，86.35％)。

合成27b

在室温下在氮气气氛下向27a(1.08g，4.973mmol，1.00当量)于THF(2.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加HCl(2.00mL，1M)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物2h。用饱和Na₂CO₃(水溶液)(20mL)淬灭混合物。将所得混合物用EtOAc(3×25mL)萃取，经无水Na₂SO₄干燥。真空浓缩所得混合物，得到呈黄色油状物的27b(850mg，90.42％)。

合成27c

在室温下在氮气气氛下向27b(800.00mg，4.230mmol，1.00当量)于MeOH(10.00mL)中的搅拌溶液中添加NaBH₄(80.01mg，2.115mmol，0.5当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。用40mL水稀释所得混合物。用3×40mL EtOAc萃取所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的27c(400mg，44.53％)。

合成27d

在0℃下在氮气气氛下向27c(500.00mg，2.616mmol，1.00当量)于DCM(6mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TsCl(997.35mg，5.232mmol，2.00当量)和TEA(794.05mg，7.848mmol，3.00当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物2h。用2×5mL水洗涤所得混合物。真空浓缩有机层。通过制备型TLC(PE/EtOAc 2:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的27d(500mg，52.03％)。

合成27e

在室温下在氮气气氛下向27d(500.00mg，1.448mmol，1.00当量)于DMF(6.00mL)中的搅拌溶液中添加3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基]苯胺(375.78mg，1.738mmol，1.20当量)和K₂CO₃(600.30mg，4.344mmol，3.00当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物3h。用20mL水稀释所得混合物。用3×20mL EtOAc萃取所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的27e(80mg，13.20％)。

合成27

在0℃下在氮气气氛下向27e(80.00mg，0.205mmol，1.00当量)于DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(98.72mg，1.230mmol，6.00当量)和BTC(16.38mg，0.072mmol，0.35当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物10min。用15mL水稀释所得混合物，用DCM(3×20mL)萃取。通过反相快速色谱在以下条件下纯化粗产物：柱，C18；流动相，A：水(0.1％NH₄HCO₃)，B：CH₃CN，10min内45％B至55％B梯度；检测器，UV 254nm。减压浓缩所得混合物，得到呈黄色固体的化合物27(15.6mg，17.95％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 416

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.31-1.33(d,3H),1.99(s,3H),2.99-3.03(m,2H),3.30-3.33(m,1H),3.42(s,3H),6.15-6.19(m,1H),7.01-7.02(d,1H),7.31-7.38(m,2H),7.41-7.42(d,1H),7.46-7.49(m,1H),7.70-7.72(d,1H),8.27(s,1H)。

实例28.合成化合物28

合成28

在室温下在氮气气氛下向26j(250.00mg，0.517mmol，1.00当量)和(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(194.83mg，1.552mmol，3.00当量)于DCE(10.00mL)中的搅拌溶液中添加Et₃N(157.01mg，1.552mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(328.85mg，1.552mmol，3当量)，随后在室温下搅拌混合物过夜。用10mL水洗涤所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到粗产物(下)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(100mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内30％B至60％B，60％B；波长：220nm；RT1(min)：7.55；)，得到呈黄色固体的化合物28(27.2mg，9.33％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 557

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.83-1.95(m,1H),1.99-2.17(m,3H),2.19-2.24(m,1H),2.41-2.49(m,1H),2.67-2.91(m,3H),3.31-3.36(m,1H),3.36-3.42(m,1H),3.52(s,3H),5.17-5.31(m,1H),7.06(s,1H),7.37-7.39(m,2H),7.56-7.60(m,1H),7.73-7.75(d,1H),7.89-7.92(m,2H),8.64(s,1H)。

实例29.合成化合物29

合成29

向10d(100.00mg，0.219mmol，1.00当量)和(3S)-3-甲基哌啶盐酸盐(59.31mg，0.438mmol，2.00当量)于DCE(2.00mL)中的搅拌混合物中添加Et₃N(44.24mg，0.438mmol，2.00当量)和NaBH(OAc)₃(92.67mg，0.438mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(10mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×15mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内30％B至60％B，60％B；波长：220nm；RT1(min)：7.43)，得到呈黄色固体的化合物29(46.2mg，39.09％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 541

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.82-0.83(d,4H),1.30-1.51(m,1H),1.52-1.72(m,4H),1.82-1.91(m,1H),2.65-2.83(m,2H),2.97(s,3H),3.24(s,2H),3.53(s,2H),4.90-4.92(d,2H),4.94-4.96(d,2H),6.88-6.90(d,1H),7.00(s,1H),7.38(s,1H),7.40-7.42(m,2H),7.65(s,1H),7.74-7.76(m,1H),8.20(s,1H)。

或者，也可按下文所概述的方式制备化合物20：

1.合成10b

在120℃下将5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(100g，416.627mmol，1当量)和SeO₂(92.47g，833.254mmol，2当量)于AcOH(500mL)中的混合物搅拌过夜。用水(1000mL)稀释所得混合物。用甲基叔丁基醚(2×500mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过用己烷(100mL)碾磨来纯化残余物。由此产生呈灰白色固体的5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(62g，58.81％)。

2.合成10c

在室温下在氮气气氛下向10b(100g，395.26mmol，1.20当量)和I-3(80g，329.38mmol，1.00当量)于DCE(1000.00mL)中的搅拌溶液中添加NaBH(OAc)₃(139.65g，658.761mmol，3.00当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(2500.00mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×1000.00mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过用MTBE(2×300.00mL)碾磨来纯化残余物。由此产生呈白色固体的10c(116g，61.01％)。

3.合成7

在0℃下向10c(130g，269.539mmol，1当量)和吡啶(127.92g，1617.234mmol，6当量)于DCM(2600mL)中的搅拌溶液中添加三光气(26.39g，94.594mmol，0.35当量)。在0℃下搅拌所得混合物1h。通过添加NaHCO₃(水溶液)(1500mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(2×300mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过用甲基叔丁基醚(600mL)碾磨来纯化残余物。由此产生呈黄色固体的7(110g，80.29％)。

(ES,m/z):[M+H]⁺:508

4.合成10d

在高压釜中向7(110g，216.408mmol，1当量)、TMEDA(50.30g，432.816mmol，2当量)于二噁烷(4400mL)中的溶液中添加双(金刚烷-1-基)(丁基)膦(15.52g，43.282mmol，0.2当量)和Pd(OAc)₂(4.86g，21.641mmol，0.1当量)。用CO/H₂(1:1)吹扫高压釜三次之后，在80℃下用CO/H₂(1:1)将混合物加压至10atm过夜。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的10d(58g，58.59％)。

(ES,m/z):[M+H]⁺:458

5.合成29

向10d(58g，126.800mmol，1.00当量)和(s)-3-甲基哌啶盐酸盐(34.40g，253.600mmol，2当量)于DCE(1600mL)中的搅拌混合物中添加TEA(38.49g，380.400mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(53.75g，253.600mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。通过添加水(1000mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MEOH＝10/1(2×1000mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，40min内15％至80％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的29(30.9g，45.08％)。

LC-MS-29:(ES,m/z):[M+H]⁺ 541.H-NMR-29:(400MHz,CD₃OD,δppm):0.75-0.95(m,4H),1.43-1.49(m,1H),1.49-1.66(m,4H),1.86-1.91(m,1H),2.67-2.76(m,2H),2.96(s,3H),3.31(s,2H),3.53(s,2H),4.90-4.95(m,1H),6.88-9.90(d,1H),7.00(s,1H),7.29(s,1H),7.37-7.40(d,1H),7.64(s,1H),7.74-7.76(d,1H),8.19(s,1H)。

实例30.合成化合物30

合成30

在室温下向化合物20(180.00mg，0.380mmol，1.00当量)、甲基胺(0.57mL，1.140mmol，3.00当量，2M于THF中)和DIEA(147.42mg，1.141mmol，3.00当量)于DMF(2.00mL)中的搅拌溶液中添加HATU(289.14mg，0.760mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内15％B至40％B，波长：220nm；RT1(min)：6.82；)，得到呈黄色固体的化合物30(34.5mg，18.65％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 487

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.88(s,3H),2.97(s,3H),3.68(s,2H),5.05-5.10(m,4H),6.91-6.93(d,1H),7.18(s,1H),7.33(s,1H),7.42(s,1H),7.46-7.50(m,1H),7.63-7.65(d,1H),8.20(s,1H),8.38(s,1H)。

实例31.合成化合物31

合成31

在室温下向化合物20(180.00mg，0.380mmol，1.00当量)、二甲基胺(0.57mL，1.140mmol，3.00当量，2M于THF中)和DIEA(147.42mg，1.140mmol，3.00当量)于DMF(2.00mL)中的搅拌溶液中添加HATU(289.14mg，0.760mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。通过制备型HPLC在以下条件下纯化反应溶液(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内15％B至35％B；波长：220nm；RT1(min)：7.77；)，得到呈黄色固体的化合物31(45mg，23.65％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 501

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.99(s,6H),3.03(s,3H),3.54(s,2H),4.91-4.97(m,4H),6.90-6.92(d,1H),7.08(s,1H),7.40-7.45(m,3H),7.74-7.76(m,1H),7.90(s,1H),8.20(s,1H)。

实例32.合成化合物32

合成32a

在室温下向32a(400.00mg，0.848mmol，1.00当量)和3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(152.20mg，1.273mmol，1.5当量)于DCE(5.00mL)中的搅拌混合物中添加STAB(539.47mg，2.545mmol，3当量)和Et₃N(257.57mg，2.545mmol，3当量)。在50℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加NH₄Cl(水溶液)(20mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的32a(45mg，9.65％)。

合成32

通过制备型SFC在以下条件下分离32a(45mg)(柱：Lux 5μm Cellulose-4，3×25cm,5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MEOH(0.1％2M NH₃-MEOH)；流动速率：80mL/min；梯度：等度50％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：254nm；RT2(min)：13.78；)，得到呈黄色固体的化合物32(4.3mg)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 539

¹H NMR(400MHz,DMSO,δppm):δ0.31-0.37(d,1H),0.59-0.66(d,1H),1.20-1.27(m,3H),1.31-1.37(d,1H),1.38-1.42(m,1H),2.20-2.31(m,1H),2.32-2.43(m,1H),2.61-2.71(d,1H),2.97(s,3H),3.00-3.04(d,1H),3.25-3.30(d,1H),3.50-3.55(d,2H),4.87-5.05(m,4H),6.80-6.95(d,1H),6.97(s,1H),7.31(s,1H),7.38-7.51(m,2H),7.63(s,1H),7.70-7.80(m,1H),8.20(s,1H)。

实例33.合成化合物33

合成33a

在室温下在氮气气氛下向19a(200.00mg，0.424mmol，1.00当量)和4-氟哌啶盐酸盐(59.22mg，0.424mmol，1.00当量)于DCE(2.00mL)中的搅拌溶液中添加Ti(Oi-Pr)₄(241.15mg，0.848mmol，2.00当量)和NaBH₃CN(31.99mg，0.509mmol，1.20当量)。在50℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(30mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×10mL)萃取水层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的33a(40mg，16.88％)。

合成33

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化化合物33a(40mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：MeOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：18min内55％B至55％B；波长：220nm；RT2(min)：16.44)，得到呈黄色固体的化合物33(4.4mg)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 559。

¹H NMR:(400MHz,DMSO,δppm):δ1.24-1.28(m,3H),1.69-1.80(m,2H),1.80-1.91(m,2H),2.33-2.37(m,2H),2.58-2.68(m,2H),2.97(s,3H),3.49-3.53(m,3H),4.59-4.73(m,1H),4.83-4.96(m,4H),6.89-6.91(m,1H),7.08(s,1H),7.31-7.38(m,1H),7.40-7.42(m,1H),7.60-7.61(m,1H),7.73-7.76(m,1H),8.20(s,1H)。

实例34.合成化合物34

合成34

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化化合物33a(40mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm,5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：MeOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：18min内55％B至55％B；波长：220nm；RT1(min)：14.61)，得到呈黄色固体的化合物34(5.2mg)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 559

¹H NMR(400MHz,DMSO,δppm):δ1.22-1.28(m,3H),1.69-1.80(m,2H),1.81-1.87(m,2H),2.34-2.36(m,2H),2.57-2.68(m,2H),2.87-2.88(m,1H),2.97(s,2H),3.48-3.53(m,3H),4.60-4.72(m,1H),4.82-4.96(m,4H),6.89-6.91(m,1H),7.08-7.09(m,1H),7.31-7.38(m,1H),7.40-7.42(m,2H),7.60-7.61(m,1H),7.74-7.76(m,1H),8.20(s,1H)。

实例35.合成化合物35

合成35a

在室温下在氮气气氛下向26j(250.00mg，0.517mmol，1.00当量)和3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(222.75mg，1.552mmol，3.00当量)于DCE(10.00mL)中的搅拌溶液中添加Et₃N(157.01mg，1.552mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(328.85mg，1.552mmol，3当量)，随后在室温下搅拌混合物过夜。用10mL水洗涤所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的35a(220mg，69.60％)。

合成35

通过制备型SFC在以下条件下纯化粗产物(35a，220mg)(柱：CHIRALPAK IF，3×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC；流动速率：100mL/min；梯度：等度25％B；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：5.6；样品溶剂：MeOH；注入体积：1.8mL；轮数：11)，得到呈黄色固体的化合物35(31.9mg，14.38％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 575

¹H NMR:(400MHz,CD₃OD-d4,ppm):δ2.05-2.08(m,3H),2.26-2.37(m,2H),2.82-2.84(m,2H),2.93-3.00(m,2H),3.47(s,2H),3.65(s,3H),7.10(s,1H),7.15(s,1H),7.43-7.45(d,1H),7.60-7.62(m,1H),7.72(s,1H),7.76-7.80(m,2H),8.54(s,1H)。

实例36.合成化合物36

合成36

通过制备型SFC在以下条件下纯化粗产物(35a，220mg)(柱：CHIRALPAK IF，3×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH(0.5％2M NH₃)--HPLC；流动速率：100mL/min；梯度：等度25％B；柱温度℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT2(min)：6.82；)，得到呈黄色固体的化合物36(78.3mg，34.17％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 575

¹H NMR:(400MHz,CD₃OD-d4,ppm):δ1.99-2.08(m,3H),2.26-2.37(m,2H),2.81-2.84(m,2H),2.93-3.00(m,2H),3.48(s,2H),3.65(s,3H),7.10(s,1H),7.14(s,1H),7.42-7.47(d,1H),7.57-7.61(m,1H),7.72(s,1H),7.76-7.82(m,2H),8.53(s,1H)。

实例37.合成化合物37

合成37

通过制备型SFC在以下条件下分离化合物32a(45mg)(柱：Lux5μm Cellulose-4，3×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MEOH(0.1％2M NH₃-MEOH)；流动速率：80mL/min；梯度：等度50％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：254nm；RT1(min)：11.52；)，得到呈黄色固体的化合物37(3.3mg)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 539

¹H NMR:(400MHz,DMSO,δppm):δ0.26-0.40(d,1H),0.57-0.66(d,1H),1.22-1.27(t,3H),1.31-1.37(d,1H),1.38-1.45(m,1H),2.19-2.31(m,1H),2.35-2.44(m,1H),2.61-2.71(d,1H),2.95-2.98(d,2H),3.00-3.07(m,1H),3.25-3.30(d,1H),3.41-3.50(d,1H),3.51-3.61(d,2H),4.87-5.05(m,4H),6.88-6.90(d,1H),6.97(s,1H),7.30(s,1H),7.38-7.42(m,2H),7.62(s,1H),7.73-7.76(m,1H),8.20(s,1H)。

实例38.合成化合物38

合成38

向化合物20(180.00mg，0.380mmol，1.00当量)和甲基乙醇胺(57.12mg，0.760mmol，2.00当量)于DMF(2.00mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(98.28mg，0.760mmol，2.00当量)和DIEA(98.28mg，0.760mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。通过制备型HPLC在以下条件下纯化反应混合物(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内10％B至35％B，35％B；波长：220nm；RT1(min)：7.50；)，得到呈黄色固体的化合物38(34.3mg，17.00％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 531

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.86-3.01(m,6H),3.44-3.49(m,2H),3.54(s,2H),3.58-3.62(m,2H),4.89-4.97(m,4H),6.89-6.91(d,1H),7.09(s,1H),7.39-7.45(m,3H),7.74-7.76(m,1H),8.09(s,1H),8.21(s,1H)。

实例39.合成化合物39

合成39a

在室温下向化合物19(150.00mg，0.318mmol，1.00当量)和(3S)-3-氟吡咯烷(42.53mg，0.477mmol，1.5当量)于DCE(2.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加NaBH₃CN(59.98mg，0.955mmol，3当量)和异丙醇钛(IV)(90.43mg，0.318mmol，1当量)。在50℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物4h。在室温下通过添加NH₄Cl(水溶液)(20mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的39a(48mg，26.32％)。

合成39

通过制备型HPLC在以下条件下分离39a(48mg)(柱：YMC-Actus Triart C18ExRS，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：7min内35％B至40％B，40％B；波长：254nm；RT1(min)：7.48；)，得到呈黄色固体的化合物39(4.4mg)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 545

¹H NMR:(400MHz,DMSO,ppm):δ1.23-1.36(d,3H),1.76-2.00(m,1H),2.00-2.21(m,1H),2.37-2.47(d,1H),2.58-2.71(m,2H),2.77-2.96(m,1H),2.96-3.01(s,3H),3.27-3.31(t,1H),3.45-3.57(s,2H),4.85-5.06(m,4H),5.10-5.39(d,1H),6.89-6.94(d,1H),7.05(s,1H),7.27-7.36(d,1H),7.36-7.48(m,2H),7.70(s,1H),7.74-7.76(d,1H),8.20(s,1H)。

实例40.合成化合物40

合成40

通过制备型HPLC在以下条件下分离化合物39a(48mg)(柱：YMC-Actus Triart C18ExRS，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：7min内35％B至40％B，40％B；波长：254nm；RT1(min)：7.48)，得到呈黄色固体的化合物40(3.0mg)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 545

¹H NMR:(400MHz,DMSO,ppm):δ1.27-1.36(d,3H),1.78-2.01(m,1H),2.00-2.22(m,1H),2.22-2.34(d,1H),2.58-2.80(m,2H),2.80-2.95(m,1H),2.95-3.01(s,3H),3.23-3.31(t,1H),3.53-3.57(s,2H),4.85-5.00(m,4H),5.05-5.32(d,1H),6.82-6.92(d,1H),7.06(s,1H),7.32-7.36(s,1H),7.40-7.42(m,2H),7.70(s,1H),7.74-7.76(m,1H),8.20(s,1H)。

实例41.合成化合物41

合成41a

在室温下向化合物19(60.00mg，0.552mmol，1.00当量)和4-氟-4-甲基哌啶盐酸盐(84.73mg，0.552mmol，1.00当量)于DCE(3.00mL)中的搅拌溶液中添加Ti(Oi-Pr)₄(156.75mg，0.552mmol，1.00当量)和NaBH₃CN(41.59mg，0.662mmol，1.20当量)。在50℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(20mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取水层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的41a(50mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(50mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内30％B至55％B，55％B；波长：220nm；RT1(min)：7.55；轮数：0)，得到呈黄色固体的41a(20mg，6.33％)。

合成41

通过制备型手性HPLC在以下条件下分离化合物41a(20mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：MeOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：15min内55％B至55％B；波长：220nm；RT2(min)：13.73)，得到呈黄色固体的化合物41(6.9mg)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 573

¹H NMR(400MHz,DMSO,δppm):δ1.22-1.38(m,6H),1.55-1.63(m,1H),1.63-1.74(m,3H),2.25-2.36(m,2H),2.60-2.67(m,2H),2.97(s,3H),3.47-3.53(m,3H),4.91-4.96(m,4H),6.89-6.91(m,1H),7.07-7.08(m,1H),7.31-7.32(m,1H),7.38-7.42(m,2H),7.60-7.61(m,1H),7.73-7.76(m,1H),8.20(s,1H)。

实例42.合成化合物42

合成42

通过制备型手性HPLC在以下条件下分离化合物41a(20mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：MeOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：15min内55％B至55％B；波长：220nm；RT1(min)：12.42)，得到呈黄色固体的化合物42(6.6mg)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 573

¹H NMR(400MHz,DMSO,δppm):δ1.24-1.33(m,6H),1.59-1.62(m,1H),1.71-1.74(m,3H),2.29-2.33(m,2H),2.61-2.67(m,2H),2.97(s,3H),3.47-3.53(m,3H),4.91-4.96(m,4H),6.89-6.91(m,1H),7.08-7.08(m,1H),7.31-7.32(m,1H),7.38-7.42(m,2H),7.61-7.62(m,1H),7.73-7.76(m,1H),8.20(s,1H)。

实例43.合成化合物43

合成43a

在0℃下在氮气气氛下向环辛二烯氯化铑二聚物(3.31g，6.713mmol，0.10当量)于DCM(150.00mL)中的搅拌溶液中添加三氟甲磺酸银(1.72g，6.694mmol，0.10当量)。在0℃下搅拌所得混合物30min。在0℃下向以上混合物中添加重氮乙酸乙酯(38.25g，0.335mmol，5当量)和(3-硝基苯基)乙烯(10.00g，67.047mmol，1.00当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用1×100mL水洗涤所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(10:1)洗脱来纯化残余物，得到粗产物。通过制备型TLC(PE/EtOAc 8:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的43a(1.1g，6.63％)。

合成43b

在室温下在氮气气氛下向43a(1.10g，4.676mmol，1.00当量)于EtOH(20.00mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(98％)(3.51g，70.140mmol，15.00当量)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。用水(100mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10:1(3×100mL)萃取水层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的43b(600mg，52.20％)。

合成43c

在室温下在氮气气氛下向43b(600.00mg，2.712mmol，1.00当量)于四氢呋喃(10.00mL)中的搅拌溶液中分批添加异硫氰酸甲酯(297.44mg，4.068mmol，1.50当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。用水(50mL)稀释所得混合物。通过过滤来收集沉淀的固体。由此产生呈灰白色固体的43c(700mg，78.92％)。

合成43d

在室温下在氮气气氛下向NaOH(92.41mg，2.310mmol，1.00当量)于H₂O(23.00mL)中的搅拌溶液中添加43c(680.00mg，2.310mmol，1.00当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。通过过滤收集沉淀的固体并用水(10mL)洗涤。由此产生呈灰白色固体的43d(600mg，84.59％)。

合成43e

在0℃下在氮气气氛下向43d(600.00mg，2.171mmol，1.00当量)于H₂O(10.00mL)中的搅拌溶液中添加NaNO₂(1498.22mg，21.715mmol，10.00当量)和HNO₃(10.00mL，1M)。在0℃下搅拌所得混合物2h。用饱和NaHCO₃将混合物碱化至pH 7。通过过滤收集沉淀的固体并用水(10mL)洗涤。由此产生呈灰白色固体的43e(400mg，68.63％)。

合成43f

在室温下在氮气气氛下向Fe(411.54mg，7.369mmol，5.00当量)和43e(360.00mg，1.474mmol，1.00当量)于EtOH(10.00mL)中的搅拌溶液中添加含NH₄Cl(788.39mg，14.739mmol，10当量)的H₂O(10.00mL)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。用水(100mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(3×100mL)萃取水层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的43f(300mg，89.29％)。

合成43g

在室温下在氮气气氛下向43f(280.00mg，1.307mmol，1.00当量)和3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(228.83mg，1.307mmol，1.00当量)于DCE(10.00mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(156.95mg，2.614mmol，2当量)和STAB(830.86mg，3.920mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用20mL水洗涤所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 12:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的43g(400mg，75.42％)。

合成43

在0℃下在氮气气氛下向43g(200.00mg，0.536mmol，1.00当量)和吡啶(254.22mg，3.214mmol，6当量)于DCM(10.00mL)中的搅拌溶液中添加三光气(55.63mg，0.187mmol，0.35当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。减压浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，A：水B：MeCN，15min内35％至45％梯度；检测器，UV254nm。由此产生呈黄色固体的化合物43(112.3mg，51.08％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 400

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.52-1.65(m,1H),1.90-1.95(m,1H),2.51-2.57(m,1H),2.66-2.72(m,1H),3.40(s,3H),6.26-6.29(m,1H),6.90-6.92(d,1H),7.08-7.12(m,2H),7.20-7.24(m,1H),7.42-7.43(m,1H),7.54-7.57(d,1H),7.76-7.78(d,1H),8.15(s,1H)。

实例44.合成化合物44

合成44a

在室温下向[Rh(COD)Cl]₂(700mg，0.011mmol，0.015当量)于二噁烷(120mL)中的搅拌溶液中添加KOH(79mL，118.182mmol，1.2当量，1.5M)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加2-(氧杂环丁-3-亚基)乙酸乙酯(14.00g，98.485mmol，1.00当量)和3-溴苯基硼酸(33.62g，167.424mmol，1.7当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用NH₄Cl(水溶液)(500mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×500mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的44a(16g)。

合成44b

在-78℃下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加44a(2.00g，6.685mmol，1.00当量)、KHMDS(1mol/L于THF中)(10mL，10.028mmol，1.5当量)和THF(20.00mL)。在-78℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。向以上混合物中添加2-(苯磺酰基)-3-苯基氧氮环丙烷(2.27g，8.691mmol，1.3当量)。在-65℃下再搅拌所得混合物3h。用60mL NH₄Cl(水溶液)淬灭所得混合物。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的44b(520mg，22.46％)。

合成44c

在室温下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加44b(4.00g，12.692mmol，1.00当量)、NH₂NH₂.H₂O(6.35g，126.918mmol，10当量)和EtOH(40.00mL，688.541mmol，54.25当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3×10mL)洗涤，得到呈灰白色固体的44c(2.5g，58.87％)。

合成44d

在室温下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加44c(2.50g，8.302mmol，1.00当量)、异硫氰酸甲酯(1.21g，16.604mmol，2.00当量)和四氢呋喃(25.00mL)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。通过过滤收集沉淀的固体并用EtOAc(3×10mL)洗涤，得到呈灰白色固体的44d(2.4g，69.52％)。

合成44e

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加44d(2.00g，5.344mmol，1.00当量)、NaOH(0.43g，10.688mmol，2当量)和H₂O(20.00mL)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。用HCl(1M)将残余物中和至pH 7。用EtOAc(3×10mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物，得到呈灰白色固体的44e(1.9g，91.82％)。

合成44f

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加44e(1.90g，5.333mmol，1.00当量)、NaNO₂(3.68g，53.335mmol，10当量)、EtOAc(4.00mL)、H₂O(20.00mL)。在室温下向以上逐滴添加HNO₃(53.3mL，53.335mmol，10当量，1M)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。真空浓缩所得混合物，得到呈灰白色固体的44f(1.3g，69.17％)。

合成44g

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加44f(1.90g，5.861mmol，1.00当量)和DCM(20.00mL)。在0℃下向以上混合物逐滴添加DAST(1889.45mg，11.722mmol，2当量)。在0℃下再搅拌所得混合物1h。在室温下用NaHCO₃(20mL)淬灭反应物。用DCM(3×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(1:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的44g(1g，52.31％)。

合成44h

在室温下向50mL圆底烧瓶中添加44g(1.00g，3.066mmol，1.00当量)和CH₃CN(20.00mL)、NH₃.H₂O(20mL)、Cu₂O(43.87mg，0.307mmol，0.1当量)。在100℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(60mL)稀释反应物。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的44h(680mg，84.56％)。

合成44i

在室温下向25mL 3颈圆底烧瓶中添加44h(650.00mg，2.478mmol，1.00当量)和DCE(10.00mL)、5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(1258.95mg，4.956mmol，2当量)、NaBH(OAc)₃(1050.46mg，4.956mmol，2当量)、HOAc(446.46mg，7.435mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(20mL)淬灭反应物。用DCM(3×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的44i(980mg，79.04％)。

合成44j

在室温下向25mL 3颈圆底烧瓶中添加44i(980.00mg，1.959mmol，1.00当量)和DCM(10.00mL)、吡啶(309.89mg，3.918mmol，2.00当量)。在0℃下向以上混合物中添加三光气(232.50mg，0.784mmol，0.40当量)。在0℃下再搅拌所得混合物1h。在室温下用NaHCO₃(水溶液20mL)淬灭反应物。用DCM(3×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的44j(900mg，87.30％)。

合成44k

在室温下向50mL压力箱反应器中添加44j(300.00mg，0.570mmol，1.00当量)和二噁烷(20.00mL)、Pd(OAc)₂(12.80mg，0.057mmol，0.1当量)、TMEDA(132.48mg，1.140mmol，2当量)、cataCXium(81.86mg，0.228mmol，0.4当量)。在80℃下在H₂:CO＝1:1气氛(20atm)下搅拌所得混合物过夜。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的44k(150mg，55.35％)。

合成44l

在室温下向8mL小瓶中添加44k(140.00mg，0.294mmol，1.00当量)和DCE(2.00mL)、4-氟哌啶(60.75mg，0.589mmol，2当量)、NaBH(OAc)₃(124.83mg，0.589mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水淬灭反应物。用EtOAc(3×10mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的44l(90mg，54.33％)。

合成44

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化44l(90mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：17min内40％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：11.29)，得到呈黄色固体的化合物44(15.5mg)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 563

¹H NMR:(300MHz,DMSO-d₆,ppm):δ1.72(s,2H),1.96(s,2H),2.33-2.36(m,2H),2.55(s,2H),3.28(s,5H),4.60-4.85(m,1H),4.86-4.87(d,1H),5.18-5.22(m,2H),5.34-5.36(d,1H),6.22-6.34(s,1H),7.03(s,1H),7.13-7.15(d,1H),7.34(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.56(s,1H),7.69(s,1H),7.78-7.80(m,1H),8.38(s,1H)。

实例45.合成化合物45

合成45

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化44l(90mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：17min内40％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：11.29)，得到呈黄色固体的化合物45(14.5mg)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 563

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ1.72(s,2H),1.96(s,2H),2.33-2.36(m,2H),2.55(s,2H),3.28(s,5H),4.60-4.85(m,1H),4.86-4.87(d,1H),5.18-5.22(m,2H),5.34-5.36(d,1H),6.22-6.34(s,1H),7.03(s,1H),7.13-7.15(d,1H),7.34(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.56(s,1H),7.69(s,1H),7.78-7.80(m,1H),8.38(s,1H)。

实例46.合成化合物46

合成46a

在室温下在氮气气氛下向I-1c(3.60g，12.935mmol，1.00当量)于HOAc(50.00mL)中的搅拌溶液中添加1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(21.63g，129.360mmol，10.00当量)。在90℃下搅拌所得混合物3h。用水(100mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×100mL)萃取水层。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的46a(1.2g，21.35％)。

合成46b

在室温下在氮气气氛下向46a(1.20g，3.138mmol，1.00当量)于EtOH(50.00mL)中的搅拌溶液中添加含NH₄Cl(1.68g，31.379mmol，10当量)的H₂O(50.00mL)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。用水(100mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10:1(3×100mL)萃取水层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的46b(1.1g，90.51％)。

合成46c

在室温下在氮气气氛下向46b(1.10g，3.121mmol，1.00当量)和3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(0.55g，0.003mmol，1当量)于DCE(50.00mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(0.37g，0.006mmol，2当量)和STAB(1.98g，0.009mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物6h。用水(50mL)洗涤所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的46c(1.4g，78.92％)。

合成46d

在0℃下在氮气气氛下向46c(1.50g，2.932mmol，1.00当量)和吡啶(1.39g，17.594mmol，6当量)于DCM(60.00mL)中的搅拌溶液中添加三光气(0.30g，1.026mmol，0.35当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。用NaHCO₃(水溶液)(100mL)洗涤所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的46d(1.2g，75.86％)。

合成46e

在0℃下在氮气气氛下向46d(1.20g，2.232mmol，1.00当量)于DCM(10.00mL)中的搅拌溶液中添加TFA(10.00mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的46e(300mg，32.96％)。

合成46

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化粗产物(46e，300mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：MtBE(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：12.5min内15％B至15％B；波长：254nm；RT1(min)：9.43)，得到呈黄色固体的化合物46(90.6mg，29.90％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 388

¹H NMR:(400MHz,CD₃OD-d4,ppm):δ1.27-1.39(d,3H),3.03-3.15(m,2H),3.37-3.42(m,1H),6.34-6.38(m,1H),7.04-7.05(d,1H),7.11(s,1H),7.18-7.29(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.54-7.56(m,1H),7.56-7.60(m,1H),7.77-7.79(m,1H),7.79-8.40(m,1H)。

实例47.合成化合物47

合成47

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化化合物46e(300mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：MtBE(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：12.5min内15％B至15％B；波长：220/254nm；RT2(min)：10.8)，得到呈黄色固体的化合物47(95.0mg，31.35％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 388

¹H NMR:(400MHz,CD₃OD-d4,ppm):δ1.30-1.43(d,3H),3.03-3.15(m,2H),3.37-3.42(m,1H),6.34-6.38(m,1H),7.03-7.05(d,1H),7.11(s,1H),7.18-7.25(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.53-7.55(m,1H),7.55-7.59(m,1H),7.76-7.78(m,1H),7.88-8.40(m,1H)。

实例48.合成化合物48

合成48a

向I-3a(5.00g，18.867mmol，1.00当量)于MeOH(100.00mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(29.85mL，29.850mmol，1.50当量，1M)。在室温下搅拌所得混合物过夜。真空移除MeOH。用HCl(1M)将混合物酸化至pH 4。通过过滤收集沉淀的固体并用水(10mL)洗涤。在烘箱中减压干燥所得固体。由此产生呈白色固体的48a(4g，89.45％)。

合成48b

向48a(4.00g，16.863mmol，1.00当量)和NH₄Cl(2.71g，50.589mmol，3.00当量)于DMF(100.00mL)中的搅拌混合物中添加DIEA(8.72g，67.470mmol，4.00当量)和HATU(9.62g，25.295mmol，1.50当量)。在室温下于氩气气氛下搅拌所得混合物过夜。用水(300mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×150mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过用水(15mL)碾磨来纯化残余物。在烘箱中减压干燥所得固体。由此产生呈淡棕色固体的48b(3.2g，80.33％)。

合成48c

在80℃下搅拌48b(3.50g，1当量)于DMF-DMA(16.00mL)中的溶液过夜。用水(50mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈灰色固体的48c(3.4g，78.78％)。

合成48d

在室温下向48c(3.20g，10.985mmol，1.00当量)于HOAc(16.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加水合肼(14.00mL，98％)。在60℃下搅拌所得混合物过夜。用水(200mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈灰色固体的48d(2.9g，101.44％)。

合成48e

在0℃下于氩气气氛下向48d(2.90g，11.143mmol，1.00当量)于DMF(30.00mL)中的搅拌溶液中分批添加NaH(2.23g，55.715mmol，5.00当量，60％)。在0℃下于氩气气氛下搅拌所得混合物30min。向以上混合物中添加溴二氟甲烷(87.53g，66.858mmol，6.00当量，10％于DMF中)。在室温下搅拌所得混合物过夜。通过添加水(400mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×150mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol NH₃H₂O)，35min内0％至80％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈白色固体的48e(0.8g，23.14％)。

合成48f

在100mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向48e(780.00mg，2.514mmol，1.00当量)于MeOH(30.00mL)中的溶液中添加Pd/C(70.00mg)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈淡棕色固体的48f(710mg，92.70％)。

合成48g

在室温下在氮气气氛下向48f(300.00mg，1.070mmol，1.00当量)和5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(271.88mg，1.070mmol，1.00当量)于DCE(10.00mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(64.28mg，1.070mmol，1当量)和NaBH(OAc)₃(680.56mg，3.211mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用10mL水洗涤所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的48g(370mg，63.48％)。

合成48h

在0℃下在氮气气氛下向48g(350.00mg，0.677mmol，1.00当量)和吡啶(321.11mg，4.060mmol，6当量)于DCM(10.00mL)中的搅拌溶液中添加三光气(70.27mg，0.237mmol，0.35当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。用10mL水洗涤所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的48h(300mg，79.02％)。

合成48i

在压力箱中向48h(280.00mg，0.514mmol，1.00当量)于二噁烷(8.00mL)中的溶液中添加cataCXium(36.89mg，0.103mmol，0.20当量)、Pd(OAc)₂(11.55mg，0.051mmol，0.1当量)、TMEDA(119.56mg，1.029mmol，2当量)。用氮气吹扫混合物3min，随后在90℃下用CO:H₂＝1:1加压至10atm过夜。将反应混合物冷却至室温并用水稀释。用EtOAc(2×50mL)萃取水层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的48i(160mg，57.36％)。

合成48

在室温下在氮气气氛下向48i(150.00mg，0.304mmol，1.00当量)和(3S)-3-甲基哌啶盐酸盐(123.71mg，0.912mmol，3.00当量)于DCE(6.00mL)中的搅拌溶液中添加Et₃N(92.29mg，0.912mmol，3当量)和NaBH(OAc)₃(193.30mg，0.912mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用CH₂Cl₂(20mL)稀释所得混合物。用20mL水洗涤所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物48(60.0mg，33.89％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 577

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.82-0.86(d,3H),1.41-1.50(m,1H),1.50-1.66(m,4H),1.91-1.94(m,2H),2.74-2.84(m,2H),3.27(s,2H),3.75(s,2H),4.95(s,4H),7.01-7.02(m,1H),7.06-7.08(m,1H),7.31(s,1H),7.38-7.55(m,3H),7.70-7.72(m,1H),7.73-7.75(d,1H),8.82(s,1H)。

实例49.合成化合物49

合成49

在室温下在氮气气氛下向10d(100mg，0.21mmol，1.0当量)和4-甲氧基哌啶(25mg，0.21mmol，1.0当量)于DCE(1mL)中的搅拌溶液/混合物中分批添加NaBH(OAc)₃(923mg，0.43mmol，2.0当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用NH₄Cl(水溶液)(20mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(100mg)(柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内27％B至42％B，42％B；波长：254/220nm；RT1(min)：7.38)，得到呈黄色固体的化合物49(18.8mg，15％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 557

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):δ1.42-1.44(m,2H),1.81-1.83(m,2H),2.11-2.16(m,2H),2.61-2.67(m,2H),2.97(s,3H),3.18-3.22(m,4H),3.28-3.30(m,2H),3.53(s,2H),4.91-4.96(m,4H),6.88-6.90(d,1H),7.01(s,1H),7.31(s,1H),7.38-7.42(m,2H),7.66(s,1H),7.74-7.76(d,1H),8.20(s,1H)。

实例50.合成化合物50

合成50

在室温下向8mL密封管中添加10d(100.00mg，0.219mmol，1.00当量)和DCE(1.00mL)以及2-甲氧基-乙胺(16.42mg，0.219mmol，1当量)、NaBH(OAc)₃(92.67mg，0.437mmol，2当量)和HOAc(26.26mg，0.437mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(20mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(100mg)(柱：XBridge PrepOBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃.H₂O)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内15％B至45％B，45％B；波长：254nm；RT1(min)：7.23)，得到呈黄色固体的化合物50(30.9mg，27.04％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 517

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ2.62-2.64(d,2H),3.22(s,3H),3.33-3.38(m,3H),3.40-3.43(m,2H),3.52-3.53(d,4H),4.91-4.96(m,4H),6.87-6.89(d,1H),7.12(s,1H),7.30(s,1H),7.38-7.41(m,2H),7.42(s,1H),7.68-7.77(d,1H),8.20(s,1H)。

或者，也可按下文所概述的方式制备化合物50：

1.合成59-1

在室温下向甲基丙二醇(59g，554.803mmol，1当量)和TsCl(264.42g，1387.007mmol，2.5当量)于DCM(590mL)中的溶液中逐滴添加TEA(168.43g，1664.409mmol，3当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌混合物12h。在室温下用水(800mL)淬灭反应物。用DCM(2×800mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(80:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的59-1(190g，79.38％)。

2.合成59-2

在室温下向2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(59g，256.182mmol，1.00当量)和Cs₂CO₃(392.30g，1204.055mmol，5当量)于DMF(590mL)中的搅拌溶液中添加59-1(190g，476.800mmol，1.86当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物3天。在室温下用NH₄Cl(水溶液)淬灭反应物。用EtOAc(3×600mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(80:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的59-2(18g，26.99％)。

3.合成59-3

在80℃下搅拌59-2(51g，204.601mmol，1当量)和水合肼(65.56g，2046.010mmol，10当量)于EtOH(510mL)中的溶液过夜。在室温下通过添加NH₄Cl(水溶液)(800mL)淬灭反应物。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3×100mL)洗涤。由此产生呈灰白色固体的59-3(46g，81.18％)。

4.合成59-4

在室温下将59-3(46g，184.539mmol，1当量)和异硫氰酸甲酯(26.98g，369.078mmol，2当量)于THF(460mL)中的溶液搅拌5h。在室温下用水(400mL)淬灭反应物。减压浓缩所得混合物。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3×100mL)洗涤。由此产生呈黄色固体的59-4(45g，68.08％)。

5.合成59-5

在室温下向59-4(45g，139.587mmol，1当量)于H₂O(459mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(55.83g，1395.870mmol，10当量)。在室温下搅拌所得混合物5h。用HCl(水溶液)将混合物酸化至pH 5。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3×200mL)洗涤。由此产生呈黄色固体的59-5(42g，88.97％)。

6.合成59-6

在室温下向59-5(42g，137.990mmol，1当量)和NaNO₂(95.21g，1379.900mmol，10当量)于H₂O(420mL)中的搅拌溶液中逐滴添加HNO₃(1380mL，1379.90mmol，10当量，1M)。在室温下搅拌所得混合物5h。用饱和NaHCO₃(水溶液)(590mL)中和混合物。用EtOAc(3×400mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(80:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的59-6(30g，71.85％)。

7.合成59-7

在氮气气氛下向59-6(30g，110.169mmol，1当量)于MeOH(590mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，3.0g)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈黄色固体的59-7(22g，74.17％)。

8.合成59l

在室温下向59-7(10g，41.267mmol，1当量)和I-2(14.18g，49.520mmol，1.2当量)于DCE(100mL)中的搅拌溶液中添加STAB(17.49g，82.534mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和Na₂CO₃(水溶液)(159mL)淬灭反应物。用DCM(3×159mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(70:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的59l(16.7g，71.05％)。

9.合成59k

在0℃下向59l(16.5g，32.187mmol，1当量)和吡啶(15.28g，193.122mmol，6当量)于DCM(200mL)中的搅拌溶液中添加三光气(3.53g，11.909mmol，0.37当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(159mL)淬灭反应物。用DCM(3×159mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，30min内30％至59％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的59k(12g，65.76％)。

10.合成50

通过制备型SFC在以下条件下纯化59k(11.5g)(柱：CHIRALPAK AD-H，5×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：ETOH(0.1％2M NH₃-MEOH)；流动速率：200mL/min；梯度：等度40％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：3.55；RT2(min)：4.71；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的50(2.0630g，19.11％)。

LC-MS-50(ES,m/z):[M+H]⁺ 539。H-NMR-59:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.79-0.84(d,3H),0.86-0.92(m,1H),1.01-1.18(d,3H),1.41-1.52(m,1H),1.53-1.65(m,4H),1.91-2.03(m,1H),2.25-2.40(m,3H),2.69-2.77(m,2H),3.07-3.10(m,2H),3.25(s,3H),3.34-3.42(m,2H),7.02(s,1H),7.08-7.10(d,1H),7.35(s,1H),7.44-7.48(m,1H),7.61-7.63(d,1H),7.67-7.71(m,2H),8.37(s,1H)。

实例51.合成化合物51

合成51

向8mL密封管中添加10d(100.00mg，0.219mmol，1.00当量)和(2-甲氧基乙基)(甲基)胺(19.49mg，0.000mmol，1.00当量)、NaBH(OAc)₃(92.67mg，0.438mmol，2.00当量)、HOAc(26.26mg，0.438mmol，2.00当量)和DCE(1.50mL)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(20mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(80mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内20％B至50％B，50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.23)，得到呈黄色固体的化合物51(34.9mg，29.85％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 531

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ2.30(s,2H),2.50-2.57(m,2H),2.93-2.97(m,3H),3.32(s,3H),3.40-3.46(m,2H),3.53(s,2H),3.60(s,2H),4.88-4.96(m,4H),6.87-6.89(d,1H),7.01(s,1H),7.31(s,1H),7.38-7.42(m,2H),7.68-7.77(m,1H),8.20(s,1H)。

实例52.合成化合物52

合成52a

在0℃下在氮气气氛下向1-(4-氟-3-硝基苯基)乙酮(30.00g，163.811mmol，1.00当量)于HCl(78.00mL，1M)中的搅拌溶液中逐滴添加SnCl₂(93.19g，491.457mmol，3.00当量)、H₂O(300.00mL)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物15min。在100℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物25min。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物2h。在室温下用冰淬灭反应物。用NaOH将混合物酸化至pH 12。用EtOAc(3×150mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈黄色固体的52a(20g，73.34％)。

合成52b

在室温下在氮气气氛下向52a(5.00g，32.646mmol，1.00当量)和TEA(9.91g，97.939mmol，3当量)于THF(100.00mL)中的搅拌溶液中添加DMAP(0.40g，3.265mmol，0.1当量)和Boc₂O(14.25g，65.293mmol，2当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。用EtOAc(100mL)稀释所得混合物。用200mL盐水洗涤所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(30:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的52b(6g，65.31％)。

合成52c

在室温下在氮气气氛下向膦酰基乙酸三乙酯(7.97g，0.036mmol，3当量)于THF(50.00mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钾(3.99g，0.036mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下向以上混合物中添加52b(3.00g，11.845mmol，1.00当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用NH₄Cl(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×100mL)萃取水层。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(15:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的52c(3g，70.49％)。

合成52d

在500mL圆底烧瓶中向52c(3.00g，9.277mmol，1.00当量)于EtOH(100.00mL)中的溶液中添加Pd/C(0.3g)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。由此产生呈淡黄色油状物的52d(2.8g，83.48％)。

合成52e

在室温下在氮气气氛下向52d(2.80g，8.605mmol，1.00当量)于EtOH(80.00mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(98％)(4.31g，86.050mmol，10.00当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物2天。用水(100mL)稀释所得混合物。用DCM/MeOH＝10:1(3×100mL)萃取水层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 25:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的52e(1.5g，51.51％)。

合成52f

在室温下在氮气气氛下向52e(1.00g，3.212mmol，1.00当量)于DCM(10.00mL)中的搅拌溶液中添加DMF-DMA(1.91g，16.059mmol，5当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 12:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的52f(800mg，61.18％)。

合成52g

在室温下在氮气气氛下向52f(750.00mg，2.047mmol，1.00当量)于HOAc(3.00mL)中的搅拌溶液中添加含CH₃NH₂的THF(5.00mL，1M)。在90℃下搅拌所得混合物过夜。用水(50mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取水层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH12:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的52g(350mg，30.68％)。

合成52h

搅拌52g(350.00mg，0.628mmol，1.00当量，60％)于HCl/1,4-二噁烷(5.00mL)中的溶液过夜。真空浓缩所得混合物。将残余物溶解于DCM(5mL)中。用含NH₃的MeOH将残余物碱化至pH 8。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的52h(200mg，108.75％)。

合成52i

在室温下在氮气气氛下向52h(180.00mg，0.768mmol，1.00当量)和3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(134.54mg，0.768mmol，1.00当量)于DCE(10.00mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(46.14mg，0.768mmol，1当量)和STAB(488.51mg，2.305mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用DCM(50mL)稀释所得混合物。用50mL水洗涤所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的52i(200mg，60.22％)。

合成52

在室温下在氮气气氛下向52i(180.00mg，0.458mmol，1.00当量)和吡啶(217.16mg，2.745mmol，6当量)于DCM(20.00mL)中的搅拌溶液中添加三光气(47.52mg，0.160mmol，0.35当量)。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到粗产物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，A：水，B：MeCN，15min内30％B至40％B梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的化合物52(18.9mg，9.63％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 420

¹H NMR:(400MHz,CD₃OD-d4,ppm):δ1.42-1.43(d,3H),3.06-3.18(m,2H),3.35-3.47(m,1H),3.53(s,3H),6.35-6.38(m,1H),7.00(s,1H),7.04-7.06(d,1H),7.25-7.30(m,1H),7.34-7.38(m,1H),7.48-7.51(d,1H),7.75-7.77(d,1H),8.30(s,1H)。

实例53.合成化合物53

合成53

在室温下在氮气气氛下向10d(40mg，0.08mmol，1.0当量)和哌啶-4-醇(9mg，0.08mmol，1.0当量)于DCE(0.8mL)中的搅拌溶液中分批添加NaBH(OAc)₃(37mg，0.17mmol，2.0当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。用MeOH(3mL)稀释所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(50mg)(柱：Xselect CSHOBD柱30×150mm 5μm，n；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：7min内8％B至15％B，15％B；波长：220nm；RT1(min)：7.62)，得到呈黄色固体的化合物53(14.5mg，28％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 543

¹H NMR:(400MHz,CD₃OD,δppm):δ1.65-7.74(m,2H),1.87-1.98(m,2H),2.75-2.83(m,2H),2.97(s,3H),3.10-3.15(m,2H),3.68(s,2H),3.77-3.83(m,3H),5.09(s,4H),6.92-6.94(d,1H),7.14-7.17(d,2H),7.31(s,1H),7.46-7.50(m,1H),7.63-7.65(m,1H),7.85(s,1H),8.21-8.28(m,1H),8.40(s,1H)。

实例54.合成化合物54

合成54a

在室温下向44j(700.00mg，1.330mmol，1.00当量)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(720.54mg，1.995mmol，1.5当量)于二噁烷(7.00mL)中的搅拌混合物中添加Pd(PPh₃)₄(153.70mg，0.133mmol，0.1当量)。在100℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。使混合物冷却至室温。用水(20mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 12:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的54a(510mg，67.43％)。

合成54b

在室温下向54a(500.00mg，0.966mmol，1.00当量)于THF(5.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加HCl(5.00mL，1M)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(20mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的54b(440mg，84.67％)。

合成54c

在室温下向54b(400.00mg，0.817mmol，1.00当量)和5-氮杂螺[2.4]庚烷(119.11mg，1.226mmol，1.5当量)于DCE(4.00mL)中的搅拌混合物中添加NaBH₃CN(154.08mg，2.452mmol，3当量)、TEA(248.10mg，2.452mmol，3当量)和异丙醇钛(IV)(232.28mg，0.817mmol，1当量)。在50℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(15mL)稀释所得混合物。用DCM(2×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的54c(180mg，37.83％)。

合成54d

通过制备型手性HPLC在以下条件下分离54c(180mg)(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：9min内30％B至30％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.66；)，得到呈黄色固体的54d(65mg)。

合成54

通过制备型手性HPLC在以下条件下分离54d(65mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：MeOH；流动速率：20mL/min；梯度：16min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：10.09；)，得到呈黄色固体的化合物54(22.8mg)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 571

¹H NMR(400MHz,DMSO,δppm):δ0.40-0.58(d,4H),1.02-1.32(d,3H),1.74(s,2H),2.35-2.41(d,1H),2.52-2.63(d,2H),2.67-2.80(d,1H),3.14-3.33(m,4H),4.80-4.94(d,1H),5.16-5.25(t,2H),5.25-5.40(d,1H),6.16-6.40(d,1H),7.09(s,1H),7.13-7.15(d,1H),7.34(s,1H),7.42-7.44(m,1H),7.55(s,1H),7.68(s,1H),7.79-7.83(d,1H),8.38(s,1H)。

实例55.合成化合物55

合成55a

通过制备型手性HPLC在以下条件下分离化合物54c(180mg)(柱：CHIRAL ARTCellulose-SB，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：9min内30％B至30％B；波长：220nm；RT2(min)：7.34；)，得到呈黄色固体的55a(65mg)。

合成55

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化粗产物(55a，65mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：MeOH；流动速率：20mL/min；梯度：20min内40％B至40％B；波长：220nm；RT1(min)：12.01)，得到呈黄色固体的化合物55(19.3mg)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 571

¹H NMR:(400MHz,DMSO,δppm):δ0.45-0.58(d,4H),1.20-1.30(d,3H),1.74(s,2H),2.35-2.41(d,1H),2.52-2.63(d,2H),2.68-2.80(d,1H),3.12-3.25(d,1H),3.28(s,3H),4.76-4.94(d,1H),5.13-5.28(t,2H),5.28-5.40(d,1H),6.22-6.33(d,1H),7.09(s,1H),7.13-7.15(d,1H),7.34(s,1H),7.41-7.45(m,1H),7.55(s,1H),7.68(s,1H),7.77-7.79(d,1H),8.38(s,1H)。

实例56.合成化合物56

合成56

通过制备型手性HPLC在以下条件下分离化合物55a(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：MeOH；流动速率：20mL/min；梯度：20min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT2(min)：15.44；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物56(20.6mg)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 571.3

¹H NMR(400MHz,DMSO,δppm):δ0.40-0.58(d,4H),1.20-1.31(d,3H),1.74(s,2H),2.31-2.40(d,1H),2.52-2.60(d,2H),2.68-2.81(d,1H),3.15-3.25(d,1H),3.25-3.30(d,3H),4.86(s,1H),5.10-5.29(t,2H),5.29-5.42(d,1H),6.22-6.34(d,1H),7.08(s,1H),7.13-7.15(d,1H),7.33(s,1H),7.41-7.46(t,1H),7.55(s,1H),7.68(s,1H),7.77-7.79(d,1H),8.37(s,1H)。

实例57.合成化合物57

合成57

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化化合物54d(65mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：MeOH；流动速率：20mL/min；梯度：16min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT2(min)：12.95；)，得到呈黄色固体的化合物57(20.0mg)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 571.3

¹H NMR(400MHz,DMSO,δppm):δ0.40-0.58(d,4H),1.02-1.32(d,3H),1.74(s,2H),2.35-2.41(d,1H),2.52-2.63(d,2H),2.67-2.80(d,1H),3.14-3.30(d,4H),4.86(s,1H),5.16-5.25(t,2H),5.25-5.40(d,1H),6.16-6.40(d,1H),7.00-7.11(d,1H),7.11-7.19(d,1H),7.33(s,1H),7.39-7.48(t,1H),7.56(s,1H),7.68(s,1H),7.72-7.83(d,1H),8.38(s,1H)。

实例58.合成化合物58

合成58

于氩气气氛下向化合物7(100.00mg，0.197mmol，1.00当量)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶(65.84mg，0.296mmol，1.50当量)、K₃PO₄(83.52mg，0.394mmol，2.00当量)于二噁烷(2.00mL)和H₂O(0.50mL)中的搅拌混合物中添加Pd(dppf)Cl₂(14.40mg，0.020mmol，0.10当量)。在80℃下于氩气气氛下搅拌所得混合物2h。用水(10mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC，用CH₂Cl₂/MeOH(50:1)洗脱来纯化残余物。将粗物质溶解于CH₂Cl₂(10mL)中。向以上混合物中添加SiliaMetS硫醇(200mg)。搅拌所得混合物过夜。过滤所得混合物，用CH₂Cl₂(5mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。粗产物自MeOH再结晶，得到呈黄色固体的2-(3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁-3-基]苯基)-6-(1-甲基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-酮(化合物58，57mg，55.23％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 525

¹H NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.24-3.01(s,3H),2.39-2.44(m,2H),2.54-2.56(m,2H),2.92(s,3H),2.97-3.02(m,2H),3.54(s,2H),4.89-4.96(m,4H),6.32(s,1H),6.88-6.90(d,1H),7.36-7.43(m,4H),7.55(s,1H),7.75-7.77(d,1H),8.21(s,1H)。

实例59.合成化合物59

合成59a

在0℃下向甲基丙二醇(5g，55.480mmol，1当量)和Et₃N(5.61g，55.480mmol，1当量)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TsCl(21.15g，110.960mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(500mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×150mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA＝50:1洗脱来纯化残余物，得到呈棕色固体的59a(15g，63.10％)。

合成59b

在0℃下在氮气气氛下向2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(5g，25.618mmol，1当量)于DMF(50mL)中的搅拌混合物中添加Cs₂CO₃(41.74g，128.090mmol，5.0当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。在0℃下向以上混合物中添加59a(15.31g，38.427mmol，1.5当量)。在室温下再搅拌所得混合物2天。在0℃下通过添加200mL NH₄Cl(水溶液)来淬灭反应物。用EtOAc(2×100mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA＝100:1洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的59b(1g，14.09％)。

合成59c

在室温下向59b(1g，4.012mmol，1当量)于EtOH(10mL)中的搅拌溶液中添加NH₂NH₂H₂O(2.01g，40.120mmol，10当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加H₂O(100mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂:MeOH＝10:1(3×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈白色固体的59c(900mg，87.30％)。

合成59d

在室温下向59c(880mg，3.530mmol，1当量)于四氢呋喃(9mL)中的搅拌混合物中添加异硫氰酸甲酯(516.20mg，7.060mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(30mL)来淬灭反应物。减压浓缩所得混合物。通过过滤收集沉淀的固体并用水(10mL)洗涤。真空干燥所得固体，得到呈黄色固体的59d(900mg，73.54％)。

合成59e

在室温下向59d(900mg，2.792mmol，1当量)的搅拌溶液中添加含NaOH(558.31mg，13.960mmol，5当量)的7mL H₂O。在室温下搅拌所得混合物过夜。用HCl(水溶液)(1M)将混合物中和至pH 5。用CH₂Cl₂:MeOH＝10:1(3×5mL)萃取水层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈白色固体的59e(700mg，79.08％)。

合成59f

在0℃下向59e(700mg，2.300mmol，1当量)和NaNO₂(1586.78mg，23.000mmol，10当量)于H₂O(7mL)中的搅拌溶液中添加HNO₃(23mL，1M,23.000mmol，10当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在0℃下通过添加NaHCO₃(20mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂:MeOH＝10:1(2×10mL)萃取水层。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH＝15:1洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的59f(600mg，91.97％)。

合成59g

在100mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向59f(600mg，2.203mmol，1当量)于20mL MeOH中的溶液中添加Pd/C(10％，60mg)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩，得到呈黄色固体的59g(500mg，88.03％)。

合成59h

在室温下向59g(480mg，1.981mmol，1.00当量)和I-2g(754.70mg，2.972mmol，1.5当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(118.95mg，1.981mmol，1当量)和NaBH(OAc)₃(1259.44mg，5.943mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加10mLH₂O来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×10mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的59h(500mg，50.45％)。

合成59i

在0℃下向59h(480mg，1.763mmol，1当量)和吡啶(836.58mg，10.578mmol，6当量)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中一次性添加三光气(261.54mg，0.881mmol，0.5当量)。在室温下通过添加30mL NaHCO₃(水溶液)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的59i(400mg，84.28％)。

合成59j

在室温下在氮气气氛下向59i(14g，27.650mmol，1当量)和TMEDA(6.43g，55.300mmol，2当量)于二噁烷(500mL)中的搅拌溶液中添加丁基二-1-金刚烷基膦(1.985g，5.530mmol，0.2当量)和Pd(OAc)₂(0.62g，2.765mmol，0.1当量)。用氮气吹扫混合物，随后在80℃下用CO和H₂(1:1)加压至10atm过夜。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH＝20:1洗脱来纯化残余物，得到呈橙色固体的59j(8g，60.35％)。

合成59k

在室温下向59j(800mg，1.757mmol，1.00当量)和(3S)-3-甲基哌啶盐酸盐(476.51mg，3.514mmol，2当量)于DCE(8mL)中的搅拌混合物中添加Et₃N(533.25mg，5.271mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。在室温下向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(1116.84mg，5.271mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(50mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(500mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内44％B至73％B，波长：220nm；RT1(min)：7.68)，得到呈黄色固体的59k(400mg，41.43％)。

合成59

通过手性分离在以下条件下纯化59k(400mg)(柱：CHIRALPAK AD-H，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH；流动速率：20mL/min；梯度：20min内15％B至15％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.69；RT2(min)：13.84；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物59(216.6mg，42.40％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 539。

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm,δ):0.78-0.95(d,4H),1.05-1.16(d,3H),1.37-1.53(m,1H),1.53-1.70(m,4H),1.89(s,1H),2.54-2.56(s,3H),2.72-2.80(m,2H),2.90(s,2H),3.21(s,3H),3.24(s,2H),7.00(s,1H),7.24-7.26(d,1H),7.37(s,1H),7.47-7.52(m,1H),7.63-7.65(m,2H),7.84(s,1H),8.29(s,1H)。

或者，也可按下文所概述的方式制备化合物59：

1.合成59

通过制备型SFC在以下条件下纯化50-9(11.5g)(柱：CHIRALPAK AD-H，5×25cm，5μm；流动相A：CO2，流动相B：ETOH(0.1％2M NH3-MEOH)；流动速率：200mL/min；梯度：等度40％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：3.55；RT2(min)：4.71；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的59(5.7744g，53.79％)。

LC-MS-:(ES,m/z):[M+H]⁺ 539H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.79-0.92(m,4H),0.98-1.15(d,3H),1.35-1.52(m,1H),1.55-1.71(m,4H),1.81-1.93(m,1H),2.50-2.61(m,3H),2.69-2.77(m,2H),2.81-2.93(m,2H),3.15-3.22(m,4H),6.99(s,1H),7.23-7.25(d,1H),7.35(s,1H),7.47-7.51(m,1H),7.64-7.66(m,2H),7.85(s,1H),8.29(s,1H)。

实例60.合成化合物60

合成60

通过手性分离在以下条件下纯化59k(400mg)(柱：CHIRALPAK AD-H，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH；流动速率：20mL/min；梯度：20min内15％B至15％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.69；RT2(min)：13.84；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物60(97.3mg，19.05％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 539。

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm,δ):0.75-0.98(d,4H),1.05-1.28(d,3H),1.35-1.45(m,1H),1.45-1.66(m,4H),1.89(s,1H),2.25-2.34(m,2H),2.34-2.41(m,1H),2.75(s,2H),3.10-3.14(m,2H),3.25(s,5H),6.98-7.02(m,1H),7.08-7.10(m,1H),7.36(s,1H),7.45-7.49(m,1H),7.60-7.67(m,2H),7.70(s,1H),8.36(s,1H)。

实例61.合成化合物61

合成61a

在室温下在氮气气氛下向5-溴-3-氯吡啶-2-甲酸甲酯(30.00g，119.770mmol，1.00当量)和甲基硼酸(21.51g，359.310mmol，3当量)于二噁烷(350.00mL)中的搅拌溶液中添加K₃PO₄(50.85g，239.540mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl₂(8.76g，11.977mmol，0.1当量)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水淬灭反应物。用EtOAc(3×600mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色油状物的61a(14g，56.68％)。

合成61b

在室温下在氮气气氛下向61a(3.00g，16.163mmol，1.00当量)和NBS(4.32g，24.272mmol，1.50当量)于CHCl₃(30.00mL)中的搅拌溶液中添加AIBN(7.96g，48.489mmol，3当量)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水淬灭反应物。用EtOAc(3×80mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(30:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色油状物的61b(1.5g，21.05％)。

合成61c

在室温下向61b(1.50g，5.671mmol，1.00当量)和(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(1.42g，11.342mmol，2当量)于ACN(15.00mL)中的搅拌溶液中添加K₂CO₃(1.57g，11.342mmol，2当量)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水淬灭反应物。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的61c(800mg，50.18％)。

合成61d

在0℃下向61c(800.00mg，2.934mmol，1.00当量)于MeOH(10.00mL)中的搅拌溶液中添加NaBH₄(221.98mg，5.867mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物5h。在室温下用NH₄Cl(水溶液)淬灭反应物。用EtOAc(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA 1:1)纯化残余物，得到呈白色油状物的61d(500mg，65.48％)。

合成61e

在室温下向61d(500.00mg，2.043mmol，1.00当量)于DCM(7.00mL)中的搅拌溶液中添加MnO₂(1776.47mg，20.434mmol，10当量)。在40℃下搅拌所得混合物过夜。过滤所得混合物，并用DCM(3×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过制备型TLC(PE/EA 2:1)纯化残余物，得到呈白色油状物的61e(400mg，75.82％)。

合成61f

在室温下向61e(400.00mg，1.648mmol，1.00当量)于DCE(6.00mL)中的搅拌溶液中添加I-3(402.67mg，1.648mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(1048.00mg，4.945mmol，3当量)和HOAc(9.9mg，0.165mmol，0.1当量)。在室温下再搅拌所得混合物2h。在室温下用NH₄Cl(水溶液)淬灭反应物。用DCM(3×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈白色固体的61f(500mg，62.48％)。

合成61

在0℃下向61f(35.00mg，0.074mmol，1.00当量)和吡啶(35.27mg，0.446mmol，6当量)于DCM(1.00mL)中的搅拌溶液中添加三光气(7.72mg，0.026mmol，0.35当量)。在0℃下搅拌所得混合物30min。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(10.00mL)淬灭反应物。用DCM(3×8mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，A：水(0.5％NH₄HCO₃)，B：CH₃CN，30min内30％B至50％B梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的61(2.3mg，6.10％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 497

H-NMR:(400MHz,CDCl₃,ppm,δ):2.40-2.48(m,2H),2.95(s,3H),3.26-3.39(m,2H),3.62(s,2H),3.72-3.78(m,2H),4.06(s,2H),5.07-5.09(d,2H),5.13-5.14(d,2H),5.36-5.49(d,1H),6.79(s,1H),6.88-6.91(d,2H),7.16(s,1H),7.42-7.48(m,2H),7.65(s,1H),8.12(s,1H)。

实例62.合成化合物62

合成62

在室温下向10d(200mg，0.437mmol，1当量)和氮杂环丁-3-醇盐酸盐(143.70mg，1.311mmol，3当量)于DCE(2mL)中的搅拌混合物中添加Et₃N(44.24mg，0.437mmol，1当量)和NaBH(OAc)₃(185.34mg，0.874mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 9:1)纯化残余物，得到62(150mg，粗物质)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(150mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5m；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃.H₂O)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内10％B至40％B；波长：220nm；RT1(min)：7.23)，得到呈黄色固体的化合物62(23.1mg，10.27％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 515

H-NMR:(400MHz,DMSO,δppm):2.67-2.96(m,2H),2.96-3.00(d,3H),3.33-3.35(d,2H),3.46-3.53(m,4H),4.18-4.23(m,1H),4.88-4.96(m,4H),5.32-5.34(d,1H),6.87-6.89(d,1H),6.96(s,1H),7.31(s,1H),7.38-7.41(m,2H),7.64(s,1H),7.74-7.76(m,1H),8.20(s,1H)。

实例63.合成化合物63

合成63

在室温下在氮气气氛下向10d(200mg，0.437mmol，1当量)和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(162.10mg，1.311mmol，3当量)于DCE(2mL)中的搅拌混合物中添加Et₃N(176.96mg，1.748mmol，4当量)和NaBH(OAc)₃(185.34mg，0.874mmol，2当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(20mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到粗产物(150mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(150mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃.H₂O)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内10％B至40％B；波长：220nm；RT1(min)：7.23)。由此产生呈黄色固体的化合物63(63.6mg，27.52％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 529

H-NMR:(400MHz,DMSO,ppm):δ2.86-2.89(m,2H),2.96(s,3H),3.00(s,3H),3.15(m,2H),3.33-3.38(d,2H),3.45-3.53(m,2H),3.95-3.99(m,1H),4.90-4.96(m,4H),6.87-6.89(d,1H),6.97(s,1H),7.31(s,1H),7.38-7.42(m,2H),7.67(s,1H),7.74-7.76(m,1H),8.20(s,1H)。

例64.合成化合物64

合成64a

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加含3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-5,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(2g)和TFA(5mL)的DCM(15mL)。在室温下搅拌所得混合物2h。减压浓缩所得混合物。由此产生呈无色油状物的64a(1g，73.94％)。

合成64b

在室温下在氮气气氛下搅拌64a(1.00g，4.782mmol，1.00当量)和甲醛溶液(1.16g，14.346mmol，3.00当量，37％)于MeOH(10.00mL)中的溶液过夜。向以上混合物中添加NaBH₄(0.36g，9.516mmol，1.99当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物5h。在室温下用NH₄Cl(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。由此产生呈无色油状物的64b(500mg，46.86％)。

合成64

在室温下在氮气气氛下向64b(200.00mg，0.393mmol，1.00当量)和7(131.69mg，0.590mmol，1.50当量)于二噁烷(1.60mL)和H₂O(0.4mL)中的搅拌混合物中添加Pd(dppf)Cl₂(57.58mg，0.079mmol，0.20当量)和K₃PO₄(167.04mg，0.787mmol，2.00当量)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(50mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。将产物溶解于DCM(10mL)中且添加isolute Si硫醇(100mg)。搅拌混合物30min。过滤所得混合物。减压浓缩滤液。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(100mg)(柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内20％B至43％B；波长：254/220nm；RT1(min)：8.22；)，得到呈黄色固体的化合物64(36.7mg，17.78％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 525

H-NMR:(400MHz,DMSO,δppm):δ2.29(s,2H),2.34(s,3H),2.44-2.49(m,2H),2.97(s,3H),3.15(s,2H),3.57(s,2H),4.91-4.96(m,4H),6.35(s,1H),6.88-6.90(d,1H),7.33-7.36(d,1H),7.39-7.41(d,1H),7.42-7.43(m,2H),7.51(s,1H),7.75-7.77(d,1H),8.21(s,1H)。

实例65.合成化合物65

合成65a

于氩气气氛下向7(200.00mg，0.393mmol，1.00当量)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-2,5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(174.22mg，0.590mmol，1.50当量)和K₃PO₄(167.04mg，0.786mmol，2.00当量)于二噁烷(4.00mL)和H₂O(1.00mL)中的搅拌混合物中添加Pd(dppf)Cl₂(28.79mg，0.039mmol，0.10当量)。在80℃下于氩气气氛下搅拌所得混合物过夜。用水(15mL)稀释所得混合物。用DCM(2×15mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(40:1)洗脱来纯化残余物。将产物溶解于CH₂Cl₂(20mL)中。向以上混合物中添加SiliaMetS硫醇(250mg)。在室温下搅拌所得混合物过夜。过滤所得混合物，用CH₂Cl₂(5mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。由此产生呈黄色固体的65a(220mg，93.72％)。

合成65

向65a(200.00mg，0.335mmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.40mL)。在室温下搅拌所得混合物1h。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH8:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的65(150mg，90.12％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 497

H-NMR:(400MHz,CD₃OD,ppm):δ2.95(s,3H),δ3.68(s,2H),δ3.94-3.95(d,2H),δ4.05-4.06(d,2H),δ5.08(s,4H),δ6.40(s,1H),δ6.91-6.93(d,1H),δ7.17(s,1H),δ7.31(s,1H),δ7.35(s,1H),δ7.46-7.49(m,1H),δ7.54(s,1H),δ7.63-7.65(m,1H),δ8.21(s,1H)。

实例66.合成化合物66

合成66a

在室温下在氮气气氛下向20mL圆底烧瓶中添加5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(1.00g，4.166mmol，1.00当量)、二噁烷(8.00mL)、H₂O(2.00mL)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-2,5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(1.23g，4.167mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl₂(0.30g，0.417mmol，0.1当量)和K₃PO₄(1.77g，8.333mmol，2当量)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物5h。用水(50mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EtOAc 5:1)纯化残余物，得到呈白色固体的66a(1.1g，77.20％)。

合成66b

在室温下在氮气气氛下向66a(1.00g，3.046mmol，1.00当量)于MeOH(30.00mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(200.00mg，10％)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化4h，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈白色油状物的66b(1g，99.39％)。

合成66c

向66b(1g，3.027mmol，1当量)于二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加SeO₂(1.01g，9.081mmol，3当量)。在110℃下搅拌所得混合物过夜。用水(50mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×50mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈黄色固体的66c(860mg，82.51％)。

合成66d

向66c(350mg，1.016mmol，1当量)和I-3(248.32mg，1.016mmol，1当量)于DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(122.08mg，2.032mmol，2当量)和NaBH(OAc)₃(430.86mg，2.032mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。通过添加水(20mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH20:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的66d(300mg，51.54％)。

合成66

在0℃下向66d(300.00mg，0.524mmol，1.00当量)和吡啶(248.64mg，3.144mmol，6.00当量)于DCM(5.00mL)中的搅拌溶液中添加三光气(54.41mg，0.183mmol，0.35当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。通过添加NaHCO₃(水溶液)(10mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。粗产物自CH₂Cl₂/甲基叔丁基醚(1:5)再结晶，得到呈黄色固体的化合物66(200mg，63.77％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 599

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.42(s,9H),δ1.89-2.01(m,1H),δ2.02-2.08(m,1H),δ2.97(s,3H),δ3.14-3.16(m,1H),δ3.20-3.29(m,2H),δ3.42-3.46(m,1H),δ3.53(s,2H),δ3.60-3.65(m,1H),δ4.91-4.96(m,4H),δ6.89-6.91(d,1H),δ7.18-7.19(d,1H),δ7.32(s,1H),δ7.38-7.42(m,2H),δ7.61(s,1H),δ7.74-7.77(m,1H),δ8.20(s,1H)。

实例67.合成化合物67

合成67a

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加10d(400mg，0.874mmol，1.00当量)、DCE(5.00mL)、4,4-二氟-3-甲基哌啶盐酸盐(149.45mg，0.874mmol，1当量)和NaBH(OAc)₃(556.02mg，2.622mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的67a(100mg，19.83％)。

合成67

通过手性分离在以下条件下纯化67a(100mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：MeOH；流动速率：20mL/min；梯度：18min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：14.18，RT2(min)：16.17，第一峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物67(34.3mg，34.30％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 577

H-NMR:1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm,δ)0.92-0.94(d,3H),1.99-2.15(m,4H),2.21-2.32(m,1H),2.62-2.81(m,2H),2.97(s,3H),3.32-3.35(d,2H),3.53(s,2H),4.91-4.96(m,4H),6.89-6.91(d,1H),7.03(s,1H),7.32(s,1H),7.38-7.42(m,2H),7.71(s,1H),7.74-7.76(m,1H),8.20(s,1H)。

实例68.合成化合物68

合成68

通过手性分离在以下条件下纯化68a(100mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：MeOH；流动速率：20mL/min；梯度：18min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：14.18，RT2(min)：16.17，第二峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物68(34.2mg，34.20％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 577

H-NMR:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.92-0.94(d,3H),1.99-2.15(m,4H),2.21-2.32(m,1H),2.62-2.81(m,2H),2.97(s,3H),3.32-3.35(d,2H),3.53(s,2H),4.91-4.96(m,4H),6.89-6.91(d,1H),7.03(s,1H),7.32(s,1H),7.38-7.42(m,2H),7.71(s,1H),7.74-7.76(m,1H),8.20(s,1H)。

实例69.合成化合物69

合成69

在室温下向10d(200.00mg，0.437mmol，1.00当量)和乙醇胺(40.06mg，0.656mmol，1.50当量)于DCE(3mL)中的搅拌溶液中添加STAB(278.01mg，1.311mmol，3.00当量)和AcOH(26.26mg，0.437mmol，1.00当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(101mg)(柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：25mL/min；梯度：7min内30％B至47％B；波长：220nm；RT1(min)：5.81)，得到呈黄色固体的化合物69(43.6mg，18.73％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺:503

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.61-2.64(m,2H),δ2.90-2.91(m,3H),δ3.30-3.32(d,2H),δ3.47-3.57(m,4H),δ4.91-4.96(m,4H),δ6.88-6.90(d,1H),δ7.14(s,1H),δ7.38-7.40(d,1H),δ7.41-7.42(d,2H),δ7.42(s,1H),δ7.43-7.44(d,1H),δ8.20-8.21(d,2H)。

实例70.合成化合物70

合成70

在室温下向10d(200.00mg，0.437mmol，1.00当量)和甲基乙醇胺(49.26mg，0.656mmol，1.50当量)于DCE(3mL)中的搅拌溶液中添加STAB(278.01mg，1.311mmol，3.00当量)和AcOH(26.26mg，0.437mmol，1.00当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(5mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(110mg)(柱：XBridge Prep OBDC18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃·H₂O)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：10min内18％B至28％B；波长：220nm；RT1(min)：10.25)，得到呈黄色固体的70(42.3mg，18.62％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺:517

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.19(m,3H),δ2.45-2.51(m,2H),δ2.97(s,3H),δ3.33(s,2H),δ3.49-3.53(m,4H),δ4.43-4.46(m,1H),δ4.91-4.96(m,4H),δ6.88-6.90(d,1H),δ7.05(s,1H),δ7.30(s,1H),δ7.38-7.42(m,2H),δ7.74(s,1H),δ7.76-7.77(d,1H),δ8.20(s,1H)。

实例71.合成化合物71

合成71a

在室温下在氮气气氛下向5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(3g，12.499mmol，1当量)和(三丁基锡烷基)甲醇(6.02g，18.748mmol，1.5当量)于甲苯(30mL，281.967mmol，22.56当量)中的搅拌溶液中添加Pd(PPh₃)₄(0.29g，0.250mmol，0.02当量)。在100℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物4h。用水(50mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA＝30:1洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的71a(1.3g，48.97％)。

合成71b

在0℃下在氮气气氛下向71a(380mg，1.988mmol，1当量)于DMF(5mL)中的搅拌混合物中添加NaH(159.01mg，3.976mmol，2当量，60％)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。在0℃下向以上混合物中添加2-溴乙基甲基醚(414.46mg，2.982mmol，1.5当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌以上混合物1h。通过NH₄Cl(水溶液)(30mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝100:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的71b(300mg，54.49％)。

合成71b

在室温下向71b(290mg，1.164mmol，1当量)于二噁烷(4mL)中的搅拌混合物中添加SeO₂(516.44mg，4.656mmol，4当量)。在110℃下搅拌所得混合物4h。用水(30mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝100:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的71c(180mg，52.31％)。

合成71c

在室温下向71c(170mg，0.646mmol，1当量)和I-3(173.56mg，0.711mmol，1.1当量)于DCE(2mL)中的搅拌混合物中添加HOAc(38.79mg，0.646mmol，1当量)和NaBH(OAc)₃(410.65mg，1.938mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(30mL)淬灭反应物。用DCM(2×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝30:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的71d(200mg，59.22％)。

合成71

在室温下向71d(190mg，0.387mmol，1.00当量)和吡啶(607.52mg，2.322mmol，6当量)于DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加三光气(45.88mg，0.155mmol，0.4当量)。在0℃下搅拌所得混合物5min。在室温下通过添加NaHCO₃(水溶液)(20mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的71(200mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(200mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内30％B至55％B，波长：220nm；RT1(min)：7.23)，得到呈黄色固体的化合物71(30.7mg，15.35％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 518。

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm)δ2.97(s,3H),3.26(s,3H),3.32-3.47(m,2H),3.47-3.49(m,2H),3.53-3.58(m,2H),4.32(s,2H),4.91-4.96(m,4H),6.88-6.90(d,2H),7.03(s,1H),7.33-7.42(m,3H),7.75-7.80(m,2H),8.20(s,1H)。

实例72.合成化合物72

合成72

向65(130.00mg，0.262mmol，1.00当量)和HCHO(63.75mg，0.786mmol，3当量，37％)于MeOH(4.00mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(15.72mg，0.262mmol，1当量)和NaBH₃CN(110.99mg，0.524mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。通过添加水(20mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：Xselect CSH C18 OBD柱30×150mm 5μm，n；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：7min内10％B至22％B，波长：220nm；RT1(min)：6.62)，得到呈黄色固体的化合物72(49.7mg，37.18％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 511

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.33(s,3H),δ2.97(s,3H),δ3.51-3.56(m,4H),δ3.71(s,2H),δ4.88-4.96(m,4H),δ6.45(s,1H),δ6.88-6.90(d,1H),δ7.39-7.43(m,5H),δ7.74-7.76(m,1H),δ8.21(s,1H)。

实例73.合成化合物73

合成73a

向N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(1g，3.094mmol，1当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加TFA(2mL)。在室温下搅拌所得混合物3h。减压浓缩所得混合物。用饱和NaHCO₃(水溶液)将残余物碱化至pH 9。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。由此产生呈淡黄色固体的73a(600mg，粗物质)。

合成73b

向73a(600mg，2.689mmol，1当量)和甲醛溶液(872.91mg，10.756mmol，4当量，37％)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加NaBH₃CN(506.97mg，8.067mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。通过添加水(50mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(4×50mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(30:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的73b(310mg，45.89％)。

合成73

向化合物7(100mg，0.197mmol，1当量)和73b(98.83mg，0.394mmol，2当量)于二噁烷(4mL)和H₂O(1mL)中的搅拌混合物中添加K₃PO₄(83.52mg，0.394mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl₂(14.40mg，0.020mmol，0.1当量)。在80℃下在氩气气氛下搅拌所得混合物过夜。用水(10mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃.H₂O)，流动相B：MeOH；流动速率：60mL/min；梯度：8min内40％B至62％B，波长：220nm；RT1(min)：7.23)，得到呈黄色固体的化合物73(20.2mg，18.58％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 497

H-NMR:(400MHz,DMSO,ppm):δ1.45-1.46(m,1H),δ1.99-2.02(m,1H),δ2.10-2.15(m,1H),δ2.22(s,6H),δ2.31-2.36(m,3H),δ2.45-2.49(m,1H),δ2.97(s,3H),δ3.54(s,2H),δ4.88-4.96(m,4H),δ6.28(s,1H),δ6.89-6.90(d,1H),δ7.33-7.42(m,4H),δ7.54(s,1H),δ7.75-7.77(m,1H),δ8.22(s,1H)。

实例74.合成化合物74

合成74

向66(200mg，0.334mmol，1当量)于DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.4mL)。在室温下搅拌所得混合物3h。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物74(140mg，84.06％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 599

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.66-1.71(m,1H),δ2.18-2.12(m,1H),δ2.73-2.77(m,1H),δ2.89-2.93(m,1H),δ2.98(s,3H),δ3.14-3.20(m,3H),δ3.53(s,2H),δ4.93-4.97(m,4H),δ6.90-6.91(d,1H),δ7.13(s,1H),δ7.32(s,1H),δ7.39-7.43(m,2H),δ7.61(s,1H),δ7.75-7.77(m,1H),δ8.21(s,1H)。

实例75.合成化合物75

合成75

在室温下向10d(20.00mg，0.044mmol，1.00当量)和NaBH(OAc)₃(27.80mg，0.131mmol，3.00当量)于DCE(1.00mL)中的搅拌溶液中添加AcOH(2.63mg，0.044mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物75(2.6mg，12.81％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 460

H-NMR:(400MHz,CD₃OD,δppm):2.96(s,3H),3.66(s,2H),4.44(s,2H),5.06(s,4H),6.88-6.90(m,1H),7.07-7.12(m,2H),7.32-7.33(m,1H),7.47-7.49(m,1H),7.62-7.65(d,1H),7.72(s,1H),8.21(s,1H)。

实例76.合成化合物76

合成76a

在室温下向20mL密封管中添加5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(1.00g，4.166mmol，1.00当量)、二噁烷(8.00mL)、H₂O(2.00mL)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.29g，4.172mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl₂(0.30g，0.417mmol，0.10当量)和K₃PO₄(1.77g，8.333mmol，2.00当量)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物6h。减压浓缩反应物。通过制备型TLC(PE/EtOAc 3:1)纯化残余物，得到呈白色固体的76a(1g，70.11％)。

合成76b

在100mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向76a(810mg，2.366mmol，1当量)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，20mg)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化4h，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈无色油状物的76b(820mg)。

合成76c

向76b(820mg，2.381mmol，1当量)于二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加SeO₂(792.62mg，7.143mmol，3当量)。在110℃下搅拌所得混合物过夜。用水(80mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×50mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈黄色油状物的76c(760mg，89.07％)。

合成76d

向76c(350mg，0.977mmol，1当量)和I-3(238.60mg，0.977mmol，1当量)于DCE(10mL)中的搅拌混合物中添加HOAc(58.65mg，0.977mmol，1当量)和NaBH(OAc)₃(413.99mg，1.954mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(10mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂/MeOH(2×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的76d(360mg，62.83％)。

合成76e

在0℃下向76d(360mg，0.614mmol，1当量)和吡啶(291.23mg，3.684mmol，6当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(72.84mg，0.246mmol，0.4当量)。在0℃下搅拌所得混合物1h。通过添加NaHCO₃(水溶液)(10mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的76e(220mg，58.52％)。

合成76f

向76e(320mg，0.522mmol，1当量)于DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.5mL)。在室温下搅拌所得混合物3h。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的76f(170mg，63.50％)。

合成76

向76f(150mg，0.293mmol，1当量)和甲醛溶液(71.25mg，0.879mmol，3当量，37％)于MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(17.57mg，0.293mmol，1当量)和NaBH₃CN(36.78mg，0.586mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。通过添加NaHCO₃(水溶液)(20mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物76(107mg，69.43％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 527

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.62-1.66(m,2H),δ1.68-1.79(m,2H),δ1.92-1.98(m,2H),δ2.21(s,3H),δ2.34-2.40(m,1H),δ2.83-2.89(m,2H),δ3.02(s,3H),δ3.59(s,2H),δ4.91-4.96(m,4H),δ6.89-6.91(d,1H),δ7.10(s,1H),δ7.29(s,1H),δ7.38-7.42(m,2H),δ7.47(s,1H),δ7.74-7.76(d,1H),δ8.20(s,1H)。

实例77.合成化合物77

合成77

向74(130mg，0.261mmol，1当量)和HCHO(63.49mg，0.783mmol，3当量，37％)于MeOH(2mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(15.66mg，0.261mmol，1当量)和NaBH₃CN(32.78mg，0.522mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。通过添加水(15mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的77(48.2mg，36.06％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 513

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.65-1.72(m,1H),δ2.14-2.19(m,1H),δ2.20(s,3H),δ2.31-2.45(m,2H),δ2.63-2.67(m,1H),δ2.72-2.76(m,1H),δ2.97(s,3H),δ3.23-3.29(m,1H),δ3.54(s,3H),δ4.91-4.96(m,4H),δ6.88-6.91(d,1H),δ7.12(s,1H),δ7.31(s,1H),δ7.38-7.42(m,2H),δ7.74-7.77(d,1H),δ8.20(s,1H)。

实例78.合成化合物78

合成78a

在室温下在氮气气氛下向1-2h(500.00mg，1.666mmol，1.00当量)和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-5,6-二氢-2H-吡啶(446.13mg，2.000mmol，1.20当量)于二噁烷(4.00mL)和H₂O(1.00mL)中的搅拌混合物中添加K₃PO₄(707.38mg，3.333mmol，2.00当量)和Pd(dppf)Cl₂(243.84mg，0.333mmol，0.20当量)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(100mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈棕黄色油状物的78a(400mg，75.89％)。

合成78b

在压力箱中向78a(400.00mg，1.265mmol，1.00当量)于MeOH(5.00mL)中的溶液中添加Pd/C(79.40mg，0.746mmol，0.59当量)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈无色油状物的78b(300mg，74.53％)。

合成78c

在室温下向50mL 3颈圆底烧瓶中添加78b(300.00mg，0.942mmol，1.00当量)以及H₂O(6.00mL)和HCl(0.50mL)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加NaHCO₃(水溶液)(100mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的78c(200mg，77.95％)。

合成78d

在室温下向78c(180.00mg，0.661mmol，1.00当量)和I-3(193.81mg，0.793mmol，1.20当量)于DCE(2.00mL)中的搅拌混合物中添加HOAc(39.70mg，0.661mmol，1.00当量)和NaBH(OAc)₃(280.23mg，1.322mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(100mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EtOAc 5:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的78d(150mg，45.33％)。

合成78

在室温下在氮气气氛下向78d(200.00mg，0.400mmol，1.00当量)和吡啶(191.99mg，2.397mmol，6.00当量)于DCM(8.00mL)中的搅拌混合物中分批添加三光气(15.26mg，0.140mmol，0.35当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物30min。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。通过过滤收集沉淀的固体并用DCM(3×20mL)洗涤。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 5:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物78(52.3mg，24.86％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 527

H-NMR:(400MHz,DMSO,δppm):1.32-1.40(m,1H),1.50-1.59(m,1H),1.66-1.70(m,1H),1.76-1.79(m,1H),1.97-2.00(d,2H),2.20(s,3H),2.63-2.68(m,2H),2.77-2.80(d,1H),2.97-3.01(d,3H),3.53(s,2H),4.87-4.96(m,4H),6.88-6.90(d,1H),7.11(s,1H),7.28-7.38(d,1H),7.40-7.42(t,2H),7.58(s,1H),7.73-7.76(m,1H),8.19-8.22(d,1H)。

实例79.合成化合物79

合成79a

在0℃下在空气气氛下向2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(3.5g，17.933mmol，1当量)于DMF(70mL)中的搅拌溶液中添加Cs₂CO₃(11.69g，35.866mmol，2当量)。在0℃下在空气气氛下搅拌所得混合物2h。在0℃下向以上混合物中添加1,1-双(溴甲基)环丙烷(12.26g，53.799mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水淬灭反应物。用EtOAc(2×200mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的79a(560mg，11.00％)。

合成79b

在室温下向79a(560mg，2.143mmol，1当量)于EtOH(6mL，103.281mmol，48.19当量)中的搅拌溶液中添加水合肼(98％)(1071.5mg，21.43mmol，10当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(40.00mL)淬灭反应物。用(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)(2×80mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的79b(480mg，81.43％)。

合成79c

在室温下向79b(480mg，1.837mmol，1当量)于四氢呋喃(6mL)中的搅拌溶液中添加异硫氰酸甲酯(265.93mg，3.637mmol，1.98当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。用水(30mL)稀释所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过过滤收集沉淀的固体并用水(2×2mL)洗涤。由此产生呈白色固体的79c(510mg，80.53％)。

合成79d

在室温下向NaOH(122.00mg，3.050mmol，2当量)于H₂O(6mL)中的搅拌混合物中添加79c(510mg，1.525mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用HCl(水溶液)将混合物酸化至pH 4。过滤所得混合物并用水(3×1mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。由此产生呈白色固体的79d(480mg，94.50％)。

合成79e

在0℃下向79d(250mg，0.790mmol，1.00当量)和NaNO₂(545.19mg，7.900mmol，10当量)于乙酸乙酯(13mL)和H₂O(3mL)中的搅拌溶液中添加HNO₃(497.92mg，7.900mmol，10当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物酸化至pH 7。用CH₂Cl₂(3×7mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA 2:1)纯化残余物，得到呈白色固体的79e(180mg，74.51％)。

合成79f

在室温下在氮气气氛下向79e(150mg，0.528mmol，1当量)于MeOH(4mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(45mg，10％)。在室温下在氢气气氛下搅拌所得混合物5h。经由硅藻土垫过滤所得混合物并用MeOH(3×5mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 12:1)纯化残余物，得到呈白色固体的79f(110mg，73.78％)。

合成79g

在室温下向79f(80mg，0.315mmol，1当量)和I-2(90.05mg，0.315mmol，1当量)于DCE(2mL)中的搅拌溶液中添加NaBH(OAc)₃(199.99mg，0.945mmol，3当量)和HOAc(37.78mg，0.630mmol，2当量)。在室温下用NH₄Cl(水溶液)淬灭反应物。在0℃下搅拌所得混合物2h。用EtOAc(3×5mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈白色固体的79g(69mg，36.80％)。

合成79

在0℃下向79g(60.00mg，0.114mmol，1.00当量)和吡啶(54.28mg，0.686mmol，6当量)于DCM(1.50mL)中的搅拌溶液中添加三光气(30.54mg，0.103mmol，0.90当量)。在0℃下搅拌所得混合物30min。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(3.00mL)淬灭反应物。用DCM(3×8mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，A：水(0.5％NH₄HCO₃)，B：CH₃CN，30min内30％B至50％B梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的化合物79(14.8mg，23.22％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 551

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm,δ):0.42-0.47(m,2H),0.53-0.62(m,2H),1.44-1.50(m,1H),1.58-1.67(m,4H),1.86-1.92(m,1H),2.68-2.79(d,4H),3.18-3.33(t,7H),7.01(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.36(s,1H),7.49-7.53(m,1H),7.63-7.67(d,2H),7.84(s,1H),8.40(s,1H)。

实例80.合成化合物80

合成80a

在室温下向61b(950.00mg，3.592mmol，1.00当量)和5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(955.34mg，7.183mmol，2当量)于乙腈(10.00mL)中的搅拌溶液中添加Et₃N(725.48mg，7.183mmol，2当量)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水淬灭反应物。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的80a(700mg，65.95％)。

合成80b

在0℃下向80a(700.00mg，2.493mmol，1.00当量)于MeOH(8.00mL)中的搅拌溶液中添加NaBH₄(188.66mg，4.987mmol，2当量)。在室温下在空气气氛下搅拌所得混合物5h。在室温下用NH₄Cl(水溶液)淬灭反应物。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈白色油状物的80b(310mg，47.72％)。

合成80c

在室温下向80b(290.00mg，1.147mmol，1.00当量)于DCM(3.00mL)中的搅拌溶液中添加MnO₂(997.53mg，11.474mmol，10当量)。在40℃下搅拌所得混合物过夜。过滤所得混合物，并用DCM(3×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过制备型TLC(PE/EA 2:1)纯化残余物，得到呈白色油状物的80c(310mg，96.98％)。

合成80d

在室温下向80c(300.00mg，1.197mmol，1.00当量)于DCE(3.00mL)中的搅拌溶液中添加I-3(292.30mg，1.197mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(760.77mg，3.590mmol，3.00当量)和HOAc(7.19mg，0.120mmol，0.1当量)。在室温下再搅拌所得混合物2h。在室温下用NH₄Cl(水溶液)淬灭反应物。用DCM(3×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈灰白色油状物的80d(140mg，14.66％)。

合成80

在0℃下向80d(140.00mg，0.292mmol，1.00当量)和吡啶(138.71mg，1.754mmol，6当量)于DCM(2.00mL)中的搅拌溶液中添加三光气(30.35mg，0.102mmol，0.35当量)。在0℃下搅拌所得混合物30min。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(3.00mL)淬灭反应物。用DCM(3×8mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，A：水(0.5％NH₄HCO₃)，B：CH₃CN，30min内30％B至50％B梯度；检测器，UV254nm。由此产生呈黄色固体的化合物80(4.8mg，3.20％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 505

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.60(s,1H),δ1.84-1.91(m,1H),δ2.05-2.06(m,1H),δ3.06(s,3H),δ3.23(s,2H),δ3.32-3.33(m,1H),δ0.68-0.74(m,3H),δ3.60(s,3H),δ4.16-4.26(m,2H),δ4.93(s,4H),δ6.88(s,1H),δ6.97-6.99(d,1H),δ7.41-7.78(m,4H),δ7.93(s,1H),δ8.47(s,1H)。

实例81.合成化合物81

合成81a

在室温下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(5g，25.618mmol，1当量)和DMF(50mL)。在0℃下向以上混合物中添加Cs₂CO₃(25.04g，76.854mmol，3当量)。在0℃下搅拌混合物3h。在室温下向以上混合物中添加3-溴-2-甲基丙-1-烯(6.92g，51.236mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(150mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的81a(3.4g，53.24％)。

合成81b

在80℃下在氮气气氛下搅拌81a(3.4g，13.640mmol，1当量)和水合肼(10.93g，218.240mmol，16当量)于MeOH(17mL)中的溶液2h。在室温下通过添加水(50mL)来淬灭反应物。减压浓缩所得混合物。通过过滤收集沉淀的固体并用MeCN(2×30mL)洗涤。由此产生呈白色固体的81b(3g，88.23％)。

合成81c

在室温下向81b(3g，12.035mmol，1当量)于四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液中添加异硫氰酸甲酯(1.76g，24.070mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(50mL)来淬灭反应物。减压浓缩所得混合物。通过过滤收集沉淀的固体并用MeCN(2×20mL)洗涤。由此产生呈白色固体的81c(2.98g，76.81％)。

合成81d

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加H₂O(40mL)和NaOH(1g，25.002mmol，2.69当量)。在室温下向以上混合物中添加81c(3g，9.306mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用1mol/L HCl(水溶液)将残余物酸化至pH 5。过滤所得混合物，用水(3×20mL)洗涤滤饼。真空干燥所得固体。由此产生呈黄色固体的81d(2.5g，80.32％)。

合成81e

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加H₂O(25mL)、NaNO₂(2.83g，41.070mmol，5当量)和81d(2.5g，8.214mmol，1当量)。在0℃下向以上混合物中逐滴添加HNO₃(25mL，1mol/L)。在0℃下搅拌所得混合物5h。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×40mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(100:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的81e(2g，80.48％)。

合成81f

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加81e(2g，7.345mmol，1当量)、Fe(2.05g，36.725mmol，5当量)、NH₄Cl(1.96g，36.725mmol，5当量)、EtOH(30mL)和H₂O(10mL)。在95℃下搅拌所得混合物过夜。过滤所得混合物，用DCM/MeOH(20:1)(3×20mL)洗涤滤饼。真空浓缩滤液。通过制备型TLC(DCM/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈白色固体的81f(800mg，42.70％)。

合成81g

在室温下向50mL圆底烧瓶中添加81f(400mg，1.651mmol，1当量)、I-2(519.84mg，1.816mmol，1.1当量)和DCE(10mL)。在室温下向以上混合物中添加STAB(699.69mg，3.302mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈棕黄色固体的81g(300mg，33.33％)。

合成81h

在室温下向50mL圆底烧瓶中添加81g(280mg，0.546mmol，1当量)、DCM(10mL)和吡啶(345.64mg，4.368mmol，8当量)。在室温下向以上混合物中添加三光气(113.46mg，0.382mmol，0.7当量)。在室温下搅拌所得混合物5min。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(40mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的81h(150mg，47.42％)。

合成81

通过手性分离在以下条件下纯化81h(150mg，0.278mmol，1当量)(柱：CHIRALPAKIC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：11min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：6.93；RT2(min)：9.14；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物81(26.2mg，17.34％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 539

H-NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d₆,ppm,δ):0.78-0.95(m,4H),1.44-1.49(m,1H),1.58-1.67(m,4H),1.71(s,3H),1.87-1.89(m,1H),2.76-2.81(m,3H),2.95-3.00(m,1H),3.25(s,1H),3.49(s,3H),4.53-4.69(t,1H),4.61-4.69(d,2H),7.01(s,1H),7.25-7.27(d,1H),7.31(s,1H),7.42-7.46(t,1H),7.66-7.71(m,2H),7.78(s,1H),8.34(s,1H)。

实例82.合成化合物82

合成82

通过手性分离在以下条件下纯化化合物82h(150mg，0.278mmol，1当量)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：11min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：6.93；RT2(min)：9.14；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物82(36.1mg，23.99％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 539

实例83.合成化合物83

合成83a

向I-3(300mg，1.228mmol，1当量)和3-甲基吡啶-2-甲醛(178.51mg，1.474mmol，1.2当量)于DCE中的搅拌溶液中添加HOAc(73.74mg，1.228mmol，1当量)和NaBH(OAc)₃(520.53mg，2.456mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。通过添加水(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈白色固体的83a(160mg，37.29％)。

合成83

在0℃下在氮气气氛下向83a(150.00mg，0.429mmol，1.00当量)于DCM(10.00mL)中的搅拌溶液中添加三光气(44.58mg，0.150mmol，0.35当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。用10mL NaHCO₃(水溶液)洗涤所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：MeOH--HPLC；流动速率：60mL/min；梯度：7min内40％B至50％B，波长：220nm；RT1(min)：6.28)，得到呈黄色固体的化合物83(42.5mg，25.58％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 376

H-NMR:(400MHz,CD₃OD,ppm):δ2.22(s,3H),δ2.95(s,3H),δ3.73(s,2H),δ5.11(s,4H),δ6.24-6.27(m,1H),δ6.39-6.41(d,1H),δ6.87-6.88(d,1H),δ7.01(s,1H),δ7.31-7.48(m,2H),δ7.67-7.69(m,1H),δ8.22(s,1H)。

实例84.合成化合物84

合成84a

向I-3(200mg，0.819mmol，1当量)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加2-甲酰基吡啶(87.69mg，0.819mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。向以上混合物中添加NaBH₄(30.97mg，0.819mmol，1当量)。在室温下再搅拌所得混合物2h。通过添加NH₄Cl(水溶液)(40mL)来淬灭反应物。用EtOAc(2×40mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈白色固体的84a(200mg，72.84％)。

合成84

在0℃下向84a(220.00mg，0.656mmol，1.00当量)于DCM(10.00mL)中的搅拌溶液中添加三光气(64.23mg，0.216mmol，0.33当量)。在0℃下搅拌所得混合物30min。通过添加NaHCO₃(水溶液)(15mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(2×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(300mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：16min内12％B至20％B，波长：220nm；RT1(min)：15.20)，得到呈黄色固体的化合物84(45.3mg，19.11％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 376

H-NMR:(400MHz,CD₃OD,ppm):δ2.95(s,3H),δ3.67(s,2H),δ5.11(s,4H),δ6.25-6.27(m,1H),δ6.56-6.58(d,1H),δ6.87-6.89(d,1H),δ7.01(s,1H),δ7.03-7.05(d,1H),δ7.29(s,1H),δ7.41-7.44(m,1H),δ7.54-7.56(d,1H),δ7.63-7.65(d,1H),δ8.22(s,1H)。

实例85.合成化合物85

合成85a

在0℃下在氮气气氛下搅拌2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(48.1g，246.447mmol，1当量)和Cs₂CO₃(401.49g，1232.235mmol，5当量)于DMF(500mL)中的混合物3h。在室温下向以上混合物中添加溴环丁烷(99.81g，739.341mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在0℃下用NH₄Cl(水溶液)(3L)稀释反应物。用EtOAc(3×500mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(150:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的85a(49g，73.38％)。

合成85b

在室温下向85a(49g，196.577mmol，1当量)于EtOH(500mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(98％)(251.04g，4914.425mmol，25当量，98％)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(500mL)稀释反应物。用CH₂Cl₂/MEOH(10:1)(3×500mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(100:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的85b(43g，79.86％)。

合成85c

在室温下在氮气气氛下向85b(45g，180.527mmol，1当量)于THF(450mL)中的搅拌溶液中添加异硫氰酸甲酯(33.00g，451.317mmol，2.5当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。用水(280mL)稀释所得混合物。过滤所得混合物，用水(3×50mL)洗涤滤饼。真空干燥所得固体。由此产生呈白色固体的85c(55g，86.00％)。

合成85d

在室温下向NaOH(66g，1650.120mmol，9.67当量)于H₂O(1.65L)中的搅拌溶液中添加85c(55g，170.606mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用HCl(1M)将混合物酸化至pH 5。过滤所得混合物，用水(3×50mL)洗涤滤饼。真空干燥所得固体。由此产生呈灰白色固体的85d(50g，86.66％)。

合成85e

在室温下向85d(50g，164.274mmol，1当量)于EtOAc(190mL)和H₂O(760mL)中的搅拌混合物中添加NaNO₂(113.3g 1642.74mmol，10当量)。在0℃下向以上混合物中逐滴添加HNO₃(1642mL，1642.74mmol，10.00当量，1M)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物中和至pH 7。用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)(3×500mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的85e(40g，85.84％)。

合成85f

在2L圆底烧瓶中向85e(40g，146.892mmol，1当量)于1.2L MeOH中的溶液中添加Pd/C(20％，8g)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈灰白色固体的85f(35g，94.39％)。

合成85g

在室温下在氮气气氛下向85f(31.45g，123.800mmol，1.2当量)和I-2g(31.45g，123.800mmol，1.2当量)于DCE(300mL)中的搅拌溶液中添加NaBH(OAc)₃(43.73g，206.334mmol，2当量)和HOAc(6.20g，103.167mmol，1当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(500mL)淬灭反应物。将水层用EtOAc(3×500mL)萃取，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过用MTBE(2×50mL)碾磨来纯化残余物。由此产生呈白色固体的85g(34g，65.18％)。

合成85h

在0℃下在氮气气氛下向85g(34g，70.784mmol，1当量)和吡啶(33.59g，424.704mmol，6当量)于DCM(400mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三光气(7.35g，24.774mmol，0.35当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物10min。在室温下通过添加水(500mL)淬灭反应物。将所得混合物用CH₂Cl₂(3×500mL)萃取并经无水CaCl₂干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过用MTBE(2×100mL)碾磨来纯化残余物。由此得到呈黄色固体的85h(33g，87.47％)。

合成85i

在高压釜中向85h(33g，65.175mmol，1当量)和TMEDA(15.15g，130.350mmol，2当量)于二噁烷(1000mL)中的溶液中添加双(金刚烷-1-基)(丁基)膦(4.67g，13.035mmol，0.2当量)和Pd(OAc)₂(1.46g，6.518mmol，0.1当量)。用CO/H₂(1:1)吹扫高压釜三次之后，在80℃下用CO/H₂(1:1)将混合物加压至10atm并运行过夜。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)至CH₂Cl₂/MeOH(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的85i(20g，67.38％)。

合成85j

向85i(10g，21.957mmol，1当量)和(3S)-3-甲基哌啶盐酸盐(8.93g，65.871mmol，3当量)于DCE(150mL)中的搅拌混合物中添加Et₃N(8.89g，87.828mmol，4当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物2h。向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(6.98g，32.936mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(200mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(2×200mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mol/L NH₄HCO₃)，40min内15％至60％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的85j(6.5g，54.96％)。

合成85

通过制备型手性SFC在以下条件下纯化85j(6.5g)(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，5×25cm，10μm；流动相A：CO₂，流动相B：MEOH(0.1％2M NH₃-MeOH)；流动速率：200mL/min；梯度：等度30％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT2(min)：6.26；样品溶剂：MEOH(0.1％2M NH₃-MEOH)；注入体积：1mL；轮数：30)。由此产生呈黄色固体的化合物85(3.0062g)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 540

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.84-0.91(m,4H),δ1.38-1.95(m,12H),δ2.08-2.10(m,1H),δ2.68-2.77(m,2H),δ3.19-3.25(m,3H),δ3.43(s,3H),δ4.25-4.28(d,1H),δ7.01(s,1H),δ7.19-7.21(d1H),δ7.32(s,1H),δ7.43-7.46(t,1H),δ7.66-7.75(m,3H),δ8.34(s,1H)。

实例86.合成化合物86

合成86

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化85j(85.00mg，0.158mmol，1.00当量)(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH；流动速率：20mL/min；梯度：8.5min内30％B至30％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.19)，得到呈黄色固体的化合物86(24.1mg，27.90％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 539

H-NMR:(400MHz,CDCl₃,ppm):δ0.81-0.83(d,4H),δ1.66-1.78(m,11H),δ2.04-2.11(m,1H),δ2.65-3.69(m,1H),δ2.72-3.73(m,1H),δ3.22-3.35(m,3H),δ3.42(s,3H),δ4.24-4.28(d,1H),δ7.00(s,1H),δ7.19-7.22(d,1H),δ7.33(s,1H),δ7.44-7.47(m,1H),δ7.70-7.72(m,3H),δ8.32(s,1H)。

实例87.合成化合物87

合成87a

在氮气气氛下向20mL密封管中添加5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(1.00g，4.166mmol，1.00当量)、二噁烷(8.00mL)、H₂O(2.00mL)、N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(1.35g，4.176mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl₂(0.30g，0.417mmol，0.1当量)和K₃PO₄(1.77g，8.333mmol，2当量)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物6h。用水(30mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EtOAc 3:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的87a(1.1g，71.12％)。

合成87b

在氮气气氛下向50mL圆底烧瓶中添加87a(1.10g，3.087mmol，1当量)、MeOH(30.00mL)、Pd/C(200.00mg)。使用氢气球于氢气气氛下在室温下搅拌所得混合物3h，经由硅藻土垫过滤并减压浓缩。由此产生呈无色油状物的87b(920mg，79.84％)。

合成87c

向87b(910mg，2.539mmol，1当量)于二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加SeO₂(845.19mg，7.617mmol，3当量)。在110℃下搅拌所得混合物过夜。用水(30mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈黄色油状物的87c(710mg，75.09％)。

合成87d

在室温下向87c(370mg，0.994mmol，1当量)和I-3(242.73mg，0.994mmol，1当量)于DCE(15mL)中的搅拌混合物中添加HOAc(59.67mg，0.994mmol，1当量)和NaBH(OAc)₃(421.16mg，1.988mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。通过添加水(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的87d(320mg，53.62％)。

合成87e

向87d(320mg，0.533mmol，1当量)和吡啶(252.83mg，3.198mmol，6当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(63.23mg，0.213mmol，0.4当量)。在0℃下搅拌所得混合物2h。通过添加NaHCO₃(水溶液)(15mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)(4×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的87e(240mg，71.89％)。

合成87f

向87e(240mg，0.383mmol，1当量)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.6mL)。在室温下搅拌所得混合物4h。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 8:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的87f(180mg，89.26％)。

合成87

在0℃下向87f(180mg，0.342mmol，1当量)和甲醛溶液(83.22mg，1.026mmol，3当量，37％)于MeOH(3mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(20.5mg，0.342mmol，1当量)和NaBH₃CN(42.96mg，0.684mmol，2当量)。在0℃下搅拌所得混合物1h。通过添加NaHCO₃(水溶液)(15mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(4×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH8:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物87(49.1mg，25.90％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 556

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.48-1.58(m,4H),δ1.66-1.75(m,2H),δ1.93-1.96(m,4H),δ2.19-2.33(m,6H),δ2.97(s,1H),δ3.54(s,2H),δ4.91-4.96(m,4H),δ6.89-6.91(d,1H),δ7.04(s,1H),δ7.39-7.45(m,3H),δ7.75-7.77(d,1H),δ8.21(s,1H)。

实例88.合成化合物88

合成88a

在室温下在氮气气氛下向5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(1g，4.166mmol，1当量)和Pd₂(dba)₃(0.38g，0.417mmol，0.1当量)于MeOH(5mL)中的搅拌混合物中添加二噁烷(10mL)和KOH(0.70g，12.498mmol，3当量)。在室温下向以上混合物中一次性添加t-Brettphos(0.40g，0.833mmol，0.2当量)。在80℃下用微波辐射照射最终反应混合物40min。在室温下用NH₄Cl(水溶液)淬灭反应物。用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH＝40:1洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的88a(300mg，37.67％)。

合成88b

在110℃下在氮气气氛下搅拌88a(280mg，1.465mmol，1当量)和SeO₂(487.60mg，4.395mmol，3当量)于1,4-二噁烷中的混合物过夜。用3×20mL水洗涤所得混合物。用EtOAc(3×20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(3×20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝40:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的88b(60mg，19.97％)。

合成88c

在室温下在氮气气氛下向88b(580mg，2.827mmol，1当量)和I-3(1036.09mg，4.240mmol，1.5当量)于DCE中的搅拌混合物中添加HOAc(169.79mg，2.827mmol，1当量)和NaBH(OAc)₃(1797.72mg，8.481mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(20mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(2×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的88c(700mg，51.41％)。

合成88

在0℃下在氮气气氛下向88c(90mg，0.208mmol，1当量)和吡啶(98.55mg，1.248mmol，6当量)于DCM(4mL)中的搅拌溶液中添加三光气(21.56mg，0.073mmol，0.35当量)。在0℃下搅拌所得混合物5min。用3×10mL水洗涤所得混合物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取所得混合物。用水(3×10mL)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物88(42.1mg，42.01％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 460。

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm,δ):2.82-3.01(s,3H),3.53(s,2H),3.77(s,3H),4.91-5.02(m,4H),6.88(s,1H),6.94(s,1H),7.24(s,1H),7.33-7.40(m,2H),7.69-7.77(m,1H),8.20(s,1H)。

实例89.合成化合物89

合成89

在室温下向8mL密封管中添加7(150mg，0.295mmol，1.00当量)、THF(2mL)、TEA(89.58mg，0.885mmol，3当量)、1-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷(48.33mg，0.443mmol，1.5当量)、CuI(11.24mg，0.059mmol，0.2当量)和Pd(PPh₃)₄(34.10mg，0.029mmol，0.1当量)。在40℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物12h。在室温下通过添加水(10mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到粗产物(55mg)。通过反相快速在以下条件下纯化粗产物(柱：Xselect CSH C18 OBD柱；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：7min内44％B至54％B，波长：254)，得到呈黄色固体的化合物89(57.6mg，35.43％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 537

H-NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.72-1.76(m,4H),δ2.58(s,4H),δ2.97(s,3H),δ3.37(s,2H),δ3.47-3.67(m,2H),δ4.84-4.96(m,4H),δ6.88-6.90(d,1H),δ6.84(s,1H),δ7.38-7.43(m,3H),δ7.73-7.75(t,1H),δ7.89(s,1H),δ8.14(s,1H),δ8.17-8.22(t,1H)。

实例90.合成化合物90

合成90a

在0℃下向71a(1g，5.231mmol，1当量)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中分两份添加NaH(0.25g，10.462mmol，2当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物30min。在0℃下向以上混合物中添加(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.88g，7.846mmol，1.5当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×40mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA＝3:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的90a(220mg，12.03％)。

合成90b

在0℃下在氮气气氛下向90a(300mg，0.858mmol，1当量)于二噁烷(3mL)中的搅拌溶液中添加SeO₂(190.51mg，1.716mmol，2当量)。在120℃下搅拌所得混合物4h。用水(50mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA＝1:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的90b(140mg，40.38％)。

合成90c

在室温下向90b(260mg，0.715mmol，1当量)和I-3(192.24mg，0.786mmol，1.1当量)于DCE(3mL)中的搅拌溶液中添加NaBH(OAc)₃(454.84mg，2.145mmol，3当量)和HOAc(42.96mg，0.715mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物6h。用饱和NH₄Cl(水溶液)(60mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝40:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的90c(240mg，54.99％)。

合成90d

在0℃下在氮气气氛下向90c(220mg，0.372mmol，1当量)和吡啶(176.45mg，2.232mmol，6当量)于DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加三光气(38.61mg，0.130mmol，0.35当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物5min。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(30mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝30:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的90d(170mg，74.02％)。

合成90

在室温下在氮气气氛下搅拌90d(160mg，0.259mmol，1.00当量)和TBAF(0.48mL)于THF(2mL)中的溶液2h。用饱和NH₄Cl(水溶液)(5mL)将混合物酸化至pH 6。在室温下用水(10mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(150mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：9min内12％B至34％B；波长：220nm；RT1(min)：8.82)，得到呈黄色固体的化合物90(47.7mg，36.58％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 504

H-NMR:(400MHz,DMSO,δppm):2.97(s,3H),3.45-3.56(m,6H),4.32(s,2H),4.67-4.69(t,1H),4.91-4.96(m,4H),6.88-6.90(d,1H),7.06(s,1H),7.73-7.74(m,3H),7.75-7.78(m,2H),8.21(s,1H)。

实例91.合成化合物91

合成91

在室温下向48i(200mg，0.405mmol，1当量)和5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(162.49mg，1.215mmol，3当量)于DCE(4mL)中的搅拌混合物中添加TEA(164.07mg，1.620mmol，4当量)和NaBH(OAc)₃(171.82mg，0.810mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。通过添加水(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(2×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBDC18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内35％B至55％B，波长：220nm；RT1(min)：7.62)，得到呈黄色固体的化合物91(52.1mg，22.37％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 575

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.50-0.53(d,4H),δ1.74-1.78(m,1H),δ2.47-2.49(m,2H),δ2.67-2.69(m,2H),δ3.41(s,2H),δ3.75(s,2H),δ4.96(s,4H),δ7.06-7.08(m,1H),δ7.32(s,1H),δ7.38-7.42(m,1H),δ7.54-7.55(m,2H),δ7.70-7.75(m,2H),δ8.83(s,1H)。

实例92.合成化合物92

合成92a

在室温下在氮气气氛下向5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(1g，4.166mmol，1当量)和丙-2-烯酸叔丁酯(0.53g，4.166mmol，1当量)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd(OAc)₂(0.09g，0.417mmol，0.1当量)、TEA(1.26g，12.498mmol，3当量)和P(o-Tol)₃(0.51g，1.666mmol，0.4当量)。在100℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水/冰(30mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×15mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA 6:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的92a(450mg，37.60％)。

合成92b

在110℃下在氮气气氛下搅拌92a(420mg，1.462mmol，1当量)和SeO₂(420.15mg，3.787mmol，2.59当量)于二噁烷(4mL)中的溶液过夜。过滤所得混合物；用CH₂Cl₂(3×6mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。由此产生呈棕色油状物的92b(300mg，54.49％)。

合成92c

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加92b(280mg，0.929mmol，1当量)、DCE(4mL)和I-3(272.46mg，1.115mmol，1.2当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。在室温下向以上混合物中添加AcOH(55.81mg，0.929mmol，1当量)和NaBH(OAc)₃(393.96mg，1.858mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的92c(300mg，60.95％)。

合成92d

在压力箱中向92c(300mg，0.567mmol，1当量)于EA(8ml)中的溶液中添加Pd/C(74.76mg)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈无色油状物的92d(280mg，92.98％)。

合成92e

在室温下在氮气气氛下向92d(280mg，0.527mmol，1.00当量)和吡啶(249.99mg，3.162mmol，6当量)于DCE(5.00mL)中的搅拌混合物中添加三光气(54.70mg，0.184mmol，0.35当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物30min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(30mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×7mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 5:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的92e(200mg，68.10％)。

合成92

在室温下搅拌92e(200mg，0.359mmol，1.00当量)于DCM(1.6mL)和TFA(0.4mL)中的溶液过夜。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到粗产物(150mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(150mg)(柱：YMC-Actus Triart C18ExRS，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：12min内5％B至25％B；波长：220nm；RT1(min)：11.33)，得到呈黄色固体的化合物92(30.2mg，16.79％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 502

H-NMR:(400MHz,DMSO,δppm):2.45-2.51(m,2H),2.61-2.67(m,2H),2.96(s,3H),3.53(s,2H),4.90-4.95(m,4H),6.87-6.89(d,1H),7.12(s,1H),7.28(s,1H),7.37-7.41(t,2H),7.58(s,1H),7.74(s,1H),7.76(s,1H),8.20(s,1H)。

实例93.合成化合物93

合成93a

在室温下在氮气气氛下向2-溴-5-氯-3-(三氟甲基)吡啶(1.6g，6.143mmol，1当量)和(三丁基锡烷基)甲醇(2.96g，9.214mmol，1.5当量)于甲苯(20mL)中的搅拌溶液中添加Pd(PPh₃)₄(0.71g，0.614mmol，0.1当量)。在100℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(30mL)来淬灭反应物。将所得混合物用EtOAc(3×30mL)萃取，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(2:1)洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的93a(600mg，41.55％)。

合成93b

在室温下在氮气气氛下向93a(600mg，2.836mmol，1当量)于DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加MnO₂(2465.48mg，28.360mmol，10当量)。在50℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物3h。通过滤纸过滤所得混合物；用DCM(2×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过制备型TLC(PE/EA 5:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的93b(260mg，40.25％)。

合成93c

在室温下向93b(260mg，1.241mmol，1当量)和I-3(303.11mg，1.241mmol，1当量)于DCE(4mL)中的搅拌溶液中添加STAB(525.93mg，2.482mmol，2当量)和AcOH(74.51mg，1.241mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。将所得混合物用EtOAc(3×10mL)萃取，随后经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的93c(230mg，39.37％)。

合成93

在0℃下在氮气气氛下向93c(220mg，0.502mmol，1当量)和吡啶(238.46mg，3.012mmol，6当量)于DCE(3mL)中的搅拌溶液中添加三光气(52.19mg，0.176mmol，0.35当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物10min。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(5mL)来淬灭反应物。将所得混合物用CH₂Cl₂(2×10mL)萃取，经无水CaCl₂干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物93(145.7mg，61.64％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺:464

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.50-2.51(m,3H),δ2.48-2.54(m,2H),δ4.91-4.96(m,4H),δ6.89-6.91(d,1H),δ7.14(s,1H),δ7.38-7.46(m,3H),δ7.73-7.75(m,1H),δ7.98(m,1H),δ8.22(s,1H)。

实例94.合成化合物94

合成94a

在0℃下向3-溴吡啶-2-甲醛(800mg，4.30mmol，1.0当量)和I-3(1.0g，4.30mmol，1.0当量)于DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加NaBH(OAc)₃(1.8g，8.60mmol，2.0当量)和HOAc(258mg，4.30mmol，1.0当量)。在0℃下搅拌所得混合物6h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(60ml)来淬灭反应物。用EtOAc(3×40mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA＝5:1)纯化残余物，得到呈白色固体的94a(800mg，42％)。

合成94b

在0℃下向94a(600mg，1.44mmol，1.0当量)和吡啶(687mg，8.68mmol，6.0当量)于DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(150mg，0.50mmol，0.35当量)。在0℃下搅拌所得混合物0.5h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×40mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈白色固体的94b(360mg，56％)。

合成94

在室温下在氮气气氛下向94b(410mg，0.931mmol，1当量)和CataCxium(333.36mg，0.931mmol，1当量)于二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加TMEDA(324.62mg，2.793mmol，3当量)和Pd(OAc)₂(2090.59mg，9.310mmol，10当量)。用氮气吹扫混合物，随后在80℃下用一氧化碳/氢(1:1)加压至10atm过夜。用水(20mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×10mL)萃取水层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝12:1)纯化残余物，得到粗产物(100mg)。通过反相快速色谱在以下条件下纯化粗产物(100mg)(柱，C18硅胶；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：40mL/min；梯度：10min内50％B至60％B；波长：254nm)，得到呈紫色固体的化合物94(50mg，15％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 390

H-NMR:(400MHz,dmso-d6,δppm):2.96(s,3H),3.54(s,2H),4.79-5.00(m,4H),6.42-6.46(m,1H),6.85-6.87(d,1H),7.31-7.48(m,2H),7.51(s,1H),7.54-7.56(d,2H),7.72-7.77(d,1H),7.93-7.95(d,1H),8.21-8.23(d,1H),9.82(s,1H)。

实例95.合成化合物95

合成95a

在50-mL圆底烧瓶中，在-78℃下在氮气气氛下向2-溴-3-(二氟甲基)吡啶(1.0g，4.80mmol，1.0当量)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂溶液(1.5M于己烷中，2.5mL，1.5mmol，0.3当量)。在-78℃下搅拌反应混合物30min。随后逐滴添加DMF(40mg，0.48mmol，0.1当量)于0.5mL THF中的溶液且再搅拌混合物120min。用饱和NH₄Cl(水溶液)(30mL)淬灭反应物，并随后用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并过滤。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝50:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的95a(250mg，33％)。

合成95b

在室温下向I-3(100mg，0.63mmol，1.0当量)和95a(233mg，0.95mmol，1.5当量)于DCE(3ml)中的搅拌溶液中添加HOAc(38mg，0.63mmol，1.0当量)和NaBH(OAc)₃(404mg，1.90mmol，3.0当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(10ml)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的95b(80mg，29％)。

合成95

在0℃下在氮气气氛下向95b(80mg，0.20mmol，1.0当量)和吡啶(98mg，1.24mmol，6.0当量)于DCE(2ml)中的搅拌溶液中添加三光气(21mg，0.07mmol，0.35当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物20min。将反应物用饱和NaHCO₃(水溶液)(10ml)淬灭并用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物95(31mg，36％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 412

H-NMR:(400MHz,dmso-d6,δppm):2.96(s,3H),3.53(s,2H),4.90-4.96(t,4H),6.24-6.28(m,1H),6.86-6.88(m,2H),6.96-7.10(m,1H),7.26(s,1H),7.38-7.42(m,2H),7.67-7.69(d,1H),7.73-7.76(m,1H),8.20(s,1H)。

实例96.合成化合物96

合成96a

在室温下在氮气气氛下向48h(2g，3.675mmol，1.00当量)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.73g，4.777mmol，1.3当量)于二噁烷20mL)中的搅拌溶液中添加Pd(PPh₃)₄(0.42g，0.363mmol，0.10当量)。在100℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。用水(50mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×50mL)萃取水层。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(12:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的96a(1.5g，75.47％)。

合成96b

在室温下向96a(1.5g，2.801mmol，1.00当量)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加HCl(10mL，1M)。在室温下搅拌所得混合物3h。在室温下用NaHCO₃(水溶液)淬灭反应物。用EtOAc(3×30mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 12:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的96b(1.2g，82.73％)。

合成96c

在室温下在氮气气氛下向96b(500mg，0.985mmol，1.00当量)和4-氟哌啶盐酸盐(304.89mg，2.956mmol，3.00当量)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加TEA(997.10mg，9.854mmol，10.00当量)和肆(丙-2-基氧基)钛(840.18mg，2.955mmol，3当量)。在50℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物3h。在室温下向以上混合物中添加NaBH₃CN(185.77mg，2.955mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×10mL)萃取水层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的96c(300mg，49.16％)。

合成96

通过手性分离在以下条件下纯化96c(300mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：16.5min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：10.56，RT2(min)：13.76，第一峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物96(106.1mg，34.31％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 595

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.26-1.27(d,1H),δ1.68-1.80(m,2H),δ2.33-2.36(m,2H),δ2.51-2.57(m,2H),δ3.50-3.51(m,1H),δ3.75(s,2H),δ4.55-4.66(m,1H),δ4.96(s,4H),δ7.06-7.08(d,2H),δ7.33(s,1H),δ7.39-7.43(m,1H),δ7.54-7.61(m,2H),δ7.69(s,1H),δ7.72-7.75(m,1H),δ8.84(s,1H)。

实例97.合成化合物97

合成97

通过手性分离在以下条件下纯化96c(300mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：16.5min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：10.56，RT2(min)：13.76，第一峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物97(102.5mg，33.82％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 595

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.26-1.27(d,1H),δ1.68-1.81(m,2H),δ1.82-1.86(m,2H),δ2.33-2.36(m,2H),δ2.51-2.54(m,2H),δ3.50-3.51(m,1H),δ3.75(s,2H),δ4.60-4.72(m,1H),δ4.96(s,4H),δ7.06-7.08(d,2H),δ7.33(s,1H),δ7.39-7.43(m,1H),δ7.54-7.61(m,2H),δ7.69(s,1H),δ7.72-7.75(m,1H),δ8.84(s,1H)。

实例98.合成化合物98

合成98a

在室温下向5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(2g，8.33mmol，1.0当量)和2-甲基-丙烷-1,2-二醇(4mL)于1,4-二噁烷(20ml)中的搅拌溶液中添加Pd₂(dba)₃(763mg，0.83mmol，0.1当量)和t-BuBrettPhos(807mg，1.66mmol，0.2当量)。在室温下经2min向以上混合物中分三份添加KOH(1.4g，24.99mmol，3.0当量)。在80℃下用微波辐射照射最终反应混合物40min。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(30ml)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的98a(260mg，13％)。

合成98b

在120℃下搅拌98a(240mg，0.96mmol，1.0当量)和SeO₂(641mg，5.77mmol，6当量)于1,4-二噁烷(5ml)中的溶液过夜。在室温下用水(30ml)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(3×20mL)洗涤且经无水CaCl₂干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝50:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的98b(200mg，79％)。

合成98c

在室温下向98b(190mg，0.72mmol，1.0当量)和I-3(264mg，1.08mmol，1.5当量)于DCE(3ml)中的搅拌溶液中添加HOAc(43mg，0.72mmol，1.0当量)和NaBH(OAc)₃(458mg，2.16mmol，3.0当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(20ml)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(3×10mL)洗涤，随后经无水CaCl₂干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的98c(170mg，44％)。

合成98

在0℃下在氮气气氛下向98c(160mg，0.32mmol，1.0当量)和吡啶(154mg，1.95mmol，6.0当量)于DCE(3ml)中的搅拌溶液中添加三光气(34mg，0.11mmol，0.35当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物10min。用3×10mL饱和NaHCO₃(水溶液)(10ml)洗涤所得混合物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(3×10mL)洗涤且经无水CaCl₂干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物98(61mg，35％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 518

H-NMR:(400MHz,dmso-d6,δppm):1.19(s,6H),2.97(s,3H),3.53(s,2H),3.71(s,2H),4.66(s,1H),4.91-4.96(m,4H),6.87-6.89(d,1H),6.98(s,1H),7.23(s,1H),7.37-7.42(m,3H),7.75-7.77(m,1H),8.20(s,1H)。

实例99.合成化合物99

合成99a

在室温下向3-氧代环丁烷-1-甲腈(25g，262.878mmol，1当量)于DCM(500mL)中的搅拌溶液中添加2-(三苯基-λ5-膦亚基)乙酸乙酯(137.37g，394.317mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。过滤所得混合物，用DCM(2×50mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的99a(25g，57.57％)。

合成99b

在室温下在氩气气氛下搅拌含氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚物(1g，2.028mmol，0.01当量)的二噁烷(450mL)和KOH(151.34mL，227.008mmol，1.5当量，1M)的混合物1h。向以上混合物中添加3-硝基苯基硼酸(50.53g，302.678mmol，2当量)和99a(25g，151.339mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用饱和NH₄Cl水溶液(1500mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×2L)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(8:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的99b(2.1g，4.81％)，用PE/EA(6:1)洗脱，得到呈淡黄色固体的99b-2(1.2g，2.75％)。

合成99c

向99b(2.1g，7.284mmol，1当量)于EtOH(10mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(98％)(1.82g，36.420mmol，5当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。用水(50mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×50mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈淡黄色固体的99c(1.3g，65.07％)。

合成99d

在室温下向99c(1.3g，4.740mmol，1当量)于四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中添加异硫氰酸甲酯(0.69g，9.480mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(60mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。由此产生呈淡黄色固体的99d(1.5g，91.10％)。

合成99e

在室温下向99d(1.5g，4.318mmol，1当量)于H₂O(15mL)中的搅拌混合物中添加NaOH(0.43g，10.751mmol，2.49当量)。在室温下搅拌所得混合物4h。用HCl(水溶液)(1M)将混合物酸化至pH 4。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×30mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。减压浓缩所得混合物。由此产生呈黄色固体的99e(1g，70.31％)。

合成99f

在0℃下向99e(1g，3.036mmol，1当量)和NaNO₂(2.09g，30.299mmol，9.98当量)于H₂O(10mL)中的搅拌混合物中逐滴添加HNO₃(30.36mL，30.360mmol，10当量，1M)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加NaHCO₃(水溶液)(20mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×40mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈淡黄色固体的99f(850mg，94.17％)。

合成99g

向99f(850mg，2.859mmol，1当量)和NH₄Cl(764.62mg，14.295mmol，5当量)于EtOH(20mL)和H₂O(5mL)中的搅拌混合物中添加Fe(478.96mg，8.577mmol，3当量)。在80℃下搅拌所得混合物3h。用水(80mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈黄色固体的99g(800mg)。

合成99h

向99g(800mg，2.992mmol，1当量)、HOAc(179.70mg，2.992mmol，1当量)和I-2g(1140.17mg，4.488mmol，1.5当量)于DCE(20mL)中的搅拌溶液中添加NaBH(OAc)₃(1268.46mg，5.984mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(20mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(3×25mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过用甲基叔丁基醚(10mL)碾磨来纯化残余物。由此产生呈淡黄色固体的99h(1.3g，85.97％)。

合成99i

在0℃下向99h(1.3g，2.573mmol，1当量)和吡啶(1.22g，15.424mmol，6.00当量)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加三光气(0.31g，1.029mmol，0.4当量)。在0℃下搅拌所得混合物30min。通过添加饱和NaHCO₃水溶液(20mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×20mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过用甲基叔丁基醚(10mL)碾磨来纯化残余物。由此产生呈黄色固体的99i(1g，73.16％)。

合成99j

在高压釜中向99i(1g，1.882mmol，1当量)于二噁烷(30mL)和TMEDA(0.44g，3.764mmol，2当量)中的溶液中添加双(金刚烷-1-基)(丁基)膦(0.13g，0.376mmol，0.2当量)和Pd(OAc)2(0.04g，0.188mmol，0.1当量)。用CO/H₂(1:1)吹扫高压釜三次之后，在80℃下用CO/H₂(1:1)将混合物加压至10atm过夜。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)至CH₂Cl₂/MeOH(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的99j(550mg，60.83％)。

合成99k

向99j(300mg，0.624mmol，1当量)和4,4-二氟-3-甲基哌啶盐酸盐(321.49mg，1.872mmol，3当量)于DCE(10mL)中的搅拌混合物中添加TEA(252.74mg，2.496mmol，4当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。向以上混合物中添加STAB(264.68mg，1.248mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。通过添加水(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(2×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmoL NH₄HCO₃)，30min内15％至75％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的99k(100mg，26.71％)。

合成99

通过手性分离在以下条件下纯化99k(100mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：MeOH:DCM＝1:1(0.1％2M NH₃-MEOH)；流动速率：20mL/min；梯度：14.5min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：12.07，RT2(min)：13.38，第一峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物99(37.2mg，37.20％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 600

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.93-0.94(d,3H),δ1.90-2.21(m,4H),δ2.25-2.36(m,1H),δ2.72-2.95(m,9H),δ3.22-3.24(m,1H),δ3.35-3.36(m,4H),δ6.94-6.96(d,1H),δ7.04(s,1H),δ7.32-7.33(d,1H),δ7.40-7.45(m,2H),δ7.71-7.74(m,2H),δ8.18(s,1H)。

实例100.合成化合物100

合成100

通过手性分离在以下条件下纯化99k(100mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：MeOH:DCM＝1:1(0.1％2M NH₃-MEOH)；流动速率：20mL/min；梯度：14.5min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：12.07，RT2(min)：13.38，第二峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物100(38.6mg，38.00％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 600

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.93-0.94(d,3H),δ1.90-2.20(m,4H),δ2.25-2.31(m,1H),δ2.74-2.93(m,9H),δ3.22-3.24(m,1H),δ3.32(s,2H),δ3.35(s,2H),δ6.93-6.95(d,1H),δ7.03(s,1H),δ7.33(s,1H),δ7.37-7.44(m,2H),δ7.72-7.75(m,2H),δ8.19(s,1H)。

实例101.合成化合物101

合成101a

在室温下向8mL小瓶中添加5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(500mg，2.083mmol，1当量)、1,4-二噁烷(5mL)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1504.68mg，4.166mmol，2当量)和Pd(PPh₃)₄(240.72mg，0.208mmol，0.1当量)。在100℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA 1:1)纯化残余物，得到呈白色固体的101a(400mg，83.05％)。

合成101b

在室温下向8mL小瓶中添加101a(400mg，1.730mmol，1当量)、THF(2mL)、HCl(2mL，2M)和H₂O(2mL)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA 1:1)纯化残余物，得到呈白色固体的101b(350mg，99.58％)。

合成101c

在室温下向25mL 3颈圆底烧瓶中添加101b(500mg，2.461mmol，1当量)和THF(5mL)。在-78℃下向以上混合物中添加MeMgBr(2.7mL，2.707mmol，1.1当量，1M于THF中)。在-78℃下再搅拌所得混合物1h。在-78℃下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×10mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA 1:1)纯化残余物，得到呈白色固体的101c(300mg，55.61％)。

合成101d

在室温下向8mL小瓶中添加101c(300mg，1.369mmol，1当量)、二噁烷(5mL)和SeO₂(759.28mg，6.845mmol，5当量)。在110℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(10mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×10mL)萃取水层。通过制备型TLC(PE/EA 1:1)纯化残余物，得到呈白色固体的101d(260mg，81.47％)。

合成101e

在室温下向8mL小瓶中添加101d(260mg，1.115mmol，1当量)、DCE(4mL)、I-3(299.62mg，1.227mmol，1.1当量)、NaBH(OAc)₃(708.92mg，3.345mmol，3当量)和HOAc(133.91mg，2.230mmol，2当量)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(5mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×5mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 30:1)纯化残余物，得到呈白色固体的101e(200mg，38.87％)。

合成101

在0℃下向20mL小瓶中添加101e(100mg，0.217mmol，1.00当量)、DCM(2mL)和吡啶(85.70mg，1.085mmol，5当量)。在0℃下向以上混合物中添加BTC(22.51mg，0.076mmol，0.35当量)。在室温下再搅拌所得混合物1h。在室温下通过添加水(5mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×5mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：水，流动相B：CH₃CN，30min内10％B至100％B梯度；检测器，UV 254nm，得到呈白色固体的化合物101(50.7mg 70.02％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 488

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm,δ):1.41(s,6H),2.97(s,3H),3.53(s,2H),4.91-4.96(m,4H),5.29(s,1H),6.89-6.91(d,1H),7.20(s,1H),7.31(s,1H),7.38-7.42(m,2H),7.65(s,1H),7.75-7.77(m,1H),8.20(s,1H)。

实例102.合成化合物102

合成102a

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加含79b(3g，11.482mmol，1当量)和DMF-DMA(2.74g，22.964mmol，2当量)的DCM(50mL)。在50℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物8h。使混合物冷却至室温。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(12:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的102a(3g，75.98％)。

合成102b

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加含甲基-d3-胺盐酸盐(2.23g，31.610mmol，5当量)和TEA(1.92g，18.966mmol，3当量)的THF(50mL)。在室温下搅拌所得混合物30min。在室温下在氮气气氛下向以上混合物中添加102a(2g，6.322mmol，1当量)和HOAc(0.38g，6.322mmol，1当量)。在100℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物3天。使混合物冷却至室温。用水(150mL)稀释反应物。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(3:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的102b(500mg，24.67％)。

合成102c

在50圆底烧瓶中在氮气气氛下向102b(500mg，1.659mmol，1当量)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化3h，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈黄色固体的102c(200mg)。

合成102d

向102c(180mg，0.699mmol，1当量)和I-2(200.24mg，0.699mmol，1当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(42.00mg，0.699mmol，1当量)和NaBH(OAc)₃(222.35mg，1.048mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。通过添加水(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH20:1)纯化残余物，得到呈白色固体的102d(276mg，74.79％)。

合成102

在0℃下向102d(256mg，0.485mmol，1当量)和吡啶(230.26mg，2.910mmol，6当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(57.59mg，0.194mmol，0.4当量)。在0℃下搅拌所得混合物1h。通过添加NaHCO₃(水溶液)(10mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物102(147.2mg，54.80％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 554

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.44-0.59(m,4H),δ0.75-0.93(m,4H),δ1.43-1.66(m,5H),δ1.87-1.91(m,1H),δ2.67-2.78(m,4H),δ3.17-3.25(m,4H),δ7.00(s,1H),δ7.17-7.19(d,1H),δ7.30-7.53(m,2H),δ7.63-7.67(m,2H),δ7.83-7.84(d,1H),δ8.40(s,1H)。

实例103.合成化合物103

合成103a

在室温下向79f(200mg，0.786mmol，1当量)和I-2g(239.69mg，0.943mmol，1.2当量)于DCE(2mL)中的搅拌混合物中添加HOAc(47.22mg，0.786mmol，1当量)和NaBH(OAc)₃(499.98mg，2.358mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加H₂O(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×10mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的103a(230mg，55.25％)。

合成103

在0℃下向103a(210mg，0.427mmol，1.00当量)和吡啶(202.43mg，2.562mmol，6当量)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加三光气(44.30mg，0.149mmol，0.35当量)。在室温下通过添加饱和NaHCO₃水溶液(20mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×5mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物103(107.4mg，48.29％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 518。

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm)δ0.44-0.58(m,4H),2.74-2.78(d,2H),3.16-3.23(m,5H),7.16-7.21(m,2H),7.21-7.53(m,2H),7.62-7.64(d,1H),7.82(s,1H),8.04(s,1H),8.39(s,1H)。

实例104.合成化合物104

合成104a

在室温下在氮气气氛下向2-氯-5-氟-3-(三氟甲基)吡啶(1g，5.012mmol，1.00当量)和甲基硼酸(0.90g，15.036mmol，3当量)于二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加K₂CO₃(1.39g，10.024mmol，2当量)、H₂O(4mL)和Pd(DtBPF)Cl₂(0.33g，0.501mmol，0.1当量)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。通过硅胶柱色谱，用PE洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色液体的104a(10mL，产物于二噁烷中)。

合成104b

在室温下在氮气气氛下向104a的搅拌溶液(产物于二噁烷中)(10mL)中添加SeO₂(3.10g，27.910mmol)。在120℃下搅拌所得混合物过夜。通过硅胶柱色谱，用PE洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的104b(80mg，12.62％)。

合成104c

在室温下在氮气气氛下向104b(70mg，0.363mmol，1.00当量)和I-3(88.56mg，0.363mmol，1当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加STAB(230.49mg，1.089mmol，3当量)和HOAc(21.77mg，0.363mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。在室温下用饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×10mL)萃取水层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 12:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的104c(60mg，35.74％)。

合成104

在0℃下在氮气气氛下向104c(50mg，0.119mmol，1.00当量)和吡啶(187.71mg，2.380mmol，20当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(35.21mg，0.119mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下通过添加饱和NaHCO₃水溶液(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×10mL)萃取水层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 12:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物104(17.7mg，32.68％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 448

H-NMR:(400MHz,CD₃OD,δppm):2.96(s,3H),3.66(s,3H),5.10(s,4H),6.90-9.92(d,1H),7.14-7.16(m,1H),7.25(s,1H),7.31-7.32(d,1H),7.45-7.49(m,1H),7.61-7.74(m,1H),7.77-7.78(d,1H),8.20(s,1H)。

实例105.合成化合物105

合成105a

在室温下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加1-溴-3-甲氧基-5-硝基苯(20g，86.195mmol，1当量)、二噁烷(200mL)、KOAc(16.92g，172.390mmol，2当量)、双(频哪醇合)二硼(43.78g，172.390mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl₂(1.26g，1.722mmol，0.02当量)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物12h。用水(600mL)稀释反应物。用EtOAc(3×300mL)萃取所得混合物。用水(3×10mL)洗涤合并的有机层且经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的105a(25g，98.72％)。

合成105b

在室温下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加105a(17g，60.910mmol，1当量)、MeCN(200mL)、H₂O(20mL)、HCl(20mL，12M)和甲基硼酸(18.23g，304.550mmol，5当量)。在室温下搅拌所得混合物12h。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的105b(10g，80.03％)。

合成105c

在室温下在氮气气氛下向氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚物(1.25g，2.539mmol，0.05当量)于二噁烷(150mL)中的溶液中添加KOH(61mL，60.929mmol，1.2当量，1M)。搅拌混合物30min。添加105b(10g，50.774mmol，1当量)和2-(氧杂环丁-3-亚基)乙酸乙酯(7.22g，50.774mmol，1当量)并在室温下在氮气气氛下搅拌混合物12h。用NH₄Cl(水溶液)(300mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(3×150mL)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的105c(5.9g，37.78％)。

合成105d

在室温下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加105c(4.8g，16.255mmol，1当量)、EtOH(50mL)和肼(8.12g，162.550mmol，10当量)。在80℃下搅拌所得混合物12h。将所得混合物用水(300mL)稀释并用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈淡黄色油状物的105d(4.8g，100.79％)。

合成105e

在室温下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加105d(4.8g，17.066mmol，1当量)、四氢呋喃(50mL)和异硫氰酸甲酯(3.12g，42.665mmol，2.5当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物12h。在室温下用水(150mL)淬灭反应物。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3×10mL)洗涤。真空干燥所得固体。由此产生呈白色固体的105e(5.3g，81.50％)。

合成105f

向105e(5.3g，14.956mmol，1当量)于H₂O(110mL)中的搅拌混合物中添加NaOH(4.79g，119.648mmol，8当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用HCl(水溶液，1M)将混合物酸化至pH 4。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3×15mL)洗涤，得到呈黄色固体的105f(7g，粗物质)。

合成105g

在0℃下向105f(6.9g，20.513mmol，1当量)和NaNO₂(14.15g，205.130mmol，10当量)于H₂O(70mL)中的搅拌混合物中逐滴添加HNO₃(205mL，205.130mmol，10当量)。在0℃下搅拌所得混合物1h。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×200mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物，得到呈黄色固体的105g(3.3g，49.16％)。

合成105h

在氮气气氛下向105g(3.2g，10.516mmol，1当量)于100mL MeOH中的溶液中添加Pd/C(10％，300mg)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈黄色固体的105h(2.5g，78.00％)。

合成105i

向105h(600mg，2.187mmol，1当量)和I-2g(833.34mg，3.280mmol，1.5当量)于DCE(6mL)中的搅拌溶液中添加STAB(927.11mg，4.374mmol，2当量)和AcOH(131.35mg，2.187mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(20mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 12:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的105i(626mg，51.95％)。

合成105

在0℃下向105i(620mg，1.210mmol，1当量)和吡啶(574.34mg，7.260mmol，6当量)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加三光气(143.64mg，0.484mmol，0.4当量)。在0℃下搅拌所得混合物2h。通过添加NaHCO₃(水溶液)(20mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物105(460mg，70.61％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 538

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.97(s,3H),δ3.52(s,2H),δ3.71(s,2H),δ4.88-4.93(m,4H),δ6.40-6.41(d,1H),δ7.02(s,1H),δ7.17(s,1H),δ7.32-7.34(d,1H),δ7.45(s,1H),δ8.02(s,1H),δ8.21(s,1H)。

实例106.合成化合物106

合成106

向10d(150mg，0.328mmol，1.00当量)和哌嗪-2-酮(98.50mg，0.984mmol，3当量)于DCE(2mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(19.69mg，0.328mmol，1当量)和NaBH(OAc)₃(139.00mg，0.656mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物(柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内10％B至36％B，波长：220nm；RT1(min)：7.90)，得到呈黄色固体的化合物106。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 542

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.67-2.68(m,2H),δ2.86-3.02(m,5H),δ3.10-3.16(m,2H),δ3.43(s,2H),δ3.53(s,2H),δ4.87-4.96(m,4H),δ6.88-6.90(m,1H),δ7.04(s,1H),δ7.33(s,1H),δ7.38-7.42(m,2H),δ7.74-7.77(m,3H),δ8.20(s,1H)。

实例107.合成化合物107

合成107a

在高压釜中向105(3g，5.573mmol，1当量)和TMEDA(1.30g，11.146mmol，2当量)于二噁烷(90mL)中的溶液中添加双(金刚烷-1-基)(丁基)膦(0.40g，1.115mmol，0.2当量)和Pd(OAc)₂(0.13g，0.557mmol，0.1当量)。用CO/H₂(1:1)吹扫高压釜三次之后，在80℃下用CO/H₂(1:1)将混合物加压至10atm过夜。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)至CH₂Cl₂/MeOH(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的107a(1.5g，55.22％)。

合成107

向107a(200mg，0.410mmol，1当量)和(3S)-3-甲基哌啶盐酸盐(166.96mg，1.230mmol，3当量)于DCE(10mL)中的搅拌混合物中添加Et₃N(166.08mg，1.640mmol，4当量)和NaBH(OAc)₃(173.92mg，0.820mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(10mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物107(64.1mg，27.38％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 414

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.82-0.86(m,4H),δ1.46-1.58(m,1H),δ1.62-1.66(m,4H),δ1.87-1.92(m,1H),δ2.72-2.77(m,2H),δ2.99(s,3H),δ3.25(s,2H),δ3.52(s,2H),δ3.71(s,3H),δ4.89-4.94(m,4H),δ6.40(s,1H),δ7.01(s,2H),δ7.33(s,1H),δ7.37-7.37(d,1H),δ7.64(s,1H),δ8.22(s,1H)。

实例108.合成化合物108

合成108

在室温下在氮气气氛下向107a(150mg，0.308mmol，1.00当量)和5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(123.36mg，0.924mmol，3当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(93.42mg，0.924mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(130.44mg，0.616mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物3h。在室温下通过添加NH₄Cl(水溶液)(20mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到粗产物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：水(10mmol/L NaHCO₃)，流动相B：MeCN，15min内0％B至50％B梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的化合物108(31.3mg，17.33％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 569

H-NMR:(400MHz,CD₃OD,δppm):0.57-0.64(m,4H),1.88-1.91(m,2H),2.58(s,2H),2.81-2.84(m,2H),3.01(s,3H),3.50(s,2H),3.69(s,2H),3.78(s,3H),5.06(s,4H),6.38(m,1H),6.85-6.86(m,1H),7.11(s,1H),7.12-7.16(m,1H),7.25-7.26(m,1H),7.71(s,1H),8.23(s,1H)。

实例109.合成化合物109

合成109

在室温下在氮气气氛下向107a(150mg，0.308mmol，1.00当量)和(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(115.93mg，0.924mmol，3当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(93.42mg，0.924mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(130.44mg，0.616mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物3h。在室温下通过添加NH₄Cl(水溶液)(20mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(100mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：7min内25％B至45％B，波长：220nm；RT1(min)：6.70)，得到呈黄色固体的109(33.7mg，19.24％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 561

H-NMR:(400MHz,CD₃OD,δppm):1.99-2.11(m,1H),2.18-2.25(m,1H),2.47-2.51(m,1H),2.69-2.81(m,1H),2.89-2.98(m,2H),3.01(s,3H),3.51(s,2H),3.66(s,2H),3.78(s,3H),5.06(s,4H),5.12-5.26(m,1H),6.38(s,1H),6.85-6.86(m,1H),7.11-7.13(m,2H),7.25-7.26(m,1H),7.70(s,1H),8.23(s,1H)。

实例110.合成化合物110

合成110

在室温下在氮气气氛下向107a(200mg，0.410mmol，1.00当量)和5-氮杂螺[2.3]己烷盐酸盐(147.21mg，1.230mmol，3当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(124.56mg，1.230mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(173.92mg，0.820mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物3h。在室温下通过添加饱和NH₄Cl水溶液(20mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到粗产物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；梯度：15min内0％B至50％B；检测器，UV254nm。由此产生呈黄色固体的化合物110(95.0mg，40.87％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 555

H-NMR:(400MHz,CD₃OD,δppm):0.61(s,4H),3.01(s,3H),3.46(s,4H),3.50(s,2H),3.66(s,2H),3.78(s,3H),5.06(s,4H),6.38-6.39(m,1H),6.85-6.86(m,1H),7.07(s,1H),7.13(s,1H),7.25-7.26(m,1H),7.71(s,1H),8.23(s,1H)。

实例111.合成化合物111

合成111a

在压力箱中向103(4g，7.717mmol，1当量)于400mL二噁烷中的混合物中添加双(金刚烷-1-基)(丁基)膦(0.55g，1.543mmol，0.2当量)、Pd(AcO)₂(0.17g，0.772mmol，0.1当量)、TMEDA(1.79g，15.434mmol，2当量)。用氮气吹扫混合物，随后用CO:H₂＝1:1加压至10atm并加热至80℃过夜。将反应混合物冷却至室温。在室温下用H₂O(1500mL)稀释反应物。用EA(3×500mL)萃取水层。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH＝50:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的111a(2.0g，55.44％)。

合成111

在室温下向111a(250mg，0.535mmol，1当量)和4-氟-4-甲基哌啶盐酸盐(246.49mg，1.605mmol，3当量)于DCE(3.00mL)中的搅拌混合物中添加TEA(162.35mg，1.605mmol，3当量)和NaBH(OAc)₃(226.70mg，1.070mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 10:1)纯化残余物，得到111(250mg，粗产物)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(250mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内41％B至58％B；波长：220nm；RT1(min)：7.72)，得到呈黄色固体的化合物111(79mg，25.98％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 569

H-NMR:(400MHz,DMSO,δppm):0.44-0.55(m,2H),0.56-0.59(t,2H),1.29-1.34(d,3H),1.61-1.74(m,4H),2.24-2.33(m,2H),2.60-2.67(m,2H),2.75-2.78(d,2H),3.17(s,2H),3.20-3.24(d,3H),3.32-3.35(m,2H),6.99(s,1H),7.10(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.35(s,1H),7.49-7.53(t,1H),7.63-7.69(t,1H),7.83(s,1H),8.39(s,1H)。

实例112.合成化合物112

合成112

在室温下向111a(250mg，0.535mmol，1.00当量)和4-氟哌啶盐酸盐(223.98mg，1.605mmol，3当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(162.35mg，1.605mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(226.70mg，1.070mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物3h。在室温下通过添加饱和NH₄Cl水溶液(20mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×10mL)萃取水层。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH20:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(260mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内37％B至57％B，波长：220nm；RT1(min)：7.62)，得到呈黄色固体的化合物112(130.7mg，43.89％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 555

H-NMR:(400MHz,CD₃OD,δppm):0.53-0.57(m,2H),0.63-0.67(m,2H),1.84-2.05(m,4H),2.47-2.53(m,2H),2.65-2.73(m,2H),2.81-2.90(m,2H),3.22-3.29(m,2H),3.32(s,3H),3.33(s,2H),4.59-4.80(m,1H),7.11-7.15(m,2H),7.30-7.33(m,1H),7.54-7.62(m,2H),7.68(s,1H),7.84(s,1H),8.41(s,1H)。

实例113.合成化合物113

合成113

在室温下在氮气气氛下向103(600mg，1.158mmol，1.00当量)和Zn(CN)₂(271.89mg，2.316mmol，2当量)于二噁烷(6mL)中的搅拌混合物中添加Pd(PPh₃)₄(133.76mg，0.116mmol，0.1当量)。在100℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物4h。通过添加饱和NH₄Cl水溶液(30mL)淬灭反应物。用EtOAc(4×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的113(400mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(400mg)(柱：SunFire C18 OBD制备型柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流动速率：30mL/min；梯度：8min内42％B至52％B，波长：254；220nm；RT1(min)：7.53)，得到呈黄色固体的化合物113(143.0mg，26.6％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 465。

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ0.47-0.49(m,2H),0.55-0.59(m,2H),2.75-2.78(d,2H),3.17-3.23(m,5H),7.22-7.27(m,2H),7.51-7.55(m,2H),7.61-7.64(d,1H),7.79(s,1H),8.39(s,1H),8.70(s,1H)。

实例114.合成化合物114

合成114

在室温下向111a(400mg，0.856mmol，1.00当量)和5-氮杂螺[2.3]己烷盐酸盐(307.00mg，2.568mmol，3当量)于DCE(5mL)中的搅拌混合物中添加Et₃N(259.77mg，2.568mmol，3当量)和STAB(362.72mg，1.712mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH10:1)纯化残余物，得到114(150mg，粗物质)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(150mg)(柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内40％B至56％B；波长：254/220nm；RT1(min)：7.75)，得到呈黄色固体的化合物114(57.1mg，12.48％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 535

H-NMR:(400MHz,DMSO,δppm):0.45-0.50(m,6H),0.55-0.59(m,2H),2.75-2.78(d,2H),3.17-3.24(t,2H),3.28-3.32(m,3H),3.33-3.44(m,4H),3.45(s,2H),7.00(s,1H),7.17-7.19(d,1H),7.34(s,1H),7.48-7.52(m,1H),7.53-7.56(m,1H),7.63-7.68(t,1H),7.84(s,1H),8.39(s,1H)。

实例115.合成化合物115

合成115

在室温下向111a(600mg，1.284mmol，1.00当量)和5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(187.07mg，1.926mmol，1.5当量)于DCE(6mL)中的搅拌混合物中添加TEA(259.77mg，2.568mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。在室温下向以上混合物中添加STAB(816.11mg，3.852mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(10mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的115。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(120mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内40％B至58％B，波长：220nm；RT1(min)：7.7；)，得到呈黄色固体的化合物115(95.2mg，13.52％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 549。

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ0.55-0.59(m,8H),1.73-1.77(m,2H),2.46(s,2H),2.67-2.68(m,2H),2.70-2.76(m,2H),3.17-3.20(m,2H),3.24(s,3H),3.40(s,2H),7.04(s,1H),7.18-7.20(m,1H),7.35(s,1H),7.48-7.52(m,1H),7.63-7.65(m,1H),7.69(s,1H),7.83(s,1H),8.39(s,1H)。

实例116.合成化合物116

合成116

在室温下向111a(10mg，0.021mmol，1.00当量)和(2R)-2-甲基吗啉(3.25mg，0.032mmol，1.5当量)于DCE(9mL)中的搅拌溶液中添加TEA(4.33mg，0.042mmol，2当量)和STAB(13.60mg，0.063mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(15mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的116。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(400mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内30％B至55％B，波长：220nm；RT1(min)：7.42)，得到呈黄色固体的化合物11(129.5mg，12.17％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 553。

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ0.45-0.49(m,2H),0.55-0.57(m,2H),1.03-1.05(d,3H),1.74-1.74(m,1H),2.04-2.08(m,1H),2.53-2.68(m,1H),2.72-2.78(m,3H),3.17-3.24(m,2H),3.27(s,3H),3.28-3.32(m,2H),3.48-3.51(m,2H),3.72-3.75(m,1H),7.01(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.35(s,1H),7.49-7.53(m,1H),7.63-7.65(m,1H),7.65(s,1H),7.83(s,1H),8.39(s,1H)。

实例117.合成化合物117

合成117

在室温下向111a(450mg，0.963mmol，1.00当量)和(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(128.68mg，1.444mmol，1.5当量)于DCE(5mL)中的搅拌混合物中添加Et₃N(291.78mg，2.889mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。在室温下向以上混合物中添加STAB(612.08mg，2.889mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(15mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的117(150mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(150mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：11min内28％B至50％B，波长：220nm；RT1(min)：10.83)，得到呈黄色固体的化合物117(81.8mg，15.72％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 541。

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ0.45-0.49(m,2H),0.55-0.59(m,2H),1.78-2.00(m,1H),2.01-2.25(m,1H),2.34-2.36(m,1H),2.59-2.71(m,1H),2.75-2.83(m,4H),3.17-3.20(m,2H),3.28(s,3H),3.43(s,2H),5.14-5.28(m,1H),7.03(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.36(s,1H),7.49-7.53(m,1H),7.63-7.66(m,1H),7.72(s,1H),7.84(s,1H),8.39(s,1H)。

实例118.合成化合物118

合成118a

在室温下向25mL小瓶中添加I-2i(350mg，1.405mmol，1当量)、DCE(5mL)和(2R)-2-甲基吗啉(170.48mg，1.686mmol，1.2当量)。在室温下向以上混合物中添加STAB(595.37mg，2.810mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl水溶液(50mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA 2:1)纯化残余物，得到呈棕色油状物的118a(300mg，58.77％)。

合成118b

在室温下向25mL小瓶中添加118a(300mg，0.897mmol，1当量)和THF(2mL)。在室温下向以上混合物中逐滴添加HCl(5mL，1mol/L)。在80℃下搅拌所得混合物2h。用饱和NaHCO₃水溶液将残余物中和至pH 7。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA 5:1)纯化残余物，得到呈棕色油状物的118b(220mg，79.10％)。

合成118c

向102c(200mg，0.777mmol，1当量)和118b(224.03mg，0.777mmol，1当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(46.67mg，0.777mmol，1当量)和NaBH(OAc)₃(329.41mg，1.554mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。通过添加水(15mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(2×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈白色固体的118c(270mg，65.60％)。

合成118

在0℃下向118c(260mg，0.491mmol，1当量)和吡啶(6当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(58.27mg，0.196mmol，0.4当量)。在0℃下搅拌所得混合物1h。通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(15mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物118(162.9mg，59.72％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 577

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.49-0.59(m,4H),δ1.03-1.05(d,3H),δ1.72-1.77(m,1H),δ2.06-2.12(m,1H),δ2.65-2.78(m,4H),δ3.17-3.20(m,2H),3.20-3.28(m,2H),3.46-3.56(m,2H),3.73-3.76(m,1H),δ7.02(s,1H),δ7.19-7.20(d,1H),δ7.36(s,1H),δ7.49-7.53(m,1H),δ7.63-7.65(d,1H),δ7.70(s,1H),δ7.83(s,1H),δ8.40(s,1H)。

实例119.合成化合物119

合成119a

在室温下在氮气气氛下向19(1g，2.121mmol，1当量)和(S)-3-甲基哌啶盐酸盐(1.44g，10.605mmol，5当量)、TEA(2.15g，21.210mmol，10当量)于THF(30mL)中的搅拌混合物中添加Ti(Oi-Pr)4(3.01g，10.605mmol，5当量)。在60℃下搅拌所得混合物6h。在室温下向以上混合物中添加NaBH₃CN(0.27g，4.296mmol，2.03当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(100mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmoL/L NH₄HCO₃)，30min内10％至90％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的119a(350mg，29.75％)。

合成119

通过手性分离在以下条件下纯化119a(350mg)(柱：(R,R)-WHELK-O1-Kromasi，5×25cm，5μm；流动相A：MtBE(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：15.5min内30％B至30％B；波长：220/254nm；RT1(min)：10.51，RT2(min)：12.60，第一峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物119(106.6mg，30.46％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 555

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.82-0.86(m,4H),δ1.21-1.26(d,3H),δ1.40-1.66(m,5H),δ1.98-2.03(m,1H),δ2.68-2.75(m,2H),δ2.97(s,3H),δ3.40-3.45(m,1H),δ3.53(s,2H),δ4.91-4.96(m,4H),δ6.88-6.90(d,1H),δ7.07(s,1H),δ7.31(s,1H),δ7.38-7.42(m,2H),δ7.57(s,1H),δ7.74-7.76(m,1H),δ8.20(s,1H)。

实例120.合成化合物120

合成120

通过手性分离在以下条件下纯化119a(300mg，0.541mmol，1.00当量)(柱：(R,R)-WHELK-O1-Kromasi，5×25cm，5μm；流动相A：MtBE(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：15.5min内30％B至30％B；波长：220/254nm；RT1(min)：10.51，RT2(min)：12.60，第二峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物120(89.5mg，29.83％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 555

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.82-0.86(m,4H),δ1.24(s,2H),δ1.32-1.98(m,6H),δ2.67-2.74(m,2H),δ2.98(s,3H),δ3.32-3.53(m,3H),δ4.91-4.96(m,4H),δ6.88-6.90(d,1H),δ7.07(s,1H),δ7.31-7.43(m,5H),δ7.74-7.76(m,1H),δ8.20(s,1H)。

实例121.合成化合物121

合成121

在室温下向107a(190mg，0.401mmol，1当量)和4-氟-4-甲基哌啶盐酸盐(184.97mg，1.203mmol，3当量)于DCE(2.00mL)中的搅拌混合物中添加TEA(121.84mg，1.203mmol，3当量)和STAB(170.12mg，0.802mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×5mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到121(150mg，粗物质)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(150mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内30％B至51％B；波长：220nm；RT1(min)：7.77min)，得到呈黄色固体的化合物121(43.7mg，18.50％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 589

H-NMR:(400MHz,DMSO,δppm):1.71-1.74(d,3H),1.75-1.79(m,4H),2.24-2.33(m,2H),2.58-2.76(m,2H),3.00(s,3H),3.32(s,2H),3.52(s,2H),3.71(s,3H),4.89-4.94(m,4H),6.40-6.41(d,1H),7.00-7.01(m,2H),7.33-7.37(m,2H),7.76(s,1H),8.22(s,1H)。

实例122.合成化合物122

合成122a

在室温下向48a(10g，42.157mmol，1.00当量)和N,O-二甲基羟胺(5.15g，84.314mmol，2当量)于DMF(150mL)中的搅拌溶液中添加HATU(17.63g，46.373mmol，1.1当量)和DIEA(16.35g，126.471mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。用水(300mL)稀释所得混合物。通过过滤收集沉淀的固体并用水(1×20mL)洗涤。真空浓缩所得混合物。由此产生呈灰白色固体的122a(11g，83.79％)。

合成122b

在室温下在氢气气氛下搅拌122a(10g，35.679mmol，1.00当量)和Pd/C(0.99g，9.277mmol，0.26当量)于MeOH(300mL，0.046mmol)中的溶液6h。经由硅藻土垫过滤所得混合物并用MeOH(2×50mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。由此产生呈淡黄色油状物的122b(9g，90.70％)。

合成122c

在室温下在氮气气氛下向122b(10g，39.952mmol，1.00当量)和DIEA(15.49g，119.856mmol，3当量)于DCM(200mL)中的搅拌溶液中逐滴添加CbzCl(13.63g，79.904mmol，2当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。用100mL水洗涤所得混合物。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的122c。

合成122d

在-78℃下在氮气气氛下向122c(8g，20.810mmol，1.00当量)于THF(100mL)中的搅拌溶液中逐滴添加EtMgBr(62.4mL，62.430mmol，3当量，1M)。在室温下于氮气气氛下搅拌所得混合物4h。在室温下通过添加饱和NH₄Cl水溶液(100mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×100mL)萃取水层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(15:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的122d。

合成122e

在室温下向122d(4g，11.318mmol，1.00当量)于甲苯(50mL)中的搅拌溶液中添加[双(叔丁氧基)甲基]二甲基胺(6.90g，33.954mmol，3当量)。在100℃下搅拌所得混合物过夜。真空浓缩所得混合物。由此产生呈黄色油状物的122e(5g，91.92％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

合成122f

在室温下在氮气气氛下向122e(5g，12.240mmol，1.00当量)于EtOH(2mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(98％)(61.27mg，1.220mmol，10当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(30:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的122f(3g，55.20％)。

合成122g

在室温下在氮气气氛下向122f(3g，7.948mmol，1.00当量)和(Boc)₂O(5.20g，23.844mmol，3当量)于DCM(150mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(4.11g，31.792mmol，4当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用100mL水洗涤所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的122g(1.3g，30.82％)。

合成122h

在100mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向122g(1.3g，2.780mmol，1.00当量)于MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，0.940mmol，0.34当量)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈灰白色固体的122h(850mg，80.12％)。

合成122i

在室温下在氮气气氛下向122h(350mg，1.019mmol，1.00当量)和I-2g(258.87mg，1.019mmol，1当量)于DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(61.20mg，1.019mmol，1当量)和STAB(431.99mg，2.038mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下通过添加NH₄Cl(水溶液)(20mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的122i(400mg，62.78％)。

合成122j

在室温下向122i(380mg，0.654mmol，1.00当量)和吡啶(516.96mg，6.540mmol，10当量)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加BTC(77.43mg，6.540mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应物。用DCM(2×10mL)萃取水层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 30:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的122j(310mg，72.62％)。

合成122

在室温下向122j(280mg，0.461mmol，1.00当量)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1mL)。在室温下搅拌所得混合物3h。真空浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中，15min内0％至55％梯度；检测器，UV254nm。由此产生呈黄色固体的化合物122(133.0mg，54.14％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 507

H-NMR:(400MHz,CD₃OD,δppm):0.98(s,3H),3.37(s,2H),5.02(s,4H),6.90-6.92(m,1H),7.05-7.10(m,3H),7.20(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.58-7.61(d,1H),7.99(s,1H)。

实例123.合成化合物123

合成123

在室温下在氮气气氛下向10d(150mg，0.328mmol，1.00当量)和(S)-3-甲氧基哌啶盐酸盐(149.17mg，0.984mmol，3当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(99.55mg，0.984mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(139.00mg，0.656mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物5h。在室温下通过添加饱和NH₄Cl水溶液(20mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：水(10mmol/L)，流动相B：MeCN，15min内0％B至40％B梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的化合物123(45.0mg，24.65％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 557

H-NMR:(400MHz,CD₃OD,δppm):1.25-1.37(m,1H),1.37-1.57(m,1H),1.74-1.85(m,1H),1.93-1.99(m,1H),2.17-2.23(m,2H),2.64-2.66(m,1H),2.86-2.88(m,1H),2.96(s,3H),3.33-3.41(m,6H),3.68(s,2H),5.10(s,4H),6.88-6.91(m,1H),7.11-7.14(m,2H),7.31-7.32(d,1H),7.44-7.48(m,1H),7.62-7.65(m,1H),7.68(s,1H),8.20(s,1H)。

实例124.合成化合物124

合成124

在室温下在氮气气氛下向10d(150mg，0.328mmol，1.00当量)和(R)-3-甲氧基哌啶盐酸盐(149.17mg，0.984mmol，3当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(99.55mg，0.984mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(139.00mg，0.656mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物5h。在室温下通过添加饱和NH₄Cl水溶液(20mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：水(10mmol/L)，流动相B：MeCN，15min内0％B至40％B梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的124(39.8mg，21.81％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 557

H-NMR:(400MHz,CD₃OD,δppm):1.25-1.37(m,1H),1.37-1.57(m,1H),1.74-1.85(m,1H),1.93-1.99(m,1H),2.17-2.23(m,2H),2.64-2.66(m,1H),2.86-2.88(m,1H),2.96(s,3H),3.33-3.41(m,6H),3.68(s,2H),5.10(s,4H),6.89-6.91(m,1H),7.11-7.14(m,2H),7.31-7.32(d,1H),7.44-7.48(m,1H),7.62-7.65(m,1H),7.68(s,1H),8.20(s,1H)。

实例125.合成化合物125

合成125

在室温下向10d(200mg，0.422mmol，1当量)和(3R)-哌啶-3-醇盐酸盐(174.41mg，1.266mmol，3当量)于DCE(3.00mL)的搅拌混合物中添加TEA(128.25mg，1.266mmol，3当量)和STAB(179.08mg，0.844mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(10ml)来淬灭反应物。用EtOAc(3×5mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到125(150mg，粗物质)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(150mg)(柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃.H₂O)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内18％B至38％B；波长：220nm；RT1(min)：7.95)，得到呈黄色固体的化合物125(79.9mg，34.86％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 543

H-NMR:(400MHz,DMSO,δppm):0.98-1.19(m,1H),1.35-1.49(m,1H),1.66-1.71(m,1H),1.72-1.82(m,2H),1.87-1.94(m,1H),2.65-2.68(m,1H),2.80-2.82(d,1H),2.97(s,3H),3.23-3.26(d,2H),3.45-3.46(d,1H),3.53(s,2H),4.60-4.61(d,1H),4.91-4.96(m,4H),6.88-6.90(d,1H),7.01(s,1H),7.31(s,1H),7.38-7.42(m,2H),7.67(s,1H),7.74-7.76(d,1H),8.20(s,1H)。

实例126.合成化合物126

合成126

在室温下向10d(200mg，0.422mmol，1当量)和(3S)-哌啶-3-醇盐酸盐(174.41mg，1.266mmol，3当量)于DCE(3.00mL)中的搅拌混合物中添加TEA(128.25mg，1.266mmol，3当量)和NaBH(OAC)₃(179.08mg，0.844mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(10ml)来淬灭反应物。用EtOAc(3×5mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH20:1)纯化残余物，得到126(150mg，粗物质)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(150mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内15％B至37％B；波长：220nm；RT1(min)：8.03)，得到呈黄色固体的化合物126(80.6mg，35.16％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 543

H-NMR:(400MHz,DMSO,δppm):0.98-1.19(m,1H),1.35-1.49(m,1H),1.66-1.71(m,1H),1.72-1.82(m,2H),1.87-1.94(m,1H),2.65-2.67(m,1H),2.80-2.82(d,1H),2.97(s,3H),3.23-3.26(d,2H),3.42-3.46(d,1H),3.53(s,2H),4.60-4.61(d,1H),4.91-4.96(m,4H),6.88-6.90(d,1H),7.01(s,1H),7.31(s,1H),7.38-7.42(m,2H),7.67(s,1H),7.74-7.76(d,1H),8.20(s,1H)。

实例127.合成化合物127

合成127a

在0℃下在氮气气氛下向2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(10g，51.236mmol，1当量)和3-碘氧杂环丁烷(18.85g，102.472mmol，2当量)于DMF(200mL)中的搅拌溶液中添加Cs₂CO₃(33.39g，102.472mmol，2当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应物。用EtOAc(3×300mL)萃取所得混合物。用水(3×100mL)洗涤合并的有机层且经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的127a(5g，35.35％)。

合成127b

在90℃下在氮气气氛下搅拌127a(5g，19.901mmol，1当量)和NH₂NH₂.H₂O(7.97g，159.208mmol，8当量)于MeOH(50mL)中的溶液过夜。在室温下用水淬灭反应物。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的127b(1.8g，35.28％)。

合成127c

在室温下在氮气气氛下搅拌127b(1.8g，7.164mmol，1当量)和异硫氰酸甲酯(1.05g，14.328mmol，2当量)于THF(20mL)中的溶液过夜。在室温下通过添加水(100mL)来淬灭反应物。减压浓缩所得混合物。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3×10mL)洗涤，得到呈白色固体的127c(2.2g，85.20％)。

合成127d

在室温下在氮气气氛下搅拌127c(2.15g，6.628mmol，1当量)和NaOH(2.12g，53.024mmol，8当量)于水(20mL)中的溶液过夜。用水(50mL)稀释所得混合物。用浓HCl将混合物酸化至pH 5。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3×10mL)洗涤，得到呈白色固体的127d(2g，91.60％)。

合成127e

在0℃下在氮气气氛下向127d(2g，6.529mmol，1当量)和NaNO₂(4.50g，65.290mmol，10当量)于水(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加HNO₃(4.11g，65.290mmol，10当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物2h。在室温下用饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应物。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液，得到呈无色油状物的127e(1.4g，71.93％)。

合成127f

在氮气气氛下向127e(1.4g，5.104mmol，1当量)于30mL MeOH中的溶液中添加Pd/C(0.42g，10％)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈黄色固体的127f(1.3g，96.96％)。

合成127g

在室温下向127f(1g，4.093mmol，1当量)和I-2g(1.56g，6.139mmol，1.5当量)于DCE(10mL)中的搅拌混合物中添加NaBH(OAc)₃(2.60g，12.279mmol，3当量)和HOAc(0.25g，4.093mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl水溶液(10mL)淬灭反应物。用水(10mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的127g(1.1g，50.70％)。

合成127

在室温下向50mL 3颈圆底烧瓶中添加127g(1.1g，2.281mmol，1当量)、DCM(15mL)和吡啶(1.08g，13.686mmol，6当量)。在0℃下向以上混合物中添加双(三氯甲基)碳酸酯(0.24g，0.798mmol，0.35当量)。在0℃下再搅拌所得混合物1h。在室温下用水(30mL)淬灭反应物。用DCM(3×10mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(80:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物127(900mg，75.31％)，提供9.1mg。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 508

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm,δ):3.37(s,3H),3.87-3.97(m,1H),4.26-4.33(m,1H),4.47-4.49(d,2H),4.78-4.81(m,2H),7.17-7.21(m,2H),7.48-7.50(m,2H),7.74-7.75(m,2H),8.03(s,1H),8.37(s,1H)。

实例128.合成化合物128

合成128

在室温下向10d(80mg，0.175mmol，1当量)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(60.49mg，0.210mmol，1.2当量)于DCE(2mL)中的搅拌溶液中添加TEA(35.40mg，0.350mmol，2当量)和STAB(74.14mg，0.350mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(5mL)来淬灭反应物。将所得混合物用EtOAc(3×8mL)萃取，并有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过反相快速在以下条件下纯化粗产物(柱：C18硅胶柱40g；流动相A：水(0.1％NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：80mL/min；梯度：15min内30％B至60％B；220nm)，得到呈黄色固体的化合物128(47.7mg，50.45％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺:541

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.49-2.51(m,2H),δ2.97(s,3H),δ3.32-3.38(m,4H),δ3.53(s,2H),δ4.61(s,4H),δ4.90-4.96(m,4H),δ6.88-6.94(m,1H),δ6.95-7.00(m,1H),δ7.30(s,1H),δ7.38-7.42(m,2H),δ7.63(s,1H),δ7.73-7.76(m,1H),δ8.20(s,1H)。

实例129.合成化合物129

合成129

在室温下向10d(150mg，0.328mmol，1当量)和(3S)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(121.58mg，0.984mmol，3当量)于DCE(2mL，25.263mmol)中的搅拌溶液中添加TEA(132mg，4当量)和STAB(139.00mg，0.656mmol，2当量)。通过添加水(20ml)来淬灭反应物。用DCM(3×25ml)萃取所得混合物。减压浓缩有机层。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(130mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内10％B至40％B，波长：220nm；RT1(min)：7.57)，得到呈黄色固体的化合物129(47.3mg 26.42％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 529

H-NMR:H NMR(400MHz,DMSO,ppm,δ):1.43-1.65(m,1H),1.91-2.09(m,1H),2.31-2.38(m,1H),2.38-2.47(m,1H),2.58-2.65(m,1H),2.68-2.72(m,1H),2.97(s,3H),3.39-3.45(m,2H),3.54(s,2H),4.20-4.21(m,1H),4.71(s,1H),4.90-5.02(m,4H),6.76-6.95(d,1H),7.02(s,1H),7.31(s,1H),7.38-7.42(m,2H),7.68(s,1H),7.74-7.77(d,1H),8.20(s,1H)。

实例130.合成化合物130

合成130

在室温下向10d(150mg，0.328mmol，1当量)和(3R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(121.58mg，0.984mmol，3当量)于DCE(2mL，25.263mmol)和TEA(132mg，4当量)中的搅拌溶液中添加STAB(139.00mg，0.656mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。通过添加水(10mL)来淬灭反应物。用DCM/MeOH(5:1，3×25ml)萃取所得混合物。减压浓缩有机层。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(130mg)：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：30mL/min；梯度：11min内11％B至30％B，30％B；波长：220nm；RT1(min)：11.25，得到呈黄色固体的130(48mg 26.81％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 529

H-NMR:H NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ1.49-1.54(d,1H),δ1.93-2.13(m,1H),δ2.23-2.40(t,1H),δ2.40-2.48(m,1H),δ2.57-2.66(d,1H),δ2.66-2.72(m,1H),δ2.91-3.03(d,3H),δ3.37-3.49(t,2H),δ3.49-3.61(m,2H),δ4.08-4.29(m,1H),δ4.62-4.81(d,1H),δ4.85-5.05(m,4H),δ6.88-6.90(d,1H),δ7.03(s,1H),δ7.31(s,1H),δ7.38-7.42(m,2H),δ7.68(s,1H),δ7.75-7.77(m,1H),δ8.20(s,1H)。

实例131.合成化合物131

合成131

在室温下在氮气气氛下向10d(80mg，0.175mmol，1当量)和1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐(2:1)(50.4mg，0.350mmol，1当量)于DCE(1.5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(35.40mg，0.350mmol，2当量)和STAB(74.14mg，0.350mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过水(5mL)淬灭反应物。用DCM(3×8mL)萃取所得混合物。减压浓缩有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：CAN，10min内55％B至60％B梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的化合物131(54.4mg，56.62％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺:541

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.74-2.78(m,2H),δ2.97(s,3H),δ3.11-3.13(d,2H),δ3.32-3.34(m,2H),δ3.49-3.53(m,4H),δ4.35-4.39(m,2H),δ4.91-4.96(m,4H),δ6.88-6.90(d,1H),δ6.96(s,1H),δ7.30(s,1H),δ7.38-7.42(m,2H),δ7.66(s,1H),δ7.73-7.76(m,1H),δ8.20(s,1H)。

实例132.合成化合物132

合成132a

在15℃下于N₂下向N-甲基-3-硝基-苯胺(500mg，3.29mmol)于DMF(10mL)中的溶液中缓慢添加NaH(394.31mg，9.86mmol，60％纯度)。在15℃下搅拌混合物0.5h。随后在15℃下于N₂下向混合物中缓慢添加3-(氯甲基)-4-甲基-1,2,4-三唑(1.10g，6.57mmol，呈盐酸盐形式)。在50℃下搅拌混合物3.5h。于N₂下通过减缓添加饱和氯化铵水溶液(30ml)来淬灭反应混合物并在添加之后再搅拌10min。将混合物倒入水(20ml)中且用EtOAc(2×30ml)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过正相SiO₂色谱(0-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物132a(300mg，36.92％产率)。

合成132b

使含132a(1.1g，4.45mmol)和Fe(1.49g，26.69mmol)的EtOH(20mL)与NH₄Cl(饱和水溶液)/H₂O(5mL)的混合物脱气并用N₂吹扫3次，随后在N₂气氛下在15℃下搅拌混合物2hr。过滤反应混合物并将滤液倒入水(100ml)中并用EtOAc(2×100ml)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过正相SiO₂色谱(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物132b(500mg，55.30％产率)。

合成132c

向132b(500mg，2.30mmol)和I-2g(701.44mg，2.76mmol)于MeOH(10mL)和CH₃COOH(0.01mL)中的混合物中添加NaBH₃CN(433.85mg，6.90mmol)。用N₂吹扫混合物3次，并在N₂气氛下在15℃下搅拌混合物12hr。将反应混合物用饱和碳酸钠水溶液50mL稀释并用EtOAc(2×30ml)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。通过正相SiO₂色谱(0-60％CH₂Cl₂/甲醇)纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物132c(250mg，24.62％产率)。

合成132

在0℃下向132c(200mg，439.30μmol)和吡啶(208.49mg，2.64mmol，212.74μL)于DCM(10mL)中的混合物中添加三光气(130.36mg，439.30μmol)，随后在N₂气氛下在15℃下搅拌混合物4hr。将反应混合物用饱和碳酸钠水溶液(10mL)稀释并用DCM(2×30ml)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。通过正相SiO₂色谱(0-60％CH₂Cl₂/甲醇)纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物132(38.9mg，16％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺:481

H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.39(s,1H),8.02(s,1H),7.40(s,1H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.15(s,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.89-6.88(m,1H),4.74(s,2H),3.61(s,3H),2.98(s,3H)。

实例133.合成化合物133

合成133a

向3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(10.0g，58.0mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加2-(三苯基-λ5-膦亚基)乙酸乙酯(22.4g，64.3mmol)。在40℃下搅拌混合物4hr。真空浓缩混合物。用DCM(20mL)稀释残余物，并过滤混合物。用DCM(50mL×3)萃取滤液。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过正相SiO₂色谱(0-20％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈黄色油状物的133a。(14g，95％产率)。

合成133b

向(1Z,5Z)-环辛-1,5-二烯氯化铑(49.0mg，1.00mmol)于二噁烷(1mL)中的溶液中添加含1.5N KOH水溶液(4.42mL)的水(2mL)。搅拌5min之后，将含133a(800mg，3.30mmol)和(3-溴苯基)硼酸(1.30g，6.60mmol)的THF(8mL)添加至混合物中且在微波下在100℃下搅拌1hr。浓缩混合物，得到残余物。向残余物中添加水(30ml)和饱和盐水溶液(20ml)。用EtOAc(2×20ml)萃取混合物。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到残余物。通过正相SiO₂色谱(0-15％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈黄色油状物的133b(5.4g，45％产率)。

合成133c

向133b(4.20g，10.6mmol)于乙醇(40mL)中的溶液中添加水合肼(8mL，161mmol，98％纯度)。在80℃下搅拌24hr。用水(30mL)稀释所得混合物。用DCM/MeOH(10/1)(5×50ml)萃取水层。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到呈白色固体的133c。(2.8g，52％产率)。

合成133d

向133c(3.30g，8.50mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加甲基亚氨基(硫酮基)甲烷(1.20g，17.0mmol)。在r.t.下搅拌混合物4hr。向混合物添加水(20mL)并过滤。真空浓缩滤饼，得到呈黄色固体的133d(5g，粗物质)。

合成133e

向NaOH(3.50g，87.4mmol)于水(90mL)中的溶液中添加133d(5g，11mmol)。在r.t.下搅拌混合物2hr。用水(10mL)稀释所得混合物。用含1N HCl溶液的H₂O将混合物酸化至pH＝5。用EtOAc(50mL)萃取水层。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到呈黄色固体的133e(3.5g，59％产率)。

合成133f

在0℃下向133e(3.5g，8.0mmol)和亚硝酸钠(5.0g，80mmol)于水(30mL)和EtOAc(5mL)中的溶液中逐滴添加1M HNO₃水溶液(80mL)。在r.t.下搅拌混合物12hr。在r.t.下通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)来淬灭反应物。用EtOAc(100mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物，得到呈黄色固体的133f。(2.5g，63％产率)

合成133g

向3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(1g，5.81mmol)于MeOH(6mL)和HOAc(2mL)的混合物中的溶液中添加钯/碳(10wt.10％，0.5g)。使悬浮液真空脱气并用H₂吹扫若干次。在20℃下在H₂(15psi)下搅拌混合物8h。反应混合物经由硅藻土过滤，真空浓缩滤液，得到呈绿色固体的133g(1.8g，粗物质，乙酸盐)。

合成133h

向碳酸氢钠(1.66g，19.8mmol)于水(10.8mL)中的溶液中添加三光气(1.5g，5.05mmol)于DCM(9mL)中的溶液。随后在0℃下添加133g(1.8g，7.62mmol，乙酸盐)于DCM(18mL)中的溶液。随后使所得混合物缓慢升温至20℃且搅拌3h。将反应混合物倒入水(30mL)中且搅拌10min。用DCM(30mL×2)萃取水相。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过正相SiO₂色谱(0-50％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈黄色固体的133h(800mg，52％产率)。

合成133

向133f(100mg，0.25mmol)和133h(59.6mg，0.30mmol)于二噁烷(8mL)中的溶液中添加碳酸铯(160mg，0.50mmol)和二碘化四丁基铵碘化亚铜(55.0mg，0.49mmol，)以及(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(14mg，0.98mmol)。在手套工作箱中，在120℃下于N₂下搅拌混合物12hr。向混合物添加水(5mL)。用乙酸乙酯(2×5mL)萃取混合物。将合并的有机相用饱和盐水溶液(2×5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到残余物。通过反相HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物133。(11.9mg，8％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 529

H-NMR:H NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ8.22(s,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,2H),7.52-7.29(m,3H),7.12(d,J＝6.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.30(t,J＝7.2Hz,1H),4.45-4.11(m,4H),3.40(s,2H),3.33(s,3H),2.89(s,3H),1.41(s,9H)

实例134.合成化合物134

合成134a

在室温下向8mL小瓶中添加127f(300mg，1.228mmol，1当量)、DCE(3mL)、I-2(703.15mg，2.456mmol，2当量)、NaBH(OAc)₃(780.80mg，3.684mmol，3当量)和HOAc(147.49mg，2.456mmol，2当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA 1:1)纯化残余物，得到呈白色固体的134a(500mg，79.12％)。

合成134b

在0℃下向134a(490mg，0.952mmol，1当量)和吡啶(451.91mg，5.712mmol，6当量)于DCM(10mL)中的搅拌混合物中添加三光气(98.90mg，0.333mmol，0.35当量)。在0℃下搅拌所得混合物1h。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 12:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的134b(260mg，49.50％)。

合成134

通过手性分离在以下条件下纯化134b(260mg)(柱：CHIRALPAKIG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：17min内30％B至30％B；波长：220/254nm；RT2(min)：13.93)，得到呈黄色固体的化合物134(101.9mg，38.80％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 541

H-NMR:H NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ0.82-0.84(m,4H),δ1.58-1.63(m,5H),δ1.81-1.98(m,1H),δ2.68-2.80(m,2H),δ3.28(s,2H),δ3.38(s,3H),δ3.88-4.02(m,1H),δ4.27-4.29(m,1H),δ4.48-4.51(m,2H),δ4.72-4.82(m,2H),δ7.01(s,1H),δ7.17-7.20(d,1H),δ7.38(s,1H),δ7.46-7.49(m,1H),δ7.65(s,1H),δ7.75-7.78(t,2H),δ8.38(s,1H)。

实例135.合成化合物135

合成135a

在室温下在氮气气氛下向85b(8g，32.094mmol，1当量)于DCM(100mL)中的搅拌溶液中添加DMF-DMA(19.12g，160.454mmol，5.00当量)。在50℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物3h。减压浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的135a(6g，59.58％)。

合成135b

在室温下在氮气气氛下向135a(6g，19.714mmol，1当量)和CD₃NH₂.HCl(4.17g，59.142mmol，3当量)于THF(60mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(2.37g，39.428mmol，2当量)。在100℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物2h。用水(200mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(40:1)洗脱来纯化残余物，得到粗产物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中，20min内0％至50％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈白色固体的135b(1.2g，21.00％)。

合成135c

在500mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向135b(1.2g，4.358mmol，1当量)于MeOH(200mL)中的溶液中添加Pd/C(0.1g，10％)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈白色固体的135c(780mg，68.57％)。

合成135d

在室温下在氮气气氛下向135c(380mg，1.549mmol，1当量)和I-2(443.43mg，1.549mmol，1当量)于DCE(8mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(93.01mg，1.549mmol，1当量)和NaBH(OAc)₃(656.53mg，3.098mmol，2当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物5h。在室温下用饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的135d(400mg，47.58％)。

合成135e

在室温下在氮气气氛下向135d(380mg，0.737mmol，1当量)和吡啶(582.92mg，7.370mmol，10当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(87.47mg，0.295mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用NaHCO₃(水溶液)淬灭反应物。用DCM(2×30mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的135e(250mg，59.50％)。

合成135

通过手性分离在以下条件下纯化135e(250mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：15.5min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.60；RT2(min)：12.83，第二峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物135(86.3mg，33.48％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 542

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,δppm):0.82-0.83(m,4H),1.41-1.51(m,1H),1.55-1.66(m,5H),1.77-1.93(m,5H),2.05-2.15(m,1H),2.73-2.75(m,2H),3.25-3.32(m,3H),4.24-4.27(d,1H),7.00(s,1H),7.18-7.20(m,1H),7.30(s,1H),7.44-7.46(m,1H),7.65-7.68(m,1H),7.68-7.70(d,1H),7.70-7.74(d,1H),8.32(s,1H)。

实例136.合成化合物136

合成136

通过手性分离在以下条件下纯化135g(250mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：15.5min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.60；RT2(min)：12.83，第一峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物136(82.3mg，31.93％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 542

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,δppm):0.82-0.84(m,4H),1.45-1.55(m,1H),1.59-1.70(m,5H),1.72-1.93(m,5H),2.05-2.15(m,1H),2.73-2.75(m,2H),3.25-3.32(m,3H),4.24-4.27(d,1H),7.01(s,1H),7.19-7.20(m,1H),7.31(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.65-7.68(m,1H),7.68-7.70(d,1H),7.70-7.73(d,1H),8.32(s,1H)。

实例137.合成化合物137

合成137a

在室温下在氮气气氛下向135e(380mg，1.549mmol，1当量)和118b(446.49mg，1.549mmol，1当量)于DCE(8mL)中的搅拌溶液中添加STAB(656.53mg，3.098mmol，2当量)和HOAc(93.01mg，1.549mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物5h。在室温下用饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH12:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的137a(280mg，34.23％)。

合成137b

在室温下在氮气气氛下向137a(380mg，0.734mmol，1当量)和吡啶(580.70mg，7.340mmol，10当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(87.14mg，0.294mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下通过添加NaHCO₃(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的137b(280mg，68.76％)。

合成137

通过手性分离在以下条件下纯化137b(280mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：17.5min内60％B至60％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.02；RT2(min)：12.54，第二峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物137(82.5mg，29.46％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 544

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,δppm):1.03-1.05(d,3H),1.65-1.79(m,6H),1.99-2.13(m,2H),2.58-2.81(m,2H),3.21-3.32(m,3H),3.41-3.52(m,2H),3.71-3.82(m,1H),4.24-4.27(d,1H),7.02(s,1H),7.19-7.20(m,1H),7.31(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.68-7.73(m,3H),8.32(s,1H)。

实例138.合成化合物138

合成138

通过手性分离在以下条件下纯化137b(280mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：17.5min内60％B至60％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.02；RT2(min)：12.54，第一峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物138(75.1mg，26.02％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 544

实例139.合成化合物139

合成139a

在室温下向10d(300mg，0.65mmol，1.0当量)和1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(109mg，0.65mmol，1.0当量)于DCE(4ml)中的搅拌溶液中添加STAB(278mg，1.31mmol，2.0当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(10ml)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂和MeOH(10:1)(3×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的139a(150mg，38％)。

合成139b

在室温下向8mL密封管中添加139a(130mg，0.21mmol，1.0当量)和TFA(1.3mL)。在70℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。减压浓缩所得混合物。由此产生呈棕色油状物的139b(80mg，33％)。

合成139

在0℃下在氮气气氛下向139b(200mg，0.43mmol，1.0当量)和乙酸酐(9mg，0.09mmol，0.2当量)于THF(3ml)中的搅拌溶液中添加TEA(88mg，0.87mmol，2.0当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(10ml)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝8:1)纯化残余物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(100mg)(柱：YMC-ActusTriart C18 ExRS，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内11％B至36％B；波长：220nm；RT1(min)：7.35)，得到呈黄色固体的化合物139(11mg，5％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 501

H-NMR:(400MHz,dmso-d6,δppm):1.88(s,3H),2.91-2.97(m,3H),3.53(s,2H),4.06-4.08(m,2H),4.91-4.96(m,4H),6.89-6.90(d,1H),7.02(s,1H),7.33(s,1H),7.38-7.42(m,2H),7.65(s,1H),7.74-7.77(m,1H),8.20(s,1H),8.30-8.33(m,1H)。

实例140.合成化合物140

合成140

通过手性分离在以下条件下纯化134b(260mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：17min内30％B至30％B；波长：220/254nm；RT1(min)：11.36)，得到呈黄色固体的化合物140(95.2mg)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 541

H-NMR:H NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ0.82-0.84(m,4H),δ1.58-1.79(m,5H),δ1.81-1.98(m,1H),δ2.63-2.80(m,2H),δ3.25(s,2H),δ3.39(s,3H),δ3.85-4.00(m,1H),δ4.27-4.31(m,1H),δ4.48-4.51(d,2H),δ4.72-4.82(m,2H),δ7.01(s,1H),δ7.17-7.20(d,1H),δ7.38(s,1H),δ7.44-7.49(m,1H),δ7.65(s,1H),δ7.75-7.78(m,2H),δ8.38(s,1H)。

实例141.合成化合物141

合成141

在室温下在氮气气氛下向127(40mg，0.079mmol，1当量)和Cs₂CO₃(76.92mg，0.237mmol，3当量)于二噁烷(2mL)中的搅拌溶液中添加XPhos Pd G3(6.66mg，0.008mmol，0.1当量)和Xphos(7.50mg，0.016mmol，0.2当量)。在100℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(10mL)淬灭反应物。将所得混合物用EtOAc(3×6mL)萃取并经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过反相快速在以下条件下纯化粗产物(柱：C18硅胶柱40g；流动相A：水(0.1％NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：80mL/min；梯度：14min内40％B至60％B；波长：220nm)，得到呈白色固体的化合物141(5.3mg，15.51％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺:430

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ3.42(s,3H),δ3.89-3.95(m,1H),δ4.27-4.30(m,1H),δ4.48-4.50(d,2H),δ4.72-4.81(m,2H),δ6.26-6.30(m,1H),δ7.09-7.10(d,1H),δ7.17-7.19(d,1H),δ7.37(s,1H),δ7.45-7.47(m,1H),δ7.75-7.79(m,3H),δ8.37(s,1H)。

实例142.合成化合物142

合成142a

在0℃下向3-溴苯甲醛(5g，27.0mmol)于DCM(60mL)中的溶液中添加2-(三苯基亚膦亚基)乙酸乙酯(9.41g，27.0mmol)，随后在r.t.下于N₂下搅拌混合物2h。将混合物用水(20mL)稀释，随后用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液，得到呈白色固体的142a(6.8g，98％产率)。

合成142b

向142a(1g，3.92mmol)和1H-吡唑(0.80g，11.8mmol)于MeCN(6mL)中的溶液中添加DBU(2.95mL，19.6mmol)于CH3CN(9mL)中的溶液。随后在50℃下于N₂下搅拌混合物5h。真空浓缩混合物，得到残余物，通过反相HPLC进一步纯化，得到呈黄色油状物的142b(0.97g，76％产率)。

合成142c

向142b(0.8g，2.5mmol)于EtOH(8mL)中的溶液中添加水合肼(1.84mL，37.0mmol，98％纯度)。在80℃下搅拌混合物24hr。用水(30mL)稀释所得混合物。用DCM/MeOH(10/1)(5×50ml)萃取水层。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到呈黄色固体的142c(650mg，85％产率)。

合成142d

在r.t.下搅拌142c(0.40mg，1.3mmol)和甲基亚氨基(硫酮基)甲烷(189mg，2.6mmol)于THF(9mL)中的溶液4hr。向混合物添加水(8ml)并过滤。真空浓缩滤饼，得到呈黄色固体的142d(450mg，91％产率)。

合成142e

向142d(450mg，1.2mmol，)于H₂O(10mL)中的溶液中添加氢氧化钠(470mg，11.8mmol)。在r.t.下搅拌混合物2hr。用水(5mL)稀释所得混合物。用HCl(1M)将混合物酸化至pH 5。用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)(3×5mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物，得到呈黄色固体的142e。(420mg，98％产率)。

合成142f

在0℃下向142e(420mg，1.2mmol)和NaNO₂(800mg，11.5mmol)于H₂O(4mL)和乙酸乙酯(1mL)中的溶液中添加HNO₃(730mg，11.5mmol)。在r.t.下搅拌混合物12hr。在r.t.下通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应溶液。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物，得到呈黄色固体的142f(220mg，57％产率)。

合成142

向142f(200mg，0.6mmol)和133h(146mg，0.72mmol)于二噁烷(6mL)中的溶液中添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(34.3mg，0.24mmol)和二碘化四丁基铵碘化亚铜(135mg，0.12mmol)和碳酸铯(392mg，1.2mmol)。在120℃下搅拌混合物12hr。将水(5mL)添加至混合物中。用乙酸乙酯(2×5mL)萃取混合物。将合并的有机相用饱和盐水溶液(2×5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过反相HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体的142(30.2mg，10％产率)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 454。

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ8.33(br s,1H),7.92(s,2H),7.87-7.78(m,2H),7.54-7.43(m,2H),7.40-7.30(m,2H),7.12(br d,J＝6.8Hz,1H),6.30(t,J＝6.8Hz,1H),6.23(s,1H),6.16-6.13(m,1H),4.00-3.85(m,1H),3.74-3.61(m,1H),3.55(s,3H)

实例143.合成化合物143

合成143

向133(450mg，0.85mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2.25mL，30.4mmol)。在r.t.下搅拌混合物1hr。真空浓缩混合物。通过反相HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物143(8.4mg，1.9％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 429。

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ8.18(s,1H),7.77(d,J＝

7.2Hz,1H),7.75-7.72(m,1H),7.43-7.32(m,2H),7.27(s,1H),7.09(d,J＝6.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.28(t,J＝7.2Hz,1H),4.15-4.01(m,4H),3.46(s,3H),2.84(s,3H)。

实例144.合成化合物144

合成144

向143(500mg，1.17mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加乙酸酐(0.16mL，1.8mmol)和三乙胺(6.0mL，43.1mmol)。在r.t.下搅拌混合物12hr。向混合物添加水(10mL)。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取混合物。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到残余物。通过反相HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体的144。(20.1mg，3％产率)

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 471。

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ8.22(s,1H),7.84-7.75(m,2H),7.47(s,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.12(d,J＝6.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.30(t,J＝6.8Hz,1H),4.60(d,J＝8.4Hz,1H),4.50(d,J＝8.4Hz,1H),4.31(d,J＝9.6Hz,1H),4.19(d,J＝9.6Hz,1H),3.43(s,2H),2.93(s,3H),1.83(s,3H)

实例145.合成化合物145

合成145a

在5℃下向二硫化碳(4.28mL，70.8mmol)和NaOH(5.67g，141mmol)于水(15mL)中的溶液中添加三氘代甲胺(5.0g，70.8mmol，呈盐酸盐形式)，随后在85℃下搅拌混合物2h。随后将混合物冷却至30℃，将氯甲酸乙酯(7.69g，70.89mmol，6.75mL)添加至混合物中，并在25℃下搅拌所得混合物0.5hr。将反应混合物静置12h，随后用水40mL稀释并用DCM(40mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状物的145a(3.5g，粗物质)。

合成145b

向I-3b(749mg，2.99mmol)于THF(12mL)中的混合物中添加145a(0.5g，6.57mmol)，随后在r.t.下搅拌混合物4h。用水(600mL)稀释所得混合物。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3×50mL)洗涤，得到呈黄色固体的145b(0.5g，51.16％产率)。

合成145c

向NaOH(0.4g，10.00mmol)于水(10mL)中的混合物中添加145b(0.4g，1.22mmol)，并在r.t.下搅拌混合物2h。所得混合物用水(50mL)稀释并通过1N HCl水溶液酸化至pH＝5。用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)(20mL×3)萃取水层。减压浓缩所得有机相，得到呈黄色固体的145c(0.5g，粗物质)。

合成145d

将HNO₃(1.07mL，16.16mmol，68％纯度)添加至水(15mL)中，得到1N HNO₃水溶液(16mL)。在0℃下向145c(0.5g，1.62mmol)和亚硝酸钠(1.12g，16.1mmol)于水(5mL)和EtOAc(1mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1N HNO₃水溶液(16mL)。在r.t.下搅拌所得混合物12h。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应物。用DCM(50mL×3)萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的145d(200mg，粗物质)。

合成145e

向145d(70mg，252μmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加钯/碳(10wt.10％，50mg)。在H₂(50Psi)下在50℃下搅拌混合物12h。过滤混合物并减压浓缩滤液，得到呈黄色油状物的145e(60mg，粗物质)。

合成145f

向145e(60mg，242μmol)和I-2g(123mg，485μmol)于DCE(2mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(102mg，485μmol)和乙酸(41.6μL，727μmol)。在r.t.下搅拌混合物12h。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中和且用DCM(3×10ml)萃取。将合并的有机层用水(2×20ml)洗涤且经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩滤液，得到呈棕色油状物的145f(450mg，粗物质)。

合成145

在0℃下向145f(400mg，824μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加吡啶(266μL，3.30mmol)和三光气(97.8mg，329μmol)。于N₂下在0℃下搅拌混合物1h。用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应物。用DCM(3×20mL)萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过反相HPLC纯化残余物，得到呈棕色固体的145(5mg，1.12％产率)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 511。

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ8.20(s,1H),8.04(s,1H),7.77-7.71(m,1H),7.46-7.38(m,3H),7.18(s,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),4.96-4.90(m,4H),3.53(s,2H)

实例146.合成化合物146

合成146a

向2-(氧杂环丁-3-亚基)乙酸乙酯(5g，35.17mmol)于ACN(50mL)中的溶液中添加DBU(7.95mL，52.7mmol)和4-溴-1H-吡唑(5.69g，38.6mmol)。在r.t.下搅拌混合物12h。减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过正相SiO₂色谱(0-20％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈黄色油状物的146a(8.6g，80％产率)。

合成146b

向146a(8.6g，29.7mmol)于EtOH(80mL)中的溶液中添加N₂H₄·H₂O(14.7mL，297mmol，98％纯度)。在80℃下搅拌混合物12h。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。将混合物用水(100mL)稀释并用DCM(100mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的146b(8.7g，粗物质)。

合成146c

向146b(8.9g，32.3mmol)于THF(180mL)中的溶液中添加甲基亚氨基(硫酮基)甲烷(4.42mL，64.7mmol)。在r.t.下搅拌混合物12h。减压浓缩反应混合物，得到呈白色固体的146c(13g，粗物质)。

合成146d

在r.t.下搅拌146c(11g，31.5mmol)于1N NaOH水溶液(252.71mL)中的溶液12h。将反应混合物用H₂O(200mL)稀释并用HCl(1M)调节至pH＝3。用DCM(200mL×3)萃取混合物。合并的有机层通过饱和盐水溶液(100mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的146d(6g，粗物质)。

合成146e

将HNO₃(8.86mL，196mmol)逐滴添加至水(188mL)中，得到1N HNO₃水溶液(196mL)。在0℃下向146d(6.5g，19.6mmol)和亚硝酸钠(13.5g，196mmol)于水(60mL)和EtOAc(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1N HNO₃水溶液(196mL)。在r.t.下搅拌所得混合物12h。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)(100mL×3)萃取水层。减压浓缩所得混合物，得到呈白色固体的146e(2.2g，粗物质)。

合成146

用10个批次以50mg规模并行运行反应。

在110℃下在N₂气氛下搅拌146e(50mg，167μmol)、133h(37.2mg，184μmol)、二碘化四丁基铵碘化亚铜(18.7mg，16.7μmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(4.77mg，33.5μmol)和碳酸铯(109mg，335μmol)于二噁烷(1mL)中的混合物12h。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相HPLC纯化残余物，得到粗产物。NMR显示其含有TPPO，因此通过PCX(聚合物强阳离子交换)(MeOH:H₂O＝1:1)进一步纯化，得到呈黄色固体的化合物146(35mg，4％产率)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 420。

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ8.50(s,1H),8.31(s,1H),8.15(s,1H),7.79(d,J＝6.8Hz,1H),7.37(s,1H),7.10(d,J＝6.4Hz,1H),6.29(t,J＝6.8Hz,1H),5.10-4.94(m,4H),3.75(s,2H),3.29(s,3H)

实例147.合成化合物147

合成147a

在60℃下搅拌I-3b(1.8g，7.16mmol，1当量)于DMF-DMA(16.15g，135.50mmol，18.00mL，18.91当量)中的溶液1hr。减压浓缩反应混合物，得到呈棕色油状物的粗产物147a(3g，粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

合成147b

向147a(1.9g，6.20mmol)于AcOH(20mL)中的溶液中添加乙酸钠(1.02g，12.4mmol)和三氘代甲胺(656mg，9.30mmol，呈盐酸盐形式)。在80℃下搅拌混合物12hr。减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过正相SiO₂色谱(0-50％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈白色固体的147b(210mg，13％产率)。

合成147c

在20℃下在H₂(15psi)气氛下搅拌147b(150mg，574μmol)和钯/碳(10wt.10％，100mg)于MeOH(5mL)中的混合物12hr。经由硅藻土过滤反应混合物并减压浓缩滤液，得到147c(90mg，粗物质)。

合成147d

向147c(0.08g，345μmol)于DCE(2mL)中的溶液中添加3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(60.5mg，345μmol)、NaOAc(113mg，1.38mmol)和NaBH(OAc)₃(146mg，691μmol)。在20℃下搅拌混合物12h。用饱和碳酸氢钠水溶液将混合物调节至pH＝8且用DCM(5ml×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到呈黄色油状物的147d(90mg，粗物质)。

合成147

在0℃下向147d(40.0mg，102μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加吡啶(33.1μL，409μmol)和三光气(12.1mg，40.9μmol)。在0℃下搅拌混合物1h。用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)淬灭反应物。用DCM(3×20mL)萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液。通过反相HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物147(13mg，28％产率)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 417。

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ＝9.09(s,1H),7.81(br d,J＝6.8Hz,2H),7.57(s,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.14-7.06(m,2H),6.30(t,J＝6.4Hz,1H),4.96(d,J＝6.4Hz,2H),4.89(d,J＝6.4Hz,2H),3.75(s,2H)

实例148.合成化合物148

合成148a

在20℃下向氢氧化钾(1.38g，24.6mmol)于水(10mL)和二噁烷(30mL)中的溶液中添加(1Z,5Z)-环辛-1,5-二烯氯化铑(304mg，616μmol)。添加之后，在此温度下搅拌混合物0.5h，随后添加(Z)-3-苯基丙-2-烯酸甲酯(2g，12.3mmol)和(3-溴苯基)硼酸(4.95g，24.6mmol)。在r.t.下搅拌所得混合物15.5h。真空浓缩反应混合物以移除二噁烷。随后将残余物用水(20mL)稀释并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用饱和盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过正相SiO₂色谱(0-18％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到148a(3.4g，86％产率)。

合成148b

向148a(3.2g，10.0mmol)于EtOH(50mL)中的溶液中添加NH₂NH₂.H₂O(7.31mL，150mmol)。在80℃下搅拌混合物16hr。减压浓缩反应物，得到残余物，随后用水(100mL)稀释。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水相。将合并的有机相用饱和盐水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到呈无色油状物的148b(3.2g，100％产率)。

合成148c

在20℃下在N₂气氛下搅拌148b(3.2g，10.0mmol)、甲基亚氨基(硫酮基)甲烷(1.37mL，20.0mmol)于THF(30mL)中的混合物12h。将反应物倒入水(50mL)中，并形成固体。收集固体并干燥，得到呈白色固体的148c(3.9g，99％产率)。

合成148d

在20℃下在N₂气氛下搅拌148c(3.9g，9.94mmol)于1N NaOH水溶液(79.5mL)中的悬浮液12hr。用水(40mL)稀释所得混合物。用HCl(1M)将混合物酸化至pH 5。用乙酸乙酯(2×80mL)萃取水层。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到呈白色固体的148d(3.4g，91％产率)。

合成148e

将HNO₃(6.01mL，90.8mmol，68％纯度)逐滴添加至水(80mL)中，得到1M HNO₃水溶液(86mL)。在0℃下向148d(3.4g，9.08mmol)和亚硝酸钠(6.27g，90.8mmol)于水(60mL)和EtOAc(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1M HNO₃水溶液(86mL)。在r.t.下搅拌所得混合物12h。将反应物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中且用EtOAc(2×100mL)萃取所得混合物。将有机相用饱和盐水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到残余物。通过正相SiO₂色谱(0-10％MeOH/DCM)纯化残余物，得到呈白色固体的148e。(2.9g，82％产率)

合成148

在110℃下在N₂气氛下搅拌148e(150mg，438μmol)、133h(106mg，525μmol)、二碘化四丁基铵碘化亚铜(98.1mg，87.6μmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(24.9mg，175μmol)和碳酸铯(285.61mg，876.60μmol)于二噁烷(10mL)中的混合物12h。将混合物倒入水(60mL)中。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相。将合并的有机相用饱和盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过反相HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物148。(28.7mg，6％产率)

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 464。

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ8.33(s,1H),7.92(s,2H),7.87-7.78(m,2H),7.54-7.43(m,2H),7.40-7.30(m,2H),7.12(d,J＝6.8Hz,1H),6.30(t,J＝6.8Hz,1H),6.23(s,1H),6.16-6.13(m,1H),4.00-3.85(m,1H),3.74-3.61(m,1H),3.55(s,3H)

实例149.合成化合物149

合成149a

在80℃下搅拌(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(1.00g，8.84mmol)于亚硫酰氯(10mL，137mmol)中的溶液1hr。减压浓缩反应混合物，得到呈黄色油状物的149a(1.5g，粗物质，盐酸盐)。

合成149b

向149a(1.50g，8.93mmol，呈盐酸盐形式)于DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.71g，19.6mmol)和3-溴苯硫酚(968μL，9.37mmol)。在室温下搅拌混合物12hr。将反应混合物倒入水(50mL)中且用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。通过正相SiO₂色谱(0-25％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈白色固体的149b(1.6g，57％产率)。

合成149

在80℃下在N₂气氛下搅拌149b(500mg，1.75mmol)、133h(355mg，1.75mmol)、CuI(67.0mg，351μmol)、N',N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(38.4μL，351μmol)和磷酸钾(747mg，3.51mmol)于二噁烷(20mL)中的混合物12hr。将反应混合物倒入水(50mL)中，同时形成黄色固体。过滤固体并用水(2×10mL)洗涤。收集滤饼且减压干燥，得到残余物。用MeOH(10mL)碾磨残余物30min，随后过滤混合物并真空浓缩滤液，得到粗产物。通过反相HPLC纯化粗产物，得到呈黄色固体的化合物149(4mg，1％产率)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 406

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ8.42(s,1H),7.90-7.73(m,3H),7.51-7.37(m,3H),7.12(d,J＝6.4Hz,1H),6.30(t,J＝6.8Hz,1H),4.55(s,2H),3.69(s,3H)

实例150.合成化合物150

合成150

通过制备型SFC在以下条件下纯化59i(150mg)(柱：CHIRALPAK IG，3×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH(0.1％2M NH₃-MeOH)；流动速率：70mL/min；梯度：等度50％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：9.31，RT2(min)：13.5，第二峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物150(62.4mg，15.52％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 506。

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ1.09-1.11(d,3H),2.22-2.29(m,2H),2.31-2.36(m,1H),3.10-3.14(m,2H),3.24(s,3H),7.09-7.11(d,1H),7.16(s,1H),7.45-7.49(m,2H),7.60-7.62(m,1H),7.69(s,1H),8.03(s,1H),8.36(s,1H)。

实例151.合成化合物151

合成151a

在0℃下在氮气气氛下向2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(20g，102.473mmol，1当量)于DMF(500mL)中的搅拌溶液中添加Cs₂CO₃(100.16g，307.419mmol，3当量)。在0℃下搅拌所得混合物3h。在0℃下向以上混合物中逐滴添加溴异丁烷(42.12g，307.419mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(1.5L)稀释所得混合物。用EtOAc(2×800mL)萃取水层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的151a(12.5g，45.15％)。

合成151b

在室温下向151a(12g，47.755mmol，1当量)于EtOH(100mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(98％)(23.91g，477.550mmol，10当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。用水(500mL)稀释所得混合物。用DCM/MeOH(10/1)(5×300mL)萃取水层。所得混合物经N₂SO₄干燥，过滤，并用MeOH(3×100mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈黄色固体的151b(9g，69.00％)。

合成151c

在室温下向151b(9g，35.816mmol，1当量)于四氢呋喃(100mL)中的搅拌溶液中添加异硫氰酸甲酯(5.24g，71.63mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物4h。用水(300mL)稀释所得混合物。通过过滤收集沉淀的固体并用水(2×50mL)洗涤，得到呈黄色固体的151c(10g，79.18％)。

合成151d

在室温下向NaOH(9.86g，246.608mmol，8当量)于H₂O(250mL)中的搅拌溶液中添加151c(10g，30.826mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。用水(500mL)稀释所得混合物。用HCl(1M)将混合物酸化至pH 5。用DCM/MeOH(10/1)(3×500mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物，得到呈黄色固体的151d(9g，85.76％)。

合成151e

在0℃下向151d(9g，29.375mmol，1当量)和NaNO₂(20.27g，293.750mmol，10当量)于H₂O(100mL)和EA(200mL)中的搅拌溶液中逐滴添加HNO₃(293.75mL，293.750mmol，10当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加NaHCO₃(水溶液)(1L)淬灭反应物。用DCM/MeOH(10/1)(3×1L)萃取水层。减压浓缩所得混合物，得到呈黄色固体的151e(6.8g，78.48％)。

合成151f

在1000mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向151e(6.8g，24.788mmol，1当量)于MeOH(200mL)中的溶液中添加Pd/C(1g，9.397mmol，0.38当量)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈黄色固体的151f(4g，59.44％)。

合成151g

在室温下在氮气气氛下向151f(500mg，2.046mmol，1.00当量)和I-2(585.86mg，2.046mmol，1.00当量)于DCE(8mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(122.89mg，2.046mmol，1当量)和NaBH(OAc)₃(867.39mg，4.092mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。在室温下用饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 12:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的151g(500mg，43.21％)。

合成151h

在室温下向151g(500mg，0.972mmol，1当量)和吡啶(768.50mg，9.720mmol，10当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(100.91mg，0.340mmol，0.35当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用NaHCO₃(水溶液)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 12:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的151h(280mg，52.24％)。

合成151

通过手性分离在以下条件下纯化151h(280mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：13.5min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.65；RT2(min)：11.67，第一峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物151(98.9mg，35.00％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 541

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,δppm):0.79-0.83(m,4H),0.83-0.90(d,3H),0.90-0.96(d,3H),1.44-1.51(m,2H),1.55-1.66(m,4H),1.85-1.94(m,2H),2.10-2.17(m,1H),2.72-2.77(m,2H),3.24(s,2H),3.46(s,3H),4.29-4.33(m,1H),7.00(s,1H),7.22-7.24(d,1H),7.30(s,1H),7.43-7.47(m,1H),7.68-7.70(m,2H),7.77(d,1H),8.33(s,1H)。

实例152.合成化合物152

合成152

通过手性分离在以下条件下纯化151h(280mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：13.5min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.65；RT2(min)：11.67，第二峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物152(95.9mg，32.85％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 541

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,δppm):0.81-0.83(m,4H),0.83-0.89(d,3H),0.89-0.94(d,3H),1.43-1.49(m,2H),1.55-1.66(m,4H),1.87-1.94(m,2H),2.10-2.15(m,1H),2.72-2.76(m,2H),3.24(s,2H),3.46(s,3H),4.29-4.33(m,1H),7.00(s,1H),7.22-7.24(d,1H),7.30(s,1H),7.43-7.47(m,1H),7.68-7.70(m,2H),7.77(d,1H),8.33(s,1H)。

实例153.合成化合物153

合成153

在室温下向10d(300mg，0.656mmol，1当量)和2,2-二甲基吗啉(151.08mg，1.312mmol，2当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加STAB(278.01mg，1.312mmol，2当量)和AcOH(39.39mg，0.656mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(8mL)来淬灭反应物。将所得混合物用EtOAc(3×10mL)萃取，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(150mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内25％B至55％B；波长：220nm；RT1(min)：7.17)，得到呈黄色固体的化合物153(119.5mg，32.74％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺:557

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.14(s,6H),δ2.16(s,2H),δ2.33(s,2H),δ2.97(s,3H),δ3.26(s,2H),δ3.53(s,2H),δ3.60-3.63(m,2H),δ4.91-4.92(d,2H),δ4.94-4.96(d,2H),δ6.88-6.90(d,1H),δ7.04(s,1H),δ7.31(s,1H),δ7.38-7.42(m,2H),δ7.68(s,1H),δ7.74-7.76(m,1H),δ8.20(s,1H)。

实例154.合成化合物154

合成154

通过制备型手性SFC在以下条件下纯化59i(150mg)(柱：CHIRALPAK IG，3×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH(0.1％2M NH₃-MeOH)；流动速率：70mL/min；梯度：等度50％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：9.31，RT2(min)：13.5，第一峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物154(247.8mg，61.63％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 506。

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ1.08-1.09(d,3H),2.54-2.57(m,3H),2.86-2.90(m,2H),3.20(s,3H),7.16(s,1H),7.25-7.27(d,1H),7.48-7.52(m,2H),7.63-7.65(d,1H),7.83(s,1H),8.03(s,1H),8.29(s,1H)。

实例155.合成化合物155

合成155a

使(3S)-3-甲基哌啶(1g，7.37mmol)、溴甲基(三氟)硼酸钾(1.48g，7.37mmol)、KHCO₃(1.48g，14.75mmol)、KI(122.39mg，737.28μmol)于THF(10mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，随后在80℃下于N₂下搅拌混合物4hr。减压浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物溶解于丙酮(10ml)中，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。粗产物155a(800mg，80％纯度)不经进一步纯化即用于下一步骤中。

或者，可如下文所概述而制备155a：

在90℃下于N₂下搅拌(3S)-3-甲基哌啶(1.0g，7.37mmol，呈盐酸盐形式)、溴甲基(三氟)硼酸钾(1.48g，7.37mmol)、碳酸氢钾(1.48g，14.7mmol)、KI(122mg，737μmol)于THF(20mL)中的溶液12h。减压浓缩混合物。在25℃下用丙酮(30ml)碾磨粗产物30min，随后过滤。减压浓缩滤液，得到呈淡黄色油状物的155a(1.2g，74％产率)。

合成155

使132(100mg，207.78μmol)、155a(136.57mg，623.34μmol)、Pd(OAc)₂(4.66mg，20.78μmol)、XPhos(19.81mg，41.56μmol)和Cs₂CO₃(203.10mg，623.34μmol)于THF(4mL)和H₂O(1mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，随后在80℃下在N₂气氛下搅拌混合物12hr。通过添加饱和碳酸钠水溶液(10mL)淬灭反应混合物并用DCM(10mL×2)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过反相HPLC(柱：Phenomenex C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(NH₃H₂O+NH₄HCO₃)-ACN]；B％：45％-75％，8min)纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物155(9mg，8.43％产率)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 514。

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ8.40(s,1H),7.657(s,1H),7.28(d,J＝6Hz,2H),7.22(s,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.89-6.87(m,1H),4.754(s,2H),3.62(s,3H),3.24(s,2H),2.99(s,3H),2.77-2.72(m,2H),1.92-1.89(m,1H),1.66-1.58(m,4H),146-1.43(m,1H),0.83-0.82(m,3H)

实例156.合成化合物156

合成156a

在室温下在氮气气氛下向7(4g，7.869mmol，1当量)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(4.26g，11.803mmol，1.5当量)于二噁烷(40mL)中的搅拌混合物中添加Pd(PPh₃)₄(0.91g，0.787mmol，0.1当量)。在100℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。用水(50mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)(3×100mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过用叔丁基甲基醚(50mL)碾磨来纯化残余物。通过过滤收集沉淀的固体并用叔丁基甲基醚(3×20mL)洗涤。减压浓缩所得混合物，得到呈黄色固体的156a(3.2g，74.90％)。

合成156b

在室温下向156a(3.2g，6.406mmol，1当量)于THF(30mL)中的搅拌混合物中添加HCl(33mL，1M)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(50mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)(3×100mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物，得到呈黄色固体的156b(2.4g，71.52％)。

合成156c

在室温下向156b(2.4g，5.091mmol，1当量)和(2R)-2-甲基吗啉(1.54g，15.273mmol，3当量)于THF(25mL)中的搅拌混合物中添加Ti(Oi-Pr)₄(5.79g，20.364mmol，4当量)。在60℃下搅拌所得混合物3h。在室温下向以上混合物中添加NaBH₃CN(0.96g，15.273mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl水溶液(60mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)(3×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(60:1)洗脱来纯化残余物，得到156c(800mg)。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 12:1)纯化残余物，得到156c(600mg)。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，硅胶；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN，40min内10％至90％梯度；检测器，UV 254nm，得到呈黄色固体的156c(400mg，13.83％)。

合成156

通过手性分离在以下条件下纯化156c(400mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：MeOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：14min内65％B至65％B；波长：220/254nm；RT1(min)：10.91；RT2(min)：12.43；第一峰为产物)，得到156(130mg)。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH12:1)纯化残余物，得到156(70mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(70mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内20％B至50％B，波长：220nm；RT1(min)：7.82)，得到呈黄色固体的化合物156(54mg，13.12％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 557

H-NMR:H NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ0.92-1.10(d,3H),δ1.24-1.26(d,3H),δ1.74-1.79(m,1H),δ2.03-2.08(m,1H),δ2.67-2.74(m,2H),δ2.97(s,3H),δ3.44-3.54(m,5H),δ3.76-3.79(d,1H),δ4.90-4.97(m,4H),δ6.98-6.92(d,1H),δ7.05(s,1H),δ7.32(s,1H),δ7.38-7.43(m,2H),δ7.62(s,1H),δ7.73-7.77(m,1H),δ8.20(s,1H)。

实例157.合成化合物157

合成157

通过手性分离在以下条件下纯化156c(400mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：MeOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：14min内65％B至65％B；波长：220/254nm；RT1(min)：10.91；RT2(min)：12.43；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物157(120.9mg，29.08％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 557

H-NMR:H NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ1.10(s,3H),δ1.24-1.26(s,3H),δ1.79(s,1H),δ2.10(s,1H),δ2.61-2.68(m,1H),δ2.79-2.89(m,1H),δ2.97(s,3H),δ3.33-3.54(m,5H),δ3.64-3.75(m,1H),δ4.81-5.00(m,4H),δ6.98-6.92(d,1H),δ7.06(s,1H),δ7.33(s,1H),δ7.39-7.43(m,2H),δ7.64(s,1H),δ7.74-7.77(m,1H),δ8.20(s,1H)。

实例158.合成化合物158

合成158a

在室温下在氮气气氛下向85i(800mg，1.757mmol，1当量)和(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(441.14mg，3.514mmol，2当量)于DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加Et₃N(355.49mg，3.514mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(744.57mg，3.514mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物3h。在室温下用NH₄Cl(水溶液)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 18:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的158a(380mg，39.70％)。

合成158

通过手性分离在以下条件下纯化158a(380mg，0.719mmol，1当量)柱：CHIRALPAKIC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：MeOH:DCM＝1:1(0.1％2MNH₃-MeOH)；流动速率：20mL/min；梯度：13min内45％B至45％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.30；RT2(min)：11.45；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物158(129.8mg，33.30％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 529

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,δppm):1.68-1.95(m,6H),2.01-2.21(m,2H),2.31-2.43(m,1H),2.61-2.71(m,1H),2.81-2.91(m,2H),3.15-3.29(m,1H),3.34-3.47(m,5H),4.25-4.27(d,2H),5.14-5.28(m,1H),6.94-6.96(d,1H),7.03(s,1H),7.18-7.20(m,1H),7.32(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.68-7.74(m,3H),8.33(s,1H)。

实例159.合成化合物159

合成159

通过手性分离在以下条件下纯化158a(380mg，0.719mmol，1当量)柱：CHIRALPAKIC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：MeOH:DCM＝1:1(0.1％2MNH₃-MeOH)；流动速率：20mL/min；梯度：13min内45％B至45％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.30；RT2(min)：11.45；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物159(134.1mg，35.29％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 529

实例160.合成化合物160

合成160a

在室温下向4-氟-4-甲基哌啶盐酸盐(269.86mg，1.757mmol，1当量)和85i(800mg，1.757mmol，1.00当量)于DCE(8mL)中的搅拌混合物中添加Et₃N(533.23mg，5.271mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。在室温下向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(1116.85mg，5.271mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加H₂O(30mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×10mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的160a(400mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(400mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm,5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内40％B至65％B，波长：220nm；RT1(min)：6.90)，得到呈黄色固体的160a(200mg，19.84％)。

合成160

通过手性分离在以下条件下纯化160a(200mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：18min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.47，RT2(min)：14.52，第一峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物160(73.6mg，36.73％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 557。

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ1.30-1.42(d,3H),1.58-1.85(m,9H),2.02-2.09(m,1H),2.24-2.29(m,2H),2.60-2.63(m,2H),3.19-3.23(m,1H),3.25(s,2H),3.43(s,3H),4.25-4.27(d,1H),7.01(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.31(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.68-7.73(m,3H),8.33(s,1H)。

实例161.合成化合物161

合成161

通过手性分离在以下条件下纯化160a(200mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：18min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.47，RT2(min)：14.52；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物161(54.9mg，27.34％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 557。

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ1.30-1.42(d,3H),1.61-1.81(m,9H),2.02-2.09(m,1H),2.27-2.34(m,2H),2.60-2.63(m,2H),3.18-3.23(m,1H),3.25(s,2H),3.43(s,3H),4.25-4.27(d,1H),7.01(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.31(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.68-7.73(m,3H),8.33(s,1H)。

或者，也可按下文所概述的方式制备化合物161：

1.合成247-1

在室温下向10b(72.95g，287.216mmol，1.2当量)和244-2(58g，239.347mmol，1.00当量)于DCE(800mL)中的搅拌溶液中添加STAB(101.45g，478.694mmol，2当量)和HOAc(7.19g，119.674mmol，0.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(800mL)淬灭反应物。用DCM(3×400mL)萃取所得混合物。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的247-1(90g，74.37％)。

2.合成247-2

在0℃下在氮气气氛下向247-1(90g，187.370mmol，1当量)和吡啶(88.93g，1124.274mmol，6.00当量)于DCM(1000mL)中的搅拌溶液中添加三光气(19.46g，65.582mmol，0.35当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物20min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(800mL)淬灭反应物。用DCM(3×300mL)萃取所得混合物。真空浓缩所得混合物。通过用MTBE(300mL)碾磨来纯化残余物。由此产生呈黄色固体的247-1(80g，80.11％)。

3.合成247-3

在室温下向247-2(40g，79.000mmol，1当量)和TMEDA(18.36g，158.000mmol，2当量)于1,4-二噁烷(1.2L)中的搅拌溶液中添加Pd(OAc)2(1.77g，7.884mmol，0.10当量)和双(金刚烷-1-基)(丁基)膦(5.66g，15.786mmol，0.20当量)。用氮气吹扫混合物3min，随后在80℃下用CO:H₂＝1:1加压至10atm过夜。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(30:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的247-3(24g，63.37％)。

4.合成161

在室温下向247-3(76g，166.871mmol，1.00当量)和4-氟-4-甲基哌啶盐酸盐(38.45g，250.307mmol，1.5当量)于DCE(1000mL)中的搅拌溶液中添加TEA(33.77g，333.742mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(70.73g，333.742mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物4h。在室温下用NH₄Cl(水溶液)(1500mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×1500mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/LNH₄HCO₃)，20min内30％至55％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的161(28.0756g，29.77％)。

LCMS-161:(ES,m/z):[M+H]+ 557。H-NMR-161:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.30-1.42(d,3H),1.61-1.81(m,9H),2.02-2.18(m,1H),2.23-2.34(m,2H),2.59-2.65(m,2H),3.18-3.23(m,1H),3.25(s,2H),3.43(s,3H),4.25-4.27(d,1H),7.01(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.30(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.67-7.74(m,3H),8.33(s,1H)。

实例162.合成化合物162

合成162a

在室温下向5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(352.06mg，2.635mmol，1.5当量)和85i(800mg，1.757mmol，1.00当量)于DCE(8mL)中的搅拌混合物中添加Et₃N(533.23mg，5.271mmol，3当量)。在0℃下搅拌所得混合物30min。在室温下向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(1116.85mg，5.271mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加30mL H₂O来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×10mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的162a(400mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化162a(400mg)(柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内45％B至65％B，波长：220nm；RT1(min)：7.15)，得到呈黄色固体的162a(240mg，24.95％)。

合成162

通过手性分离在以下条件下纯化162a(240mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：13min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.75，RT2(min)：10.35，第一峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物162(109.2mg，45.27％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 537。

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ0.51-0.53(d,4H),1.70-1.80(m,7H),2.07-2.09(m,1H),2.45-2.50(m,2H),2.66-2.69(m,2H),3.13-3.25(m,1H),3.39(s,2H),3.43(s,3H),4.25-4.27(d,1H),7.04(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.31(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.67-7.73(m,3H),8.32(s,1H)。

实例163.合成化合物163

合成163

通过制备型手性HPLC分离在以下条件下纯化162a(240mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：13min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.75，RT2(min)：10.35，第二峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物163(104.6mg，45.50％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 537。

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ0.51-0.53(d,4H),1.73-1.80(m,7H),2.05-2.14(m,1H),2.46-2.49(m,2H),2.66-2.68(m,2H),3.19-3.25(m,1H),3.40-3.43(m,5H),4.25-4.27(d,1H),7.04(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.31(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.67-7.73(m,3H),8.33(s,1H)。

或者，也可按下文所概述的方式制备化合物163：

1.合成163

在室温下向247-3(50g，109.784mmol，1当量)和5-氮杂螺[2.4]庚烷(16.00g，164.676mmol，1.5当量)于DCE(500mL)中的搅拌混合物中添加TEA(22.22g，219.568mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(46.54g，219.568mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物4h。将残余物溶解于水(1000mL)中。用CH₂Cl₂(3×500mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，45min内15％至50％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的163(25.6175g，43.49％)。

LC-MS-163:(ES,m/z):[M+H]⁺ 537。H-NMR-163:(400MHz,DMSO-d₆,δppm):0.50-0.52(m,4H),1.68-1.81(m,7H)2.08-2.09(m,1H),2.46-2.51(m,2H),2.67-2.70(m,2H)3.19-3.25(m,1H)3.31-3.43(m,5H)4.25-4.27(m,3H),7.04(d,1H),7.18-7.20(d,1H),7.30(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.67(m,1H),7.70-7.73(m,1H),8.32(s,1H)。

实例164.合成化合物164

合成164a

在室温下向85i(800mg，1.757mmol，1当量)和5-氮杂螺[2.3]己烷盐酸盐(421.7mg，3.514mmol，2当量)于DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加TEA(355.49mg，3.514mmol，2当量)和NaBH(OAc)₃(744.57mg，3.514mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(15mL)来淬灭反应物。将所得混合物用EtOAc(2×20mL)萃取并经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(550mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内30％B至55％B；波长：220nm；RT1(min)：7.65)，得到呈黄色固体的化合物164a(400mg，42.71％)。

合成164

通过手性分离在以下条件下纯化164a(400mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：16min内40％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.69；RT2(min)：12.92；第一峰为产物；样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.7mL；轮数：6)，得到呈黄色固体的化合物164(152.5mg，37.71％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺:523

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.52-0.56(m,4H),δ1.73-1.86(m,5H),δ2.02-2.16(m,1H),δ3.18-3.21(m,1H),δ3.31-3.35(m,4H),δ3.45(s,3H),δ3.51-3.62(m,2H),δ4.62-4.64(d,1H),δ7.02(s,1H),δ7.18-7.20(d,1H),δ7.31(s,1H),δ7.42-7.46(m,3H),δ7.67-7.73(m,3H),δ8.33(s,1H)。

实例165.合成化合物165

合成165

通过手性分离在以下条件下纯化164a(400mg，0.765mmol，1当量)(400mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：16min内45％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.69；RT2(min)：12.92；第二峰为产物；样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.7mL；轮数：6)，得到呈黄色固体的化合物165(132.5mg，33.03％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺:523

实例166.合成化合物166

合成166a

在室温下向20mL密封管中添加含(3S)-3-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.32mmol，1.0当量)和HCl(气体)的1,4-二噁烷(5mL)。在室温下搅拌所得混合物2h。减压浓缩所得混合物，得到呈灰白色固体的166a(250mg，71％)。

合成166

在室温下向10d(150mg，0.32mmol，1.0当量)和166a(149mg，0.98mmol，3.0当量)于DCE(3ml)中的搅拌溶液中添加Et₃N(99mg，0.98mmol，3.0当量)和NaBH(OAc)₃(139mg，0.66mmol，2.0当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到粗产物(100mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(100mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内19％B至49％B；波长：220nm；RT1(min)：7.43)，得到呈黄色固体的化合物166(33mg，18％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 557

H-NMR:(400MHz,dmso-d6,δppm):1.35-1.45(m,2H),1.55-1.70(m,3H),1.72-1.82(m,1H),2.36-2.40(m,1H),2.52-2.57(m,1H),2.61-2.78(m,2H),2.96(s,3H),3.43(s,2H),3.53(s,2H),3.60-3.64(m,1H),4.39-4.41(d,1H),4.91-4.96(m,4H),6.88-6.90(d,1H),7.07(s,1H),7.31(s,1H),7.38-7.42(m,2H),7.69(s,1H),7.74-7.75(d,1H),8.20(s,1H)。

实例167.合成化合物167

合成167a

在室温下向20mL密封管中添加含(3R)-3-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.32mmol，1.0当量)和HCl(气体)的1,4-二噁烷(5mL)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物2h。减压浓缩所得混合物，得到呈灰白色固体的167a(250mg，71％)。

合成167

在室温下向10d(150mg，0.32mmol，1.0当量)和167a(149mg，0.98mmol，3.0当量)于DCE(3ml)中的搅拌溶液中添加Et₃N(99mg，0.98mmol，3.0当量)和NaBH(OAc)₃(139mg，0.66mmol，2.0当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到粗产物(100mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(100mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内19％B至49％B；波长：220nm；RT1(min)：7.43)，得到呈黄色固体的化合物167(28mg，15％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 557

实例168.合成化合物168

合成168a

在室温下向2L 3颈圆底烧瓶中添加双((1Z,5Z)-环辛-1,5-二烯)双(氯化铑)(2.08g，4.221mmol，0.02当量)、二噁烷(750mL)、H₂O(150mL)和KOH(17.76g，316.558mmol，1.5当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物0.5h。在室温下向以上混合物中添加3-溴苯基硼酸(50.86g，253.247mmol，1.2当量)和2-(氧杂环丁-3-亚基)乙酸乙酯(30g，211.039mmol，1.00当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl水溶液(1000mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×500mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(12:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的168a(40g，63.36％)。

合成168b

在0℃下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加168a(20g，66.853mmol，1当量)、THF(200mL)和DIBALH(33.91mL，167.132mmol，2.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(200mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×150mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过反相快速在以下条件下纯化粗产物(柱：SNP C18 330g；流动相A：水(0.1％NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：80mL/min；梯度：15min内30％B至32％B；220nm)，得到呈浅棕色油状物的168b(15g，87.26％)。

合成168c

在-78℃下在氮气气氛下向DCM(30mL)和(COCl)₂(5.92g，46.669mmol，1.20当量)的搅拌溶液中逐滴添加DMSO(0.8mL)。在-78℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物20min。在-78℃下向以上混合物中添加168b(10g，38.891mmol，1当量)。在-78℃下再搅拌所得混合物1h。在-78℃下向以上混合物中逐滴添加TEA(20.42g，201.844mmol，5.19当量)。在-78℃下再搅拌所得混合物10min。在室温下搅拌最终反应混合物过夜。在室温下通过添加水(100mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过反相快速在以下条件下纯化粗产物(柱：SNAP C18 330g；流动相A：水(0.1％NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：80mL/min；梯度：15min内30％B至32％B；220nm)，得到呈浅棕色油状物的168c(5.5g，55.43％)。

合成168d

在室温下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加168c(5.5g，21.559mmol，1当量)、DCM(60mL)、TEA(6.54g，64.677mmol，3当量)和NH₂OH.HCl(2.95g，43.118mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(100mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的168d(5.5g，94.44％)。

合成168e

在室温下向250mL圆底烧瓶中添加168d(5.2g，19.250mmol，1当量)、DMF(60mL)和NCS(3.86g，28.875mmol，1.5当量)。在50℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物2h。在室温下通过添加水(150mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物，得到呈浅棕色油状物的168e(6g，102.34％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

合成168f

在室温下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加168e(6g，19.700mmol，1当量)、CHCl₃(100mL)、(2E)-3-(二甲氨基)丙-2-烯酸乙酯(4.23g，29.550mmol，1.5当量)和TEA(2.99g，29.550mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(50mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈浅棕色油状物的168f(2.2g，30.49％)。

合成168g

在0℃下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加168f(2g，5.461mmol，1当量)、THF(20mL)和DIBAL-H(1.94g，13.652mmol，2.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl水溶液(150mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过反相快速在以下条件下纯化粗产物(柱：C18柱，330g；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内41％B至70％B，70％B；波长：220nm；RT1(min)：7.65)，得到呈白色油状物的168g(1g，52.53％)。

合成168h

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加168g(1g，3.085mmol，1当量)、DCM(15mL)、TEA(0.62g，6.170mmol，2当量)和MsCl(0.53g，4.627mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下通过添加水(20mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物，得到呈棕色油状物的168h(1g，80.59％)。

合成168i

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加168h(1g，2.486mmol，1当量)、DMSO(15mL)和NaBH₄(0.19g，4.972mmol，2当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl水溶液(25mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×25mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过反相快速在以下条件下纯化粗产物(柱：C18柱，120g；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：10min内10％B至40％B；波长：220nm；RT1(min)：10)，得到呈棕色固体的168i(400mg，52.21％)。

合成168j

在室温下向50mL密封管中添加168i(400mg，1.298mmol，1当量)、ACN(8mL)、NH₃.H₂O(8mL)和Cu₂O(371.45mg，2.596mmol，2当量)。在90℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。过滤所得混合物；用MeCN(3×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过制备型TLC，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的168j(110mg，34.69％)。

合成168k

在室温下向8mL密封管中添加168j(20mg，0.082mmol，1当量)、DCE(1mL)、I-2g(22.87mg，0.090mmol，1.1当量)、AcOH(4.92mg，0.082mmol，1当量)和STAB(34.70mg，0.164mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的168k(21mg，53.18％)。

合成168

在室温下向8mL密封管中添加168k(21mg，0.044mmol，1当量)、DCM(1mL)、吡啶(17.22mg，0.220mmol，5当量)和三光气(9.04mg，0.031mmol，0.7当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物0.5h。在室温下通过添加NaHCO₃(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(20mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内41％B至70％B，70％B；波长：254nm；RT1(min)：7.65)，得到呈棕黄色固体的化合物168(12.0mg，54.22％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 508

H-NMR:1H NMR(300MHz,CD₃OD-d4,ppm,δ)1.35(s,3H),3.48(s,2H),4.99-5.01(d,2H),5.05-5.06(d,2H),6.99-7.00(d,1H),7.08(s,1H),7.16(s,1H),7.36(s,1H),7.44-7.48(m,1H),7.62-7.64(d,1H),7.97(s,1H),8.18(s,1H)。

实例169.合成化合物169

合成169a

在室温下向85i(1.5g，3.296mmol，1当量)、4,4-二氟-3-甲基哌啶盐酸盐(680mg,3.955mmol，1.2当量)于DCE(15mL)中的搅拌溶液中添加Et₃N(0.67g，6.588mmol，2当量)和NaBH(OAc)₃(1.40g，6.588mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(30mL)来淬灭反应物。将所得混合物用EtOAc(3×40mL)萃取并经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(800mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：7min内45％B至62％B；波长：220nm；RT1(min)：7.97)，得到呈黄色固体的169a(500mg，25.89％)。

合成169

通过手性分离在以下条件下纯化169a(500mg，0.870mmol，1当量)(柱：CHIRALPAKIC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：20min内42％B至50％B；波长：220/254nm；RT(min)：7.21；样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.5mL；轮数：8)，得到呈黄色固体的化合物169(72.5mg，14.40％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺:575

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.01-1.03(d,3H),δ1.73-1.74(d,1H),δ1.81-1.98(m,5H),δ2.01-2.21(m,4H),δ2.23-2.24(d,1H),δ2.31-2.34(m,1H),δ2.81-2.95(m,2H),δ3.42-3.42(d,2H),δ3.68(s,3H),δ4.30-4.31(d,1H),δ7.11-7.13(d,1H),δ7.26(s,1H),δ7.46-7.47(d,1H),δ7.62-7.75(m,3H),δ8.41(s,1H)。

实例170.合成化合物170

合成170

通过手性分离在以下条件下纯化169a(500mg，0.870mmol，1当量)(柱：CHIRALPAKIC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：20min内40％B至50％B；波长：220/254nm；RT(min)：8.78；样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.5mL；轮数：8)，得到呈黄色固体的化合物170(82.9mg，16.45％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺:575

实例171.合成化合物171

合成171

通过手性分离在以下条件下纯化169a(500mg，0.870mmol，1当量)(柱：CHIRALPAKIC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：20min内45％B至50％B；波长：220/254nm；RT(min)：9.88；样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.5mL；轮数：8)，得到呈黄色固体的化合物171(83.9mg，16.73％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺:575

实例172.合成化合物172

合成172

通过手性分离在以下条件下纯化169a(500mg，0.870mmol，1当量)(柱：CHIRALPAKIC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：20min内47％B至50％B；波长：220/254nm；RT(min)：14.73；样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.5mL；轮数：8)，得到呈黄色固体的化合物172(88.6mg，17.72％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺:575

实例173.合成化合物173

合成173a

在室温下在氮气气氛下向85i(800mg，1.757mmol，1当量)和(S)-吡咯烷-3-甲腈盐酸盐(463.73mg，3.514mmol，2当量)于DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加Et₃N(355.49mg，3.514mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(744.57mg，3.514mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物3h。在室温下用饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 18:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(700mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：9min内25％B至49％B，49％B；波长：220nm；RT1(min)：8.87)，得到呈黄色固体的173a(350mg，35.34％)。

合成173

通过手性分离在以下条件下纯化173a(350mg，0.654mmol，1当量)(柱：CHIRALPAKIC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：14min内65％B至65％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.06；RT2(min)：10.54，第一峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物173(147.4mg，41.90％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 536

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,δppm):1.70-1.83(m,5H),1.95-2.01(m,1H),2.08-2.13(m,1H),2.13-2.25(m,1H),2.50-2.51(m,1H),2.68-2.82(m,3H),3.24-3.30(m,2H),3.43-3.44(m,5H),4.25-4.27(d,2H),7.03(s,1H),7.18-7.20(m,1H),7.32(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.68-7.74(m,3H),8.33(s,1H)。

实例174.合成化合物174

合成174

通过手性分离在以下条件下纯化173a(350mg，0.654mmol，1当量)(柱：CHIRALPAKIC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：14min内65％B至65％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.06；RT2(min)：10.54，第二峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物174(140.8mg，39.87％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 536

实例175.合成化合物175

合成175a

在室温下向40mL小瓶中添加I-2h(1g，3.333mmol，1当量)、苯甲硫醇(0.62g，5.000mmol，1.5当量)、DIEA(0.86g，6.666mmol，2当量)、XantPhos(0.39g，0.667mmol，0.2当量)、Pd₂(dba)₃(0.31g，0.333mmol，0.1当量)和二噁烷(15mL)。在100℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。用水(150mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×60mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA 2:1)纯化残余物，得到呈橙色油状物的175a(750mg，60.30％)。

合成175b

在室温下向50mL圆底烧瓶中添加175a(750mg，2.184mmol，1当量)、ACN(8mL)、HOAc(0.3mL)和H₂O(0.1mL)。在0℃下向以上混合物中添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(645.53mg，3.276mmol，1.5当量)。在0℃下搅拌所得混合物5h。用水(50mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。所得呈无色油状物的粗产物175b(800mg)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

合成175c

在室温下向50mL圆底烧瓶中添加175b(800mg，2.503mmol，1当量)、DCM(10mL)和吡啶(593.84mg，7.509mmol，3当量)。在室温下向以上混合物中逐滴添加甲基胺(5mL，2.5mol/L于THF中，12.515mmol，5当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 40:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的175c(500mg，60.40％)。

合成175d

在室温下向40mL小瓶中添加175c(500mg，1.591mmol，1当量)和HCl(10mL，1mol/L于H₂O中)。在80℃下搅拌所得混合物3h。用饱和NaHCO₃(水溶液)(30ml)将残余物中和至pH8。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA 2:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的175d(300mg，66.79％)。

合成175e

在室温下向25mL小瓶中添加175d(240mg，0.895mmol，1当量)、I-3(262.32mg，1.074mmol，1.2当量)和DCE(5mL)。在室温下向以上混合物中添加STAB(379.30mg，1.790mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH20:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的175e(120mg，25.66％)。

合成175

在室温下向50mL圆底烧瓶中添加175e(120mg，0.242mmol，1当量)、吡啶(152.94mg，1.936mmol，8当量)和DCM(10mL)。在室温下向以上混合物中添加三光气(50.20mg，0.169mmol，0.7当量)。在室温下搅拌所得混合物5min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×25mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(120mg)(柱：X Bridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内15％B至40％B；波长：220nm；RT1(min)：7.85)，得到呈橙色固体的化合物175(30.9mg，23.88％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 523

H-NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.99(s,3H),δ3.33(s,3H),δ3.54(s,2H),δ4.91-4.96(m,4H),δ6.93-6.95(d,1H),δ7.11(s,1H),δ7.41-7.45(m,2H),δ7.56(s,1H),δ7.68-7.75(m,2H),δ8.02(s,1H),δ8.21(s,1H)。

实例176.合成化合物176

合成176a

在室温下向氮杂环庚-4-醇盐酸盐(596.69mg，3.936mmol，3当量)和10d(600mg，1.312mmol，1.00当量)于DCE(6mL)中的搅拌混合物中添加Et₃N(398.20mg，3.936mmol，3当量)和NaBH(OAc)₃(556.02mg，2.624mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的176a(280mg，38.35％)。

合成176

通过手性分离在以下条件下纯化176a(200mg)(柱：DZ-CHIRALPAK IE-3，4.6×50mm，3.0μm；流动相A：MtBE(0.2％DEA):(EtOH:DCM＝1:1)＝45:55；流动速率：1mL/min；梯度：40％B至50％B；注入体积：5ul mL，15min；220/254nm；RT1 14.36min；RT2：23.94min。第一峰为产物)。减压浓缩所得混合物。由此产生呈黄色固体的化合物176(74.1mg，37.05％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 557

H-NMR:(400MHz,DMSO,δppm):1.71-1.80(m,4H),1.95-1.99(m,2H),2.71-2.76(m,4H),2.96(s,3H),3.49(s,2H),3.68(s,2H),3.91-3.93(t,1H),5.07-5.08(d,4H),6.88-6.89(m,1H),6.90-7.13(m,2H),7.31-7.32(t,1H),7.45-7.49(m,1H),7.62-7.63(m,1H),7.64-7.68(m,1H),8.20(s,1H)。

实例177.合成化合物177

合成177

通过手性分离在以下条件下纯化176a(200mg)(柱：DZ-CHIRALPAK IE-3，4.6×50mm，3.0μm；流动相A：MtBE(0.2％DEA):(EtOH:DCM＝1:1)＝45:55；流动速率：1mL/min；梯度：50％B至50％B；注入体积：5ul mL，23min；220/254nm；RT1 14.36min；RT2：23.94min。第二峰为产物)。减压浓缩所得混合物。由此产生呈黄色固体的177(76.5mg，38.25％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 557

H-NMR:(400MHz,DMSO,δppm):1.71-1.76(d,2H),1.84-1.86(d,2H),1.94-2.04(m,2H),2.78-2.96(m,7H),3.67-3.68(d,4H),3.95-3.97(t,1H),5.07-5.10(t,4H),6.90-6.93(m,1H),7.14(s,2H),7.30-7.31(m,1H),7.45-7.49(m,1H),7.62-7.65(m,1H),7.76(s,1H),8.20(s,1H)。

实例178.合成化合物178

合成178a

在室温下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-5,6-二氢-4H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(3.86g，12.499mmol，1当量)、5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(3g，12.499mmol，1当量)、K₃PO₄(7.96g，37.497mmol，3当量)、Pd(dppf)Cl₂(1.37g，1.875mmol，0.15当量)、二噁烷(40mL)和H₂O(10mL)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(60ml)淬灭反应物。用EtOEt(3×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的178a(4.1g，95.81％)。

合成178b

在室温下向250mL圆底烧瓶中添加178a(4.1g，11.976mmol，1当量)、MeOH(60ml)和Pd/C(10％，0.4g)。在室温下在氢气气氛下搅拌所得混合物过夜。经由滤纸过滤所得混合物，随后用MeOH(3×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。由此产生呈橙色油状物的178b(3.6g，80.31％)。

合成178c

在室温下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加178b(3.6g，10.454mmol，1当量)、SeO₂(4.64g，41.816mmol，4当量)和二噁烷(40mL)。在110℃下搅拌所得混合物过夜。通过过滤收集沉淀的固体并用二噁烷(3×10mL)洗涤。减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈棕黄色油状物的178c(1.2g，30.11％)。

合成178d

在室温下用I-3(190.88mg，0.781mmol，1当量)处理178c(280mg，0.781mmol，1当量)于DCE(5mL)中的溶液1h，之后在室温下添加HOAc(93.84mg，1.562mmol，2当量)和NaBH(OAc)₃(331.19mg，1.562mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(5ml)淬灭反应物。用EtOAc(3×5mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的178d(240mg，52.36％)。

合成178e

在0℃下在氮气气氛下向178d(220mg，0.375mmol，1当量)和吡啶(59.33mg，0.750.mmol，2当量)于DCM(4mL)中的搅拌溶液中添加三光气(44.51mg，0.150mmol，0.4当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物0.5h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(4ml)淬灭反应物。用EtOAc(3×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的178e(160mg，69.64％)。

合成178f

在室温下向8mL小瓶中添加178e(150mg，0.245mmol，1当量)、DCM(3mL)和TFA(1mL)。在室温下搅拌所得混合物3h。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的178f(120mg，95.63％)。

合成178

在室温下向8mL小瓶中添加178f(110mg，0.215mmol，1当量)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(99.63mg，0.430mmol，2当量)、ACN(2mL)和DIEA(83.21mg，0.645mmol，3当量)。在45℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(10mL)淬灭反应物。用EtOAc(10:1)(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到粗产物(100mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(100mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：MeOH--HPLC；流动速率：60mL/min；梯度：11min内50％B至72％B；波长：220nm；RT1(min)：10.85)，得到呈黄色固体的化合物178(47.3mg，37.07％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 595

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.59-1.62(m,2H),δ1.74-1.77(m,2H),δ2.42-2.50(m,3H),δ2.97(s,3H),δ3.00-3.03(m,2H),δ3.19-3.25(m,2H),δ3.53(s,2H),δ4.96-4.98(dd,4H),δ6.88-6.90(d,1H),δ7.14(s,1H),δ7.30(s,1H),δ7.38-7.42(t,2H),δ7.50(s,1H),δ7.74-7.76(dd,1H),δ8.20(s,1H)。

实例179.合成化合物179

合成179a

在-78℃下在氮气气氛下向5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(5g，20.831mmol，1当量)于THF(60mL)中的搅拌溶液中逐滴添加n-BuLi(1.60g，24.997mmol，1.2当量)。在-78℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。向以上混合物中添加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.98g，24.997mmol，1.2当量)。在-78℃下在氮气气氛下再搅拌所得混合物1h。在-78℃下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(70mL)来淬灭反应物。将所得混合物用EtOAc(2×50mL)萃取并经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(1:1)洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的179a(3g，36.77％)。

合成179b

在室温下在空气气氛下向179a(1.5g，4.162mmol，1当量)于二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加SeO₂(1.85g，16.648mmol，4当量)。在120℃下在空气气氛下搅拌所得混合物过夜。经由滤纸过滤所得混合物，并用1,4-二噁烷(2×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。在室温下通过添加水(40mL)来淬灭反应物。将所得混合物用EtOAc(2×60mL)萃取，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的179b(500mg，29.52％)。

合成179c

在室温下向179b(500mg，1.336mmol，1当量)和I-3(391.55mg，1.603mmol，1.2当量)于DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加NaBH(OAc)₃(566.14mg，2.672mmol，2当量)和HOAc(80.21mg，1.336mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(20mL)来淬灭反应物。将所得混合物用EtOAc(3×20mL)萃取并经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的179c(650mg，74.29％)。

合成179d

在0℃下在氮气气氛下向179c(600mg，0.996mmol，1当量)于DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(472.51mg，5.976mmol，6当量)和三光气(103.40mg，0.349mmol，0.35当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物10min。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(13mL)淬灭反应物。将所得混合物用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取，并经无水CaCl₂干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 5:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的179d(450mg，66.87％)。

合成179

在室温下向179d(400mg，0.636mmol，1当量)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1mL)。在室温下搅拌所得混合物2h。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(40mg)(柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：25mL/min；梯度：12min内40％B至65％B；波长：220nm；RT1(min)：9.87)，得到呈黄色固体的化合物179(250mg，74％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺:529

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.55-1.58(m,2H),δ1.71-1.82(m,2H),δ2.71-2.76(m,2H),δ2.83-2.86(m,2H),δ2.96(s,3H),δ3.52(s,2H),δ4.91-4.93(m,2H),δ4.94-4.96(d,2H),δ5.11(s,1H),δ6.91-6.92(d,1H),δ7.16(s,1H),δ7.28(s,1H),δ7.35-7.39(m,2H),δ7.62-7.63(d,1H),δ7.76-7.78(d,1H),δ8.20(s,1H)。

实例180.合成化合物180

合成180a

向1,3-二溴-5-硝基-苯(20g，71.20mmol)于二噁烷(200mL)中的溶液中添加双(频哪醇合)二硼(18.08g，71.20mmol)、Pd(dppf)Cl₂(2.60g，3.56mmol)和KOAc(13.98g，142.40mmol)。在80℃下于N₂下搅拌反应混合物6hr。将反应混合物用H₂O(200mL)稀释并用DCM(3×200mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至0/1)纯化残余物。获得呈白色固体的化合物180a(13g，55.67％产率)。

合成180b

于N₂下向180a(13g，39.64mmol)于THF(90mL)和H₂O(30mL)中的溶液中添加NaIO₄(25.43g，118.91mmol，6.59mL)。在r.t.下搅拌混合物5hr。通过添加Na₂SO₃水溶液(200mL)来淬灭反应混合物，随后用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至0/1)纯化残余物。获得呈白色固体的化合物180b(7g，71.84％产率)。

合成180c

于N₂下向180b(7g，28.48mmol)于H₂O(20mL)和EtOH(60mL)中的溶液中添加Fe(7.95g，142.38mmol)和NH₄Cl(1.52g，28.48mmol)。在r.t.下搅拌混合物12hr。过滤反应混合物并减压浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，DCM/MeOH＝50/1至0/1)纯化残余物。获得呈白色固体的化合物180c(4g，65.08％产率)。

合成180d

向180c(4g，18.53mmol)于THF(30mL)和H₂O(15mL)中的溶液中添加TEA(5.63g，55.60mmol，7.74mL)和(Boc)₂O(12.13g，55.60mmol，12.77mL)。在r.t.下搅拌混合物12hr。将反应混合物用H₂O(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至0/1)纯化残余物。获得呈白色固体的化合物180d(4g，43.04％产率)。

合成180e

向180d(3g，9.50mmol)于二噁烷(30mL)中的溶液中添加含KOH(1.39g，24.69mmol)的H₂O(6mL)、2-(氧杂环丁-3-亚基)乙酸乙酯(2.70g，18.99mmol)和(1Z,5Z)-环辛-1,5-二烯氯化铑(936.36mg，1.90mmol)。在50℃下于N₂下搅拌混合物12hr。减压浓缩反应混合物以移除溶剂，得到残余物。将残余物用H₂O(30mL)稀释并用DCM(3×30mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至0/1)纯化残余物。获得呈白色固体的化合物180e(2g，4.83mmol，50.84％产率)。

合成180f

于N₂下向180e(2g，4.83mmol)于EtOH(4mL)中的溶液中缓慢添加NH₂NH₂.H₂O(4.12g，69.96mmol，4mL，85％纯度)。在80℃下于N₂下搅拌混合物12hr。在30℃下减压浓缩反应混合物以移除溶剂。获得呈白色固体的化合物180f(1.8g，4.50mmol，93.15％产率)。

合成180g

于N₂下向180f(1.8g，4.50mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加甲基亚氨基(硫酮基)甲烷(657.61mg，8.99mmol，614.59μL)。在r.t.下搅拌混合物4hr。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。获得呈白色固体的化合物180g(1.55g，72.81％产率)。

合成180h

在N₂气氛下向180g(1.55g，3.27mmol)于H₂O(12mL)中的溶液中添加NaOH(468.85mg，11.72mmol)。在50℃下搅拌混合物2hr。向反应混合物中添加1M HCl直至pH<7，并随后过滤。减压干燥滤饼，得到残余物。获得呈白色固体的化合物180h(1.3g，粗物质)。

合成180i

向180h(1.25g，2.75mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加雷尼镍(0.25g，2.92mmol)。在r.t.下于N₂下搅拌混合物1hr。反应混合物经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，DCM/MeOH＝50/1至0/1)纯化残余物。获得呈白色固体的化合物180i(0.92g，79.18％产率)。

合成180j

将180i(870mg，2.06mmol)添加至DCM(6mL)和TFA(4.57g，40.06mmol，2.97mL)的混合物中。在15℃下于N₂下搅拌反应混合物1hr。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。残余物用DCM(50mL)稀释并添加AMBERLYST(R)A-21直至pH>7。过滤混合物并减压浓缩滤液，得到残余物。获得呈白色固体的化合物180j(820mg，粗物质)。

合成180k

向180j(0.65g，2.01mmol)和3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(387.40mg，2.21mmol)于MeOH(6.5mL)中的溶液中添加HOAc(12.08mg，201.12μmol,11.50μL)。在r.t.下于N₂下搅拌混合物0.5hr。随后向混合物中添加NaBH₃CN(379.15mg，6.03mmol)。在r.t.下于N₂下搅拌混合物2hr。于N₂下通过添加饱和NH₄Cl水溶液(10mL)来淬灭反应物，随后用DCM(3×5mL))萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，DCM/MeOH＝50/1至0/1)纯化残余物。获得呈白色固体的化合物180k(0.5g，51.55％产率)。

合成180

在0℃下于N₂下向180k(0.28g，580.56μmol)和Py.(137.77mg，1.74mmol，140.58μL)于DCM(3mL)中的溶液中缓慢添加含双(三氯甲基)碳酸酯(0.17g，572.88μmol)的DCM(0.5mL)。在r.t.下于N₂下搅拌混合物1hr。在0℃下于N₂下向反应混合物中缓慢添加饱和NaHCO₃水溶液(3mL)。随后在r.t.下于N₂下搅拌混合物0.5hr。用EtOAc(3×3mL)萃取混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，DCM/MeOH＝50/1至0/1)纯化残余物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm；流动相：[水(NH₄HCO₃)-ACN]；B％：20％-50％，8min)纯化残余物(20mg)获得呈黄色固体的化合物180(5.8mg)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 508。

H-NMR:(400MHz,CD₃OD-d₄,ppm):δ8.25(s,1H),8.06(t,J＝2Hz,2H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.20(s,1H),7.10(d,J＝6.8Hz,1H),6.29(t,J＝6.8Hz,1H),4.91(s,4H),3.55(s,2H),3.15(s,3H)。

实例181.合成化合物181

合成181a

在80℃下在N₂气氛下搅拌(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(2.90g，25.6mmol)于亚硫酰氯(29.0mL，399mmol)中的混合物1hr。浓缩混合物，得到呈白色固体获得的残余物181a(4.12g，95％产率，呈盐酸盐形式)。

合成181b

向3-硝基苯酚(3.35mL，16.86mmol)和181a(3.40g，20.2mmol，呈盐酸盐形式)于DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(11.6g，84.3mmol)，在70℃下搅拌混合物3hr。将水(50mL)添加至反应混合物中且用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩滤液，得到呈棕色固体的181b(3.49g，88％产率)。

合成181c

在80℃下在N₂气氛下搅拌181b(3.10g，13.2mmol)、氯化铵(708mg，13.24mmol)和Fe(3.70g，66.1mmol)于EtOH(30mL)和水(10mL)中的混合物12hr。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到残余物。通过正相SiO₂色谱(0-50％MeOH/EtOAc)纯化残余物，得到呈黄色固体的181c(2.0g，74％产率)。

合成181d

向181c(1.50g，7.34mmol)和I-2g(1.68g，6.61mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加乙酸(7.5mL g，131mmol)。在25℃下搅拌混合物1hr，随后将氰基硼氢化钠(1.38g，22.0mmol)添加至混合物中且在25℃下搅拌1hr。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)稀释并用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过正相SiO₂色谱(0-10％MeOH/EtOAc)纯化残余物，得到呈橙色固体的181d(0.56g，17％产率)。

合成181

在0℃下向181d(0.56g，1.27mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加吡啶(408μL，5.07mmol)和双(三氯甲基)碳酸酯(150mg，506μmol)，在0℃下于N₂下搅拌混合物2hr。用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应物。用DCM(3×20mL)萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过正相SiO₂色谱(0-75％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到粗产物。通过反相HPLC纯化粗产物，得到呈黄色固体的化合物181(35mg，5.71％产率)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 468。

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ8.53(s,1H),8.06(s,1H),7.59-7.51(m,3H),7.50-7.43(m,1H),7.18(s,1H),7.13-7.07(m,1H),5.40(s,2H),3.73(s,3H)

实例182.合成化合物182

合成182

在室温下向179(50mg，0.095mmol，1当量)和甲醛溶液(8.52mg，0.285mmol，3当量)于MeOH(1mL)中的搅拌溶液中添加STAB(40.10mg，0.190mmol，2当量)和HOAc(5.68mg，0.095mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(4mL)来淬灭反应物。将所得混合物用CH₂Cl₂(2×4mL)萃取，并经无水CaCl₂干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(30mg)(柱：XSelect CSH FluoroPhenyl，30×150mm，5μm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：10min内4％B至15％B；波长：254/220nm；RT1(min)：9.5)，得到呈黄色固体的化合物182(5.2mg，9.62％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺:544

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.99-2.05(m,2H),δ2.17-2.23(m,2H),δ2.80-2.81(d,3H),δ2.87-2.90(m,3H),δ3.32-3.33(d,2H),δ3.68(s,2H),δ4.65(s,2H),δ5.03-5.07(m,4H),δ6.96-6.97(s,1H),δ7.15-7.18(m,2H),δ7.29(s,1H),δ7.46-7.52(m,1H),δ7.66-7.67(d,1H),δ7.79(s,1H),δ8.21-8.22(d,1H),δ8.21(s,1H)。

实例183.合成化合物183

合成183a

在室温下向1L小瓶中添加KOH(6g，107.25mmol，1.5当量)于H₂O(47mL)、二噁烷(200mL)和[Rh(COD)Cl]₂(5.3g，10.72mmol，0.15当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌混合物30min。在室温下向以上混合物添加3,5-二溴苯基硼酸(20g，71.50mmol，1.0当量)和2-(氧杂环丁-3-亚基)乙酸乙酯(20.3g，143.00mmol，2.0当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(1.5L)淬灭反应物。用EtOAc(3×2L)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色油状物的183a(9g，33％)。

合成183b

在80℃下搅拌183a(5.9g，15.60mmol，1.0当量)和水合肼(6.3g，124.84mmol，8.0当量)于EtOH(30mL)中的溶液过夜。使混合物冷却至室温。将残余物溶解于水(60mL)中。通过滤纸过滤所得混合物；用水(3×50mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤饼，得到呈白色固体的183b(5.1g，70％)。

合成183c

在室温下搅拌183b(5.1g，14.01mmol，1.0当量)和异硫氰酸甲酯(2g，28.02mmol，2.0当量)于THF(50mL)中的溶液2h。将残余物溶解于水(100mL)中。减压浓缩所得混合物。经由滤纸过滤所得混合物；用水(2×20mL)洗涤滤饼。减压干燥滤饼，得到呈白色固体的183c(4.8g，73％)。

合成183d

在室温下搅拌183c(4.8g，10.98mmol，1.0当量)和NaOH(3.5g，87.84mmol，8.0当量)于水(100mL)中的溶液过夜。用1M HCl(水溶液)将混合物酸化至pH 5。减压浓缩所得混合物。经由滤纸过滤所得混合物；用水(3×10mL)洗涤滤饼。减压干燥滤饼，得到呈白色固体的183d(4.0g，85％)。

合成183e

用NaNO₂(6.6g，95.43mmol，10.0当量)处理183d(4g，9.54mmol，1.0当量)于EtOAc(7mL)中的溶液，之后在0℃下逐滴添加HNO₃(6g，95.43mmol，10.0当量)。在0℃下搅拌所得混合物1h。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物中和至pH 7。用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。用水(3×50mL)洗涤合并的有机层且经无水Na₂SO₄干燥。通过滤纸过滤合并的有机层；减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(2:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的183e(2g，54％)。

合成183f

在室温下在氮气气氛下向183e(2.0g，5.17mmol，1.0当量)和t-BuONa(0.6g，6.20mmol，1.2当量)于甲苯(20mL)中的搅拌溶液中添加BINAP(0.24g，0.388mmol，0.075当量)、Pd(dba)2(0.15g，0.258mmol，0.05当量)和二苯基甲亚胺(0.94g，5.167mmol，1当量)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。用水(3×20mL)洗涤合并的有机层且经无水Na₂SO₄干燥。经由滤纸过滤合并的有机层且减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(1:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的183f(1g，40％)。

合成180j

在室温下向250mL圆底烧瓶中添加183f(880mg，1.805mmol，1当量)和HOAc(10mL)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。用饱和NaHCO₃(水溶液)(250mL)将混合物中和至pH 7。用EtOAc(2×150mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的180j(240mg，41.13％)。

合成183g

在室温下在氮气气氛下用I-2(255.12mg，0.892mmol，1.2当量)处理180j(240mg，0.743mmol，1当量)于DCE(3mL)中的溶液30min，之后在室温下添加NaBH(OAc)₃(314.77mg，1.486mmol，2当量)和HOAc(44.59mg，0.743mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(20mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×7mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的183g(300mg，68.07％)。

合成183h

在0℃下向183g(280mg，0.472mmol，1当量)和吡啶(223.91mg，2.832mmol，6当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加三光气(49.00mg，0.165mmol，0.35当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物30min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用DCM(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的183h(200mg，68.43％)。

合成183

在室温下在氮气气氛下向183h(160mg，0.258mmol，1当量)和Pd(PPh₃)₄(59.69mg，0.052mmol，0.2当量)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加Zn(CN)₂(60.67mg，0.516mmol，2当量)。在140℃下用微波辐射照射最终反应混合物2h。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用EtOAc(4×20mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 7:1)纯化残余物，得到183(150mg，粗物质)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(150mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内34％B至64％B；波长：220nm；RT1(min)：7.27)，得到呈黄色固体的化合物183(82.1mg，56.20％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 566。H-NMR:(400MHz,DMSO,δppm):0.82-0.87(t,4H),1.46(s,1H),1.58-1.66(m,4H),1.89(s,1H),2.72-2.77(t,2H),3.22(s,3H),3.25(s,2H),3.58(s,2H),4.91-4.92(d,2H),4.95-4.97(d,2H),7.03(s,1H),7.51(s,1H),7.58-7.59(t,1H),7.66(s,1H),7.97-7.98(d,1H),8.25-8.27(m,2H)。

实例184.合成化合物184

合成184a

在室温下在氮气气氛下向59i(500mg，0.988mmol，1当量)和Zn(CN)₂(231.95mg，1.976mmol，2当量)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加Pd(PPh₃)₄(114.11mg，0.099mmol，0.1当量)。在100℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物3h。用EtOAc(2×100mL)萃取所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，B：MeCN，20min内10％B至50％B梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的184a(240mg，53.63％)。

合成184

通过手性分离在以下条件下纯化184a(240mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：17min内90％B至90％B；波长：220/254nm；RT2(min)：11.69；RT2(min)：14.54，第二峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物184(129.8mg，33.30％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 453。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm,δ):1.08-1.09(m,3H),2.55-2.58(m,3H),2.87-2.89(m,2H),3.23-3.25(s,3H),7.27-7.31(m,2H),7.50-7.52(m,1H),7.54-7.58(m,1H),7.63-7.65(m,1H),7.80(s,1H),8.41(s,1H)8.70(s,1H)。

实例185.合成化合物185

合成185a

在室温下向168j和I-2(105.47mg，0.368mmol，1当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加AcOH(22.12mg，0.368mmol，1当量)和STAB(156.16mg，0.737mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(20mL)来淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的185a(120mg，60.13％)。

合成185

在室温下在氮气气氛下向185a(110mg，0.214mmol，1当量)和吡啶(169.08mg，2.140mmol，10当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(31.72mg，0.107mmol，0.5当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭反应物。用DCM(2×10mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(100mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内51％B至81％B，81％B；波长：220nm；RT1(min)：7.50)，得到呈黄色固体的化合物185(49.3mg，42.36％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 540。H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,δppm):0.82-0.92(m,4H),1.32(s,3H),1.39-1.47(m,1H),1.47-1.66(m,4H),1.89-1.95(m,1H),2.75-2.77(m,2H),3.30(s,2H),3.41(s,2H),4.84-4.90(m,4H),6.94-6.96(d,1H),7.01(s,1H),7.31(s,1H),7.39-7.43(m,1H),7.46(s,1H),7.75(s,1H),7.76-7.77(d,1H),8.42(s,1H)。

实例186.合成化合物186

合成186a

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-5,6-二氢-4H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(2g，6.468mmol，1当量)、二噁烷(20mL)、H₂O(5mL)、5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(2.33g，9.702mmol，1.5当量)、K₃PO₄(4.12g，19.404mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl₂(0.71g，0.970mmol，0.15当量)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(20mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡棕色固体的186a(1.8g，81.29％)。

合成186b

在100mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向186a(1.8g，5.258mmol，1当量)于20mL MeOH中的溶液中添加Pd/C(0.56g)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩，得到呈淡棕色固体的186b(1.4g，77.32％)。

合成186c

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加186b(1.4g，4.065mmol，1当量)、二噁烷(20mL，236.082mmol，58.07当量)和SeO₂(1.80g，16.260mmol，4当量)。在110℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。过滤所得混合物并用1,4-二噁烷(3×7mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(6:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡棕色固体的186c(620mg，42.56％)。

合成186d

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加186c(600mg，1.674mmol，1当量)、DCE(10mL)和I-3(409.03mg，1.674mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加HOAc(100.54mg，1.674mmol，1当量)和NaBH(OAc)₃(709.70mg，3.348mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(1:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡棕色固体的186d(800mg，81.45％)。

合成186e

在0℃下向100mL圆底烧瓶中添加186d(780mg，1.330mmol，1当量)、DCM(10mL)、吡啶(525.84mg，6.650mmol，5当量)和三光气(276.18mg，0.931mmol，0.7当量)。在室温下搅拌所得混合物0.5h。在室温下通过添加饱和Na₃HCO₃(水溶液)(5mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×6mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的186e(450mg，55.24％)。

合成186f

在室温下向100mL密封管中添加186e(430mg，0.702mmol，1当量)、DCM(6mL)和TFA(2mL)。在室温下搅拌所得混合物2h。减压浓缩所得混合物，得到呈黄色固体的186f(200mg，55.60％)。

合成186g

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加186f(190mg，0.371mmol，1当量)、MeOH(5mL)、甲醛溶液(16.70mg，0.556mmol，1.5当量)和NaBH₃CN(46.59mg，0.742mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(10mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的186g(150mg，76.84％)。

合成186

通过手性分离在以下条件下纯化186g(150mg)(柱：CHIRALPAK IE，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：MeOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：22min内30％B至35％B；波长：220/254nm；RT1(min)：18.11；RT2(min)：20.28；第一峰为产物；样品溶剂：MeOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.3mL；轮数：15)，得到呈黄色固体的化合物186(31.0mg，20.07％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 527

H-NMR:1H NMR(300MHz,CD₃OD-d4)δ1.15-1.38(m,1H),1.39-1.92(m,5H),2.02(s,4H),2.79(s,1H),2.93-2.97(m,4H),3.53(s,2H),4.91-4.96(m,4H),6.89-6.91(d,1H),7.02(s,1H),7.33(s,1H),7.38-7.42(m,2H),7.70(s,1H),7.74-7.76(m,1H),8.20(s,1H)。

实例187.合成化合物187

合成187

通过手性分离在以下条件下纯化186g(150mg)(柱：CHIRALPAK IE，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：MeOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：22min内32％B至35％B；波长：220/254nm；RT1(min)：18.11；RT2(min)：20.28；第二峰为产物。样品溶剂：MeOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.3mL；轮数：15)，得到呈黄色固体的化合物187(40.1mg，26.33％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 527

实例188.合成化合物188

合成188

向143(0.47g，1.10mmol)于THF(10mL)和MeOH(10mL)中的溶液中添加HCHO(238μL，3.29mmol，38％纯度)、乙酸钠(179mg，2.19mmol)和氰基硼氢化钠(68.9mg，1.10mmol)。在25℃下搅拌混合物2h。用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)将混合物调节至pH＝8且用DCM(5×10ml)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液。通过反相HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物188(15mg，2％产率)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 443。H-NMR:(400MHz,CD₃OD-d₄,ppm):δ8.27(s,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.45(m,2H),7.14(s,1H),7.07-7.03(m,2H),6.37(t,J＝7.2Hz,1H),4.61(d,J＝9.6Hz,2H),4.36(d,J＝9.6Hz,2H),3.57(s,2H),3.02(s,3H),2.87(s,3H)

实例189.合成化合物189

合成189a

在室温下在氮气气氛下向59c(5g，20.059mmol，1当量)于DCM(100mL)中的搅拌溶液中添加DMF-DMA(11.95g，100.295mmol，5当量)。在50℃下搅拌所得混合物过夜。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(30:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的189a(5g，76.17％)。

合成189b

在室温下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加CD₃NH₂.HCl(2.90g，41.070mmol，5当量)、THF(50mL)、TEA(4.24g，41.891mmol，5.1当量)、189a(2.5g，8.214mmol，1当量)和AcOH(0.49g，8.214mmol，1当量)。在90℃下搅拌所得混合物2天。用水(100mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 12:1)纯化残余物，得到呈棕黄色固体的189b(680mg，27.36％)。

合成189c

在100mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向189b(630mg，2.288mmol，1当量)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(80mg，12％)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化3h，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈灰白色固体的189c(500mg，81.94％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

合成189d

在室温下在氮气气氛下向189c(480mg，1.956mmol，1当量)和I-2(560.12mg，1.956mmol，1当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加STAB(829.30mg，3.912mmol，2当量)和AcOH(117.49mg，1.956mmol，1当量)。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈白色固体的189d(530mg，49.91％)。

合成189e

在室温下在氮气气氛下向189d(510mg，0.989mmol，1当量)和吡啶(782.34mg，9.890mmol，10当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(117.40mg，0.396mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的189e(400mg，67.20％)。

合成189

通过制备型HPLC在以下条件下纯化189e(400mg，0.739mmol，1当量)(柱：KinetexEVO C18柱，30×150，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内40％B至60％B，60％B；波长：220nm；RT1(min)：7.37)，得到呈黄色固体的化合物189(143.3mg，35.47％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 542。H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,δppm):0.81-0.93(m,4H),1.02-1.13(d,3H),1.43-1.46(m,1H),1.57-1.66(m,4H),1.86-1.91(m,5H),2.51-2.56(m,3H),2.72-2.77(m,2H),2.81-2.93(m,2H),3.24(s,2H),7.00(s,1H),7.24-7.26(d,1H),7.37(s,1H),7.47-7.51(m,1H),7.63-7.65(m,2H),7.84(s,1H),8.29(s,1H)。

实例190.合成化合物190

合成190a

在室温下向50mL 3颈圆底烧瓶中添加59j(700mg，1.537mmol，1当量)、(2S)-2-甲基吗啉(310.93mg，3.074mmol，2当量)、DCE(15mL)和HOAc(184.60mg，3.074mmol，2当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物30min。在室温下向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(651.49mg，3.074mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(10ml)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂和MeOH(10:1)(5×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：Xselect CSH C18 OBD柱30×150mm 5μm，n；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内16％B至27％B；波长：254；220nm；RT1(min)：7.85)，得到呈黄色固体的190a(350mg，42.12％)。

合成190

通过手性分离在以下条件下纯化粗物质190a(350mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：20min内50％B至65％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.96；RT2(min)：13.78；第二峰为产物；样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：2mL；轮数：6)，得到粗产物(150mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(150mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内29％B至55％B；波长：220nm；RT1(min)：7.73)，得到产物。将产物溶解于THF(5mL)中且添加isolute Si硫醇(3mg)。搅拌混合物30min。随后过滤溶液。浓缩滤液之后，由此产生呈黄色固体的化合物190(42.8mg，12.23％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 541。H-NMR:(400MHz,CD₃OD,ppm):δ1.14-1.18(m,6H),δ1.86-1.91(t,1H),δ2.19-2.20(m,1H),δ2.41-2.55(m,2H),δ2.74-2.83(m,2H),δ3.14-3.19(m,2H),δ3.32-3.37(m,5H),δ3.66-3.70(m,2H),δ3.84-3.85(m,1H),δ7.11-7.15(dd,2H),δ7.21-7.23(m,1H),δ7.51-7.59(m,2H),δ7.69(s,2H),δ8.39(s,1H)。

实例191.合成化合物191

合成191a

在室温下向85h(15g，29.625mmol，1当量)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(16.05g，44.438mmol，1.5当量)于二噁烷(150mL)中的搅拌混合物中添加Pd(PPh₃)₄(3.42g，2.963mmol，0.1当量)。在100℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。使混合物冷却至室温。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(3mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)(3×100mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(80:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的191a(11.5g，70.22％)。

合成191b

在室温下向191a(11.5g，23.115mmol，1当量)于THF(115mL)中的搅拌混合物中添加HCl(115mL，1M)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(230mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)(3×200mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物，得到呈黄色固体的191b(10.2g，89.30％)。

合成191c

在室温下向191b(2.5g，5.325mmol，1当量)和(3S)-3-甲基哌啶盐酸盐(2.17g，15.975mmol，3当量)于THF(25mL)中的搅拌混合物中添加TEA(5.39g，53.250mmol，10当量)和Ti(Oi-Pr)₄(6.05g，21.300mmol，4当量)。在60℃下在空气气氛下搅拌所得混合物3h。在室温下向以上混合物中添加NaBH₃CN(1.00g，15.975mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)(3×80mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(60:1)洗脱来纯化残余物，得到191c(1.2g)。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH12:1)纯化残余物，得到191c(950mg)。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，硅胶；流动相，流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：40min内ACN，2％至100％梯度；检测器，UV 254nm，得到呈黄色固体的191c(740mg，24.39％)。

合成191d

通过SFC在以下条件下纯化191c(740mg)(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，3×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH(0.1％DEA)；流动速率：70mL/min；梯度：等度35％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：5.48,RT1(min)：8.72，第一峰为产物)，得到呈黄色固体的191d(340mg)。

合成191

通过手性分离在以下条件下纯化191d(340mg)(柱：CHIRALPAKIF，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：13.5min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：10.50；RT2(min)：12.00；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物191(100.2mg，29.78％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 553。H-NMR:H NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ0.70-0.90(m,4H),δ1.25(s,3H),δ1.30-1.50(m,2H),δ1.61-1.89(m,8H),δ1.91-1.95(m,1H),δ2.08-2.10(m,1H),δ2.67-2.75(m,2H),δ3.18-3.26(m,1H),δ3.34-3.44(m,4H),δ4.24-4.28(d,1H),δ7.08(s,1H),δ7.18-7.21(d,1H),δ7.31(s,1H),δ7.42-7.47(m,1H),δ7.56(s,1H),δ7.68-7.74(m,2H),δ8.33(s,1H)。

实例192.合成化合物192

合成192

通过手性分离在以下条件下纯化191d(340mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：13.5min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：10.50；RT2(min)：12.00；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的化合物192(95.8mg，27.39％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 553。H-NMR:H NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ0.75-0.90(m,4H),δ1.25(s,3H),δ1.41-1.81(m,10H),δ2.01-2.11(m,2H),δ2.67-2.73(m,2H),δ3.18-3.30(m,1H),δ3.34-3.44(m,4H),δ4.25-4.28(d,1H),δ7.08(s,1H),δ7.18-7.21(d,1H),δ7.31(s,1H),δ7.42-7.47(m,1H),δ7.58(s,1H),δ7.67-7.70(m,1H),δ7.73(s,1H),δ8.33(s,1H)。

实例193.合成化合物193

合成193a

通过制备型SFC在以下条件下纯化191c(740mg)(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，3×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH(0.1％DEA)；流动速率：70mL/min；梯度：等度35％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：5.48,RT1(min)：8.72，第二峰为产物)，得到呈黄色固体的193a(320mg)。

合成193

通过手性分离在以下条件下纯化193a(320mg)(柱：(R,R)-WHELK-O1-Kromasi，5×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：11min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.03；RT2(min)：8.52；第一产物为产物)，得到呈黄色固体的化合物193(92.9mg，28.74％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 553

H-NMR:H NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ0.80-0.98(m,4H),δ1.23(s,3H),δ1.40-1.50(m,1H),δ1.55-1.81(m,9H),δ2.01-2.10(m,2H),δ2.67-2.75(n,2H),δ3.16-3.26(m,1H),δ3.39-3.47(m,4H),δ4.19-4.30(d,1H),δ7.08(s,1H),δ7.18-7.21(d,1H),δ7.31(s,1H),δ7.42-7.47(m,1H),δ7.59(s,1H),δ7.67-7.70(m,1H),δ7.73(s,1H)；δ8.33(s,1H)。

或者，也可按下文所概述的方式制备化合物193：

1.合成193-2

在室温下向247-2(30g，59.250mmol，1当量)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(32.10g，88.875mmol，1.5当量)于二噁烷(400mL)中的搅拌溶液中添加Pd(PPh3)4(6.85g，5.925mmol，0.1当量)。在100℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(800mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×500mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的193-2(22g，70.90％)。

2.合成193-3

在80℃下搅拌193-2(55g，110.548mmol，1当量)于HCl(1M，600mL)中的溶液过夜。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物中和至pH7。用CH₂Cl₂(3×1000mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(30:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的193-3(20g，37.00％)。

3.合成193-1

在室温下向193-3(17g，36.211mmol，1.00当量)和(3S)-3-甲基哌啶盐酸盐(14.74g，108.633mmol，3当量)于THF(300mL)中的搅拌溶液中添加Ti(Oi-Pr)4(41.17g，144.844mmol，4当量)和TEA(36.64g，362.110mmol，10当量)。在60℃下搅拌所得混合物3h。在室温下向以上混合物中添加NaBH₃CN(6.83g，108.633mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用NH₄Cl(水溶液)(500mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×800mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，20min内30％至55％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的193-1(6.5g，32.16％)。

4.合成193-0

通过制备型SFC在以下条件下纯化193-1(6.5g)(柱：(R,R)-WHELK-O1-Kromasil，5×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：IPA(0.5％2M NH₃-MeOH)；流动速率：200mL/min；梯度：等度60％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：9.2；RT2(min)：12.83；第一产物为产物)，得到呈黄色固体的193(2.1913g，33.54％)。

LCMS-193:(ES,m/z):[M+H]+ 553

H-NMR-193:H NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ0.80-0.98(m,4H),δ1.23-1.32(m,3H),δ1.40-1.50(m,1H),δ1.45-1.69(m,4H),δ1.70-1.85(m,5H),δ2.01-2.10(m,2H),δ2.67-2.75(n,2H),δ3.16-3.26(m,1H),δ3.39-3.47(m,4H),δ4.19-4.30(d,1H),δ7.08(s,1H),δ7.18-7.21(d,1H),δ7.31(s,1H),δ7.42-7.47(m,1H),δ7.59(s,1H),δ7.67-7.70(m,1H),δ7.73(s,1H)；δ8.33(s,1H)。

实例194.合成化合物194

合成194

通过手性分离在以下条件下纯化193a(320mg)(柱：(R,R)-WHELK-O1-Kromasi，5×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：11min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.03；RT2(min)：8.52；第二产物为产物)，得到呈黄色固体的化合物194(92.1mg，28.46％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 553

H-NMR:H NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ0.80-0.93(m,4H),δ1.21-1.31(d,3H),δ1.34-1.44(m,1H),δ1.45-1.56(m,3H),δ1.57-1.82(m,6H),δ1.85-2.10(m,2H),δ2.67-2.75(m,2H),δ3.20-3.26(m,1H),δ3.34-3.44(m,4H),δ4.25-4.28(d,1H),δ7.08(s,1H),δ7.18-7.21(m,1H),δ7.31(s,1H),δ7.42-7.47(m,1H),δ7.58(s,1H),δ7.67-7.70(m,1H),δ7.73(s,1H)；δ8.33(s,1H)。

实例195.合成化合物195

合成195a

在室温下向10d(1g，2.186mmol，1当量)和TMSCF₃(0.62g，4.372mmol，2当量)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加K₂CO₃(0.03g，0.219mmol，0.1当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。通过反相快速色谱在以下条件下纯化反应溶液：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，40min内10％至65％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的195a(600mg，52.04％)。

合成195b

在0℃下向195a(600mg，1.138mmol，1当量)和Et₃N(575.57mg，5.690mmol，5当量)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中逐滴添加MsCl(195.47mg，1.707mmol，1.5当量)。在0℃下搅拌所得混合物3h。向以上混合物中添加(3S)-3-甲基哌啶盐酸盐(462.91mg，3.414mmol，3当量)。在室温下再搅拌所得混合物4h。通过添加水(20mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×25mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的195b(200mg，28.89％)。

合成195

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化195b(200mg，0.329mmol，1当量)(200mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：MtBE(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：MeOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：35min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：29.32)，得到粗产物(44.2mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(44.2mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内45％B至73％B，波长：220nm；RT1(min)：7.42)，得到呈黄色固体的化合物195(22.3mg，11.15％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 609。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.81-0.90(m,4H),δ1.38-1.64(m,4H),δ1.94-2.27(m,2H),δ2.72-2.94(m,5H),δ3.53(s,2H),δ4.56-4.65(m,1H),δ4.90-4.96(m,4H),δ6.89-6.96(m,2H),δ7.38-7.44(m,3H),δ7.72-7.80(m,2H),δ8.20(s,1H)。

实例196.合成化合物196

合成196

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化195b(200mg，0.329mmol，1当量)(200mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：MtBE(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：MeOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：35min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT2(min)：33.20)，得到呈黄色固体的化合物196(44.2mg，22.10％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 609。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.82-088(m,4H),δ1.32-1.40(m,1H),δ1.42-1.65(m,3H),δ1.93-1.98(m,1H),δ2.26-2.34(m,1H),δ2.83-2.92(m,2H),δ2.97(s,3H),δ3.53(s,2H),δ4.62-4.64(m,1H),δ4.91-4.97(m,4H),δ6.90-6.92(m,2H),δ6.98(s,1H),δ7.39-7.43(m,3H),δ7.74-7.77(m,2H),δ8.20(s,1H)。

实例197.合成化合物197

合成197a

在室温下在氮气气氛下向122f(650mg，1.722mmol，1当量)和K₂CO₃(714.02mg，5.166mmol，3.00当量)于MeCN(10mL)中的搅拌混合物中添加MeI(488.87mg，3.444mmol，2当量)。在60℃下搅拌所得混合物过夜。用水(100mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×50mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 30:1)纯化残余物，得到呈白色固体的197a(300mg，42.28％)。

合成197b

在100mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向197a(360mg，0.920mmol，1当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(40mg，10％)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化3h，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈淡黄色油状物的197b(240mg，91.27％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

合成197c

在室温下在氮气气氛下向197b(120mg，0.466mmol，1当量)和I-2(133.50mg，0.466mmol，1当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加STAB(197.66mg，0.932mmol，2当量)和HOAc(28.00mg，0.466mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH15:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的197c(180mg，68.04％)。

合成197

在室温下向197c(180mg，0.341mmol，1当量)和吡啶(269.84mg，3.410mmol，10当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(40.49mg，0.136mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；15min内10％B至60％B梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的化合物197(99.3mg，52.31％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 554

H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,δppm):0.82-0.89(m,4H),1.23(s,3H),1.35-1.72(m,5H),1.84-1.93(m,1H),2.67-2.77(m,2H),3.16(s,2H),3.24(s,2H),3.70(s,3H),4.82-4.90(m,4H),6.87-6.89(d,1H),7.00(s,1H),7.16(s,1H),7.19(s,1H),7.24(s,1H),7.37-7.39(m,1H),7.65(s,1H),7.72-7.74(d,1H)。

实例198.合成化合物198

合成198

向155a(205mg，938μmol)和145(240mg，469μmol)于THF(6mL)和水(1.5mL)中的溶液中添加碳酸铯(458mg，1.41mmol)、二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦甲烷磺酸[2-[2-(甲基氨基)苯基]苯基]钯(1+)(40.3mg，46.9μmol)。在80℃下于N₂下搅拌混合物12h。用水(30m1)洗涤混合物并用DCM(3×20ml)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液。通过反相HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物198(50mg，19％产率)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 544。H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ8.21(s,1H),8.16(s,1H),7.80-7.73(m,1H),7.67(s,1H),7.44-7.39(m,2H),7.33(s,1H),7.02(s,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),4.98-4.92(m,4H),3.55(s,2H),3.27(s,2H),2.84-2.71(m,2H),1.94-1.88(m,1H),1.68-1.58(m,4H),1.50-1.43(m,1H),0.84(d,J＝6.0Hz,4H)

实例199.合成化合物199

合成199a

在90℃下于N₂下搅拌(2R)-2-甲基吗啉(0.2g，1.45mmol，呈盐酸盐形式)、溴甲基(三氟)硼酸钾(291mg，1.45mmol)、碳酸氢钾(291mg，2.91mmol)和KI(24.1mg，145μmol)于THF(5mL)中的溶液12h。减压浓缩混合物。在25℃下用丙酮(30ml)碾磨粗产物30min。随后过滤混合物，并减压浓缩滤液，得到呈淡黄色油状物获得的199a(250mg，77.81％产率)。

合成199

向145(220mg，430μmol)和199a(190mg，860μmol)于THF(15mL)和水(4mL)中的溶液中添加XPhos(41mg，86μmol)、碳酸铯(420mg，1.29mmol)和Pd(OAc)₂(48.3mg，215μmol)。在80℃下搅拌混合物12h。将混合物用水(50ml)洗涤且用EtOAc(3×30ml)萃取，合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液。通过反相HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物199(17mg，6.91％产率)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 546。H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ8.20(s,1H),7.80-7.72(m,1H),7.69(s,1H),7.45-7.37(m,2H),7.32(s,1H),7.02(s,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),4.9-4.87(m,4H),3.75(d,J＝10.0Hz,1H),3.57-3.44(m,4H),3.28(d,J＝4.4Hz,2H),2.74(d,J＝11.2Hz,1H),2.68(d,J＝1.2Hz,1H),2.10-2.00(m,1H),1.74(t,J＝10.8Hz,1H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H)

实例200.合成化合物200

合成200

向181(300mg，640μmol)和155a(280mg，1.28mmol)于THF(4mL)和水(1mL)中的溶液中添加碳酸铯(626mg，1.92mmol)、二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦甲烷磺酸[2-[2-(甲基氨基)苯基]苯基]钯(1+)(55.1mg，64.1μmol)，将混合物在80℃下于N₂下搅拌12hr。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过反相HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物200(50mg，13％产率)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 501。H-NMR:(400MHz,CD₃OD-d₄,ppm):δ8.53(s,1H),7.69(s,1H),7.54(t,J＝2.0Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.40(br d,J＝8.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.16-7.12(m,2H),5.43(s,2H),4.62(br d,J＝0.8Hz,2H),3.86(s,3H),2.94-2.82(m,2H),2.04-1.94(m,1H),1.80-1.67(m,4H),1.65-1.58(m,1H),0.91-0.90(m,4H)

实例201.合成化合物201

合成201a

向(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉(0.2g，1.74mmol)和溴甲基(三氟)硼酸钾(348.75mg，1.74mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加KHCO₃(347.70mg，3.47mmol)和KI(28.83mg，173.65μmol)。在80℃下搅拌混合物4hr。减压蒸发反应混合物，得到残余物。随后将其倒入丙酮(5ml)中且在室温下搅拌20min。过滤混合物并减压蒸发滤液，得到呈无色油状物的粗产物201a(0.19g，粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

合成201

向化合物7(0.1g，196.74μmol)和201a(138.76mg，590.21μmol)于THF(0.5mL)和H₂O(0.1mL)中的溶液中添加二乙酰氧基钯(4.42mg，19.67μmol)、二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦(14.07mg，29.51μmol)和碳酸铯(128.20mg，393.48μmol)。在100℃下于N₂下搅拌混合物12hr。减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(中性条件；柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：[水(NH₄HCO₃)-ACN]；B％：25％-60％，8min)纯化残余物。获得呈白色固体的化合物201(0.022g，19.09％产率)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 557。H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ8.20(s,1H),7.74(dd,J＝6.8Hz,J＝8.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.42-7.38(m,2H),7.31(s,1H),7.03(s,1H),6.89(d,J＝8Hz,1H),4.94(d,J＝6.4Hz,2H),4.91(d,J＝6.0Hz,2H),3.91-3.89(m,2H),3.53(s,2H),3.36-3.21(m,2H),2.96(s,3H),2.50-5.41(m,2H),2.13-2.10(m,2H),1.12(d,J＝6.4Hz,6H)。

实例202.合成化合物202

合成202a

在室温下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加85a(20g，80.236mmol，1当量)、MeOH(200mL)、THF(50mL)、H₂O(50mL)和NaOH(6.42g，160.472mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用HCl(水溶液，1M)将混合物酸化至pH 3。通过过滤收集沉淀的固体并用Et₂O(3×30mL)洗涤，得到呈白色固体的202a(17g，90.07％)。

合成202b

在室温下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加202a(8g，34.008mmol，1当量)、DMF(80mL)、N-甲酰基肼(3.06g，51.012mmol，1.5当量)、HOBT(6.89g，51.012mmol，1.5当量)、EDCI9.78g，51.012mmol，1.5当量)和Et₃N(10.32g，102.024mmol，3当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(100mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(1:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的202b(7.5g，79.54％)。

合成202c

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加含202b(1g，3.606mmol，1当量)和劳森试剂(Lawesson Reagent)(2.92g，7.212mmol，2当量)的THF(10mL)。在40℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的202c(900mg，90.64％)。

合成202d

在室温下向50mL 3颈圆底烧瓶中添加含202c(1g，3.632mmol，1当量)和Pd/C(0.2g，1.879mmol，0.52当量)的MeOH(10mL)。在室温下在氢气气氛下搅拌所得混合物过夜。经由滤纸过滤所得混合物，并用MeOH(3×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈白色固体的202d(800mg，89.78％)。

合成202e

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加202d(800mg，3.261mmol，1当量)、DCE(8mL)、I-2(933.56mg，3.261mmol，1当量)、STAB(1382.18mg，6.522mmol，2当量)和AcOH(195.82mg，3.261mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(1:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的202e(800mg，47.58％)。

合成202f

在室温下向8mL密封管中添加202e(500mg，0.970mmol，1当量)、吡啶(459.78mg，5.820mmol，6当量)和DCM(5mL)。向以上混合物中添加三光气(115.09mg，0.388mmol，0.4当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(15mL)淬灭反应物。用DCM(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA 1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的202f(250mg，47.60％)。

合成202

通过手性分离在以下条件下纯化202f(250mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：18.5min内25％B至25％B；波长：220/254nm；RT1(min)：11.29；RT2(min)：14.80；第一峰为产物；样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：1.15ml)。由此产生呈白色固体的化合物202(96.8mg，38.72％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 542

H-NMR:(400MHz,dmso-d6,δppm):0.80-0.88(m,4H),1.45-1.48(m,1H),1.60-1.63(m,4H),1.67-1.89(m,6H),2.04-2.09(m,1H),2.78(s,2H),3.22-3.33(m,3H),4.71-4.74(d,1H),7.02(s,1H),7.33-7.37(m,2H),7.46-7.50(m,1H),7.68(s,1H),7.75-7.78(d,1H),7.86-7.87(d,1H),9.51(s,1H)。

或者，也可按下文所概述的方式制备化合物202：

1.合成202-1

在室温下向2-环丁基-2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(110g，441.296mmol，1当量)于MeOH(220mL)、THF(660mL)和H₂O(220mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(52.95g，1323.888mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(500mL)稀释反应物。真空移除MeOH和THF。用HCl(1M)将所得混合物酸化至pH 2。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3×200mL)洗涤。真空干燥固体。由此产生呈白色固体的202-1(102g，98.26％)。

2.合成202-2

在室温下向202-1(102g，433.602mmol，1当量)、HOBT(117.18g，867.204mmol，2当量)、EDCI(166.24g，867.204mmol，2当量)和Et₃N(131.63g，1300.806mmol，3当量)于DMF(1020mL)中的搅拌混合物中添加N-甲酰基肼(78.12g，1300.806mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(3L)淬灭反应物。用EtOAc(2×1L)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(1:1)洗脱来纯化残余物，得到粗产物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化粗产物(55g)：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，30min内20％至80％梯度；检测器，UV 220nm。由此产生呈白色固体的202-2(46g，38.26％)。

3.合成202-3

在室温下在氮气气氛下向202-2(25.8g，93.047mmol，1当量)于THF(260mL)中的搅拌溶液中添加劳森试剂(75.27g，186.094mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(260mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到粗产物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化粗产物(18g)：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/LNH₄HCO₃)，30min内20％至65％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色油状物的202-3(13.4g，52.31％)。

4.合成291-1

通过制备型手性SFC在以下条件下纯化202-10(10g)(柱：(R,R)-WHELK-O1-Kromasil，5×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH；流动速率：200mL/min；梯度：等度35％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：5.08；RT2(min)：6.08；第二峰为产物)，得到呈黄色油状物的291-1(4.09g，40.90％)。

5.合成291-2

在500mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向291-1(4.09g，14.855mmol，1当量)于MeOH(120mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，1.2g)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩，得到呈棕色固体的291-2(3.65g，96.14％)。

6.合成202-7

向291-2(2.4g，9.782mmol，1当量)和I-2(3.08g，10.760mmol，1.1当量)于DCE(70mL)中的搅拌溶液中添加STAB(4.15g，19.564mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×100mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmoL/L NH₄HCO₃)，35min内40％至90％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈白色固体的202-7(4.3g，85.25％)。

7.合成202-0

在0℃下在氮气气氛下向202-7(4.3g，8.339mmol，1当量)和吡啶(3.96g，50.034mmol，6当量)于DCM(120mL)中的搅拌溶液中添加三光气(0.99g，3.336mmol，0.4当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物2h。通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×100mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，40min内40％至90％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的202(2.2g，48.71％)。

LC-MS-202:(ES,m/z):[M+H]⁺ 542。H-NMR-202:(400MHz,dmso-d6,δppm):0.80-0.88(m,4H),1.45-1.47(m,1H),1.50-1.63(m,4H),1.66-1.91(m,6H),2.06-2.08(m,1H),2.72-2.77(m,2H),3.22-3.30(m,3H),4.71-4.74(d,1H),7.00(s,1H),7.33-7.37(m,2H),7.46-7.50(m,1H),7.65(s,1H),7.75-7.77(d,1H),7.87(s,1H),9.51(s,1H)。

实例203.合成化合物203

合成203

通过手性分离在以下条件下纯化202f(250mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：18.5min内25％B至25％B；波长：220/254nm；RT1(min)：11.29；RT2(min)：14.80；第二峰为产物；样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：1.15mL；轮数：4)，得到呈白色固体的化合物203(97mg，38.80％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 542

实例204.合成化合物204

1.合成204a

向204-1(1.2g，4.162mmol，1当量)于EtOH(10mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(98％)(1.04g，20.810mmol，5当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。用水(40mL)稀释所得混合物。将所得混合物用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×40mL)萃取，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。减压浓缩合并的有机层。由此产生呈白色固体的204a(1g，87.59％)。

2.合成204b

向204a(1当量)于四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中添加异硫氰酸甲酯(2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(20mL)稀释所得混合物。减压移除THF。通过过滤收集沉淀的固体并用水(2×5mL)洗涤。真空干燥所得固体。由此产生呈黄色固体的204b(1.2g，NaN)。

3.合成204c

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加204b(1.2g，3.454mmol，1当量)和NaOH(17.27mL，17.270mmol，5当量，1M)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用HCl(1M)将混合物酸化至pH 4。通过过滤收集沉淀的固体并用水(2mL)洗涤。真空干燥所得固体。由此产生呈黄色固体的204c(860mg，75.59％)。

4.合成204d

在0℃下向204c(860mg，2.611mmol，1当量)和NaNO₂(1801.44mg，26.110mmol，10当量)于H₂O(10mL)和EtOAc(10mL)中的搅拌混合物中逐滴添加HNO₃(26.11mL，26.110mmol，10当量，1M)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物碱化至pH 8。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×40mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈黄色固体的204d(710mg，91.46％)。

5.合成204e

向204d(710mg，2.388mmol，1当量)于EtOH(20mL)和H₂O(5mL)中的搅拌混合物中添加NH₄Cl(510.95mg，9.552mmol，4当量)和Fe(400.08mg，7.164mmol，3当量)。在80℃下搅拌所得混合物3h。过滤所得混合物，用CH₂Cl₂(2×10mL)洗涤滤饼。用水(80mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈黄色固体的204e(700mg，109.65％)。

6.合成204f

向204e(700mg，2.618mmol，1当量)于5-溴-3-(三氟甲基)吡啶甲醛(798.12mg，3.142mmol，1.2当量)于DCE(15mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(157.24mg，2.618mmol，1当量)和NaBH(OAc)₃(832.43mg，3.927mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。通过添加水(15mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×20mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过用甲基叔丁基醚(5mL)碾磨来纯化残余物。由此产生呈淡黄色固体的204f(900mg，68.02％)。

7.合成204g

在0℃下向204f(900mg，1.781mmol，1当量)和吡啶(845.25mg，10.686mmol，6当量)于DCM(25mL)中的搅拌溶液中添加三光气(211.40mg，0.712mmol，0.4当量)。在0℃下搅拌所得混合物2h。通过添加NaHCO₃(水溶液)(20mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过用甲基叔丁基醚(5mL)碾磨来纯化残余物。由此产生呈黄色固体的204g(700mg，73.97％)。

8.合成204h

在高压釜中向204g(700mg，1.317mmol，1当量)、TMEDA(306.18mg，2.634mmol，2当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加Pd(OAc)₂(29.58mg，0.132mmol，0.1当量)。用CO/H₂(1:1)吹扫高压釜三次之后，在80℃下用CO/H₂(1:1)将混合物加压至10atm过夜。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)至CH₂Cl₂/MeOH(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的204h(489mg，77.26％)。

9.合成204i

向204h(300mg，0.624mmol，1当量)和4,4-二氟-3-甲基哌啶盐酸盐(321.49mg，1.872mmol，3当量)于DCE(10mL)中的搅拌混合物中添加TEA(252.74mg，2.496mmol，4当量)和STAB(264.68mg，1.248mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(10mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×15mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的204i(150mg，40.06％)。

10.合成204

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化204(150mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：MeOH:DCM＝1:1(0.1％2M NH₃-MeOH)；流动速率：20mL/min；梯度：13min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.48；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的204(49.9mg，33.27％)。

LC-MS-204:(ES,m/z):[M+H]⁺ 600。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.82-0.86(d,3H),δ1.85-2.19(m,4H),δ2.26-2.33(m,1H),δ2.64-2.67(m,3H),δ2.69-2.79(m,4H),δ3.00-3.06(m,2H),δ3.26(s,2H),δ3.35(s,2H),δ3.74-3.78(t,1H),δ6.73-6.75(d,1H),δ7.03(s,1H),δ7.25(s,1H),δ7.32-7.39(m,2H),δ7.70-7.73(m,1H),δ8.16(s,1H)。

实例205.合成化合物205

1.合成205

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化205(150mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2MNH₃-MeOH)，流动相B：MeOH:DCM＝1:1(0.1％2M NH₃-MEOH)；流动速率：20mL/min；梯度：13min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT2(min)：9.73；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的205(52.7mg，35.13％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 600

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.86-0.89(d,3H),δ1.89-2.11(m,4H),δ2.26-2.33(m,1H),δ2.64-2.67(m,2H),δ2.69-2.79(m,5H),δ3.00-3.06(m,2H),δ3.26(s,2H),δ3.35(s,2H),δ3.74-3.78(t,1H),δ6.73-6.75(d,1H),δ7.03(s,1H),δ7.25(s,1H),δ7.32-7.39(m,2H),δ7.70-7.73(m,1H),δ8.16(s,1H)。

实例206.合成化合物206

在室温下向252-1(90mg，0.19mmol，1.0当量)和哌啶-3-醇(39.8mg，0.39mmol，2.0当量)于DCE中的搅拌溶液中添加NaBH(OAc)₃(83.4mg，0.39mmol，2.0当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(20mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的206(51mg，44％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 543。H-NMR:(400MHz,DMSO,δppm):1.06-1.11(m,1H),139-1.45(m,1H),1.61-1.64(m,1H),1.73-1.80(m,2H),1.88-1.93(m,1H),2.65-2.67(m,1H),2.80-2.86(m,1H),2.91(s,3H),3.23-3.27(m,1H),3.31-3.33(m,1H),3.46-3.53(m,1H),3.61(s,2H),4.62(s,1H),4.91-4.96(m,4H),6.88-6.90(d,1H),7.01(s,1H),7.32(s,1H),7.38-7.42(m,2H),7.67(s,1H),7.74-7.76(m,1H),8.18-8.22(m,2H)。

实例207.合成化合物207

1.合成207a

在室温下向I-3(200mg，0.582mmol，1.00当量)和I-2(166.73mg，0.582mmol，1当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(34.97mg，0.582mmol，1当量)和STAB(246.85mg，1.164mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH20:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的207a(200mg，52.04％)。

2.合成207b

在室温下向207a(180mg，0.293mmol，1.00当量)和吡啶(463.98mg，5.860mmol，20当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(43.52mg，0.146mmol，0.5当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的207b(150mg，74.35％)。

3.合成207

在室温下向207b(150mg，0.234mmol，1.00当量)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1mL)。在室温下搅拌所得混合物30min。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃.H₂O)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内54％B至73％B，波长：220nm；RT1(min)：7.85)，得到呈黄色固体的207(35.6mg，27.29％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 540。H-NMR:(400MHz,CD₃OD,δppm):0.90-0.98(m,4H),1.29-1.42(m,3H),1.56-1.77(m,5H),1.96-2.01(m,1H),2.83-2.91(m,2H),3.34-3.50(m,4H),5.02(s,4H),6.90-6.92(m,2H),7.10-7.12(m,2H),7.21(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.62-7.64(d,1H),7.67(s,1H)。

实例208.合成化合物208

合成208a

在室温下在氮气气氛下向1-异硫氰基-3-硝基苯(5g，27.750mmol，1当量)和THF(50mL)的搅拌溶液中添加甲胺(13.87mL，27.750mmol，1当量，2M于THF中)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物2h。在室温下用水(100mL)淬灭反应物。通过过滤收集沉淀的固体并用水(2×20mL)洗涤，得到呈白色固体的208a(4g，68.24％)。

合成208b

在室温下在氮气气氛下向208a(4g，18.936mmol，1当量)和N-甲酰基肼(2.84g，47.340mmol，2.5当量)于EtOH(62mL)和H₂O(15mL)中的搅拌溶液中添加K₂CO₃(6.54g，47.340mmol，2.5当量)和I₂(5.77g，22.723mmol，1.2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下用水(200mL)淬灭反应物。用EtOAc(5×40mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的208b(860mg，20.72％)。

合成208c

在室温下在氮气气氛下搅拌208b(800mg，3.650mmol，1当量)于乙酸酐(5mL)中的溶液过夜。在0℃下用NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×40mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的208c(300mg，31.47％)。

合成208d

在氮气气氛下向208c(200mg，0.766mmol，1当量)于MeOH(4mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，40mg)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈白色固体的208d(140mg，79.08％)。

合成208e

在室温下在氮气气氛下用3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(147.65mg，0.843mmol，1.5当量)处理208d(130mg，0.562mmol，1当量)于DCE(2mL)中的溶液30min，之后在室温下添加NaBH(OAc)₃(238.28mg，1.124mmol，2当量)和HOAc(33.76mg，0.562mmol，1当量)。在室温下通过添加NH₄Cl(水溶液)(20mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×7mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的208e(140mg，63.80％)。

合成208

在0℃下向208e(140mg，0.359mmol，1当量)和吡啶(170.21mg，2.154mmol，6当量)于DCM(6mL)中的搅拌溶液中添加三光气(37.25mg，0.126mmol，0.35当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物30min。在室温下用NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用DCM(3×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到208(80mg，粗物质)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(80mg)(柱：XBridgeShield RP18OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃.H₂O)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内21％B至40％B，波长：220nm；RT1(min)：7.40；)，得到呈黄色固体的208(41.4mg，27.73％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 417。H-NMR:(400MHz,DMSO,δppm):2.07(s,3H),3.56(s,3H),6.27-6.31(t,1H),7.10-7.12(d,1H),7.42(s,2H),7.57-7.61(m,1H),7.79-7.81(d,1H),7.83-88.12(m,2H),8.56(s,1H)。

实例209.合成化合物209

合成209

在80℃下搅拌239(180mg，0.333mmol，1当量)于CD₃OD(3mL)中的溶液2h。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的209(97.9mg，53.74％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 542。H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm,δ):0.84-0.97(m,4H),1.36-1.59(m,1H),1.59-1.83(m,4H),1.80-1.90(m,1H),2.75-2.86(m,2H),3.01(s,3H),3.25-3.33(m,2H),3.53(s,2H),4.87-4.96(m,4H),6.88-6.90(m,1H),7.02(s,1H),7.32(s,1H),7.38-7.41(m,2H),7.66(s,1H),7.74-7.76(m,2H)。

实例210.合成化合物210

1.合成210

在室温下在氮气气氛下将2-甲氧基-4,5-二氢-3H-吡咯(1.07g，10.746mmol，1.5当量)搅拌于I-3b(1.8g，7.164mmol，1当量)于MeCN(30mL)中的溶液中。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。减压浓缩所得混合物。由此产生呈黄色固体的210a(1.8g，63.14％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

2.合成210b

在室温下向210a(1.8g，5.654mmol，1当量)于H₂O(30mL)中的搅拌溶液中添加NaHCO₃(4.75g，56.540mmol，10当量)。在100℃下搅拌所得混合物过夜。用水(50mL)稀释所得混合物。用EtOAc(5×30mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH12:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的210b(200mg，9.42％)。

3.合成210c

在50mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向210b(180mg，0.599mmol，1当量)于10mL MeOH中的溶液中添加Pd/C(20mg，10％)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化2h，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈灰白色固体的210c(100mg，49.37％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

4.合成210d

在室温下在氮气气氛下向210c(80mg，0.296mmol，1当量)和3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(51.82mg，0.296mmol，1当量)于DCE(3mL)中的搅拌溶液中添加NaBH(OAc)₃(125.44mg，0.592mmol，2当量)和HOAc(17.77mg，0.296mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的210d(50mg，35.80％)。

5.合成210

在室温下向210d(40mg，0.093mmol，1当量)和吡啶(73.68mg，0.931mmol，10.00当量)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加三光气(9.67mg，0.033mmol，0.35当量)。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(30mL)淬灭反应物。用DCM(2×10mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中，20min内0％至50％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的210(19.2mg，43.00％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 456。H-NMR:(400MHz,CD₃OD,δppm):2.37-2.45(m,2H),2.75-2.78(m,2H),2.94-2.97(m,2H),3.59(s,2H),5.00-5.03(m,2H),5.03-5.07(m,2H),6.33-6.37(m,1H),6.93-6.96(d,1H),7.04-7.05(d,1H),7.11(s,1H),7.24(s,1H),7.50-7.54(m,1H),7.64-7.66(d,1H),7.75-7.77(d,1H)。

实例211.合成化合物211

1.合成211a

在0℃下向208b(800mg，3.650mmol，1当量)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(218.95mg，5.475mmol，1.5当量，60％于油中)。在0℃下搅拌所得混合物1h。向以上添加3-溴氧杂环丁烷(999.81mg，7.300mmol，2当量)。使所得混合物升温至RT且搅拌过夜。将反应混合物用水(30mL)淬灭并用DCM(3×25mL)萃取。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 9:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的211a(134mg，13.34％)。

2.合成211b

在氮气气氛下于50mL圆底烧瓶中向211a(120mg，0.436mmol，1当量)于MeOH(2mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，30mg)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈黄色固体的211b(103mg，96.32％)。

3.合成211c

在室温下用3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(88.24mg，0.504mmol，1.2当量)处理211b(103mg，0.420mmol，1当量)于DCE(2mL)中的溶液30min，之后添加NaBH(OAc)₃(178.00mg，0.840mmol，2当量)和HOAc(25.22mg，0.420mmol，1当量)。搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加NH₄Cl(水溶液)(20mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×7mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的211c(89.9mg，52.94％)。

4.合成211

在0℃下向211c(80mg，0.198mmol，1当量)和吡啶(93.89mg，1.188mmol，6当量)于DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加三光气(20.55mg，0.069mmol，0.35当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(10mL)淬灭反应物。用DCE/MeOH(10:1)(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(80mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内16％B至46％B，46％B；波长：220nm；RT1(min)：7.65)，得到呈黄色固体的211(35.7mg，41.93％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 431。H-NMR:(400MHz,DMSO,δppm):3.42(s,3H),4.42-4.45(t,2H),4.77-4.80(t,2H),5.18-5.20(t,1H),6.26-6.29(m,1H),6.49-6.52(m,1H),7.08-7.10(d,1H),7.17(s,1H),7.33-7.42(m,3H),7.78-7.79(d,1H),8.57(s,1H)。

实例212.合成化合物212

合成212

通过手性分离在以下条件下纯化212-1(240mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：17min内90％B至90％B；波长：220/254nm；RT1(min)：11.69；RT2(min)：14.54；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的212(129.8mg，33.30％)。

实例213.合成化合物213

合成213

通过手性分离在以下条件下纯化213-1(350mg)：柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：20min内65％B至65％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.96；RT2(min)：13.78；第二峰为产物。样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：2mL；轮数：6，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内29％B至55％B，55％B；波长：220nm；RT1(min)：7.73)，得到呈黄色固体的213(71.9mg，21.50％)。

实例214.合成化合物214

合成214

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化214-1(400mg)(柱：CHIRALPAK AD-H，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH；流动速率：20mL/min；梯度：28min内15％B至15％B；波长：220/254nm；RT2(min)：11.87,RT2(min)：16.98，第二峰为产物)，得到呈黄色固体的214(25.7mg，31.87％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 542。H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,δppm):0.81-0.93(m,4H),1.09-1.11(d,3H),1.43-1.46(m,1H),1.57-1.66(m,4H),1.86-1.91(m,1H),2.29-2.46(m,3H),2.72-2.77(m,2H),3.09-3.14(m,2H),3.24(s,2H),7.00(s,1H),7.07-7.09(d,1H),7.36(s,1H),7.44-7.48(m,1H),7.60-7.65(m,2H),7.71(s,1H),8.36(s,1H)。

实例215.合成化合物215

1.合成215a

在室温下在氮气气氛下向5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(30g，124.988mmol，1当量)于1,4-二噁烷中的搅拌溶液中添加SeO₂(55.47g，499.952mmol，4当量)。在120℃下用微波辐射照射最终反应混合物过夜。过滤所得混合物；用DCM(3×100mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。在室温下通过添加水(500mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×300mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的215a(25g，78.75％)。

2.合成215b

在室温下在氮气气氛下用TEA(168.43g，1664.409mmol，3当量)处理甲基丙二醇(50g，554.803mmol，1当量)于DCM(1.5L)中的溶液1h，之后在室温下分三份添加TsCl(317.30g，1664.409mmol，3当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物6h。用饱和NH₄Cl(水溶液)将混合物酸化至pH 7。用EtOAc(4×300mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(200:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的215b(170g，70.74％)。

3.合成215c

在0℃下在氮气气氛下用Cs₂CO₃(417.34g，1280.910mmol，5当量)处理2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(50g，256.182mmol，1当量)于DMF(2L)中的溶液3h，之后在0℃下分两份添加双(4-甲基苯磺酸)2-甲基丙烷-1,3-二基酯(204.17g，512.364mmol，2当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物2天。用饱和NH₄Cl(水溶液)将混合物酸化至pH 7。用EtOAc(4×300mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(200:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的215c(13g，18.73％)。

4.合成215d

在80℃下在氮气气氛下搅拌215c(13g，52.153mmol，1当量)和肼(16.71g，521.530mmol，10当量)于EtOH(300mL)中的溶液8h。使混合物冷却至室温。用水(200mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(4×100mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的215d(12g，85.84％)。

5.合成215e

在室温下在氮气气氛下搅拌215d(18g，72.211mmol，1当量)和异硫氰酸甲酯(15.84g，216.633mmol，3当量)于四氢呋喃(300mL)中的溶液3h。用水(200mL)稀释所得混合物。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3×10mL)洗涤。真空干燥所得固体。由此产生呈白色固体的215e(19g，78.35％)。

6.合成215f

在室温下在氮气气氛下搅拌215e(19g，58.937mmol，1当量)和NaOH(11.79g，294.685mmol，5当量)于H₂O(400mL)中的溶液8h。用HCl(1M)将混合物酸化至pH 6。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3×60mL)洗涤。真空干燥所得固体。由此产生呈白色固体的215f(16g，83.84％)。

7.合成215g

在室温下在氮气气氛下用NaNO₂(36.27g，525.680mmol，10当量)处理215f(16g，52.568mmol，1当量)于EtOAc(200mL)和H₂O(200mL)中的溶液，之后在室温下逐滴添加HNO₃(33.12g，525.680mmol，10当量)/500ml H₂O。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物6h。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物碱化至pH 7。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3×100mL)洗涤。真空干燥所得固体。由此产生呈黄色固体的215g(14g，94.87％)。

8.合成215h

在1L圆底烧瓶中在氮气气氛下向215g(14g，51.412mmol，1当量)于500mL MeOH中的溶液中添加Pd/C(10％，1.6g)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。过滤所得混合物；用MeOH(3×60mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。减压浓缩所得混合物。由此产生呈黄色固体的215h(10g，72.24％)。

9.合成215i

在室温下向215h(3g，12.380mmol，1当量)和5-溴-3-(三氟甲基)吡啶甲醛(4.72g，18.570mmol，1.5当量)于DCE(60mL)中的搅拌溶液中添加NaBH(OAc)₃(5.25g，24.760mmol，2当量)和HOAc(0.74g，12.380mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(60mL)来淬灭反应物。将所得混合物用EtOAc(3×30mL)萃取，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的PH-215i(3g，48.94％)。

10.合成215j

在0℃下向215i(3g，6.220mmol，1当量)和吡啶(2.95g，37.320mmol，6当量)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加三光气(0.65g，2.177mmol，0.35当量)。在室温下在空气气氛下搅拌所得混合物20min。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×80mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(40:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的215j(2.8g，84.47％)。

11.合成215k

在高压釜中向215j(2.2g，4.345mmol，1当量)、TMEDA(1.01g，8.690mmol，2当量)于二噁烷(70.00mL)中的溶液中添加双(金刚烷-1-基)(丁基)膦(0.31g，0.869mmol，0.2当量)和Pd(OAc)₂(0.10g，0.434mmol，0.1当量)。用CO/H₂(1:1)吹扫高压釜三次之后，在80℃下用CO/H₂(1:1)将混合物加压至10atm过夜。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的215k(1.4g，70.75％)。

12.合成215l

在室温下向50mL 3颈圆底烧瓶中添加215k(700mg，1.537mmol，1当量)和5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(224.00mg，2.305mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。在室温下向以上混合物中添加HOAc(184.60mg，3.074mmol，2当量)和NaBH(OAc)₃(651.49mg，3.074mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)淬灭反应物。用CH₂Cl₂和MeOH(10:1)(5×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内37％B至67％B；波长：220nm；RT(min)：7.17；)，得到呈黄色固体的215l(340mg，41.22％)。

13.合成215

通过手性分离在以下条件下纯化215l(340mg)：柱：CHIRALPAK AD-H，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：13.5min内25％B至25％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.70；RT2(min)：10.08；第一峰为产物。样品溶剂：EtOH--HPLC；注入体积：0.1mL；轮数：34，得到呈黄色固体的215(71.7mg，21.08％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 537。H-NMR:(400MHz,CD₃OD,ppm):δ0.58-0.64(m,4H),δ1.17-1.19(m,3H),δ1.89-1.92(t,2H),δ2.38-2.41(m,2H),δ2.43-2.53(m,1H),δ2.61(s,2H),δ2.83-2.87(m,2H),δ3.14-3.19(m,2H),δ3.32-3.36(m,3H),δ3.53(s,2H),δ7.16-7.17(d,2H),δ7.21-7.24(m,1H),δ7.51-7.59(m,2H),δ7.68-7.69(m,2H),δ8.39(s,1H)。

实例216.合成化合物216

合成216

在室温下向215k(800mg，1.757mmol，1.00当量)和(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(441.14mg，3.514mmol，2当量)于DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加TEA(355.50mg，3.514mmol，2当量)。在室温下搅拌混合物30min。在室温下向以上混合物中添加STAB(744.56mg，3.514mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(20mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(500mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动速率：60mL/min；梯度：8min内32％B至54％B，54％B；波长：220nm；RT1(min)：7.52)，得到呈黄色固体的216(300mg，31.67％)。

实例217.合成化合物217

合成217a

在室温下向4-氟-4-甲基哌啶盐酸盐(539.71mg，3.514mmol，2当量)和215k(800mg，1.757mmol，1.00当量)于DCE(8mL)中的搅拌混合物中添加TEA(533.25mg，5.271mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。在室温下向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(1116.84mg，5.271mmol，3当量)。在室温下再搅拌所得混合物3h。在室温下通过添加水(50mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取水层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到粗产物(500mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(500mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内38％B至65％B，65％B；波长：220nm；RT1(min)：7.68)，得到呈黄色固体的217a(400mg，41.97％)。

合成217

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化217a(400mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：18.5min内55％B至55％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.93，RT2(min)：13.92；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的217(103.5mg，20.20％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 557。H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,ppm,δ):1.09-1.11(d,3H),1.29-1.34(d,3H),1.50-1.71(m,1H),1.71-1.75(m,3H),2.27-2.49(m,5H),2.60-2.62(m,2H),3.10-3.14(m,2H),3.25(s,3H),7.01(s,1H),7.08-7.10(d,1H),7.40-7.49(m,1H),7.60-7.63(m,1H),7.68-7.69(m,1H),7.69-7.70(m,1H),8.36(s,1H)。

实例218.合成化合物218

1.合成218a

在0℃下在氮气气氛下向2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(48g，245.934mmol，1当量)于DMF(1000mL)中的搅拌混合物中添加Cs₂CO₃(400.65g，1229.670mmol，5当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物2h。在0℃下向以上混合物中添加溴环丁烷(99.61g，737.802mmol，3当量)。在室温下再搅拌所得混合物2天。用NH₄Cl(水溶液)(3000mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×1000mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(100:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的218a(45g，68.27％)。

2.合成218b

在室温下向218a(45g，180.530mmol，1当量)于MeOH(800mL)中的搅拌溶液中添加含NaOH(21.66g，541.590mmol，3当量)的H₂O(200mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用HCl(水溶液)将混合物酸化至pH 5。用EtOAc(3×1000mL)萃取水层。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈灰白色固体的218b(32.1g，68.78％)。

3.合成218c

在室温下在氮气气氛下向218b(32g，136.032mmol，1当量)于甲氧基(甲基)胺盐酸盐(17.25g，176.842mmol，1.3当量)于DMF(500mL)中的溶液添加HATU(56.90g，149.635mmol，1.1当量)和DIEA(52.74g，408.096mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(2000mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×1000mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的218c(35g，85.98％)。

4.合成218d

在2L圆底烧瓶中在氮气气氛下向218c(34g，122.167mmol，1当量)于MeOH(800mL)中的溶液中添加Pd/C(3.4g，10％)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈灰白色固体的218d(26g，77.13％)。

5.合成218e

在室温下在氮气气氛下向218d(26g，104.701mmol，1当量)和DIEA(40.60g，314.103mmol，3当量)于DCM(500mL)中的搅拌溶液中添加CbzCl(35.72g，209.402mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(500mL)洗涤残余物。用DCM(200mL)萃取水层。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的218e(28g，66.43％)。

6.合成218f

在-78℃下在氮气气氛下向218e(28g，73.210mmol，1当量)于THF(300mL)中的搅拌溶液中逐滴添加EtMgBr(366.05mL，366.050mmol，5当量，1M)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物3h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(1000mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×500mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的218f(17g，62.11％)。

7.合成218g

在室温下在氮气气氛下向218f(13g，36.990mmol，1当量)于甲苯(150mL)中的搅拌溶液中添加[双(叔丁氧基)甲基]二甲基胺(22.56g，110.970mmol，3当量)。在110℃下搅拌所得混合物过夜。真空浓缩所得混合物。由此产生呈淡黄色油状物的218g(16.5g，87.78％)。

8.合成218h

在室温下在氮气气氛下向218g(16.5g，40.588mmol，1当量)于EtOH(200mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(98％)(20.32g，405.880mmol，10当量)。在80℃下搅拌所得混合物6h。在室温下用水(500mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×500mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(2:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的218h(5.28g，30.49％)。

9.合成218i

在室温下在氮气气氛下向218h(4.7g，12.518mmol，1当量)和(Boc)₂O(3.55g，16.273mmol，1.3当量)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加TEA(2.53g，25.036mmol，2当量)。在40℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×100mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的218i(2.5g，37.79％)。

10.合成218j

在500mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向218i(2.5g，5.257mmol，1当量)于MeOH(150mL)中的溶液中添加Pd/C(0.25g，10％)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化4h，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈灰白色固体的218j(1.7g，80.51％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

11.合成218k

在室温下在氮气气氛下向218j(500mg，1.464mmol，1当量)和I-2(419.23mg，1.464mmol，1当量)于DCE(8mL)中的搅拌溶液中添加STAB(620.70mg，2.928mmol，2当量)和HOAc(87.94mg，1.464mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 30:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的叔丁基218k(510mg，52.95％)。

12.合成218l

在室温下在氮气气氛下向218k(500mg，0.817mmol，1当量)和吡啶(646.50mg，8.170mmol，10当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(97.02mg，0.327mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的218l(410mg，70.79％)。

13.合成218m

在室温下向218l(400mg，0.627mmol，1当量)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1mL)。在室温下搅拌所得混合物3h。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内59％B至88％B；波长：220nm；RT1(min)：7.85)，得到呈黄色固体的218m(280mg，81.37％)。

14.合成218

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化218(280mg)(柱：CHIRALPAK IE，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：15min内15％B至15％B；波长：220/254nm；RT1(min)：10.96；RT2(min)：12.91；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的218(89.5mg，31.80％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 538。H-NMR:(400MHz,CD₃OD,δppm):0.89-0.99(m,4H),1.57-1.71(m,6H),1.73-2.12(m,9H),2.85-2.91(m,2H),3.32-3.32(m,1H),4.09-4.22(m,1H),7.08-7.12(m,2H),7.21-7.35(m,2H),7.41-7.43(m,1H),7.53-7.55(m,1H),7.62(s,1H),7.69(s,1H)。

实例219.合成化合物219

1.合成219

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化218m(280mg)(柱：CHIRALPAK IE，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：15min内15％B至15％B；波长：220/254nm；RT1(min)：10.96；RT2(min)：12.91；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的219(89.5mg，31.80％)。

实例220.合成化合物220

1.合成220a

在室温下在氮气气氛下向218j(500mg，1.464mmol，1当量)和218j(422.12mg，1.464mmol，1当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(87.94mg，1.464mmol，1当量)和STAB(620.70mg，2.928mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 30:1)纯化残余物，得到呈白色固体的220a(560mg，56.70％)。

2.合成220b

在室温下在氮气气氛下向220a(550mg，0.896mmol，1当量)和吡啶(708.87mg，8.960mmol，10当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(106.37mg，0.358mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的220b(430mg，67.50％)。

3.合成220c

在室温下于氮气气氛下向220b(420mg，0.657mmol，1当量)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1mL)。在室温下搅拌所得混合物3h。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内44％B至74％B，波长：220nm；RT1(min)：7.43)，得到呈黄色固体的220c(300mg，82.99％)。

4.合成220

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化220c(300mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：19min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.13；RT2(min)：12.97；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的220(132.7mg，43.88％)。

LC-MS-220(ES,m/z):[M+H]⁺ 540。H-NMR-220(400MHz,CD₃OD,δppm):1.13-1.15(d,3H),1.61-1.77(m,1H),1.77-1.90(m,4H),1.90-2.05(m,4H),2.05-2.10(m,1H),2.10-2.22(m,1H),2.74-2.83(m,2H),3.24-3.32(m,1H),3.34(s,2H),3.63-3.71(m,2H),3.84-3.88(m,1H),4.03-4.18(m,1H),7.08-7.10(m,2H),7.27-7.29(m,2H),7.43-7.45(m,1H),7.53-7.55(m,1H),7.61(s,1H),7.70(s,1H)。

实例221.合成化合物221

合成221

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化220c(300mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：19min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.13；RT2(min)：12.97；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的221(139.2mg，45.94％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 540。H-NMR 0:(400MHz,CD₃OD,δppm):1.13-1.15(d,3H),1.61-1.77(m,1H),1.77-1.91(m,4H),1.91-2.10(m,5H),2.10-2.22(m,1H),2.74-2.83(m,2H),3.21-3.32(m,1H),3.35(s,2H),3.64-3.71(m,2H),3.84-3.87(m,1H),4.08-4.18(m,1H),7.08-7.10(m,2H),7.27-7.30(m,2H),7.41-7.45(m,1H),7.53-7.55(m,1H),7.61(s,1H),7.70(s,1H)。

实例222.合成化合物222

1.合成222

通过手性分离在以下条件下纯化215l(340mg)：柱：CHIRALPAK AD-H，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：13.5min内25％B至25％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.70；RT2(min)：10.08；第二峰为产物。样品溶剂：EtOH--HPLC；注入体积：0.1mL；轮数：34，得到呈黄色固体的222(131.0mg，38.52％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 537。H-NMR:(400MHz,CD3OD,ppm):δ0.58-0.65(m,4H)δ1.17-1.18(d,3H),δ1.89-1.92(t,2H),δ2.38-2.41(m,3H),δ2.43-2.53(m,1H),δ2.61(m,1H),δ2.83-2.87(m,2H),δ2.97-3.01(m,2H),δ3.32-3.36(m,3H),δ3.53(s,2H),δ7.16-7.17(dd,2H),δ7.21-7.24(m,1H),δ7.51-7.59(m,2H),δ7.68-7.69(m,2H),δ8.39(s,1H)。

实例223.合成化合物223

1.合成223a

向[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]乙酸(8g，28.264mmol，1当量)于MeOH(80mL)中的溶液中添加H₂SO₄(0.28g，2.826mmol，0.1当量)。在70℃下在氮气气氛下搅拌所得溶液3h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。由此产生呈无色油状物的223a(8g，95.28％)。

2.合成223b

向223a(8g，26.930mmol，1当量)和Cs₂CO₃(4.74g，14.542mmol，0.54当量)于DMF(90mL)中的搅拌混合物中添加溴环丁烷(2.84g，21.005mmol，0.78当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用NH₄Cl(水溶液)(500mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×150mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用EA/PE(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的223b(9g，95.17％)。

3.合成223c

在80℃下在氮气气氛下搅拌223b(8g，22.781mmol，1当量)和水合肼(98％)(9.11g，182.248mmol，8当量)于EtOH(40mL)中的溶液过夜。在室温下用水(50mL)稀释反应物。减压移除EtOH。通过过滤收集沉淀的固体并用水(2×10mL)洗涤。由此产生呈白色固体的223c(7.9g，98.75％)。

4.合成223d

在室温下在氮气气氛下向223c(7.9g，22.496mmol，1当量)于四氢呋喃(80mL)中的搅拌溶液中添加异硫氰酸甲酯(3.29g，45.001mmol，2.00当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(50mL)来淬灭反应物。减压移除THF。通过过滤收集沉淀的固体并用水(2×10mL)洗涤。由此产生呈白色固体的223d(8.5g，89.05％)。

5.合成223e

在室温下搅拌223d(8.45g，6.639mmol，1当量)于NaOH(53.112mL，53.112mmol，8当量，1M)中的溶液过夜。用HCl(1M)将反应溶液酸化至pH 6。通过过滤收集沉淀的固体并用水(2×10mL)洗涤。由此产生呈白色固体的223e(6g，74.15％)。

6.合成223f

在室温下向223e(6g，14.769mmol，1当量)和NaNO₂(10.19g，147.690mmol，10当量)于EA(8mL)和H₂O(24mL)中的搅拌混合物中逐滴添加HNO₃(147.748mL，147.748mmol，10.00当量，1M)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)来淬灭反应物。用EtOAc(4×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈白色固体的223f(1.8g，32.57％)。

7.合成223g

在室温下向223f(3g，8.017mmol，1当量)于NH₄OH(15mL)和MeCN(15mL)中的搅拌溶液中添加Cu₂O(0.23g，1.603mmol，0.2当量)。在100℃下搅拌所得混合物7h。在室温下用水(100mL)稀释反应物。用EtOAc(5×40mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。由此产生呈白色固体的223g(1.6g，64.31％)。

8.合成223h

在室温下在氮气气氛下向223g(600mg，1.933mmol，1当量)和5-{[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]甲基}-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(1107.09mg，3.866mmol，2当量)于DCE(7mL)中的搅拌混合物中添加HOAC(116.11mg，1.933mmol，1当量)和NaBH(OAc)₃(819.56mg，3.866mmol，2当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(50mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的223h(820mg，73.04％)。

9.合成223i

在室温下在氮气气氛下向223h(820mg，1.412mmol，1当量)和吡啶(670.27mg，8.472mmol，6当量)于DCM(24mL)中的搅拌溶液中添加三光气(146.68mg，0.494mmol，0.35当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物30min。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的223i(480mg，56.03％)。

10.合成223

通过手性制备型HPLC在以下条件下分离223i(480mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：7.5min内30％B至30％B；波长：220/254nm；RT1(min)：4.52；RT2(min)：5.64；样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1；第一峰为产物)。由此产生呈黄色固体的223(195.1mg，40.65％)。

LC-MS-223(ES,m/z):[M+H]⁺ 607。H-NMR-223(400MHz,DMSO,δppm):0.82-0.90(m,4H),1.31-1.42(m,1H),1.59-1.76(m,2H),1.78-1.84(m,2H),1.85-1.99(m,6H),2.01-2.12(m,1H),2.52-2.74(m,2H),3.21-3.25(m,3H),3.49(s,3H),4.44-4.46(d,1H),7.03(s,1H),7.55-7.59(d,2H),7.65(s,1H),8.14-8.18(d,2H),8.36(s,1H)。

实例224.合成化合物224

合成化合物224

通过手性制备型HPLC在以下条件下分离223i(480mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：7.5min内30％B至30％B；波长：220/254nm；RT1(min)：4.52；RT2(min)：5.64；样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1；第二峰为产物)。由此产生呈黄色固体的224(185.3mg，38.60％)。

LC-MS-224(ES,m/z):[M+H]⁺ 607。H-NMR-224(400MHz,DMSO,δppm):0.82-0.90(m,4H),1.31-1.42(m,1H),1.67-1.78(m,4H),1.80-1.99(m,6H),2.05-2.08(m,1H),2.60-2.74(m,2H),3.21-3.25(m,3H),3.49(s,3H),4.44-4.46(d,1H),7.04(s,1H),7.55-7.59(d,2H),7.65(s,1H),8.14-8.18(d,2H),8.36(s,1H)。

实例225.合成化合物225

合成225a

在室温下向235c(299.40mg，0.990mmol，1.2当量)和(R)-3-(环丁基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯胺(200mg，0.825mmol，1当量)于DCE(3mL)中的搅拌溶液中添加STAB(349.84mg，1.650mmol，2当量)和HOAc(49.56mg，0.825mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的225a(300mg，65.32％)。

合成225

在0℃下向225a(200mg，0.378mmol，1当量)和吡啶(39.30mg，0.132mmol，0.35当量)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加三光气(39.30mg，0.132mmol，0.35当量)。在室温下搅拌所得混合物20min。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：C18硅胶120g；流动相，MeCN/0.1％NH₄HCO₃水溶液，10min内20％至40％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的225(96.6mg，45.71％)。

LC-MS-PH-225(ES,m/z):[M+H]⁺:555。H-NMR-PH-225(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.32-1.50(m,2H),δ1.62-1.85(m,7H),δ2.03-2.21(m,3H),δ2.63-2.73(m,2H),δ3.18-3.25(m,7H),δ3.45(s,3H),δ4.25-4.27(d,1H),δ7.01(s,1H),δ7.18-7.20(d,1H),δ7.31(s,1H),δ7.44-7.48(m,1H),δ7.60-7.62(d,2H),δ7.70(s,1H),δ8.33(s,1H)。

实例226.合成化合物226

合成226

通过手性分离在以下条件下纯化216a(300mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：20min内45％B至45％B；波长：220/254nm；RT1(min)：13.77；RT2(min)：16.98；第二峰为产物。样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.2mL；轮数：15)。由此产生呈黄色固体的226(156.8mg，51.64％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺:529。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.12-1.13(m,3H),δ1.80-1.97(m,1H),δ2.04-2.25(m,1H),δ2.28-2.33(m,1H),δ2.51(s,3H),δ2.63-2.65(d,1H),δ2.81-2.95(m,2H),δ3.21(s,3H),δ3.33(s,1H),δ3.45(s,1H),δ5.12-5.31(d,1H),δ7.02(s,1H),δ7.23-7.25(d,1H),δ7.41(s,1H),δ7.43-7.46(m,1H),δ7.62-7.63(d,1H),δ7.68(s,1H),δ7.82(s,1H),δ8.31(s,1H)。

实例227.合成化合物227

通过制备型手性HPLC在以下条件下分离217a(400mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：18.5min内55％B至55％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.93；RT2(min)：13.92；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的227(210.3mg，40.63％)。

LCMS-227(ES,m/z):[M+H]⁺ 557。H-NMR-227(400MHz,DMSO-d₆,ppm,δ):1.09(s,3H),1.29-1.34(d,3H),1.61-1.65(m,1H),1.65-1.73(m,3H),2.24-2.29(m,2H),2.51-2.54(m,2H),2.54-2.62(m,2H),2.88(s,2H),3.21(s,3H),7.01(s,1H),7.22-7.26(d,1H),7.37(s,1H),7.48-7.52(t,1H),7.63-7.68(m,1H),7.84(s,1H),8.29(s,1H)

实例228.合成化合物228

合成228a

在室温下向215k(800mg，1.757mmol，1.00当量)和5-氮杂螺[2.3]h己烷盐酸盐(420.13mg，3.514mmol，2当量)于DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加TEA(355.50mg，3.514mmol，2当量)。在室温下搅拌混合物30min。在室温下向以上混合物中添加STAB(744.56mg，3.514mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(20mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(400mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内30％B至60％B，60％B；波长：220nm；RT1(min)：7.36/7.63)，得到呈黄色固体的228a(320mg，34.16％)。

实例229.合成化合物229

合成229a

在室温下在氮气气氛下向215k(800mg，1.757mmol，1当量)和4-氟哌啶盐酸盐(490.42mg，3.514mmol，2当量)于DCE(8mL)中的搅拌溶液中添加TEA(355.49mg，3.514mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(744.57mg，3.514mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(500mg)(柱：Xselect CSH C18 OBD柱30×150mm 5μm，n；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：7min内17％B至30％B；波长：254；220nm；RT1(min)：5.27)，得到呈黄色固体的229a(400mg，41.13％)。

实例230.合成化合物230

1.合成230a

在0℃下在氮气气氛下向2-(3-(3-硝基苯基)氧杂环丁-3-基)乙酸乙酯(10g，37.698mmol，1当量)于THF(100mL)中的搅拌溶液中添加DIBAl-H(37.70mL，75.396mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(500mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×200mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的230a(4g，43.25％)。

2.合成230b

在室温下在氮气气氛下向230a(4g，17.919mmol，1当量)和MsCl(3.08g，26.879mmol，1.5当量)于DCM(100mL)中的搅拌溶液中添加TEA(5.44g，53.757mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(200mL)淬灭反应物。用DCM(2×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈黄色油状物的230b(4g，66.68％)。

3.合成230c

在0℃下在氮气气氛下向230b(4g，13.275mmol，1当量)于DMSO(100mL)中的搅拌溶液中添加t-BuOK(4.47g，39.825mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(300mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×100mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的230c(2g，71.21％)。

4.合成230d

在0℃下向230c(1.5g，7.309mmol，1当量)和OsO4(0.19g，0.731mmol，0.1当量)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加含NMO(2.57g，21.927mmol，3当量)的H₂O(10mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(100mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×100mL)萃取水层。减压浓缩有机层。由此产生呈棕色油状物的230d(1.5g，78.92％)。

5.合成230e

在室温下向230d(1.5g，6.270mmol，1当量)于MeOH(30mL)中的搅拌溶液中添加NaIO4(2.68g，12.540mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(100mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×50mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(PE/EA 2:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的230e(750mg，51.96％)。

6.合成230f

在室温下向230e(400mg，1.931mmol，1当量)和TEMPO(30.17mg，0.193mmol，0.1当量)于MeCN(5mL)/H₂O(2mL)中的搅拌溶液中添加NaOCl(114.97mg，1.545mmol，0.8当量)和NaOClO(698.44mg，7.724mmol，4当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(0.5％FA)，10min内30％至50％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈灰白色固体的230f(200mg，45.02％)。

7.合成230g

在室温下向230f(200mg，0.896mmol，1当量)和1-氨基-3-甲硫脲(141.35mg，1.344mmol，1.5当量)于DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加HATU(442.96mg，1.165mmol，1.3当量)和DIEA(231.64mg，1.792mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(10mL)稀释所得混合物。通过过滤来收集沉淀的固体。由此产生呈灰白色固体的230g(180mg，58.25％)。

8.合成230h

在室温下向NaOH(92.80mg，2.320mmol，4当量)于H₂O(3mL)中的搅拌溶液中添加230g(180mg，0.580mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用HCl(水溶液)将混合物酸化至pH 6。用DCM(3×10mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。由此产生呈灰白色固体的230h(120mg，65.11％)。

9.合成230i

在0℃下向230h(120mg，0.411mmol，1当量)和NaNO₂(283.24mg，4.110mmol，10当量)于H₂O(3mL)中的搅拌溶液中添加HNO3(4.11mL，4.110mmol，10当量，1M)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(3×10mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH20:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的230i(80mg，68.89％)。

10.合成230j

在50mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向230i(75mg，0.288mmol，1当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(7.5mg，10％)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化2h，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈灰白色固体的230j(50mg，67.81％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

11.合成230k

在室温下在氮气气氛下向230i(50mg，0.217mmol，1当量)和10b(60.67mg，0.239mmol，1.1当量)于DCE(2mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(13.04mg，0.217mmol，1当量)和STAB(92.04mg，0.434mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的230k(50mg，45.73％)。

12.合成230

在室温下在氮气气氛下向230k(50mg，0.107mmol，1当量)和吡啶(126.69mg，1.605mmol，15当量)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加三光气(19.01mg，0.064mmol，0.6当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(30mL)淬灭反应物。用DCM(2×10mL)萃取水层。减压浓缩有机层。真空浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，B：MeCN，10min内50％B至60％B梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的230(31.3mg，58.71％)。

LC-MS-230(ES,m/z):[M+H]+ 494。H-NMR-230(400MHz,DMSO-d6,δppm):3.25(s,3H),5.12-5.14(d,2H),5.38-5.40(d,2H),7.17-7.20(m,2H),7.54-7.58(m,2H),7.76-7.80(m,2H),8.04(s,1H),8.49(s,1H)。

实例231.合成化合物231

1.合成231a

在室温下向231-1(4g，8.520mmol，1当量)和(2R)-2-甲基吗啉(2.59g，25.560mmol，3当量)于THF(40mL)中的搅拌混合物中添加Ti(Oi-Pr)₄(9.69g，34.080mmol，4当量)。在60℃下搅拌所得混合物3h。在室温下向以上混合物中添加NaBH₃CN(1.61g，25.560mmol，3当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加NH₄Cl(水溶液)(40mL)淬灭反应物。用水(120mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)(3×100mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(60:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的231a(1.2g，粗物质)。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 12:1)纯化粗产物，得到呈黄色固体的231a(1g，粗物质)。通过反相快速色谱在以下条件下纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，40min内2％至100％梯度；检测器，UV 254nm，得到呈黄色固体的231a(850mg，16.55％)。

2.合成231

通过手性分离在以下条件下纯化231a(830mg)(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，3×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH(0.1％2M NH₃-MeOH)；流动速率：100mL/min；梯度：等度20％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：5.72；RT2(min)：6.96；RT3(min)：7.75；RT4(min)：9.80；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的231(174.1mg，19.93％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 555。H-NMR:H NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ1.00-1.00-1.02(d,3H),δ1.24-1.27(d,3H),δ1.76-1.81(m,6H),δ2.01-2.12(m,2H),δ2.69-2.80(m,2H),δ3.17-3.28(m,1H),δ3.39-3.48(m,6H),δ3.71-4.28(m,2H),δ7.05(s,1H),δ7.11-7.24(d,1H),δ7.32(s,1H),δ7.40-7.55(t,1H),δ7.62(s,1H),δ7.65-7.80(m,2H),δ8.33(s,1H)。

实例232.合成化合物232

1.合成232

通过手性分离在以下条件下纯化231a(830mg)(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，3×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH(0.1％2M NH₃-MeOH)；流动速率：100mL/min；梯度：等度20％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：5.72；RT2(min)：6.96；RT3(min)：7.75；RT4(min)：9.80；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的232(122.5mg，14.61％)。

LCMS-232(ES,m/z):[M+H]⁺ 555。H-NMR-232H NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ1.00-1.06(d,3H),δ1.25-1.27(d,3H),δ1.72-1.81(m,6H),δ2.01-2.12(m,2H),δ2.59-2.63(m,1H),δ2.77-2.80(d,1H),δ3.17-3.28(m,1H),δ3.36-3.50(m,6H),δ3.71-3.74(d,1H),δ4.24-4.28(d,1H),δ7.05(s,1H),δ7.18-7.24(d,1H),δ7.32(s,1H),δ7.41-7.48(t,1H),δ7.62(s,1H),δ7.66-7.70(d,1H),δ7.73(s,1H),δ8.33(s,1H)。

实例233.合成化合物233

合成233

通过手性分离在以下条件下纯化231a(830mg)(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，3×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH(0.1％2M NH₃-MeOH)；流动速率：100mL/min；梯度：等度20％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：5.72；RT2(min)：6.96；RT3(min)：7.75；RT4(min)：9.80；第三峰为产物)，得到呈黄色固体的233(101.8mg，12.14％)。

LCMS-233(ES,m/z):[M+H]+ 555。H-NMR-233H NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ0.96-1.05(d,3H),δ1.24-1.27(d,3H),δ1.72-1.81(m,6H),δ2.03-2.12(m,2H),δ2.65-2.74(m,2H),δ3.17-3.25(m,1H),δ3.39-3.50(m,6H),δ3.75-3.80(d,1H),δ4.24-4.28(d,1H),δ7.05(s,1H),δ7.18-7.24(d,1H),δ7.31(s,1H),δ7.41-7.48(t,1H),δ7.62(s,1H),δ7.66-7.70(d,1H),δ7.73(s,1H),δ8.33(s,1H)。

实例234.合成化合物234

合成234

通过手性分离在以下条件下纯化231a(830mg)(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，3×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH(0.1％2M NH₃-MeOH)；流动速率：100mL/min；梯度：等度20％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：5.72；RT2(min)：6.96；RT3(min)：7.75；RT4(min)：9.80；第四峰为产物)，得到呈黄色固体的234(117.6mg，13.89％)。

LCMS-234(ES,m/z):[M+H]+ 555。H-NMR-234H NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ1.02-1.08(d,3H),δ1.21-1.31(d,3H),δ1.72-1.81(m,6H),δ2.03-2.12(d,2H),δ2.31-2.49(m,1H),δ2.58-2.63(d,1H),δ274-2.83(d,1H),δ3.17-3.25(m,1H),δ3.39-3.43(d,4H),δ3.43-3.51(m,1H),3.68-3.82(d,1H),δ4.24-4.28(d,1H),δ7.05(s,1H),δ7.18-7.24(d,1H),δ7.31(s,1H),δ7.41-7.48(t,1H),δ7.62(s,1H),δ7.66-7.70(d,1H),δ7.73(s,1H),δ8.33(s,1H)。

实例235.合成化合物235

1.合成235a

通过手性分离在以下条件下纯化235a(900mg)(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，5×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：EtOH--HPLC；流动速率：200mL/min；梯度：等度30％B；柱温度(35℃)；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：5.11；RT2(min)：6.28；第一峰为235a，第二峰为235a。1.样品溶剂：MeOH--HPLC；注入体积：1mL；轮数：30)。由此产生呈黄色固体的235a(299.40mg，33.26％)。

2.合成235b

在室温下向I-2(2.5g，10.033mmol，1.00当量)和4-甲氧基哌啶盐酸盐(3.04g，20.066mmol，2当量)于DCE(30mL)中的搅拌溶液中添加TEA(2.03g，20.066mmol，2当量)。在室温下搅拌混合物30min。在室温下向以上混合物中添加STAB(4.25g，20.066mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×80mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的235b(2.5g，67.95％)。

3.合成235c

在室温下向235b(2g，5.741mmol，1当量)于HCl(1M，30mL)中的搅拌溶液中。在80℃下搅拌所得混合物过夜。用NH₄HCO₃(水溶液)(30ml)将残余物碱化至pH 7。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的235c(1.4g，76.63％)。

4.合成235d

在室温下向235a(299.40mg，0.990mmol，1.2当量)和235c(200mg，0.825mmol，1当量)于DCE(3mL)中的搅拌溶液中添加STAB(349.84mg，1.650mmol，2当量)和HOAc(49.56mg，0.825mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的235d(300mg，65.32％)。

5.合成235

在0℃下向235d(200mg，0.378mmol，1当量)和吡啶(39.30mg，0.132mmol，0.35当量)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加三光气(39.30mg，0.132mmol，0.35当量)。在室温下搅拌所得混合物20min。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(5mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：C18硅胶120g；流动相，MeCN/0.1％NH₄HCO₃水溶液，10min内20％至40％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的235(85.9mg，28.18％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+:555。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.32-1.50(m,2H),δ1.62-1.85(m,7H),δ2.03-2.21(m,3H),δ2.63-2.73(m,2H),δ3.18-3.25(m,5H),δ3.31(s,2H),δ3.45(s,3H),δ4.25-4.27(d,1H),δ7.01(s,1H),δ7.18-7.20(d,1H),δ7.31(s,1H),δ7.44-7.48(m,1H),δ7.60-7.62(d,2H),δ7.70(s,1H),δ8.33(s,1H)。

实例236.合成化合物236

合成236

通过手性分离在以下条件下纯化228a(320mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：20min内45％B至45％B；波长：220/254nm；RT1(min)：13.77；RT2(min)：16.98；第二峰为产物。样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.2mL；轮数15)。由此产生呈黄色固体的236(190.2mg，59.14％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+:523。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.50(s,4H),δ1.07-1.09(s,3H),δ2.51-2.55(m,3H),δ2.87-2.89(d,2H),δ3.15(s,3H),δ3.30-3.33(m,4H),δ4.47(s,2H),δ7.00(s,1H),δ7.18-7.20(d,1H),δ7.31(s,1H),δ7.44-7.48(m,1H),δ7.60-7.62(d,1H),δ7.70(s,1H),δ7.83(s,1H),δ8.29(s,1H)。

实例237.合成化合物237

合成237

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化229a(400mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：16min内55％B至55％B；波长：220/254nm；RT1(min)：10.58；RT2(min)：14.29，第一峰为产物)，得到呈黄色固体的237(176.0mg，43.56％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 543。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.03-1.13(d,3H),1.61-1.88(m,2H),1.88-1.96(m,2H),2.36-2.46(m,2H),2.51-2.67(m,3H),2.83-2.95(m,2H),3.21(s,3H),3.32(s,2H),4.64-4.77(m,1H),7.01(s,1H),7.24-7.26(d,1H),7.38(s,1H),7.44-7.52(m,1H),7.63-7.66(m,1H),7.69(s,1H),7.83(s,1H),8.29(s,1H)。

实例238.合成化合物238

1.合成238a

使1-溴-3-甲基-5-硝基苯(12g，55.55mmol，1当量)、BPD(21.1g，83.3mmol，1.5当量)、KOAc(16.35g，166.64mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(3.25g，4.44mmol，0.08当量)于二噁烷(150mL)中的混合物脱气并用氮气气氛吹扫3次，随后在90℃下在氮气气氛下搅拌混合物12hr。将反应物倒入水(50mL)中且用EtOAc(2×100mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA＝5:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的238a(8g，55％产率)。

2.合成238b

向238a(8g，30.4mmol，1当量)于THF(90mL)和水(30mL)中的溶液中添加NaIO₄(5.05mL，91.2mmol，3当量)和NH₄OAc(11.7g，152.mmol，5当量)。在25℃下搅拌混合物12hr。向反应物添加NaHSO₄并倒入水(100mL)中，并用EtOAc(2×100mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA＝1:1洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的238b(7.2g，65.43％产率)。

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝8.0Hz,2H)8.09(s,2H)8.00-8.04(m,1H)2.44(s,3H)

3.合成238c

向238b(2.3g，12.71mmol，1当量)于MeOH(40mL)中的溶液中添加Pb/C(1.2g，10％纯度)和Boc2O(14.6mL，63.5mmol，5当量)。使悬浮液脱气并用氢气吹扫3次。在25℃下在氢气(15Psi)下搅拌混合物12h。用水(40mL)稀释反应混合物并用EtOAc(3×40ml)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH＝10:1洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的238c(7.9g，82.5％)。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.45(s,1H),7.86(s,2H),7.54(s,1H),7.28(s,1H),2.22(s,3H),1.44(s,9H)。

4.合成238d

在20℃下在氮气气氛下向(1Z,5Z)-环辛-1,5-二烯氯化铑(102mg，208μmol,0.023当量)于二噁烷(45mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含KOH(558mg，9.96mmol，1.1当量)的水(35mL)。在25℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物0.5h。在25℃下在氮气气氛下向以上混合物中添加238c(3.5g，13.9mmol，1.54当量)和2-(氧杂环丁-3-亚基)乙酸乙酯(1.29g，9.05mmol，1当量)，持续17.5hr。将反应混合物用水(80mL)稀释并用EtOAc(3×80mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱，用EtOAc/PE＝1:1洗脱来纯化残余物，得到呈棕色固体的238d(3.66g，57.8％)。

H-NMR:(400MHz,氯仿-d)δ7.09(s,1H),6.92(s,1H),6.61(s,1H),6.42(s,1H),4.98(d,J＝6.0Hz,2H),4.82(d,J＝6.0Hz,2H),4.05-3.98(m,2H),3.07(s,2H),2.29(s,3H),2.04(s,1H),1.50(s,9H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。

5.合成238e

向238d(3.66g，10.4mmol，1当量)于EtOH(30mL)中的溶液中添加N₂H₄.H₂O(8.31mL，167mmol，98％纯度，16当量)。在80℃下搅拌混合物12hr。真空浓缩反应混合物以移除EtOH(20mL)，随后将混合物用水(30mL)稀释，并用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体的238e(3.05g，粗物质)。

6.合成238f

向238e(3.05g，9.09mmol，1当量)于THF(40mL)中的溶液中添加甲基亚氨基(硫酮基)甲烷(1.33g，18.19mmol，1.24mL，2当量)。在25℃下搅拌混合物4hr。将反应混合物用水40mL稀释并用EtOAc(3×40mL)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的238f(4.71g，粗物质)。

7.合成238g

向NaOH(3.69g，92.24mmol，8当量)于水(40mL)中的溶液中添加238f(71g，11.53mmol，1当量)。在25℃下搅拌混合物2hr。用水(40mL)稀释反应混合物，通过1N HCl将pH调节至5，过滤，并真空浓缩滤饼，得到呈白色固体的238g(4.07g，90.4％)。

H-NMR-238g:(400MHz,DMSO-d6):δ13.49(s,1H),9.39-9.04(m,1H),7.16(s,1H),6.99(s,1H),6.44(s,1H),4.80-4.77(m,2H),4.77-4.74(m,2H),3.43(s,2H),2.84(s,3H),2.19(s,3H),1.46(s,9H)

8.合成238h

向238g(4.07g，10.4mmol，1当量)于EtOH(50mL)中的溶液中添加雷尼镍(8g，93.38mmol，8.96当量)。在25℃下在氮气气氛下搅拌混合物3hr。过滤反应混合物并减压浓缩滤液，得到呈白色固体的238h(1.68g，粗物质)。

9.合成238i

向238h(1.68g，4.69mmol，1当量)于DCM(16mL)中的溶液中添加TFA(8mL)。在25℃下搅拌混合物1.5hr。减压浓缩反应混合物，得到呈紫色油状物获得的238i(1.2g，粗物质)。

10.合成238j

向238i(580mg，2.25mmol，1当量)和5-溴-3-(三氟甲基)吡啶甲醛(456mg，1.80mmol，0.8当量)于MeOH(30mL)中的溶液中添加HOAc(385μL，6.74mmol，3当量)。在25℃下在氮气气氛下搅拌混合物1h。随后添加NaBH₃CN(282mg，4.49mmol，2当量)，在25℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。减压浓缩混合物并用NaHCO₃(100ml)稀释，用DCM(30ml×3)萃取，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH＝10:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的238j(440mg，39.4％)。

11.合成238

在0℃下向238j(220mg，443.26μmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加吡啶(214μL，2.66mmol，6当量)和双(三氯甲基)碳酸酯(52.6mg，177μmol,0.4当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌混合物1h。随后添加吡啶(214μL，2.66mmol，6当量)和双(三氯甲基)碳酸酯(52.61mg，177.30μmol,0.4当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌混合物1h。用饱和NaHCO₃(20mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取水层。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH＝10:1洗脱来纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(130mg)(柱：Phenomenex Luna C18150×30mm×5μm；流动相A：水(0.2％甲酸)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内15％B至55％B；波长：220nm；RT1(min)：9.0)，得到呈黄色固体的238(52.5mg，10.53％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]+ 522.0/524.0。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.02(s,1H),7.56(s,1H),7.42(s,1H),7.30-7.11(m,2H),6.72(s,1H),4.98-4.87(m,4H),3.52(s,2H),2.99(s,3H),2.30(s,3H)。

实例239.合成化合物239

合成239

向238(80mg，153μmol，1当量)和BF₃盐(67.1mg，306μmol，2当量)于THF(4mL)和水(1mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(149.71mg，459.49μmol，3当量)和二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦甲烷磺酸[2-[2-(甲基氨基)苯基]苯基]钯(1+)(13.1mg，15.3μmol，0.1当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌混合物12h。将混合物用水(50ml)稀释并用DCM(20ml×3)萃取。合并的有机物经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物(柱：Phenomenex Luna C18 150×30mm×5μm；流动相A：水(0.2％甲酸)，流动相B：ACN；流动速率：35mL/min；梯度：8min内15％B至55％B；波长：220nm；RT(min)：10.0)，得到呈黄色固体的239(10.8mg，12.7％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]+ 555.3。H-NMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.38(s,1H),8.22(s,1H),7.85(s,1H),7.47(s,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,2H),7.06(s,1H),6.75(s,1H),5.07(s,4H),3.79(s,2H),3.66(s,2H),3.22-3.16(m,1H),2.98(s,3H),2.54-2.44(m,1H),2.38(s,3H),2.25-2.17(m,1H),1.93-1.65(m,5H),1.16-1.05(m,1H),0.98(d,J＝6.4Hz,3H)

实例240.合成化合物240

1.合成240a

在0℃下在氮气气氛下向2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(50g，256.182mmol，1当量)于DMF(800mL)中的搅拌溶液中添加Cs₂CO₃(417.35g，1280.910mmol，5当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物2h。在0℃下向以上混合物中添加1,1-双(溴甲基)环丙烷(175.17g，768.546mmol，3当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(3L)淬灭反应物。用EtOAc(2×800mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的240a(37g，50.86％)。

2.合成240b

在室温下向1000mL 3颈圆底烧瓶中添加240a(37g，141.612mmol，1当量)和NaOH(5.66g，141.612mmol，1当量)、MeOH(370mL)、H₂O(20mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用HCl(4M)将混合物酸化至pH 5。用EtOAc(3×500mL)萃取所得混合物。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的240b(34g，97.11％)。

3.合成240c

在室温下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加240b(17g，68.8mmol，1当量)和DMF(170mL)、HATU(39.21g，103.2mmol，1.5当量)、DIEA(26.42g，206.4mmol，3当量)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(10.11g，103.2mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(800mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×200mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的240c(17g，40.32％)。

4.合成240d

在1L圆底烧瓶中在氮气气氛下向240c(18.7g，64.412mmol，1当量)于MeOH(400mL)中的溶液中添加Pd/C(1.87g，10％)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈黄色油状物的240d(16g，95.42％)。

5.合成240e

在室温下在氮气气氛下向240d(16g，61.459mmol，1当量)和DIEA(27.80g，215.107mmol，3.5当量)于DCM(500mL)中的搅拌溶液中添加CbzCl(20.97g，122.918mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(500mL)洗涤残余物。用DCM(200mL)萃取水层。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的240e(22g，90.75％)。

6.合成240f

在-78℃下在氮气气氛下向240e(17.2g，43.603mmol，1当量)于THF(200mL)中的搅拌溶液中逐滴添加EtMgBr(109mL，109.00mmol，2.5当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物3h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(500mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×500mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的240f(7.13g，44.99％)。

7.合成240g

在室温下在氮气气氛下向240f(11.83g，32.549mmol，1当量)于甲苯(150mL)中的搅拌溶液中添加[双(叔丁氧基)甲基]二甲基胺(33.09g，162.745mmol，5当量)。在110℃下搅拌所得混合物过夜。真空浓缩所得混合物。由此产生呈黄色油状物的240g(13g，粗物质)。

8.合成240h

在室温下向240g(13g，31.10mmol，1当量)于EtOH(200mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(98％)(15.55g，311.00mmol，10当量)。在80℃下搅拌所得混合物6h。在室温下用水(600mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×500mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(2:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的240h(6g，49.87％)。

9.合成240i

在室温下在氮气气氛下向240h(3g，7.742mmol，1当量)和(Boc)₂O(3.38g，15.484mmol，2当量)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(3.00g，23.226mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×100mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的240i(2.7g，67.94％)。

10.合成240j

在100mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向240i(2.7g，5.537mmol，1当量)于MeOH(50mL)中的溶液中添加Pd/C(270mg，10％)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化3h，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈灰白色固体的240j(1.7g，78.17％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

11.合成240k

在室温下在氮气气氛下向240j(300mg，0.849mmol，1当量)和I-2(267.29mg，0.934mmol，1.1当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(5.10mg，0.085mmol，0.1当量)和STAB(359.76mg，1.698mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×30mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 30:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的240k(400mg，68.76％)。

12.合成240l

在室温下在氮气气氛下向240k(400mg，0.641mmol，1当量)和吡啶(507.24mg，6.410mmol，10当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(76.11mg，0.256mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。由此产生呈黄色固体的240l(200mg，43.20％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

13.合成240

在室温下向240l(200mg)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(2mL)。在室温下搅拌所得混合物1h。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内60％B至90％B，波长：220nm；RT1(min)：7.53)，得到呈黄色固体的240(106.2mg，61.08％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 550。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.40-0.50(m,2H),0.50-0.60(m,2H),0.79-0.95(m,4H),1.43-1.53(m,1H),1.53-1.73(m,4H),1.74(s,3H),1.86-1.92(m,1H),2.67-2.81(m,4H),3.02-3.12(m,2H),3.24(s,2H),7.00(s,1H),7.23-7.39(m,3H),7.39-7.45(m,1H),7.53-7.55(m,1H),7.66(s,1H),7.84(s,1H),12.26(s,1H)。

实例241.合成化合物241

1.合成241a

在室温下在氮气气氛下向240j(300mg，0.849mmol，1当量)和I-2(269.13mg，0.934mmol，1.1当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(5.10mg，0.085mmol，0.10当量)和STAB(359.76mg，1.698mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 30:1)纯化残余物，得到呈白色固体的241a(400mg，71.55％)。

2.合成241b

在室温下在氮气气氛下向241a(400mg，0.639mmol，1当量)和吡啶(505.64mg，6.390mmol，10当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(75.87mg，0.256mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。由此产生呈黄色固体的241b(300mg，64.81％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

3.合成241

在室温下向241b(300mg)于DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加TFA(2mL)。在室温下搅拌所得混合物1h。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内45％B至75％B，波长：220nm；RT1(min)：7.52)，得到呈黄色固体的241(151.3mg，58.93％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 552。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.41-0.48(m,2H),0.48-0.52(m,2H),1.03-1.05(d,3H),1.71-1.76(m,4H),2.02-2.08(m,1H),2.65-2.75(m,4H),3.02-3.05(m,2H),3.23-3.28(m,2H),3.35(s,2H),3.46-3.51(m,2H),3.73-3.75(m,2H),7.01(s,1H),7.23-7.27(m,2H),7.27-7.45(m,2H),7.52-7.54(m,1H),7.70(s,1H),7.83(s,1H),12.21(s,1H)。

实例242.合成化合物242

1.合成242a

在70℃下在氮气气氛下搅拌(3-溴-5-氟苯基)乙酸(10g，42.912mmol，1当量)和H2SO4(0.42g，4.291mmol，0.1当量)于MeOH(100mL)中的溶液3h。在室温下用水/冰(200mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。由此产生呈无色油状物的242a(10g，94.32％)。

2.合成242b

在0℃下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加242a(10g，40.476mmol，1当量)、Cs₂CO₃(39.56g，121.428mmol，3当量)和DMF(100mL)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物2h。在室温下向以上混合物中添加溴环丁烷(10.93g，80.952mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过饱和NH₄Cl(水溶液)(300mL)淬灭反应物。用EtOAc(1×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的242b(10g，74.66％)。

3.合成242c

在室温下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加242b(10g，33.205mmol，1当量)、N₂H₄.H₂O(16.62g，332.05mmol，10当量)和EtOH(100mL，2754.023mmol)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。使混合物冷却至室温。在室温下通过水(100mL)淬灭反应物。用DCM(3×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。由此产生呈黄色油状物的242c(10g，91.00％)。

4.合成242d

在室温下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加242c(10g，33.205mmol，1当量)、异硫氰酸甲酯(5.34g，73.051mmol，2.2当量)和四氢呋喃(150mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(100mL)稀释所得混合物，并真空移除THF。通过过滤收集沉淀的固体并用水(20mL)洗涤。由此产生呈白色固体的242d(10g，74.83％)。

5.合成242e

在室温下在氮气气氛下向NaOH(4.27g，106.876mmol，4当量)于H₂O(100mL)中的搅拌混合物中添加242d(10g，26.719mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。用HCl(水溶液)将混合物酸化至pH 5。用DCM(2×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。由此产生呈黄色油状物的242e(9g，86.04％)。

6.合成242f

在0℃下向242e(10g，28.069mmol，1当量)和NaNO₂(19.37g，280.690mmol，10当量)于H₂O(90mL)中的搅拌混合物中逐滴添加HNO₃(280mL，280.690mmol，10当量，1M)。在室温下搅拌所得混合物2h。用NaHCO₃(水溶液)将混合物中和至pH 8。用DCM(1×90mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(500:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的242f(3g，30.33％)。

7.合成242g

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加242f(3g，9.254mmol，1当量)、苯甲亚胺(1.68g，9.254mmol，1当量)、Pd2(dba)₃.CHCl3(0.48g，0.463mmol，0.05当量)、Binap(0.43g，0.694mmol，0.075当量)、t-BuONa(1.07g，11.105mmol，1.2当量)和甲苯(30mL)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。使混合物冷却至室温。在室温下通过饱和NH₄Cl(水溶液)(200mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。由此产生呈黄色油状物的242g(4g，61.10％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

8.合成242h

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加242g(2.5g，5.889mmol，1当量)、HCl(1M)(20mL)和THF(5mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物碱化至pH 7。真空浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化粗产物：柱，C18；流动相，A：水(10mmol/L 0.1％NH₄HCO₃)，B：MeCN，20min内15％B至30％B梯度；检测器，UV 254nm。通过冻干干燥残余物，得到呈白色固体的242h(300mg，18.00％)。

9.合成242i

在室温下向242h(280mg，1.076mmol，1当量)和I-2(677.48mg，2.368mmol，2.2当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(64.59mg，1.076mmol，1.00当量)和NaBH(OAc)₃(455.93mg，2.152mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物6h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的242i(320mg，52.14％)。

10.合成242j

在室温下向242i(300mg，0.565mmol，1当量)和吡啶(447.22mg，5.654mmol，10.00当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(83.89mg，0.283mmol，0.50当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的242j(200mg，60.38％)。

11.合成240

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化242j(200mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：13min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.72；RT2(min)：11.1，第一峰为产物)，得到呈黄色固体的242(65.7mg，32.52％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 557。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.82-0.93(m,4H),1.41-1.55(m,1H),1.58-1.78(m,5H),1.78-1.93(m,5H),2.06-2.08(m,1H),2.65-2.81(m,2H),3.22-3.31(m,3H),3.47(s,3H),4.30-4.33(d,1H),7.03-7.06(m,2H),7.42(s,1H),7.65(s,1H),7.69-7.71(m,2H),8.36(s,1H)。

实例243.合成化合物243

合成243

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化242j(200mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：13min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.72；RT2(min)：11.1，第二峰为产物)，得到呈黄色固体的243(74.3mg，36.78％)。

LC-MS-243(ES,m/z):[M+H]⁺ 557。H-NMR-243(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.82-0.93(m,4H),1.41-1.55(m,1H),1.58-1.78(m,5H),1.78-1.93(m,5H),2.06-2.08(m,1H),2.65-2.81(m,2H),3.22-3.31(m,3H),3.47(s,3H),4.30-4.33(d,1H),7.03-7.06(m,2H),7.42(s,1H),7.65(s,1H),7.69-7.71(m,2H),8.36(s,1H)。

实例244.合成化合物244

1.合成244a

通过制备型SFC在以下条件下分离491-6(40g)(柱：CHIRAL ART Cellulose-SC，5×25cm,10μm；流动相A：CO₂，流动相B：ACN:MeOH＝1:1(1％2M NH₃-MeOH)；流动速率：250mL/min；梯度：等度36％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：9.7；RT2(min)：12；第一峰为产物)，得到呈灰白色固体的244a(13g，32.50％)。

2.合成244b

在氮气气氛下向244a(22g，76.751mmol，1当量，95％)于250mL MeOH中的溶液中添加Pd/C(20％，5g)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈白色固体的244b(18g，92.91％)。

3.合成244c

在室温下向244b(200mg，0.825mmol，1当量)和I-2(285.50mg，0.990mmol，1.2当量)于DCE(4mL)中的搅拌混合物中添加STAB(524.76mg，2.475mmol，3当量)和HOAc(49.56mg，0.825mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(10mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的244c(180mg，39.41％)。

4.合成244

在0℃下向244c(180mg，0.350mmol，1当量)和吡啶(166.01mg，2.100mmol，6当量)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加三光气(85.11mg，0.287mmol，0.82当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。在室温下通过添加NaHCO₃(水溶液)(30mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH＝15:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的粗产物(110mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(110mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内28％B至58％B，58％B；波长：220nm；RT1(min)：7.53)，得到呈黄色固体的244(43.3mg，22.07％)。

LCMS-244(ES,m/z):[M+H]+ 541。H-NMR-244(400MHz,DMSO-d6,ppm,δ):1.05(s,3H),1.77-1.81(m,6H),2.02-2.08(m,2H),2.65-2.68(m,1H),2.72-2.75(m,1H),3.23-3.27(m,3H),3.46(s,3H),3.46-3.52(m,2H),3.73-3.76(d,1H),4.25-4.28(d,1H),7.02(s,1H),7.19-7.21(d,1H),7.31(s,1H),7.42-7.46(t,2H),7.68-7.70(m,2H),7.74(s,1H),8.33(s,1H)。

实例245.合成化合物245

合成245

在室温下在氮气气氛下向247c(250mg，0.549mmol，1当量)和3,3-二甲基吡咯烷盐酸盐(148.91mg，1.098mmol，2当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(111.09mg，1.098mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(232.68mg，1.098mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(250mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内44％B至74％B，波长：220nm；RT1(min)：7.32)，得到呈黄色固体的245(159.5mg，53.41％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 539。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.05(s,6H),1.52-1.56(m,2H),1.68-1.88(m,5H),2.03-2.13(m,1H),2.28-2.33(m,2H),2.51-2.59(m,2H),3.19-3.25(m,1H),3.38(s,2H),3.43(s,3H),4.25-4.27(d,1H),7.03(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.42(s,1H),7.44-7.46(m,1H),7.66-7.70(m,2H),7.74(s,1H),8.32(s,1H)。

实例246.合成化合物246

合成246

在室温下在氮气气氛下向247c(250mg，0.549mmol，1当量)和甲基(2-甲基丙基)胺(95.69mg，1.098mmol，2当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(3.30mg，0.055mmol，0.1当量)和STAB(232.68mg，1.098mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(250mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内49％B至79％B，波长：220nm；RT1(min)：7.70)，得到呈黄色固体的246(62.3mg，21.42％)。

LC-MS-246:(ES,m/z):[M+H]+ 527。H-NMR-246(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.79-0.93(d,6H),1.68-1.93(m,6H),2.01-2.09(m,3H),3.27-3.33(m,3H),3.43(s,3H),4.25-4.27(d,1H),7.00(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.42(s,1H),7.44-7.46(m,1H),7.67-7.70(m,2H),7.74(s,1H),8.32(s,1H)。

实例247.合成化合物247

1.合成247a

在室温下向215a(10.38g，40.854mmol，1.1当量)和244b(9g，37.140mmol，1.00当量)于DCE(120mL)中的搅拌溶液中添加STAB(15.74g，74.280mmol，2当量)和HOAc(2.23g，37.140mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(200mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×350mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的247a(14g，74.55％)。

2.合成247b

在0℃下向247a(14g，29.146mmol，1当量)和吡啶(13.83g，174.876mmol，6当量)于DCM(150mL)中的搅拌溶液中添加三光气(3.03g，10.201mmol，0.35当量)。在室温下搅拌所得混合物20min。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(200mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×300mL)萃取所得混合物。真空浓缩所得混合物。通过用MTBE(20mL)碾磨来纯化残余物，得到呈黄色固体的247b(12g，77.25％)。

3.合成247c

在高压釜中向247b(14g，27.650mmol，1当量)、TMEDA(6.43g，55.300mmol，2当量)于二噁烷(400.00mL)中的溶液中添加双(金刚烷-1-基)(丁基)膦(1.98g，5.530mmol，0.2当量)和Pd(OAc)2(0.62g，2.765mmol，0.1当量)。用CO/H₂(1:1)吹扫高压釜三次之后，在80℃下用CO/H₂(1:1)将混合物加压至10atm过夜。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的247c(12g，90.53％)。

4.合成247

在室温下向247c(250mg，0.549mmol，1.00当量)和(3S)-3-甲基吡咯烷盐酸盐(133.51mg，1.098mmol，2当量)于DCE(3mL)中的搅拌溶液中添加TEA(111.09mg，1.098mmol，2当量)。在室温下搅拌混合物30min。在室温下向以上混合物中添加STAB(232.68mg，1.098mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(7mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(143mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内34％B至64％B，64％B；波长：220nm；RT1(min)：7.78)，得到呈黄色固体的247(101.3mg，34.97％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+:525。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.97-1.03(m,3H),δ1.22-1.35(m,1H),δ1.61-1.85(m,5H),δ1.86-2.13(m,3H),δ2.15-2.22(m,1H),δ2.52(s,1H),δ2.53-2.56(d,1H),δ2.72-2.76(m,1H),δ3.15-7.23(m,1H),δ3.35(s,2H),δ3.45(s,3H),δ4.25-4.27(d,1H),δ7.00(s,1H),δ7.21-7.23(d,1H),δ7.30(s,1H),δ7.41-7.45(m,1H),δ7.64-7.68(m,1H),δ7.73(s,1H),δ8.32(s,1H)。

实例248.合成化合物248

合成248

在室温下向247c(250mg，0.549mmol，1.00当量)和(3R)-3-甲基吡咯烷盐酸盐(133.51mg，1.098mmol，2当量)于DCE(3mL)中的搅拌溶液中添加TEA(111.09mg，1.098mmol，2当量)。在室温下搅拌混合物30min。在室温下向以上混合物中添加STAB(232.68mg，1.098mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×15mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(120mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内34％B至62％B，62％B；波长：220nm；RT1(min)：7.83)，得到呈黄色固体的248(81.7mg，28.09％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]+:525。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.97-1.03(m,3H),δ1.22-1.35(m,1H),δ1.61-1.85(m,5H),δ1.86-2.13(m,3H),δ2.15-2.22(m,1H),δ2.52(s,1H),δ2.53-2.56(d,1H),δ2.72-2.76(m,1H),δ3.15-7.23(m,1H),δ3.35(s,2H),δ3.45(s,3H),δ4.25-4.27(d,1H),δ7.00(s,1H),δ7.21-7.23(d,1H),δ7.30(s,1H),δ7.41-7.45(m,1H),δ7.64-7.68(m,2H),δ7.73(s,1H),δ8.32(s,1H)

实例249.合成化合物249

合成249

在室温下向247c(250mg，0.549mmol，1.00当量)和(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(151.07mg，1.098mmol，2当量)于DCE(3mL)中的搅拌溶液中添加TEA(111.09mg，1.098mmol，2当量)。在室温下搅拌混合物30min。在室温下向以上混合物中添加STAB(232.68mg，1.098mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(5mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(100mg)(柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：11min内28％B至51％B，51％B；波长：220nm；RT1(min)：10.68)，得到呈黄色固体的化合物249(169.5mg，23.19％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+:541。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.60-1.72(m,2H),δ1.73-1.85(m,4H),δ1.93-2.15(m,1H),δ2.51-2.53(d,1H),δ2.52-2.54(m,2H),δ2.54-2.57(m,1H),δ2.71-2.73(d,1H),δ3.16(s,3H),δ3.21-3.23(d,1H),δ3.35-3.36(m,2H),δ3.58(s,3H),δ3.85-3.87(d,1H),δ4.25-4.27(d,1H),δ7.30(s,1H),δ7.41-7.45(m,1H),δ7.64-7.68(m,1H),δ7.73(s,1H),δ7.65-7.68(m,2H),δ7.72(s,1H),δ8.33(s,1H)。

实例250.合成化合物250

合成250

在室温下向247c(250mg，0.549mmol，1当量)和(3S)-3-甲氧基哌啶盐酸盐(126.44mg，1.098mmol，2当量)于DCE(3mL)中的搅拌溶液中添加TEA(111.09mg，1.098mmol，2当量)。在室温下搅拌混合物30min。在室温下向以上混合物中添加STAB(232.68mg，1.098mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(5mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(150mg)(柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内38％B至63％B，63％B；波长：220nm；RT1(min)：7.12)，得到呈黄色固体的250(111.7mg，36.36％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+:555。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.02-1.13(m,1H)δ1.28-1.32(m,1H),δ1.61-1.75(m,2H),δ1.76-1.89(m,4H),δ1.90-1.98(m,2H),δ2.01(s,1H),δ2.14-2.46(d,1H),δ2.62(s,1H),δ2.90(s,1H),δ3.56(s,5H),δ3.32-3.36(m,2H),δ3.45(s,3H),δ4.25-4.27(d,1H),δ7.30(s,1H),δ7.41-7.45(m,1H),δ7.64-7.68(m,1H),δ7.73(s,1H),δ7.65-7.68(m,2H),δ7.75(s,1H),δ8.35(s,1H)。

实例251.合成化合物251

合成251

在室温下向247c(250mg，0.549mmol，1当量)和(3R)-3-甲氧基哌啶盐酸盐(126.44mg，1.098mmol，2当量)于DCE(3mL)中的搅拌溶液中添加TEA(111.09mg，1.098mmol，2当量)。在室温下搅拌混合物30min。在室温下向以上混合物中添加STAB(232.68mg，1.098mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(5mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(89mg)(柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内38％B至63％B，63％B；波长：220nm；RT1(min)：7.12)，得到呈黄色固体的251(71.0mg，23.20％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+:555。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.02-1.13(m,1H)δ1.28-1.32(m,1H),δ1.61-1.75(m,2H),δ1.76-1.89(m,4H),δ1.90-1.98(m,3H),δ2.01(s,1H),δ2.14-2.46(d,1H),δ2.62(s,1H),δ3.56(s,5H),δ3.32-3.36(m,2H),δ3.45(s,3H),δ4.25-4.27(d,1H),δ7.30(s,1H),δ7.41-7.45(m,1H),δ7.64-7.68(m,1H),δ7.73(s,1H),δ7.65-7.68(m,2H),δ7.75(s,1H),δ8.35(s,1H)。

实例252.合成化合物252

合成252

向252-1(0.1g，218μmol，1当量)和(1-甲氧基环丙基)甲胺(90.2mg，655μmol，HCl盐，3当量)于DCE(1.5mL)中的溶液中添加TEA(121μL，874μmol，4当量)。在20℃下搅拌混合物1hr。随后添加NaBH(OAc)₃(231.68mg，1.09mmol，5当量)。在20℃下搅拌混合物1hr。反应物通过添加水(10mL)来淬灭并用CH₂Cl₂(2×30ml)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物(柱：Phenomenex LunaC18 200×40mm×10μm；流动相A：水(0.2％甲酸)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内10％B至50％B；波长：220nm；RT(min)：8.0)，得到呈黄色固体的252(17mg，14％产率)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]+ 543.3。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝12Hz,2H),7.75(d,J＝6.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.41-7.37(m,2H),7.29(s,1H),7.15(s,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),4.96-4.89(m,4H),3.59(s,2H),3.53(s,2H),3.18(s,3H),2.96(s,3H),2.68(s,2H),0.62-0.68(m,2H),0.47(d,J＝2.0Hz,2H)

实例253.合成化合物253

合成253

向252-11(100mg，218μmol，1当量)和四氢呋喃-2-基甲胺(135μL，1.31mmol，6当量)于DCE(0.5mL)中的溶液中添加AcOH(13.1mg，218μmol，1当量)。在20℃下搅拌混合物0.5hr。随后添加NaBH(OAc)₃(92.6mg，437μmol，2当量)。在20℃下搅拌混合物0.5h。反应物通过添加水(10mL)来淬灭并用CH₂Cl₂(2×30ml)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物(柱：Phenomenex Luna C18200×40mm×10μm；流动相A：水(0.2％甲酸)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内20％B至60％B；波长：220nm；RT(min)：9.0)，得到呈黄色固体的253(15mg，13％产率)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]+ 543.3。

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝10.8Hz,2H),7.73-7.78(m,1H),7.69(s,1H),7.40(d,J＝3.6Hz,2H),7.29(s,1H),7.13(s,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),4.96-4.89(m,4H),3.92-3.84(m,2H),3.76-3.70(m,2H)3.63-3.58(m,3H),3.55(s,2H),3.53(s,2H),2.97(s,3H),2.91-2.86(m,1H),1.91-1.77(m,4H),1.54-1.51(m,1H)。

实例254.合成化合物254

1.合成254a

在室温下向2L 3颈圆底烧瓶中添加3-溴-5-硝基苯甲腈(100g，440.496mmol，1当量)、Fe(73.80g，1321.488mmol，3当量)、NH₄Cl(117.81g，2202.480mmol，5当量)、EtOH(800mL)和H₂O(200mL)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。过滤所得混合物，用EtOAc(2×100mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过用水(500mL)碾磨来纯化残余物。由此产生呈淡黄色固体的254a(88g，96.32％)。

2.合成254b

在室温下向2L 3颈圆底烧瓶中添加254a(88g，446.621mmol，1当量)、(Boc)₂O(99.42g，455.553mmol，1.02当量)、Et₃N(90.39g，893.242mmol，2当量)、DMAP(5.46g，44.662mmol，0.1当量)和DCM(880mL)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(1000mL)淬灭反应物。用DCM(3×200mL)萃取所得混合物。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的254b(21g，15.03％)。

3.合成254c

在-78℃下在氮气气氛下向254b(15g，50.479mmol，1当量)和硼酸三异丙基酯(408.07mg，2.020mmol，1.2当量)于THF(30mL)/甲苯(120mL)中的搅拌溶液中添加n-BuLi(60.58mL，151.437mmol，3当量，2.5M)。在-20℃下在氮气气氛下搅拌反应混合物30min。用饱和NH₄Cl(水溶液)(300mL)淬灭反应物。减压浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中，10min内10％至40％梯度；检测器，UV254nm。由此产生呈黄色固体的254c(4g，28.72％)。

4.合成254d

在室温下在氮气气氛下向KOH(16.79mL，25.184mmol，1.2当量)于H₂O(15mL)/二噁烷(55mL)中的搅拌溶液中添加[Rh(COD)Cl]₂(0.52g，1.049mmol，0.05当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加254c(5.5g，20.987mmol，1当量)和2-(氧杂环丁-3-亚基)乙酸乙酯(5.97g，41.974mmol，2当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。用饱和NH₄Cl(水溶液)(300mL)将混合物中和至pH 7。用EtOAc(3×200mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(2×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(12:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的254d(2.4g，30.14％)。

5.合成254e

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加254d(2.4g，6.659mmol，1当量)和EtOH(24mL)以及水合肼(98％)(173.62mg，3.475mmol，25当量)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(100mL)来淬灭反应物。用DCM(3×150mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈粉色固体的254e(1.4g，57.66％)。

6.合成254f

在室温下向254e(1.35g，3.897mmol，1当量)于四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中添加异硫氰酸甲酯(712.34mg，9.742mmol，2.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(50mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的254f(1.05g，61.65％)。

7.合成254g

在室温下向254f(1g，2.384mmol，1当量)于H₂O(5mL)中的搅拌混合物中添加LiOH(228.37mg，9.535mmol，4.00当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。用HCl(水溶液)将混合物酸化至pH 4。用DCM/MeOH(10:1)(3×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 12:1)纯化残余物，得到呈白色固体的254g(540mg，54.17％)。

8.合成254h

在0℃下向254g(520mg，1.295mmol，1当量)和NaNO₂(893.61mg，12.950mmol，10当量)于H₂O(8mL)中的搅拌混合物中逐滴添加HNO₃(13mL，12.950mmol，10当量，1M)。在0℃下搅拌所得混合物1h。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物酸化至pH 7。用DCM/MeOH(10:1)(3×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物，得到呈黄色固体的254h(400mg，75.24％)。

9.合成254i

在室温下向254h(410mg，1.110mmol，1当量)于DCM(10mL)中的搅拌混合物中添加TFA(1mL)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下通过添加NaHCO₃(水溶液)(20mL)来淬灭反应物。用DCM/MeOH(10:1)(4×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物，得到呈黄色油状物的254i(300mg，89.33％)。

10.合成254j

在室温下在氮气气氛下向254i(280mg，1.040mmol，1当量)和5-溴-3-(三氟甲基)吡啶甲醛(396.14mg，1.560mmol，1.5当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加NaBH(OAc)₃(440.71mg，2.080mmol，2当量)和HOAc(6.24mg，0.104mmol，0.1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(30mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的254j(120mg，20.70％)。

11.合成254

在室温下在氮气气氛下向254j(110mg，0.217mmol，1当量)和吡啶(171.51mg，2.170mmol，10当量)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加三光气(32.17mg，0.108mmol，0.5当量)。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(30mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过添加MeOH来使产物沉淀。由此产生呈黄色固体的254(64.0mg，54.96％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 533,H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):3.23(s,3H),3.41(s,2H),4.90-4.96(m,4H),7.21(s,1H),7.60-7.63(m,2H),7.99(s,1H),8.06(s,1H),8.24-8.26(m,2H)。

实例255.合成化合物255

1.合成255a

在0℃下在氮气气氛下向M-溴苯乙酸(100g，465.017mmol，1当量)于THF(700mL)中的搅拌溶液中逐滴添加i-PrMgBr(511.52mL，511.52mmol，1.1当量)。在0℃下向以上混合物中逐滴添加环氧氯丙烷(64.54g，697.525mmol，1.5当量)。在0℃下再搅拌所得混合物45min。在0℃下向以上混合物中逐滴添加i-PrMgBr(511.52mL，511.52mmol，1.1当量，1M)。将所得混合物缓慢加热至60℃且搅拌16h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(3.5L)淬灭反应物。用EtOAc(3×1L)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中，10min内10％至50％梯度；检测器，UV 220nm。由此产生呈无色油状物的255a(34g，21.58％)。

2.合成255b

在室温下在氮气气氛下向255a(16g，59.017mmol，1当量)和CH₃I(25.13g，177.051mmol，3当量)于DMF(200mL)中的搅拌溶液中添加K₂CO₃(24.47g，177.051mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(500mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×500mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中，20min内20％至70％梯度；检测器，UV 220nm。由此产生呈灰白色固体的255b(1.4g，7.90％)。

3.合成255c

在室温下向255b(1.4g，4.910mmol，1当量)于EtOH(20mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(98％)(2.46g，49.100mmol，10当量)。在90℃下搅拌所得混合物过夜。用水(100mL)稀释所得混合物。用DCM/MeOH＝10:1(2×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。由此产生呈淡黄色固体的255c(1.2g，78.86％)。

4.合成255d

在室温下向255c(1.2g，4.208mmol，1当量)于四氢呋喃(15mL)中的搅拌溶液中添加异硫氰酸甲酯(0.77g，10.520mmol，2.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(100mL)稀释所得混合物。用DCM/MeOH＝10:1(3×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。由此产生呈灰白色固体的255d(1.5g，99.49％)。

5.合成255e

在室温下向NaOH(1.34g，33.496mmol，8当量)于H₂O(35mL)中的搅拌溶液中添加255d(1.5g，4.187mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用HCl(水溶液)将混合物酸化至pH 6。用DCM/MeOH＝10:1(2×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。由此产生呈灰白色固体的255e(1.5g，94.76％)。

6.合成255f

在0℃下向255e(1.5g，4.409mmol，1当量)和NaNO₂(3.04g，44.090mmol，10当量)于H₂O(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加HNO₃(44.09mL，44.090mmol，10当量，1M)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用NaHCO₃(水溶液)将混合物碱化至pH 7。用DCM(3×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。由此产生呈淡黄色固体的255f(1.3g，86.11％)。

7.合成255g

在室温下向20mL压力箱反应器中添加255f(500mg，1.622mmol，1当量)、Cu₂O(46.43mg，0.324mmol，0.2当量)、NH₃.H₂O(5mL)和MeCN(5mL)。在100℃下搅拌所得混合物过夜。使混合物冷却至室温。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈淡棕色固体的255g(350mg，79.47％)。

8.合成255h

在室温下向255g(350mg，1.433mmol，1当量)和I-2(533.22mg，1.863mmol，1.3当量)于DCE(8mL)中的搅拌溶液中添加NaBH(OAc)₃(607.28mg，2.866mmol，2当量)和HOAc(8.60mg，0.143mmol，0.1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(50mL)淬灭反应物。用DCM(3×30mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 12:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的255h(550mg，70.87％)。

9.合成255i

在室温下在氮气气氛下向255h(550mg，1.069mmol，1当量)和1H-咪唑(363.80mg，5.345mmol，5当量)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加TBSCl(483.27mg，3.207mmol，3当量)。在70℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(80mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的255i(500mg，70.67％)。

10.合成255j

在室温下在氮气气氛下向255i(500mg，0.795mmol，1当量)和吡啶(628.92mg，7.950mmol，10当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(117.96mg，0.398mmol，0.50当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(3×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。由此产生呈黄色固体的255j(400mg，69.14％)。

11.合成255

在室温下向255j(380mg，0.580mmol，1当量)和H₂O(6mL，2.900mmol)于THF(2mL)中的搅拌溶液中添加HCl(2mL，1M)。在室温下搅拌所得混合物2h。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：9min内30％B至55％B，波长：220nm；RT1(min)：8.27)，得到呈黄色固体的255(225.8mg，71.26％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 541。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.81-0.93(m,4H),1.39-1.41(m,1H),1.41-1.65(m,4H),1.85-1.91(m,1H),2.73-2.78(m,4H),3.05-3.10(m,2H),3.22(s,3H),3.24(s,2H),4.27-4.32(m,1H),5.30-5.32(d,1H),6.99(s,1H),7.23-7.25(d,1H),7.38(s,1H),7.46-7.50(m,1H),7.64-7.66(m,2H),7.80(s,1H),8.29(s,1H)。

实例256.合成化合物256

1.合成256a

在室温下在氮气气氛下向247c(6g，13.174mmol，1当量)和K₂CO₃(0.18g，1.317mmol，0.1当量)于THF(120mL)中的搅拌混合物中逐滴添加TMSCF₃(3.75g，26.348mmol，2当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。用水(300mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×100mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，30min内10％至65％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的256a(570mg，8.23％)。

2.合成256b

在0℃下向256a(570mg，1.085mmol，1当量)和Et₃N(219.54mg，2.170mmol，2当量)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加MsCl(149.10mg，1.302mmol，1.2当量)。在0℃下搅拌所得混合物2h。减压浓缩所得混合物。由此产生呈黄色固体的256b(660mg，粗物质)。

3.合成256c

在室温下向256b(660mg，1.094mmol，1当量)和(3S)-3-甲基哌啶盐酸盐(296.66mg，2.188mmol，2当量)于DCM(5mL)中的搅拌混合物中添加Et₃N(331.98mg，3.282mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。用水(10mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(3×15mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的256c(140mg，21.10％)。

4.合成256

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化256c(220mg)(柱：CHIRAL ARTCellulose-SB，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：11.3min内15％B至15％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.02；RT2(min)：11.04；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的粗产物(84mg，38.18％)。通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化粗产物(84mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH；流动速率：20mL/min；梯度：13min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.26；RT2(min)：11.22；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的256(17mg，20.24％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 607。H-NMR:(400MHz,CD3OD,δppm):0.89-0.97(m,5H),1.53-1.55(m,1H),1.67-1.80(m,5H),1.91-1.94(m,5H),2.14-2.17(m,1H),2.25-2.27(m,1H),2.31-2.40(m,1H),2.92-2.98(m,2H),3.53(s,3H),4.29-4.33(m,2H),7.07(s,1H),7.18(s,1H),7.27-7.29(d,1H),7.48-7.52(t,1H),7.67-7.69(m,2H),7.79(s,1H),8.32(s,1H)。

实例257.合成化合物257

合成257

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化256c(220mg)(柱：CHIRAL ARTCellulose-SB，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2MNH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：113min内15％B至15％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.02；RT2(min)：11.04；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的粗产物(84mg)。通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化粗产物(84mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH；流动速率：20mL/min；梯度：13min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.26；RT2(min)：11.22；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的257(22mg，26.19％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]-605。H-NMR:(400MHz,CD3OD,δppm):0.89-0.97(m,5H),1.61-1.78(m,6H),1.88-1.93(m,5H),2.06-2.08(m,1H),2.25-2.27(m,1H),2.34-2.43(m,1H),2.89-2.9t(m,2H),3.50(s,3H),4.28-4.33(m,2H),7.07(s,1H),7.18(s,1H),7.27-7.29(d,1H),7.48-7.52(t,1H),7.65-7.68(m,2H),7.79(s,1H),8.32(s,1H)。

实例258.合成化合物258

合成258

在室温下在氮气气氛下搅拌247c(400mg，0.878mmol，1当量)和吡唑啶-3-酮盐酸盐(215.26mg，1.756mmol，2当量)于EtOH(6mL)中的溶液过夜。在室温下向以上混合物中添加NaBH₄(49.84mg，1.317mmol，1.5当量)。在室温下再搅拌所得混合物1h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(3×20mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 15:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(30mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内16％B至46％B，波长：220nm；RT1(min)：7.73)，得到呈黄色固体的258(19.2mg，4.12％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 526。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.63-1.93(m,5H),2.01-2.15(m,1H),2.31-2.49(m,2H),3.19-3.32(m,3H),3.43(s,3H),3.63(s,2H),4.25-4.28(d,1H),7.00(s,1H),7.19-7.21(d,1H),7.32(s,1H),7.44-7.46(m,1H),7.71-7.75(m,3H),8.33(s,1H),9.36(s,1H)。

实例259.合成化合物259

合成259

在室温下向247c(250mg，0.549mmol，1当量)和(3S)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(111.05mg，1.098mmol，2当量)于DCE(3mL)中的搅拌溶液中添加含TEA(111.09mg，1.098mmol，2当量)的DCE(3mL)。在室温下搅拌混合物30min。在室温下向以上混合物中添加STAB(232.68mg，1.098mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(5mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(89mg)(柱：Kinetex EVO prep C18，30×150，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：11min内30％B至40％B，40％B；波长：220nm；RT1(min)：10.25)，得到呈黄色固体的259(66.6mg，21.26％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+:541。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.60-1.72(m,2H),δ1.73-1.85(m,4H),δ1.93-2.15(m,2H),δ2.51-2.53(d,2H),δ2.52(s,1H),δ2.54-2.57(m,1H),δ2.71-2.73(d,1H),δ3.16(s,3H),δ3.21-3.23(d,1H),δ3.35(s,1H),δ3.52(s,2H),δ3.58(s,3H),δ3.85-3.87(d,1H),δ4.25-4.27(d,1H),δ7.30(s,1H),δ7.41-7.45(m,1H),δ7.64-7.68(m,1H),δ7.73(s,1H),δ7.65-7.68(m,2H),δ7.72(s,1H),δ8.33(s,1H)。

实例260.合成化合物260

1.合成260a

在0℃下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加含208b(700mg，1.597mmol，1当量)的DMF(8mL)以及NaH(191.58mg，4.791mmol，3当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。向以上混合物中添加溴环丁烷(646.68mg，4.791mmol，3当量)。在80℃下再搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加NH₄Cl(水溶液)(100mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈白色固体的260a(250mg，28.65％)。

2.合成260b

在100mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向260a(240mg，0.878mmol，1当量)于MeOH(6mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，10％)。通过使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈白色固体的260b(210mg，98.28％)。

3.合成260c

在室温下向8mL密封管中添加含260b(200mg，0.822mmol，1当量)和I-2(282.40mg，0.986mmol，1.2当量)的DCE(3mL)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物30min。向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(261.72mg，1.233mmol，1.5当量)和HOAc(49.36mg，0.822mmol，1当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(50mL)来淬灭反应物。用EtOAc(4×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的260c(160mg，37.90％)。

4.合成260

在室温下向260c(150mg，0.292mmol，1当量)和吡啶(138.61mg，1.752mmol，6当量)于DCM(6mL)中的搅拌混合物中添加三光气(30.33mg，0.102mmol，0.35当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(20mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×15mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的260(60.6mg，38.45％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 540。H-NMR:(400MHz,DMSO,δppm):0.77-0.91(m,4H),1.38-1.51(m,1H),1.55-1.73(m,6H),1.77-1.91(m,3H),2.27-2.29(m,2H),2.72-7.74(m,2H),3.24(s,2H),3.40(s,3H),4.47-4.51(t,1H),6.44-6.47(m,1H),6.99(s,1H),7.19-7.20(m,2H),7.27(s,1H),7.31-7.35(m,1H),7.65(s,1H),8.58(s,1H)。

实例261.合成化合物261

1.合成261a

向用氮气吹扫并维持在惰性氮气气氛下的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入3-氧杂氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(5.2g，24.381mmol，1当量)、MeOH(60mL)、NaBH₄(1844.70mg，48.762mmol，2当量)。在25℃下搅拌所得溶液2hr。随后通过添加100mL水来淬灭反应物。将所得溶液用3×100mL乙酸乙酯萃取并真空浓缩。由此产生呈棕色固体的261a(5.2g，88.17％)。

2.合成261b

向用氮气吹扫并维持在惰性氮气气氛下的100-mL 3颈圆底烧瓶中放入261a(2.8g，13.006mmol，1当量)、THF(30mL)、NaH(936.32mg，39.018mmol，3当量)。在室温下搅拌所得溶液1hr。向以上混合物中添加CH₃I(5537.98mg，39.018mmol，3当量)。在60℃下搅拌所得溶液2hr。随后通过添加100mL NH₄Cl来淬灭反应物。将所得溶液用3×100mL乙酸乙酯萃取并真空浓缩。由此产生呈白色固体的261b(2.5g，77.12％)。

3.合成261c

向250-mL 3颈圆底烧瓶中放入261b(2.5g，10.902mmol，1当量)、二噁烷(30mL)、含HCl的二噁烷(3mL)。在25℃下搅拌所得溶液2hr。真空浓缩反应溶液。由此产生呈黄色油状物的261c(3g，粗物质)。

4.合成261d

在室温下向261c(436.48mg，2.634mmol，2当量)和247c(600mg，1.317mmol，1.00当量)于DCE(6mL)中的搅拌混合物中添加Et₃N(399.94mg，3.951mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。在室温下向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(837.63mg，3.951mmol，3当量)。在室温下再搅拌所得混合物4h。在室温下通过添加水(30mL)来淬灭反应物。用EtOAc(2×15mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC用CH₂Cl₂/MeOH＝15:1纯化残余物，得到呈黄色固体的粗产物(300mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(300mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内41％B至66％B，66％B；波长：220nm；RT1(min)：7.58)，得到呈黄色固体的261d(120mg，15.38％)。

5.合成261

通过制备型手性HPLC在以下条件下分离261d(120mg，0.211mmol，1当量)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：11min内60％B至60％B；波长：220/254nm；RT1(min)：6.78；RT2(min)：9.06；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的261(43.2mg，35.42％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]+ 569。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm,δ):1.38-1.52(m,1H),1.52-1.65(m,4H),1.65-1.84(m,6H),2.05-2.15(m,1H),2.62-2.72(m,3H),2.80-2.88(m,1H),3.14(s,3H),3.14-3.29(m,1H),3.29-3.30(m,1H),3.43(s,3H),3.43-3.47(m,2H),4.25-4.27(d,1H),7.08(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.30(s,1H),7.42-7.46(t,1H),7.68-7.74(m,3H),8.32(s,1H)。

实例262.合成化合物262

合成262

通过制备型手性HPLC在以下条件下分离261d(120mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：11min内60％B至60％B；波长：220/254nm；RT1(min)：6.78；RT2(min)：9.06；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的262(43.6mg，36.22％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]+ 569。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm,δ):1.38-1.52(m,1H),1.52-1.65(m,4H),1.65-1.88(m,6H),2.08-2.12(m,1H),2.52-2.72(m,3H),2.78-2.79(m,1H),3.14(s,3H),3.14-3.28(m,2H)3.43-3.47(m,5H),4.25-4.27(d,1H),7.07(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.30(d,1H),7.42-7.46(t,1H),7.69-7.75(m,3H),8.33(s,1H)。

实例263.合成化合物263

1.合成263a

在室温下向4-甲氧基氮杂环庚烷盐酸盐(436.48mg，2.634mmol，2当量)和247c(600mg，1.317mmol，1.00当量)于DCE(6mL)中的搅拌混合物中添加Et₃N(399.94mg，3.951mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。在室温下向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(837.63mg，3.951mmol，3当量)。在室温下再搅拌所得混合物4h。在室温下通过添加水(30mL)来淬灭反应物。用EtOAc(2×15mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH＝15:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的粗产物(400mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(400mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：7min内35％B至60％B，60％B；波长：220nm；RT1(min)：7.60)，得到呈黄色固体的263a(170mg，21.79％)。

2.合成263

通过制备型手性HPLC在以下条件下分离263a(170mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：16.5min内60％B至60％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.20；RT2(min)：13.40；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的263(33.5mg，19.47％)。

LCMS(ES,m/z):[M+H]+ 569。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm,δ):1.38-1.52(m,1H),1.52-1.90(m,11H),2.04-2.15(m,1H),2.55-2.72(m,3H),3.19-3.27(m,4H),3.39-3.43(m,6H),4.25-4.27(d,1H),7.03(s,1H),7.20-7.20(d,1H),7.30(s,1H),7.44-7.46(t,1H),7.67-7.74(m,3H),8.32(s,1H)。

实例264.合成化合物264

1.合成264

通过制备型手性HPLC在以下条件下分离263a(170mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：16.5min内60％B至60％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.20；RT2(min)：13.40；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的264(33.3mg，19.45％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]+ 569。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm,δ):1.38-1.52(m,1H),1.52-1.87(m,11H),2.04-2.15(m,1H),2.55-2.72(m,3H),3.19-3.27(m,4H),3.39-3.43(m,6H),4.25-4.27(d,1H),7.03(s,1H),7.20-7.20(d,1H),7.30(s,1H),7.44-7.46(t,1H),7.67-7.74(m,3H),8.32(s,1H)。

实例265.合成化合物265

合成265

在室温下向50mL 3颈圆底烧瓶中添加4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶盐酸盐(116.37mg，0.659mmol，1当量)、247c(300mg，0.659mmol，1.00当量)、TEA(199.97mg，1.977mmol，3当量)和DCE(3mL)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(418.82mg，1.977mmol，3当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(10mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×15mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃.H₂O)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内31％B至51％B，51％B；波长：220nm；RT1(min)：7.73)，得到265。

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm,δ):δ1.62-1.86(m,5H),δ2.11-2.12(d,1H),δ2.82-2.88(m,4H),δ3.18-3.25(m,1H),δ3.43(s,3H),δ3.53(s,2H),δ3.77(s,2H),δ4.25-4.28(d,1H),δ7.07(s,1H),δ7.19-7.21(d,1H),δ7.32(s,1H),δ7.42-7.46(t,1H),δ7.69-7.75(m,3H),δ8.33(s,1H),δ8.91(s,1H)。

实例266.合成化合物266

1.合成266a

在0℃下向N-[[5-溴-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]-3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁-3-基]苯胺(7g，14.51mmol，1当量)于DCM(60mL)中的溶液中添加Py(5.74g，72.57mmol，5.86mL，5当量)。随后于N₂下缓慢添加三光气(4.98g，16.78mmol，1.16当量)于DCM(10mL)中的溶液。在0℃下搅拌混合物1hr。在0℃下通过添加NaHCO₃水溶液50mL来淬灭反应混合物，随后用DCM 300mL(100mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，DCM/MeOH＝50/1至0/1)纯化残余物，得到呈红色固体的266a(2.8g，5.51mmol，37％产率)。

2.合成266b

向266a(1.8g，3.54mmol，1当量)于二噁烷(72mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(159.01mg，708.26μmol，0.2当量)、TMEDA(823.06mg，7.08mmol，1.07mL，2当量)和双(1-金刚烷基)-丁基-膦(253.94mg，708.26μmol，0.2当量)。在CO/H₂(v/v＝1/1)下在80℃下搅拌混合物16hr。随后使反应物冷却至室温并倒入水(250mL)中，用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层合并且浓缩。通过柱色谱(Al₂O₃，DCM/MeOH＝100/1至20/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的266b(0.86g，1.88mmol，53％产率)。

3.合成266

向(2R)-2-甲氧基丙-1-胺(82.38mg，655.87μmol，HCl,3当量)，266b(0.1g，218.62μmol，1当量)于DCE(0.5mL)中的溶液中添加TEA(88.49mg，874.50μmol，121.72μL，4当量)。在20℃下搅拌混合物1hr。随后于N₂下添加NaBH(OAc)₃(92.67mg，437.25μmol，2当量)。在20℃下搅拌混合物1hr。反应混合物通过添加水(10mL)来淬灭并用EtOAc(2×20mL)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：20％-50％，8min)纯化残余物，得到呈黄色固体的266(20mg，37.70μmol，17.2％产率)。

MS:(ES,m/z):[M+H]+ 531.2。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.16(s,1H),7.75(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.22(s,1H),7.14(s,1H),6.90(d,J＝8Hz,1H),4.94(d,J＝6Hz,2H),4.88(d,J＝5.2Hz,2H),3.67(s,2H),3.51(s,2H),3.46-3.43(m,1H),3.22(s,3H),2.91(s,3H),2.62-2.66(m,2H),1.05(d,J＝6.Hz,3H)。

实例267.合成化合物267

1.合成267a

在室温下在氮气气氛下向280-10(300mg，0.874mmol，1当量)和I-2(327.36mg，1.136mmol，1.3当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加STAB(370.28mg，1.748mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 30:1)纯化残余物，得到呈白色固体的267a(300mg，51.87％)。

2.合成267b

在室温下在氮气气氛下向267a(280mg，0.455mmol，1当量)和吡啶(359.72mg，4.550mmol，10当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(67.47mg，0.228mmol，0.5当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。减压浓缩有机层。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。由此产生呈黄色固体的267b(200mg，61.68％)。

3.合成267c

在室温下向267b(190mg，0.296mmol，1当量)于DCM(6mL)中的搅拌溶液中添加TFA(2mL)。在室温下搅拌所得混合物1h。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(200mg)(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃.H₂O)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内31％B至51％B，波长：220nm；RT1(min)：7.78)，得到呈黄色固体的267c(110mg，67.23％)。

4.合成267

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化267c(110mg)(柱：CHIRALPAK OD-H，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH；流动速率：20mL/min；梯度：22min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：13.69；RT2(min)：19.09；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的267(28.4mg，25.64％)。

LC-MS-267:(ES,m/z):[M+H]+ 542。H-NMR-267(400MHz,CD3OD,δppm):1.14-1.15(d,3H),1.76(s,3H),1.91-2.01(m,1H),2.20-2.31(m,1H),2.78-2.87(m,2H),3.05-3.15(m,1H),3.40(s,2H),3.65-3.71(m,2H),3.79-3.81(m,2H),3.86-3.89(m,1H),4.02-4.06(m,1H),4.32-4.34(d,1H),4.38-4.42(m,1H),7.11(s,1H),7.16(s,1H),7.25-7.27(d,1H),7.34(s,1H),7.52-7.56(m,1H),7.64-7.66(m,2H),7.71(s,1H)。

实例268.合成化合物268

合成268

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化267c(110mg)(柱：CHIRALPAK OD-H，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH；流动速率：20mL/min；梯度：22min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：13.69；RT2(min)：19.09；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的268(26.6mg，24.01％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 542。H-NMR:(400MHz,CD3OD,δppm):1.15-1.17(d,3H),1.76(s,3H),1.94-2.08(m,1H),2.24-2.31(m,1H),2.85-2.93(m,2H),3.06-3.11(m,1H),3.47(s,2H),3.67-3.73(m,2H),3.79-3.81(m,2H),3.88-3.91(m,1H),4.02-4.06(m,1H),4.33-4.34(d,1H),4.38-4.42(m,1H),7.11(s,1H),7.17(s,1H),7.25-7.27(d,1H),7.35(s,1H),7.52-7.56(m,1H),7.64-7.66(m,2H),7.74(s,1H)。

实例269.合成化合物269

1.合成269a

在90℃下搅拌261-1(3g，9.857mmol，1当量)和1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(4.12g，24.642mmol，2.5当量)于HOAc(30mL)中的混合物过夜。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物碱化至pH 7。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：C18硅胶330g；流动相，MeCN/0.1％NH₄HCO₃水溶液，15min内20％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到呈无色油状物的PH-BOT-B-1302-1(560mg，13.35％)。

2.合成269b

在室温下向269a(560mg，1.420mmol，1当量)和Fe(237.86mg，4.260mmol，3当量)于EtOH(6mL)中的搅拌混合物中添加含NH₄Cl(379.72mg，7.100mmol，5当量)的H₂O(1.5mL)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水淬灭反应物。用EA(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA 5:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的269b(290mg，51.81％)。

3.合成269c

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加269b(290mg，0.766mmol，1当量)、DCE(5mL)、I-2(219.37mg，0.766mmol，1当量)、HOAC(46.01mg，0.766mmol，1当量)和STAB(324.79mg，1.532mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(20mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC，用CH₂Cl₂/MeOH(12:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的269c(200mg，40.23％)。

4.合成269d

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加269c(200mg，0.308mmol，1当量)、DCE(5mL)、吡啶(146.31mg，1.848mmol，6当量)和三光气(32.02mg，0.108mmol，0.35当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物5min。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(20mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的269d(90mg，43.27％)。

5.合成269e

在室温下向8mL密封管中添加269d(90mg，0.133mmol，1当量)、DCM(1.5mL)和TFA(0.3mL)。在室温下搅拌所得混合物2h。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的269e(40mg，57.17％)。

6.合成269

通过手性分离在以下条件下纯化269e(40mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：MtBE(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：MeOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：8min内10％B至10％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.66；RT2(min)：7.25；第一峰为产物。样品溶剂：MeOH:DCM＝1:1；注入体积：0.55mL；轮数：4)，得到呈淡黄色固体的269(11.7mg，29.25％)。

H-NMR:1H NMR(300MHz,CD3OD-d4)δ0.90-0.94(m,4H),1.60-2.10(m,12H),2.86-2.92(m,2H),3.25-3.28(m,1H),3.32-3.34(m,2H),4.22-4.25(d,1H),7.13-7.16(d,2H),7.34-7.36(d,1H),7.45-7.49(m,1H),7.61-7.62(d,1H),7.64-7.68(d,2H),8.21(s,1H)。

实例270.合成化合物270

合成270

通过手性分离在以下条件下纯化269e(40mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：MtBE(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：MeOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：8min内10％B至10％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.66；RT2(min)：7.25；第二峰为产物。样品溶剂：MeOH:DCM＝1:1；注入体积：0.55mL；轮数：4)，得到呈淡黄色固体的270(11.9mg，29.75％)。

H-NMR-270 1H NMR(300MHz,CD3OD-d4)δ0.91-0.95(m,4H),1.61-2.11(m,12H),2.86-2.92(m,2H),3.25-3.28(m,1H),3.32-3.34(m,2H),4.22-4.25(d,1H),7.13-7.16(d,2H),7.34-7.36(d,1H),7.45-7.49(m,1H),7.61-7.62(d,1H),7.64-7.68(d,2H),8.23(s,1H)。

实例271.合成化合物271

1.合成271a

在室温下向247c(500mg，1.098mmol，1.00当量)和3-(三氟甲基)哌啶盐酸盐(416.32mg，2.196mmol，2当量)于DCE(6mL)中的搅拌溶液中添加TEA(222.19mg，2.196mmol，2当量)。在室温下搅拌混合物30min。在室温下向以上混合物中添加STAB(465.35mg，2.196mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(15mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×25mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：7min内45％B至70％B，波长：220nm；RT1(min)：6.44)，得到呈黄色固体的271a(210mg，30.99％)。

2.合成271

通过手性分离在以下条件下纯化271a(300mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)-HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：17min内25％B至25％B；波长：220/254nm；RT1(min)：11.23；RT2(min)：14.24；第一峰为产物。样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.3mL；轮数：11)。由此产生呈黄色固体的271(61.2mg，28.62％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+:593。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.21-1.27(m,2H)δ1.45-1.52(m,1H),δ1.63-1.89(m,8H),δ1.92-2.14(m,3H),δ2.80(s,1H),δ2.97(s,1H),δ3.25(s,1H),δ3.46(s,4H),δ4.25-4.27(d,1H),δ7.30(s,1H),δ7.41-7.45(m,1H),δ7.64-7.68(m,1H),δ7.73(s,1H),δ7.65-7.68(m,3H),δ8.35(s,1H)。

实例272.合成化合物272

合成270

通过手性分离在以下条件下纯化271a(300mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)-HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：17min内25％B至25％B；波长：220/254nm；RT1(min)：11.23；RT2(min)：14.24；第二峰为产物。样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.3mL；轮数：11)。由此产生呈黄色固体的272(65.5mg，30.88％)。

实例273.合成化合物273

1.合成273a

在室温下向3-甲基氮杂环庚烷盐酸盐(394.33mg，2.634mmol，2当量)和247c(600mg，1.317mmol，1.00当量)于DCE(6mL)中的搅拌混合物中添加Et₃N(399.94mg，3.951mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。在室温下向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(837.63mg，3.951mmol，3当量)。在室温下再搅拌所得混合物4h。在室温下通过添加水(30mL)来淬灭反应物。用EtOAc(2×15mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC，用CH₂Cl₂/MeOH＝15:1纯化残余物，得到呈黄色固体的粗产物(400mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(400mg)(柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内62％B至87％B，87％B；波长：220nm；RT1(min)：7.77)，得到呈黄色固体的273a(170mg，22.42％)。

2.合成273

通过制备型SFC在以下条件下分离273a(170mg)(柱：CHIRALPAK IG，3×25cm，5um；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH(0.1％2M NH₃-MeOH)；流动速率：100mL/min；梯度：等度35％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：9.78；RT2(min)：11.6；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的273(51.6mg，29.96％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]+ 553。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm,δ):0.80(s,3H),1.12-1.25(m,1H),1.40-1.52(m,2H),1.52-1.81(m,9H),2.05-2.15(m,1H),2.22-2.28(m,1H),2.55-2.67(m,3H),3.15-3.25(m,1H),3.42-3.43(m,5H),4.24-4.27(d,1H),7.04(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.30(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.67-7.70(m,2H),7.74(s,1H),8.32(s,1H)。

实例274.合成化合物274

合成274

通过制备型SFC在以下条件下分离273a(170mg)(柱：CHIRALPAK IG，3×25cm，5um；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH(0.1％2M NH₃-MeOH)；流动速率：100mL/min；梯度：等度35％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：9.78；RT2(min)：11.6；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的274(61.0mg，34.34％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]+ 553。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm,δ):0.80(s,3H),1.12-1.25(m,1H),1.40-1.52(m,2H),1.52-1.81(m,9H),2.05-2.15(m,1H),2.22-2.28(m,1H),2.55-2.67(m,3H),3.15-3.25(m,1H),3.42-3.43(m,5H),4.24-4.27(d,1H),7.04(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.30(s,1H),7.42-7.46(t,1H),7.67-7.74(m,3H),8.32(s,1H)。

实例275.合成化合物275

合成275

在室温下在氮气气氛下向247c(200mg，0.439mmol，1当量)和甲基-噻唑-5-基甲基-胺二盐酸盐(175.65mg，0.878mmol，2当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(177.75mg，1.756mmol，4当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(186.14mg，0.878mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的275(45.1mg，17.79％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 568。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.63-1.83(m,5H),2.03-2.15(m,1H),2.21(s,3H),3.19-3.29(m,1H),3.34(s,2H),3.42(s,3H),3.84(s,2H),4.25-4.27(d,1H),7.01(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.32(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.68-7.79(m,3H),7.80(s,1H),8.32(s,1H),9.04(s,1H)。

实例276.合成化合物276

合成276

在室温下向247c(300mg，0.659mmol，1.00当量)和2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(405.10mg，1.977mmol，3当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(199.97mg，1.977mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(279.21mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到粗产物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，B：MeCN，20min内50％B至60％B梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的276(122.7mg，33.11％)。

LC-MS-276(ES,m/z):[M+H]+ 555。H-NMR-276(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.63-1.93(m,5H),2.03-2.15(m,1H),3.21-3.25(m,5H),3.28-3.32(m,6H),3.43(s,3H),4.25-4.27(d,1H),6.94(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.31(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.62-7.74(m,3H),8.33(s,1H)。

实例277.合成化合物277

合成277

向238(210mg，402.05μmol，1当量)和三氟-[[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]甲基]硼氢化钾(177mg，804μmol，2当量)于水(4mL)和THF(16mL)中的溶液中添加二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦甲烷磺酸[2-[2-(甲基氨基)苯基]苯基]钯(1+)(34.6mg，40.2μmol，0.1当量)和Cs₂CO₃(393mg，1.21mmol，3当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌混合物12h。将混合物用水(100ml)稀释并用DCM(50ml×3)萃取。合并的有机物经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物(柱：PhenomenexLuna C18 150×30mm×5μm；流动相A：水(0.2％甲酸)，流动相B：ACN；流动速率：35mL/min；梯度：8min内1％B至35％B；波长：220nm；RT(min)：8.0)，得到呈黄色固体的277(4.8mg，2％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]+ 557.3。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.67(s,1H),7.56(s,1H),7.28(s,1H),7.21(s,1H),7.01(s,1H),6.71(s,1H),4.94-4.88(m,4H),3.78-3.70(m,1H),3.51(s,2H),3.49(d,J＝2.0Hz,1H),3.25(d,J＝4.4Hz,2H),2.98(s,3H),2.74(d,J＝10.8Hz,1H),2.65(d,J＝0.8Hz,1H),2.43-2.37(m,1H),2.29(s,3H),2.09-2.02(m,1H),1.74(t,J＝10.4Hz,1H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H)

实例278.合成化合物278_P1和278_P2

1.合成278a

使5-溴-2-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶(10g，33.55mmol，1当量)、三-叔丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(13.33g，36.91mmol，1.1当量)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(1.18g，1.68mmol，0.05当量)于二噁烷(100mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，随后在110℃下在N₂气氛下搅拌混合物12hr。通过添加饱和KF 100mL来淬灭反应混合物并在r.t.下于N₂下搅拌1hr。随后用H₂O 500mL稀释并用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至0/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的278a(7g，24.20mmol，72.13％产率)。

2.合成278b

使278a(7g，24.20mmol)于HCl(1mL，12M)和二噁烷(50mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，随后在r.t.下在N₂气氛下搅拌混合物2hr。反应混合物通过添加Na₂CO₃水溶液100mL来淬灭并用DCM(2×250mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至0/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的278b(5g，19.14mmol，79.10％产率)。

H-NMR-278b:(400MHz,CDCl3):δ9.25(d,J＝2Hz,1H),8.44(d,J＝1.2Hz,1H),6.25(s,1H),4.27(t,J＝3.6Hz,2H),3.08(t,J＝3.2Hz,2H),2.62(s,3H)。

3.合成278c

在80℃下在N₂气氛下搅拌278b(2.5g，9.57mmol，1当量)、(3S)-3-甲基哌啶(1.42g，14.36mmol，1.5当量)、Ti(i-PrO)4(10.88g，38.29mmol，4当量)于DCE(30mL)中的混合物6hr。随后使其冷却至室温并向反应混合物中添加NaBH(OAc)₃(6.09g，28.71mmol，3当量)。将反应混合物加热至80℃且在80℃下搅拌6hr。通过添加H₂O 100mL淬灭反应混合物，过滤并用DCM(2×200mL)萃取滤液。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至0/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的278c(1g，2.90mmol，30.34％产率)。

H-NMR:(400MHz,MeOD):δ8.78(s,1H),8.12(s,1H),6.17(s,1H),4.29-424(m,2H),4.11-4.05(m,2H),3.71(d,J＝6.8Hz,1H),2.94-2.92(m,1H),2.73-2.60(m,1H),1.93-1.69(m,1H),1.68-1.60(m,6H),1.43(dd,J＝6.8,1.4Hz,3H),0.88(d,J＝6.00Hz,2H),0.81(d,J＝6.00Hz,1H)

4.合成278d

使278c(1g，2.90mmol，1当量)于二噁烷(4mL)和HCl(4mL，4M)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，随后在100℃下在N₂气氛下搅拌混合物6hr。反应混合物通过添加Na₂CO₃水溶液20ml来淬灭并用DCM(2×200mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。获得呈黄色油状物的粗产物278d(550mg，1.83mmol，63.07％产率)并不经进一步纯化即用于下一步骤中。

5.合成278e

向278d(550mg，1.83mmol，1当量)、3-[3-[[4-(三氘化甲基)-1,2,4-三唑-3-基]甲基]氧杂环丁-3-基]苯胺(475.57mg，1.92mmol，1.05当量)于HCOOH(87.98mg，1.83mmol，1当量)和DCE(10mL)中的混合物中添加NaBH(OAc)₃(776.29mg，3.66mmol，2当量)。在N₂气氛下在r.t.下搅拌混合物12hr。反应混合物通过添加H₂O 20mL来淬灭并用DCM(2×200mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，DCM:甲醇＝50/1至1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体获得的278e(300mg，564.30μmol，30.81％产率)。

H-NMR 5:(400MHz,MeOD):δ8.63(s,1H),8.08-8.01(m,2H)6.96-6.91(m,1H),6.50-6.48(m,1H),5.99-5.98(m,1H),5.97-5.92(m,1H),4.87(t,J＝2.8Hz,2H),4.83(t,J＝4.8Hz,2H),4.37(s,2H),3.73-3.71(m,1H),3.44(d,J＝4.4Hz,2H),2.99-2.91(m,1H),2.70-2.67(m,1H),1.93-1.91(m,1H),1.63-1.59(m,6H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H),0.79(d,J＝6.0Hz,2H),(d,J＝6.4Hz,1H)。

6.合成278

于N₂下向278e(300mg，564.30μmol，1当量)、Py.(223.18mg，2.82mmol，5当量)于DCM(10mL)中的混合物中添加三光气(184.20mg，620.73μmol，1.1当量)。在N₂气氛下在0℃下搅拌混合物2hr。在0℃下于N₂下通过添加NaHCO₃水溶液50mL淬灭反应混合物并用DCM(2×200mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物，通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(NH₄HCO₃)-ACN]；B％：35％-65％，8min)纯化残余物，得到呈黄色固体获得的278(85mg，143.47μmol，25.42％产率)。

H-NMR-278:(400MHz,d6-DMSO):δ8.25(s,1H),7.82-7.79(m,1H),7.62(s,1H),7.46(t,J＝8Hz,2H),7.36(s,1H),7.13(s,1H),6.95(d,J＝8Hz,1H),5.02-4.94(m,4H),3.59(s,2H),3.51-3.46(m,1H),2.81-2.77(m,2H),2.07-1.98(m,1H),1.72-1.67(m,5H),1.64-1.63(m,1H),1.31-1.29(m,3H),0.89-0.87(m,3H)。

7.合成278_P1和278_P2

通过SFC(柱：REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm×25mm，10μm)；流动相：[0.1％NH₃H₂OIPA]；B％：55％-55％，8min)分离85mg 278，得到呈黄色固体的278_P1(23.5mg)和呈黄色固体的278_P2(22mg)。

MS-278_P1:(ES,m/z):[M+H]+ 558.3。

H-NMR-278_P1:(400MHz,DMSO-d6):δ8.20(s,1H),7.76-7.74(m,1H),7.56(s,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,2H),7.30(s,1H),7.08(s,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),4.96-4.91(m,4H),3.53(s,2H),3.45-3.41(m,1H),2.75-2.73(m,2H),1.97-1.90(m,1H),1.67-1.56(m,5H),1.45-1.36(m,1H),1.25-1.24(m,3H),0.83-0.81(m,3H)。

MS-278_P2:(ES,m/z):[M+H]+ 558.3。

H-NMR-278_P2:(400MHz,DMSO-d6):δ8.20(s,1H),7.76-7.74(m,1H),7.56(s,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,2H),7.30(s,1H),7.08(s,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),4.96-4.91(m,4H),3.53(s,2H),3.45-3.41(m,1H),2.75-2.73(m,2H),1.97-1.90(m,1H),1.67-1.56(m,5H),1.45-1.36(m,1H),1.25-1.24(m,3H),0.85-0.83(m,3H)。

实例279.合成化合物279

1.合成279a

在0℃下在氮气气氛下向NaH(36.54g，913.544mmol，2当量，60％)于DMF(1000mL)中的搅拌溶液中逐滴添加2-(2-溴吡啶-4-基)乙腈(90g，456.772mmol，1当量)，接着在60℃下在氮气气氛下添加1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(100g，381.765mmol，0.84当量)。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(3L)淬灭反应物。用EtOAc(2×500mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的279a(50g，34.37％)。

2.合成279b

在室温下向279a(50g，168.825mmol，1当量)于EtOH(600mL)中的搅拌溶液中添加含NaOH(23.63g，590.887mmol，3.5当量)的H₂O(600mL)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。真空浓缩EtOH。用HCl(2M)将混合物酸化至pH 2。用EtOAc(4×200mL)萃取水层。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈灰白色固体的279b(44g，75.25％)。

3.合成279c

在0℃下在氮气气氛下向279b(44g，139.610mmol，1当量)和TEA(28.26g，279.220mmol，2当量)于DCM(1500mL)中的搅拌溶液中逐滴添加氯甲酸异丁酯(28.60g，209.415mmol，1.5当量)。在0℃下搅拌所得混合物30min。在-30℃下向以上混合物中逐滴添加水合肼(27.96g，558.440mmol，4当量)。在室温下再搅拌所得混合物40min。在室温下用水(2L)淬灭反应物。用DCM(3×300mL)萃取水层。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈灰白色固体的279c(45g，88.12％)。

4.合成279d

在室温下向279c(45g，136.698mmol，1当量)于四氢呋喃(500mL)中的搅拌溶液中添加异硫氰酸甲酯(29.98g，410.094mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(400mL)稀释所得混合物。真空浓缩所得混合物。通过过滤收集沉淀的固体并用水(50mL)洗涤。由此产生呈灰白色固体的279d(65g，94.55％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

5.合成279e

在室温下向NaOH(51.70g，1292.597mmol，8.00当量)于H₂O(1.2L)中的搅拌溶液中添加279d(65g，161.567mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用1mol/L HCl(水溶液)将残余物酸化至pH5。通过过滤收集沉淀的固体并用水(50mL)洗涤。由此产生呈灰白色固体的279e(50g，76.50％)。

6.合成279f

在0℃下向279e(50g，130.110mmol，1当量)和HOAc(23.44g，390.330mmol，3当量)于DCM(500mL)中的搅拌溶液中逐滴添加H₂O2(36.88g，325.275mmol，2.5当量，30％)。在室温下搅拌所得混合物过夜。使用NaOH(1M)将混合物碱化至pH 10。用DCM(3×200mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(100:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的279f(26g，53.90％)。

7.合成279g

在室温下向279f(26g，73.815mmol，1当量)和THF(50mL)于H₂O(200mL)中的搅拌溶液中添加HCl(100mL，4M)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。用NaHCO₃(水溶液)将混合物中和至pH 8。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，20min内0％至40％梯度；检测器，UV 220nm。由此产生呈白色固体的279g(10g，41.15％)。

8.合成279h

在0℃下在氮气气氛下向279g(2g，6.532mmol，1当量)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加BAST(7.23g，32.660mmol，5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(200mL)淬灭反应物。用DCM(2×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/LNH₄HCO₃)，20min内0％至40％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的279h(300mg，12.60％)。

9.合成279i

在10mL压力箱反应器中向279h(300mg，0.914mmol，1当量)和Cu₂O(26.16mg，0.183mmol，0.2当量)于MeCN(3mL)中的溶液中添加NH₄OH(3mL)。在100℃下搅拌所得混合物过夜。使混合物冷却至室温。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH10:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的279i(100mg，37.25％)。

10.合成279j

在室温下向279i(90mg，0.341mmol，1当量)和I-2(127.62mg，0.443mmol，1.3当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加NaBH(OAc)₃(216.53mg，1.023mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(20mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的279j(90mg，45.81％)。

11.合成279

在0℃下向279j(80mg，0.149mmol，1当量)和吡啶(117.94mg，1.490mmol，10当量)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加三光气(22.12mg，0.074mmol，0.5当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(20mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：Xselect CSHC18 OBD柱30×150mm 5μm，n；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内14％B至25％B；波长：254；220nm；RT1(min)：7.98)，得到呈黄色固体的279(24.9mg，29.60％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 563。H-NMR:(400MHz,CD3OD,δppm):1.14-1.15(d,3H),1.88-1.93(m,1H),2.19-2.24(m,1H),2.76-2.85(m,2H),3.37(s,2H),3.42(s,3H),3.45-3.49(m,2H),3.64-3.75(m,4H),3.85-3.88(m,1H),7.11(s,1H),7.19(s,1H),7.36-7.38(d,1H),7.57-7.61(m,1H),7.66-7.70(m,2H),7.79(s,1H),8.42(s,1H)。

实例280.合成化合物280

1.合成280a

在0℃下在氮气气氛下向2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(48g，245.934mmol，1当量)于DMF(1.5L)中的搅拌溶液中添加Cs₂CO₃(400.65g，1229.670mmol，5当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物2h。在室温下向以上混合物中添加3-溴氧杂环丁烷(101.06g，737.793mmol，3.00当量)。在室温下再搅拌所得混合物2天。在室温下用NH₄Cl(水溶液)(3L)淬灭反应物。用EtOAc(2×1L)萃取水层。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的280a(34g，49.52％)。

2.合成280b

在室温下向280a(34g，135.330mmol，1当量)于MeOH(100mL)和H₂O(300mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(16.24g，405.990mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(500mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×500mL)萃取水层。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈灰白色固体的280b(32g，89.71％)。

3.合成280c

在室温下在氮气气氛下向280b(19.74g，202.352mmol，1.5当量)于DMF(500mL)中的搅拌溶液中添加HATU(66.68g，175.371mmol，1.3当量)和DIEA(52.31g，404.703mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(1L)稀释所得混合物。用EtOAc(2×500mL)萃取水层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(3:1)洗脱来纯化残余物，得到粗产物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中，10min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈灰白色固体的280c(12g，29.52％)。

4.合成280d

在1000mL圆底烧瓶中向280c(12g，42.814mmol，1当量)于MeOH(300mL)中的溶液中添加Pd/C(1.2g，10％)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。真空浓缩所得混合物。由此产生呈白色固体的280d(12g，99.66％)。

5.合成280e

在室温下在氮气气氛下向280d(12g，47.943mmol，1当量)和CbzCl(16.36g，95.886mmol，2当量)于DCM(200mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(18.59g，143.829mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水淬灭反应物。用DCM(2×500mL)萃取水层。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(2:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的280e(15g，73.25％)。

6.合成280f

在-78℃下在氮气气氛下向280e(14.9g，38.758mmol，1当量)于THF(150mL)中的搅拌溶液中添加EtMgBr(193.79mL，387.580mmol，10当量，2M)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物6h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(500mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×200mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的280f(6g，39.86％)。

7.合成280g

在室温下在氮气气氛下向280f(6g，16.977mmol，1当量)于甲苯(100mL)中的搅拌溶液中添加[双(叔丁氧基)甲基]二甲基胺(10.36g，50.931mmol，3当量)。在110℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。真空浓缩所得混合物。由此产生呈淡黄色油状物的280g(7g，90.84％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

8.合成280h

在室温下在氮气气氛下向280g(7g，17.136mmol，1当量)于EtOH(100mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(98％)(8.58g，171.360mmol，10当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(300mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(1:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的280h(1.4g，19.48％)。

9.合成280i

在室温下向280h(1.4g，3.709mmol，1当量)和(Boc)₂O(1.62g，7.418mmol，2当量)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加TEA(1.13g，11.127mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×100mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(PE/EA 3:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的280i(1g，50.81％)。

10.合成280j

在250mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向280i(1g，2.094mmol，1当量)于MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，10％)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。真空浓缩所得混合物。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。由此产生呈灰白色固体的280j(600mg，70.92％)。

11.合成280k

在室温下在氮气气氛下向289j(300mg，0.874mmol，1当量)和I-2(325.12mg，1.136mmol，1.3当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加STAB(370.28mg，1.748mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 30:1)纯化残余物，得到呈白色固体的280k(250mg，42.43％)。

12.合成280l

在室温下在氮气气氛下向280k(240mg，0.391mmol，1当量)和吡啶(309.32mg，3.910mmol，10当量)于DCM(200mL)中的搅拌溶液中添加三光气(58.02mg，0.196mmol，0.5当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×10mL)萃取水层。减压浓缩有机层。由此产生呈黄色固体的280l(200mg，63.96％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

13.合成280m

在室温下向289l(200mg，0.313mmol，1当量)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(2mL)。在室温下搅拌所得混合物3h。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内44％B至72％B，波长：220nm；RT1(min)：7.58)，得到呈黄色固体的280m(100mg，58.09％)。

14.合成280

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化280m(100mg)(柱：CHIRALPAK OD-H，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH；流动速率：20mL/min；梯度：12min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.33；RT2(min)：10.54；第一峰为产物)，得到粗产物。通过制备型非手性SFC在以下条件下纯化粗产物(22mg)(柱：DAICELDCpak P4VP，2×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：ACN:MEOH＝4:1(0.1％2M NH₃-MEOH)；流动速率：50mL/min；梯度：等度20％B；柱温度(℃):35；背压(巴)：100；波长：254nm；RT1(min)：3.62；)，得到呈黄色固体的280(8.4mg，8.37％)。

LC-MS 0:(ES,m/z):[M+H]+ 540。H-NMR:(400MHz,CD3OD,δppm):0.85-1.02(m,4H),1.61-1.84(m,8H),1.99-2.09(m,1H),2.88-2.94(m,2H),3.06-3.11(m,1H),3.38(s,2H),3.76-3.82(m,2H),4.02-4.06(m,1H),4.33-4.34(m,1H),4.38-4.40(m,1H),7.13(s,1H),7.14-7.16(d,1H),7.25-7.26(d,1H),7.35(s,1H),7.52-7.56(m,1H),7.65-7.66(m,2H),7.69(s,1H)。

实例281.合成化合物281

合成281

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化280m(100mg)(柱：CHIRALPAK OD-H，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2MNH₃-MeOH)，流动相B：EtOH；流动速率：20mL/min；梯度：12min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.33；RT2(min)：10.54；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的281(29.5mg，29.26％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 540。H-NMR:(400MHz,CD3OD,δppm):0.96-1.01(d,3H),1.06-1.09(m,1H),1.61-1.84(m,7H),2.10-2.21(m,1H),2.36-2.51(m,1H),3.06-3.32(m,3H),3.74-3.84(m,4H),4.02-4.06(m,1H),4.33-4.38(d,1H),4.38-4.42(m,1H),7.13(s,1H),7.21-7.23(d,1H),7.26-7.28(d,1H),7.34(s,1H),7.52-7.56(m,1H),7.65-7.66(m,2H),7.84(s,1H)。

实例282.合成化合物282

1.合成282a

在0℃下在氮气气氛下向2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(50g，218.271mmol，1当量)于DMF(500mL)中的搅拌混合物中添加Cs₂CO₃(355.58g，1091.355mmol，5当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物3h。在室温下向以上混合物中添加溴环丁烷(88.40g，654.813mmol，3当量)。在室温下再搅拌所得混合物24h。用水(3000mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×1000mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA＝50:1洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的282a(27g，43.68％)。

2.合成282b

在室温下向282a(48g，169.512mmol，1当量)于MeOH(600mL)中的搅拌混合物中添加含NaOH(20.34g，508.536mmol，3当量)的H₂O(200mL)。在室温下搅拌混合物2h。用HCl(1M)将混合物中和至pH 6。用EtOAc(2L)萃取水层。减压浓缩所得混合物。由此产生呈黄色油状物的282b(50g，98.64％)。

3.合成282c

在室温下向282b(50g，185.778mmol，1当量)和甲氧基(甲基)胺盐酸盐(36.24g，371.556mmol，2当量)于DMF(550mL)中的搅拌混合物中添加HATU(77.70g，204.356mmol，1.1当量)和DIEA(72.03g，557.334mmol，3当量)。在室温下搅拌混合物2h。在室温下用水(1500mL)淬灭反应物。用EtOAc(1L)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc＝12:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的282c(50g，77.58％)。

4.合成282d

在-78℃下在氮气气氛下用EtMgBr(64.060mL，128.120mmol，5当量，2M于THF中)处理282c(8g，25.624mmol，1当量)于THF(100mL)中的搅拌混合物。在-78℃下搅拌混合物2h。在室温下通过添加NH₄Cl(水溶液)(1000mL)淬灭反应物。用EA(500mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA＝5/1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的282d(2.8g，34.97％)。

5.合成282e

在0℃下向282d(2.4g，8.535mmol，1当量)于二噁烷(24mL)和Et₂O(24mL)中的搅拌溶液中添加含HBr的AcOH(0.48g，5.974mmol，0.7当量，40％)和Br₂(0.95g，5.974mmol，0.7当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下通过添加NaHCO₃(水溶液)(200mL)来淬灭反应物。用EtOAc(100mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc＝50:1洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的282e(1g，28.31％)。

6.合成282f

在室温下向282e(1.08g，2.999mmol，1当量)于EtOH(10mL)中的搅拌溶液中添加硫代甲酰胺(0.27g，4.498mmol，1.5当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。使混合物冷却至室温。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA＝40:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的282f(4.2g，434.54％)。

7.合成282g

在室温下向282g(400mg，1.241mmol，1当量)于MeCN(2mL)和NH₄OH(2mL)中的搅拌混合物中添加Cu₂O(35.52mg，0.248mmol，0.2当量)。在100℃下搅拌所得混合物过夜。使混合物冷却至室温。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA＝5:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的282g(220mg，68.60％)。

8.合成282h

在室温下向282g(200mg，0.774mmol，1.00当量)和I-2(221.61mg，0.774mmol，1.00当量)于DCE(2mL)中的搅拌混合物中添加HOAc(46.48mg，0.774mmol，1当量)和STAB(492.16mg，2.322mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下通过添加NaHCO₃(水溶液)(20mL)来淬灭反应物。用EtOAc(2×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝40:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的282h(240mg，53.37％)。

9.合成282i

在0℃下向282h(220mg，0.416mmol，1当量)和吡啶(197.50mg，2.496mmol，6当量)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加三光气(43.22mg，0.146mmol，0.35当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。在室温下通过添加NaHCO₃(水溶液)(30mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(15mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到粗产物(200mg)。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18；流动相，MeCN于水中(0.1％NH₄HCO₃)，30min内2％至100％梯度；检测器，UV 254nm，得到呈黄色固体的282i(140mg，60.05％)。

10.合成282

通过制备型手性HPLC在以下条件下分离282i(140mg)(柱：CHIRALPAK IE，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：16min内10％B至10％B；波长：220/254nm；RT1(min)：10.47；RT2(min)：13.09；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的282(48.7mg，34.44％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]+ 555。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm,δ):0.75-0.92(m,4H),1.49-1.58(m,1H),1.66-1.76(m,5H),1.76-1.88(m,6H),2.46(s,3H),2.75(s,2H),3.24-3.27(m,3H),4.15-4.18(d,1H),7.00(s,1H),7.28(s,1H),7.35-7.41(m,2H),7.58-7.66(m,2H),7.83(s,1H),8.80(s,1H)。

实例283.合成化合物283

合成283

通过制备型手性HPLC在以下条件下分离282i(140mg)(柱：CHIRALPAK IE，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：16min内10％B至10％B；波长：220/254nm；RT1(min)：10.47；RT2(min)：13.09；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的283(49.4mg，36.44％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]+ 555。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm,δ):0.75-0.92(m,4H),1.49-1.58(m,1H),1.66-1.76(m,5H),1.77-1.88(m,6H),2.46(s,3H),2.75(s,2H),3.24-3.27(m,3H),4.15-4.18(d,1H),7.00(s,1H),7.28(s,1H),7.35-7.41(m,2H),7.58-7.66(m,2H),7.83(s,1H),8.80(s,1H)。

实例284.合成化合物284

合成284a

在室温下向247c(500mg，1.098mmol，1.00当量)和(3S)-3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐(385.52mg，2.196mmol，2当量)于DCE(6mL)中的搅拌溶液中添加TEA(222.19mg，2.196mmol，2当量)。在室温下搅拌混合物30min。在室温下向以上混合物中添加STAB(465.35mg，2.196mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(15mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(300mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内39％B至69％B，69％B；波长：220nm；RT1(min)：7.18)，得到呈黄色固体的284a(210mg，32.07％)。

实例285.合成化合物285

合成285

通过手性分离在以下条件下纯化284a(210mg)(柱：CHIRALPAK IE，2×25cm，5μm；流动相A：MtBE(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：MTBE:MEOH＝1:1-HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：33min内10％B至10％B；波长：220/254nm；RT1(min)：24.76；RT2(min)：28.08；第二峰为产物。样品溶剂：MTBE:MEOH＝1:1-HPLC；注入体积：0.2mL；轮数：16)。由此产生呈黄色固体的285(73.3mg，34.77％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+:579。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.60-1.82(m,6H)δ1.93-2.15(m,2H),δ2.51-2.53(d,2H),δ2.71-2.73(m,1H),δ3.16-3.18(m,1H),δ3.21-3.23(m,1H),δ3.42-3.50(m,6H),δ4.25-4.27(d,1H),δ7.30(s,1H),δ7.41-7.45(m,1H),δ7.64-7.68(m,1H),δ7.73(s,1H),δ7.65-7.68(m,3H),δ8.35(s,1H)。

实例286.合成化合物286

合成286

在室温下向247c(300mg，0.659mmol，1当量)和2-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(374.14mg，1.318mmol，2当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(133.31mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(279.21mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到粗产物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，B：MeCN，20min内10％B至55％B梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的286(166.3mg，46.86％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 537。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.63-1.93(m,7H),2.03-2.15(m,5H),3.13(s,4H),3.17-3.30(m,1H),3.32(s,2H),3.43(s,3H),4.25-4.27(d,1H),6.95(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.31(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.62(s,1H),7.68-7.70(m,1H),7.74(s,1H),8.33(s,1H)。

实例287.合成化合物287_P1和287_P2

1.合成287a

使278b(1.6g，6.13mmol，1当量)、(2R)-2-甲基吗啉(929.38mg，9.19mmol，1.5当量)、Ti(i-PrO)4(6.96g，24.50mmol，7.23mL，4当量)于DCE(20mL)中的混合物脱气并在80℃下用N₂吹扫3次，持续6hr。随后在r.t.下添加NaBH(OAc)₃(3.89g，18.38mmol，3当量)。在N₂气氛下在80℃下搅拌混合物6hr。反应混合物通过添加Na₂CO₃水溶液20mL来淬灭并用H₂O 50mL稀释。用DCM(3×200mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至0/1)纯化残余物，得到呈白色固体的287a(600mg，1.73mmol，28.28％产率)。

2.合成287b

使287a(1g，2.90mmol，1当量)于二噁烷(4mL)和HCl(4mL，4M)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，随后在100℃下在N₂气氛下搅拌混合物6hr。反应混合物通过添加Na₂CO₃水溶液20ml来淬灭并用DCM(3×200mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。获得呈黄色油状物的粗产物287b(550mg，1.83mmol，63.07％产率)并不经进一步纯化即用于下一步骤中。

3.合成287c

向287b 3-[3-[[4-(三氘化甲基)-1,2,4-三唑-3-基]甲基]氮杂环丁-3-基]苯胺(285.20mg，1.16mmol)于DCE(10mL)和HCOOH(0.01mL)中的混合物中添加NaBH(OAc)₃(245.39mg，1.16mmol)，并在r.t.下在N2分为下搅拌5hr。反应混合物通过添加Na₂CO₃水溶液20mL来淬灭并用H₂O 20mL稀释。用DCM(3×50mL)萃取混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过HPLC(柱：Waters Xbridge Prep OBD C18150×40mm×10μm；流动相：[水(NH₄HCO₃)-ACN]；B％：30％-60％，8min)纯化残余物。获得呈白色固体的287c(200mg，374.81μmol，32.37％产率)。

4.合成287

于N₂下向287c(200mg，374.81μmol，1当量)、Py.(148.24mg，1.87mmol，5当量)于DCM(10mL)中的混合物中添加三光气(122.35mg，412.29μmol，1.1当量)。在N₂气氛下在0℃下搅拌混合物2hr。在0℃下于N₂下通过添加NaHCO₃水溶液50mL来淬灭反应混合物。随后用DCM(3×50mL)萃取混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物，通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm；流动相：[水(NH₄HCO₃)-ACN]；B％：35％-55％，8min)纯化残余物。获得呈黄色固体的287(95mg，169.77μmol)。

H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.76-7.74(m,1H),7.62(s,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(s,1H),7.06(s,1H),6.90(d,7.6Hz,1H),4.96-4.91(m,4H),3.71-3.50(m,1H),3.47-3.42(m,5H),2.80-2.77(m,1H),2.76-2.72(m,1H),2.10-2.06(m,1H),1.79-1.74(m,1H),1.27-1.25(m,3H),1.07-1.01(m,1H)。

5.合成287_P1和287_P2

通过SFC(柱：Phenomenex-Cellulose-2(250mm×30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH₃H₂O MEOH]；B％：65％-65％，10min)(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH₃.H₂O IPA]；B％：37％-37％，10min，流动速率：70mL/min；波长：220/254nm；RT1(min)：4.71；RT2(min)：6.03)分离287(95mg，169.77μmol)，得到两种目标物。获得呈黄色固体的287_P1(30mg，53.61μmol，31.58％产率)。获得呈黄色固体的287_P2(31mg，55.40μmol，32.63％产率)。

LCMS-287_P1:(ES,m/z):[M+H]+ 560.3。H-NMR-287_P1:(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),7.66-7.63(m,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.16(s,1H),7.12(s,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),5.09(s,4H),3.90(d,J＝1.6Hz,1H),3.70-3.60(m,5H),2.86(d,J＝11.2Hz,1H),2.74(d,J＝11.6Hz,1H),2.22(t,8.4Hz,1H),1.92(t,J＝10.8Hz,1H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H)

LCMS-287_P2:(ES,m/z):[M+H]+ 560.3。H-NMR-287_P2:(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),7.66-7.63(m,2H),7.48(t,J＝8Hz,1H),7.31(s,1H),7.16(s,1H),7.11(s,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),5.09(s,4H),3.82(d,J＝1.6Hz,1H),3.68-3.61(m,5H),2.92(d,J＝11.2Hz,1H),2.67(d,J＝11.6Hz,1H),2.26(t,8.4Hz,1H),1.92(t,J＝10.8Hz,1H)。1.37(d,J＝6.4Hz,3H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例288.合成化合物288

1.合成288a

在室温下在氮气气氛下向1L 3颈圆底烧瓶中添加1-溴-3-甲基-5-硝基苯(50g，231.445mmol，1当量)、BPO(11.86g，46.289mmol，0.2当量)、NBS(82.39g，462.890mmol，2当量)和CHCl₃(500mL)。在90℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(800mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×500mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用(PE/EA 10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的288a(22g，34.08％)。

2.合成288b

在0℃下在氮气气氛下向288a(22g，74.594mmol，1当量)于EtOH(100mL)/H₂O(25mL)中的搅拌混合物中添加NaCN(5.48g，111.891mmol，1.5当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物碱化至pH 8。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的288b(3g，15.85％)。

3.合成288c

在0℃下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加288b(3g，12.446mmol，1当量)和MeOH(30mL)。在0℃下在HCl(g)下搅拌所得混合物2h。随后在80℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物2h。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物碱化至pH 7。用EtOAc(3×40mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。由此产生呈淡黄色固体的288c(2.4g，66.84％)。

4.合成288d

在0℃下在氮气气氛下向288c(2.5g，9.122mmol，1当量)于DMF(30mL)中的搅拌混合物中添加Cs₂CO₃(14.86g，45.610mmol，5当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物2h。在0℃下向以上混合物中添加溴环丁烷(3.69g，27.366mmol，3当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。用饱和NH₄Cl(水溶液)(100mL)将混合物酸化至pH 7。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(2×30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的288d(1.3g，41.26％)。

5.合成288e

在室温下向50mL 3颈圆底烧瓶中添加288d(1.3g，3.961mmol，1当量)、NH₂NH₂.H₂O(1.98g，39.610mmol，10当量)和EtOH(15mL)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。使混合物冷却至室温。在室温下用水(100mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×30mL)萃取水层。真空浓缩合并的有机层。由此产生呈淡黄色油状物的288e(1.2g，84.00％)。

6.合成288f

在室温下向288e(1.2g，3.657mmol，1当量)于四氢呋喃(13mL)中的搅拌混合物中添加异硫氰酸甲酯(0.59g，8.045mmol，2.2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。真空浓缩所得混合物。通过过滤收集沉淀的固体并用水(2×10mL)洗涤。由此产生呈白色固体的288f(1.1g，67.47％)。

7.合成288g

在室温下向NaOH(0.44g，10.964mmol，4当量)于H₂O(12mL)中的搅拌混合物中添加288f(1.1g，2.741mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用1M HCl(水溶液)将混合物酸化至pH 5。用EtOAc(2×30mL)萃取水层。真空浓缩合并的有机层。由此产生呈黄色油状物的288g(1g，86.62％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

8.合成288h

在0℃下向288g(1g，2.609mmol，1当量)和NaNO₂(1.80g，26.090mmol，10当量)于H₂O(20mL)中的搅拌混合物中添加HNO₃(26.09mL，26.090mmol，10当量，1M)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物碱化至pH 7。用EtOAc(2×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH20:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的288h(900mg，90.36％)。

9.合成288i

在室温下在氮气气氛下向288h(780mg，2.221mmol，1当量)和Zn(CN)₂(1043.13mg，8.884mmol，4当量)于NMP(10mL)中的溶液中添加Pd(PPh₃)₄(256.65mg，0.222mmol，0.1当量)。在140℃下用微波辐射照射最终反应混合物3h。在室温下用水(100mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×50mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 40:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的288i(360mg，49.07％)。

10.合成288j

在室温下向288i(350mg，1.177mmol，1当量)和NH₄Cl(629.68mg，11.770mmol，10当量)于EtOH(5mL)中的搅拌混合物中添加H₂O(3mL)和Fe(197.22mg，3.531mmol，3当量)。在80℃下搅拌所得混合物6h。经由硅藻土垫过滤所得混合物，用EtOAc(2×5mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈白色固体的288j(210mg，63.39％)。

11.合成288k

在室温下向288j(200mg，0.748mmol，1当量)和I-2(642.56mg，2.244mmol，3当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加NaBH(OAc)₃(317.11mg，1.496mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×30mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的288k(200mg，46.24％)。

12.合成288l

在室温下向288k(180mg，0.335mmol，1当量)和吡啶(264.83mg，3.350mmol，10当量)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加三光气(49.67mg，0.168mmol，0.5当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 18:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的288l(120mg，61.05％)。

13.合成288

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化288l(120mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：14min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.33；RT2(min)：12.09；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的288(32.6mg，26.95％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 564。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.79-0.93(m,4H),1.43-1.53(m,1H),1.58-1.69(m,4H),1.71-1.93(m,6H),2.03-2.08(m,1H),2.64-2.83(m,2H),3.19-3.30(m,3H),3.48(s,3H),4.38-4.40(d,1H),7.03(s,1H),7.52(s,1H),7.65-7.70(m,2H),8.23-8.24(m,2H),8.37(s,1H)。

实例289.合成化合物289

合成289

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化288l(120mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：14min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.33；RT2(min)：12.09；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的289(37.8mg，31.18％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 564。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.79-0.93(m,4H),1.41-1.98(m,11H),2.03-2.08(m,1H),2.64-2.83(m,2H),3.19-3.30(m,3H),3.48(s,3H),4.38-4.40(d,1H),7.03(s,1H),7.52(s,1H),7.66-7.70(m,2H),8.23-8.24(m,2H),8.37(s,1H)。

实例290.合成化合物290

合成290

在室温下向247c(200mg，0.439mmol，1当量)和(2R)-2-甲基硫代吗啉盐酸盐(134.96mg，0.878mmol，2当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(88.87mg，0.878mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(186.14mg，0.878mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×30mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH20:1)纯化残余物，得到粗产物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中，20min内0％至50％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的290(64.0mg，25.29％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 557。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.18-1.24(d,3H),1.69-1.93(m,5H),2.01-2.15(m,2H),2.24-2.33(m,1H),2.51-2.59(m,1H),2.71-2.77(m,1H),2.87-2.91(m,1H),2.98-3.01(m,2H),3.21-3.25(m,1H),3.32(s,2H),3.43(s,3H),4.25-4.28(d,1H),7.01(s,1H),7.19-7.21(d,1H),7.33(s,1H),7.43-7.47(m,1H),7.69-7.71(m,2H),7.74(s,1H),8.34(s,1H)。

实例291.合成化合物291

1.合成291a

通过制备型SFC在以下条件下纯化202-3(1g，3.559mmol，1当量)(柱：(R,R)-WHELK-O1-Kromasil，5×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH；流动速率：200mL/min；梯度：等度35％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：5.08；RT2(min)：6.08；第一峰为产物；)，得到呈黄色油状物的291a(0.397g，40.51％)。

2.合成292b

在室温下向50mL圆底烧瓶中添加含291a(397.1mg，1.442mmol，1当量)和Pd/C(122.79mg 10％)的MeOH(4mL)。在室温下在氢气气氛下搅拌所得混合物过夜。过滤所得混合物，用MeOH(3×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。由此产生呈淡黄色固体的292b。

3.合成292c

在室温下在氮气气氛下用330-2(258.50mg，0.896mmol，1.1当量)处理292b(200mg，0.815mmol，1当量)于DCE(4mL)中的溶液2h，接着在室温下添加STAB(259.16mg，1.222mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(8ml)淬灭反应物。用DCE/MeOH(10:1)(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：水(0.1％NH₄HCO₃)；流动相B：ACN，梯度：30min内20％B至80％B；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的292c(300mg，71.10％)。

4.合成292

在0℃下用吡啶(284.24mg，3.594mmol，6当量)处理292c(310mg，0.599mmol，1当量)于DCM(9mL)中的溶液，接着在室温下添加三光气(71.08mg，0.240mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(8mL)来淬灭反应物。用DCE/MeOH(10:1)(2×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，Xselect CSH C18 OBD；流动相，A：水(0.1％NH₄HCO₃)，流动相B：ACN，30min内20％B至75％B，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的292(246mg，75.56％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 544。H-NMR:(400MHz,DMSO,ppm):δ1.03-1.05(d,3H),δ1.65-1.85(m,6H),δ2.00-2.11(m,2H),δ2.63-2.75(m,2H),δ3.20-3.29(m,3H),δ3.34-3.40(m,2H),δ3.71-3.77(m,1H),δ4.71-4.74(d,1H),δ7.02(s,1H),δ7.35-7.38(m,2H),δ7.46-7.48(m,1H),7.70(s,1H),δ7.74-7.82(m,1H),δ7.88(s,1H),δ9.50(s,1H)。

实例292.合成化合物292

1.合成292a

在室温下向1L 3颈圆底烧瓶中添加含甲基丙二醇(50g，554.803mmol，1当量)和TsCl(317.30g，1664.409mmol，3当量)的DCM(500mL)。在室温下经1h向以上混合物中逐滴添加TEA(280.71g，2774.015mmol，5当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。用水(2L)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(3×500mL)萃取水层。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(100:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的292a(110g，49.75％)。

2.合成292b

在0℃下在氮气气氛下向2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(35g，179.327mmol，1.00当量)于DMF(350mL)中的搅拌混合物中添加Cs₂CO₃(292.14g，896.635mmol，5当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物2h。在0℃下向以上混合物中添加292a(107.19g，268.990mmol，1.5当量)。在室温下再搅拌所得混合物24h。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(2L)来淬灭反应物。用EtOAc(2×1L)萃取水层。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的甲基202b(10g，22.37％)。

3.合成292c

在室温下向292b(4.7g，18.855mmol，1当量)于MeOH(10ml)和THF(10ml)中的搅拌混合物中添加含NaOH(2.26g，56.565mmol，3当量)的H₂O(10mL)。在室温下搅拌混合物2h。用1M HCl(水溶液)将混合物酸化至pH 5。用EA(3×30ml)萃取所得混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈白色固体的292c(4g，90.18％)。

4.合成292d

在室温下向292c(3.98g，16.919mmol，1当量)和N-甲酰基肼(1.02g，16.919mmol，1当量)于DMF(40mL)中的搅拌混合物中添加HOBT(3.43g，25.379mmol，1.5当量)和EDCI(4.87g，25.379mmol，1.5当量)。在室温下经30min向以上混合物中逐滴添加TEA(2.57g，25.379mmol，1.5当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(150mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(100:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的292d(2.8g，59.69％)。

5.合成292e

在室温下向100ml 3颈圆底烧瓶中添加292d(2.775g，10.008mmol，1当量)、劳森试剂(8.10g，20.016mmol，2当量)和THF(28mL)。在40℃下搅拌混合物过夜。用水(90ml)稀释残余物。用EA(3×30ml)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用DCM:MeOH(100:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的292e(1.2g，43.55％)。

6.合成292f

在室温下向25ml小烧瓶中添加292e(1.2g，4.358mmol，1当量)和Fe(0.49g，8.716mmol，2当量)、NH₄Cl(0.699g，13.074mmol，3当量)以及EtOH(6mL)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。使混合物冷却至室温。过滤所得混合物；用EA(2×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。用水(20mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。减压浓缩合并的有机层。由此产生呈黄色油状物的292f(1g，93.52％)。

7.合成292g

在室温下向25mL圆底烧瓶中添加含292f(500mg，2.038mmol，1当量)和I-2(641.82mg，2.242mmol，1.1当量)的DCE(5mL)。在室温下向以上混合物中添加AcOH(122.39mg，2.038mmol，1当量)和STAB(863.86mg，4.076mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物8h。用水(25mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM:MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的292g(800mg，76.13％)。

8.合成292h

在室温下向25mL圆底烧瓶中添加含吡啶(460.20mg，5.820mmol，6当量)和292g(500mg，0.970mmol，1当量)的DCM(5mL)。在室温下向以上混合物中分三份添加BTC(115.10mg，0.388mmol，0.4当量)。在室温下在N₂气氛下搅拌所得混合物2h。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(25mL)来淬灭反应物。用DCM(3×20ml)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(DCM:MeOH 25:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的292h。

9.合成292

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化292h(柱：CHIRALPAK IH，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：10.5min内10％B至10％B；波长：220/254nm；RT1(min)：6.26；RT2(min)：8.10；样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的292(167.1mg，54.64％)。

H-NMR:(400MHz,dmso-d6,δppm):0.81-0.89(m,4H),1.08-1.13(d,3H),1.40-1.49(m,1H),1.58-1.66(m,4H),1.87-1.92(m,1H),2.32-2.38(m,1H),2.58-2.67(m,2H),2.73-2.77(m,2H),3.06-3.11(m,2H),3.25-3.34(m,2H),7.00(s,1H),7.45-7.48(m,2H),7.51-7.56(m,1H),7.66(s,1H),7.77-7.79(m,1H),8.00(s,1H),9.51(s,1H)。

实例293.合成化合物293

合成293

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化292h(柱：CHIRALPAK IH，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：10.5min内10％B至10％B；波长：220/254nm；RT1(min)：6.26；RT2(min)：8.10；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的293(42.2mg，13.41％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H+542。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.81-0.89(m,4H),1.08-1.13(d,3H),1.40-1.49(m,1H),1.58-1.66(m,4H),1.87-1.92(m,1H),2.40-2.45(m,2H),2.58-2.64(m,1H),2.73-2.80(m,2H),3.06-3.15(m,2H),3.25-3.34(m,2H),7.00(s,1H),7.45-7.48(m,2H),7.51-7.56(m,1H),7.66(s,1H),7.77-7.79(m,1H),8.00(s,1H),9.51(s,1H)。

实例294.合成化合物294

1.合成294a

在80℃下搅拌2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(10g，51.236mmol，1.00当量)和水合肼(98％)(25.65g，512.360mmol，10当量)于EtOH(50mL)中的混合物过夜。在室温下用水(200mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂:MeOH＝10:1(4×300mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。由此产生呈白色固体的294a(8.2g，82.00％)。

2.合成294b

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加含异硫氰酸甲酯(7.49g，102.470mmol，2.5当量)和294a(8g，40.988mmol，1当量)的四氢呋喃(80mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(80mL)稀释所得混合物。减压移除THF。通过过滤收集沉淀的固体并用水(20mL)洗涤。由此产生呈白色固体的294b(11g，85.03％)。

3.合成294c

在室温下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加NaOH(150mL，1M)和294b(11g，41.000mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用HCl(水溶液)(1M)将混合物酸化至pH 6。用CH₂Cl₂:MeOH＝10:1(3×200mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物，得到呈白色固体的294c(7.5g，73.09％)。

4.合成294d

在室温下向1L 3颈圆底烧瓶中添加含NaNO₂(21g，304.370mmol)的H₂O(50mL)、EtOAc(50mL)和294c(7.5g，9.989mmol，1当量)。在0℃下向以上混合物中添加HNO₃(300mL，10当量，1M于H₂O中)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加NaHCO₃(水溶液)(200mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×500mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA＝10:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的294d(5.6g，231.22％)。

5.合成294e

在室温下在氮气气氛下向294d(5.6g，25.663mmol，1当量)于MeOH(110mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(1.2g)。使用氢气球于氢气气氛下在室温下搅拌所得混合物过夜，经由硅藻土垫过滤并减压浓缩。由此产生呈黄色固体的294e(4.9g，90.28％)。

6.合成294f

在室温下向294e(200mg，1.063mmol，1当量)和I-2(304.19mg，1.063mmol，1当量)于DCE(3mL)中的搅拌混合物中添加STAB(675.56mg，3.189mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加NaHCO₃(水溶液)(30mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的294f(220mg，41.09％)。

7.合成294

在0℃下向294f(300mg，0.654mmol，1当量)和吡啶(310.51mg，3.924mmol，6当量)于DCM(6mL)中的搅拌溶液中添加三光气(97.07mg，0.327mmol，0.5当量)。在0℃下搅拌所得混合物30min。在室温下通过添加NaHCO₃(水溶液)(30mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到粗产物(150mg)。通过反相快速在以下条件下纯化粗产物(流动相A：H₂O(0.1％HCOOH)，流动相B：MeCN；流动速率：20mL/min；梯度：30min内2％B至100％B；波长：220/254nm)，得到呈黄色固体的294(76.6mg，21.85％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]+ 485。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm,δ):0.90-0.98(m,4H),1.43-1.49(m,1H),1.59-1.66(m,4H),1.88-1.93(m,1H),2.67-2.78(m,2H),3.26(s,2H),3.53(s,3H),4.24(s,2H),7.01(s,1H),7.17-7.19(d,1H),7.32(s,1H),7.45-7.48(t,1H),7.67-7.74(m,3H),8.15(s,1H),8.39(s,1H)。

实例295.合成化合物295

合成295

在室温下向247c(200mg，0.439mmol，1当量)和2-氮杂-螺[3.4]辛烷半草酸盐(2:1)(137.19mg，0.439mmol，1当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(88.87mg，0.878mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(186.14mg，0.878mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×30mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内39％B至69％B，波长：220nm；RT1(min)：7.23)，得到呈黄色固体的295(45.5mg，18.72％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 551。H-NMR0:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.48-1.51(m,4H),1.69-1.74(m,5H),1.74-1.85(m,4H),2.07-2.10(m,1H),3.05(s,4H),3.18-3.25(m,1H),3.32(s,2H),3.43(s,3H),4.24-4.27(d,1H),6.97(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.31(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.63(s,1H),7.68-7.70(m,1H),7.74(s,1H),8.33(s,1H)。

实例296.合成化合物296

合成296

在室温下向247c(300mg，0.659mmol，1当量)和3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(181.29mg，1.318mmol，2当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(133.31mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(279.21mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×30mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：Xselect CSH C18 OBD柱30×150mm 5μm，n；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：7min内16％B至30％B，波长：254；220nm；RT1(min)：5.73)，得到呈黄色固体的296(84.4mg，21.54％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 541。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.41(s,3H),1.63-1.93(m,5H),2.07-2.12(m,1H),3.04-3.06(m,2H),3.10(s,3H),3.14-3.18(m,2H),3.24-3.28(m,2H),3.43(s,4H),4.25-4.27(d,1H),6.99(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.32(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.68-7.70(m,2H),7.74(s,1H),8.15(s,1H),8.33(s,1H)。

实例297.合成化合物297

合成297

在室温下向247c(300mg，0.659mmol，1当量)和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(146.94mg，1.318mmol，2当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(133.31mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(279.21mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×30mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：Xselect CSH C18 OBD柱30×150mm 5μm，n；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：7min内11％B至30％B，波长：254；220nm；RT1(min)：6.40)，得到呈黄色固体的297(99.5mg，26.60％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 515。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.63-1.93(m,5H),2.07-2.12(m,1H),3.15-3.18(m,3H),3.24-3.27(m,1H),3.35-3.39(m,2H),3.43(s,2H),3.54-3.65(m,2H),4.25-4.27(d,1H),5.11-5.29(m,1H),6.98(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.31(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.68-7.73(m,3H),8.14(s,1H),8.33(s,1H)。

实例298.合成化合物298

合成298

在室温下向247c(300mg，0.659mmol，1当量)和3-氟-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(165.43mg，1.318mmol，2当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(133.31mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(279.21mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×30mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge PrepOBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内30％B至60％B，波长：220nm；RT1(min)：7.32)，得到呈黄色固体的298(95.1mg，27.21％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 529。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.50-1.55(m,3H),1.63-1.88(m,5H),2.07-2.12(m,1H),3.20-3.31(m,5H),3.43-3.44(m,5H),3.54-3.65(m,2H),4.25-4.27(d,1H),6.98(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.32(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.68-7.72(m,2H),7.72-7.74(m,1H),8.33(s,1H)。

实例299.合成化合物299

合成299

在室温下向247c(300mg，0.659mmol，1当量)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(170.64mg，1.318mmol，2当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(133.31mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(279.21mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×30mL)萃取水层。减压浓缩有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge ShieldRP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃.H₂O)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内34％B至54％B，54％B；波长：220nm；RT1(min)：7.70)，得到呈黄色固体的299(50.7mg，13.82％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 533。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.63-1.88(m,5H),2.07-2.12(m,1H),3.20-3.23(m,1H),3.41(s,3H),3.53(s,2H),3.66-3.66(m,4H),4.25-4.27(d,1H),7.00(s,1H),7.19-7.21(d,1H),7.32(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.68-7.76(m,3H),8.33(s,1H)。

实例300.合成化合物300

1.合成300a

通过制备型SFC在以下条件下纯化202-3(1g，3.559mmol，1当量)(柱：(R,R)-WHELK-O1-Kromasil，5×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH；流动速率：200mL/min；梯度：等度35％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：5.08；RT2(min)：6.08；第二峰为产物)，得到呈黄色油状物的300a(0.469g，46.90％)。

2.合成300b

在室温下向50mL圆底烧瓶中添加含300a(0.469g，46.90％)和Pd/C(122.79mg10％)的MeOH(4mL)。在室温下在氢气气氛下搅拌所得混合物过夜。过滤所得混合物，用MeOH(3×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩所得混合物，得到呈黄色固体的300b(397mg，94.85％)。

3.合成300c

在室温下在氮气气氛下用330-2(258.50mg，0.896mmol，1.1当量)处理300b(397mg，0.814mmol，1当量)于DCE(4mL)中的溶液2h，接着在室温下添加STAB(259.16mg，1.222mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(8ml)淬灭反应物。用DCE/MeOH(10:1)(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：水(0.1％NH₄HCO₃)；流动相B：ACN，梯度：30min内20％B至80％B；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的300c(310mg，73.47％)。

4.合成300

在室温下用吡啶(282.73mg，3.576mmol，6当量)处理300c(300mg，0.596mmol，1当量)于DCM(9mL)中的溶液，接着在0℃下添加三光气(70.71mg，0.238mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。在室温下通过添加NaHCO₃(15mL)来淬灭反应物。用DCE/MeOH(10:1)(2×15mL)萃取所得混合物。过滤之后，减压浓缩滤液。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，A：水(0.1％NH₄HCO₃)，流动相B：ACN，梯度：30min内20％B至70％B；UV 254nm。由此产生呈黄色固体的300(280mg，86.46％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 544。H-NMR:(400MHz,DMSO,ppm):δ1.03-1.05(d,3H),δ1.65-1.90(m,6H),δ2.03-2.08(m,2H),δ2.65-2.75(m,2H),δ3.24-3.28(m,3H),δ3.46-3.52(m,2H),δ3.73-3.75(d,1H),δ4.71-4.74(d,1H),δ7.02(s,1H),δ7.33-7.38(m,2H),δ7.46-7.50(m,1H),7.70(s,1H),δ7.75-7.77(m,1H),δ7.86(s,1H),δ9.50(s,1H)。

实例301.合成化合物301

1.合成301a

在室温下向279g(1g，3.266mmol，1当量)于MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加NaBH₄(0.25g，6.532mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。由此产生呈灰白色固体的301a(1g，91.40％)。

2.合成301b

在压力箱中在110℃下搅拌301a(1g，3.245mmol，1当量)和NH₃.H₂O(8mL)于MeCN(8mL)中的溶液过夜。使混合物冷却至室温。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的301b(0.6g，68.12％)。

3.合成301c

在室温下向301b(600mg，2.456mmol，1当量)和I-2(914.10mg，3.193mmol，1.3当量)于DCE(8mL)中的搅拌溶液中添加NaBH(OAc)₃(1041.06mg，4.912mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的301c(600mg，42.73％)。

4.合成301d

在室温下向301c(600mg，1.166mmol，1当量)和1H-咪唑(317.50mg，4.664mmol，4当量)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加TBSCl(439.33mg，2.915mmol，2.5当量)。在60℃下搅拌所得混合物过夜。用水(100mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的301d(500mg，64.78％)。

5.合成301e

在室温下向301d(500mg，0.795mmol，1当量)和吡啶(628.92mg，7.950mmol，10当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(117.96mg，0.398mmol，0.5当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。由此产生呈黄色固体的301e(400mg，69.91％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

6.合成301f

在室温下向301e(400mg，0.611mmol，1当量)和H₂O(10mL)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加HCl(2mL，1M)。在室温下搅拌所得混合物3h。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物中和至pH 7。用DCM(2×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 8:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的301f(280mg，81.40％)。

7.合成301

通过制备型HPLC在以下条件下纯化301f(280mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：21min内25％B至25％B；波长：220/254nm；RT1(min)：12.10；RT2(min)：16.72；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的301(105.8mg，36.77％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 541。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.81-0.93(m,4H),1.42-1.57(m,1H),1.57-1.73(m,4H),1.85-1.91(m,1H),2.49-2.51(m,1H),2.51-2.53(m,1H),3.20-3.30(m,7H),4.04-4.09(m,1H),5.32-5.33(d,1H),7.00(s,1H),7.07-7.09(m,1H),7.36(s,1H),7.45-7.49(m,1H),7.63-7.68(m,3H),8.37(s,1H)。

实例302.合成化合物302

1.合成302a

在0℃下向1L 3颈圆底烧瓶中添加2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(30g，130.963mmol，1当量)、DMF(400ml)、Cs₂CO₃(213.35g，654.815mmol，5当量)和溴环丁烷(53.04g，392.889mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(1000mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×500mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(12:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的302a(15g，40.45％)。

2.合成302b

在0℃下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加302a(15g，52.973mmol，1当量)、THF(200mL)和DIBALH(18.83g，132.433mmol，2.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(500mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×300mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的302b(10g，73.99％)。

3.合成302c

在-78℃下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加302b(10g，39.192mmol，1当量)、DCM(200mL)和DMSO(0.31g，3.919mmol，0.1当量)。在-78℃下搅拌所得混合物0.5h。减压浓缩所得混合物。在-78℃下向搅拌溶液中添加DCM(200mL)和TEA(7.93g，78.384mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下通过添加水(150mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×200mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈浅棕色油状物的302c(5g，50.40％)。

4.合成302d

在室温下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加302c(5g，19.752mmol，1当量)、DCM(60ml)、TEA(6.00g，59.256mmol，3当量)和NH₂OH.HCl(3.43g，49.380mmol，2.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过水(100mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的302d(3.3g，62.30％)。

5.合成302e

在室温下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加302d(3.3g，12.306mmol，1当量)、DMF(50mL)和NCS(2.46g，18.459mmol，1.5当量)。在50℃下搅拌所得混合物1.5h。在室温下通过添加水(150mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物，得到呈淡黄色油状物的302e(3.5g，93.99％)。

6.合成302f

在室温下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加302e(3.8g，12.558mmol，1当量)、DCM(40mL)、TEA(3.81g，37.674mmol，3当量)和(2E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯(2.70g，18.837mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(100mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的302f(2.4g，52.47％)。

7.合成302g

在0℃下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加302f(2.4g，6.589mmol，1当量)、THF(30mL)和DIBALH(2.34g，16.473mmol，2.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(150mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的302g(2g，94.21％)。

8.合成302h

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加302g(1.9g，5.897mmol，1当量)、DCM(20mL)、TEA(1.79g，17.691mmol，3当量)和MsCl(1.01g，8.846mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下通过添加水(50mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物，得到呈淡黄色油状物的302h(2.1g，88.97％)。

9.合成302i

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加302h(2g，4.996mmol，1当量)、DMSO(25mL)和NaBH₄(0.378g，9.992mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的302i(1g，65.42％)。

10.合成302j

在室温下向50mL密封管中添加302i(400mg，1.306mmol，1当量)、ACN(4mL)、NH₃.H₂O(4mL)和Cu₂O(37.38mg，0.261mmol，0.2当量)。在100℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。过滤所得混合物；用MeCN(3×3mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过制备型TLC，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的302j(290mg，91.61％)。

11.合成302k

在室温下向100mL密封管中添加302j(290mg，1.197mmol，1当量)、DCE(5mL)、I-2(342.63mg，1.197mmol，1当量)、AcOH(71.87mg，1.197mmol，1当量)和STAB(507.28mg，2.394mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(25mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×15mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC，用CH₂Cl₂/MeOH(12:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的302k(500mg，81.50％)。

12.合成302l

在0℃下向100mL密封管中添加302k(480mg，0.936mmol，1当量)、DCM(10mL)、吡啶(444.40mg，5.616mmol，6当量)和三光气(111.15mg，0.374mmol，0.4当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物10min。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(20mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的302l(200mg，39.66％)。

13.合成302

通过制备型HPLC在以下条件下纯化302l(200mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)-HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：20min内5％B至5％B；波长：220/254nm；RT1(min)：13.98；RT2(min)：17.69；第一峰为产物。注入体积：0.65mL；轮数：15)，得到呈淡黄色固体的302(43.6mg，21.08％)。

H-NMR:1H NMR(300MHz,DMSO-d4)δ0.82-0.84(m,4H),1.58(s,1H),1.77-1.80(m,5H),1.81-1.92(m,4H),1.93-1.99(m,4H),2.10(s,1H),2.61-2.81(m,2H),3.02-3.13(m,1H),3.24-3.32(m,2H),4.14-4.16(d,1H),7.00(s,1H),7.21-7.23(d,1H),7.32(s,1H),7.40-7.48(m,1H),δ7.55-7.70(m,2H),7.76(s,1H),8.52(s,1H)。

实例303.合成化合物303

合成303

通过制备型HPLC在以下条件下纯化302l(200mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)-HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：20min内5％B至5％B；波长：220/254nm；RT1(min)：13.98；RT2(min)：17.69；第二峰为产物。注入体积：0.65mL；轮数：15)，得到呈淡黄色固体的303(52.6mg，25.12％)。

H-NMR:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.83-0.85(m,4H),1.59(s,1H),1.77-1.80(m,5H),1.81-1.92(m,4H),1.93-1.99(m,4H),2.10(s,1H),2.61-2.81(m,2H),3.02-3.13(m,1H),3.24-3.32(m,2H),4.14-4.16(d,1H),7.00(s,1H),7.21-7.23(d,1H),7.32(s,1H),7.40-7.48(m,1H),δ7.55-7.70(m,2H),7.76(s,1H),8.53(s,1H)。

实例304.合成化合物304

1.合成304a

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化304-1(11.5g)(柱：Lux5μm Cellulose-4，5×25cm，10μm；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH:ACN＝2:1(0.1％2M NH₃-MeOH)；流动速率：200mL/min；梯度：等度50％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：254nm；RT1(min)：4.25；RT2(min)：9.57；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的304a(5g，43％)。

2.合成304b

在250mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向304a(5g，18.23mmol，1.0当量)于150mL MeOH中的溶液中添加Pd/C(10％，1g)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈灰白色固体的304b(4.2g，92％)。

3.合成304c

在室温下向50mL 3颈圆底烧瓶中添加304b(300mg，1.228mmol，1当量)、STAB(520.53mg，2.456mmol，2当量)和DCE(4mL)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×10mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的304c(320mg，50.45％)。

4.合成304

在室温下向50mL 3颈圆底烧瓶中添加304c(310mg，0.600mmol，1当量)、吡啶(284.81mg，3.600mmol，6当量)和DCM(4mL)。在0℃下向以上混合物中添加三光气(89.04mg，0.300mmol，0.5当量)。在室温下再搅拌所得混合物30min。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×15mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到粗产物。通过反相快速在以下条件下纯化粗产物：(柱，C18；流动相，A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，B：CH₃CN，30min内5％B至75％B梯度；检测器，UV 254nm)，得到呈黄色固体的304(157.8mg，48.17％)。

H-NMR:δ1.03(s,3H),δ1.71-1.76(m,1H),δ2.04-2.07(m,1H),δ2.65-2.68(m,1H),δ2.72-2.75(m,1H),δ3.23(s,2H),δ3.26-3.31(m,3H),δ3.46-3.51(m,2H),δ3.73-3.75(m,1H),δ3.91-3.94(m,1H),δ4.27-4.30(t,1H),δ4.48-4.50(d,2H),δ4.73-4.82(m,2H),δ7.02(s,1H),δ7.17-7.19(d,1H),δ7.39(s,1H),δ7.45-7.49(m,1H),δ7.68(s,1H),δ7.75-7.77(d,1H),δ8.29(s,1H)。

实例305.合成化合物305

1.合成305a

在室温下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加2-环丁基-2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(25g，100.294mmol，1当量)、MeOH(120mL)、THF(40mL)、H₂O(40mL)和NaOH(8.02g，200.588mmol，2当量)。在50℃下搅拌所得混合物30min。用HCl(1M)将混合物酸化至pH 4。通过过滤收集沉淀的固体并用水(2×100mL)洗涤。真空浓缩所得混合物。由此产生呈白色固体的305a(23g，92.61％)。

2.合成305b

在室温下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加205a(23g，97.773mmol，1当量)、DMF(230mL)、HATU(55.77g，146.659mmol，1.5当量)、NH₄Cl(10.46g，195.546mmol，2当量)和DIEA(25.27g，195.546mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物碱化至pH 7。用EtOAc(3×300mL)萃取所得混合物。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的205b(20g，82.96％)。

3.合成305c

在室温下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加305b(20g，85.377mmol，1当量)、THF(200mL)和劳森试剂(41.44g，102.452mmol，1.2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(500mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×500mL)萃取所得混合物。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的305c(10g，44.45％)。

4.合成305d

在室温下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加305c(10g，39.949mmol，1当量)、THF(100mL)和氯乙醛(4.70g，59.923mmol，1.5当量)。在60℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(200mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×300mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的305d(7g，63.23％)。

5.合成305e

在250mL 3颈圆底烧瓶中在氮气气氛下向305d(7g，25.516mmol，1当量)于150mLMeOH中的溶液中添加Pd/C(20％，1.4g)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩，得到呈淡黄色油状物的305e(6g，91.42％)。

6.合成305f

在室温下向100ml 3颈圆底烧瓶中添加305e(2g，8.185mmol，1当量)、DCE(20mL)、STAB(5.20g，24.555mmol，3当量)和I-2(3.05g，10.641mmol，1.3当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(30ml)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(30:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的305f(2.9g，65.40％)。

7.合成305g

在0℃下向100ml圆底烧瓶中添加305f(600mg，1.166mmol，1当量)、DCM(30mL)和吡啶(553.3mg，6.996mmol，6当量)。在0℃下向以上混合物中添加三光气(155.7mg，0.524mmol，0.45当量)。在0℃下再搅拌所得混合物8min。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 30:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的305g(340mg，51.78％)。

8.合成305

通过手性分离在以下条件下纯化305g(300mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)-HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：18min内10％B至10％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.34；RT2(min)：13.32；第一峰为产物。样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：1.1mL；轮数：6)，得到呈淡黄色固体的305。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]+ 541。H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.827-0.867(m,4H),δ1.47-1.66(m,5H),δ1.66-1.84(m,6H),δ2.04-2.06(d,1H),δ2.50(s,1H),δ2.51-2.75(m,2H),δ3.34(s,2H),δ4.48-4.50(d,1H),δ7.01(s,1H),δ7.32-7.34(d,2H),δ7.58-7.59(d,1H),δ7.66(s,1H),δ7.71(s,1H),δ7.72-7.73(d,2H),δ7.85(s,1H)。

实例306.合成化合物306

合成306

通过手性分离在以下条件下纯化粗产物(300mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2MNH₃-MeOH)-HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：18min内10％B至10％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.34；RT2(min)：13.32；第二峰为产物。样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：1.1mL；轮数：6)，得到呈淡黄色固体的306。

LCMS(ES,m/z):[M+H]+ 541。H-NMR0:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.82-0.83(m,4H),δ1.58-1.63(m,6H),δ1.81-1.83(m,6H),δ2.04-2.06(d,1H),δ2.75(d,2H),δ3.25(s,2H),δ4.48-4.50(d,1H),δ7.01(s,1H),δ7.32-7.34(d,2H),δ7.45(s,1H),δ7.58-7.59(s,1H),δ7.66(s,1H),δ7.71-7.73(m,2H),δ7.85(s,1H)。

实例307.合成化合物307

合成307

在室温下向307-1(400mg，0.856mmol，1当量)和4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶盐酸盐(226.75mg，1.284mmol，1.5当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(129.89mg，1.284mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(362.72mg，1.712mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 18:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的307(180.7mg，35.05％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 592。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.48-0.56(m,2H),0.57-0.60(m,2H),2.75-2.78(m,2H),2.75-2.82(m,2H),2.82-2.86(m,2H),3.18-3.22(m,2H),3.25(s,3H),3.53(s,2H),3.75(s,2H),7.07(s,1H),7.19-7.21(d,1H),7.36(s,1H),7.49-7.53(m,1H),7.64-7.66(m,1H),7.76(s,1H),7.83(s,1H),8.40(s,1H),8.91(s,1H)。

实例308.合成化合物308

1.合成308a

在室温下向4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶盐酸盐(465.47mg，2.634mmol，2当量)和215k(600mg，1.317mmol，1.00当量)于DCE(6mL)中的搅拌混合物中添加TEA(399.94mg，3.951mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。在室温下向以上混合物中添加STAB(837.63mg，3.951mmol，3当量)。在室温下再搅拌所得混合物2h。在室温下通过添加NaHCO₃(水溶液)(30mL)来淬灭反应物。用EtOAc(2×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的308a(380mg，47.27％)。

2.合成308

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化308a(380mg)(柱：CHIRALPAK AD-H，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH；流动速率：20mL/min；梯度：16.5min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.78；RT2(min)：12.55；第一峰为产物)，得到粗产物(130mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(130mg)(柱：XBridgePrep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内27％B至57％B，57％B；波长：220nm；RT1(min)：7.85)，得到呈黄色固体的308(72.1mg，18.21％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]+ 580。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm,δ):1.08(s,3H),2.54-2.56(m,2H),2.84-2.89(m,6H),3.18(s,3H),3.55(s,2H),3.77(s,2H),7.07(s,1H),7.26-7.27(d,1H),7.39(s,1H),7.49-7.53(t,1H),7.64-7.66(m,1H),7.77-7.82(m,2H),8.30(s,1H),8.92(s,1H)。

实例309.合成化合物309

合成309

通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(380mg)(柱：CHIRALPAK AD-H，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：16.5min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.78；RT2(min)：12.55；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的309(47.6mg，12.18％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]+ 580。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm,δ):1.08-1.11(d,3H),2.27-2.36(m,3H),2.75-2.96(m,4H),3.10-3.13(m,2H),3.25(s,3H),3.56(s,2H),3.77(s,2H),7.09-7.11(m,2H),7.38(s,1H),7.46-7.50(t,1H),7.62-7.64(m,1H),7.69-7.82(m,2H),8.37(s,1H),8.94(s,1H)。

实例310.合成化合物310

1.合成310a

在室温下向[1-(羟甲基)环丁基]甲醇(9g，77.479mmol，1当量)、PPh₃(26.42g，100.723mmol，1.3当量)和咪唑(7.38g，108.471mmol，1.4当量)于THF(90mL)中的搅拌溶液中添加I₂(29.50g，116.219mmol，1.5当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc＝100:1洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的310a(15g，57.63％)。

2.合成310b

在0℃下在氮气气氛下向2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(4.2g，21.519mmol，1.00当量)于DMF(150mL)中的搅拌溶液中添加Cs₂CO₃(35.06g，107.595mmol，5当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物3h。向以上混合物中添加310a(15.00g，44.652mmol，2.075当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物24h。过滤所得混合物，用EtOAc(100mL)洗涤滤饼。用水(400mL)稀释滤液。用EtOAc(2×200mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA＝50:1洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的310b(4.2g，70.89％)。

3.合成310c

在室温下向310b(4.2g，15.256mmol，1当量)于EtOH(42mL)中的搅拌溶液中添加NH₂NH₂.H₂O(7.64g，152.560mmol，10当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。用水(300mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂:CH₃OH＝10:1(3×100mL)萃取水层。合并的有机层经Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈黄色固体的310c(3.9g，92.86％)。

4.合成310d

在室温下向310c(3.9g，14.166mmol，1当量)于四氢呋喃(40mL)中的搅拌溶液中添加异硫氰酸甲酯(2.59g，35.415mmol，2.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(40mL)稀释所得混合物。减压移除THF。通过过滤收集沉淀的固体并用水洗涤。真空干燥所得固体。由此产生呈白色固体的310d(4.6g，93.20％)。

5.合成310e

在室温下向310d(4.6g，13.202mmol，1当量)的搅拌混合物中添加NaOH(1.84g，于45mL H₂O中)。在室温下搅拌所得混合物4h。用1M HCl(水溶液)将混合物中和至pH 6。通过过滤收集沉淀的固体并用水(30mL)洗涤。真空干燥所得固体。由此产生呈白色固体的310e(3g，68.77％)。

6.合成310f

在0℃下向310e(3g，9.080mmol，1当量)和NaNO₂(6.26g，90.800mmol，10当量)于乙酸乙酯(14mL)和H₂O(52mL)中的搅拌混合物中逐滴添加HNO₃(90.8mL，90.800mmol，10当量，1M)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加NaHCO₃(水溶液)(200mL)来淬灭反应物。用EtOAc(2×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA＝2:1洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的310f(2.7g，99.67％)。

7.合成310g

在250mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向310f(2.7g，9.050mmol，1当量)于50mL MeOH中的溶液中添加Pd/C(10％，0.54g)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化1h，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩，得到呈白色固体的310g(2.35g，96.76％)。

8.合成310h

在室温下向310g(250mg，0.932mmol，1当量)和I-2(266.71mg，0.932mmol，1当量)于DCE(3mL)中的搅拌混合物中添加HOAc(55.94mg，0.932mmol，1当量)和STAB(592.31mg，2.796mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物4h。在室温下通过添加NaHCO₃(30mL)来淬灭反应物。用EtOAc(2×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的310h(270mg，53.81％)。

9.合成310

在0℃下向310h(250mg，0.464mmol，1当量)和吡啶(220.27mg，2.784mmol，6当量)于DCM(6mL)中的搅拌溶液中添加三光气(68.86mg，0.232mmol，0.5当量)。在0℃下搅拌所得混合物2min。在室温下通过添加NaHCO₃(水溶液)(20mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过反相快速在以下条件下纯化粗产物(流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：30mL/min；梯度：30min内2％B至100％B)，得到粗产物(105mg)。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化粗产物，得到呈黄色固体的310(75.4mg，27.76％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]+ 565。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm,δ):0.80-0.95(m,4H),1.40-1.74(m,5H),1.74-1.80(m,2H),1.86-1.93(m,3H),1.97-2.01(m,2H),2.73-2.80(m,4H),3.05-3.09(m,2H),3.25(s,5H),7.00(s,1H),7.13-7.15(d,1H),7.34(s,1H),7.45-7.49(t,1H),7.59-7.62(m,1H),7.66(s,1H),7.77(s,1H),8.32(s,1H)。

实例311.合成化合物311

1.合成311a

在0℃下向500mL小瓶中添加2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(20g，102.473mmol，1当量)、1,1-双(溴甲基)环丙烷(70.07g，307.419mmol，3当量)、Cs₂CO₃(166.94g，512.365mmol，5当量)和DMF(200mL)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)淬灭反应物。用EtOAc(3×300mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的311a(13g，44.19％)。

2.合成311b

在室温下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加311a(13g，49.756mmol，1当量)、NaOH(5.97g，149.268mmol，3当量)、MeOH(78mL)、THF(26mL)和H₂O(26mL)。在50℃下搅拌所得混合物30min。在室温下用HCl水溶液(1M)淬灭反应物。用EtOAc(3×300mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的311b(10g，75.60％)。

3.合成311c

在室温下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加311b(10g，40.445mmol，1当量)、N-甲酰基肼(7.29g，121.335mmol，3当量)、HOBT(10.93g，80.890mmol，2当量)、EDCI(23.26g，121.335mmol，3当量)、Et₃N(12.28g，121.335mmol，3当量)和DMF(100mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)淬灭反应物。用EtOAc(3×200mL)萃取水层，并减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的311c(6g，47.69％)。

4.合成311d

在室温下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加311c(6g，20.740mmol，1当量、劳森试剂(16.78g，41.480mmol，2当量)和THF(60mL)。在40℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)淬灭反应物。用EtOAc(3×100mL)萃取水层，并减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(2:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的311d(4g，62.42％)。

5.合成311e

在250mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向311d(1.3g，4.524mmol，1当量)于25mL MeOH中的溶液中添加Pd/C(10％，0.13g)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化5h，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩混合物。由此产生呈黄色油状物的311e(1.1g，89.75％)。

6.合成311f

在室温下向40mL小瓶中添加311e(300mg，1.166mmol，1当量)、I-2(400.48mg，1.399mmol，1.2当量)、STAB(741.16mg，3.498mmol，3当量)和DCE(5mL)。在室温下搅拌混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(20mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取水层且减压浓缩混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的311f(450mg，69.50％)。

7.合成311

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加311f(400mg，0.720mmol，1当量)、DCM(12mL)和吡啶(348.77mg，4.320mmol，6当量)。在0℃下向以上混合物中添加三光气(109.03mg，0.360mmol，0.5当量)。在0℃下搅拌所得混合物5min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(30mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×15mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，120g C18硅胶；流动相，0.1％NH₄HCO₃于水中，10min内50％至60％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的311(101.2mg，25.28％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 554。H-NMR:(400MHz,CDCL3,δppm):0.45-0.55(m,2H),0.56-0.68(m,2H),0.75-1.02(d,4H),1.53-1.75(d,5H),1.85-2.06(m,1H),2.70-3.02(s,2H),3.11-3.21(m,4H),3.23-3.46(s,2H),6.75-6.87(s,1H),6.99-7.14(d,1H),7.34-7.42(m,1H),7.45-7.55(d,1H),7.55-7.61(d,1H),7.61-7.67(s,1H),7.69-7.85(s,1H),9.02-9.11(s,1H)。

实例312.合成化合物312

合成312

在室温下向247c(300mg，0.659mmol，1.00当量)和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(162.80mg，1.318mmol，2当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(133.31mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌混合物30min。在室温下向以上混合物中添加STAB(279.21mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(160mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内24％B至54％B，波长：220nm；RT1(min)：7.02)，得到呈黄色固体的312(136.4mg，38.93％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+:527。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.62-1.88(m,5H),δ2.08(s,1H),δ2.85-2.87(d,2H),δ3.15(s,3H),δ3.21-3.23(d,1H),δ3.32-3.34(d,2H),δ3.45(s,3H),δ3.47-3.49(d,2H),δ3.99-4.01(d,1H),δ4.25-4.27(d,1H),δ7.30(s,1H),δ7.41-7.45(m,1H),δ7.64-7.68(m,1H),δ7.73(s,1H),δ7.65-7.68(m,2H),δ7.75(s,1H),δ8.35(s,1H)。

实例313.合成化合物313

合成313

在室温下向247c(300mg，0.659mmol，1.00当量)和3-(三氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(212.83mg，1.318mmol，2当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(133.31mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌混合物30min。在室温下向以上混合物中添加STAB(279.21mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用C H₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(143mg)(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HC O₃+0.1％NH₃.H₂O)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内36％B至60％B，60％B；波长：220nm；RT1(min)：7.28)，得到呈黄色固体的313(116.0mg，31.07％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+:565。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.62-1.88(m,5H),δ2.08(s,1H),δ3.21-3.26(m,3H),δ3.33-3.37(m,8H),δ4.25-4.27(d,1H),δ7.30(s,1H),δ7.41-7.45(m,1H),δ7.64-7.68(m,1H),δ7.73(s,1H),δ7.65-7.68(m,3H),δ8.32(s,1H)。

实例314.合成化合物314

1.合成314-1

在室温下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加1-异硫氰基-3-硝基苯(25g，138.750mmol，1当量)、甲基胺2M于THF中(138.77mL，277.545mmol，2.00当量)和THF(250mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(60:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色的314-1(26g，86.93％)。

2.合成314-2

在室温下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加314-1(26g，123.083mmol，1当量)、N-甲酰基肼(14.78g，246.166mmol，2当量)、K₂CO₃(42.53g，307.707mmol，2.5当量)、EtOH(260mL)和H₂O(50mL)。在室温下向以上混合物中添加I₂(37.49g，147.700mmol，1.2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(500mL)稀释所得混合物。用DCM(3×200mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(80:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的314-2(8g，28.17％)。

3.合成314-3

在室温下向314-2(2g，9.124mmol，1当量)和DMF(30mL)的搅拌溶液中添加NaH(1.09g，27.372mmol，3当量，60％)。在室温下搅拌混合物1h。在室温下向以上混合物中逐滴添加溴环丁烷(3.70g，27.372mmol，3当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(100mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×40mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝40:1)纯化残余物，得到呈棕色油状物的314-3(600mg，23.10％)。

4.合成314-4

在50mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向314-3(600mg，2.195mmol，1当量)于10mL MeOH中的溶液中添加Pd/C(20％，120mg)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的314-4(500mg，87.05％)。

5.合成314-5

在室温下向25mL圆底烧瓶中添加314-4(300mg，1.233mmol，1当量)、PH-I-2(426.52mg，1.480mmol，1.2当量)、STAB(522.63mg，2.466mmol，2当量)和DCE(5mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝30:1)纯化残余物，得到呈棕色油状物的314-5(200mg，29.89％)。

6.合成314-0

在室温下向50mL圆底烧瓶中添加314-5(180mg，0.349mmol，1当量)、DCM(10mL)和吡啶(220.92mg，2.792mmol，8当量)。在0℃下向以上混合物中添加三光气(72.52mg，0.244mmol，0.7当量)。在0℃下搅拌所得混合物5min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(30mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×10mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，60g C18硅胶；流动相，0.1％NH₄HCO₃于水中，20min内40％至60％梯度；检测器，UV 254nm。

H-NMR-324 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.16-1.18(m,3H),δ1.74-1.78(m,2H),δ1.80-1.87(m,1H),δ2.02-2.07(m,2H),δ2.12-2.21(m,1H),δ2.34-2.42(m,2H),δ2.72-2.79(m,2H),δ3.26-3.33(m,2H),δ3.43(s,3H),δ3.62-3.70(m,2H),δ3.87-3.91(m,1H),δ4.48-4.52(m,1H),δ6.58-6.61(d,1H),δ6.77(s,1H),δ6.96-7.02(m,1H),δ7.09-7.11(d,1H),δ7.20(s,1H),δ7.32-7.36(m,1H),δ7.63(s,1H),δ8.21(s,1H)。

实例315.合成化合物315

合成315

在室温下向247c(300mg，0.659mmol，1当量)和4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶盐酸盐(232.73mg，1.318mmol，2当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(133.31mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(279.21mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DC M(2×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(D CM/MeOH 18:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150m m，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃.H₂O)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内34％B至52％B，波长：220nm；RT1(min)：7.55)，得到呈黄色固体的315(50.6mg，13.21％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 580。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.63-1.83(m,5H),2.07-2.12(m,1H),2.81-2.91(m,4H),3.19-3.25(m,1H),3.43(s,3H),3.54(s,2H),3.66(s,2H),4.25-4.28(d,1H),7.07(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.33(s,1H),7.69-7.77(m,3H),8.33(s,1H),8.90(s,1H)。

实例316.合成化合物316

合成316

在室温下向247c(300mg，0.659mmol，1当量)和5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(317.38mg，1.977mmol，3当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(133.31mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(279.21mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XSelect CSH Fluoro Phenyl，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：7min内30％B至50％B，50％B；波长：220nm；RT1(min)：6.25)，得到呈黄色固体的316(34.6mg，9.23％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]564。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.63-1.93(m,5H),2.07-2.12(m,1H),2.89-2.92(m,2H),3.19-3.23(m,1H),3.43(s,3H),3.56(s,2H),3.80(s,2H),4.03-4.06(m,2H),4.25-4.28(d,1H),7.07(s,1H),7.19-7.21(d,1H),7.33(s,1H),7.43-7.45(m,1H),7.70-7.74(m,2H),7.80(s,1H),8.33(s,1H),8.43(s,1H)。

实例317.合成化合物317

合成317

在室温下向247c(300mg，0.659mmol，1当量)和5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(528.97mg，3.295mmol，5当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(333.28mg，3.295mmol，5当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(418.82mg，1.977mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：Kinetex EVO prep C18，30×150，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：7min内15％B至42％B，波长：220nm；RT1(min)：9.63)，得到呈黄色固体的317(20.0mg，5.28％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 564。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.63-1.93(m,5H),2.07-2.12(m,1H),3.00-3.08(m,2H),3.19-3.23(m,1H),3.43(s,3H),3.56(s,2H),3.79(s,2H),4.12-4.14(m,2H),4.25-4.28(d,1H),7.08(s,1H),7.19-7.21(d,1H),7.33(s,1H),7.43-7.46(m,1H),7.69-7.73(m,2H),7.81(s,1H),7.91(s,1H),8.33(s,1H)。

实例318.合成化合物318

1.合成279-1

在0℃下在氮气气氛下向NaH(24.48g，1020.164mmol，2当量)于DMF(1000mL)中的搅拌溶液中逐滴添加2-(3-溴苯基)乙腈(100g，510.082mmol，1当量)，接着在60℃下在氮气气氛下添加1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(133.61g，510.082mmol，1当量)。在60℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用NH₄Cl(水溶液)(2L)淬灭反应物。用EtOAc(2×1000mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的279-1(60g，39.72％)。

2.合成279-2

在室温下向279-1(60g，202.590mmol，1当量)于EtOH(600mL)中的搅拌溶液中添加含NaOH(28.36g，709.065mmol，3.5当量)的H₂O(600mL)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。真空浓缩EtOH。用HCl(1M)将混合物酸化至pH 2。用EtOAc(4×300mL)萃取水层。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈灰白色固体的279-2(43g，67.35％)。

3.合成279-3

在0℃下在氮气气氛下向279-2(43g，136.437mmol，1当量)和TEA(27.61g，272.874mmol，2当量)于DCM(1500mL)中的搅拌溶液中逐滴添加氯甲酸异丁酯(27.95g，204.656mmol，1.5当量)。在0℃下搅拌所得混合物30min。在-30℃下向以上混合物中逐滴添加水合肼(27.32g，545.748mmol，4当量)。在室温下再搅拌所得混合物40min。在室温下用水(2L)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×800mL)萃取水层。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈灰白色固体的279-3(50g，83.49％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

4.合成279-4

在室温下向318-3(50g，113.915mmol，1当量)于四氢呋喃(500mL)中的搅拌溶液中添加异硫氰酸甲酯(24.98g，341.745mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(400mL)稀释所得混合物。真空浓缩所得混合物。通过过滤收集沉淀的固体并用水(200mL)洗涤。由此产生呈灰白色固体的279-4(65g，99.28％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

5.合成279-5

在室温下向KOH(72.52g，1292.536mmol，8当量)于H₂O(1.2L)中的搅拌溶液中添加318-4(65g，161.567mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用HCl(水溶液)(1M)将残余物中和至pH 7。通过过滤收集沉淀的固体并用水(200mL)洗涤。由此产生呈灰白色固体的279-5(45g，72.48％)。

6.合成279-6

在室温下向318-5(45g，117.099mmol，1当量)和NaNO₂(80.79g，1170.990mmol，10.00当量)于EA(250mL)/H₂O(250ml)中的搅拌混合物中逐滴添加HNO₃(1170mL，1170.990mmol，10.00当量，1M)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用饱和Na₂CO₃(水溶液)将混合物中和至pH 7。用EtOAc(5×500L)萃取水层。真空浓缩所得混合物。由此产生呈灰白色固体的279-6(35g，65.34％)。

7.合成279-7

在室温下向279-6(35g，78.747mmol，1当量，77％)于THF(200mL)中的搅拌溶液中添加HCl(150mL，4M)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。用NaHCO₃(水溶液)将混合物中和至pH8。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中，20min内0％至40％梯度；检测器，UV 220nm。由此产生呈白色固体的279-7(18g，74.66％)。

8.合成318-1

在0℃下向279-7(34.5g，112.685mmol，1当量)于THF(400mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三异丁基硼氢化锂(42.84g，225.370mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物4h。在室温下用NH₄Cl(水溶液)(500mL)淬灭反应物。用EtOAc(5×400mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(0.1％FA)，30min内10％至60％梯度；检测器，UV 220nm。由此产生呈白色固体的318-1(17g，48.95％)。

9.合成318-2

在0℃下在氮气气氛下向318-1(17g，55.163mmol，1当量)于THF(200mL)中的搅拌混合物中添加NaH(2.65g，110.326mmol，2当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。在0℃下向以上混合物添加MeI(9.40g，66.196mmol，1.2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用NH₄Cl(水溶液)(500mL)淬灭反应物。用EtOAc(4×300mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(0.1％FA)，30min内10％至60％梯度；检测器，UV 220nm。此产生呈白色固体的318-2。

10.合成318-10

在室温下向318-2(11g，34.140mmol，1当量)和Cu₂O(4.89g，34.140mmol，1当量)于NH₄OH(500mL)和MeCN(500mL)中的搅拌混合物中添加L-脯氨酸(0.83g，3.414mmol，0.1当量)。在100℃下搅拌所得混合物过夜。使混合物冷却至室温。过滤所得混合物；用MeOH(3×100mL)洗涤滤饼。真空浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(0.1％FA)，30min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈灰白色固体的318-3(6.2g，70.30％)。

11.合成318-1

通过制备型SFC在以下条件下纯化318-3(6.2g)(柱：Lux 5μm Celluloes-3，5×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH(0.1％2M NH₃-MEOH)；流动速率：150mL/min；梯度：等度20％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：4.78；RT2(min)：5.94；第一峰为产物)，得到呈灰白色固体的318-1(2.7g)。

12.合成318-6

在室温下搅拌318-1(2.6g，10.065mmol，1当量)和I-2(3.17g，11.072mmol，1.1当量)于DCE(50mL)中的溶液过夜。在室温下向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(4.27g，20.130mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物4h。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(150mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(5×100mL)萃取水层。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的318-6(2.8g，52.63％)。

13.合成318-0

在0℃下向318-6(2.8g，5.303mmol，1当量)和吡啶(5.39g，31.818mmol，6当量)于DCM(50mL)中的搅拌混合物中添加三光气(0.596g2.015mmol，0.38当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(4×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，40min内0％至60％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的318(1.577g，54.38％)。

LC-MS-318:(ES,m/z):[M+H]+ 555

H-NMR-318:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.80-0.91(m,4H),1.41-1.53(m,1H),1.55-1.67(m,4H),1.87-1.92(m,1H),2.69-2.83(m,4H),3.11-3.17(m,2H),3.19(s,3H),3.24(s,5H),4.04-4.12(m,1H),7.01(s,1H),7.25-7.27(m,1H),7.41(s,1H),7.49-7.53(m,1H),7.67-7.69(m,2H),7.79(s,1H),8.32(s,1H)。

实例319.合成化合物319

合成319

通过手性分离在以下条件下纯化318-5(280mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：20min内35％B至35％B；波长：220/254nm；RT1(min)：6.20；RT2(min)：12.59；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的319(155.2mg，68.57％)。

LC-MS-319(ES,m/z):[M+H]+ 555。H-NMR-319(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.80-0.91(m,4H),1.40-1.48(m,1H),1.50-1.78(m,4H),1.86-1.91(m,1H),2.54-2.55(m,2H),2.72-2.77(m,2H),3.16(s,2H),3.18(s,5H),3.30-3.31(m,1H),3.34-3.35(m,1H),3.82-3.89(m,1H),7.00(s,1H),7.07-7.09(d,1H),7.40(s,1H),7.46-7.50(t,1H),7.64-7.70(m,2H),7.71(s,1H),8.39(s,1H)。

实例320.合成化合物320

合成320-0

在室温下向247c(300mg，0.659mmol，1.00当量)和3,3-二氟哌啶盐酸盐(207.61mg，1.318mmol，2当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(133.31mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(279.21mg，1.318mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(143mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内37％B至67％B，67％B；波长：220nm；RT1(min)：7.37)，得到呈黄色固体的320(126.0mg，36.30％)。

LC-MS-320(ES,m/z):[M+H]+:561

H-NMR-320(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.62-1.70(m,3H),δ1.71-1.83(m,5H),δ1.84-1.95(m,2H),δ2.11(s,1H),δ2.51-2.53(d,2H),δ2.65-2.67(m,2H),δ3.12(s,1H),δ3.46-3.49(m,5H),δ4.25-4.27(d,1H),δ7.30(s,1H),δ7.41-7.45(m,1H),δ7.64-7.68(m,1H),δ7.73(s,1H),δ7.65-7.68(m,3H),δ8.32(s,1H)。

实例321.合成化合物321

合成321

在室温下向247c(300mg，0.659mmol，1.00当量)和(2S)-2-(三氟甲基)吗啉盐酸盐(252.39mg，1.318mmol，2当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(133.31mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌混合物30min。在室温下向以上混合物中添加STAB(279.21mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(142mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内38％B至65％B，65％B；波长：220nm；RT1(min)：7.53)，得到呈黄色固体的321(108.9mg，27.44％)。

LC-MS-321:(ES,m/z):[M+H]+:595。H-NMR-321:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.61-1.86(m,5H),δ2.05-2.23(m,3H),δ2.73-2.78(m,1H),δ2.93-2.96(m,1H),δ3.13-3.23(m,1H),δ3.31-3.33(d,2H),δ3.45(s,3H),δ3.61-3.65(m,1H),δ3.89-3.96(m,1H),δ4.12-4.22(m,1H),δ4.32-4.34(d,1H),δ7.02(s,1H),δ7.21-7.23(d,1H),δ7.33(s,1H),δ7.41-7.45(m,1H),δ7.71-7.73(d,1H),δ7.75(s,2H),δ8.33(s,1H)。

实例322.合成化合物322

合成322-0

在室温下向247C(300mg，0.659mmol，1当量)和1-(氧杂环丁-3-基)甲胺(114.77mg，1.318mmol，2当量)于DCE(4mL)中的搅拌溶液中添加STAB(279.21mg，1.318mmol，2当量)和HOAc(39.56mg，0.659mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(101mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内19％B至49％B；波长：220nm；RT1(min)：7.57)，得到呈黄色固体的322(79.9mg，22.94％)。

LC-MS-322(ES,m/z):[M+H]+:527。H-NMR-322(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.68-1.89(m,5H),δ2.01-2.16(m,1H),δ2.71-2.81(m,2H),δ2.96-3.07(m,1H),δ3.15-3.24(m,1H),δ3.44(s,3H),δ3.51-3.53-4.31(d,2H),δ4.22-4.31(m,3H),δ4.61-4.64(m,2H),δ7.00(s,1H),δ7.18-7.20(d,1H),δ7.31(s,1H),δ7.42-7.46(m,1H),δ7.71-7.78(m,3H),δ8.33(s,1H)。

实例323.合成化合物323

合成323

在室温下向247c(300mg，0.659mmol，1当量)和N-甲基氧杂环丁-3-胺盐酸盐(162.80mg，1.318mmol，2当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(133.31mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(279.21mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH20:1)纯化残余物，得到粗产物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中，15min内0％至60％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的323(97.3mg，27.94％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 527。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.63-1.93(m,5H),2.02(s,3H),2.07-2.12(m,1H),3.16(s,2H),3.19-3.25(m,1H),3.43(s,3H),3.60-3.64(m,1H),4.25-4.28(d,1H),4.46-4.4.49(m,2H),4.53-4.4.56(m,2H),7.04(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.33(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.69-7.74(m,3H),8.33(s,1H)。

实例324.合成化合物324

合成324

在室温下向247c(300mg，0.659mmol，1当量)和氧杂环丁-3-胺盐酸盐(144.32mg，1.318mmol，2当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(133.31mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(279.21mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1％NH₃.H₂O)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内21％B至46％B，46％B；波长：220nm；RT1(min)：7.37；轮数：0)，得到呈黄色固体的324(62.6mg，18.47％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 513。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.63-1.93(m,5H),2.07-2.12(m,1H),2.98-3.11(m,1H),3.19-3.25(m,1H),3.43(s,3H),3.45(s,2H),3.85-3.89(m,1H),4.25-4.32(m,2H),4.57-4.61(m,2H),7.12(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.31(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.68-7.74(m,3H),8.33(s,1H)。

实例325.合成化合物325

1.合成325

在室温下向247c(300mg，0.659mmol，1当量)和N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(216.88mg，1.318mmol，2当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(133.31mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(279.21mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH18:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内19％B至49％B，49％B；波长：220nm；RT1(min)：7.60)，得到呈黄色固体的325(94.1mg，24.19％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 568。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.63-1.83(m,5H),2.07-2.12(m,1H),2.82(s,6H),3.16-3.27(m,3H),3.33(s,2H),3.36-3.53(m,6H),4.25-4.28(d,1H),6.97(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.31(s,1H),7.67-7.70(m,2H),7.74(s,1H),8.33(s,1H)。

实例326.合成化合物326

1.合成326-1

在0℃下在氮气气氛下向2-环丁基-2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(17g，68.200mmol，1当量)于THF(200mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DIBAl-H(24.25g，170.500mmol，2.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用NH₄Cl(水溶液)(500mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的326-1(12g，73.96％)。

2.合成326-2

在0℃下在氮气气氛下向326-1(11.5g，51.976mmol，1当量)于DCM(200mL)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁(Dess-Martin)(26.45g，62.371mmol，1.2当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。用水(100mL)洗涤反应混合物。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈棕色油状物的326-2(4g，31.59％)。

3.合成326-3

在室温下在氮气气氛下向326-2(4g，18.245mmol，1当量)和硝基乙烷(4.11g，54.735mmol，3当量)于DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加NH₄OAc(1.41g，18.245mmol，1当量)、HOAc(0.55g，9.123mmol，0.5当量)和NaN₃(2.97g，45.613mmol，2.5当量)。在100℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(500mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(2:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的326-3(1.3g，23.55％)。

4.合成326-4

在室温下向326-3(1.2g，4.407mmol，1当量)和(Boc)₂O(2.40g，11.018mmol，2.5当量)于DCM(100mL)中的搅拌溶液中添加TEA(1.34g，13.221mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的326-4(1.1g，62.33％)。

5.合成326-5

在100mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向326-4(1g，2.685mmol，1当量)于MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(0.1g，10％)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化3h，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。由此产生呈黄色油状物的326-5(800mg，60.90％)。

6.合成326-6

在室温下向326-5(800mg，1.635mmol，1当量，70％)和I-2(702.28mg，2.453mmol，1.5当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加STAB(693.17mg，3.270mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 40:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的326-6(520mg，48.26％)。

7.合成326-7

在室温下向326-6(500mg，0.816mmol，1当量)和吡啶(645.46mg，8.160mmol，10当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(121.07mg，0.408mmol，0.5当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。由此产生呈黄色固体的326-7(400mg，61.40％)。

8.合成326-8

在室温下向326-7(380mg，0.595mmol，1当量)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1mL)。在室温下搅拌所得混合物2h。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃+0.1％NH₃.H₂O)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内53％B至78％B，波长：220nm；RT1(min)：7.72)，得到呈黄色固体的326-8(180mg，55.05％)。

9.合成326

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化326-8(180mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：16min内15％B至15％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.94；RT2(min)：12.89；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的326(67.1mg，37.20％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 539。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.89-0.99(m,4H),1.46-1.72(m,6H),1.72-1.96(m,6H),2.13(s,3H),2.74-2.85(m,2H),3.05-3.25(m,1H),3.24(s,2H),4.07-4.09(m,1H),7.00(s,1H),7.21-7.30(m,2H),7.36-7.42(m,1H),7.61-7.65(m,2H),7.75(s,1H),14.27-14.77(m,1H)。

实例327.合成化合物327

1.合成327

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化326-8(180mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：16min内15％B至15％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.94；RT2(min)：12.89；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的327(70.8mg，39.18％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 539。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.89-0.99(m,4H),1.41-1.49(m,1H),1.49-1.72(m,5H),1.72-1.95(m,6H),2.12(s,3H),2.73-2.83(m,2H),3.08-3.23(m,1H),3.24(s,2H),4.07-4.09(m,1H),7.00(s,1H),7.25-7.30(m,2H),7.38-7.42(m,1H),7.61-7.65(m,2H),7.75(s,1H),14.29-14.69(m,1H)。

实例328.合成化合物328

1.合成328-1

在室温下向5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(375mg，2.80mmol，1.0当量)和291c(700mg，2.80mmol，1.0当量)于DCE(7mL)中的搅拌溶液中添加TEA(284mg，2.80mmol，1.0当量)和STAB(1190mg，5.61mmol，2.0当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(PE/EA＝1:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的328-1(300mg，31％)。

2.合成328-2

在室温下搅拌328-1(300mg，0.90mmol，1.0当量)于THF(0.7mL)和HCl(3mL，98.74mmol，1M)中的溶液2h。用饱和NaHCO₃(水溶液)将残余物中和至pH 7。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取水层。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(PE/EA＝1:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的328-2(190mg，72％)。

3.合成328-3

在室温下用(R)-3-(环丁基(1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)苯胺(170mg，0.69mmol，1.0当量)处理328-2(256mg，0.90mmol，1.3当量)于DCE(1.7mL)中的溶液0.5h，接着在室温下添加STAB(293mg，1.38mmol，2.0当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA＝1:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的328-3(300mg，71％)。

4.合成328

在0℃下向328-3(300mg，0.58mmol，1当量)和吡啶(277mg，3.50mmol，6.0当量)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加三光气(60mg，0.20mmol，0.35当量)。在0℃下搅拌所得混合物1.5h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(10mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，40min内15％至85％梯度；UV 254nm。由此产生呈黄色固体的328(109.3mg，34％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 540。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.45-0.50(m,4H),1.73-1.77(m,3H),1.79-1.87(m,4H),2.04-2.08(m,1H),2.45(s,2H),2.66-2.69(t,2H),3.21-3.24(m,1H),3.39(s,2H),4.71-4.73(d,1H),7.04(s,1H),7.33-7.37(m,2H),7.46-7.48(t,1H),7.68(s,1H),7.75-7.77(m,1H),7.86(s,1H),9.50(s,1H)。

实例329.合成化合物329

1.合成329-1

在室温下向4-氟-4-甲基哌啶盐酸盐(500mg，3.25mmol，1.0当量)和291c(811mg，3.25mmol，1.0当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(658mg，6.51mmol，2.0当量)和STAB(1379mg，6.51mmol，2.0当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(PE/EA＝1:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的329-1(360mg，32％)。

2.合成329-2

在室温下向329-1(350mg，0.99mmol，1.0当量)于THF(3.5mL)中的搅拌溶液中添加HCl(3.5mL，1M)。在80℃下搅拌所得混合物2h。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物中和至pH7。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(PE/EA＝1:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的329-2(300mg，97％)。

3.合成329-3

在室温下向291-2(200mg，0.81mmol，1.0当量)和329-2(322mg，1.09mmol，1.3当量)于DCE(4mL)中的搅拌溶液中添加STAB(345mg，1.63mmol，2.0当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(15mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(PE/EA＝1:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的329-3(350mg，80％)。

4.合成329

在0℃下向329-3(350mg，0.66mmol，1.0当量)和吡啶(311mg，3.96mmol，6.0当量)于DCM(3.5mL)中的搅拌溶液中添加三光气(68mg，0.23mmol，0.35当量)。在0℃下搅拌所得混合物30min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，乙腈于水中(0.1％NH₄HCO₃)，40min内20％至90％梯度；UV 254nm。由此产生呈黄色固体的329(106mg，28％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 560。H-NMR:(400MHz,dmso-d6,δppm):1.29-1.34(d,3H),1.58-1.67(m,6H),1.71-1.88(m,4H),2.05-2.06(m,1H),2.24-2.29(m,2H),2.60-2.63(m,2H),3.20-3.23(m,1H),3.26(s,2H),4.71-4.73(d,1H),7.01(s,1H),7.33-7.37(m,2H),7.46-7.50(m,1H),7.69(s,1H),7.75-7.77(m,1H),7.86(s,1H)9.51(s,1H)。

实例330.合成化合物330

1.合成330-1

在室温下用235b(295.72mg，0.978mmol，1.2当量)处理291b(200mg，0.815mmol，1当量)于DCE(2mL)中的溶液2h，接着在室温下添加STAB(345.54mg，1.630mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(8mL)来淬灭反应物。用DCM/MeOH(10:1)(30mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：水(0.1％NH₄HCO₃)；流动相B：ACN，梯度：30min内25％B至80％B；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的330-1。

2.合成330

在室温下用吡啶(314.54mg，3.978mmol，6当量)处理330-1(353mg，0.663mmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液，接着在0℃下添加三光气(78.63mg，0.265mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(8mL)来淬灭反应物。用DCM/MeOH(10:1)(30mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：水(0.1％NH₄HCO₃)；流动相B：ACN，梯度：30min内25％B至80％B；检测器，UV 254nm。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(190mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内42％B至72％B，72％B；波长：220nm)，得到呈黄色固体的330(120.3mg，31.25％)。LC-MS-330(ES,m/z):[M+H]+ 558。H-NMR:(400MHz,DMSO,ppm):δ1.41-1.43(m,1H),1.77-1.87(m,7H),2.07-2.11(m,3H),3.22-3.28(m,8H),4.71-4.74(d,1H),7.02(s,1H),7.33-7.35(m,2H),7.46-7.51(t,1H),7.67(s,1H),7.75-7.77(s,1H),7.86(s,1H),9.51(s,1H)。

实例331.合成化合物331

1.合成331-1

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加244b(1g，4.127mmol，1当量)、DCE(10mL)、I-2(1.57g，6.191mmol，1.5当量)和STAB(2.62g，12.381mmol，3当量)。在80℃下搅拌所得混合物2h。用饱和NH₄Cl(水溶液)将混合物酸化至pH 7。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈浅棕色油状物的331-1(1.1g，52.72％)。

2.合成331-2

在0℃下向100mL圆底烧瓶中添加331-1(1g，2.082mmol，1当量)、DCM(20mL)和吡啶(0.99g，12.492mmol，6当量)。在0℃下向以上混合物中添加三光气(0.28g，0.937mmol，0.45当量)。在0℃下再搅拌所得混合物8min。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的331-2(0.8g，73.62％)。

3.合成331-3

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加331-3(800mg，1.580mmol，1当量)、二噁烷(10mL)、KOAc(310.13mg，3.160mmol，2当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(1.60g，6.320mmol，4当量)和Pd(dppf)Cl₂(173.42mg，0.237mmol，0.15当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物8h。用水(15mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH15:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的331-3(300mg，32.60％)。

4.合成331

在室温下向8mL密封管中添加331-3(200mg，0.361mmol，1当量)、2-溴-1,3,4-噻二唑(89.45mg，0.541mmol，1.5当量)、K₃PO₄(230.14mg，1.083mmol，3当量)、二噁烷(1.6mL)和H₂O(0.4mL)。在室温下向以上混合物中添加Pd(dppf)Cl₂(52.89mg，0.072mmol，0.2当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物6h。用水(5mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(3×5mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的粗产物(70mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(70mg)(柱：XBridgePrep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内37％B至67％B；波长：220nm；RT(min)：7.17；)，得到呈淡黄色固体的331(44.4mg，24.02％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 512。H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.67-1.99(m,5H),δ2.05-2.11(m,1H),δ3.22-3.26(m,1H),δ3.44(s,3H),δ4.27-4.30(d,1H),δ7.23-7.25(d,1H),δ7.46-7.48(d,1H),δ7.50(s,1H),δ7.61(s,1H),δ7.71-7.73(d,1H),δ7.77(s,1H),δ8.34(s,1H),δ8.46(s,1H),δ9.63(s,1H)。

实例332.合成化合物332_P1和332_P2

1.合成332-1

在氮气气氛下向NaH(3.38g，84.54mmol，60％纯度，1.1当量)于DMF(150mL)中的溶液中添加2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(15g，76.86mmol，1当量)于DMF(20mL)中的溶液，将混合物冷却至0℃。随后在0℃下将溴甲基环丙烷(11mL，115mmol，1.5当量)添加至混合物中，在25℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物12hr。反应混合物用饱和NH₄Cl(150mL)稀释，用EtOAc(150mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(3:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的332-1(13g，68％)。

H-NMR-332-1:(400MHz,氯仿-d)δ8.18(t,J＝2.0Hz,1H),8.12-8.07(m,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),3.77(t,J＝7.6Hz,1H),3.68-3.65(m,3H),1.92-1.85(m,1H),1.83-1.74(m,1H),0.61-0.50(m,1H),0.44-0.35(m,2H),0.12-0.04(m,1H),-0.03--0.07(m,1H)

2.合成332-2

向332-1(12g，48.1mmol，1当量)于EtOH(120mL)中的溶液中添加N₂H₄.H₂O(38.2mL，770mmol，98％纯度，16当量)。在80℃下搅拌混合物12h。真空浓缩反应混合物以移除EtOH(120mL)，随后将混合物用水(600mL)稀释，并用EtOAc(200mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩滤液，得到呈黄色固体的332-2(12g，粗物质)。

3.合成332-3

向332-2(3.23g，12.96mmol，1当量)于THF(40mL)中的溶液中添加甲基亚氨基(硫酮基)甲烷(1.77mL，25.9mmol，2当量)。在20℃下搅拌混合物4hr。将反应混合物用水(40mL)稀释，用EtOAc(40mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体的332-3(3.7g，粗物质)。

4.合成332-4

向NaOH(3.67g，91.8mmol，8当量)于水中(37mL)中的溶液中添加332-3(3.7g，11.4mmol，1当量)。在25℃下搅拌混合物2hr。反应混合物用水(40mL)稀释，并用1N HCl将pH调节至3。随后过滤混合物并真空浓缩滤饼，得到呈白色固体的332-4(3.47g，98％)。

H-NMR-332-4:(400MHz,DMSO-d6)δ13.68(s,1H),8.15-8.04(m,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.55(m,1H),4.45(t,J＝7.6Hz,1H),3.22(s,3H),2.04-1.88(m,1H),1.79-1.68(m,1H),0.59-0.46(m,1H),0.33-0.18(m,2H),0.06--0.03(m,1H),-0.06--0.14(m,1H)

5.合成332-5

将HNO₃(7.55mL，114mmol，68％纯度，10当量)添加至水(105.6mL)中，得到稀释HNO₃溶液(1M，113mL)。在0℃下向341-4(3.47g，11.4mmol，1当量)和NaNO₂(7.87g，114mmol，10当量)于EtOAc(3.5mL，35.7mmol，3.14当量)和水(35mL)中的溶液中逐滴添加稀释HNO₃溶液(1M，113mL)。随后在25℃下搅拌混合物12hr。通过添加饱和NaHCO₃(100mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(100mL×3)萃取水相。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩滤液，得到呈黄色油状物的332-5(2.7g，粗物质)。

6.合成332-6

向含332-5(2.5g，9.18mmol，1当量)的EtOH(30mL)中添加Pd/C(2.5g，10％纯度)。在H₂(15psi)下在r.t.下搅拌混合物5hr。经由硅藻土过滤反应混合物，并真空浓缩滤液，得到呈灰色固体的332-6(1.9g，88.24％)。H-NMR-332-6:(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),6.87(t,J＝8.0Hz,1H),6.42-6.28(m,3H),4.96(s,2H),3.94(t,J＝7.6Hz,1H),3.32(s,3H),2.12-1.93(m,1H),1.84-1.63(m,1H),0.72-0.50(m,1H),0.41-0.21(m,2H),-0.05--0.09(m,2H)。

实例333.合成化合物333

1.合成333-1

在室温下用4-氟哌啶盐酸盐(896.34mg，6.420mmol，2当量)和TEA(974.61mg，9.630mmol，3当量)处理291c(800mg，3.210mmol，1当量)于DCE(8mL)中的溶液2h，接着在室温下添加STAB(1360.83mg，6.420mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NaH₄Cl(水溶液)淬灭反应物。用EtOAc(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机物。通过制备型TLC(PE/EA＝3:1)纯化残余物，得到呈灰白色油状物的333-1(550mg，48.90％)。

2.合成333-2

在室温下向333-1(550mg，1.635mmol，1当量)于THF(5.5mL)中的搅拌溶液中添加HCl(5.5mL，1M)。在80℃下搅拌所得混合物2h。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物中和至pH7。用EtOAc(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机物。通过制备型TLC(PE/EA＝2:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的333-2(442mg，90.33％)。

3.合成333-3

在室温下在氮气气氛下用291b(190mg，0.774mmol，1.00当量)处理333-2(247.27mg，0.851mmol，1.1当量)于DCE(2mL)中的溶液2h，接着在室温下添加STAB(328.27mg，1.548mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(8ml)淬灭反应物。用EtOAc(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：水(0.1％NH₄HCO₃)；流动相B：ACN，梯度：30min内20％B至80％B；检测器，UV 254nm。由此产生呈淡黄色固体的333-3(270mg，63.07％)。

4.合成333

在室温下用吡啶(246.61mg，3.120mmol，6当量)处理333-3(270mg，0.520mmol，1当量)于DCM(8mL)中的溶液，随后在0℃下添加三光气(61.72mg，0.208mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(8mL)来淬灭反应物。用DCM/MeOH(10:1)(30mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：MeOH；梯度：8min内64％B至82％B，82％B；波长：220nm)，得到呈黄色固体的333(100.8mg，35.55％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 546。H-NMR:(400MHz,DMSO,ppm):δ1.75-2.05(m,9H),2.06-2.08(m,1H),2.33-2.35(m,2H),2.51-2.55(m,2H),3.21-3.23(m,1H),3.25(s,2H),4.63-4.77(m,2H),7.02(s,1H),7.33-7.37(m,2H),7.46-7.50(t,1H),7.69(s,1H),7.75-7.77(m,1H),7.86(s,1H),9.50(s,1H)。

实例334.合成化合物334

1.合成334-1

在室温下向314b(2g，9.124mmol，1当量)和DMF(20mL)的搅拌溶液中添加NaH(1.09g，27.372mmol，3当量，60％)。在室温下搅拌混合物1h。在室温下向以上混合物中添加3-溴氧杂环丁烷(3.75g，27.372mmol，3当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(100mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×40mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝40:1)纯化残余物，得到呈棕色油状物的334-1(300mg，10.99％)。

2.合成334-2

在50mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向334-1(300mg，1.090mmol，1当量)于10mL MeOH中的溶液中添加Pd/C(20％，60mg)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的334-2(170mg，59.78％)。

3.合成334-3

在室温下向25mL圆底烧瓶中添加334-2(170mg，0.693mmol，1当量)、I-2(238.11mg，0.832mmol，1.2当量)、STAB(293.78mg，1.386mmol，2当量)和DCE(5mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝30:1)纯化残余物，得到呈棕色油状物的334-3(160mg，42.98％)。

4.合成334

在室温下向50mL圆底烧瓶中添加334-3(170mg，0.330mmol，1当量)、吡啶(208.65mg，2.640mmol，8当量)和DCM(10mL)。在0℃下向以上混合物中添加三光气(68.49mg，0.231mmol，0.7当量)。在0℃下再搅拌所得混合物5min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(30mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×10mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(200mg)(柱：X Bridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内39％B至69％B，69％B；波长：220nm；H-NMR:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.89-1.02(m,4H),δ1.60-1.78(m,5H),δ1.95-2.00(m,1H),δ2.82-2.91(m,2H),δ3.33(s,2H),δ3.52(s,3H),δ4.63-4.66(m,2H),δ4.89-4.95(m,2H),δ5.19-5.26(m,1H),δ6.68-6.71(d,1H),δ7.12(s,1H),δ7.17(s,1H),δ7.29(s,1H),δ7.34-7.36(d,1H),δ7.47-7.42(m,1H),δ7.66(s,1H),δ8.51(s,1H)。

实例335.合成化合物335

1.合成335-1

在室温下向220h(3.2g，8.523mmol，1当量)和1-碘-2-甲氧基乙烷(3.17g，17.046mmol，2当量)于MeCN(50mL)中的搅拌溶液中添加K₂CO₃(3.53g，25.569mmol，3当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。用水(150mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×80mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 40:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的335-1(750mg，18.88％)。

2.合成335-2

在100mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向335-1(750mg，1.730mmol，1当量)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化4h，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。由此产生呈灰白色固体的335-2(500mg，86.88％)。

3.合成335-3

在室温下向335-2(500mg，1.670mmol，1当量)和I-2(573.71mg，2.004mmol，1.2当量)于DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加STAB(707.84mg，3.340mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH40:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的335-3(720mg，70.38％)。

4.合成335-4

在0℃下在氮气气氛下向335-3(700mg，1.229mmol，1当量)和吡啶(971.91mg，12.290mmol，10当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(182.29mg，0.615mmol，0.5当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 30:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的335-4(550mg，72.14％)。

5.合成335

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化335-4(400mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：IPA；流动速率：20mL/min；梯度：15min内10％B至10％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.008；RT2(min)：11.926；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的335(125.6mg，30.05％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 596。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.82-0.93(m,4H),1.44-1.52(m,1H),1.52-1.72(m,5H),1.72-1.84(m,4H),1.84(s,3H),1.84-2.00(m,2H),2.71-2.85(m,2H),3.09-3.17(m,1H),3.19(s,3H),3.25(s,2H),3.62-3.64(m,2H),3.93-3.96(d,1H),4.11-4.14(m,2H),7.00(s,1H),7.22-7.25(m,2H),7.31(s,1H),7.35-7.39(m,1H),7.58-7.60(d,1H),7.60(s,1H),7.66(s,1H)。

实例336.合成化合物336

1.合成336

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化335-4(400mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：IPA；流动速率：20mL/min；梯度：15min内10％B至10％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.008；RT2(min)：11.926；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的336(117.8mg，28.33％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 596。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.81-0.93(m,4H),1.43-1.52(m,1H),1.52-1.71(m,5H),1.71-1.84(m,4H),1.84(s,3H),1.84-2.00(m,2H),2.71-2.85(m,2H),3.09-3.18(m,1H),3.19(s,3H),3.26(s,2H),3.62-3.64(m,2H),3.93-3.95(d,1H),4.11-4.14(m,2H),7.00(s,1H),7.22-7.25(m,2H),7.31(s,1H),7.35-7.39(m,1H),7.58-7.60(d,1H),7.60(s,1H),7.66(s,1H)。

实例337.合成化合物337

合成337

在室温下向247c(300mg，0.659mmol，1当量)和(3-甲基氮杂环丁-3-基)甲基鎓盐酸盐(158.88mg，1.318mmol，2当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA TEA(133.31mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(279.21mg，1.317mmol，2.00当量)。在室温下再搅拌所得混合物3h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH20:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内34％B至64％B，波长：220nm；RT1(min)：7.53)，得到呈黄色固体的337(124.9mg，36.00％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 525。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.18(s,6H),1.67-1.87(m,5H),2.07-2.12(m,1H),2.91(s,6H),3.18-3.25(m,1H),3.35(s,2H),3.42(s,3H),4.24-4.27(d,1H),6.97(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.31(s,1H),7.42-7.45(m,1H),7.62(s,1H),7.68-7.70(d,1H),7.74(s,1H),8.33(s,1H)。

实例338.合成化合物338

1.合成338

在室温下向247c(300mg，0.659mmol，1当量)和3-(4-氯苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(9.66mg，0.044mmol，2当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(133.31mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(279.21mg，1.317mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到粗产物。通过HP-Flash在以下条件下纯化粗产物(柱：WelchUtimate AQ-C18，50×250mm×10μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：100mL/min；梯度：20min内45％B至75％B，波长：220nm；RT1(min)：20)，得到呈黄色固体的338(125.3mg，30.53％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 623。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.67-1.87(m,5H),2.07-2.12(m,1H),3.06-3.10(m,2H),3.20-3.25(m,1H),3.42(s,3H),3.45(s,2H),4.24-4.27(d,1H),4.81-4.84(m,1H),6.85-6.88(d,2H),6.99(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.29-7.33(m,3H),7.42-7.46(m,1H),7.62(s,1H),7.67-7.73(m,3H),8.33(s,1H)。

实例339.合成化合物339_P1和339_P2

1.合成339

在25℃下向2-[3-[环丁基-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]苯基]-3-氧代-8-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(200mg，439.14μmol，1.0当量)和1-哌嗪-1-基乙酮(168mg，1.32mmol，3.0当量)于DCE(10mL)中的溶液中添加AcOH(26mg，439μmol，1.0当量)。添加之后，在此温度下搅拌混合物2hr，随后添加NaBH(OAc)₃(186mg，878μmol，2.0当量)。在25℃下搅拌所得混合物2hr。将反应物倒入水(10mL)中且用CH₂Cl₂(2×10mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，真空浓缩滤液，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex C18 75×30mm×3μm；流动相A：水(NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内20％B至50％B；波长：220nm；RT1(min)：5.1)纯化残余物，得到呈黄色固体的339(35mg，13％产率)。

2.合成339_P1和339_P2

通过手性分离在以下条件下纯化339(35mg)(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[Neu-MeOH]；B％：20％-45％，15min，流动速率：70mL/min；波长：220/254nm；RT1(min)：1.29；RT2(min)：1.44)，得到呈黄色固体的339_P1(11.2mg，62％产率)。

MS-339_P1(ES,m/z):[M+H]+ 568.2。

H-NMR-339_P1:(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.70-7.74(m,3H),7.43-7.47(m,1H),7.33(s,1H),7.20-7.22(m,1H),7.04(s,1H),4.27(d,J＝5.6Hz,1H),3.37-3.44(m,7H),3.27-3.29(m,2H),3.24-3.25(m,1H),2.51-2.52(m,1H),2.35-2.39(m,4H),2.09-2.13(m,1H),1.99(s,3H),1.78-1.81(m,5H)。

呈黄色固体的339_P2-0(11.1mg，62％产率)。

MS-339-P2:(ES,m/z):[M+H]+ 568.2。

H-NMR-339-P2:(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.70-7.74(m,3H),7.43-7.47(m,1H),7.33(s,1H),7.20-7.22(m,1H),7.04(s,1H),4.27(d,J＝5.6Hz,1H),3.37-3.44(m,7H),3.27-3.29(m,2H),3.24-3.25(m,1H),2.51-2.52(m,1H),2.35-2.39(m,4H),2.09-2.13(m,1H),1.99(s,3H),1.78-1.81(m,5H)。

实例340.合成化合物340_P1和340_P2

1.合成340

在25℃下向哌嗪-1-甲醛(150mg，1.32mmol，3.0当量)、2-[3-[环丁基-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]苯基]-3-氧代-8-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(200mg，439μmol，1.0当量)于DCE(10mL)中的溶液中添加AcOH(26mg，439μmol，1.0当量)。添加之后，在此温度下搅拌混合物2hr，随后添加NaBH(OAc)₃(186mg，878μmol，2.0当量)。在25℃下搅拌所得混合物14hr。将反应物倒入水(10mL)中且用DCM(2×10mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，真空浓缩滤液，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex C18 75×30mm×3um；流动相A：水(NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内25％B至55％B；波长：220nm；RT1(min)：5.1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的340(30mg，11％)。

2.合成340_P1和340_P2

通过手性分离在以下条件下纯化340(30mg)(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[Neu-MeOH]；B％：35％-35％，13min，流动速率：70mL/min；波长：220/254nm；RT1(min)：1.37；RT2(min)：1.44)，得到呈黄色固体的340_P1(5.4mg，35％产率)。

MS-340-P1:(ES,m/z):[M+H]+ 554.2。

H-NMR-340-P1:(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.99(s,1H),7.71-7.72(m,1H),7.69-7.70(m,2H),7.43-7.45(m,1H),7.41(s,1H),7.20-7.21(m,1H),7.03(s,1H),4.25(d,J＝5.2Hz,1H),3.42(s,3H),3.38-3.39(m,4H),3.27-3.29(m,2H),3.24-3.25(m,1H),2.41-2.42(m,2H),2.35-2.39(m,2H),2.09-2.13(m,1H),1.76-1.79(m,4H),1.69-1.70(m,1H)。

呈黄色固体的340_P2(4.8mg，30％产率)。

MS-340-P2:(ES,m/z):[M+H]+ 554.2。

H-NMR-340-P2:(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.99(s,1H),7.71-7.72(m,1H),7.69-7.70(m,2H),7.43-7.45(m,1H),7.41(s,1H),7.20-7.21(m,1H),7.03(s,1H),4.25(d,J＝5.2Hz,1H),3.42(s,3H),3.38-3.39(m,4H),3.27-3.29(m,2H),3.24-3.25(m,1H),2.41-2.42(m,2H),2.35-2.39(m,2H),2.09-2.13(m,1H),1.76-1.79(m,4H),1.69-1.70(m,1H)。

实例341.合成化合物341

1.合成341-1

在室温下向2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(10g，51.2mmol，1当量)和1,3-二溴丙烷(5.22mL，51.24mmol，1当量)于DMF(300mL)中的溶液中添加NaH(4.1g，102mmol，60％纯度，2当量)。在室温下搅拌混合物12hr。将反应混合物用水(150mL)稀释，用EtOAc(150mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩滤液。通过正相SiO₂色谱(0-5％EtOAc/PE)纯化残余物，得到呈白色固体的341-1(5g，41.48％)。

H-NMR-341-1:(400MHz,氯仿-d)δ8.14(t,J＝2.0Hz,1H),8.11-8.05(m,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.44(m,1H),3.64(s,3H),2.94-2.81(m,2H),2.57-2.44(m,2H),2.18-2.04(m,1H),1.97-1.82(m,1H)

2.合成341-2

在室温下向341-1(4.93g，20.9mmol，1当量)于EtOH(50mL)中的溶液中添加N₂H₄.H₂O(15.6mL，314.37mmol，98％纯度，15当量)。将混合物加热至80℃且搅拌12hr。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩以移除EtOH(40mL)，随后将混合物用水(50mL)稀释并用CH₂Cl₂(40mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩滤液，得到呈白色固体的341-2(4.3g，87.22％)，其不经进一步纯化即直接使用。

3.合成341-3

在室温下向341-2(4.3g，18.3mmol，1当量)于THF(50mL)中的溶液中添加甲基亚氨基(硫酮基)甲烷(2.67g，36.5mmol，2当量)。在室温下搅拌混合物4hr。将反应混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体的341-3(4.3g，粗物质)，其直接用于下一步骤中。

4.合成341-4

向NaOH(4.46g，111mmol，8当量)于水(45mL)中的溶液中添加341-3(4.3g，13.9mmol，1当量)。在25℃下搅拌混合物2hr。反应混合物用水(50mL)稀释，并用1N HCl将pH调节至3。随后过滤混合物并真空浓缩滤饼，得到呈白色固体的341-4(4g，98.8％)。

H-NMR-341-4:(400MHz,DMSO-d6)δ13.84(s,1H),8.21-8.15(m,1H),8.06(t,J＝2.0Hz,1H),7.80-.75(m,1H),7.74-7.69(m,1H),3.01(s,3H),2.94-2.85(m,2H),2.73-2.65(m,2H),2.09-1.97(m,2H)

5.合成341-5

将HNO₃(10.03mL，151.55mmol，68％纯度，10当量)添加至水(140mL)中，得到稀释HNO₃溶液(1M，150mL)。在0℃下向341-4(4.4g，15.15mmol，1当量)和NaNO₂(10.46g，151.55mmol，10当量)于水(44mL)和EtOAc(4.40mL，44.94mmol，2.97当量)中的溶液中逐滴添加稀释HNO₃溶液(1M，150mL)。随后在25℃下搅拌混合物12hr。通过添加饱和NaHCO₃(300mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(150mL×3)萃取水层。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩滤液，得到呈黄色固体的341-5(3.8g，粗物质)。

6.合成341-6

向341-5(1g，3.87mmol，1当量)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(1g，10％纯度)。使混合物脱气并用H₂吹扫3次，随后在H₂(50psi)下在60℃下搅拌混合物12hr。经由硅藻土过滤反应混合物，并真空浓缩滤液，得到呈灰色固体的341-6(0.78g，88.24％)。

H-NMR-341-6:(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.44-6.39(m,2H),6.38-6.36(m,1H),5.06(s,2H),3.17(s,3H),2.88-2.77(m,2H),2.58-2.52(m,2H),1.99-1.88(m,2H)

7.合成341-7

向341-6(0.68g，2.98mmol，1当量)和I-2(767mg，2.68mmol，0.9当量)于MeOH(15mL)中的溶液中添加AcOH(511μL，8.94mmol，3当量)。在25℃下在氮气气氛下搅拌混合物1hr，随后将NaBH₃CN(374mg，5.96mmol，2当量)添加至混合物中。在25℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物1.5hr。真空浓缩反应混合物以移除MeOH，残余物用饱和NaHCO₃(20mL)稀释，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩滤液。通过正相SiO₂色谱(0-10％MeOH/CH₂Cl₂)纯化残余物，得到呈黄色油状物的341-7(1.53g，89.5％)。

H-NMR-341-7:(400MHz,氯仿-d)δ8.58(s,1H),7.94-7.91(m,1H),7.88(s,1H),7.16-7.10(m,1H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),6.57-6.53(m,2H),5.35(s,1H),5.23(s,2H),4.46(s,2H),3.11(s,3H),2.92-2.87(m,2H),2.66-2.59(m,3H),2.07-2.00(m,2H),1.92-1.81(m,1H),1.64-1.55(m,6H),0.84-0.75(m,4H)

8.合成341

在0℃下在氮气气氛下向341-7(0.7g，1.40mmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加吡啶(680μL，8.42mmol，6当量)和双(三氯甲基)碳酸酯(208mg，702μmol，0.5当量)，在0℃下在氮气气氛下搅拌混合物1.5hr。反应混合物用饱和NaHCO₃(20mL)稀释，用CH₂Cl₂(15mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩滤液。通过正相SiO₂色谱(0-10％MeOH/CH₂Cl₂)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(450mg)(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相A：水(0.2％甲酸)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内15％B至55％B；波长：220nm；RT1(min)：5.5)，得到呈黄色固体的341(110mg，14.79％)。

LCMS-341(ES,m/z):[M+H]+ 525.2。H-NMR-341(400MHz,甲醇-d4)δ8.47(s,1H),8.38(s,1H),7.83(s,1H),7.76(t,J＝2.0Hz,1H),7.64-7.53(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.20(s,1H),7.14(s,1H),3.73(d,J＝12.4Hz,2H),3.35(s,3H),3.26-3.11(m,2H),3.08-2.98(m,2H),2.89-2.78(m,2H),2.48-2.34(m,1H),2.21-2.07(m,3H),1.82(s,3H),1.77-1.65(m,1H),1.14-1.02(m,1H),0.96(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例342.合成化合物342

1.合成342-1

在0℃下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(4g，20.495mmol，1当量)、DMF(50mL)、Cs₂CO₃(33.39g，102.475mmol，5当量)和2-溴-5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷(8.3g，42.996mmol，2.10当量)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(200mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的342-1(1.8g，28.58％)。

2.合成342-2

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加342-1(1.8g，5.857mmol，1当量)、EtOH(22mL)和肼(4.69g，146.425mmol，25当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(100mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物，得到呈灰白色固体的342-2(1.7g，94.44％)。

3.合成342-3

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加342-2(1.8g，5.857mmol，1当量)、四氢呋喃(22mL)和异硫氰酸甲酯(1.07g，14.643mmol，2.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(40mL)来淬灭反应物。过滤所得混合物；用水(3×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈灰白色固体的342-3(1.8g，80.78％)。

4.合成342-4

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加NaOH(10ml，1M)和342-3(1g，2.629mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用1M HCl(水溶液)将混合物/残余物酸化至pH 6。过滤所得混合物；用水(3×4mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈灰白色固体342-4(0.9g，94.48％)。

5.合成342-5

在室温下向342-4(1.8g，4.967mmol，1当量)于H₂O(8ml)中的搅拌溶液中添加NaNO₂(3.43g，49.670mmol，10当量)。在0℃下向以上混合物中逐滴添加HNO₃(52mL，1M)。在0℃下再搅拌所得混合物1h。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物中和至pH 7。用EtOAc(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的342-5(1g，70.32％)。

6.合成342-6

在0℃下向100mL圆底烧瓶中添加342-5(1g，3.493mmol，1当量)、DCM(15mL)和DAST(2.25g，13.972mmol，4当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物中和至pH 7。用EtOAc(3×15mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(8:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的342-6(150mg，13.93％)。

7.合成342-7

在100mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向342-6(150mg，0.487mmol，1.00当量)于5mLMeOH中的溶液中添加Pd/C(10％，51mg)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化2h，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩，得到呈黄色固体的342-7(110mg，81.23％)。

8.合成342-8

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加342-7(110mg，0.395mmol，1当量)、DCE(3mL)、5-{[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]甲基}-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(113.16mg，0.395mmol，1当量)、HOAc(23.74mg，0.395mmol，1当量)和NaBH(OAc)₃(167.54mg，0.790mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(15mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC，用CH₂Cl₂/MeOH(12:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的342-8(90mg，41.51％)。

9.合成342-9

在0℃下向50mL圆底烧瓶中添加342-8(90mg，0.164mmol，1当量)、吡啶(77.86mg，0.984mmol，6当量)和三光气(19.47mg，0.066mmol，0.4当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物15min。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的342-9(60mg，63.65％)。

10.合成342

通过手性分离在以下条件下纯化342-9(60mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：MeOH:EtOH＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：16min内30％B至30％B；波长：220/254nm；RT1(min)：10.644；RT2(min)：16.675；第一峰为产物。MeOH:DCM＝1:1；注入体积：4.4mL；轮数：2)，得到呈淡黄色固体的342(23.8mg，39.67％)。

H-NMR:1H NMR(300MHz,CD3OD-d4)δ0.90-0.96(m,4H),1.30-1.34(m,1H),1.61-1.78(m,4H),1.99-2.04(m,1H),2.33-2.54(m,3H),2.84-2.93(m,3H),3.15-3.17(m,1H),3.32-3.37(m,2H),3.52(s,3H),4.33-4.36(d,1H),6.69(s,1H),7.13-7.16(m,2H),7.28-7.30(m,1H),7.52-7.56(m,1H),7.68-7.73(m,3H),8.45(s,1H)。

实例343.合成化合物343

1.合成343

通过手性分离在以下条件下纯化342-9(60mg)(柱：CHIRALPAKIC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：MeOH:EtOH＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：16min内30％B至30％B；波长：220/254nm；RT1(min)：10.644；RT2(min)：16.675；第二峰为产物。样品溶剂：MeOH:DCM＝1:1；注入体积：4.4mL；轮数：2)，得到呈淡黄色固体的343(24.3mg，40.50％)。

H-NMR:1H NMR(300MHz,CD3OD-d4)δ0.90-0.96(m,4H),1.62-1.81(m,5H),1.91-2.04(m,1H),2.33-2.48(m,1H),2.50-2.54(m,2H),2.84-2.93(m,3H),3.15-3.17(m,1H),3.32-3.37(m,2H),3.52(s,3H),4.33-4.36(d,1H),6.69(s,1H),7.13-7.16(m,2H),7.28-7.30(m,1H),7.52-7.56(m,1H),7.68-7.73(m,3H),8.45(s,1H)。

实例344.合成化合物344

1.合成344-1

在室温下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加3-溴-1-硝基苯(10g，49.503mmol，1当量)、2-氨基-1,3,4-噻二唑(5.01g，49.503mmol，1当量)、Pd₂(dba)₃(4.53g，4.950mmol，0.1当量)、t-BuXPhos(4.20g，9.901mmol，0.2当量)、Cs₂CO₃(32.26g，99.006mmol，2当量)和DMF(300mL)。在100℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。用水(500mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×400mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(100:1)洗脱来纯化残余物，得到呈橙色固体的344-1(6g，51.27％)。

2.合成344-2

在室温下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加344-1(3g，13.500mmol，1当量)、溴环丁烷(5.47g，40.500mmol，3当量)、CuI(0.26g，1.350mmol，0.1当量)、K₂CO₃(3.73g，27.000mmol，2当量)和DMF(50mL)。在120℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。用水(300mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×150mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH30:1)纯化残余物，得到呈棕色油状物的344-2(300mg，7.64％)。

3.合成344-3

在室温下向8mL密封管中添加344-2(130mg，0.470mmol，1当量)、EtOH(2mL)、H₂O(0.5mL)、NH₄Cl(125.83mg，2.350mmol，5当量)和Fe(78.82mg，1.410mmol，3当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物6h。用水(5mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×5mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA 2:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的344-3(80mg，65.58％)。

4.合成344-4

在室温下向8mL密封管中添加344-3(125mg，0.507mmol，1当量)、DCE(1.25mL)、I-2(290.56mg，1.014mmol，2当量)和NaBH(OAc)₃(322.65mg，1.521mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×15mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的344-4(130mg，47.11％)。

5.合成344

在0℃下向50mL 3颈圆底烧瓶中添加344-4(130mg，0.252mmol，1当量)、DCM(2.5mL)和吡啶(119.42mg，1.512mmol，6当量)。在0℃下向以上混合物中添加三光气(33.60mg，0.113mmol，0.45当量)。在0℃下再搅拌所得混合物10min。在0℃下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(5mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的粗产物(70mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(70mg)(柱：XBridgePrep EVO C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：9min内60％B至90％B；波长：220nm；RT(min)：8.66)，得到呈淡黄色固体的344(44.4mg，24.02％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]+ 544。H-NMR:(300MHz,CD3OD,ppm):δ0.81-0.89(m,4H),δ1.46-1.49(m,1H),δ1.58-1.66(m,4H),δ1.76-1.91(m,3H),δ2.31-2.42(m,2H),δ2.43-2.49(m,2H),δ2.67-2.77(m,2H),δ3.24-3.30(d,2H),δ5.09-5.13(m,1H),δ6.95-7.00(m,2H),δ7.37(s,1H),δ7.43-7.45(m,1H),δ7.47-7.52(m,2H),δ7.66(s,1H),δ8.36(s,1H)。

实例345.合成化合物345

1.合成345-1

在室温下向20mL密封管中添加291c(600mg，2.408mmol，1.00当量)、DCE(8mL)和4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶盐酸盐(425.36mg，2.408mmol，1当量)以及Et₃N(486.41mg，4.816mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物4h。在室温下向以上混合物中添加STAB(1020.62mg，4.816mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物2h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(20mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)(2×15mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝30:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的345-1(400mg，44.49％)。

2.合成345-2

在室温下向8mL密封管中添加345-1(400mg，1.071mmol，1当量)和HCl(1M，4mL)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。使混合物冷却至室温。用饱和NaOH(水溶液)(1M)将混合物碱化至pH 7。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(2×15mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的345-2(260mg，74.15％)。

3.合成345-3

向345-2(450.20mg，1.375mmol，1.2当量)和304b(280mg，1.146mmol，1.00当量)于DCE(15mL)中的搅拌溶液中添加STAB(485.83mg，2.292mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(20mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，30min内5％至55％梯度；检测器，UV254nm。由此产生呈白色固体的345-3(200mg，31.41％)。

4.合成345

在0℃下向345-3(140mg，0.252mmol，1当量)和吡啶(119.59mg，1.512mmol，6当量)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加三光气(29.91mg，0.101mmol，0.4当量)。在0℃下搅拌所得混合物0.5h。通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×15mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，30min内15％至65％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的345(99.8mg，68.10％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 582。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.82-2.88(m,4H),δ3.38(s,3H),δ3.53(s,2H),δ3.75(s,2H),δ3.90-3.99(m,1H),δ4.27-4.30(t,1H),δ4.49-4.50(d,2H),δ4.73-4.82(m,2H),δ7.07(s,1H),δ7.18-7.20(d 1H),δ7.39(s,1H),δ7.46-7.50(t,1H),δ7.76-7.78(m,3H),δ8.38(s,1H),δ8.92(s,1H)。

实例346.合成化合物346

1.合成346

在室温下在空气气氛下向247C(300mg，0.659mmol，1.00当量)和3,3-二氟环丁-1-胺盐酸盐(189.13mg，1.318mmol，2当量)于DCE(4mL)中的搅拌溶液中添加TEA(133.31mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌混合物30min。在室温下向以上混合物中添加STAB(279.21mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×15mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(98mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：7min内25％B至55％B，55％B；波长：220nm；RT1(min)：8.13)，得到呈黄色固体的346(71.0mg，19.13％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+:547。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.65-1.89(m,5H),δ2.02-2.16(m,1H),δ2.29-2.56(m,2H),δ3.62-3.81(m,3H),δ3.12-3.23(m,1H),δ3.24-3.26(m,1H),δ3.45-3.51(m,5H),δ4.25-4.27(d,1H),δ7.10(s,1H),δ7.18-7.20(d,1H),δ7.31(s,1H),δ7.42-7.46(m,1H),δ7.71-7.78(m,3H),δ8.33(s,1H)。

实例347.合成化合物347

1.合成347

在室温下向247c(300mg，0.659mmol，1当量)和甲基氧杂环丁3-基甲基)胺(133.25mg，1.318mmol，2当量)于DCE(4mL)中的搅拌溶液中添加STAB(279.21mg，1.318mmol，2当量)和HOAc(39.56mg，0.659mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(52mg)(柱：XSelectCSH Fluoro Phenyl，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内39％B至53％B；波长：254/220nm；RT1(min)：6.42)，得到呈黄色固体的347(36.7mg，10.00％)。

LC-MS-347(ES,m/z):[M+H]+:541

H-NMR-347(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.62-1.89(m,5H),δ2.01-2.16(m,4H),δ2.63-2.72(m,2H),δ3.12-3.23(m,2H),δ3.33-3.36(m,2H),δ3.45(s,3H),δ4.22-4.31(m,3H),δ4.61-4.64(m,2H),δ7.00(s,1H),δ7.18-7.20(d,1H),δ7.31(s,1H),δ7.42-7.46(m,1H),δ7.71-7.78(m,3H),δ8.33(s,1H)。

实例348.合成化合物348

1.合成348-1

在室温下向3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(1165.32mg，5.490mmol，5当量)和Et₃N(166.64mg，1.647mmol，1.5当量)于DCE(5mL)中的搅拌混合物中添加247C(500mg，1.098mmol，1当量)和NaBH(OAc)₃(698.03mg，3.294mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(20mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的348-1(340mg，42.77％)。

2.合成348-2

在室温下搅拌348-1(320mg，0.442mmol，1当量，90％)于TFA(1mL)和DCM(3mL)中的溶液过夜。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物中和至pH 7。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的348-2(220mg，85.74％)。

3.合成348

在0℃下向348-2(210mg，0.362mmol，1当量，95％)和碳酸二甲酯(32.58mg，0.362mmol，1当量)于THF(2mL)中的搅拌混合物中添加TEA(73.20mg，0.724mmol，2当量)。在0℃下搅拌所得混合物2h。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物中和至pH 7。用CH₂Cl₂:MeOH(10:1)(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱：C18柱40g；流动相A：水(0.1％NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内31％B至61％B，得到呈黄色固体的348(116.9mg，52.98％)。

LC-MS-348(ES,m/z):[M+H]+ 594

H-NMR:(400MHz,DMSO,ppm):δ1.25-1.31(m,1H),δ1.31-1.49(m,1H),δ1.65-1.75(m,1H),δ1.75-1.88(m,4H),δ1.88-1.95(d,2H),δ1.95-2.01(d,3H),δ2.05-2.15(m,1H),δ2.66-2.69(d,1H),δ3.19-3.26(m,4H),δ3.26-3.32(m,2H),δ3.40-3.55(m,4H),δ3.84-4.15(d,1H),δ4.25-4.35(d,1H),δ7.10(s,1H),δ7.19-7.21(d,1H),δ7.32(s,1H),δ7.42-7.47(m,1H),δ7.68-7.71(m,1H),δ7.73-7.76(d,2H),δ8.33(s,1H),

实例349.合成化合物349

1.合成349-1

在室温下向247c(500mg，1.09mmol，1.0当量)和3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(233mg，1.09mmol，1.0当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加HOAc(65mg，1.09mmol，1.0当量)和NaBH(OAc)₃(465mg，2.19mmol，2.0当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的349-1(380mg，48％)。

2.合成349-2

在室温下搅拌349-1(380mg，0.58mmol，1.0当量)和TFA(1mL)于DCM(3mL)中的溶液过夜。减压浓缩所得混合物。用含NH₃的MeOH将混合物中和至pH 7。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的349-2(240mg，73％)。

3.合成349-0

在0℃下向349-2(240mg，0.43mmol，1.0当量)和TEA(88mg，0.87mmol，2.0当量)于THF(2.4mL)中的搅拌溶液中逐滴添加Ac2O(44mg，0.43mmol，1.0当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下用水淬灭反应物。用EtOAc(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的349(189mg，72％)。

LC-MS-349(ES,m/z):[M/2+H]+ 297

H-NMR:(400MHz,dmso-d6,δppm):1.58-1.96(m,9H),1.96(s,3H),2.07-2.09(m,1H),2.13-2.22(m,2H),2.65-2.72(m,2H),3.20-3.25(m,1H),3.30-3.33(m,2H),3.43(s,3H),4.16(s,1H),4.25-4.27(d,1H),4.41-4.43(d,1H),7.06(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.32(s,1H),7.42-7.46(t,1H),7.67-7.73(m,3H),8.33(s,1H)。

实例350.合成化合物350

1.合成350

在室温下向247c(500mg，1.098mmol，1当量)和4-甲基氮杂环庚烷(248.56mg，2.196mmol，2当量)于DCE(5mL)中的搅拌混合物中添加NaBH(OAc)₃(698.03mg，3.294mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(50mL)来淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的350(64.4mg，10.49％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]+ 553。H-NMR:(400MHz,CD3OD-d4,ppm,δ):0.97-1.01(s,3H),1.3(m,3H),2.84-2.89(m,1H),3.21-3.29(s,3H),3.55(s,2H),3.80(s,2H),7.07(s,1H),7.25-7.27(d,1H),7.39(s,1H),7.48-7.52(m,1H),7.64-7.66(m,1H),7.77(s,1H),7.82(s,1H),8.30(m,3H),8.92(s,1H)。

实例351.合成化合物351_P1和351_P2

1.合成351-1

在氮气气氛下向491-6(9g，33mmol，1当量)于MeOH(150mL)中的溶液中添加Pd/C(3g，10％纯度)。使悬浮液真空脱气并用H₂吹扫若干次。在H₂(15psi)下在25℃下搅拌混合物12小时。过滤反应混合物并浓缩滤液，得到粗产物。在25℃下用PE(100mL)碾磨粗产物0.5h。过滤混合物并真空浓缩滤饼，得到呈黄色固体的351-1(7g，粗物质)。

H-NMR-351-1:(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),6.92(t,J＝7.69Hz,1H),6.29-6.44(m,3H),5.01(s,2H),3.92(d,J＝10.4Hz,1H),3.35(s,3H),3.10(t,J＝7.6Hz,1H),1.99-2.16(m,1H),1.71-1.85(m,4H),1.57-1.71(m,1H)

2.合成351-2

在25℃下向351-1(12g，49.52mmol，1当量)于DCE(120mL)中的溶液中添加HOAc(2.83mL，49.5mmol，1当量)和5-溴-3-(三氟甲基)吡啶甲醛(15.1g，59.4mmol，1.2当量)。添加之后，在25℃下搅拌混合物2hr，随后添加NaBH(OAc)₃(20.9g，99.0mmol，2当量)。在25℃下搅拌所得混合物2hr。将反应物倒入饱和NaHCO₃(100mL)中且用CH₂Cl₂(2×100mL)萃取。将有机相用盐水(80mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。在25℃下用PE(100mL)碾磨粗产物10min，过滤，并真空浓缩滤饼，得到351-2(17g，66％)。

H-NMR-351-2:(400MHz,DMSO-d6)δ8.91-9.03(m,1H),8.47(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(s,1H),6.93-7.04(m,1H),6.35-6.52(m,3H),6.23(s,1H),4.40-4.51(m,2H),3.89-4.00(m,1H),3.04-3.19(m,1H),2.02-2.15(m,1H),1.59-1.86(m,5H)

3.合成351-3

在0℃下向351-2(6g，12.49mmol，1当量)和吡啶(6.05mL，74.9mmol，6当量)于DCM(60mL)中的溶液中添加含三光气(1.67g，5.62mmol，0.45当量)的DCM(6mL)。在0℃下搅拌混合物10min。将反应物倒入饱和NaHCO₃(600mL)中且用EtOAc(2×300mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(80mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到粗产物。在25℃下用PE(50mL)碾磨粗产物10min，过滤，并真空浓缩滤饼，得到351-3(6g，95％)。

H-NMR-351-3:(400MHz,DMSO-d6)δ8.54-8.65(m,1H),8.33(s,1H),8.02(s,1H),7.73-7.76(m,1H),7.65-7.71(m,1H),7.41-7.49(m,2H),7.19-7.25(m,1H),7.16(s,1H),4.19-4.34(m,1H),3.43(s,3H),3.14-3.27(m,1H),2.03-2.16(m,1H),1.63-1.89(m,5H)

4.合成351-4

向351-3(340mg，671μmol，1当量)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加N,N,N',N'-四甲基乙烷-1,2-二胺(202μL，1.34mmol，2当量)和二乙酰氧基钯(30.1mg，134μmol，0.2当量)，双(1-金刚烷基)-丁基-膦(48.5mg，134μmol，0.2当量)。在CO/H₂(1:1)(2.5Mpa)下在80℃下搅拌混合物12hr。将反应混合物真空浓缩至干燥。将反应物倒入水(50mL)中且用EtOAc(2×50mL)萃取所得混合物。将有机相用饱和NaHCO₃(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到呈黄色固体的351-4(450mg，粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

5.合成351-5

向351-4(300mg，658μmol，1.0当量)和哌嗪-1-甲酸甲酯(284mg，1.98mmol，3.0当量)于DCE(10mL)中的溶液中添加AcOH(39mg，658μmol，1.0当量)。添加之后，在25℃下搅拌混合物2hr，随后添加NaBH(OAc)₃(698mg，3.29mmol，5.0当量)。在25℃下搅拌所得混合物14hr。将反应物倒入水(10mL)中且用CH₂Cl₂(2×10mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，真空浓缩滤液，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm；流动相A：水(NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内25％B至55％B；波长：220nm；RT1(min)：5.1)纯化残余物，得到呈黄色固体的351-5(74mg，17％产率)。

6.合成351_P1和351_P2

通过手性分离在以下条件下纯化351-5(74mg)(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[Neu-IPA]；B％：50％-50％，10min，流动速率：70mL/min；波长：220/254nm；RT1(min)：1.77；RT2(min)：2.56)，得到呈黄色固体的351_P1(13mg，33％产率)。

MS-351-P1:(ES,m/z):[M+H]+ 584.3。

H-NMR-351-P1:(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.72(s,1H),7.65-7.74(m,2H),7.42-7.45(m,1H),7.28-7.32(m,1H),7.18-7.20(m,1H),7.01(s,1H),4.25(d,J＝5.2Hz,1H),3.58(s,3H),3.42(s,3H)3.30-3.30-3.31(m,4H),3.27-3.29(m,2H),3.24-3.25(m,1H),2.35-2.39(m,4H),2.09-2.13(m,1H),1.76-1.79(m,4H),1.69-1.70(m,1H)。

呈黄色固体的351_P2(21mg，56％产率)。

MS-351-P2:(ES,m/z):[M+H]+ 584.3。

H-NMR-351-P2:(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.72(s,1H),7.65-7.74(m,2H),7.42-7.45(m,1H),7.28-7.32(m,1H),7.18-7.20(m,1H),7.01(s,1H),4.25(d,J＝5.2Hz,1H),3.58(s,3H),3.42(s,3H)3.30-3.30-3.31(m,4H),3.27-3.29(m,2H),3.24-3.25(m,1H),2.35-2.39(m,4H),2.09-2.13(m,1H),1.76-1.79(m,4H),1.69-1.70(m,1H)。

实例352.合成化合物352_P1和352_P2

1.合成352-1

向402_P2-6(1g，3.9mmol，1当量)和I-2(1.01g，3.51mmol，0.9当量)于MeOH(20mL)中的溶液中添加AcOH(669μL，11.7mmol，3当量)，在25℃下在氮气气氛下搅拌混合物1hr，随后将NaBH₃CN(490mg，7.8mmol，2当量)添加至混合物中，在25℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物1.5hr。将反应混合物用饱和NaHCO₃(20mL)稀释，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的352-1(1.3g，57％)。H-NMR:(400MHz,甲醇-d4)8.69(s,1H),8.31(s,1H),8.13(s,1H),7.19-6.97(m,1H),6.71-6.55(m,1H),6.53-6.45(m,2H),4.55(s,2H),4.02-3.86(m,1H),3.66(s,2H),3.41(s,3H),2.89-2.79(m,2H),2.38-2.12(m,4H),2.10-2.00(m,2H),1.93-1.86(m,1H),1.80-1.62(m,8H),0.99-0.92(m,1H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H)

2.合成352-2

在0℃下向352-1(1.2g，2.28mmol，1当量)于DCM(20mL)中的溶液中添加吡啶(1.1mL，13.6mmol，6当量)和双(三氯甲基)碳酸酯(676mg，2.28mmol，1当量)，随后在25℃下在氮气气氛下搅拌混合物1.5hr。将反应混合物用饱和NaHCO₃(40mL)稀释，用DCM(25mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(450mg)(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相A：水(0.2％甲酸)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内25％B至60％B；波长：220nm；RT1(min)：6.0)，得到呈黄色固体的352-2(190mg，14.6％)。H-NMR-352-2:(400MHz,甲醇-d4)δ8.37(s,1H),7.77(s,1H),7.70-7.62(m,2H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.13(s,1H),4.60(s,1H),4.29-4.15(m,1H),3.58(s,2H),3.55

3.合成352_P1和352_P2

通过手性分离在以下条件下纯化332-8(250mg)(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[IPA]；B％：50％-50％，8min，流动速率：70mL/min；波长：220/254nm；RT1(min)：3.63；RT2(min)：4.77)，得到352_P1(50.4mg，36.4％)和352_P2(20.7mg，14.7％)

LCMS-352_P1:(ES,m/z):[M+H]+ 553.2。H-NMR-352_P1:(400MHz,甲醇-d4)δ8.37(s,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,2H),7.67-7.63(m,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(s,1H),7.13(s,1H),4.26-4.19(m,1H),3.54(s,3H),3.35(s,2H),2.94-2.83(m,2H),2.48-2.39(m,1H),2.33-2.24(m,2H),2.12-2.06(m,1H),2.03-1.90(m,2H),1.88-1.57(m,9H),0.95-0.89(m,3H)

LCMS-352_P2:(ES,m/z):[M+H]+ 553.2。H-NMR-352_P2:(400MHz,甲醇-d4)δ8.37(s,1H),7.68(d,J＝1.2Hz,2H),7.67-7.63(m,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(s,1H),7.13(s,1H),4.26-4.18(m,1H),3.54(s,3H),3.35(s,2H),2.98-2.80(m,2H),2.46-2.39(m,1H),2.35-2.22(m,2H),2.13-2.04(m,1H),2.02-1.90(m,2H),1.88-1.58(m,9H),1.00-0.88(m,4H)

实例353.合成化合物353

1.合成353-1

在室温下在氮气气氛下向2-(3-硝基苯基)乙酸(50g，276.019mmol，1当量)和DMAP(3.37g，27.602mmol，0.1当量)于t-BuOH(100mL)中的搅拌溶液中添加(Boc)₂O(120.48g，552.038mmol，2当量)。在90℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物6h。在室温下用水(500mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×200mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的353-1(60g，82.46％)。

2.合成353-2

在0℃下在氮气气氛下向353-1(8g，33.719mmol，1当量)于DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加Cs₂CO₃(54.93g，168.595mmol，5当量)。在0℃下搅拌所得混合物2h。在0℃下向以上混合物中添加3-溴环丁烷-1-甲酸甲酯(19.53g，101.157mmol，3.00当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(500mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×200mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的353-2(8g，61.12％)。

3.合成353-3

在室温下向353-2(8g，22.898mmol，1当量)于DCM(60mL)中的搅拌溶液中添加TFA(20mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。真空浓缩所得混合物。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。由此产生呈浅棕色油状物的353-3(8g，95.31％)。

4.合成353-4

在室温下向353-3(8g，27.278mmol，1当量)和HATU(15.56g，40.917mmol，1.5当量)于DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(10.58g，81.834mmol，3当量)和1-氨基-3-甲硫脲(3.73g，35.461mmol，1.3当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。用水(300mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×200mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(1:1)洗脱来纯化残余物，得到呈棕黄色油状物的353-4(4.5g，36.86％)。

5.合成353-5

在室温下向NaOH(3.79g，94.632mmol，8当量)于H₂O(100mL)中的搅拌溶液中添加353-4(4.5g，11.829mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物6h。用HCl(水溶液)将混合物/残余物中和至pH 7。真空浓缩所得混合物。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。由此产生呈浅棕色油状物的353-5(4g，77.65％)。

6.合成353-6

在室温下向353-5(4g，11.482mmol，1当量)和NaNO₂(7.92g，114.820mmol，10当量)于H₂O(100mL)中的搅拌溶液中添加HNO₃(114mL，114.820mmol，10当量，1M)。在室温下搅拌所得混合物4h。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物中和至pH 7。真空浓缩所得混合物。将残余物溶解于DCM/MeOH＝10:1(300mL)中。过滤所得混合物，用DCM(2×50mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。由此产生呈黄色固体的353-6(2g，49.56％)。

7.合成353-7

在0℃下在氮气气氛下向353-6(2g，6.323mmol，1当量)于THF(30mL)中的搅拌溶液中逐滴添加BH₃-THF(31.61mL，31.615mmol，5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(300mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。由此产生呈淡黄色固体的353-7(2g，83.70％)。

8.合成353-8

在室温下向353-7(2g，6.615mmol，1当量)和TBSCl(2.99g，19.845mmol，3当量)于THF(50mL)中的搅拌溶液中添加1H-咪唑(2.25g，33.075mmol，5当量)。在室温下搅拌所得混合物6h。在室温下用水(200mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的353-8(1.8g，60.74％)。

9.合成353-9

在室温下向353-8(1.8g，4.321mmol，1当量)和Fe(1.21g，21.605mmol，5当量)于EtOH(50mL)/H₂O(10mL)中的搅拌溶液中添加NH₄Cl(2.31g，43.210mmol，10当量)。在80℃下搅拌所得混合物4h。真空浓缩所得混合物。将残余物溶解于DCM(100mL)中。过滤所得混合物，用DCM(2×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过制备型TLC(DCM/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的353-9(1.2g，67.53％)。

10.合成353-10

在室温下向353-9(1.2g，3.104mmol，1当量)和I-2(1.07g，3.725mmol，1.2当量)于DCE(30mL)中的搅拌溶液中添加NaBH(OAc)₃(1.97g，9.312mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物6h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的353-10(1.7g，80.87％)。

11.合成353-11

在室温下向353-10(1.7g，2.588mmol，1当量)和吡啶(2.05g，25.880mmol，10当量)于DCM(40mL)中的搅拌溶液中添加三光气(0.31g，1.035mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。由此产生呈黄色固体的353-11(1.5g，78.94％)。

12.合成353-12

在室温下向353-11(1.5g，2.196mmol，1当量)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加含HCl的H₂O(20mL，1M)。在室温下搅拌所得混合物1h。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物中和至pH 7。用DCM(2×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的353-12(1.1g，85.43％)。

13.合成353-13

通过制备型SFC在以下条件下纯化353-12(1.1g，1.934mmol，1当量)(柱：CHIRALART Cellulose-SB，3×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：IPA(0.5％2M NH₃-MeOH)；流动速率：100mL/min；梯度：等度40％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：4.58；RT2(min)：6.52；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的353-13(450mg，40.91％)。

14.合成353

通过制备型HPLC在以下条件下纯化353-13(450mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：12.5min内30％B至30％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.657；RT2(min)：9.447；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的353(53.4mg，11.80％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 569。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.81-0.93(m,4H),1.37-1.79(m,7H),1.83-1.95(m,3H),2.28-2.30(m,2H),2.74-2.84(m,2H),3.15-3.32(m,3H),3.42-3.44(m,5H),4.27-4.30(d,1H),4.47-4.50(m,1H),7.01(s,1H),7.19-7.21(d,1H),7.31(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.65-7.70(m,2H),7.75(s,1H),8.32(s,1H)。

实例354.合成化合物354

1.合成354-1

通过制备型SFC在以下条件下纯化354-12(1.1g)(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，3×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：IPA(0.5％2M NH₃-MeOH)；流动速率：100mL/min；梯度：等度40％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：4.58；RT2(min)：6.52；第二峰为产物)，得到354-1(450mg，40.91％)。

2.合成354

通过制备型HPLC在以下条件下纯化354-1(450mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：13min内30％B至30％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.187；RT2(min)：11.097，第一峰为产物)，得到呈黄色固体的354(240.2mg，51.99％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 569。H-NMR-354(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.81-0.93(m,4H),1.39-1.48(m,2H),1.48-1.67(m,5H),1.69-1.83(m,1H),1.83-1.95(m,1H),2.08-2.14(m,1H),2.14-2.23(m,1H),2.74-2.84(m,2H),3.01-3.12(m,1H),3.24(s,2H),3.32(s,2H),3.42(s,3H),4.14-4.17(d,1H),4.40-4.42(m,1H),7.01(s,1H),7.17-7.19(d,1H),7.32(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.65-7.73(m,3H),8.33(s,1H)。

实例355.合成化合物355

1.合成355

通过制备型HPLC在以下条件下纯化353-13(450mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：12.5min内30％B至30％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.657；RT2(min)：9.447；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的355(229.6mg，50.77％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 569。H-NMR-355(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.81-0.93(m,4H),1.35-1.69(m,7H),1.69-1.83(m,1H),1.83-1.95(m,1H),2.08-2.13(m,1H),2.13-2.19(m,1H),2.74-2.84(m,2H),3.01-3.12(m,1H),3.24(s,2H),3.32(s,2H),3.42(s,3H),4.14-4.17(d,1H),4.40-4.42(m,1H),7.01(s,1H),7.17-7.19(d,1H),7.31(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.65-7.73(m,3H),8.32(s,1H)。

实例356.合成化合物356

1.合成356

通过制备型HPLC在以下条件下纯化354-1(450mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：13min内30％B至30％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.187；RT2(min)：11.097，第二峰为产物)，得到呈黄色固体的356(51.6mg，11.29％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 569。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.81-0.93(m,4H),1.37-1.79(m,7H),1.83-1.95(m,3H),2.28-2.35(m,2H),2.65-2.3.01(m,2H),3.15-3.17(m,1H),3.32(s,2H),3.34-3.44(m,5H),4.27-4.30(d,1H),4.48-4.51(m,1H),7.07(s,1H),7.20-7.22(d,1H),7.33(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.68-7.75(m,3H),8.32(s,1H)。

实例357.合成化合物357

1.合成357

在室温下向247c(300mg，0.659mmol，1.00当量)和4H,5H,6H-吡咯并[3,4-d][1,3]噻唑二盐酸盐(262.28mg，1.318mmol，2当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(266.62mg，2.636mmol，4当量)。在室温下搅拌混合物30min。在室温下向以上混合物中添加STAB(279.21mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(130mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内27％B至55％B，55％B；波长：220nm；RT1(min)：7.55)，得到呈黄色固体的357(117.5mg，31.00％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+:566。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.80-1.82(m,5H),δ2.01-2.16(m,1H),δ3.15-3.21(m,1H),δ3.33(s,3H),δ3.78(s,2H),δ3.91-3.93(m,2H),δ4.02-4.03(d,2H),δ4.25-4.28(d,1H),δ7.11(s,1H),δ7.09-7.21(d,1H),δ7.33(s,1H),δ7.43-7.46(m,1H),δ7.69-7.74(m,2H),δ7.80(s,1H),δ8.33(s,1H),δ9.00(s,1H)。

实例358.合成化合物358

1.合成358-1

在0℃下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(10g，51.236mmol，1当量)、4-碘噁烷(32.59g，153.708mmol，3当量)、DMF(100mL)和Cs₂CO₃(83.47g，256.180mmol，5当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(200ml)淬灭反应物。用EtOAc(3×200mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的358-1(13g，89.03％)。

2.合成358-2

在室温下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加358-1(13g，46.546mmol，1当量)、NH₂NH₂H₂O(69.90g，1396.380mmol，30当量)和EtOH(130mL)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(200ml)淬灭反应物。用EtOAc(3×200mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物，得到呈白色固体的358-2(10.5g，76.73％)。

3.合成358-3

在室温下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加358-2(10.5g，37.595mmol，1当量)、异硫氰酸甲酯(6.87g，93.987mmol，2.5当量)和四氢呋喃(110mL)。在室温下搅拌混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(200ml)淬灭反应物。用EtOAc(3×200mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(8:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的358-3(12g，86.05％)。

4.合成358-4

在室温下搅拌358-3(10g，28.376mmol，1当量)于氢氧化钠(280mL，1M)中的混合物过夜。用水稀释反应物。随后用HCL水溶液(1M)将溶液的pH值调节至5。通过过滤收集沉淀的固体并减压浓缩所得混合物，得到呈白色固体的标题化合物358-4，其不经纯化即使用。

5.合成358-5

向358-5(9g，26.915mmol，1当量)于水(48ml)中的搅拌溶液中添加NaNO₂(18.57g，269.150mmol，10当量)。接着在0℃下在搅拌下逐滴添加HNO₃(269.15mL，1M)。在室温下搅拌混合物过夜。随后在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)将溶液的pH值调节至8。用EtOAc(3×300mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的358-6(8g，92.41％)。

6.合成358-6

在100mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向358-5(2g，6.615mmol，1当量)于20mL MeOH中的溶液中添加Pd/C(10％，0.21g)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化5h，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩混合物。由此产生呈黄色油状物的358-6(1.8g，93.91％)。

7.合成358-7

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加358-6(1g，3.672mmol，1当量)、DCE(10mL)、I-2(1.37g，4.774mmol，1.3当量)和STAB(2.33g，11.016mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(30ml)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取水层且减压浓缩混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的358-7(1.5g，70.01％)。

8.合成358-8

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加358-7(1.5g，2.764mmol，1当量)、DCM(30mL)和吡啶(1.31g，16.584mmol，6当量)。在0℃下向以上混合物中添加三光气(0.41g，1.382mmol，0.5当量)。在0℃下搅拌所得混合物5min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×40mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的358-8(1g，61.71％)。

9.合成358-0

通过手性分离在以下条件下纯化358-9(250mg)(柱：CHIRALPAK IH，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)-HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：10.5min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：6.381；RT2(min)：8.334；第二峰为产物。样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：1mL；轮数：7)，得到呈黄色固体的358(105.4mg，42.16％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 569。H-NMR:(400MHz,DMSO,δppm):0.72-0.99(d,4H),1.11-1.37(m,3H),1.37-1.53(m,1H),1.53-1.71(m,5H),1.80-1.99(m,1H),2.69-2.88(d,2H),3.15-3.31(m,5H),3.45-3.58(s,3H),3.72-3.88(m,2H),4.02-4.15(d,1H),6.91-7.06(s,1H),7.23-7.36(d,2H),7.38-7.51(m,1H),7.60-7.66(s,1H),7.66-7.75(d,1H),7.76-7.86(s,1H),8.26-8.38(s,1H)。

实例359.合成化合物359

1.合成359

通过手性分离在以下条件下纯化358-8(250mg)(柱：CHIRALPAK IH，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)-HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：10.5min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：6.381；RT2(min)：8.334；第一峰为产物。样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：1mL；轮数：7)，得到呈黄色固体的359(112.6mg，45.04％)。

实例360.合成化合物360

1.合成360-1

在室温下向282-4(15g，53.344mmol，1当量)于甲苯(150mL)中的搅拌溶液中添加[双(叔丁氧基)甲基]二甲基胺(54.23g，266.720mmol，5当量)。在110℃下搅拌所得混合物过夜。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的360-1(9g，30.10％)。

2.合成360-2

在室温下向360-1(9g，26.764mmol，1当量)于EtOH(100mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(98％)(13.40g，267.640mmol，10当量)。在80℃下搅拌所得混合物6h。用水(300mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物(柱，C18硅胶；流动相A：水(0.05％FA)，流动相B：ACN；流动速率：100mL/min；梯度：20min内10％B至50％B，波长：220nm)，得到粗产物。通过HP-FLASH在以下条件下纯化粗产物(9g)(柱：Welch Utimate AQ-C18，50×250mm×10μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流动速率：100mL/min；梯度：30min内35％B至65％B，波长：220nm)，得到呈淡黄色油状物的360-2(4.1g，46.68％)。

3.合成360-3

在室温下向360-2(2g，6.553mmol，1当量)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(3.92g，16.383mmol，2.5当量)于MeCN(100mL)中的搅拌溶液中添加Cs₂CO₃(6.40g，19.659mmol，3当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。用水(200mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA5:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的360-4(2.2g，67.36％)。

4.合成360-4

在压力箱中向360-3(2g，4.315mmol，1当量)和Cu₂O(0.12g，0.863mmol，0.2当量)于MeCN(10mL)中的溶液中添加NH₄OH(10mL)。在100℃下搅拌所得混合物过夜。使混合物冷却至室温。用水(100mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。由此产生呈淡黄色油状物的360-3(1.2g，87.71％)。

5.合成360-5

在室温下向360-4(1.2g，4.205mmol，1当量)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.90g，12.615mmol，3当量)于四氢呋喃(100mL)中的搅拌溶液中添加1H-咪唑(1.43g，21.025mmol，5当量)。在60℃下搅拌所得混合物4h。在室温下用水(100mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA 8:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的360-5(1.2g，69.98％)。

6.合成360-6

在室温下向360-5(0.8g，2.002mmol，1当量)和I-2(0.75g，2.603mmol，1.3当量)于DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加STAB(0.85g，4.004mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物4h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×100mL)萃取水层。通过制备型TLC(PE/EA 2:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的360-6(1.2g，87.69％)。

7.合成360-7

在室温下向360-6(1.2g，1.791mmol，1当量)和吡啶(1.42g，17.910mmol，10当量)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加三光气(0.21g，0.716mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。由此产生呈黄色固体的360-6(1g，74.61％)。

8.合成360-8

在室温下向360-7(1g，1.437mmol，1当量)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加HCl(水溶液)(10mL，1M)。在室温下搅拌所得混合物3h。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物中和至pH 7。用DCM(2×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的360-8(700mg，80.40％)。

9.合成360

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化360-8(400mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：10.5min内10％B至10％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.715；RT2(min)：7.05；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的360(155.5mg，38.56％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 582。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.82-0.93(m,4H),1.43-1.53(m,1H),1.53-1.71(m,5H),1.71-1.80(m,4H),1.80-1.95(m,4H),1.95-2.02(m,1H),2.71-2.85(m,2H),3.09-3.12(m,1H),3.64-3.68(m,2H),3.92-3.95(d,1H),4.01-4.03(m,2H),7.00(s,1H),7.21-7.26(m,2H),7.32(s,1H),7.35-7.39(m,1H),7.58-7.60(d,1H),7.66(s,1H),7.73(s,1H)。

实例361.合成化合物361

1.合成361

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化360-8(400mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：10.5min内10％B至10％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.715；RT2(min)：7.05；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的361(166.2mg，41.13％)。

LC-MS-361:(ES,m/z):[M+H]+ 582

H-NMR-361:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.82-0.93(m,4H),1.43-1.53(m,1H),1.53-1.71(m,5H),1.71-1.80(m,4H),1.80-2.02(m,5H),2.71-2.85(m,2H),3.09-3.12(m,1H),3.64-3.68(m,2H),3.92-3.95(d,1H),4.01-4.03(m,2H),7.00(s,1H),7.21-7.26(m,2H),7.32(s,1H),7.35-7.39(m,1H),7.58-7.60(d,1H),7.66(s,1H),7.73(s,1H)。

实例362.合成化合物362_P1和362_P2

1.合成362-1

向6-溴-2-[3-[环丁基-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]苯基]-8-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-酮(1g，1.98mmol，1当量)于二噁烷(40mL)中的溶液中添加N,N,N',N'-四甲基乙烷-1,2-二胺(459.02mg，3.95mmol，2当量)和二乙酰氧基钯(88.68mg，395.01μmol，0.2当量)、双(1-金刚烷基)-丁基-膦(141.63mg，395.01μmol，0.2当量)。在CO/H₂(1:1)(2.5Mpa)下在80℃下搅拌混合物16hr。将反应物倒入水(50mL)中且用EtOAc(2×50mL)萃取所得混合物。将有机相用饱和NaHCO₃(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到呈淡黄色固体的362-1(0.65g，粗物质)。

2.合成362-2

向362-1(3g，6.59mmol，1当量)于MeOH(40mL)中的溶液中添加NaBH₄(747.62mg，19.76mmol，3当量)。在25℃下搅拌混合物0.5hr。将反应物倒入水(50mL)中且真空浓缩所得混合物以移除MeOH，随后用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到呈黄色固体的362-2(3g，粗物质)。

3.合成362-3

向362-2(300mg，655.81μmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加Et₃N(199.08mg，1.97mmol，273.84μL，3当量)和MsCl(150.25mg，1.31mmol，2当量)。在25℃下搅拌混合物1hr。将反应物倒入水(30mL)中且用DCM(2×30mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到呈黑色固体的残余物362-3(330mg，粗物质)。

4.合成362

向362-3(270mg，504.17μmol，1当量)于DCM(9mL)中的溶液中添加Et₃N(153mg，1.51mmol，210.52μL，3当量)和(2S)-2-甲基哌啶(100mg，1.01mmol，119.19μL，2当量)。在25℃下搅拌所得混合物12hr。将反应物倒入水(30mL)中且用DCM(2×30mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm；流动相：[水(NH₄HCO₃)-ACN]；B％：40％-70％，10min)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的362(22mg，8％)。

5.合成362_P1和362_P2

通过手性分离在以下条件下纯化362(22mg)(柱：REGIS WHELK-O1(250mm×25mm，10μm)；流动相：[Neu-ETOH]；B％：55％-55％，12min，流动速率：70mL/min；波长：220/254nm；RT1(min)：3.47；RT2(min)：4.77)，得到呈黄色固体的362_P1(6.5mg，28％产率)。

MS-362_P1:(ES,m/z):[M+H]+ 538.2

1H-NMR-362_P1:(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.33(s,1H),7.75(s,1H),7.69-7.60(m,2H),7.47-7.43(m,1H),7.31(m,1H),7.21-7.19(d,J＝8Hz,1H),6.99(s,1H),4.31-4.20(m,1H),3.70-3.67(d,J＝12Hz,1H),3.44(s,3H),3.10-2.99(m,1H),3.16-3.14(m,1H),2.88-2.74(m,1H),2.43-2.40(m,2H),2.19-2.14(m,2H),1.78-1.67(m,4H),1.61-1.59(m,3H),1.50-1.38(m,3H),1.16-1.11(m,3H)

呈黄色固体的362_P2(5.6mg，24％产率)。

MS-362-P2:(ES,m/z):[M+H]+ 538.2.1H-NMR-362_P2:(400MHz,DMSO-d6)δppm8.33(s,1H),7.74(s,1H),7.71-7.66(m,2H),

7.46-7.42(m,1H),7.31(s,1H),7.19(d,J＝8Hz,1H),6.98(s,1H),4.28-4.21(m,1H),3.69-3.66(d,J＝12Hz,1H),3.43(s 3H),3.28-3.25(m,1H),3.04-3.00(d,J＝12Hz,1H),2.79-2.71(m,1H),2.43-2.33(m,2H),2.04-2.03(m,1H),2.02-2.01(m,1H),1.76-1.74(m,4H),1.64-1.62(m,3H),1.49-1.44(m,3H),1.05-1.01(m,3H)。

实例363.合成化合物363_P1和363_P2

1.合成363

向甲烷磺酸[2-[3-[环丁基-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]苯基]-3-氧代-8-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲酯(200mg，373.46μmol，1.0当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加Et₃N(113.3mg，1.12mmol，3当量)和(2R)-2-甲基哌啶(74.07mg，746.91μmol，2当量)。在25℃下搅拌混合物12hr。将反应物倒入水(30mL)中且用DCM(2×30mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm；流动相A：[水(NH₄HCO₃)-ACN]；B％：ACN：流动速率：50mL/min；梯度：8min内45％B至75％B。波长：220nm；RT1(min)：5.1)纯化残余物，得到呈黄色固体的363(60mg，29％产率)。

2.合成363_P1和363_P2

通过手性分离在以下条件下纯化363(60mg)(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm，10μm)；流动相A％：[Neu-MeOH]；B％：40％-40％，8min，流动速率：70mL/min；波长：220/254nm；RT1(min)：1.30；RT2(min)：1.38)，得到呈黄色固体的363_P1(20.0mg，33％产率)。

MS-363_P1(ES,m/z):[M+H]+ 539.2。1H-NMR-363_P1(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.33(s,1H),7.75(s,1H),7.73-7.71(m,1H),7.71-7.69(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.00-6.91(m,1H),6.79-6.72(m,1H),4.26-4.25(m,1H),3.67-3.44(m,1H),3.43(s,3H),3.41-3.33(m,2H),3.05-3.01(m,1H),2.83-2.68(m,1H),2.47-2.45(m,1H),2.25-2.16(m,2H),1.77-1.75(m,4H),1.70-1.68(m,2H),1.50-1.43(m,1H),1.40-1.37(m,1H),1.28-1.25(m,2H),1.10-1.08(m,3H)

呈黄色固体的363_P2(25.5mg，41％产率)。

363-P2:(ES,m/z):[M+H]+ 539.2。1H-NMR-363-P2:(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.75(s,1H),7.73-7.71(m,1H),7.71-7.69(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.00-6.91(m,1H),6.79-6.72(m,1H),4.26-4.25(m,1H),3.67-3.44(m,1H),3.50(s,3H),3.41-3.33(m,2H),3.05-3.01(m,1H),2.83-2.68(m,1H),2.47-2.45(m,1H),2.25-2.16(m,2H),1.77-1.75(m,4H),1.70-1.68(m,2H),1.50-1.43(m,1H),1.40-1.37(m,1H),1.28-1.25(m,2H),1.10-1.08(m,3H)。

实例364.合成化合物364_P1和364_P2

1.合成364

在25℃下向2-[3-[环丁基-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]苯基]-3-氧代-8-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(400mg，878.29μmol，1.0当量)、1-甲基哌嗪-2-酮(200mg，1.76mmol，2.0当量)于DCE(10mL)中的溶液中逐滴添加AcOH(52mg，878.29μmol，50.23μL，1.0当量)。添加之后，在此温度下搅拌混合物2hr，随后逐滴添加NaBH(OAc)₃(558mg，2.63mmol，3.0当量)。在25℃下搅拌所得混合物14hr。在25℃下搅拌所得混合物6hr。将反应物倒入饱和NaHCO₃(30mL)中且用DCM(2×20mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：WatersXbridge BEH C18 250×50mm×10μm；流动相：[水(NH₄HCO₃)-ACN]；B％：25％-55％，10min)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的364(466mg，87％)。

2.合成364_P1、364_P2

通过手性分离在以下条件下纯化364(70mg)(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[Neu-IPA]；B％：45％-45％，7min，流动速率：70mL/min；波长：254nm；RT1(min)：1.54；RT2(min)：1.69)，得到呈黄色固体的364_P1(17.2mg，23％产率)。

MS-364-P1:(ES,m/z):[M+H]+ 553.2。1H-NMR-364_P1:(400MHz,氯仿-d)δppm8.00(s,1H),7.58-7.52(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.39-7.31(m,1H),7.19-7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(s,1H),6.78(s,1H),3.93-3.88(m,1H),3.37(s,3H),3.32-3.25(m,5H),3.15-3.09(m,2H),2.94(s,3H),2.72-2.64(m,2H),2.33-2.21(m,1H),1.82-1.64(m,5H)

呈黄色固体的364_P2(15.6mg，21％产率)。

MS-364-P2:(ES,m/z):[M+H]+ 553.2。1H-NMR-364_P2:(400MHz,氯仿-d)δppm8.05(s,1H)7.66-7.60(m,2H)7.59-7.53(m,1H)7.47-7.40(m,1H)7.21-7.17(m,1H)6.94(s,1H)6.79(s,1H),3.99-3.96(d,J＝12Hz,1H)3.32(s,3H)3.38-3.33(m,5H),3.24-3.15(m,2H),2.95(m,3H),2.80-2.71(m,2H)2.41-2.29(m,1H),2.00-1.79(m,5H)。

实例365.合成化合物365

1.合成365-1

在0℃下在氮气气氛下向1-羟基环丙烷-1-甲酸甲酯(23g，198.078mmol，1当量)于HF(250mL)中的搅拌溶液中分四份添加NaH(11.88g，297.117mmol，1.5当量，60％)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物30min。在℃下经20min向以上混合物中逐滴添加MeI(50.61g，356.540mmol，1.8当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。在0℃下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(750mL)来淬灭反应物。用EtOEt(2×300mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈淡黄色油状物的365-1(25g，96.98％)。

2.合成365-2

在0℃下在氮气气氛下向LiAlH₄(14.58g，384.192mmol，2当量)于THF(450mL)中的搅拌混合物中逐滴添加含365-1(25g，192.096mmol，1当量)的THF(150mL)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。在0℃下通过添加NaOH(2M)(75mL)来淬灭反应物。在室温下搅拌所得混合物1h。所得混合物经无水MgSO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈无色油状物的365-2(16g，81.55％)。

3.合成365-3

在0℃下在氮气气氛下向365-2(5g，48.956mmol，1当量)和Et₃N(5.94g，58.747mmol，1.2当量)于DCM(100mL)中的搅拌溶液中逐滴添加MsCl(6.17g，53.852mmol，1.1当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物2h。用MTBE(100mL)稀释所得混合物。减压移除DCM。过滤所得混合物，用MTBE(10mL)洗涤滤饼。向以上滤液中添加DMF(10mL)。减压移除MTBE。由此产生含365-3溶液的DMF(10mL)。

4.合成365-4

在0℃下在氮气气氛下用NaH(2.93g，73.256mmol，1.50当量，60％)处理365-3(16.78g，73.243mmol，1.5当量)于DMF(170mL)中的溶液30min，接着在0℃下逐滴添加含甲烷磺酸(1-甲氧基环丙基)甲酯(8.8g，48.829mmol，1当量)的DMF(10mL)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(600mL)来淬灭反应物。用EtOAc(2×200mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，随后减压浓缩。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(25:1)洗脱来纯化残余物，得到粗产物(12g)。通过反相快速色谱在以下条件下纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，35min内30％至90％梯度；检测器，UV 220nm。由此产生呈淡黄色油状物的365-4(2.9g，18.96％)。

5.合成365-5

向365-4(2.9g，9.260mmol，1当量)于EtOH(30mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(3.71g，74.080mmol，8当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。用水(120mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈淡黄色固体的365-5(3g，NaN)。

6.合成365-6

向365-5(3g，9.579mmol，1当量)于四氢呋喃(50mL)中的搅拌溶液中添加异硫氰酸甲酯(1.05g，14.369mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(50mL)稀释所得混合物。减压移除THF。通过过滤收集沉淀的固体并用水(2×5mL)洗涤。真空干燥所得固体。由此产生呈白色固体的365-6(3.2g，86.48％)。

7.合成365-7

向365-6(3.2g，8.284mmol，1当量)于H₂O(40mL)中的搅拌混合物中添加NaOH(1.66g，41.420mmol，5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用HCl(1M)将混合物酸化至pH4。用EtOAc(2×50mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。由此产生呈黄色固体的365-7(2.8g，91.78％)。

8.合成365-8

在室温下向365-7(2.8g，7.603mmol，1当量)和NaNO₂(5.25g，76.030mmol，10当量)于H₂O(30mL)和EtOAc(30mL)中的搅拌混合物中逐滴添加HNO₃(76.03mL，76.030mmol，10当量，1M)。在室温下搅拌所得混合物过夜。通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(20mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的365-8(2.4g，93.89％)。

9.合成365-9

在压力箱中向365-8(2.35g，6.989mmol，1当量)于MeCN(70mL)和NH₃H₂O(70mL，25％)中的溶液中添加Cu₂O(0.50g，3.494mmol，0.5当量)。在100℃下搅拌所得混合物过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤以移除不可溶固体。减压移除MeCN。用CH₂Cl₂/MEOH＝10/1(2×50mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的365-9(1.9g，99.81％)。

10.合成365-10

向365-9(900mg，3.305mmol，1当量)和I-2(1135.30mg，3.966mmol，1.2当量)于DCE(20mL)中的搅拌溶液中添加STAB(1400.73mg，6.610mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。通过添加水(30mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×40mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的365-10(1.1g，61.12％)。

11.合成365-11

在0℃下在氮气气氛下向365-10(1.1g，2.020mmol，1当量)和吡啶(0.96g，12.120mmol，6当量)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加三光气(0.24g，0.808mmol，0.4当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(30mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(2×30mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/LNH₄HCO₃)，35min内20％至80％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的365-11(720mg，62.69％)。

12.合成365

通过制备型手性HPLC在以下条件下分离365-11(350mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：6min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：4.382；RT2(min)：5.07；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的365(143.6mg，41.03％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 569。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.11-0.25(m,2H),δ0.50(s,2H),δ0.82-0.86(m,4H),δ1.43-1.66(m,5H),δ1.75-1.92(m,1H),δ2.19-2.25(m,1H),δ2.59-2.63(m,1H),δ2.65-2.75(m,2H),δ3.15(s,3H),δ3.25(s,2H),δ3.53(s,3H),δ4.44-4.48(t,1H),δ7.01(s,1H),δ7.32-7.36(m,2H),δ7.43-7.46(t,1H),δ7.66(s,1H),δ7.70-7.72(d,1H),δ7.80(s,1H),δ8.35(s,1H)。

实例366.合成化合物366

1.合成366

通过制备型手性HPLC在以下条件下分离365-11(350mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：6min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：4.382；RT2(min)：5.07；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的366(131.5mg，37.57％)。

LC-MS-366(ES,m/z):[M+H]+ 569。H-NMR-366(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.11-0.25(m,2H),δ0.49(s,2H),δ0.82-0.86(m,4H),δ1.43-1.48(m,5H),δ1.50-1.69(m,4H),δ1.75-1.92(m,1H),δ2.19-2.25(m,1H),δ2.59-2.63(m,1H),δ2.65-2.75(m,2H),δ3.15(s,3H),δ3.25(s,2H),δ3.53(s,3H),δ4.44-4.48(t,1H),δ7.01(s,1H),δ7.32-7.36(m,2H),δ7.43-7.47(m,1H),δ7.66(s,1H),δ7.70-7.72(d,1H),δ7.80(s,1H),δ8.35(s,1H)。

实例367.合成化合物367

1.合成367-1

在室温下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(20g，102.473mmol，1当量)、DCE(200mL)、NBS(27.36g，153.709mmol，1.5当量)和AIBN(1.68g，10.247mmol，0.1当量)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。使混合物冷却至室温。在室温下用水(400mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×300mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱纯化残余物。

2.合成367-2

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加367-1(5g，18.244mmol，1当量)、THF(50mL)、氮杂环丁烷(2.08g，36.488mmol，2当量)和TEA(5.54g，54.732mmol，3当量)。在70℃下搅拌所得混合物过夜。使混合物冷却至室温。在室温下用水(200mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(6:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的367-2(3.5g，70.53％)。

3.合成367-3

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加367-2(3.1g，12.387mmol，1当量)、EtOH(30mL)和NH₂NH₂.H₂O(6.33g，123.870mmol，10当量，98％)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。使混合物冷却至室温。在室温下用水(100mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)(2×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(12:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的367-3(3g，96.77％)。

4.合成367-4

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加367-3(3g，11.988mmol，1当量)、四氢呋喃(40mL)和异硫氰酸甲酯(1.31g，17.982mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(200mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。由此产生呈黄色油状物的367-4(4g，93.90％)。

5.合成367-5

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加367-4(4g，12.370mmol，1当量)、H₂O(50mL)和NaOH(1.98g，49.480mmol，4当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用1M HCl(水溶液)将混合物酸化至pH 5。用CH₂Cl₂(2×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(40:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的367-5(3.4g，90.01％)。

6.合成367-6

在室温下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加367-5(3.4g，11.134mmol，1当量)、EA(34mL)、H₂O(30mL)和NaNO₂(7.68g，111.340mmol，10当量)。在室温下向以上混合物中添加HNO₃(110mL，111.340mmol，10当量，1M)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物碱化至pH 7。用CH₂Cl₂(2×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(30:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的367-6(1.9g，62.44％)。

7.合成367-7

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加367-6(1.9g，6.952mmol，1当量)、MeOH(60mL)和Pd/C(0.19g，10％)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈黄色油状物的367-7(1g，59.12％)。

8.合成367-8

在室温下向50mL 3颈圆底烧瓶中添加367-7(1g，4.110mmol，1当量)、DCE(10mL)、I-2(1.18g，4.110mmol，1当量)和STAB(1.74g，8.220mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)(2×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(30:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的367-8(1g，47.37％)。

9.合成367-9

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加367-8(800mg，1.558mmol，1当量)、DCM(24mL)和吡啶(1232.05mg，15.580mmol，10当量)。在0℃下向以上混合物中添加三光气(415.97mg，1.402mmol，0.9当量)。在室温下搅拌所得混合物15min。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)(2×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 12:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的367-9(110mg，12.56％)。

10.合成367

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化367-9(110mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：23min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：10.586；RT2(min)：16.766；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的367(24.7mg，21.96％)。

H-NMR-367(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.83-0.92(m,4H),1.43-1.47(m,1H),1.49-1.66(m,4H),1.89-1.91(m,1H),2.00-2.07(m,2H),2.69-2.82(m,2H),3.08-3.13(m,2H),3.21-3.24(m,4H),3.62(s,3H),4.99(s,1H),7.01(s,1H),7.32-7.36(m,2H),7.46-7.50(m,1H),7.65-7.67(d,1H),7.97(s,1H),8.32(s,1H)。

实例368.合成化合物368

1.合成368

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化367-9(110mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2MNH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：23min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：10.856；RT2(min)：16.766；第一峰为产物)，得到368(25.5mg)。H-NMR-368δ1.16-1.19(m,3H),0.83-0.92(m,4H),1.43-1.47(m,1H),1.49-1.66(m,4H),1.86-1.91(m,1H),2.00-2.07(m,2H),2.69-2.82(m,2H),3.08-3.13(m,2H),3.21-3.24(m,4H),3.62(s,3H),4.99(s,1H),7.01(s,1H),7.32-7.36(m,2H),7.46-7.50(m,1H),7.65-7.67(d,1H),7.97(s,1H),8.32(s,1H)。

实例369.合成化合物369

1.合成369-1

在室温下向282e(7g，19.440mmol，1当量)于EtOH(70mL)中的搅拌溶液中添加硫代胺甲酰基甲酸乙酯(3.88g，29.160mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA＝5:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的369-1(3g，35.61％)。

2.合成369-2

在室温下向369-1(2g，5.072mmol，1当量)于MeCN(10mL)和NH₄OH(10mL)中的搅拌混合物中添加Cu₂O(0.15g，1.014mmol，0.2当量)。在100℃下搅拌所得混合物过夜。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA＝1:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的369-2(900mg，58.87％)。

3.合成369-3

在室温下向369-2(880mg，2.920mmol，1当量)和I-2(835.88mg，2.920mmol，1当量)于DCE(9mL)中的搅拌混合物中添加STAB(1856.35mg，8.760mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加NaHCO₃(水溶液)(30mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝40:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的369-3(900mg，53.92％)。

4.合成369-4

在室温下向369-3(900mg，1.574mmol，1当量)和吡啶(747.13mg，9.444mmol，6当量)于DCM(18mL)中的搅拌溶液中添加三光气(163.49mg，0.551mmol，0.35当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下通过添加NaHCO₃(水溶液)(50mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×40mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝30:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的369-4(560mg，59.52％)。

5.合成369-5

在室温下向369-4(500mg，0.837mmol，1当量)于吡啶(6mL)中的搅拌溶液中添加TFAA(351.4mg，1.673mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下通过添加NaHCO₃(水溶液)(50mL)来淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的369-5(350mg，57.14％)。

6.合成369

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化369-5(350mg)(柱：CHIRAL ART Amylose-C NEO，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：IPA；流动速率：20mL/min；梯度：9min内10％B至10％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.311；RT2(min)：6.367；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的369(112.2mg，30.94％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]+ 580。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm,δ):0.80-0.95(m,4H),1.38-1.75(m,6H),1.65-1.94(m,6H),2.57(s,3H),2.75(s,2H),3.24(s,3H),4.29-4.32(d,1H),7.00(s,1H),7.30-7.32(m,1H),7.40-7.44(m,1H),7.62-7.67(m,2H),7.81(s,1H)。

实例370.合成化合物370

1.合成370-1

在室温下向218a(90g，382.590mmol，1当量)和HATU(189.12g，497.367mmol，1.3当量)于DMF(200mL)中的搅拌溶液中添加NH₄Cl(40.93g，765.180mmol，2当量)和DIEA(148.35g，1147.770mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。用水(1000mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×800mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(2:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的370-1(80g，80.34％)。

2.合成370-2

在室温下在氮气气氛下向370-1(79g，337.239mmol，1当量)于THF(200mL)中的搅拌溶液中添加劳森试剂(204.59g，505.858mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(1000mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×300mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的370-2(60g，65.39％)。

3.合成370-3

在室温下向370-2(30g，119.847mmol，1当量)于EtOH(100mL)中的搅拌溶液中添加3-溴-2-氧代丙酸乙酯(23.37g，119.847mmol，1当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(500mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×300mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的370-3(22g，49.28％)。

4.合成370-4

在室温下向370-3(6g，17.321mmol，1当量)和NaOH(2.08g，51.963mmol，3当量)于MeOH(60mL)中的搅拌溶液中添加H₂O(20mL)。在室温下搅拌所得混合物6h。用水(200mL)稀释所得混合物。用HCl(水溶液)将混合物/残余物酸化至pH 5。用EtOAc(5×100mL)萃取水层。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。由此产生呈灰白色固体的370-4(5g，77.07％)。

5.合成370-5

在室温下向370-4(5g，15.706mmol，1当量)和HATU(7.76g，20.418mmol，1.3当量)于DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(6.09g，47.118mmol，3当量)和NH₄Cl(2.52g，47.118mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。用水(500mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×200mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的370-5(2.7g，51.46％)。

6.合成370-6

在0℃下向370-5(2.7g，8.508mmol，1当量)和TEA(2.58g，25.524mmol，3当量)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加TFAA(2.68g，12.762mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。用水(200mL)稀释所得混合物。用DCM(2×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。粗产物混合物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。由此产生呈灰白色固体的370-6(2.4g，85.76％)。

7.合成370-7

在室温下向370-6(2.4g，8.017mmol，1当量)和NH₄Cl(4.29g，80.170mmol，10当量)于EtOH(30mL)中的搅拌溶液中添加H₂O(10mL)。在室温下搅拌所得混合物4h。经由硅藻土垫过滤所得混合物，用EtOAc(2×10mL)洗涤滤饼。用水(100mL)稀释滤液。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA2:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的370-7(1.7g，74.78％)。

8.合成370-8

在室温下向370-7(700mg，2.599mmol，1当量)和I-2(892.79mg，3.119mmol，1.2当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加STAB(1101.52mg，5.198mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 30:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的370-8(1g，67.74％)。

9.合成370-9

在室温下向370-8(1g，1.853mmol，1当量)和吡啶(1.47g，18.530mmol，10当量)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加三光气(0.22g，0.741mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的370-9(700mg，64.78％)。

10.合成370

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化370-9(380mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH；流动速率：20mL/min；梯度：13min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.145；RT2(min)：10.424；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的370(149.4mg，39.12％)。

LC-MS-370(ES,m/z):[M+H]+ 566。H-NMR-370(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.82-0.93(m,4H),1.39-1.69(m,5H),1.70-1.93(m,6H),2.07-2.09(m,1H),2.71-2.85(m,2H),3.18-3.31(m,3H),4.58-4.61(d,1H),7.00(s,1H),7.33-7.37(m,2H),7.46-7.50(m,1H),7.66(s,1H),7.75-7.78(d,1H),7.85(s,1H),8.75(s,1H)。

实例371.合成化合物371

1.合成371

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化369-5(350mg)(柱：CHIRAL ART Amylose-C NEO，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：IPA；流动速率：20mL/min；梯度：9min内10％B至10％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.311；RT2(min)：6.367；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的371(113.4mg，31.27％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]+ 580。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm,δ):0.78-0.95(m,4H),1.38-1.75(m,6H),1.65-1.99(m,6H),2.57(s,3H),2.75(s,2H),3.25(s,3H),4.29-4.32(d,1H),7.01(s,1H),7.30-7.32(m,2H),7.40-7.44(m,1H),7.63-7.67(m,2H),7.81(s,1H)。

实例372.合成化合物372

1.合成372

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化370-9(380mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH；流动速率：20mL/min；梯度：13min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.145；RT2(min)：10.424；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的372(153.4mg，39.04％)。

LC-MS-372(ES,m/z):[M+H]+ 566。H-NMR-372(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.82-0.93(m,4H),1.39-1.69(m,5H),1.70-1.93(m,6H),2.07-2.09(m,1H),2.74-2.83(m,2H),3.19-3.31(m,3H),4.58-4.61(d,1H),7.00(s,1H),7.33-7.37(m,2H),7.46-7.50(m,1H),7.66(s,1H),7.75-7.78(d,1H),7.85(s,1H),8.75(s,1H)。

实例373.合成化合物373

1.合成373

在室温下向3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐(471.92mg，2.372mmol，4当量)和247C(300mg，0.593mmol，1.00当量)于二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加Cs₂CO₃(1930.49mg，5.930mmol，10当量)和Pd-PEPPSI-IPentCl 2-甲基吡啶(邻甲吡啶)(249.19mg，0.296mmol，0.5当量)。在90℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到粗产物(102mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内28％B至58％B；波长：220nm；RT1(min)：7.20)，得到呈黄色固体的373(87.1mg，28.63％)。

LC-MS-373(ES,m/z):[M+H]+:552

H-NMR-373(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.79-1.86(m,9H),δ2.08-2.12(m,4H),δ2.27-2.30(m,2H),δ2.47-2.50(m,2H),δ3.12-3.22(m,1H),δ3.31(s,3H),δ4.08(s,2H),δ4.24-4.26(d,1H),δ6.93(s,1H),δ7.16-7.18(m,1H),δ7.28(s,1H),δ7.41-7.45(m,1H),δ7.67-7.69(d,1H),δ7.73(s,1H),δ8.33(s,1H)。

实例374.合成化合物374

合成374

在室温下向8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷二盐酸盐(471.92mg，2.372mmol，4当量)和247C(300mg，0.593mmol，1.00当量)于二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加Cs₂CO₃(1930.49mg，5.930mmol，10当量)和Pd-PEPPSI-IPentCl 2-甲基吡啶(邻甲吡啶)(249.19mg，0.296mmol，0.5当量)。在90℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到粗产物(90mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内28％B至59％B；波长：220nm；RT1(min)：7.34)，得到呈黄色固体的374(75.3mg，25.85％)。

LC-MS-374(ES,m/z):[M+H]+:552

H-NMR-374(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.67-1.71(m,3H),δ1.72-1.82(m,4H),δ2.89-1.96(m,2H),δ2.01-2.12(m,1H),δ2.20(s,3H),δ2.67-2.72(m,2H),δ3.11-3.20(m,5H),δ3.45(s,3H),δ4.24-4.26(d,1H),δ6.75(s,1H),δ7.16-7.18(d,1H),δ7.24(s,1H),δ7.26-7.28(d,1H),δ7.69-7.71(d,1H),δ7.74(s,1H),δ8.32(s,1H)。

实例375.合成化合物375

1.合成375-1

在室温下向314-2(1.5g，6.843mmol，1当量)和DMF(20mL)的搅拌溶液中添加NaH(0.82g，20.529mmol，3当量，60％)。在室温下搅拌混合物1h。在室温下向以上混合物中逐滴添加2-溴乙基甲基醚(4.76g，34.215mmol，5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(100mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×40mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝40:1)纯化残余物，得到呈棕色油状物的375-1(480mg，23.53％)。

2.合成375-2

在50mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向375-1(450mg，1.623mmol，1当量)于10mL MeOH中的溶液中添加Pd/C(20％，90mg)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝40:1)纯化残余物，得到呈白色固体的375-2(350mg，81.97％)。

3.合成375-3

在室温下向25mL圆底烧瓶中添加375-2(350mg，1.415mmol，1当量)、I-2(486.23mg，1.698mmol，1.2当量)、STAB(599.91mg，2.830mmol，2当量)和DCE(5mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝30:1)纯化残余物，得到呈棕色油状物的375-3(300mg，38.50％)。

4.合成375-0

在室温下向50mL圆底烧瓶中添加375-3(300mg，0.580mmol，1当量)、吡啶(366.77mg，4.640mmol，8当量)和DCM(10mL)。在0℃下向以上混合物中添加三光气(137.60mg，0.464mmol，0.8当量)。在0℃下再搅拌所得混合物5min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(30mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×10mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(300mg)(柱：X Bridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内37％B至67％B，67％B；波长：220nm)。

H-NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.81-0.92(m,4H),δ1.41-1.46(m,1H),δ1.49-1.66(m,4H),δ1.85-1.90(m,1H),δ2.72-2.77(m,2H),δ3.22(s,3H),δ3.23(s,2H),δ3.27-3.34(m,3H),δ3.56-3.59(m,2H),δ3.95-3.98(m,2H),δ6.60-6.63(m,1H),δ6.99(s,1H),δ7.22-7.26(m,2H),δ7.31(s,1H),δ7.35-7.39(m,2H),δ7.65(s,1H),δ8.48(s,1H)。

实例376.合成化合物376

1.合成376

在室温下向247c(300mg，0.659mmol，1当量)和哌啶4-甲基-盐酸盐(130.66mg，1.318mmol，2当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(39.56mg，0.659mmol，1当量)。在室温下搅拌混合物30min。在室温下向以上混合物中添加STAB(279.21mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×18mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(130mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内43％B至73％B；波长：220nm；RT1(min)：7.60)，得到呈黄色固体的376(93.6mg，26.22％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+:539。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.91-0.93(d,3H),δ1.07-1.15(m,2H),δ1.21-1.25(m,1H),δ1.51-1.53(m,2H),δ1.70-1.83(m,5H),δ1.85-1.93(m,2H),δ2.08-2.09(d,1H),δ2.81-2.83(d,2H),δ3.25(s,3H),δ3.46(s,3H),δ4.24-4.27(m,1H),δ7.00(s,1H),δ7.18-7.20(d,1H),δ7.31(s,1H),δ7.42-7.46(m,1H),δ7.64-7.73(m,3H),δ8.33(s,1H)。

实例377.合成化合物377

合成377

在室温下向N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(253.85mg，1.318mmol，2当量)和247c(300mg，0.659mmol，1.00当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(133.31mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌混合物30min。在室温下向以上混合物中添加STAB(279.21mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×18mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(68mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内22％B至50％B；波长：220nm；RT1(min)：7.60)，得到呈黄色固体的377(47.3mg，18.65％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+:596。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.51-1.62(m,4H),δ1.71-1.83(m,5H),δ1.92-2.15(m,3H),δ2.51-2.53(d,1H),δ2.80(s,3H),δ2.81-2.85(m,2H),δ3.00(s,3H),δ3.31(s,1H),δ3.33-3.35(d,2H),δ3.46(s,3H),δ4.24-4.27(m,1H),δ7.00(s,1H),δ7.18-7.20(d,1H),δ7.31(s,1H),δ7.42-7.46(m,1H),δ7.64-7.73(m,3H),δ8.33(s,1H)。

实例378.合成化合物378

1.合成378

在室温下向247c(300mg，0.659mmol，1当量)和硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(339.18mg，1.977mmol，3当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(199.97mg，1.977mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(279.21mg，1.318mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH20:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridgePrep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内23％B至53％B，波长：220nm；RT1(min)：7.60)，得到呈黄色固体的378(66.6mg，17.37％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 575。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.67-1.87(m,5H),2.08-2.10(m,1H),2.95-2.96(m,4H),3.11-3.12(m,4H),3.20-3.23(m,1H),3.43(s,3H),3.50(s,2H),4.25-4.27(d,1H),7.05(s,1H),7.19-7.21(d,1H),7.32(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.68-7.72(m,2H),7.78(s,1H),8.33(s,1H)。

实例379.合成化合物379

1.合成379-1

在室温下向1L压力箱反应器中添加247b(20g，19.750mmol，1当量)、二噁烷(600mL)、TMEDA(6.89g，59.250mmol，3当量)、双(金刚烷-1-基)(丁基)膦(1.42g，3.950mmol，0.2当量)和Pd(OAc)2(0.44g，1.975mmol，0.1当量)。用CO/H₂(1:1)吹扫高压釜三次之后，在80℃下用CO/H₂(1:1)将混合物加压至10atm过夜。使混合物冷却至室温。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的379-1(3g，16.11％)。

2.合成379

在室温下向50mL 3颈圆底烧瓶中添加DMF(20mL)、379-1(2g，4.242mmol，1.00当量)、HATU(2.42g，6.363mmol，1.5当量)、(3S)-3-甲基哌啶盐酸盐(0.86g，6.363mmol，1.5当量)和DIEA(1.64g，12.726mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(100mL)淬灭反应物。用EtOAc(40mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化粗产物：柱，C18；流动相，A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，B：MeCN，20min内20％B至80％B梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的379(110mg，4.50％)。

H-NMR:(400MHz,dmso-d6,δppm):0.86-0.88(d,3H),1.15-1.17(m,1H),1.44-1.47(m,1H),1.58-1.72(m,3H),1.70-1.85(m,5H),2.07-2.10(m,1H),2.51-2.66(m,1H),2.90-3.04(m,1H),3.20-3.23(m,1H),3.43(s,3H),3.90-4.08(m,2H),4.25-4.28(d,1H),7.03(s,1H),7.20-7.22(d,1H),7.41-7.43(d,1H),7.45-7.47(m,1H),7.67-7.69(d,1H),δ7.75(s,1H),δ7.82(s,1H),δ8.33(s,1H)。

实例380.合成化合物380_P1和380_P2

1.合成380

在25℃下向(2S)-2-甲基吡咯烷(64mg，746.91μmol，2当量)和甲烷磺酸[2-[3-[环丁基-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]苯基]-3-氧代-8-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲酯(200mg，373.46μmol，1当量)于DCM(4mL)中的溶液中添加Et₃N(113mg，1.12mmol，160μL，3当量)。添加之后，在此温度下搅拌混合物12h。将反应物倒入饱和NaHCO₃(15mL)中且用DCM(2×15mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，真空浓缩滤液，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge Prep OBD C18150×40mm×10μm；流动相A：水(NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内40％B至70％B)纯化残余物，得到呈黄色固体的380(50mg，17％)。

2.合成380_P1和380_P2

通过手性分离在以下条件下纯化380(50mg)(柱：Phenomenex-Cellulose-2(250mm×30mm，10μm)；流动相：[Neu-ETOH]；B％：50％-50％，5min，流动速率：70mL/min；波长：220/254nm；RT1(min)：6.7；RT2(min)：9.2)，得到380_P1(21.8mg，43.1％)和380_P2(23.2mg，45.9％)。

MS-380_P1:(ES,m/z):[M+H]+ 525.25。

1H-NMR-380_P1:(400MHz,DMSO-d6)δ8.37-8.27(m,1H),7.78-7.59(m,3H),7.48-7.39(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.22-7.14(m,1H),7.02-6.92(m,1H),4.29-4.22(m,1H),3.77-3.64(m,1H),3.46-3.39(m,3H),3.22-3.16(m,1H),3.07-2.99(m,1H),2.13(br d,J＝8.0Hz,1H),2.01-1.57(m,9H),1.40-1.29(m,1H),1.12-1.05(m,3H)。

LCMS-380_P2:(ES,m/z):[M+H]+ 525.25。

1H-NMR-380_P2:(400MHz,氯仿-d)δ8.05-8.01(m,1H),7.67(s,2H),7.58-7.52(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.20-7.13(m,1H),6.98-6.94(m,1H),6.79-6.72(m,1H),4.01-3.91(m,1H),3.78(s,1H),3.45-3.34(m,4H),3.07-2.87(m,2H),2.50-2.29(m,2H),2.17-2.08(m,1H),2.02-1.89(m,3H),1.86-1.68(m,5H),1.50-1.44(m,1H),1.20-1.12(m,3H)。

实例381.合成化合物381_P1和381_P2

1.合成381

在25℃下向(2R)-2-甲基吡咯烷(90.83mg，746.91μmol，2当量，HCl)和甲烷磺酸[2-[3-[环丁基-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]苯基]-3-氧代-8-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲酯(200mg，373.46μmol，1当量)于DCM(4mL)中的溶液中添加Et₃N(151.16mg，1.49mmol，207.92μL，4当量)。添加之后，在此温度下搅拌混合物12h。将反应物倒入饱和NaHCO₃(15mL)中且用DCM(2×15mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，真空浓缩滤液，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：WatersXbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm；流动相A：水(NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内40％B至70％B；波长：220nm)纯化残余物，得到呈黄色固体的381(40mg，20％)。

2.合成381_P1和381_P2

通过手性分离在以下条件下纯化381(40mg)(柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm×30mm，10μm)；流动相：[Neu-ETOH]；B％：65％-65％，50min，流动速率：70mL/min；波长：220/254nm；RT1(min)：15.5；RT2(min)：21.4)，得到381_P1(16.7mg，37.1％)和381_P2(17.7mg，38.9％)。

MS-381_P1:(ES,m/z):[M+H]+ 525.25。

1H-NMR-381_P1:(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.74-7.71(m,1H),7.69-7.68(m,2H),7.47-7.43(m,1H),7.32(s,1H),7.21-7.19(m,1H),6.98(s,1H),4.26(d,J＝10.0Hz,1H),3.76-3.66(m,1H),3.43(s,3H),3.21(br s,2H),3.04(d,J＝14.0Hz,1H),2.92-2.82(m,1H),2.18-2.05(m,2H),2.13-1.65(m,8H),1.41-1.30(m,1H),1.09-1.02(m,3H)。

MS-381_P2:(ES,m/z):[M+H]+ 525.25。

1H-NMR-381_P2:(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.74(s,1H),7.72-7.65(m,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(s,1H),4.26(d,J＝12.0Hz,1H),3.71(br d,J＝12.0Hz,1H),3.48-3.40(s,3H),3.28-3.12(m,2H),3.10-2.99(m,1H),2.96-2.79(m,1H),2.32-2.05(m,2H),2.00-1.73(m,1H),1.73-1.54(m,7H),1.24(m,1H),1.09-1.02(m,3H)。

实例382.合成化合物382_P1和382_P2

1.合成382

向甲烷磺酸[2-[3-[环丁基-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]苯基]-3-氧代-8-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲酯(450mg，420.14μmol，50％纯度，1当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加Et₃N(127.54mg，1.26mmol，3当量)和(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(96.78mg，840.28μmol，103.84μL，2当量)。在25℃下搅拌混合物12hr。将反应物倒入水(30mL)中且用DCM(2×30mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm；流动相A：[水(NH₄HCO₃)-ACN]；B％：ACN：流动速率：50mL/min；梯度：8min内40％B至70％B。波长：220nm；RT1(min)：5.1)纯化残余物，得到呈黄色固体的382(25mg，10％产率)。

2.合成382_P1和382_P2

通过手性分离在以下条件下纯化382(25mg)(柱：REGIS WHELK-O1(250mm×30mm，5μm)；流动相：[Neu-IPA]；B％：55％-55％，18min，流动速率：70mL/min；波长：254nm；RT1(min)：2.38；RT2(min)：3.00)，得到呈黄色固体的382_P1(5.0mg，20％产率)。

382-P1:(ES,m/z):[M+H]+ 554.2

1H-NMR-382_P1:(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.32(s,1H),7.77-7.66(m,3H),7.48-7.42(m,1H),7.32(s,1H),7.23-7.18(m,1H),7.00(s,1H),4.27-4.25(d,J＝8.0Hz,1H),3.81-3.78(m,1H)3.35(s,3H),3.86-3.75(m,1H),3.48-3.42(m,2H),3.29-3.23(m,3H),3.25-3.23(m,1H),2.94-2.83(m,1H),2.76-2.74(m,1H),2.56-2.54(m,1H),2.22-2.21(m,1H),1.96-1.46(m,8H),1.32-1.11(m,1H)

呈黄色固体的382_P2(4.7mg，19％产率)。

382-P2:(ES,m/z):[M+H]+ 554.2

1H-NMR-382_P2:(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.32(s,1H),7.74(s,1H),7.71-7.39(m,2H),7.49-7.41(m,1H),7.32(s,1H),7.24-7.17(m,1H),7.04-6.99(m,1H),4.27-4.25(m,1H),3.81-3.78(m,1H),3.44(s,3H),3.46-3.45(m,1H),3.38-3.33(m,2H),3.31-3.30(m,3H),3.30-3.29(m,1H),2.74-2.73(m,1H),2.66-2.64(m,1H),2.46-2.44(m,1H),2.19-2.11(m,1H),1.66-1.36(m,8H),1.51-1.49(m,1H)。

实例383.合成化合物383和384

1.合成383-1

在0℃下向2L 3颈圆底烧瓶中添加2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(100g，512.363mmol，1当量)、DMF(1L)和Cs₂CO₃(834.69g，2561.815mmol，5当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物3h。在0℃下向以上混合物中添加溴环丁烷(207.51g，1537.089mmol，3当量)。在室温下再搅拌所得混合物3天。用饱和NH₄Cl(水溶液)(1L)将混合物酸化至pH 7。用EtOAc(3×1L)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的383-1(100g，74.38％)。

2.合成383-2

在室温下向500mL圆底烧瓶中添加383-1(30g，120.353mmol，1当量)、MeOH(100mL)和THF(100mL)。在室温下向以上混合物中添加NaOH(9.63g，240.706mmol，2当量)和H₂O(100mL)。在50℃下再搅拌所得混合物3h。用1M HCl(水溶液)400ml将混合物酸化至pH 5。用EtOAc(3×200mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。由此产生呈白色固体的383-2(25g，83.89％)。

3.合成383-3

在室温下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加383-2(25g，106.275mmol，1当量)、CDI(20.68g，127.530mmol，1.2当量)和DCM(300mL)。在室温下搅拌混合物1h。在室温下向以上混合物中添加米氏酸(meldrum's acid)(18.38g，127.530mmol，1.2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用1M HCl(500mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(3×200mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。用300mL NH₄HCO₃(水溶液)洗涤所得混合物。用CH₂Cl₂(3×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。呈无色油状物的粗产物383-3(35g)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

4.合成383-4

在室温下向500mL圆底烧瓶中添加383-3(35g，96.859mmol，1当量)和EtOH(350mL)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。使混合物冷却至室温。用水(1000mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×400mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的383-4(12g，38.55％)。

5.合成383-5

在室温下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加383-4(13.3g，43.559mmol，1当量)和DMF-DMA(150mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(300mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×150mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物，得到呈棕黄色油状物的383-5(15g，95.55％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

6.合成383-6

在室温下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加383-5(15g，41.619mmol，1当量)、MeOH(160mL)和NH₂OH.HCl(4.34g，62.428mmol，1.5当量)。在65℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。在室温下通过添加水(100mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(15:1)洗脱来纯化残余物，得到呈棕黄色油状物的383-6(8g，58.19％)。

7.合成383-7

在0℃下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加383-6(4g，12.109mmol，1当量)、HF(50mL)和DIBALH(4.31g，30.273mmol，2.5当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(100mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×60mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈浅棕色油状物的383-7(2.3g，65.88％)。

8.合成383-8

在0℃下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加383-7(2.3g，7.978mmol，1当量)、DCM(30mL)、TEA(2.42g，23.934mmol，3当量)和MsCl(1.37g，11.967mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下通过添加水(20mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物，得到呈浅棕色油状物的383-8(2.5g，85.53％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

9.合成383-9

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加383-8(2.5g，6.823mmol，1当量)、DMSO(30mL)和NaBH₄(0.52g，13.646mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(30mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的383-9(1.2g，64.58％)。

10.合成383-10

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加383-9(700mg，2.571mmol，1当量)、THF(12mL)、含NH₄Cl(687.52mg，12.855mmol，5当量)的H₂O(4mL)以及Zn(2521.04mg，38.565mmol，15当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。过滤所得混合物；用THF(3×7mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 12:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的383-10(500mg，80.27％)。

11.合成383-11

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加383-10(480mg，1.981mmol，1当量)、DCE(10mL)、I-2(567.11mg，1.981mmol，1当量)、AcOH(59.48mg，0.991mmol，0.5当量)和STAB(839.64mg，3.962mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(20mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的383-11(500mg，49.24％)。

12.合成383-12

在0℃下向100mL圆底烧瓶中添加383-11(400mg，0.780mmol，1当量)、DCM(10mL)、吡啶(370.33mg，4.680mmol，6当量)和三光气(92.62mg，0.312mmol，0.4当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物10min。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的383-12(250mg，59.48％)。

13.合成383

通过手性分离在以下条件下纯化383-12(250mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)-HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：18min内10％B至10％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.41；RT2(min)：13.28；第一峰为383。样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：1.2mL；轮数：5)，得到呈淡黄色固体的383(89.7mg，35.88％)。

LC-MS-383(ES,m/z):[M+H]⁺ 539

H-NMR-383 1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ0.82-0.86(m,4H),1.58(s,1H),1.60-1.63(m,1H),1.66-1.76(m,5H),1.78-1.82(m,3H),1.84-1.97(m,3H),1.99(s,3H),2.73-2.77(m,2H),3.15-3.18(m,1H),3.25-3.32(d,2H),4.34-4.37(d,1H),7.01(s,1H),7.29-7.34(m,2H),7.37-7.48(m,1H),7.66-7.77(m,2H),δ7.82(s,1H),8.32(s,1H)。

LC-MS-384(ES,m/z):[M+H]⁺ 539

H-NMR-384 1H NMR(300MHz,DMSO-d6ppm)δ0.81-0.83(m,4H),1.57-1.62(m,1H),1.65-1.80(m,5H),1.81-1.97(m,6H),1.98(s,3H),2.72-2.77(m,2H),3.15-3.18(m,1H),3.24-3.32(d,2H),4.34-4.37(d,1H),7.01(s,1H),7.29-7.34(m,2H),7.37-7.48(m,1H),7.66-7.71(m,2H),δ7.84(s,1H),8.32(s,1H)。

实例385.合成化合物385和386

1.合成385-1

在0℃下在氮气气氛下向2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(48g，209.540mmol，1当量)于DMF(700mL)中的搅拌混合物中添加Cs₂CO₃(341.36g，1047.700mmol，5当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物3h。在室温下向以上混合物中添加溴环丁烷(84.87g，628.620mmol，3当量)。在室温下再搅拌所得混合物2天。过滤所得混合物，用EtOAc(2×200mL)洗涤滤饼。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(2L)淬灭滤液。用EtOAc(2×1L)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA＝100:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的385-1(48g，72.81％)。

2.合成385-2

在室温下向385-1(48g，169.512mmol，1当量)于MeOH(600mL)/H₂O(200mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(20.34g，508.536mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用1MHCl(水溶液)将混合物中和至pH 6。用EtOAc(3×1000mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA＝1:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的385-2(50g，98.64％)。

3.合成385-3

在室温下向385-2(50g，185.778mmol，1当量)和甲氧基(甲基)胺盐酸盐(36.24g，371.556mmol，2当量)于DMF(550mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(72.03g，557.334mmol，3当量)和HATU(77.70g，204.356mmol，1.1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(2L)淬灭反应物。用EtOAc(2×1L)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA＝5:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的385-3(50g，77.58％)。

4.合成385-4

在-78℃下在氮气气氛下向385-3(20g，64.060mmol，1当量)于THF(200mL)中的搅拌溶液中逐滴添加EtMgBr(256mL，256.240mmol，4当量，1M)。在-78℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(1L)淬灭反应物。用EtOAc(2×500mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA＝6:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的385-4(18g，90.93％)。

5.合成385-5

在0℃下向385-4(15g，53.344mmol，1当量)于Et₂O(80mL)和二噁烷(80mL)中的搅拌溶液中添加Br₂(5.97g，37.341mmol，0.7当量)和含HBr的AcOH(40％)(3.02g，37.341mmol，0.7当量)。在0℃下搅拌所得混合物3h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(400mL)淬灭反应物。用EtOAc(200mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA＝100:1洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的385-5(12g，62.47％)。

6.合成385-6

在室温下向385-5(5g，13.885mmol，1当量)于EtOH(50mL)中的搅拌溶液中添加2-甲氧基乙烷硫酰胺(2.92g，27.770mmol，2当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(300mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×100mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA＝5:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的385-6(3g，52.49％)。

7.合成385-7

在室温下向385-6(3.1g，8.463mmol，1当量)于NH₄OH(6mL)和MeCN(6mL)中的搅拌混合物中添加Cu₂O(0.24g，1.693mmol，0.2当量)。在100℃下搅拌所得混合物过夜。过滤所得混合物，用MeOH(10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH＝200:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的385-7(1.4g，54.70％)。

8.合成385-8

在室温下向385-7(700mg，2.315mmol，1当量)和I-2(795.17mg，2.778mmol，1.2当量)于DCE(7mL)中的搅拌混合物中添加HOAc(138.99mg，2.315mmol，1当量)和STAB(1471.61mg，6.945mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝30:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的385-8(900mg，67.89％)。

9.合成385-9

在0℃下向385-8(880mg，1.536mmol，1当量)和吡啶(729.21mg，

9.216mmol，6当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(159.57mg，0.538mmol，0.35当量)。在0℃下搅拌所得混合物5min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的385-9(480mg，52.18％)。

10.合成385

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化385-9(480mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：9.5min内10％B至10％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.79；RT2(min)：7.66第一峰为386，第二峰为LC-MS-385-0)，得到呈黄色固体的386(62.6mg，12.61％)和呈黄色固体的385(188.4mg，37.52％)。

LC-MS-385(ES,m/z):[M+H]⁺ 599。H-NMR-385(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.70-0.93(m,4H),1.33-1.58(m,1H),1.58-1.71(m,5H),1.71-1.85(m,6H),2.40-2.44(m,3H),2.75-2.90(m,2H),3.18-3.25(m,3H),3.25(s,3H),4.10-4.13(s,1H),4.61(s,2H),7.00(s,1H),7.26(s,1H),7.33-7.37(m,1H),7.39-7.41(m,1H),7.59-7.61(m,1H),7.66(s,1H),7.80(s,1H)。

LC-MS-386(ES,m/z):[M+H]⁺ 599。H-NMR-386(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.70-0.93(m,4H),1.33-1.60(m,1H),1.60-1.71(m,5H),1.71-1.92(m,6H),2.44(s,3H),2.73-2.77(m,2H),3.18-3.25(m,3H),3.30(s,3H),4.10-4.13(m,1H),4.58(s,2H),7.00(s,1H),7.25(s,1H),7.33-7.41(m,2H),7.59-7.61(m,1H),7.66(s,1H),7.80(s,1H)。

实例387.合成化合物387和388

1.合成387-1

在70℃下在氮气气氛下搅拌367-1(5g，18.244mmol，1当量)、3-甲氧基氮杂环丁烷(3.18g，36.488mmol，2当量)和TEA(5.54g，54.732mmol，3当量)于THF(50mL)中的溶液过夜。在室温下通过添加水(20mL)来淬灭反应物。用DCM/MeOH:10/1(3×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。呈黄色油状物的粗产物387-1(3.36g，65.71％)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

2.合成387-2

在80℃下搅拌387-1(3.36g，11.988mmol，1当量)和水合肼(98％)(6.00g，119.880mmol，10当量)于EtOH(40mL)中的溶液过夜。在室温下用水(100mL)淬灭反应物。通过过滤来收集沉淀的固体。真空浓缩所得混合物。呈黄色粉末的粗产物387-2(3.3g，98.21％)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

3.合成387-3

在室温下搅拌387-2(3.36g，11.988mmol，1当量)和异硫氰酸甲酯(1.31g，17.982mmol，1.5当量)于四氢呋喃(40mL)中的溶液过夜。用水(100mL)淬灭反应物。用DCM/MeOH:10/1(3×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。呈黄色粉末的粗产物387-3(4.2g，99.14％)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

4.合成387-4

向100mL 3颈圆底烧瓶中添加387-3(4.8g，13.582mmol，1当量)和NaOH(水溶液，1mol/L)(2.17g，54.328mmol，4当量)，在室温下搅拌过夜。用HCl(1M，46mL))将混合物酸化至pH 6。用DCM/MeOH:10/1(3×150mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。呈黄色粉末的粗产物387-4(3.96g，86.93％)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

5.合成387-5

在室温下向387-4(3.96g，11.808mmol，1当量)和NaNO₂(水溶液，1mol/L，8.15g，118.080mmol，10当量)于EtOAc(19.6mL)中的搅拌混合物中逐滴添加HNO₃(水溶液，1mol/L，8.43mL，118.080mmol，10当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用饱和NaHCO₃(水溶液，10mL)将混合物酸化至pH 8。用DCM(3×20mL)萃取水层。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的387-5(3.56g，99.40％)。

6.合成387-6

在500mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向387-5(3.6g，11.869mmol，1当量)于120mLMeOH中的溶液中添加Pd/C(10％，0.4g)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由滤纸垫过滤，并减压浓缩。呈黄色油状物的粗产物387-6(1.2g，36.99％)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

7.合成387-7

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加387-6(1.2g，4.390mmol，1当量)、DCE(20mL)和I-2(1.26g，4.390mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下向以上混合物中添加STAB(1.86g，8.780mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物3h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液，20mL)淬灭反应物。用DCM/MeOH(10:1)(2×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(30:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的387-7(1.2g，50.28％)。

8.合成387-8

在室温下向20mL密封管中添加555-7(880mg，1.619mmol，1当量)、DCM(6.5mL)和吡啶(1280.41mg，16.190mmol，10当量)。在0℃下向以上混合物中添加三光气(432.29mg，1.457mmol，0.9当量)。在室温下再搅拌所得混合物15min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液，10mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)(2×4mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的387-8(120mg，13.01％)。

9.合成387

通过手性分离在以下条件下纯化387-8(130mg)(柱：Lux 5μm Cellulose-2，2.12×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：29min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：18.68；RT2(min)：23.04；第一峰为388，并第二峰为387-0；样品溶剂：EtOH--HPLC；注入体积：0.6mL；轮数：8)，得到呈黄色固体的387-8(120mg，13.01％)和呈黄色固体的387(25.4mg，18.93％)。

LC-MS-387(ES,m/z):[M+H]⁺ 570。H-NMR-387 1H NMR(400MHz,DMSO-d6ppm)δ0.82-0.86(d,4H),δ1.44-1.47(d,1H),δ1.58-1.66(m,4H),δ1.87-1.92(t,1H),δ2.67-2.77(m,2H),δ2.90-2.94(t,1H),δ2.95-2.99(t,1H),δ3.15(s,3H),δ3.25(s,2H),δ3.41-3.45(m,1H),δ3.50-3.57(m,1H),δ3.59(s,3H),δ4.01-4.05(m,1H),δ5.02(s,1H),δ7.01-7.03(d,1H),δ7.32-7.36(m,2H),δ7.47-7.49(m,1H),δ7.67-7.69(m,2H),δ7.96(s,1H),δ8.33(s,1H)。

LC-MS-388(ES,m/z):[M+H]⁺ 570

H-NMR-388 1H NMR(400MHz,DMSO-d6ppm)δ0.82-0.86(m4H),δ1.44-1.47(d,1H),δ1.58-1.66(m,4H),δ1.87-1.92(m,1H),δ2.67-2.77(m,2H),δ2.90-2.94(m,1H),δ2.95-2.99(m,1H),δ3.15(s,3H),δ3.25(s,2H),δ3.41-3.45(m,1H),δ3.50-3.56(m,1H),δ3.59(s,3H),δ4.03-4.06(m,1H),δ5.02(s,1H),δ7.01(s,1H),δ7.32-7.36(m,2H),δ7.47-7.51(t,1H),δ7.67-7.70(d,2H),δ7.96(s,1H),δ8.33(s,1H)。

实例388.合成化合物389和390

1.合成389-1

在室温下向389-1(12g，34.642mmol，1当量)于MeOH(150mL)中的搅拌溶液中添加NaBH₄(6.55g，173.210mmol，5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(500mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(1:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的389-1(7g，63.07％)。

2.合成389-2

在0℃下在氮气气氛下向389-1(3g，9.857mmol，1当量)于THF(30mL)中的搅拌溶液中添加NaH(1.97g，49.285mmol，5当量，60％)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物添加MeI(15mL)。在室温下再搅拌所得混合物2h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的389-2(1g，29.63％)。

3.合成389-3

在100mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向389-2(1g，3.141mmol，1当量)于MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，0.940mmol，0.30当量)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。由此产生呈淡黄色油状物的389-3(620mg，61.60％)。

4.合成389-4

在室温下向389-3(600mg，2.080mmol，1当量)和I-2(714.73mg，2.496mmol，1.2当量)于DCE(8mL)中的搅拌溶液中添加STAB(881.83mg，4.160mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH40:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的389-4(600mg，49.04％)。

5.合成389-5

在室温下向389-4(600mg，1.074mmol，1当量)和吡啶(849.46mg，10.740mmol，10当量)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加三光气(127.46mg，0.430mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的389-5(400mg，61.16％)。

6.合成389和390

通过制备型手性HPLC在以下条件下(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：13min内10％B至10％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.39；RT2(min)：10.01，第一峰为390；第二峰为389-0)和制备型HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内72％B至93％B，波长：254nm；RT1(min)：7.38)纯化389-5(400mg)，得到呈黄色固体的390(58.8mg，14.60％)和呈黄色固体的389(63.6mg，15.84％)。

LC-MS-389(ES,m/z):[M+H]⁺ 585

H-NMR-389(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.83-0.93(m,4H),1.43-1.49(m,1H),1.49-1.66(m,4H),1.71-1.98(m,6H),2.06-2.13(m,1H),2.67-2.74(m,2H),3.15-3.24(m,1H),3.29(s,2H),3.32(s,3H),4.43-4.46(m,3H),7.00(s,1H),7.31-7.33(m,2H),7.41-7.47(m,2H),7.66(s,1H),7.72-7.74(d,1H),7.83(s,1H)。

LC-MS-390(ES,m/z):[M+H]⁺ 585

H-NMR-390(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.83-0.93(m,4H),1.43-1.53(m,1H),1.58-1.98(m,10H),2.01-2.12(m,1H),2.67-2.77(m,2H),3.15-3.24(m,1H),3.29(s,2H),3.32(s,3H),4.43-4.46(m,3H),7.00(s,1H),7.31-7.33(m,2H),7.41-7.47(m,2H),7.66(s,1H),7.72-7.74(d,1H),7.83(s,1H)。

实例389.合成化合物391和392

1.合成391-1

在0℃下向1-(3-溴苯基)-1-环丁基丁-2-酮(10g，35.563mmol，1当量)于Et₂O(100mL)和二噁烷(100mL)中的搅拌溶液中添加Br₂(3.98g，24.894mmol，0.7当量)和含HBr的AcOH(40％)(2.01g，24.894mmol，0.7当量)。在0℃下搅拌所得混合物3h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(400mL)淬灭反应物。用EtOAc(200mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA＝100:1洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的391-1(7g，54.66％)。

2.合成391-2

在室温下向391-1(7g，19.440mmol，1当量)于EtOH(70mL)中的搅拌溶液中添加硫代胺甲酰基甲酸乙酯(5.18g，38.880mmol，2当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。用水(300mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×150mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA＝10:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的391-2(3g，39.14％)。

3.合成391-3

在0℃下向391-2(3g，7.608mmol，1当量)于MeOH(30mL)中的搅拌混合物中分批添加NaBH₄(0.58g，15.216mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(150mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×100mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA＝5:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的391-3(2.5g，93.28％)。

4.合成391-4

在室温下向391-3(2.4g，6.813mmol，1当量)于MeCN(10mL)和NH₄OH(10mL)中的搅拌混合物中添加Cu₂O(0.19g，1.363mmol，0.2当量)。在100℃下搅拌所得混合物过夜。过滤所得混合物，用MeOH(2×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝30:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的391-4(700mg，35.63％)。

5.合成391-5

在室温下向391-4(680mg，2.358mmol，1当量)和I-2(810.02mg，2.830mmol，1.2当量)于DCE(7mL)中的搅拌混合物中添加STAB(1499.11mg，7.074mmol，3当量)。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(30mL)淬灭反应物。用DCM(20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的391-5(910mg，69.08％)。

6.合成391-6

在室温下向391-5(890mg，1.593mmol，1当量)和1H-咪唑(216.89mg，3.186mmol，2当量)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加TBSCl(480.18mg，3.186mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下用水(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的391-6(1g，93.28％)。

7.合成391-7

在0℃下向391-6(1g，1.486mmol，1当量)和吡啶(0.71g，8.916mmol，6当量)于DCM(12mL)中的搅拌溶液中添加三光气(0.15g，0.520mmol，0.35当量)。在室温下搅拌所得混合物5min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的391-7(800mg，77.02％)。

8.合成391-8

在室温下向391-7(800mg，1.145mmol，1当量)于THF(4mL)中的搅拌溶液中添加HCl(4mL，2M)。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(3×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的391-8(250mg，37.36％)。

9.合成391

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化391-8(260mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH；流动速率：20mL/min；梯度：8.5min内15％B至15％B；波长：220/254nm；RT1(min)：4.967；RT2(min)：7.185；第一峰为392；第二峰为391-0)，得到呈黄色固体的391(111.7mg，42.19％)。

LC-MS-391:(ES,m/z):[M+H]⁺ 585。H-NMR-391:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.70-0.93(m,4H),1.33-1.48(m,1H),1.48-1.88(m,11H),2.43(s,3H),2.73-2.77(m,2H),3.17-3.24(m,3H),4.08-4.11(m,1H),4.59-4.62(m,2H),5.86-5.89(m,1H),7.00(s,1H),7.27(s,1H),7.32-7.37(m,1H),7.37-7.41(m,1H),7.58-7.60(m,1H),7.66(s,1H),7.80(s,1H)。

LC-MS-392:(ES,m/z):[M+H]⁺ 585。H-NMR-392:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.70-0.93(m,4H),1.33-1.48(m,1H),1.48-1.88(m,11H),2.43(s,3H),2.73-2.77(m,2H),3.17-3.24(m,3H),4.08-4.11(m,1H),4.59-4.62(m,2H),5.86-5.89(m,1H),7.00(s,1H),7.27(s,1H),7.32-7.37(m,1H),7.37-7.41(m,1H),7.58-7.60(m,1H),7.66(s,1H),7.80(s,1H)。

实例390.合成化合物393和394

1.合成393-1

在室温下用K₃PO₄(10.30g，48.510mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl₂(1.77g，2.425mmol，0.15当量)处理5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(3.88g，16.170mmol，1当量)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-5,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(5g，16.170mmol，1.00当量)于二噁烷(40mL)和H₂O(10mL)中的溶液，在80℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(100mL)来淬灭反应物。用DCM(3×100mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的393-1(5.03g，85.41％)。

2.合成393-2

在1L圆底烧瓶中在氮气气氛下向393-1(5g，14.604mmol，1当量)于MeOH(150mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，1.5g)。通过使用氢气球将混合物在室温下在氢气气氛下氢化过夜。过滤所得混合物，用MeOH(100mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈淡黄色固体的393-2(3.6g，68.00％)。

3.合成393-3

用SeO₂(3.48g，31.362mmol，3当量)处理393-2(3.6g，10.454mmol，1当量)于二噁烷(36mL)中的溶液。在110℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(50ml)淬灭反应物。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的393-3(2.91g，62.57％)。

4.合成393-4

在室温下用244b(1.64g，6.768mmol，1.00当量)处理393-3(2.93g，8.122mmol，1.2当量)于DCE(30mL)中的溶液2h，接着在室温下添加STAB(2.15g，10.152mmol，1.5当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物6h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100ml)淬灭反应物。用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，30min内20％至80％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈白色固体的393-4(2.7g，68.23％)。

5.合成393-5

在室温下用吡啶(2.19g，27.708mmol，6当量)处理393-4(2.7g，4.618mmol，1当量)于DCM(27mL)中的溶液，接着在0℃下添加三光气(0.55g，1.847mmol，0.4当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌溶液30min。在室温下通过添加NaHCO₃(100mL)来淬灭反应物。用DCM/MeOH(10:1)(2×50mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得溶液。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，硅胶；流动相，MeCN于水中(0.1％NH₄HCO₃)，30min内20％至80％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的393-5(1.83g，64.89％)。

6.合成393-6

在室温下在空气气氛下搅拌393-5(1.83g，2.997mmol，1当量)于TFA(3.8mL)和DCM(15.2mL)中的溶液2h。真空浓缩所得混合物，得到呈黄色固体的393-6(2.7g，NaN)。

7.合成393-7

在室温下用氯甲酸甲酯(0.31g，3.232mmol，1.1当量)和Et₃N(0.89g，8.814mmol，3当量)处理393-6(1.5g，2.938mmol，1当量)于DCM(15mL)中的溶液。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物2h。用20mL水洗涤所得混合物。用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 25:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的393-7(392mg，23.47％)。

8.合成393-0

通过手性分离在以下条件下纯化393-7(350mg，0.616mmol，1当量)(柱：CHIRALPAKIG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：12min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT₁(min)：7.21；RT₂(min)：9.46；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的393(117.5mg，32.06％)。

LC-MS-393(ES,m/z):[M+H]⁺ 569/H-NMR-393(400MHz,DMSO,δppm):1.43-1.47(m,1H),1.73-1.88(m,8H),2.09-2.19(m,1H),2.61-2.68(m,1H),2.67-2.87(m,2H),3.13-3.19(m,1H),3.44(s,3H),3.61(s,3H),3.96-4.25(m,2H),4.25-4.28(d,1H),7.13(s,1H),7.19-7.21(d,1H),7.30(s,1H),7.42-7.44(t,1H),7.61(s,1H),7.69-7.70(m,1H),7.71(s,1H),8.34(s,1H)。

LC-MS-394:(ES,m/z):[M+H]⁺ 569。H-NMR-394:(400MHz,DMSO,δppm):1.43-1.47(m,1H),1.73-1.88(m,8H),2.08-2.10(m,1H),2.61-2.67(m,1H),2.68-2.87(m,2H),3.13-3.19(m,1H),3.44(s,3H),3.61(s,3H),3.93-4.09(m,2H),4.25-4.28(d,1H),7.13(s,1H),7.19-7.21(d,1H),7.30(s,1H),7.42-7.44(t,1H),7.61(s,1H),7.69-7.71(m,1H),7.73(s,1H),8.34(s,1H)。

实例391.合成化合物394

1.合成394-0

通过手性分离在以下条件下纯化393-7(350mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：12min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT₁(min)：7.21；RT₂(min)：9.46；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的394(116mg，32.61％)。

LC-MS-394(ES,m/z):[M+H]⁺ 569。H-NMR-394(400MHz,DMSO,δppm):1.43-1.47(m,1H),1.73-1.88(m,8H),2.08-2.10(m,1H),2.61-2.67(m,1H),2.68-2.87(m,2H),3.13-3.19(m,1H),3.44(s,3H),3.61(s,3H),3.93-4.09(m,2H),4.25-4.28(d,1H),7.13(s,1H),7.19-7.21(d,1H),7.30(s,1H),7.42-7.44(t,1H),7.61(s,1H),7.69-7.71(m,1H),7.73(s,1H),8.34(s,1H)。

实例392.合成化合物395

1.合成395-1

在室温下在氮气气氛下向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(4g，12.936mmol，1当量)和5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(3.10g，12.936mmol，1当量)于二噁烷(32mL)和H₂O(8mL)中的溶液中添加K₃PO₄(8.24g，38.808mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl₂(1.42g,1.940mmol，0.15当量)。在室温下用水(30mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的395-1(4g，83.99％)。

2.合成395-2

在250mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向395-1(4g，11.684mmol，1当量)于40mL MeOH中的溶液中添加Pd/C(10％，400mg)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化4h，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。过滤所得混合物，用MeOH(3×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。由此产生呈黄色固体的395-2(3.5g，80.90％)。

3.合成395-3

在110℃下在氮气气氛下搅拌395-2和SeO₂(4.51g，40.652mmol，4当量)于二噁烷(35mL)中的溶液过夜。在室温下用水(50mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的395-3(1.5g，38.71％)。

4.合成395-4

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加395-3(250mg，0.698mmol，1当量)、244b(202.86mg，0.838mmol，1.2当量)、NaBH(OAc)₃(443.56mg，2.094mmol，3当量)和DCE(4mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(10mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的395-4(230mg，51.21％)。

5.合成395-5

在0℃下搅拌化合物395-4(1.4g，2.394mmol，1当量)和吡啶(1.14g，14.364mmol，6当量)于DCM(20mL)中的溶液5min。在0℃下向混合物中添加三光气(0.46g，1.556mmol，0.65当量)。在0℃下搅拌所得混合物10min。用饱和NaHCO₃(水溶液)(30mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的395-5(700mg，45.48％)。

6.合成395-6

在室温下向8mL密封管中添加395-5(700mg，1.146mmol，1当量)、TFA(2mL)和DCM(4mL)。在室温下搅拌所得混合物2h。用饱和NaHCO₃(水溶液)(10mL)将混合物/残余物酸化至pH 7。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的395-6(350mg，56.81％)。

7.合成395

在0℃下搅拌395-6(150mg，0.294mmol，1当量)和TEA(89.19mg，0.882mmol，3当量)于DCM(2mL)中的溶液5min。向所得混合物中添加氯甲酸甲酯(30.54mg，0.323mmol，1.1当量)并在室温下搅拌2.5h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(5mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(90mg)：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内36％B至51％B；波长：220nm；RT1(min)：7.9，得到呈黄色固体的395(55.5mg，33.02％)。

LC-MS-395:(ES,m/z):[M+H]⁺ 569。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.48-1.52(m,2H),1.75-1.80(m,7H),2.08-2.15(s,1H),2.57-2.61(m,1H),2.71-3.06(s,2H),3.11-3.30(s,1H),3.40-3.52(s,3H),3.58-3.71(s,3H),4.05-4.21(d,1H),7.12-7.26(m,2H),7.27-7.39(s,1H),7.40-7.50(m,1H),7.50-7.58(s,1H),7.61-7.73(d,1H),7.73-7.80(d,1H),8.19-8.48(s,1H)。

实例393.合成化合物396和397

1.合成396-1

在室温下用乙酸酐(0.36g，3.525mmol，1.5当量)和Et₃N(0.71g，7.050mmol，3当量)处理393-6(1.2g，2.350mmol，1当量)于THF(12mL)中的溶液。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物2h。在室温下用水(100mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×200mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(0.1％NH₄HCO₃)，30min内20％至80％梯度；检测器，UV 254nm，得到呈黄色固体的396-1(531mg，38.84％)。

2.合成396和397

通过手性分离在以下条件下纯化396-1(500mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：12min内55％B至55％B；波长：220/254nm；RT₁(min)：7.566；RT₂(min)：9.486；第一峰为396-0；第二峰为397)，得到呈淡黄色固体的396(162.3mg，31.10％)和呈淡黄色固体的397(191.5mg，37.50％)。

LC-MS-396(ES,m/z):[M+H]⁺ 553。H-NMR-396(400MHz,DMSO,δppm):1.33-1.53(m,1H),1.68-1.87(m,9H),2.03-2.08(m,4H),2.50-2.61(m,1H),3.01-3.27(m,2H),3.44(s,3H),3.71-3.84(d,1H),4.25-4.28(d,1H),4.31-4.44(t,1H),7.11-7.32(m,3H),7.45-7.46(t,1H),7.59-7.74(m,3H),8.34(s,1H)。

LC-MS-397(ES,m/z):[M+H]⁺ 553。H-NMR-397:(400MHz,DMSO,δppm):1.33-1.53(m,1H),1.68-1.87(m,9H),2.03-2.08(m,4H),2.62-2.72(m,1H),3.01-3.27(m,2H),3.44(s,3H),3.78-3.81(m,1H),4.26-4.28(d,1H),4.33-4.41(t,1H),7.11-7.22(m,2H),7.32(s,1H),7.43-7.46(t,1H),7.60-7.74(m,3H),8.34(s,1H)。

实例394.合成化合物398-0

1.合成398

在0℃下搅拌395-6(150mg，0.294mmol，1当量)和Ac₂O(44.99mg，0.441mmol，1.5当量)于THF(2mL)中的溶液5min。向所得混合物中添加TEA(89.19mg，0.882mmol，3当量)并在室温下搅拌2.5h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(10mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(90mg)：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内36％B至51％B；波长：254nm；RT1(min)：7.9，得到呈黄色固体的398(52.0mg，31.77％)。

LC-MS-398:(ES,m/z):[M+H]⁺ 553。H-NMR-398:(400MHz,DMSO,δppm):1.32-1.49(m,1H),1.55-1.68(m,1H),1.68-1.94(m,7H),1.97-2.07(s,3H),2.07-2.15(s,1H),2.52-2.61(s,1H),2.62-2.75(m,1H),3.02-3.16(m,1H),3.16-3.27(s,1H),3.41-3.49(s,3H),3.83-4.00(d,1H),4.18-4.38(d,1H),4.42-4.69(d,1H),7.10-7.26(m,2H),7.26-7.39(s,1H),7.39-7.50(m,1H),7.50-7.67(s,1H),7.70-7.87(m,2H),8.25-8.41(s,1H)。

实例395.合成化合物399和400

1.合成399-1

在0℃下在氮气气氛下搅拌2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(10g，51.236mmol，1当量)和Cs₂CO₃(83.47g，256.180mmol，5当量)于DMF(100mL)中的溶液3h。在室温下向以上混合物中添加2-溴乙基甲基醚(21.36g，153.708mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(300mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×200mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(100:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的399-1(7g，48.55％)。

2.合成399-2

在80℃下搅拌399-1(6.9g，27.245mmol，1当量)和NH₂NH₂.H₂O(8.73g，272.450mmol，10当量)于EtOH(70mL)中的溶液过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(200mL)淬灭反应物。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3×50mL)洗涤。由此产生呈黄色固体的399-2(6.8g，88.69％)。

3.合成399-3

在室温下搅拌399-2(6.8g，26.850mmol，1当量)和异硫氰酸甲酯(2.94g，40.275mmol，1.5当量)于四氢呋喃(80mL)中的溶液5h。用水(40mL)洗涤所得混合物。在室温下用饱和水(100mL)稀释反应物。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3×40mL)洗涤。由此产生呈黄色固体的399-3(8.2g，84.22％)。

4.合成399-4

在室温下在空气气氛下搅拌399-3(8.7g，26.657mmol，1当量)和NaOH(10.66g，266.570mmol，10当量)于H₂O(200mL)中的溶液5h。用HCl(水溶液)将混合物中和至pH 6。通过过滤收集沉淀的固体并用水(2×30mL)洗涤。由此产生呈黄色固体的399-4(8.2g，89.78％)。

5.合成399-5

在室温下向399-4(8.2g，26.592mmol，1当量)和NaNO₂(18.35g，265.920mmol，10当量)于H₂O(82ml)中的搅拌溶液中逐滴添加HNO₃(265.92mL，265.920mmol，10当量，1M)。在室温下搅拌所得混合物5h。用饱和NaHCO₃(水溶液)(300mL)将混合物中和至pH 7。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(80:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的399-5(8g，97.99％)。

6.合成399-6

在室温下向399-5(4g，14.477mmol，1当量)和Fe(2.43g，43.431mmol，3当量)于EtOH(40mL)中的搅拌溶液中添加含NH₄Cl(7.74g，144.770mmol，10当量)的H₂O(40mL)。在80℃下搅拌所得混合物3h。过滤所得混合物，用EtOAc(2×50mL)洗涤滤饼。用水(100mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈棕色固体的399-6(2g，50.48％)。

7.合成399-7

在室温下搅拌399-6(600mg，2.436mmol，1当量)和I-2(767.14mg，2.680mmol，1.1当量)以及STAB(1032.54mg，4.872mmol，2当量)于DCE(10mL)中的溶液5h。用饱和NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭混合物。用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的399-7(900mg，67.94％)。

8.合成399-8

在0℃下向399-7(600mg，1.161mmol，1当量)和吡啶(551.20mg，6.966mmol，6当量)于DCM(15ml)中的搅拌溶液中添加三光气(127.52mg，0.430mmol，0.37当量)。在0℃下搅拌所得混合物10min。用饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭混合物。用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的399-8(400mg，60.30％)。

9.合成399

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化399-8(400mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：12.5min内70％B至70％B；波长：220/254nm；RT1(min)：4.96；RT2(min)：8.87；第一峰为400；第二峰为399)，得到呈黄色固体的400(155mg，38.47％)和呈黄色固体的399(139.1mg，34.33％)。

LC-MS-400(ES,m/z):[M+H]⁺ 543。H-NMR-400(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.86-0.97(d,4H),1.41-1.51(m,1H),1.51-1.71(m,4H),1.87-1.92(m,1H),2.20-2.34(m,1H),2.47-2.50(m,1H),2.50-2.52(m,1H),2.68-2.75(m,2H),3.21(s,3H),3.27-3.29(m,3H),3.43(s,3H),4.36-4.40(m,1H),7.00(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.34(s,1H),7.44-7.48(m,1H),7.65(s,1H),7.71-7.75(m,2H),8.36(s,1H)。LC-MS-399(ES,m/z):[M+H]⁺ 543

H-NMR-399(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.86-0.97(d,4H),1.41-1.71(m,5H),1.87-1.92(m,1H),2.20-2.34(m,1H),2.48-2.51(m,2H),2.68-2.75(m,2H),3.21(s,3H),3.27-3.29(m,3H),3.43(s,3H),4.36-4.40(m,1H),7.00(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.34(s,1H),7.44-7.48(m,1H),7.65(s,1H),7.72-7.75(m,2H),8.35(s,1H)。

实例396.合成化合物401_P1和401_P2

1.合成401_P1、401_P2

通过制备型HPLC(柱：Phenomenex C18 75×30mm×3um；流动相A：水(NH₃H₂O+NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：70mL/min；梯度：8min内20％B至50％B；波长：220nm)纯化粗物质362，得到呈黄色固体的纯362(30mg)。通过手性分离在以下条件下纯化362(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[Neu-IPA]；B％：50％-50％，15min，流动速率：70mL/min；波长：220/254nm；RT1(min)：7.85；RT2(min)：10.1)，得到401_P1(6.1mg，19.3％)和401_P2(7.7mg，24.6％)。

MS-401_P1:(ES,m/z):[M+H]⁺ 428.17。H-NMR-401_P1:(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.80-7.77(m,2H),7.71-7.69(m,1H),7.45-7.31(m,1H),7.21(s,1H),7.19-7.10(m,1H),7.12-7.05(m,1H),6.31-6.28(m,1H),4.29-4.26(m,1H),3.44-3.41(m,3H),3.27-3.22(m,1H),2.09(s,1H),1.82-1.69(m,5H)。

MS-401_P2:(ES,m/z):[M+H]⁺ 428.17。H-NMR-401_P2:(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.80-7.76(m,2H),7.76-7.69(m,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.22-7.17(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.31-6.28(m,1H),4.26(d,J＝10.0Hz,1H),3.46-3.39(m,3H),3.25-3.22(m,1H),2.14-2.04(m,1H),1.87-1.66(m,5H)。

实例397.合成化合物402

1.合成402

通过手性分离在以下条件下纯化402_P2-9(68.7mg)(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[Neu-IPA]；B％：50％-50％，10min，流动速率：60mL/min；波长：220/254nm；RT1(min)：4.71；RT2(min)：6.03)，得到呈黄色固体的402(24mg，34.44％)。

MS-402:(ES,m/z):[M+H]⁺ 555.2。¹H-NMR-402:(400MHz,甲醇-d4)δ8.35(s,1H),7.67(d,J＝4.4Hz,2H),7.65-7.61(m,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝14.8Hz,2H),4.20(t,J＝7.6Hz,1H),3.87-3.82(m,1H),3.69-3.62(m,2H),3.52(s,3H),3.33(s,2H),2.80(d,J＝11.6Hz,1H),2.74(d,J＝11.6Hz,1H),2.46-2.37(m,1H),2.32-2.23(m,2H),2.21-2.14(m,1H),2.10-2.03(m,1H),1.94-1.89(m,1H),1.87-1.78(m,3H),1.76-1.64(m,2H),1.13(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例398.合成化合物403_P1和403_P2

1.合成403-1

在氮气气氛下向550-6(0.18g，576.50μmol，1当量)和403-2(128mg，634μmol，1.1当量)于二噁烷(1mL)中的溶液中添加二碘化四丁基铵碘化亚铜(64.5mg，57.6μmol，0.1当量)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(16.4mg，115μmol，0.2当量)和Cs₂CO₃(375mg，1.15mmol，2当量)，在110℃下在氮气气氛下搅拌混合物12h。反应混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(10mL×2)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(140mg)(柱：Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um；流动相A：水(0.2％甲酸)，流动相B：ACN；流动速率：25mL/min；梯度：8min内40％B至70％B；波长：220nm；RT1(min)：6.5)，得到呈黄色固体的403-1(25mg，8.3％)。

2.合成403_P1和403_P2

通过手性分离在以下条件下纯化403-1(25mg)(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[IPA]；B％：50％-50％，10min，流动速率：27mL/min；波长：220/254nm；RT1(min)：5.77；RT2(min)：6.50)，得到呈黄色固体的403_P1(4mg，15％)和403_P2(8mg，30％)。

MS-403_P1:(ES,m/z):[M+H]⁺ 434.0。H-NMR-403_P1:(400MHz,氯仿-d)δ8.07(s,1H),7.69(d,J＝7.2Hz,1H),7.58(d,J＝1.6Hz,1H),7.24(d,J＝1.6Hz,1H),6.86(d,J＝6.8Hz,1H),6.76(s,1H),6.15(t,J＝6.8Hz,1H),4.24(d,J＝10.4Hz,1H),3.54(s,3H),3.41-3.30(m,1H),2.30-2.20(m,1H),2.17-2.10(m,1H),1.98-1.82(m,3H),1.79-1.71(m,1H)

MS-403_P2:(ES,m/z):[M+H]⁺ 434.1。H-NMR-403_P2:(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.27(d,J＝0.8Hz,1H),6.89(d,J＝6.8Hz,1H),6.79(s,1H),6.19(t,J＝6.8Hz,1H),4.27(d,J＝10.4Hz,1H),3.57(s,3H),3.47-3.32(m,1H),2.34-2.24(m,1H),2.22-2.13(m,1H),2.03-1.86(m,3H),1.81-1.74(m,1H)。

实例399.合成化合物404_P1和404_P2

1.合成404-1

向NaH(2.07g，51.8mmol，60％纯度，1.1当量)于DMF(90mL)中的溶液中添加2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(9.2g，47.1mmol，1当量)。将混合物冷却至0℃，随后在0℃下添加3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(22.6g，80.1mmol，1.7当量)。在25℃下在氮气气氛下搅拌混合物12h。反应混合物通过饱和NH₄Cl(800mL)淬灭，用EtOAc(250mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的404-1(13g，78％)。

2.合成404-2

向404-1(13g，37.1mmol，1当量)于EtOH(80mL)中的溶液中添加N₂H₄.H₂O(17.1mL，346mmol，98％纯度，9.4当量)。在80℃下搅拌混合物12h。真空浓缩反应混合物以移除EtOH(80mL)，随后将混合物用水(800mL)稀释，并用EtOAc(200mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩滤液，得到呈黄色固体的404-2(12.5g，粗物质)。

3.合成404-3

向404-2(12.5g，12.96mmol，1当量)于THF(250mL)中的溶液中添加甲基亚氨基(硫酮基)甲烷(4.88mL，71.3mmol，2当量)。在25℃下搅拌混合物4hr。反应混合物用水(800mL)稀释，用EtOAc(350mL×2)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到呈棕色固体的404-3(15g，粗物质)。

11H-NMR-404-3:(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),9.21(s,1H),8.22(s,1H),8.18-8.13(m,1H),7.90(s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),4.61(s,1H),4.11-4.07(m,1H),3.98-3.87(m,3H),3.69(d,J＝16.0Hz,1H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),2.92-2.80(m,3H),1.36(s,9H)

4.合成404-4

向NaOH(22.6g，566mmol，16当量)于水(220mL)中的溶液中添加404-3(15g，35.4mmol，1当量)。在25℃下搅拌混合物2hr。通过1N HCl将反应混合物的pH调节至3。随后过滤混合物并真空浓缩滤饼，得到呈棕色固体的404-4(14.7g，粗物质)。

1H-NMR-404-4:(400MHz,DMSO-d6)δ13.80(s,1H),8.20-8.15(m,2H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.72-7.64(m,1H),4.84(d,J＝11.2Hz,1H),4.61(s,1H),3.97(s,1H),3.65(s,3H),3.17(s,3H),1.35(s,9H)

5.合成404-5

将HNO₃(8.16mL，123mmol，68％纯度，10当量)添加至水(124mL)中，得到稀释HNO₃溶液(1M，132mL)。在0℃下向404-4(5g，12.3mmol，1当量)和NaNO₂(8.51g，123mmol，10当量)于EtOAc(20mL)和水(100mL)中的溶液中逐滴添加稀释HNO₃溶液(1M，132mL)。随后在25℃下搅拌混合物2hr。通过添加饱和NaHCO₃(800mL)来淬灭反应物。用EtOAc(200mL×3mL)萃取水相。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩滤液，得到呈黄色油状物的404-5(3.55g，粗物质)。

1H-NMR-404-5:(400MHz,氯仿-d)δ8.13-8.07(m,2H),8.03(s,1H),7.56-7.45(m,2H),4.24-4.19(m,2H),3.85-3.74(m,1H),3.63-3.57(m,1H),3.56-3.44(m,2H),3.37(s,3H),1.35(s,9H)

6.合成404-6

向404-5(3.55g，9.51mmol，1当量)于EtOH(50mL)中的溶液中添加Fe(2.65g，47.5mmol，5当量)和NH₄Cl(5.09g，95mmol，10当量)。在80℃下搅拌混合物12h。经由硅藻土过滤反应混合物，并真空浓缩滤液，得到残余物。将残余物用水(300ml)稀释并用EtOAc(80ml×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用EtOAc/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的404-6(1.16g，35.5％)。

1H-NMR-404-6:(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),6.95(t,J＝8.0Hz,1H),6.48-6.27(m,3H),5.10(s,2H),4.29(d,J＝10.8Hz,1H),3.95(d,J＝4.0Hz,1H),3.71(s,1H),3.65-3.58(m,1H),3.48(s,1H),3.33(s,4H),1.36(s,9H)

7.合成404-7

向404-6(1.16g，3.38mmol，1当量)和I-2(967mg，3.38mmol，0.9当量)于MeOH(20mL)中的溶液中添加AcOH(579μL，10.1mmol，3当量)，在25℃下在氮气气氛下搅拌混合物1h，随后将NaBH₃CN(424mg，6.76mmol，2当量)添加至混合物中，在25℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。真空浓缩反应混合物以移除MeOH，残余物用饱和NaHCO₃(200mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰色固体的404-7(1.8g，86％产率)。

1H-NMR-404-7:(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.36-8.27(m,1H),8.03(s,1H),7.01(t,J＝7.8Hz,1H),6.60-6.47(m,2H),6.38(d,J＝7.6Hz,1H),6.21(t,J＝5.6Hz,1H),4.44(d,J＝4.8Hz,2H),4.31(d,J＝10.8Hz,1H),3.95(s,1H),3.70-3.41(m,6H),3.28(s,3H),2.68(s,2H),1.95-1.84(m,1H),1.67-1.55(m,4H),1.55-1.39(m,2H),1.36(s,9H),0.81(d,J＝6.0Hz,3H)

8.合成404-8

在0℃下向404-7(0.9g，1.47mmol，1当量)于DCM(7mL)中的溶液中添加吡啶(710μL，8.8mmol，6当量)和双(三氯甲基)碳酸酯(630mg，2.12mmol，1.45当量)。在25℃下在氮气气氛下搅拌混合物1.5h。反应混合物用饱和NaHCO₃(100mL)稀释，用CH₂Cl₂(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的404-8(926mg，98％)。

1H-NMR-404-8:(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.81-7.72(m,2H),7.65(s,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(s,1H),4.62(d,J＝10.8Hz,1H),4.57(s,1H),4.05-3.92(m,1H),3.71(d,J＝5.6Hz,2H),3.57-3.48(m,2H),3.39(s,3H),3.25(s,2H),2.81-2.69(m,2H),1.96-1.84(m,1H),1.67-1.56(m,4H),1.45(d,J＝12.4Hz,1H),1.36(s,9H),0.82(d,J＝6.0Hz,3H)

9.合成404-9和404-10

通过手性分离在以下条件下纯化404-8(0.2g)(柱：REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm×25mm，10μm)；流动相：[Neu-ETOH]；B％：50％-50％，20min，流动速率：70mL/min；波长：220/254nm；RT1(min)：4.71；RT2(min)：6.03)，得到呈白色固体的404-9(50.3mg，89％)和呈白色固体的404-10(52.9mg，95％)。

1H-NMR-404-9:(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.81-7.73(m,2H),7.65(s,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(s,1H),4.62(d,J＝10.8Hz,1H),4.07-3.94(m,1H),3.77-3.64(m,2H),3.57-3.46(m,2H),3.38(s,2H),3.24(s,3H),2.80-2.70(m,2H),1.89(t,J＝10.4Hz,1H),1.68-1.56(m,4H),1.45(d,J＝12.4Hz,1H),1.36(s,9H),1.23(s,1H),0.83(d,J＝6.0Hz,3H)

1H-NMR-404-10:(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.82-7.72(m,2H),7.67(s,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(s,1H),4.62(d,J＝10.8Hz,1H),3.99(d,J＝1.2Hz,1H),3.70(d,J＝5.5Hz,2H),3.52(s,5H),2.78(s,2H),2.03-1.86(m,1H),1.71-1.55(m,4H),1.51-1.44(m,1H),1.36(s,9H),1.23(s,1H),0.83(d,J＝6.0Hz,3H)

10.合成404

向404-9(50.3mg，78.6μmol，1当量)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(78.6μL，4M，4当量)。在25℃下搅拌混合物1h。减压浓缩混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物(柱：Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um；流动相A：水(NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：25mL/min；梯度：8min内1％B至25％B；波长：220nm；RT1(min)：8.2)，得到呈黄色固体的404(9.6mg，22％)。

MS-404:(ES,m/z):[M+H]+ 540.2。1H-NMR-404:(400MHz,甲醇-d4)δ8.54(s,1H),8.47-8.39(m,1H),7.81-7.63(m,3H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.16(d,J＝16.4Hz,2H),4.75(d,J＝10.0Hz,1H),4.28(s,1H),4.14-3.87(m,4H),3.56(s,2H),3.52-3.44(m,3H),3.13-2.96(m,2H),2.23(t,J＝10.8Hz,1H),1.93(t,J＝10.8Hz,1H),1.85-1.65(m,4H),1.07-0.96(m,1H),0.92(d,J＝6.0Hz,3H)。

实例400.合成化合物404_P2

1.合成404

向404-10(42.9mg，67μmol，1当量)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(67μL，4M，4当量)。在25℃下搅拌混合物1h。减压浓缩混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物(柱：Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相A：水(NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：25mL/min；梯度：8min内1％B至25％B；波长：220nm；RT1(min)：8.4)，得到呈黄色固体的403(6mg，15％)。

MS-404:(ES,m/z):[M+H]⁺ 540.1。¹H-NMR-404:(400MHz,甲醇-d4)δ8.51(s,1H),8.46-8.39(m,1H),7.86-7.64(m,3H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝16.8Hz,2H),4.72(d,J＝9.2Hz,1H),4.27(t,J＝8.0Hz,1H),4.16-3.85(m,4H),3.55-3.49(m,2H),3.46(s,3H),3.11-2.90(m,2H),2.27-2.11(m,1H),1.89(t,J＝10.0Hz,1H),1.82-1.62(m,4H),0.99(d,J＝9.2Hz,1H),0.92(d,J＝6.0Hz,3H)。

实例401.合成化合物404和405

1.合成404-1

在0℃下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加1-(羟甲基)环丙烷-1-甲腈(10g，102.969mmol，1当量)、Et₂O(150mL)、ACN(75mL)、咪唑(9.81g，144.157mmol，1.4当量)、I₂(39.20g，154.453mmol，1.5当量)和PPh₃(35.11g，133.860mmol，1.3当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加Na₂SO₃(500mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×300mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的404-1(16g，75.06％)。

2.合成404-2

在室温下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加含2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(30g，153.709mmol，1当量)和水合肼(98％)(77.8g，1554.104mmol，10.11当量)的EtOH(300mL)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(200mL)淬灭反应物。用EA(3×300mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。由此产生呈白色固体的404-2(28g，83.06％)。

3.合成404-3

在室温下向1000mL 3颈圆底烧瓶中添加异硫氰酸甲酯(25.59g，350.040mmol，2.44当量)、四氢呋喃(280mL)和404-2(28g，143.459mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(200mL)淬灭反应物。通过过滤收集沉淀固体并用水(3×20mL)洗涤。由此产生呈黄色固体的404-3(35g，90.96％)。

4.合成404-4

在室温下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加1M NaOH(1300mL，水溶液)和404-3(35g，130.46mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用1M HCl(1300mL)将混合物酸化至pH5。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3×10mL)洗涤。由此产生呈黄色固体的404-4(30g，91.86％)。

5.合成404-5

在0℃下向404-4(30g，120mmol，1当量)和NaNO₂(82.8g，1200mmol，10当量)于水(250mL)中的搅拌溶液中逐滴添加HNO₃(75.6g，1200mmol，10当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用饱和NaHCO₃(1000mL)将混合物中和至pH 7。用EA(3×500mL)萃取水层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的404-5(25.8g，98.72％)。

6.合成404-6

在0℃下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加404-5(5g，22.913mmol，1当量)、DMF(60mL)和NaH(0.66g，27.496mmol，1.2当量)。在0℃下搅拌所得混合物1h。在0℃下向以上混合物中添加404-1(4.74g，22.913mmol，1当量)。在室温下再搅拌所得混合物3h。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(300mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×200mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(100:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的404-6(420mg，6.18％)。

7.合成404-7

在室温下向30mL密封管中添加404-6(420mg，1.413mmol，1当量)、THF(8mL)、NH₄Cl(377.91mg，7.065mmol，5当量)、H₂O(2mL)和Zn(1385.73mg，21.195mmol，15当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。过滤所得混合物；用THF(3×5mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的404-7(300mg，79.45％)。

8.合成404-8

在室温下向50mL圆底烧瓶中添加404-7(300mg，1.122mmol，1当量)、DCE(3mL)、I-2(321.28mg，1.122mmol，1当量)和NaBH(OAc)₃(475.67mg，2.244mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下用水淬灭反应物。用DCM/MeOH＝10:1(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的404-8(300mg，49.72％)。

9.合成404-9

在0℃下向100mL圆底烧瓶中添加404-8(300mg，0.558mmol，1当量)、DCM(12mL)和吡啶(264.83mg，3.348mmol，6当量)以及三光气(66.23mg，0.223mmol，0.4当量)。在0℃下搅拌所得混合物5min。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(50mL)来淬灭反应物。用DCM(3×20mL)萃取水层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的404-9(190mg，60.41％)。

10.合成404-0

通过手性分离在以下条件下纯化404-9(190mg，0.320mmol，1当量，95％)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：8.5min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.09；RT2(min)：6.74；第一峰为404；第二峰为405。样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.8mL；轮数：6)，得到呈黄色固体的404(46.6mg，24.53％)和呈黄色固体的405(55.9mg，29.42％)。

LC-MS-404(ES,m/z):[M+H]⁺ 564

H-NMR-404 1H NMR(300MHz,DMSO-d6ppm)δ0.65-0.70(m,1H),0.96-1.00(m,4H),1.09-1.11(m,2H),1.20-1.23(m,1H),1.32-1.48(m,1H),1.58-12.63(m,4H),1.88-1.92(m,1H),2.24-2.30(m,1H),2.50-2.57(m,1H),2.73-2.75(m,2H),3.25-3.33(m,2H),3.51(s,3H),4.48-4.52(m,1H),7.01(s,1H),7.30-7.33(m,2H),7.47-7.51(m,1H),7.66(s,1H),7.77-7.80(m,2H),8.39(s,1H)。

LC-MS-405(ES,m/z):[M+H]⁺ 564

H-NMR-405 1H NMR(300MHz,DMSO-d6ppm)δ0.65-0.70(m,1H),0.99-1.02(m,4H),1.09-1.11(m,2H),1.32-1.48(m,1H),1.58-1.65(m,1H),1.85-1.90(m,4H),1.90-2.08(m,1H),2.24-2.30(m,1H),2.50-2.57(m,1H),2.73-2.75(m,2H),3.25-3.44(m,2H),3.51(s,3H),4.48-4.52(m,1H),7.01(s,1H),7.30-7.33(m,2H),7.47-7.51(m,1H),7.66(s,1H),7.77-7.80(m,2H),8.39(s,1H)。

实例402.合成化合物406和407

1.合成406-1

向367-1(5g，18.244mmol，1当量)、THF(50mL)和氮杂环丁-3-醇(1.60g，21.893mmol，1.2当量)的搅拌溶液中添加TEA(3.69g，36.488mmol，2当量)。在70℃下搅拌所得混合物过夜。使混合物冷却至室温。在室温下通过添加水(100mL)来淬灭反应物。用EtOAc(1×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(7:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的406-1(3.4g，70.00％)。

2.合成406-2

向406-1(3.4g，12.770mmol，1当量)、THF(10mL)和咪唑(2.61g，38.310mmol，3当量)的搅拌溶液中添加TBDPSCl(14.04g，51.080mmol，4当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(20mL)来淬灭反应物。用EtOAc(1×10mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(8:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的406-2(4.2g，65.17％)。

3.合成406-3

向406-2(4g，7.926mmol，1当量)和EtOH(40mL)的搅拌溶液中添加NH₂NH₂.H₂O(3.17g，63.408mmol，8当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。使混合物冷却至室温。在室温下通过添加水(100mL)来淬灭反应物。用EtOAc(1×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的406-3(3.6g，90.00％)。

4.合成406-4

向406-3(3.6g，7.133mmol，1当量)和四氢呋喃(50mL)的搅拌溶液中添加异硫氰酸甲酯(1.30g，17.832mmol，2.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。真空浓缩所得混合物并用水(50mL)洗涤。通过过滤收集沉淀的固体并用水(1×100mL)洗涤。真空干燥所得固体。由此产生呈黄色固体的406-4(3.7g，89.77％)。

5.合成406-5

向100mL 3颈圆底烧瓶中添加406-4(3.7g，6.404mmol，1当量)和NaOH(水溶液，1mol/L)(1.02g，25.616mmol，4当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用浓HCl(1M，44mL)将混合物酸化至pH 4。用EtOAc(1×10mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(1:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的406-5(3.3g，92.06％)。

6.合成406-6

在室温下向406-5(3.3g，5.895mmol，1当量)和NaNO₂(水溶液，1mol/L，4.07g，58.950mmol，10当量)于EtOAc(60mL)中的搅拌混合物中逐滴添加HNO₃(水溶液，1mol/L，3.71g，58.832mmol，10当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用饱和NaHCO₃(水溶液，40mL)将混合物酸化至pH 8。用DCM(3×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的406-6(2.6g，83.57％)。

7.合成406-7

在100mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向406-6(2.6g，4.927mmol，1当量)于30mL MeOH中的溶液中添加Pd/C(10％，0.52g)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。呈黄色固体的粗产物406-7(2.4g，97.87％)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

8.合成406-8

在室温下向406-7(2.2g，4.420mmol，1当量)和DCE(25mL)的搅拌溶液中添加I-2(1.52g，5.304mmol，1.2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下向以上混合物中添加STAB(1.87g，8.840mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物4h。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液，30mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(1×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的406-8(1.7g，50.08％)。

9.合成406-9

在0℃下向406-8(1.6g，2.083mmol，1当量)、DCM(20mL)和吡啶(1.65g，20.830mmol，10当量)的搅拌溶液中添加三光气(0.22g，0.729mmol，0.35当量)。在室温下搅拌所得混合物15min。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(30mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH(10/1)(2×10mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(12:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的406-9(410mg，24.79％)。

10.合成406-10

向406-9(400mg，0.504mmol，1当量)和THF(5mL)的搅拌溶液中添加TBAF(197.58mg，0.756mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(5mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化粗产物：柱，C18；流动相，A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，B：CH₃CN，20min内20％B至80％B梯度；检测器，UV 254nm。由此产生产物。通过冻干干燥残余物，得到呈黄色油状物的406-10(120mg，42.87％)。

11.合成406和407

通过手性分离在以下条件下纯化406-10(120mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：IPA:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：15min内30％B至30％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.82；RT2(min)：11.41；第一峰为407；第二峰为406；样品溶剂：IPA:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.6mL；轮数：5)，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(21mg)(柱：Xselect CSHC18 OBD柱30×150mm 5μm，n；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：7min内3％B至15％B；波长：254；220nm；RT1(min)：5.65；)，得到呈黄色固体的407(13.0mg，9.95％)和呈黄色固体的406(11.6mg，8.89％)。

LC-MS-407(ES,m/z):[M+H]⁺ 556。H-NMR-407 1H NMR(400MHz,DMSO-d6ppm)δ0.82-0.89(m,4H),δ1.41-1.50(m,1H),δ1.58-1.63(m,4H),δ1.87-1.92(t,1H),δ2.67-2.78(m,2H),δ2.80-2.87(m,1H),δ2.87-2.89(t,1H),δ3.25(s,2H),δ3.38(s,1H),δ3.57(s,4H),δ4.25-4.28(t,1H),δ4.97(s,1H),δ5.40(s,1H),δ7.01(s,1H),δ7.33-7.36(m,2H),δ7.46-7.50(t,1H),δ7.66(s,2H),δ7.95(s,1H),δ8.21(s,1H),δ8.32(s,1H)。

LC-MS-406(ES,m/z):[M+H]⁺ 556。H-NMR-406 1H NMR(400MHz,DMSO-d6ppm)δ0.82-0.86(m,4H),δ1.41-1.50(m,1H),δ1.58-1.66(m,4H),δ1.87-1.92(t,1H),δ2.73-2.80(m,2H),δ2.81-2.83(t,1H),δ2.86-2.89(t,1H),δ3.22(s,2H),δ3.38-3.42(m,1H),δ3.52-3.77(m,4H),δ4.24-4.28(t,1H),δ4.97(s,1H),δ7.01(s,1H),δ7.32-7.36(m,2H),δ7.46-7.50(t,1H),δ7.67(s,2H),δ7.95(s,1H),δ8.20(s,1H),δ8.33(s,1H)。

实例403.合成化合物408和409

1.合成408-1

在室温下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-2,5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(5g，16.938mmol，1当量)、二噁烷(50mL)、H₂O(12.5mL)、5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(4.07g，16.938mmol，1当量)、K₃PO₄(10.79g，50.814mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl₂(1.24g，1.694mmol，0.1当量)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(100mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×80mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰色固体的408-1(5g，89.91％)。

2.合成408-2

在压力箱中向408-1(5g，15.228mmol，1当量)于60mL MeOH中的溶液中添加Pd/C(10％，1.62g)。在室温下在30psi的氢气压力下使混合物氢化2h，经由硅藻土垫过滤并减压浓缩，得到呈淡棕色固体的408-2(4.2g，83.49％)。

3.合成408-3

在室温下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加408-2(4g，12.108mmol，1当量)、二噁烷(50mL)和SeO₂(6.72g，60.540mmol，5当量)。在100℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。过滤所得混合物；用MeOH(3×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的408-3(1.1g，26.38％)。

4.合成408-4

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加408-3(1g，2.904mmol，1当量)、DCE(15mL)、244b(0.70g，2.904mmol，1当量)、HOAc(0.17g，2.904mmol，1当量)和NaBH(OAc)₃(1.23g，5.808mmol，2当量)。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(20mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(100:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的408-4(1g，60.34％)。

5.合成408-5

在0℃下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加408-4(1g，1.752mmol，1当量)、DCM(15mL)、吡啶(0.83g，10.512mmol，6当量)和三光气(0.21g，0.701mmol，0.4当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物10min。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(15mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(80:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的408-5(800mg，76.51％)。

6.合成408-6

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加408-5(780mg，1.307mmol，1当量)、DCM(9mL)和TFA(3mL)。在室温下搅拌所得混合物1h。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的408-6(500mg，77.03％)。

7.合成408-7

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加408-6(230mg，0.463mmol，1当量)、DCM(5mL)、TEA(140.62mg，1.389mmol，3当量)和氯甲酸甲酯(43.77mg，0.463mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下通过添加水(15mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的408-7(250mg，97.32％)。

8.合成408和409

通过手性分离在以下条件下纯化408-7(250mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)-HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：13min内90％B至90％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.97；RT2(min)：10.97；第一峰为408第二峰为409。样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.3mL；轮数：15)，得到呈淡黄色固体的408(101.4mg，40.56％)和呈淡黄色固体的409(94.5mg，37.80％)。

LC-MS-408(ES,m/z):[M+H]⁺ 555。H-NMR-408 1H NMR(300MHz,DMSO-d6ppm)δ1.60-1.89(m,5H),1.90-2.09(m,1H),2.06-2.13(m,2H),3.18-3.33(m,4H),3.43-3.48(m,3H),3.50(s,1H),3.52-3.60(m,3H),3.66-3.70(m,1H),4.25-4.27(d,1H),7.18-7.20(d,2H),7.32(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.60(s,1H),7.68-7.70(m,1H),7.74(s,1H),8.32(s,1H)。

LC-MS-409(ES,m/z):[M+H]⁺ 555

H-NMR-409 1H NMR(300MHz,DMSO-d6ppm)δ1.60-1.89(m,5H),1.90-2.09(m,1H),2.06-2.13(m,2H),3.18-3.32(m,4H),3.43-3.48(m,3H),3.50(s,1H),3.52-3.60(m,3H),3.66-3.70(m,1H),4.25-4.27(d,1H),7.18-7.20(d,2H),7.32(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.60(s,1H),7.68-7.70(m,1H),7.74(s,1H),8.33(s,1H)。

实例404.合成化合物410和411

1.合成410-1

在室温下向丙三醇二甲醚(30g，249.692mmol，1当量)和TsCl(95.20g，499.384mmol，2当量)于DCM(300mL)中的搅拌混合物中逐滴添加TEA(75.80g，749.076mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(500mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×200mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(100:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的410-1(20g，29.20％)。

2.合成410-2

在0℃下在氮气气氛下向2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(25.05g，109.354mmol，1.50当量)和DMF(216.21mL，2793.720mmol，38.32当量)的搅拌混合物中添加NaH(3.50g，145.810mmol，2当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物30min。在室温下向以上混合物中添加410-1(20g，72.905mmol，1当量)。在50℃下搅拌所得混合物过夜。使混合物冷却至室温。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(1000mL)淬灭反应物。用EtOAc(4×300mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(0.1％FA)，55min内0％至100％梯度；检测器，UV 220nm。由此产生呈黄色油状物的4102-2(7g，28.99％)。

3.合成410-3

在室温下向甲基410-2(7g，21.135mmol，6.9当量)于EtOH(70mL)中的搅拌混合物中添加NH₂NH₂.H₂O(1.53g，30.630mmol，10当量)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。使混合物冷却至室温。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(100:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的410-3(6.1g，87.14％)。

4.合成410-4

在室温下向410-3(3g，9.058mmol，1当量)和四氢呋喃(40mL)的搅拌混合物中添加异硫氰酸甲酯(3.31g，45.290mmol，5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(80mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(4×40mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。由此产生呈黄色固体的410-4(2.6g，71.00％)。

5.合成410-5

在室温下向NaOH(1.29g，32.219mmol，5.01当量)于H₂O(100mL)中的搅拌混合物中添加410-4(2.6g，6.431mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用HCl(1M)将混合物中和至pH 7。用CH₂Cl₂(4×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过用PE:EA＝20:1(25mL)碾磨来纯化残余物。由此产生呈白色固体的410-5(2.1g，84.53％)。

6.合成410-6

在室温下向410-6(2.1g，5.436mmol，1当量)和NaNO₂(1.13g，16.308mmol，3当量)于H₂O(40mL)中的搅拌混合物中逐滴添加HNO₃(20mL，1mol/L)。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物中和至pH7。用CH₂Cl₂(5×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的410-6(1.5g，77.89％)。

7.合成410-7

在室温下向压力箱反应器中添加含410-6(1.45g，4.093mmol，1当量)和Cu₂O(0.59g，4.093mmol，1当量)的NH₄OH(0.75mL)和MeCN(0.75mL)。在100℃下搅拌所得混合物过夜。使混合物冷却至室温。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈棕色固体的410-7(600mg，50.48％)。

8.合成410-8

在室温下向410-7(600.00mg，2.066mmol，1当量)和I-2(650.75mg，2.273mmol，1.1当量)于DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加STAB(875.88mg，4.132mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的410-8(900mg，77.68％)。

9.合成410-9

在0℃下向410-8(600mg，1.070mmol，1当量)和吡啶(507.90mg，6.420mmol，6当量)于DCE(6mL)中的搅拌混合物中添加三光气(123.85mg，0.417mmol，0.39当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的410-9(360mg，57.34％)。

10.合成410和411

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化410-9(300mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：18min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.14；RT2(min)：13.09；第一峰为411；第二峰为410)，得到呈黄色固体的410(128.8mg，42.93％)。

LC-MS-411:(ES,m/z):[M+H]⁺ 558。H-NMR-411:(400MHz,DMSO-d₆,δppm):0.80-0.91(m,4H),1.44-1.98(m,6H),2.74-2.83(m,3H),3.10-3.14(m,1H),3.17(s,3H),3.24(s,3H),3.26-3.30(m,3H),3.33-3.40(m,2H),3.41(s,3H),4.26-4.29(d,1H),7.02(s,1H),7.32-7.34(m,2H),7.45-7.48(m,1H),7.66-7.70(m,1H),7.74-7.76(d,1H),7.83(s,1H),8.34(s,1H)。

LC-MS-410:(ES,m/z):[M+H]⁺ 558。H-NMR-410:(400MHz,DMSO-d₆,δppm):0.80-0.91(m,4H),1.44-1.98(m,6H),2.74-2.83(m,3H),3.10-3.14(m,1H),3.17(s,3H),3.24(s,3H),3.26-3.30(m,3H),3.33-3.40(m,2H),3.41(s,3H),4.26-4.29(d,1H),7.02(s,1H),7.32-7.34(m,2H),7.45-7.48(m,1H),7.66-7.70(m,1H),7.74-7.76(d,1H),7.83(s,1H),8.34(s,1H)。

实例405.合成化合物412

1.合成412-1

在室温下向304-2(3.4g，13.917mmol，1当量)和5-溴-3-(三氟甲基)吡啶甲醛(4.24g，16.700mmol，1.2当量)于DCE(100mL)中的搅拌溶液中添加STAB(5.90g，27.834mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(300mL)淬灭反应物。用DCM/MeOH＝10/1(3×200mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈棕黄色固体的412-1(4g，57.80％)。

2.合成412-2

在0℃下向412-2(4g，8.294mmol，1当量)和吡啶(6.56g，82.933mmol，10.00当量)于DCM(100mL)中的搅拌溶液中添加三光气(0.98g，3.318mmol，0.40当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(200mL)淬灭反应物。用DCM(2×200mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过用MTBE(100mL)碾磨来纯化残余物。由此产生呈红棕色固体的412-2(3.5g，75.55％)。

3.合成412-3

在压力箱中向412-2(3.4g，6.689mmol，1当量)于二噁烷(100mL)中的溶液中添加Pd(OAc)₂(0.15g，0.669mmol，0.1当量)和双(金刚烷-1-基)(丁基)膦(0.48g，1.338mmol，0.2当量)。用氮气吹扫混合物3min，随后在80℃下用CO/H₂＝1:1加压至15atm过夜。将反应混合物冷却至室温。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈红棕色固体的412-2(1.1g，32.36％)。

4.合成412

在室温下向412-3(250mg，0.547mmol，1当量)和5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(219.09mg，1.641mmol，3当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(165.92mg，1.641mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(231.67mg，1.094mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH20:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridgePrep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内33％B至46％B；波长：220nm；RT1(min)：7.07)，得到呈黄色固体的412(24.9mg，8.33％)。

LC-MS-412:(ES,m/z):[M+H]⁺ 539。H-NMR-412:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.41-0.63(d,4H),1.71-1.81(m,2H),2.47-2.49(m,2H),2.67-2.71(m,2H),3.38-3.41(m,5H),3.89-3.95(m,1H),4.27-4.30(m,1H),4.48-4.49(d,2H),4.72-4.80(m,2H),7.04(s,1H),7.17-7.19(d,1H),7.37(s,1H),7.45-7.49(m,1H),7.67(s,1H),7.75-7.76(m,2H),8.37(s,1H)。

实例406.合成化合物413至415

用适当胺替代5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐以类似于412-0的方式制备以下化合物。

实例407.合成化合物416

1.合成416-1

向491-13(554mg，2.27mmol，1当量)和491-13(520mg，1.82mmol，0.8当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加HOAc(130μL，2.27mmol，1当量)。在25℃下在氮气气氛下搅拌混合物1h。随后添加NaBH₃CN(142mg，2.27mmol，1当量)。在25℃下在氮气气氛下搅拌混合物1h。通过饱和NaHCO₃(50ml)将混合物的pH调节至8且用EtOAc(20ml×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的416-1(320mg，27％)。

2.合成416

在0℃下向416-1(0.13g，252μmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加Py(122μL，1.52mmol，6当量)和双(三氯甲基)碳酸酯(150mg，505μmol，2当量)。在25℃下在氮气气氛下搅拌混合物2h。将反应混合物用饱和NaHCO₃(100mL)稀释，用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩滤液。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物(柱：Phenomenex Luna C18 150×40mm×10μm；流动相A：水(NH₃H₂O+NH₄HCO₃，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内1％B至35％B；波长：220nm；RT1(min)：7.2)，得到呈黄色固体的416(32mg，24％)。

MS-416:(ES,m/z):[M+H]⁺ 541.2。¹H-NMR-416:(400MHz,甲醇-d4)δ8.21(s,1H),7.68-7.62(m,2H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(t,J＝1.6Hz,1H),7.12(d,J＝4.0Hz,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),5.09(s,5H),3.68(s,2H),2.96(s,3H),2.92-2.84(m,2H),2.03-1.94(m,1H),1.79-1.57(m,6H),1.01-0.93(m,1H),0.91(d,J＝5.6Hz,3H)。

实例408.合成化合物417和418

1.合成417-1

在-78℃下向279-7(10g，32.66mmol，1.0当量)和MeMgBr(11.7g，97.98mmol，3.0当量)于THF(100mL)中的搅拌溶液中添加HMPA(17.6g，97.98mmol，3.0当量)。在-78℃下搅拌所得混合物3h。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(200mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH＝20:1洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的417-1(4.5g，43％)。

2.合成417-2

在室温下向417-1(2.4g，7.44mmol，1.0当量)和Cu₂O(0.43g，2.98mmol，0.4当量)于MeCN(15mL)中的搅拌溶液中添加NH₃.H₂O(15mL)。在100℃下搅拌所得混合物过夜。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH＝20:1洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的417-2(1.6g，77％)。

3.合成417-3

在室温下向417-2(1g，3.87mmol，1.0当量)和I-2(1.1g，3.87mmol，1.0当量)于DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加Et₃N(392mg，3.87mmol，1.0当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(1.6g，7.74mmol，2.0当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(20mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的417-3(630mg，31％)。

4.合成417-4

在0℃下向417-3(630mg，1.19mmol，1.0当量)和吡啶(565mg，7.15mmol，6.0当量)于DCM(7mL)中的搅拌溶液中添加三光气(124mg，0.41mmol，0.35当量)。在0℃下搅拌所得混合物1h。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(20mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×15mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的417-4(220mg，33％)。

5.合成417和418

通过手性分离在以下条件下纯化417-4(220mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：11min内60％B至60％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.24；RT2(min)：7.90；第一峰为417-0；第二峰为418-0。样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：1mL；轮数：4)，得到呈黄色固体的417(54mg，25％)和呈黄色固体的418(54mg，25％)。

LC-MS-417:(ES,m/z):[M+H]⁺ 555。H-NMR-417(400MHz,DMSO,δppm):0.85(s,4H),1.12(s,3H),1.40-1.50(m,1H),1.58-1.68(m,4H),1.87-1.92(t,1H),2.74-2.77(m,2H),2.92-2.95(m,2H),3.05-3.08(m,2H),3.17-3.25(m,2H),3.32(s,3H),5.10-5.12(d,1H),7.00(s,1H),7.34-7.36(m,2H),7.47-7.51(t,1H),7.60-7.62(d,1H),7.66(s,1H),7.91(s,1H),8.24(s,1H)。

LC-MS-418:(ES,m/z):[M+H]+ 555。H-NMR-418:(400MHz,DMSO,δppm):0.82-0.85(m,4H),1.13(s,3H),1.40-1.49(m,1H),1.58-1.66(m,4H),1.86-1.91(t,1H),2.72-2.85(m,4H),3.03-3.10(m,2H),3.16-3.24(m,2H),3.32(s,3H),5.08-5.12(d,1H),7.00(s,1H),7.14-7.16(d,1H),7.32(s,1H),7.45-7.49(t,1H),7.60-7.70(m,3H),8.28(s,1H)。

实例409.合成化合物419和420

1.合成419-1

在0℃下在氮气气氛下用Cs₂CO₃(166.17g，2182.710mmol，5当量)处理2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(100g，436.542mmol，1当量)于DMF(1000mL)中的溶液3h，接着添加溴环丁烷(176.80g，1309.626mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物20h。在室温下用水(3000ml)淬灭反应物。用EtOAc(2×2L)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的甲基419-1(94g，76.04％)。

2.合成419-2

用NaOH(995.89mL，995.886mmol，3当量，1M)处理甲基419-1(94g，331.962mmol，1当量)于MeOH(3000mL)中的溶液。在室温下搅拌所得混合物2h。减压移除MeOH。用HCl(1M)将混合物酸化至pH 5。通过过滤收集沉淀的固体并用水(150mL)洗涤。由此产生呈黄色油状物的419-2(80g，89.54％)。

3.合成419-3

向419-2(80g，297.245mmol，1当量)、DIEA(115.25g，891.735mmol，3当量)和甲氧基(甲基)胺盐酸盐(57.99g，594.490mmol，2当量)于DMF(800mL)中的搅拌混合物中添加HATU(124.33g，326.970mmol，1.1当量)。在室温下搅拌所得混合物12h。在室温下用水(2500ml)淬灭反应物。用EtOAc(2L)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(12:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的419-3(63g，59.06％)。

4.合成419-4

在-78℃下向419-3(63g，201.789mmol，1当量)于THF(600mL)中的搅拌溶液中添加EtMgBr(807mL，807.156mmol，4当量)。在室温下搅拌所得混合物5h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(2000ml)淬灭反应物。用EtOAc(3×800mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的419-4(42.4g，66.7％)。

5.合成419-5

用[双(叔丁氧基)甲基]二甲基胺(51.52g，253.385mmol，2.5当量)处理419-4(28.5g，101.354mmol，1当量)于甲苯(300mL)中的溶液。在室温下搅拌所得混合物5h。真空浓缩所得混合物，得到呈黄色油状物的419-6(38.3g，粗物质)。

6.合成419-6

用肼(36.69g，1144.900mmol，10当量)处理419-5(38.5g，114.490mmol，1当量)于EtOH(385mL)中的溶液。在80℃下搅拌所得混合物8h。在室温下通过添加水(1000mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)(3×1000mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(0.1％NH₄HCO₃)，30min内25％至85％梯度；检测器，UV 220nm。由此产生呈黄色固体的419-6(15g，37.77％)。

7.合成419-7

用2-溴乙酸甲酯(4.51g，29.487mmol，3当量)和K₂CO₃(2.72g，19.658mmol，2当量)处理419-6(3g，9.829mmol，1当量)于MeCN(30mL)中的溶液，在80℃下搅拌所得混合物4h。过滤所得混合物，用MeCN(2×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的419-7(2.92g，72.44％)。

8.合成419-8

在压力箱中向甲基419-7(2.86g，7.581mmol，1当量)于NH₃(7M于MeOH中)(100mL)中的溶液中添加Cu₂O(0.43g，3.032mmol，0.4当量)。在100℃下搅拌所得混合物过夜。过滤所得混合物，用MeOH(10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(0.1％NH₄HCO₃)，30min内20％至70％梯度；检测器，UV220nm，得到呈白色固体的419-8(568mg，22.60％)。

9.合成419-9

在室温下在氮气气氛下用I-2(599.48mg，2.094mmol，1.1当量)处理419-8于DCE(6mL，75.796mmol，39.82当量)中的溶液2h，接着在室温下添加STAB(605.16mg，2.856mmol，1.5当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(20ml)淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)(2×30mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(0.1％NH₄HCO₃)，30min内20％至80％梯度；检测器，UV 254nm，得到呈黄色固体的419-9(1.13g，62.63％)。

10.合成419-10

在室温下用吡啶(943.04mg，11.922mmol，6当量)处理419-9(1.13g，1.987mmol，1当量)于DCM(12mL)中的溶液，接着添加三光气(17.72mg，0.060mmol，0.4当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物30min。在室温下通过添加NaHCO₃(20mL)来淬灭反应物。用DCM/MeOH(10:1)(2×40mL)萃取所得混合物。过滤之后，减压浓缩滤液。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，硅胶；流动相，MeCN于水中(0.1％NH₄HCO₃)，30min内20％至80％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的419-10。

11.合成419和420

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化419-10(350mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：ACN(0.1％IPAmine)；流动速率：20mL/min；梯度：16min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT₁(min)：8.93；RT₂(min)：11.44；第一峰为419-0；第二峰为420-0)，得到呈黄色固体的419(104.2mg，29.77％)和呈黄色固体的420(110.8mg，30.80％)。

LC-MS-419:(ES,m/z):[M+H]⁺ 577。H-NMR-419:(400MHz,DMSO,δppm):0.83-0.84(m,4H),1.42-1.53(m,1H),1.58-1.61(m,5H),1.62-1.84(m,4H),1.86(s,3H),1.88-1.98(m,1H),1.99-2.10(m,1H),2.77-2.85(m,2H),3.11-3.17(m,1H),3.27(s,2H),3.99-4.01(d,1H),5.36(s,2H),7.00(s,1H),7.27-7.28(d,1H),7.30(s,1H),7.39-7.42(m,1H),7.47(s,1H),7.65-7.66(m,1H),7.67(s,1H),7.73(s,1H)。

LC-MS-420:(ES,m/z):[M+H]⁺ 577。H-NMR-420:(400MHz,DMSO,δppm):0.83-0.84(m,4H),1.42-1.53(m,1H),1.58-1.62(m,5H),1.64-1.87(m,4H),1.86-1.98(m,4H),1.99-2.10(m,1H),2.75-2.85(m,2H),3.11-3.17(m,1H),3.27(s,2H),3.99-4.01(d,1H),5.36(s,2H),7.01(s,1H),7.21-7.22(d,1H),7.28(s,1H),7.38-7.42(t,1H),7.47(s,1H),7.61-7.66(m,1H),7.67(s,1H),7.74(s,1H)。

实例410.合成化合物421和422

1.合成421-1

在0℃下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加408-6(230mg，0.463mmol，1当量)、THF(5mL)、Ac₂O(94.58mg，0.926mmol，2当量)和TEA(140.62mg，1.389mmol，3当量)。在0℃下搅拌所得混合物4h。在室温下通过添加水(10mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的421-1(200mg，80.17％)。

2.合成421和422

通过手性分离在以下条件下纯化421-1(200mg)(柱：Exsil Chiral-NR，3×25cm，8μm；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH:ACN＝1:1(0.1％2M NH₃-MeOH)；流动速率：100mL/min；梯度：等度45％B；柱温度(35℃)；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：8.33；RT2(min)：9.93；第一峰为421-0；第二峰为421-0。样品溶剂：MeOH-制备型；注入体积：4mL；轮数：8)，得到粗产物(60mg)。通过制备型TLC，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的421(46.5mg，23.25％)和呈淡黄色固体的422(47.2mg，23.60％)。

LC-MS-421:(ES,m/z):[M+H]⁺ 539。H-NMR-421:1H NMR(300MHz,DMSO-d6ppm)δ1.61-1.89(m,5H),1.90-2.28(m,6H),3.15-3.25(m,3H),3.35-3.41(m,4H),3.50-3.81(m,2H),4.25-4.27(d,1H),7.17-7.18(m,2H),7.32-7.33(d,1H),7.42-7.46(m,1H),7.59-7.74(m,3H),8.33(s,1H)。

LC-MS-422:(ES,m/z):[M+H]⁺ 539。H-NMR-422:1H NMR(300MHz,DMSO-d6ppm)δ1.61-1.89(m,5H),1.90-2.28(m,6H),3.15-3.25(m,3H),3.35-3.41(m,4H),3.50-3.61(m,1H),3.61-3.81(m,1H),4.25-4.27(d,1H),7.17-7.18(m,2H),7.32-7.33(d,1H),7.42-7.46(m,1H),7.59-7.74(m,3H),8.33(s,1H)。

实例411.合成化合物423

1.合成423-1

在室温下向2-环丁基-2-(3-硝基苯基)乙酰肼(10g，40.117mmol，

1.00当量)于四氢呋喃(200mL)中的搅拌溶液中添加异硫氰基乙烷(10.49g，120.351mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(150mL)稀释所得混合物。通过过滤收集沉淀的固体并用水(20mL)洗涤。由此产生呈灰白色固体的423-1(12g，91％)。

2.合成423-2

在室温下向423-1(12g，35.671mmol，1当量)于H₂O(120.00mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(14.27g，356.710mmol，10当量)。在50℃下搅拌所得混合物过夜。用HCl(水溶液)将混合物中和至pH 7。通过过滤收集沉淀的固体并用水(4×50mL)洗涤。由此产生呈白色固体的423-2(11g，96.85％)。

3.合成423-3

在室温下向423-2和NaNO₂(23.84g，345.480mmol，10当量)于H₂O(440.00mL)中的搅拌溶液中添加HNO₃(21.77g，345.480mmol，10当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物碱化至pH 7。通过过滤收集沉淀的固体并用水(3×50mL)洗涤。由此产生呈白色固体的423-3(8.5g，83.35％)。

4.合成423-4

在100mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向423-3(2g，6.985mmol，1当量)于MeOH(40mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg，10％)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。由此产生呈黄色油状物的423-4(1.6g，80.42％)。

5.合成423-5

在室温下向423-4(500mg，1.950mmol，1当量)和I-2(558.41mg，1.950mmol，1当量)于DCE(25.00mL)中的搅拌溶液中添加STAB(826.75mg，3.900mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用DCM(3×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的423-5(860mg，77.02％)。

6.合成423-6

在室温下向423-5(860mg，1.633mmol，1当量)和吡啶(1.29g，16.330mmol，10当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(193.82mg，0.653mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用DCM(3×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的423-6(420mg，46.07％)。

7.合成423-0

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化423-6(400mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：26min内30％B至30％B；波长：220/254nm；RT1(min)：10.04；RT2(min)：19.42；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的423(103.1mg，25.54％)。

LC-MS-423:(ES,m/z):[M+H]⁺ 553。H-NMR-423:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.81-0.83(m,4H),1.03-1.07(m,3H),1.57-1.62(m,1H),1.62-1.68(m,5H),1.68-1.98(m,5H),2.01-2.08(m,1H),2.74-2.76(m,2H),3.20-3.24(m,3H),3.83-3.89(m,2H),4.24-4.27(d,1H),7.01(s,1H),7.21-7.23(d,1H),7.29(s,1H),7.41-7.45(m,1H),7.65-7.70(m,1H),7.70(s,1H),8.42(s,1H)。

实例412.合成化合物424

2.合成424-1

在室温下向2-环丁基-2-(3-硝基苯基)乙酰肼(5g，20.059mmol，1当量)于四氢呋喃(50mL)中的搅拌混合物中添加异硫氰基环丙烷(5.97g，60.177mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(50mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(4×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。由此产生呈白色固体的424-1(6g，85.85％)。

2.合成424-2

在室温下向NaOH(6.89g，172.210mmol，10当量)于H₂O(172mL)中的搅拌混合物中添加424-1(6g，17.221mmol，1当量)。在50℃下搅拌所得混合物过夜。用HCl(1M)将混合物中和至pH 7。用CH₂Cl₂(5×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。由此产生呈黄色固体的424-2(5.2g，91.39％)。

3.合成424-3

在室温下向424-2(5g，15.133mmol，1当量)和NaNO₂(10.44g，151.330mmol，10当量)于H₂O(50ml)中的搅拌混合物中逐滴添加HNO₃(150mL，151.330mmol，10当量，1M)。在室温下搅拌所得混合物8h。用NaOH(水溶液)将混合物中和至pH 7。用CH₂Cl₂(5×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。由此产生呈黄色固体的424-3(3g，66.45％)。

4.合成424-4

在氮气气氛下向424-3(3.2g，10.726mmol，1当量)于100mL MeOH的溶液中添加Pd/C(10％，0.11g)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈黄色固体的424-4(1.5g，52.11％)。

5.合成424-5

在室温下向424-4(500mg，1.864mmol，1.2当量)和I-2(640.10mg，2.236mmol，1.2当量)于DCE(5mL)中的搅拌混合物中添加STAB(1184.62mg，5.589mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈白色固体的424-5(600mg，59.78％)。

6.合成424-6

在室温下向242-5(600mg，1.114mmol，1当量)和吡啶(528.64mg，6.684mmol，6当量)于DCM(15mL)中的搅拌混合物中添加三光气(132.22mg，0.446mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用DCM(3×40mL)萃取水层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的424-6(380mg，60.42％)。

7.合成424

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化424-6(300mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：18min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.14；RT2(min)：13.09；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的424(143.2mg，47.73％)。

LC-MS-424:(ES,m/z):[M+H]⁺ 558。H-NMR-424:(400MHz,DMSO-d₆,δppm):0.58-0.59(m,1H),0.81-0.87(m,5H),0.94-0.92(m,2H),1.57-1.59(m,1H),1.61-1.79(m,4H),1.80-1.88(m,6H),2.10-2.21(m,1H),2.72-2.76(m,2H),2.97--3.00(m,1H),3.24-3.33(m,3H),4.34(d,1H),7.00(s,1H),7.20-7.22(d,1H),7.31(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.65-7.68(m,2H),7.78(s,1H),8.35(s,1H)。

实例413.合成化合物425

1.合成425-1

在室温下搅拌2-环丁基-2-(3-硝基苯基)乙酰肼(5g，20.059mmol，1当量)和2-异硫氰基丙烷(3.04g，30.089mmol，1.5当量)于四氢呋喃(50mL)中的溶液5h。用水(80mL)稀释所得混合物。通过过滤收集沉淀固体并用水(3×20mL)洗涤。由此产生呈黄色固体的425-1(6g，76.82％)。

2.合成425-2

在50℃下搅拌425-1(6g，17.121mmol，1当量)和NaOH(6.85g，171.210mmol，10当量)于H₂O(170mL)中的溶液过夜。用1M HCl(水溶液)将混合物中和至pH 6。通过过滤收集沉淀固体并用水(3×20mL)洗涤。由此产生呈黄色固体的425-2(4g，63.25％)。

3.合成425-3

在室温下向425-2(4g，12.033mmol，1当量)和NaNO₂(8.30g，120.330mmol，10当量)于H₂O(40mL)中的搅拌溶液中逐滴添加HNO₃(120mL，120.33mmol，10当量，1M)。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物中和至pH 7。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的425-3(3.2g，79.68％)。

4.合成425-4

在250mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向425-3(3.8g，12.651mmol，1当量)于MeOH(100mL)中的溶液中添加Pd/C(380mg，10％)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化3h，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈淡黄色固体的425-4(3.2g，84.19％)。

5.合成425-5

在室温下在空气气氛下搅拌425-4(500mg，1.849mmol，1当量)和I-2(635.32mg，2.219mmol，1.2当量)以及STAB(783.86mg，3.698mmol，2当量)于DCE(5mL)中的溶液4h。用饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭混合物。用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的425-5(600mg，57.01％)。

6.合成425-6

在室温下向425-5(580mg，1.073mmol，1当量)和吡啶(509.11mg，6.438mmol，6当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(117.77mg，0.397mmol，0.37当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。用饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭混合物。用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH12:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的425-6(350mg，54.70％)。

7.合成425-7

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化425-6(350mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：12.5min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.13；RT2(min)：9.28；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的425(115.0mg，32.85％)。

LC-MS-425(ES,m/z):[M+H]⁺ 567

H-NMR-425(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.84-0.92(m,4H),0.92-0.94(d,3H),1.38-1.40(d,3H),1.59-1.89(m,11H),2.08-2.12(m,1H),2.68-2.75(m,2H),3.21-3.33(m,3H),4.27-4.36(m,2H),7.01(s,1H),7.19-7.21(d,1H),7.28(s,1H),7.41-7.45(m,1H),7.65-7.69(m,2H),7.75(s,1H),8.59(s,1H)。

实例414.合成化合物426

1.合成426

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化423-6(420mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：26min内30％B至30％B；波长：220/254nm；RT1(min)：10.04；RT2(min)：19.42；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的426(137.3mg，34.25％)。

LC-MS-426:(ES,m/z):[M+H]⁺ 553。H-NMR-426:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.81-0.83(m,4H),1.03-1.07(m,3H),1.57-1.62(m,1H),1.62-1.68(m,5H),1.68-1.98(m,5H),2.01-2.08(m,1H),2.74-2.76(m,2H),3.20-3.24(m,3H),3.83-3.89(m,2H),4.24-4.27(d,1H),7.01(s,1H),7.21-7.23(d,1H),7.29(s,1H),7.41-7.45(m,1H),7.65-7.70(m,1H),7.70(s,1H),8.42(s,1H)。

实例415.合成化合物427

1.合成427

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化424-6(300mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2MNH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：18min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.14；RT2(min)：13.09；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的427(151.0mg，50.33％)。

LC-MS-427:(ES,m/z):[M+H]⁺ 565。H-NMR-427:(400MHz,DMSO-d₆,δppm):0.58-0.59(m,1H),0.81-0.87(m,5H),0.94-0.92(m,2H),1.57-1.59(m,1H),1.61-1.79(m,4H),1.80-1.88(m,6H),2.10-2.21(m,1H),2.72-2.76(m,2H),2.97--3.00(m,1H),3.24-3.33(m,3H),4.34(d,1H),7.00(s,1H),7.20-7.22(d,1H),7.31(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.65-7.68(m,2H),7.78(s,1H),8.35(s,1H)。

实例416.合成化合物428

1.合成428

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化425-6(350mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)-，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：12.5min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.13；RT2(min)：9.28；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的428(99.5mg，28.24％)。

LC-MS-428:(ES,m/z):[M+H]⁺ 567。H-NMR-428:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.84-0.92(m,4H),0.92-0.94(d,3H),1.38-1.40(d,3H),1.41-1.89(m,11H),2.08-2.12(m,1H),2.68-2.75(m,2H),3.21-3.33(m,3H),4.27-4.36(m,2H),7.01(s,1H),7.19-7.21(d,1H),7.28(s,1H),7.41-7.45(m,1H),7.65-7.69(m,2H),7.75(s,1H),8.59(s,1H)。

实例417.合成化合物429

1.合成429

在室温下向379-1(200mg，0.424mmol，1.00当量)、HATU(241.96mg，0.636mmol，1.5当量)、DIEA(164.49mg，1.272mmol，3当量)和DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(68.02mg，0.509mmol，1.2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(4mL)来淬灭反应物。用EtOAc(1×4mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内33％B至52％B；波长：254nm；RT1(min)：7.57；)，得到呈黄色固体的429(81.2mg，34.49％)。

LC-MS-429:(ES,m/z):[M+H]⁺ 551。H-NMR-429:1H NMR(400MHz,DMSO-d6ppm)δ0.65(s,4H),δ1.70-1.83(m,7H),δ2.07-2.09(d,1H),δ3.21-3.22(m,1H),δ3.37(s,1H),δ3.42(s,3H),δ3.56-3.60(d,2H),δ3.79(s,1H),δ4.25-4.28(d,1H),δ7.15-7.22(m,2H),δ7.41-7.47(m,2H),δ7.66-7.68(d,1H),δ7.76(s,1H),δ8.00-8.02(d,1H),δ8.33(s,1H)。

实例418.合成化合物430

1.合成430

向379-1(200mg，0.424mmol，1.00当量)、HATU(241.96mg，0.636mmol，1.5当量)、IEA(164.49mg，1.272mmol，3当量)和DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加4-氟-4-甲基哌啶盐酸盐(78.21mg，0.509mmol，1.2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(4mL)来淬灭反应物。用EtOAc(1×4mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内35％B至53％B；波长：220nm；RT1(min)：7.23)，得到呈黄色固体的430(128.2mg，52.01％)。

LC-MS-430:(ES,m/z):[M+H]⁺ 571。H-NMR-430:1H NMR(400MHz,DMSO-d6ppm)δ1.31-1.41(d,3H),δ1.70-1.80(m,9H),δ2.08-2.10(d,1H),δ3.19-3.25(m,3H),δ3.43(s,3H),δ3.90(s,2H),δ4.25-4.28(d,1H),δ7.06(s,1H),δ7.21-7.23(d,1H),δ7.41-7.47(m,2H),δ7.67-7.69(d,1H),δ7.75(s,1H),δ7.88(s,1H),δ8.35(s,1H)。

实例419.合成化合物431

1.合成431-1

向2-(3-硝基苯基)乙腈(5g，30.8mmol，1当量)于THF(150mL)中的溶液中添加NaH(1.85g，46.2mmol，60％纯度，1.5当量)并搅拌3min直至无气泡形成为止。随后将3,6-二氯哒嗪(4.59g，30.8mmol，1当量)于THF(50mL)中的溶液逐滴添加至反应混合物中。在25℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物12hr。将反应混合物用水(300ml)稀释并用EtOAc(300mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱，用PE/EtOAc(1:1)洗脱来纯化残余物，得到呈棕色固体的431-1(2.6g，31％)。

¹H NMR-431-1:(400MHz,氯仿-d)δ8.30(t,J＝2.0Hz,1H),8.22-8.16(m,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.52(m,3H),5.71(s,1H)

2.合成431-2

使431-1(2g，7.28mmol，1当量)于H₂SO₄(20mL，60％纯度)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，随后在110℃下在氮气气氛下搅拌混合物3h。将反应混合物倒入冰中，随后通过氨将pH调节至9且用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱，用PE/EtOAc(1:2)洗脱来纯化残余物，得到呈粉色固体的431-2(1.57g，86％)。

¹H NMR-431-2:(400MHz,氯仿-d)δ8.10-8.05(m,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.37(m,2H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),4.38(s,2H)

3.合成431-3

向431-2(1g，4.01mmol，1当量)于EtOAc(10mL)中的溶液中添加K₂CO₃(553mg，4.01mmol，1当量)和Pd/C(1g，1.6mmol，10％纯度)。在25℃下在氢气气氛(15psi)下搅拌混合物3h。过滤反应混合物并减压浓缩滤液，得到呈白色固体的431-3(620mg，粗物质)。

4.合成431-4

向431-3(620mg，3.35mmol，1当量)和I-2(958mg，3.35mmol，1当量)于MeOH(8mL)中的溶液中添加HOAc(574μL，10.0mmol，3当量)。在25℃下在氮气气氛下搅拌混合物1h。且随后将NaBH₃CN(420mg，6.69mmol，2当量)添加至反应混合物中。在25℃下在氮气气氛下搅拌混合物1h。减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过饱和NaHCO₃将残余物的pH调节至8且用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱，用DCM/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的431-4(890mg，58％)。

5.合成431

向431-4(660mg，1.45mmol，1当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加Py.(701μL，8.69mmol，6当量)。且在0℃下将双(三氯甲基)碳酸酯(860mg，2.9mmol，2当量)添加至反应溶液中。在25℃下在氮气气氛下搅拌混合物1h。将反应混合物用饱和NaHCO₃(10mL)稀释，用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用DCM/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(80mg)(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相A：水(0.2％甲酸)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内10％B至40％B；波长：220nm；RT(min)：8.4)，得到呈黄色固体的431(30mg，4.3％)。

MS-431:(ES,m/z):[M+H]⁺ 482.2。¹H-NMR-431:(400MHz,甲醇-d₄)δ9.11-9.06(m,1H),8.48-8.30(m,1H),7.86(s,1H),7.77-7.70(m,2H),7.70-7.63(m,2H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(s,1H),7.13(s,1H),4.44(s,2H),3.79(s,2H),3.28-3.14(m,2H),2.53-2.43(m,1H),2.25-2.15(m,1H),1.78(s,3H),1.76-1.65(m,1H),1.17-1.04(m,1H),1.00-0.92(m,3H)。

实例420.合成化合物432

1.合成432-1

向341-6(1.5g，6.57mmol，1当量)和I-2(1.5g，5.91mmol，0.9当量)于MeOH(20mL)中的溶液中添加AcOH(1.13mL，19.7mmol，3当量)，在25℃下在氮气气氛下搅拌混合物1h，随后添加NaBH₃CN(825mg，13.1mmol，2当量)，在25℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物1.5h。真空浓缩反应混合物。将残余物用饱和NaHCO₃(25mL)稀释，用EtOAc(25mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的432-1(1.83g，60％)。

¹H-NMR-432-1:(400MHz,甲醇-d₄)δ＝8.84(d,J＝1.5Hz,1H),8.35-8.27(m,2H),7.14(t,J＝7.9Hz,1H),6.64-6.57(m,2H),6.50(d,J＝1.8Hz,1H),4.52(s,2H),3.19(s,3H),2.93-2.85(m,2H),2.73-2.65(m,2H),2.13-2.04(m,2H)

2.合成432-2

在0℃下向432-1(0.5g，1.07mmol，1当量)于DCM(8mL)中的溶液中添加吡啶(519μL，6.43mmol，6当量)和双(三氯甲基)碳酸酯(318mg，1.07mmol，1当量)，在25℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。将反应混合物用饱和NaHCO₃(10mL)稀释，用DCM(8mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的432-2(500mg，94.7％)。

¹H-NMR-432-2:(400MHz,甲醇-d₄)δ8.37(s,1H),7.97(s,1H),7.78(s,1H),7.63-7.55(m,2H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.08(s,1H),3.34(s,3H),3.07-2.99(m,2H),2.87-2.78(m,2H),2.20-2.09(m,2H)

3.合成432

向BF₃盐(0.25g，1.13mmol，2当量)和432-2(278mg，565μmol，1当量)于THF(4mL)和H₂O(1mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(552mg，1.7mmol，3当量)和二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦甲烷磺酸[2-[2-(甲基氨基)苯基]苯基]钯(1+)(48.6mg，56.5μmol，0.1当量)，在80℃下在氮气气氛下搅拌混合物12h。将反应混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(300mg)(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相A：水(0.2％甲酸)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内15％B至50％B；波长：220nm；RT1(min)：8.0)，得到呈黄色固体的432(101mg，33.5％)。

MS-432:(ES,m/z):[M+H]⁺ 527.2.¹H-NMR-432:(400MHz,甲醇-d₄)δ8.36(s,1H),7.76(t,J＝2.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.63-7.50(m,2H),7.34-7.27(m,1H),7.15(s,1H),7.09(s,1H),3.90-3.82(m,1H),3.71-3.60(m,2H),3.37(s,2H),3.33(s,3H),3.07-2.95(m,2H),2.88-2.73(m,4H),2.27-2.07(m,3H),1.95-1.87(m,1H),1.13(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例421.合成化合物433

1.合成433-1

在0℃下向2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(20g，192mmol，1当量)于Py.(120mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰氯(109g，576mmol，3当量)于Py.(120mL)中的溶液。在25℃下搅拌混合物12h。用冰和水(500mL)淬灭混合物，随后过滤混合物。减压浓缩滤饼，得到呈白色固体的433-1(79g，99％)。

H-NMR-433-1:(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝8.4Hz,4H),7.48(d,J＝8.0Hz,4H),3.73(s,4H),2.44(s,6H),0.79(s,6H)

2.合成433-2

在110℃下搅拌433-1(27g，65.4mmol，1当量)和KI(65.19g，392.71mmol，6当量)于DMF(270mL)中的溶液12hr。用水(450ml)和EtOAc(150mL×3)稀释反应混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过快速硅胶色谱，用EA/PE＝0:1洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的433-2(16.5g，78％)。

3.合成433-3

向433-2(12g，37.0mmol，0.9当量)和2-(3-溴苯基)乙酸乙酯(10g，41.1mmol，1当量)于DMF(120mL)中的溶液中添加NaH(3.29g，82.3mmol，60％纯度，2当量)，在25℃下搅拌混合物3hr。将反应混合物用水(150mL)稀释，用EtOAc(90mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用EA/PE＝1:9洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的433-3(7g，55％)。

H-NMR-433-3:(400MHz,氯仿-d)δ7.37(t,J＝2.0Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),7.20-7.14(m,1H),7.12-7.07(m,1H),4.05-3.98(m,2H),2.78-2.57(m,2H),2.37-2.14(m,2H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H),1.07(s,3H),0.94(s,3H)

4.合成433-4

向乙基433-3(6.9g，22.1mmol，1当量)于EtOH(35mL)中的溶液中添加N₂H₄.H₂O(27.5mL，554mmol，98％纯度，25当量)，在80℃下搅拌混合物16hr。真空浓缩反应混合物以移除EtOH。将残余物用水(50mL)和盐水(10mL)稀释，用DCM(50ml×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到呈无色油状物的433-4(6.5g，粗物质)。

H-NMR-433-4:(400MHz,DMSO-d6)δ9.12-9.07(m,1H),7.46-7.45(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.28-7.20(m,2H),4.14(d,J＝4.4Hz,2H),2.62(s,1H),2.58(s,1H),2.16(d,J＝12.8Hz,2H),1.02(s,3H),0.90(s,3H)

5.合成433-5

向433-4(6.5g，21.8mmol，1当量)于THF(65mL)中的溶液中添加甲基亚氨基(硫酮基)甲烷(2.99mL，43.7mmol，2当量)，在25℃下搅拌混合物4hr。用水(70mL)和EtOAc(50mL)稀释反应混合物。过滤混合物并真空浓缩滤饼，得到呈白色固体的433-5(7.5g，93％)。

H-NMR-433-5:(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),9.21(s,1H),7.58(s,1H),7.46-7.37(m,2H),7.35-7.27(m,1H),7.24-6.99(m,1H),2.89-2.75(m,5H),2.25(d,J＝12.4Hz,2H),1.13(s,3H),0.94(s,3H)

6.合成433-6

向NaOH(6.48g，162.03mmol，8当量)于H₂O(65mL)中的溶液中添加433-5(7.5g，20.2mmol，1当量)，在25℃下搅拌混合物2hr。反应混合物用水(70mL)稀释，用1N HCl将pH调节至3。过滤混合物并真空浓缩滤饼，得到呈白色固体的433-6(7g，98％)。

H-NMR-433-6:(400MHz,DMSO-d6)δ13.75(s,1H),7.51-7.46(m,1H),7.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),3.02(s,3H),2.78(d,J＝12.8Hz,2H),2.54(d,J＝12.8Hz,2H),1.08(d,J＝6.8Hz,6H)

7.合成433-7

将HNO₃(13.1mL，198mmol，68％纯度，10当量)添加至H₂O(184mL)中，得到稀释HNO₃溶液(1M，197mL)。在0℃下向433-6(7g，19.87mmol，1当量)和NaNO₂(13.7g，198mmol，10当量)于H₂O(70mL)和EtOAc(7.0mL，71.5mmol，3.6当量)中的溶液中逐滴添加稀释HNO₃溶液(1M，197mL)。随后在25℃下搅拌混合物2hr。通过添加饱和NaHCO₃(600mL)来淬灭反应物。用EtOAc(150mL×3mL)萃取水层。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体的433-7(5g，78％)。

H-NMR-433-7:(400MHz,甲醇-d4)δ8.32(s,1H),7.47-7.43(m,1H),7.43-7.39(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.32-7.26(m,1H),3.34-3.32(m,3H),2.96-.88(m,2H),2.72-2.62(m,2H),1.15(s,3H),1.11(s,3H)

8.合成433-8

向433-7(1g，3.12mmol，1当量)和NH₂Boc(439mg，3.75mmol，1.2当量)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(1.42g，4.37mmol，1.4当量)、Pd(OAc)₂(35.1mg，156μmol，0.05当量)和XPhos(149mg，312μmol，0.1当量)，在95℃下在氮气气氛下搅拌混合物12h。反应混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用CH₂Cl₂/MeOH＝10:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的433-8(800mg，72％)。

9.合成433-9

向433-8(800mg，2.24mmol，1当量)于EtOAc(10mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(10mL)。在25℃下搅拌混合物1hr。通过饱和NaHCO₃将反应混合物的pH调节至8且用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的433-9(410mg，粗物质)。

10.合成433-10

向433-9(360mg，1.40mmol，1当量)和I-2(402mg，1.4mmol，1当量)于MeOH(5mL)中的溶液中添加HOAc(241μL，4.21mmol，3当量)。在25℃下搅拌混合物1hr。随后将NaBH₃CN(176mg，2.81mmol，2当量)添加至反应混合物中。在25℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。通过饱和NaHCO₃将反应混合物的pH调节至8且用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱，用CH₂Cl₂/MeOH＝10:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的433-10(730mg，87％)。

11.合成433

向433-10(330mg，626μmol，1当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加Py(303μL，3.76mmol，6当量)。且在0℃下将双(三氯甲基)碳酸酯(186mg，626μmol，1当量)添加至反应溶液中。在25℃下在氮气气氛下搅拌混合物1h。将反应混合物用饱和NaHCO₃(10mL)稀释，用CH₂Cl₂(10mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用CH₂Cl₂/MeOH＝10:1洗脱来纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(340mg)(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相A：水(0.2％甲酸)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内15％B至55％B；波长：220nm；RT1(min)：6.5)，得到呈黄色固体的433(151.7mg，44％)。

MS-433:(ES,m/z):[M+H]+ 553.3

1H NMR-433:(400MHz,甲醇-d4)δ8.42(s,1H),8.34(s,1H),7.79(s,2H),7.62-7.51(m,2H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),7.23-7.07(m,2H),4.60(s,1H),3.65(s,2H),3.41(s,3H),3.14-3.08(m,1H),2.99(d,J＝12.8Hz,2H),2.78(d,J＝12.8Hz,2H),2.39-2.26(m,1H),2.10-1.97(m,1H),1.82(d,J＝12.0Hz,3H),1.73-1.64(m,1H),1.20(s,3H),1.15(s,3H),1.09-1.01(m,1H),0.96(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例422.合成化合物434_P1

1.合成434_P1

向404_P1(150mg，277μmol，1当量)于DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(116μL，833μmol，3当量)和Ac₂O(52μL，556μmol，2当量)。减压浓缩混合物(20℃)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化残余物(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相A：水(FA)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内5％B至35％B；波长：220nm；RT1(min)：8.2)，得到呈黄色固体的434_P1(50.9mg，29％)。

MS-434_P1:(ES,m/z):[M+H]⁺ 582.2。¹H-NMR-434_P1:(400MHz,甲醇-d4)δ8.45(s,1H),8.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.76-7.66(m,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.21(s,1H),7.14(s,1H),4.68-4.61(m,1H),4.46(t,J＝8.8Hz,0.5H),4.26-4.06(m,1.5H),3.94-3.89(m,1H),3.85(d,J＝5.2Hz,2H),3.73-3.58(m,2H),3.51(s,3H),3.23(d,J＝11.2Hz,2H),2.60-2.47(m,1H),2.32-2.19(m,1H),1.81-1.67(m,7H),1.15-1.04(m,1H),0.96(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例423.合成化合物434_P2

1.合成434-2

向404-10(0.13g，203μmol，1当量)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，305μL，6当量)。在20℃下搅拌混合物2h。减压浓缩混合物，得到呈黄色固体的434-2(0.13g，粗物质)。

2.合成434_P2

向434-2(0.1g，173.59μmol，1当量，HCl)于DCM(2mL)中的溶液中添加Ac₂O(35.44mg，347.19μmol，32.52μL，2当量)、TEA(52.70mg，520.78μmol、72.49μL，3当量)。在20℃下搅拌混合物12h。与小测试规模(20mg)一起处理。减压浓缩混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：15％-55％，8min，波长：220nm；RT1(min)：6.5min)纯化残余物，得到呈黄色固体的434_P2(31mg，25.61％产率)。

MS-434_P2:(ES,m/z):[M+H]⁺ 582.2。¹H-NMR-434_P2:(400MHz,MeOH)δ8.40(d,J＝2.8Hz,2H),7.84(s,1H),7.73-7.70(m,2H),7.68(t,J＝1.6Hz,1H),7.33-7.30(m,1H),7.20(s,1H),7.12(s,1H),4.65-4.61(m,1H),4.46(t,J＝8.4Hz,0.5H),4.25-4.20(m,0.5H),4.18-4.07(m,1H),3.93-3.90(m,1H),3.79-3.76(m,2H),3.68-3.65(m,2H),3.50(s,3H),3.30-3.17(m,2H),2.51-2.42(m,1H),2.23-2.14(m,1H),1.85-1.69(m,7H),1.12-1.03(m,1H),0.96(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例424.合成化合物435

1.合成435-1

在0℃下向2L 3颈圆底烧瓶中添加3-(苯甲氧基)环丁-1-醇(29g，162.710mmol，1当量)、PPh₃(106.69g，406.775mmol，2.5当量)、CBr₄(134.90g，406.775mmol，2.5当量)和DCM(1006mL)。在0℃下经50min向以上混合物中逐滴添加Et₃N(37.05g，366.098mmol，2.25当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。用饱和NaHCO₃(水溶液)(1000mL)稀释反应物。用DCM(2×500mL)萃取所得混合物。真空浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的435-1(32g，79.12％)。

2.合成435-2

在0℃下向1L 3颈圆底烧瓶中添加435-1(32.01g，132.744mmol，1.2当量)和DMF(320mL)。在0℃下向以上混合物中分批添加NaH(5.31g，132.744mmol，1.2当量，60％)。在0℃下再搅拌所得混合物0.5h。在0℃下向以上混合物中添加2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(25.34g，110.620mmol，1.00当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液，960ml)淬灭反应物。用EtOAc(3×320mL)萃取所得混合物。用盐水(320mL)洗涤合并的有机层。真空浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的435-2(40g，83.60％)。

3.合成435-3

在室温下向1L 3颈圆底烧瓶中添加435-2(40g，102.751mmol，1当量)、MeOH(720mL)和H₂O(360mL)以及NaOH(16.44g，411.004mmol，4当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。真空移除MeOH。用HCl(水溶液)(1M)将混合物酸化至pH 5。用EtOAc(3×400mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的435-3(32.5g，81.76％)。

4.合成435-4

在室温下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加435-3(10g，26.648mmol，1当量)、DMF(100mL)、DIEA(6.89g，53.296mmol，2当量)和HATU(12.16g，31.978mmol，1.2当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下向以上混合物中添加4-甲基-3-硫胺脲(3.64g，34.642mmol，1.3当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(300mL)淬灭反应物。通过过滤收集沉淀的固体并用水(2×30mL)洗涤。由此产生呈白色固体的435-4(8.6g，69.79％)。

5.合成435-5

在室温下向250mL颈圆底烧瓶中添加435-4(8.6g，18.598mmol，1当量)、H₂O(75mL)和NaOH(2.98g，74.392mmol，4当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用HCl(水溶液)将混合物酸化至pH5。通过过滤收集沉淀固体并用水(3×20mL)洗涤。由此产生呈白色固体的435-5(8.1g，93.11％)。

6.合成435-6

在室温下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加435-5(8.1g，18.227mmol，1当量)、NaNO₂(12.58g，182.270mmol，10当量)和H₂O(100mL)。在室温下经0.5h向以上混合物中逐滴添加HNO₃(91mL，91.135mmol，5当量，1M)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物碱化至pH 7。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的435-6(7g，88.48％)。

7.合成435-7

在室温下向500mL胺解釜中添加435-6(7g，16.977mmol，1当量)、Cu₂O(4.86g，33.954mmol，2当量)、MeCN(300mL)和NH₄OH(300mL)。在100℃下搅拌所得混合物过夜。用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)(5×300ml)萃取所得混合物。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈绿色油状物的435-7(2.5g，38.04％)。

8.合成435-8

在100mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向435-7(2.14g，6.141mmol，1当量)于EtOH(20mL)和HOAc(20mL)中的溶液中添加Pd/C(321mg，10％)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH15:1)纯化残余物，得到呈白色固体的435-8(500mg，28.36％)。

9.合成435-9

向435-8(500mg，1.936mmol，1当量)和I-2(664.97mg，2.323mmol，1.2当量)于DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加STAB(820.44mg，3.872mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(15mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈白色固体的435-9(750mg，73.30％)。

10.合成435-10

向435-9(750mg，1.419mmol，1当量)和咪唑(193.18mg，2.838mmol，2当量)于THF(15mL)中的搅拌溶液中添加TBSCl(427.68mg，2.838mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物5h。用水(45mL)稀释所得混合物。用EtOAc(4×30mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 25:1)纯化残余物，得到呈白色固体的435-10(640mg，70.17％)。

11.合成435-11

在0℃下向435-10(640mg，0.996mmol，1当量)和吡啶(393.72mg，4.980mmol，5当量)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加三光气(118.16mg，0.398mmol，0.4当量)。在0℃下搅拌所得混合物2h。通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(15mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(2×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的435-11(507mg，76.14％)。

12.合成435-12

向435-11(507mg，0.758mmol，1当量)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加TBAF(2.27mL，2.274mmol，3当量，1M)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(20mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/LNH₄HCO₃)，25min内5％至60％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的435-12(400mg，95.15％)。

13.合成435

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化435-12(400mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：13min内70％B至70％B；波长：220/254nm；RT1(min)：4.75；RT2(min)：8.50；RT3(min)：10.90；第一峰为产物)。通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化粗产物(140mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：12min内35％B至35％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.04；RT2(min)：10.09；第一峰为所需产物)，得到呈黄色固体的435(61.6mg，15.40％)。

LCMS-435:(ES,m/z):[M+H]⁺ 555。NMR-435:(400MHz,CD₃OD,δppm):0.90-0.96(m,4H),1.64-1.78(m,5H),1.97-2.08(m,3H),2.20-2.29(m,2H),2.86-2.92(m,2H),3.24-3.28(m,1H),3.32(s,2H),3.56(s,3H),4.30-4.33(d,1H),4.41-4.44(t,1H),7.13(s,2H),7.29-7.30(d,1H),7.50-7.53(t,1H),7.65-7.71(m 3H),8.37(s,1H)。

实例425.合成化合物436

1.合成436

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化435-12(400mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2MNH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：13min内70％B至70％B；波长：220/254nm；RT1(min)：4.75；RT2(min)：8.50；RT3(min)：10.90；第一峰为产物)，得到粗产物(140mg)。通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化粗产物(140mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：12min内35％B至35％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.04；RT2(min)：10.09；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的436(41.9mg，10.47％)。

LCMS-436:(ES,m/z):[M+H]⁺ 555。NMR-436:(400MHz,CD₃OD,δppm):0.90-0.96(m,4H),1.31-1.85(m,7H),1.96-2.01(t,1H),2.22-2.25(m,1H),2.57-2.61(m,1H),2.74-2.85(m,1H),2.87-2.91(m,2H),3.24-3.26(m,1H),3.28(s,2H),3.54(s,3H),4.11-4.15(t,1H),4.22-4.25(t,1H),7.12(s,2H),7.25-7.27(d,1H),7.49-7.53(t,1H),7.66-7.72(m 3H),8.37(s,1H)。

实例426.合成化合物437

1.合成437

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化435-12(400mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：13min内70％B至70％B；波长：220/254nm；RT1(min)：4.75；RT2(min)：8.50；RT3(min)：10.90；第二峰为所需产物)，得到呈黄色固体的437(76.3mg，19.07％)。

LCMS-437:(ES,m/z):[M+H]⁺ 555。NMR-437:(400MHz,CD₃OD,δppm):0.90-0.96(m,4H),1.64-1.78(m,5H),1.97-2.08(m,3H),2.20-2.27(m,2H),2.87-2.93(m,2H),3.24-3.28(m,1H),3.36(s,2H),3.56(s,3H),4.30-4.33(d,1H),4.41-4.44(t,1H),7.13(s,2H),7.29-7.31(d,1H),7.50-7.54(t,1H),7.66-7.71(m 3H),8.37(s,1H)。

实例427.合成化合物438

1.合成438

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化435-12(400mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：13min内70％B至70％B；波长：220/254nm；RT1(min)：4.75；RT2(min)：8.50；RT3(min)：10.90；第三峰为产物)，得到呈黄色固体的438(48.8mg，12.20％)。

LCMS-438:(ES,m/z):[M+H]⁺ 555。NMR-438:(400MHz,CD₃OD,δppm):0.90-0.96(m,4H),1.60-1.85(m,7H),1.96-2.01(t,1H),2.22-2.25(m,1H),2.57-2.61(m,1H),2.74-2.85(m,1H),2.87-2.91(m,2H),3.24-3.26(m,1H),3.28(s,2H),3.54(s,3H),4.11-4.15(t,1H),4.22-4.25(t,1H),7.12(s,2H),7.25-7.27(d,1H),7.49-7.53(t,1H),7.66-7.72(m 3H),8.37(s,1H)。

实例428.合成化合物439

1.合成439-1

在0℃下向417-1(2g，6.20mmol，1.0当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加氢化钠(60％于油中，297mg)。搅拌混合物15min。添加MeI(1.3g，9.31mmol，1.5当量)并使混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭并用DCM(3×25mL)萃取。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的439-1(800mg，38％)。

2.合成439-2

在室温下向439-1(1.5g，4.69mmol，1.0当量))和Cu₂O(268mg，1.88mmol，0.4当量)于MeCN(10mL)中的搅拌溶液中添加NH₃.H₂O(10mL)。在100℃下搅拌所得混合物过夜。用水(50mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(3×30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝20:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的439-2(1g，72％)。

3.合成439-3

在室温下向439-2(1g，3.67mmol，1.0当量)和I-2(1g，3.67mmol，1.0当量)于DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加NaBH(OAc)₃(1.6g，7.34mmol，2.0当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(30mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的439-3(1.4g，70％)。

4.合成439-4

在室温下向439-3(1g，1.84mmol，1.0当量)和吡啶(0.9g，11.05mmol，6.0当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(0.2g，0.64mmol，0.35当量)。在0℃下搅拌所得混合物1h。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(30mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的439-4(520mg，50％)。

5.合成439

通过手性分离在以下条件下纯化439-4(450mg，0.75mmol，1.0当量，95％)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：7.5min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.12；RT2(min)：6.49；第一峰为产物。样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.5mL；轮数：14)，得到呈黄色固体的439(48mg，11％)。

LC-MS-439:(ES,m/z):[M+H]⁺ 569。H-NMR-439:(400MHz,CD₃OD,δppm):0.90-0.96(m,4H),1.32(s,3H),1.57-1.78(m,4H),1.93-2.02(m,1H),2.84-2.97(m,4H),3.13-3.25(m,5H),3.42-3.48(m,2H),3.50(s,3H),7.13-7.16(d,2H),7.43-7.45(d,1H),7.54-7.63(m,2H),7.68(s,1H),7.89(s,1H),8.30(s,1H)。

实例429.合成化合物440

1.合成440

通过手性分离在以下条件下纯化439-4(450mg，0.75mmol，1.0当量，95％)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：7.5min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.12；RT2(min)：6.49；第二峰为产物。样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.5mL；轮数：14)，得到呈黄色固体的440(328mg，73％)。

LC-MS-440:(ES,m/z):[M+H]⁺ 569。H-NMR-440:(400MHz,CD₃OD,δppm):0.90-0.98(m,4H),1.26-1.30(m,3H),1.57-1.77(m,4H),1.95-2.00(m,1H),2.85-2.91(m,2H),2.96-2.99(m,2H),3.11-3.18(m,2H),3.20(s,3H),3.33-3.36(m,2H),3.41(s,3H),7.12-7.15(d,2H),7.25-7.27(d,1H),7.54-7.63(m,2H),7.67(s,1H),7.74(s,1H),8.41(s,1H)。

实例430.合成化合物441

1.合成441-1

在室温下向288-9(2.75g，7.830mmol，1当量)和Fe(1.31g，23.490mmol，3当量)于EtOH(60mL)/H₂O(20mL)中的搅拌溶液中添加NH₄Cl(4.19g，78.300mmol，10当量)。在80℃下搅拌所得混合物3h。过滤所得混合物，用DCM(50mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(30:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的441-1(2.4g，95.42％)。

2.合成441-2

在室温下向441-2(2.4g，7.471mmol，1当量)和3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(1.44g，8.218mmol，1.1当量)于DCE(30mL)中的搅拌溶液中添加NaBH(OAc)₃(3.17g，14.942mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(200mL)淬灭反应物。用DCM(3×80mL)萃取水层。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过用MTBE(100mL)碾磨来纯化残余物。由此产生呈灰白色固体的441-2(3.1g，82.92％)。

3.合成441-3

在0℃下向441-2(3.1g，6.454mmol，1当量)和吡啶(5.10g，64.540mmol，10当量)于DCM(60mL)中的搅拌溶液中添加三光气(0.77g，2.582mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(200mL)淬灭反应物。用DCM(3×100mL)萃取水层。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过添加MTBE来使产物沉淀。由此产生呈黄色固体的441-3(3g，86.30％)。

4.合成441-4

在室温下在氮气气氛下向441-3(400mg，0.790mmol，1当量)和4-(三丁基锡烷基)嘧啶(583.24mg，1.580mmol，2当量)于二噁烷(6mL)中的搅拌溶液中添加Pd(PPh₃)₄(136.94mg，0.118mmol，0.15当量)。在100℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的441-4(300mg，72.12％)。

5.合成441

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化441-4(300mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：13min内70％B至70％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.18；RT2(min)：11.04；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的441(70.8mg，23.08％)。

LC-MS-441:(ES,m/z):[M+H]⁺ 506。H-NMR-441:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.73-1.84(m,5H),2.11-2.13(m,1H),3.28-3.30(m,1H),3.48(s,3H),4.40-4.43(d,1H),6.29-6.32(m,1H),7.11-7.13(d,1H),7.52(s,1H),7.79-7.81(d,1H),8.04(s,1H),8.09(s,1H),8.16-8.17(d,1H),8.35(s,1H),8.41(s,1H),8.82-8.93(d,1H),9.29(s,1H)。

实例431.合成化合物442

1.合成442

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化441-4(300mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：13min内70％B至70％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.18；RT2(min)：11.04；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的442(66.9mg，21.90％)。

LC-MS-442:(ES,m/z):[M+H]⁺ 506。H-NMR-442:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.73-1.83(m,5H),2.10-2.12(m,1H),3.28-3.30(m,1H),3.48(s,3H),4.40-4.43(d,1H),6.29-6.32(m,1H),7.11-7.13(d,1H),7.53(s,1H),7.79-7.81(d,1H),8.04(s,1H),8.09(s,1H),8.16-8.17(d,1H),8.35(s,1H),8.41(s,1H),8.82-8.93(d,1H),9.29(s,1H)。

实例432.合成化合物443

1.合成443-1

在室温下在氮气气氛下向441-3(400mg，0.790mmol，1当量)和4-(三丁基锡烷基)哒嗪(583.24mg，1.580mmol，2当量)于二噁烷(6mL)中的搅拌溶液中添加Pd(PPh₃)₄(136.94mg，0.118mmol，0.15当量)。在100℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的443-1(250mg，60.10％)。

2.合成443-0

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化443-1(250mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：22min内90％B至90％B；波长：220/254nm；RT1(min)：11.27；RT2(min)：16.99；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的443(88.9mg，34.71％)。

LC-MS-443:(ES,m/z):[M+H]⁺ 506。H-NMR-443:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.71-1.90(m,5H),2.08-2.12(m,1H),3.28-3.33(m,1H),3.49(s,3H),4.37-4.39(d,1H),6.28-6.32(m,1H),7.10-7.12(d,1H),7.59(s,1H),7.78-7.80(d,2H),8.05-8.09(d,2H),8.10(s,1H),8.34(s,1H),9.33-9.34(d,1H),9.71(s,1H)。

实例433.合成化合物444

1.合成444

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化443-1(250mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2MNH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：22min内90％B至90％B；波长：220/254nm；RT1(min)：11.27；RT2(min)：16.99；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的444(87.0mg，34.35％)。

LC-MS-444:(ES,m/z):[M+H]⁺ 506。H-NMR-444:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.73-1.89(m,5H),2.08-2.12(m,1H),3.28-3.33(m,1H),3.49(s,3H),4.37-4.39(d,1H),6.28-6.32(m,1H),7.10-7.12(d,1H),7.59(s,1H),7.78-7.80(d,2H),8.05-8.10(m,3H),8.35(s,1H),9.33-9.34(d,1H),9.71(s,1H)。

实例434.合成化合物445

1.合成445-1

在室温下在氮气气氛下向441-3(400mg，0.790mmol，1当量)和吡啶-4-基硼酸(194.21mg，1.580mmol，2当量)于二噁烷(6mL)/H₂O(1.5mL)中的搅拌溶液中添加K₃PO₄(419.23mg，1.975mmol，2.5当量)和Pd(dppf)Cl₂(57.81mg，0.079mmol，0.1当量)。在100℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物3h。用水(50mL)稀释所得混合物。用DCM(3×30mL)萃取水层。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的445-1(320mg，77.08％)。

2.合成445

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化445-1(320mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2MNH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：8.5min内60％B至60％B；波长：220/254nm；RT1(min)：4.50；RT2(min)：6.70；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的445(130.0mg，39.73％)。

LC-MS-445:(ES,m/z):[M+H]⁺ 505。H-NMR-445:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.71-1.89(m,5H),2.08-2.11(m,1H),3.29-3.33(m,1H),3.49(s,3H),4.37-4.39(d,1H),6.28-6.31(m,1H),7.10-7.12(d,1H),7.54(s,1H),7.66(s,1H),7.74-7.80(m,3H),7.93(s,1H),8.03(s,1H),8.35(s,1H),8.68-8.69(d,2H)。

实例435.合成化合物446

1.合成446

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化445-1(320mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：8.5min内60％B至60％B；波长：220/254nm；RT1(min)：4.50；RT2(min)：6.70；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的446(129.3mg，40.04％)。

LC-MS-446:(ES,m/z):[M+H]⁺ 505。H-NMR-446:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.71-1.89(m,5H),2.08-2.13(m,1H),3.29-3.33(m,1H),3.49(s,3H),4.37-4.39(d,1H),6.28-6.31(m,1H),7.10-7.12(d,1H),7.54(s,1H),7.66(s,1H),7.74-7.80(m,3H),7.93(s,1H),8.02(s,1H),8.34(s,1H),8.67-8.69(d,2H)。

实例436.合成化合物447

1.合成447-1

在氮气气氛下向441-3(400mg，0.790mmol，1当量)和嘧啶-5-基硼酸(195.78mg，1.580mmol，2当量)于二噁烷(4mL)和H₂O(1mL)中的搅拌混合物中添加K₃PO₄(335.38mg，1.580mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl₂(57.81mg，0.079mmol，0.1当量)。在100℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。用水(30mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的447-1(260mg，65.11％)。

2.合成447

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化447-1(260mg，0.514mmol，1当量)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：19min内70％B至70％B；波长：220/254nm；RT1(min)：11.1；RT2(min)：14.82；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的447(92.3mg，35.50％)。

LCMS-447:(ES,m/z):[M+H]⁺ 506。NMR-447:(400MHz,DMSO,ppm):δ1.71-1.86(m,5H),2.08-2.13(m,1H),3.30-3.32(m,1H),3.50(s,3H),4.35-4.38(d,1H),6.28-6.32(t,1H),7.10-7.12(d,1H),7.57(s,1H),7.69(s,1H),7.78-7.80(d,1H),8.01(s,1H),8.34(s,1H),9.21-9.24(m,3H)。

实例437.合成化合物448

1.合成448

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化447-1(260mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：19min内70％B至70％B；波长：220/254nm；RT1(min)：11.1；RT2(min)：14.82；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的448(94mg，36.15％)。

LCMS-448:(ES,m/z):[M+H]⁺ 506。NMR-448:(400MHz,DMSO,ppm):δ1.71-1.85(m,5H),2.08-2.12(m,1H),3.32-3.36(m,1H),3.50(s,3H),4.35-4.38(d,1H),6.28-6.32(t,1H),7.10-7.12(d,1H),7.57(s,1H),7.69(s,1H),7.78-7.80(d,1H),8.01(s,1H),8.34(s,1H),9.21-9.24(m,3H)。

实例438.合成化合物449

合成449

在室温下向247-3(300mg，0.659mmol，1当量)和(3R,5S)-3,5-二甲基哌啶(223.70mg，1.977mmol，3当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加STAB(279.21mg，1.317mmol，2.00当量)。在室温下再搅拌所得混合物6h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内54％B至74％B，74％B；波长：254nm；RT1(min)：7.1)，得到呈黄色固体的449(80.2mg，21.81％)。

LC-MS-449:(ES,m/z):[M+H]⁺ 553。H-NMR-449:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.44-0.55(m,1H),0.80-0.82(d,6H),1.43-1.48(m,2H),1.59-1.81(m,8H),2.08-2.10(m,1H),2.75-2.80(m,2H),3.25-3.29(m,3H),3.43(s,3H),4.25-4.27(d,1H),7.00(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.30(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.65-7.74(m,3H),8.32(s,1H)。

实例439.合成化合物450

1.合成450-1

在90℃下在氮气气氛下搅拌溴甲基(三氟)硼酸钾(826.67mg，4.12mmol，1.1当量)、5-氮杂螺[2.4]庚烷(0.5g，3.74mmol，1当量，HCl盐)、KHCO₃(749mg，7.48mmol，2当量)和KI(62.1mg，374μmol，0.1当量)于THF(8mL)中的混合物12h。真空浓缩反应混合物。在40℃下用丙酮(15mL)碾磨残余物1hr。随后过滤混合物并真空浓缩滤液，得到呈黄色油状物的450-1(650mg，粗物质)。

2.合成450-2

向450-1(550mg，2.53mmol，2当量)和I-2(377mg，1.27mmol，1当量)于THF(4mL)和H₂O(1mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(1.24g，3.80mmol，3当量)和二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦甲烷磺酸[2-[2-(甲基氨基)苯基]苯基]钯(1+)(109mg，126μmol，0.1当量)，在80℃下在氮气气氛下搅拌混合物12h。将合并的混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱，用EtOAc/PE(3:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的450-2(360mg，86.5％)。

¹H-NMR-450-2:(400MHz,甲醇-d₄)δ8.80(s,1H),8.19(s,1H),6.18(d,J＝0.8Hz,1H),4.31-4.22(m,2H),4.10-4.02(m,2H),3.80(s,2H),2.80(t,J＝6.8Hz,2H),2.54(s,2H),1.87(t,J＝6.9Hz,2H),0.57(d,J＝7.6Hz,4H)

3.合成450-3

向450-2(0.36g，1.1mmol，1当量)于二噁烷(3.6mL)中的溶液中添加HCl(4M，3.6mL，13.13当量)，在100℃下搅拌混合物12hr。通过饱和NaHCO₃将反应混合物的pH调节至8且用DCM(8mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱，用EtOAc/PE(1:3)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的450-3(230mg，74％)。

¹H-NMR-450-3:(400MHz,氯仿-d)δ10.01(d,J＝1.2Hz,1H),8.69(s,1H),7.95(s,1H),3.57(s,2H),2.55(t,J＝6.8Hz,2H),2.29(s,2H),1.68-1.60(m,2H),0.34(d,J＝3.2Hz,4H)

4.合成450-4

向450-3(0.23g，809μmol，1当量)和3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯胺(184mg，809μmol，1当量)于MeOH(3mL)中的溶液中添加AcOH(139μL，2.43mmol，3当量)，在20℃下搅拌混合物1hr，随后将NaBH₃CN(101mg，1.62mmol，2当量)添加至混合物中，在20℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物1hr。将反应混合物用饱和NaHCO₃(20mL)稀释，用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的450-4(350mg，87％)。

¹H-NMR-450-4:(400MHz,氯仿-d)δ8.60(s,1H),7.96-7.89(m,2H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),6.64-6.48(m,3H),4.46(s,2H),3.67(s,2H),3.11(s,3H),2.95-2.84(m,2H),2.78-2.70(m,2H),2.66-2.57(m,2H),2.47(s,2H),2.06-2.00(m,2H),1.79(t,J＝6.8Hz,2H),0.49(s,4H)

5.合成450

向450-4(0.27g，543μmol，1当量)于DCM(3.5mL)中的溶液中添加吡啶(263μL，3.26mmol，6当量)，随后将混合物冷却至0℃，在0℃下将双(三氯甲基)碳酸酯(80.6mg，271μmol，0.5当量)添加至混合物中，在20℃下在氮气气氛下搅拌混合物0.5h。将反应混合物用饱和NaHCO₃(15mL)稀释，用DCM(8mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(300mg)(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相A：水(0.2％甲酸)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内1％B至45％B；波长：220nm；RT1(min)：8.5)，得到呈黄色固体的450(81mg，28％)。

MS-450:(ES,m/z):[M+H]⁺ 523.3。¹H-NMR-450:(400MHz,甲醇-d₄)δ8.38(s,1H),8.37(s,1H),7.90(s,1H),7.77-7.72(m,1H),7.65-7.53(m,2H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.22(s,1H),7.16(s,1H),3.97(s,2H),3.35(s,3H),3.31-3.26(m,2H),3.08-2.99(m,4H),2.89-2.78(m,2H),2.23-2.10(m,2H),2.04(t,J＝7.2Hz,2H),0.73(d,J＝8.4Hz,4H)。

实例440.合成化合物451

1.合成451-1

在90℃下于N₂下搅拌溴甲基(三氟)硼酸钾(839mg，4.18mmol，1当量)、5-氮杂螺[2.3]己烷盐酸盐(500mg，4.18mmol，1当量)、KHCO₃(837mg，8.36mmol，2当量)和KI(69.4mg，418.μmol，0.1当量)于THF(13mL)中的溶液12h。减压浓缩混合物，得到残余物。在40℃下用丙酮碾磨残余物2h，随后过滤混合物并减压浓缩滤液，得到呈白色固体的451-1(700mg，粗物质)。

2.合成451

向432-2(300mg，609μmol，1当量)和451-1(309mg，1.52mmol，2.5当量)于THF(8mL)和H₂O(2mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(595.66mg，1.83mmol，3当量)和二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦甲烷磺酸[2-[2-(甲基氨基)苯基]苯基]钯(1+)(52.4mg，60.9μmol，0.1当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌混合物12h。用水(120mL)和EtOAc(40mL×3)萃取反应混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(170mg)(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相A：水(0.2％甲酸)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内10％B至45％B；波长：220nm；RT1(min)：8.3)，得到呈黄色固体的451(51mg，16.3％)。

MS-451:(ES,m/z):[M+H]⁺ 509.2。H-NMR-451:(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.51(s,1H),8.36(s,1H),7.87(s,1H),7.75-7.73(m,1H),7.60-7.52(m,2H),7.32(br d,J＝7.6Hz,1H),7.18(s,1H),7.08(s,1H),3.97(s,2H),3.87(s,4H),3.33(s,3H),3.04-2.97(m,2H),2.84-2.77(m,2H),2.18-2.07(m,2H),0.71(s,4H)。

实例441.合成化合物452

1.合成452-1

在氩气气氛下向441-12(400mg，0.790mmol，1当量)和Zn(CN)₂(371.05mg，3.160mmol，4当量)于NMP(5mL)中的搅拌溶液中添加Pd(PPh₃)₄(91.29mg，0.079mmol，0.1当量)。在140℃下于氩气气氛下搅拌所得混合物4h。使混合物冷却至室温。在室温下通过添加水(15mL)来淬灭反应物。用EtOAc(1×15mL)萃取所得混合物。在室温下用饱和LiCl(水溶液)(15mL)洗涤合并的有机层，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的452-1(290mg，81.13％)。

2.合成452

通过手性分离在以下条件下纯化452-1(290mg)(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：17min内25％B至25％B；波长：220/254nm；RT1(min)：12.43；RT2(min)：14.79；第一峰为产物；样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.25mL；轮数：18)，得到呈黄色固体的452(29.8mg，9.77％)。

LC-MS-452:(ES,m/z):[M+H]⁺ 454。H-NMR-452:1H NMR(400MHz,DMSO-d6ppm)δ1.69-1.85(m,5H),δ2.06-2.07(d,1H),δ3.21-3.23(m,1H),δ3.48(s,3H),δ4.38-4.40(d,1H),δ6.28-6.31(t,1H),δ7.11-7.13(d,1H),δ7.51(s,1H),δ7.69(s,1H),δ7.78-7.80(d,1H),δ8.25-8.26(d,2H),δ8.36(s,1H)。

实例442.合成化合物453

1.合成453

通过手性分离在以下条件下纯化452-1(290mg)(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：17min内25％B至25％B；波长：220/254nm；RT1(min)：12.43；RT2(min)：14.79；第二峰为产物；样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.25mL；轮数：18)，得到呈黄色固体的453(11.6mg，3.92％)。

LC-MS-453:(ES,m/z):[M+H]⁺ 454。H-NMR-453:1H NMR(400MHz,DMSO-d6ppm)δ1.71-1.80(m,5H),δ2.06-2.07(d,1H),δ3.22-3.23(m,1H),δ3.48(s,3H),δ4.38-4.40(d,1H),δ6.28-6.31(t,1H),δ7.11-7.13(d,1H),δ7.51(s,1H),δ7.69(s,1H),δ7.78-7.80(d,1H),δ8.24-8.25(d,2H),δ8.36(s,1H)。

实例443.合成化合物454

1.合成454-1

在氮气气氛下向441-3(850mg，1.68mmol，1.0当量)和4-(三丁基锡烷基)-1,2-噁唑(902mg，2.52mmol，1.5当量)于二噁烷(15mL)中的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(137mg，0.17mmol，0.1当量)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的454-1(230mg，28％)。

2.合成454

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化454-1(230mg，0.47mmol，1.0当量)(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：16.5min内25％B至25％B；波长：220/254nm；RT1(min)：11.39；RT2(min)：14.18；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的454(64mg，27％)。

LC-MS-454:(ES,m/z):[M+H]+ 495。H-NMR-454:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.70-1.82(m,5H),2.08-2.12(m,1H),3.28-3.30(m,1H),3.45(s,3H),4.23-4.28(d,1H),6.28-6.32(t,1H),7.09-7.13(d,1H),7.43(s,1H),7.57(s,1H),7.76-7.80(m,1H),7.83(s,1H),7.89(s,1H),8.34(s,1H),9.22(s,1H),9.52(s,1H)。

实例444.合成化合物455

1.合成455

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化454-1(230mg，0.47mmol，1.0当量)(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：16.5min内25％B至25％B；波长：220/254nm；RT1(min)：11.39；RT2(min)：14.18；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的455(36mg，15％)。

LC-MS-455:(ES,m/z):[M+H]⁺ 495。H-NMR-455:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.70-1.74(m,5H),1.75-1.82(m,4H),2.08-2.12(m,1H),3.28-3.30(m,1H),3.47(s,3H),4.25-4.28(d,1H),6.29-6.32(t,1H),7.11-7.13(d,1H),7.43(s,1H),7.58(s,1H),7.78-7.80(d,1H),7.83(s,1H),7.89(s,1H),8.34(s,1H),9.21(s,1H),9.52(s,1H)。

实例445.合成化合物456

1.合成456-1

在氮气气氛下向441-3(400mg，0.790mmol，1当量)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1,2-噻唑(250.14mg，1.185mmol，1.5当量)于二噁烷(4mL)和H₂O(1mL)中的搅拌混合物中添加K₃PO₄(335.38mg，1.580mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl₂(57.81mg，0.079mmol，0.1当量)。在100℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。用水(10mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的456-1(320mg，79.34％)。

2.合成456

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化456-1(320mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：17min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.53；RT2(min)：12.25；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的456(114.6mg，35.81％)。

LCMS-456:(ES,m/z):[M+H]⁺ 511。NMR-456:(400MHz,DMSO,ppm):δ1.71-1.84(m,5H),2.08-2.13(m,1H),3.26-3.28(m,1H),3.53(s,3H),4.30-4.32(d,1H),6.28-6.32(t,1H),7.10-7.12(d,1H),7.49(s,1H),7.66(s,1H),7.78-7.80(d,1H),7.84(s,1H),7.99(s,1H),8.34(s,1H),9.09(s,1H),9.43(s,1H)。

实例446.合成化合物457

1.合成457

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化456-1(320mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：17min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.53；RT2(min)：12.25；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的457(103.0mg，32.19％)。

LCMS-457(ES,m/z):[M+H]⁺ 511。NMR-457(400MHz,DMSO,ppm):δ1.71-1.84(m,5H),2.08-2.13(m,1H),3.34-3.43(m,1H),3.49(s,3H),4.30-4.33(d,1H),6.28-6.32(t,1H),7.10-7.12(d,1H),7.49(s,1H),7.66(s,1H),7.78-7.80(d,1H),7.84(s,1H),7.99(s,1H),8.34(s,1H),9.09(s,1H),9.43(s,1H)。

实例447.合成化合物458

1.合成458-1

在氮气气氛下向441-3(400mg，0.790mmol，1当量)和5-(5-(三丁基锡烷基)-1,2-噻唑(443.39mg，1.185mmol，1.5当量)于二噁烷(4mL)中的搅拌溶液中添加Pd(PPh₃)₄(91.29mg，0.079mmol，0.1当量)。在100℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的458-1(360mg，89.26％)。

2.合成458

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化458-1(360mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2MNH₃-MeOH，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：17min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.53；RT2(min)：12.25；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的458(132.6mg，36.83％)。

LCMS-458(ES,m/z):[M+H]⁺ 511。NMR-458(400MHz,DMSO,ppm):δ1.73-1.84(m,5H),2.08-2.12(m,1H),3.27-3.29(m,1H),3.50(s,3H),4.37-4.40(d,1H),6.29-6.32(t,1H),7.11-7.13(d,1H),7.51(s,1H),7.60(s,1H),7.79-7.81(d,1H),7.87(s,1H),7.92(s,1H),8.06(s,1H),8.37(s,1H),8.64(s,1H)。

实例448.合成化合物459

合成459

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化458-1(360mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：17min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.53；RT2(min)：12.25；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的459(69.3mg，19.25％)。

LCMS-459(ES,m/z):[M+H]⁺ 511。NMR-459(400MHz,DMSO,ppm):δ1.71-1.83(m,5H),2.08-2.11(m,1H),3.27-3.30(m,1H),3.50(s,3H),4.37-4.40(d,1H),6.29-6.32(t,1H),7.11-7.13(d,1H),7.51(s,1H),7.60(s,1H),7.79-7.80(d,1H),7.87(s,1H),7.92(s,1H),8.06(s,1H),8.35(s,1H),8.64(s,1H)。

实例449.合成化合物460

1.合成460-1

在氮气气氛下向441-3(1g，1.97mmol，1.0当量)和双(频哪醇合)二硼(0.5g，1.97mmol，1.0当量)于二噁烷(10mL)中的搅拌混合物中添加KOAc(190mg，1.97mmol，1.0当量)和Pd(dppf)Cl₂(140mg，0.20mmol，0.1当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物4h。在氮气气氛下向以上混合物中添加H₂O(3mL)、3-溴-1,2-噻唑(490mg，2.96mmol，1.5当量)、K₃PO₄(840mg，3.95mmol，2.0当量)和d(dppf)Cl₂(140mg，0.20mmol，0.1当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。用水(30mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝25:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的460-1。

2.合成460

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化460-1(350mg，0.69mmol，1.0当量)(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：15min内25％B至25％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.90；RT2(min)：11.87；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的460(102.5mg，28％)。

LC-MS-460(ES,m/z):[M+H]⁺ 511。H-NMR-460(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.76-1.88(m,5H),2.11-2.14(m,1H),3.25-3.27(m,1H),3.47(s,3H),4.36-4.39(d,1H),6.29-6.32(t,1H),7.11-7.13(d,1H),7.49(s,1H),7.79-7.81(d,1H),7.90-7.91(d,1H),8.01(s,1H),8.26(s,1H),8.35(s,1H),9.20-9.21(d,1H)。

实例450.合成化合物461

1.合成461

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化460-1(350mg)(柱：CHIRAL ARTCellulose-SB，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：15min内25％B至25％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.90；RT2(min)：11.87；第二峰为产物)，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(74mg)(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内35％B至57％B，57％B；波长：220nm；RT1(min)：7.28；)，得到呈黄色固体的461(28mg，8％)。

LC-MS-461(ES,m/z):[M+H]⁺ 511。H-NMR-461(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.76-1.88(m,5H),2.11-2.14(m,1H),3.25-3.27(m,1H),3.47(s,3H),4.36-4.39(d,1H),6.29-6.32(t,1H),7.11-7.13(d,1H),7.49(s,1H),7.79-7.81(d,1H),7.90-7.91(d,1H),8.01(s,1H),8.26(s,1H),8.35(s,1H),9.20-9.21(d,1H)。

实例451.合成化合物462

1.合成462-1

在0℃下在氮气气氛下用Cs₂CO₃(584.28g，1793.270mmol，5当量)处理2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(70g，358.654mmol，1当量)于DMF(700mL)中的溶液1h。在室温下向以上混合物中添加溴环丁烷(145.26g，1075.962mmol，3当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。过滤所得混合物，用MTBE(2×500mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。粗产物自庚烷/MTBE(5:1 600mL)再结晶，得到呈棕黄色固体的462-1(61g，68.23％％)。

2.合成462-2

在室温下向H₂O(120mL)和THF(120mL)于MeOH(360mL)中的搅拌混合物中添加462-1(61g，244.718mmol，1当量)和NaOH(19.58g，489.436mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。用浓HCl(100mL)将混合物酸化至pH 7。用EtOAc(3×500mL)萃取水层。所得液体经无水Na₂SO₄干燥。减压浓缩所得混合物。由此产生呈淡红色固体的462-2(56g，94.36％)。

3.合成462-3

在室温下在氮气气氛下向462-2(56g，238.056mmol，1当量)和DIEA(61.54g，476.112mmol，2当量)于DMF(600mL)中的搅拌混合物中添加HATU(181.03g，476.112mmol，2当量)和NH₄Cl(38.20g，714.168mmol，3当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。用水(2L)稀释所得混合物。用EtOAc(3×500mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈棕黄色固体的462-3(55g，91.72％)。

4.合成462-4

在室温下向462-3(55g，234.787mmol，1当量)于DMF-DMA(550mL)中的搅拌溶液中。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。用水(500mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×200mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈棕黄色固体的462-4(50g，67.71％)。

5.合成462-5

在室温下向462-4(50g，172.810mmol，1当量)于HOAc(500mL)中的搅拌溶液中。在室温下向以上混合物中添加水合肼(400mL，8065.360mmol，46.67当量，98％)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。用水(500mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×300mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈棕黄色固体的462-5(40g，86.93％)。

6.合成462-6

在0℃下用NaH(4.65g，193.590mmol，5当量)处理462-5(10g，38.718mmol，1当量)于DMF(100mL)中的溶液1h。在室温下向以上混合物中添加氯二氟甲烷(6.70g，77.436mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。用水(500mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×200mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄绿色固体的462-6(5g，40.21％)。

7.合成462-7

在250mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向462-6(5g，16.219mmol，1当量)于100mL MeOH中的溶液中添加Pd/C(10％，1g)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化3h，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈黄绿色固体的462-7(3g，64.47％)。

8.合成462-8

在室温下在氮气气氛下用I-2(1.03g，3.593mmol，1当量)处理462-7(1g，3.593mmol，1当量)于DCE(10mL)中的溶液，接着在室温下添加AcOH(0.22g，3.593mmol，1当量)和STAB(2.28g，10.779mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。用水(20mL)稀释所得混合物。用CH₃Cl(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的462-8(1.2g，60.88％)。

9.合成462-9

在0℃下用吡啶(519.06mg，6.564mmol，6当量)处理462-8(600mg，1.094mmol，1当量)于DCM(6mL)中的溶液，接着在室温下添加三光气(194.72mg，0.656mmol，0.6当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。用饱和NaHCO₃(水溶液)(5mL)将残余物酸化至pH 7。用CH₂Cl₂(3×3mL)萃取水层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的462-9(250mg，38.59％)。

10.合成462

通过手性分离在以下条件下纯化462-9(250mg，0.435mmol，1当量)(柱：CHIRALPAKIC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)-HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：11min内25％B至25％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.34；RT2(min)：9.85；第二峰为产物。样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.1mL；轮数：18)，得到呈黄色固体的462(100mg，39.20％)。

LC-MS-462(ES,m/z):[M+H]⁺ 575。H-NMR-462(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.82-0.84(m,4H),δ1.58-1.67(d,1H),δ1.67-1.82(m,5H),δ1.82-1.99(m,5H),δ2.00-2.15(d,1H),δ2.75-2.87(s,2H),δ3.18-3.33(m,3H),δ4.41-4.43(d,1H),δ7.01(d,1H),δ7.09-7.23(d,1H),δ7.31(s,1H),δ7.39-7.41(d,1H),δ7.47-7.65(d,1H),δ7.71(d,1H),δ7.75-7.82(d,1H),δ7.85-8.02(d,1H),δ8.89-8.94(d,1H)。

实例452.合成化合物463

1.合成463

通过手性分离在以下条件下纯化462-9(250mg，0.435mmol，1当量)(柱：CHIRALPAKIC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)-HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：11min内25％B至25％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.34；RT2(min)：9.85；第一峰为产物。样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.1mL；轮数：18)，得到呈黄色固体的463(77.4mg，30.34％)。

LC-MS-463(ES,m/z):[M+H]⁺ 575/H-NMR-463(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.76-0.94(m,4H),δ1.41(d,1H),δ1.52-1.85(m,5H),δ1.86-1.94(m,5H),δ1.96-2.05(d,1H),δ2.72-2.85(s,2H),δ3.12-3.30(m,3H),δ4.32-4.51(d,1H),δ6.93-7.01(d,1H),δ7.08-7.15(d,1H),δ7.29(d,1H),δ7.35-7.51(d,1H),δ7.66-7.71(d,1H),δ7.72-7.81(d,1H),δ7.82-7.85(d,1H),δ7.86-8.08(d,1H),δ8.94(d,1H)。

实例453.合成化合物464

1.合成464-1

在室温下向464-2(700mg，1.497mmol，1当量)和4,4-二氟-3-甲基哌啶盐酸盐(385.50mg，2.246mmol，1.5当量)于DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加TEA(303.07mg，2.994mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(634.75mg，2.994mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的464-1(430mg，47.48％)。

2.合成464

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化464-1(430mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：14min内60％B至60％B；波长：220/254nm；RT1(min)：6.86；RT2(min)：9.75，第一峰为产物)，得到呈黄色固体的464(170.6mg，38.37％)。

LC-MS-464(ES,m/z):[M+H]⁺ 587。H-NMR-464(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.45-0.49(m,2H),0.55-0.59(m,2H),0.92-0.94(d,3H),1.88-2.18(m,4H),2.26-2.31(m,1H),2.75-2.82(m,4H),3.17-3.22(m,2H),3.24(s,3H),3.35(s,2H),7.02(s,1H),7.18-7.21(d,1H),7.36(s,1H),7.49-7.53(m,1H),7.63-7.65(d,1H),7.72(s,1H),7.83(s,1H),8.39(s,1H)。

实例454.合成化合物465

1.合成465

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化464-1(430mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：14min内60％B至60％B；波长：220/254nm；RT1(min)：6.86；RT2(min)：9.75，第二峰为产物)，得到呈黄色固体的465(143.6mg，32.86％)。

LC-MS-465(ES,m/z):[M+H]⁺ 587。H-NMR-465(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.45-0.49(m,2H),0.55-0.59(m,2H),0.92-0.94(d,3H),1.88-2.18(m,4H),2.26-2.31(m,1H),2.75-2.82(m,4H),3.17-3.22(m,2H),3.24(s,3H),3.35(s,2H),7.02(s,1H),7.18-7.21(d,1H),7.36(s,1H),7.49-7.53(m,1H),7.63-7.65(d,1H),7.72(s,1H),7.83(s,1H),8.39(s,1H)。

实例455.合成化合物466

1.合成466-1

在室温下向474-4(500mg，1.552mmol，1当量)于THF(10ml)中的搅拌溶液中添加伯吉斯试剂(Burgess reagent)(369.79mg，1.552mmol，1当量)。在50℃下搅拌所得混合物过夜。用水(50mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的466-1(300mg，57.20％)。

2.合成466-2

在室温下向20mL压力箱反应器中添加466-1(300mg，0.986mmol，1当量)、Cu₂O(28.22mg，0.197mmol，0.2当量)、NH₄OH(3mL)、MeCN(3mL)和L-脯氨酸(11.35mg，0.099mmol，0.1当量)。在100℃下搅拌所得混合物过夜。使混合物冷却至室温。过滤所得混合物，用MeOH(10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过制备型TLC(DCM/MeOH 12:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的466-2(180mg，68.35％)。

3.合成466-3

在室温下向466-2(180mg，0.749mmol，1当量)和I-2(235.89mg，0.824mmol，1.1当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加STAB(317.50mg，1.498mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物5h。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(30mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的466-3(240mg，59.61％)。

4.合成466

在室温下向466-3(220mg，0.431mmol，1当量)和吡啶(340.81mg，4.310mmol，10当量)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加三光气(51.14mg，0.172mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(30mL)淬灭反应物。用DCM(2×20mL)萃取水层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的466(141.3mg，59.89％)。

LC-MS-466(ES,m/z):[M+H]⁺ 537

H-NMR-466(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.81-0.95(m,4H),1.41-1.51(m,1H),1.53-1.73(m,4H),1.86-1.91(m,1H),2.04-2.12(m,2H),2.67-2.78(m,4H),3.14-3.17(m,2H),3.24(s,2H),3.32(s,3H),7.00(s,1H),7.02-7.04(d,1H),7.32(s,1H),7.46-7.50(m,1H),7.62-7.70(m,2H),7.71(s,1H),8.51(s,1H)。

实例456.合成化合物467

1.合成467-1

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加247-3(1g，2.196mmol，1当量)、丙醇胺(0.49g，6.588mmol，3当量)和MeOH(20mL)。在室温下搅拌混合物过夜。在室温下向以上混合物中添加NaBH₄(0.25g，6.588mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(100mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×40mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的467-1(300mg，24.43％)。

2.合成467

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加467-1(650mg，1.263mmol，1当量)、DCM(20mL)和吡啶(799.37mg，10.104mmol，8当量)。在室温下向以上混合物中添加三光气(187.42mg，0.631mmol，0.5当量)。在室温下搅拌所得混合物3min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×60mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(200mg)(柱：X Bridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：MeOH--HPLC；流动速率：60mL/min；梯度：8min内40％B至70％B；波长：254nm；RT1(min)：7.83)，得到呈黄色固体的467(43.6mg，6.33％)。

LC-MS-467(ES,m/z):[M+H]⁺ 541。H-NMR-467 1H NMR(400MHz,MeOD ppm)δ1.71-1.78(m,1H),δ1.82-1.99(m,4H),δ2.06-2.11(m,2H),δ2.25-2.27(m,1H),δ3.27-3.29(m,1H),δ3.33-3.39(m,2H),δ3.58(s,3H),δ4.28-4.34(m,3H),δ4.35-4.38(m,2H),δ7.07(s,1H),δ7.15(s,1H),δ7.27-7.29(d,1H),δ7.48-7.52(t,1H),δ7.64-7.66(m,2H),δ7.75(s,1H),δ8.37(s,1H)。

实例457.合成化合物468

1.合成468-1

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加247-3(600mg，1.317mmol，1当量)、丙醇胺(0.49g，6.588mmol，3当量)、乙醇胺(241.42mg，3.951mmol，3当量)和MeOH(15mL)。在室温下搅拌混合物过夜。在室温下向以上混合物中添加NaBH₄(149.51mg，3.951mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(100mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×40mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的468-1(200mg，27.90％)。

2.合成468

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加468-1(300mg，0.599mmol，1当量)、DCM(10mL)和吡啶(379.28mg，4.792mmol，8当量)。在室温下向以上混合物中添加三光气(88.93mg，0.299mmol，0.5当量)。在室温下搅拌所得混合物3min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(150mg)(柱：X Bridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：MeOH--HPLC；流动速率：60mL/min；梯度：8min内46％B至65％B；波长：254nm；RT1(min)：7.83)，得到呈黄色固体的468(24.7mg，7.62％)。

LC-MS-468(ES,m/z):[M+H]⁺ 527。H-NMR-468:1H NMR(400MHz,MeOD ppm)δ1.75-1.82(m,1H),δ1.86-1.96(m,4H),δ2.24-2.29(m,1H),δ3.56(s,3H),δ3.60-3.64(m,2H),δ4.28-4.31(m,3H),δ4.38-4.43(m,2H),δ6.99(s,1H),δ7.17(s,1H),δ7.27-7.29(d,1H),δ7.48-7.52(t,1H),δ7.64-7.66(m,2H),δ7.78(s,1H),δ8.37(s,1H)。

实例458.合成化合物469

1.合成469-1

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加247-3(1g，2.196mmol，1当量)、CH₃NH₂(0.20g，6.588mmol，3当量)、STAB(1.40g，6.588mmol，3当量)、AcOH(0.13g，2.196mmol，1当量)和DCE(10mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(20mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的469-1(500mg，45.50％)。

2.合成469

在室温下向20mL密封管中添加469-1(240mg，0.510mmol，1当量)、DCM(4mL)、TEA(154.85mg，1.530mmol，3当量)和氯甲酸甲酯(53.02mg，0.561mmol，1.1当量)。在室温下用微波辐射照射最终反应混合物2h。在室温下用水淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×5mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(180mg)(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内30％B至50％B；波长：220nm；RT1(min)：7.42)，得到呈黄色固体的469(115.1mg，42.35％)。

LC-MS-469(ES,m/z):[M+H]⁺ 529。H-NMR-469(400MHz,DMSO,δppm):1.50-1.89(m,5H),2.04-2.23(s,1H),2.78-2.90(s,3H),3.14-3.30(s,1H),3.41-3.48(s,3H),3.59-3.69(s,3H),4.23-4.38(m,3H),6.69-6.99(s,1H),7.12-7.28(d,1H),7.31-7.42(s,1H),7.42-7.51(m,1H),7.68-7.81(m,3H),8.27-8.42(s,1H)。

实例459.合成化合物470_P1

1.合成470_P1-1

通过手性分离在以下条件下纯化404-6(1.3g)(柱：REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm×50mm，10μm)；流动相：[Neu-IPA]；B％：50％-50％，6min，流动速率：75mL/min；波长：220/254nm；RT1(min)：3.24)，得到呈白色固体的470_P1-1(650mg，43％)。

2.合成470_P1-2

向470_P1-1(649mg，1.89mmol，1当量)和I-2(541mg，1.89mmol，1当量)于MeOH(15mL)中的溶液中添加AcOH(324μL，5.67mmol，3当量)。在25℃下搅拌混合物1h。随后添加NaBH₃CN(237mg，3.78mmol，2当量)，在25℃下在氮气气氛下搅拌混合物1h。将反应混合物用饱和NaHCO₃(30mL)调节至pH＝8，并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过快速硅胶色谱，用CH₂Cl₂/MeOH＝10:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的470_P1-2(920mg，79％)。

H-NMR-470_P1-2:(400MHz,DMSO-d₆)δ8.68(s,1H),8.31(s,1H),8.02(s,1H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),6.57-6.51(m,2H),6.39(d,J＝7.6Hz,1H),6.21(t,J＝5.6Hz,1H),4.44(d,J＝5.2Hz,2H),4.31(d,J＝10.8Hz,1H),3.95(s,1H),3.62(d,J＝6.4Hz,2H),3.56-3.54(m,2H),3.49(s,1H),3.29(s,3H),2.67(d,J＝6.8Hz,2H),1.93-1.87(m,1H),1.66-1.55(m,5H),1.45(d,J＝12.0Hz,1H),1.36(s,9H),0.90-0.83(m,1H),0.81(d,J＝6.0Hz,3H)

3.合成470_P1-3

在0℃下向470_P1-2(0.2g，325.88μmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加Py(315μL，3.91mmol，12当量)和双(三氯甲基)碳酸酯(72.5mg，244μmol，0.75当量)。在25℃下在氮气气氛下搅拌混合物0.5h。以总计2个批次并行地进行相同规模反应，并一起处理。用NaHCO₃(水溶液，50mL)淬灭反应混合物。用DCM(3×30mL)萃取水层。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过快速硅胶色谱，用CH₂Cl₂/MeOH＝10:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的470_P1-3(300mg，72％)。

H-NMR-470_P1-3:(400MHz,氯仿-d)δ7.97(s,1H),7.61-7.48(m,3H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(s,1H),6.67(s,1H),4.12(d,J＝10.8Hz,1H),3.67-3.60(m,1H),3.56-3.47(m,2H),3.42(s,1H),3.36(s,3H),3.15(s,2H),2.75-2.64(m,2H),1.84(t,J＝10.0Hz,1H),1.67-1.48(m,6H),1.35(s,9H),0.88-0.81(m,1H),0.79(d,J＝5.6Hz,3H)

4.合成470_P1-4

向470_P1-3(200mg，312μmol，1当量)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.00mL，12.7当量)。在25℃下搅拌混合物1h。减压浓缩混合物，得到呈黄色固体的470_P1-4(200mg，粗物质)。

5.合成470_P1

向470_P1-4(200mg，370μmol，1当量)于MeOH(2mL)中的溶液中添加TEA(103μL，741.30μmol，2当量)和HCHO(90.2mg，1.11mmol，37％纯度，3当量)。在20℃下搅拌混合物0.5h。随后添加NaBH₃CN(46.6mg，741μmol，2当量)。在20℃下在氮气气氛下搅拌混合物12h。将反应混合物用饱和NaHCO₃(180mL)调节至pH＝8，并用DCM(60mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到粗产物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(160mg)(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相A：水(0.2％甲酸)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内1％B至25％B；波长：220nm；RT1(min)：7.5)，得到呈黄色固体的470_P1(74mg，11.9％)。

LCMS-470_P1:(ES,m/z):[M+H]⁺ 554.2

H-NMR-470_P1:(400MHz,甲醇-d4)δ8.56(s,1H),8.45(s,1H),7.77-7.69(m,3H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝17.6Hz,2H),4.76(d,J＝10.4Hz,1H),4.30(t,J＝8.4Hz,1H),4.14-3.95(m,3H),3.82(d,J＝6.8Hz,1H),3.53(s,2H),3.49(s,3H),3.10-2.95(m,2H),2.89(s,3H),2.25-2.13(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.77(d,J＝3.2Hz,3H),1.71-1.60(m,1H),1.07-0.97(m,1H),0.93(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例460.合成化合物470_P2

1.合成470_P2-1

通过手性分离在以下条件下纯化404-6(1.3g)(柱：REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm×50mm，10μm)；流动相：[Neu-IPA]；B％：50％-50％，6min，流动速率：75mL/min；波长：220/254nm；RT1(min)：3.60)，得到呈白色固体的470_P2-1(650mg，43％)。

2.合成470_P2-2

向I-2(523.91mg，1.83mmol，1当量)和470_P2-1(628.46mg，1.83mmol，1当量)于MeOH(7mL)中的溶液中添加HOAc(314μL，5.49mmol，3当量)。在25℃下搅拌混合物1hr。随后将NaBH₃CN(345mg，3.66mmol，3当量)添加至反应混合物中。在25℃下在氮气气氛下搅拌混合物2h。用饱和NaHCO₃将反应混合物的pH调节至8且用CH₂Cl₂(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(940mg)(柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内50％B至80％B；波长：220nm；RT1(min)：8.5)，得到呈白色固体的470_P2-2(410mg，46％)。

¹H-NMR-470_P2-2:(400MHz,甲醇-d₄)δ8.68(s,1H),8.35(s,1H),8.12(s,1H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),6.68-6.60(m,1H),6.56-6.50(m,2H),4.54(s,2H),4.33(d,J＝12.0Hz,1H),4.18(t,J＝8.8Hz,1H),3.86-3.73(m,2H),3.64-3.57(m,3H),3.41(s,4H),2.89-2.72(m,2H),1.99(s,1H),1.81-1.52(m,6H),1.44(s,9H),0.97-0.91(m,1H),0.88(d,J＝6.0Hz,3H)

3.合成470_P2-3

向470_P2-2(390mg，634μmol，1当量)于CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中添加Py(308μL，3.82mmol，6当量)。且在0℃下将双(三氯甲基)碳酸酯(376mg，1270μmol，2当量)添加至反应混合物中。在20℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。将反应混合物用饱和NaHCO₃(20mL)稀释，用CH₂Cl₂(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的470_P2-3(470mg，96％)。

¹H-NMR-470_P2-3:(400MHz,DMSO-d₆)δ8.41(s,1H),7.71(d,J＝18.4Hz,3H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝10.8Hz,2H),4.63(d,J＝12.0Hz,1H),3.94-3.77(m,3H),3.68-3.59(m,2H),3.52(s,3H),3.00-2.76(m,3H),2.06-1.97(m,1H),1.81-1.65(m,6H),1.44(s,9H),0.91(d,J＝5.6Hz,4H)

4.合成470_P2-4

向470_P2-3(370mg，156μmol，1当量)于DCM(2.5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，235μL，6当量)。在20℃下搅拌混合物1h。在室温下浓缩反应混合物，得到呈黄色固体的470_P2-4(300mg，粗物质)。

5.合成470_P2

向470_P2-4(78mg，145μmol，1当量)和甲醛(35.2mg，434mmol，37％纯度，3当量)于MeOH(2mL)中的溶液中添加TEA(29.3mg，289μmol，2当量)。在20℃下搅拌反应混合物1h。随后将NaBH₃CN(18.2mg，289μmol，2当量)添加至反应混合物中。在20℃下搅拌混合物11h。以总计3个批次并行地进行相同规模反应，并与小测试规模(50mg)一起处理。用饱和NaHCO₃将反应混合物的pH调节至8且用CH₂Cl₂(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱，用CH₂Cl₂/MeOH＝10:1洗脱来纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(450mg)(柱：Phenomenex Luna C18200×40mm×10μm；流动相A：水(0.2％甲酸)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内5％B至45％B；波长：220nm；RT1(min)：9.5)，得到呈黄色固体的470_P2(77mg，26％)。

MS-470_P2:(ES,m/z):[M+H]⁺ 554.2。¹H-NMR-470_P2:(400MHz,甲醇-d₄)δ8.53(s,1H),8.45(s,1H),7.77(s,1H),7.74-7.70(m,2H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(s,1H),7.15(s,1H),4.75(d,J＝10.4Hz,1H),4.41-4.27(m,1H),4.18-3.97(m,3H),3.83(d,J＝9.6Hz,1H),3.57(s,2H),3.48(s,3H),3.14-2.98(m,2H),2.90(s,3H),2.23(d,J＝2.0Hz,1H),1.99-1.89(m,1H),1.84-1.58(m,4H),1.09-0.98(m,1H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例461.合成化合物471

1.合成471-1

向4-氟-4-甲基-哌啶(400mg，2.6mmol，1当量，HCl)和溴甲基(三氟)硼酸钾(523mg，2.6mmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中添加KHCO₃(521mg，5.21mmol，2当量)和KI(43.2mg，260μmol，0.1当量)。在90℃下在氮气气氛下搅拌混合物12h。减压浓缩混合物。在35℃下用丙酮(50ml)碾磨粗产物1h。随后过滤混合物并减压浓缩滤液，得到呈白色固体的471-1(400mg，64％)。

2.合成471

向471-1(241mg，1.02mmol，2当量)和432-2(250mg，508μmol，1当量)于THF(8mL)和H₂O(2mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(496mg，1.52mmol，3当量)和二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦甲烷磺酸[2-[2-(甲基氨基)苯基]苯基]钯(1+)(43.7mg，50.8μmol，0.1当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌混合物12h。用水(50ml)和DCM(30mL×3)萃取混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到粗产物(0.3g)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(0.3g)(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相A：水(FA)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内1％B至40％B；波长：220nm；RT1(min)：6.2)，得到呈黄色固体的471(120.6mg，44％)。

MS-471:(ES,m/z):[M+H]⁺ 543.1。¹H-NMR-471:(400MHz,甲醇-d4)δ8.37-8.33(m,1H),7.77-7.71(m,2H),7.62-7.51(m,2H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(s,1H),7.11(s,1H),3.52(s,2H),3.33(s,3H),3.06-2.97(m,2H),2.87-2.78(m,4H),2.61-2.49(m,2H),2.22-2.06(m,2H),1.94-1.81(m,3H),1.80-1.70(m,1H),1.40-1.32(m,3H)。

实例462.合成化合物472_P1

1.合成472-1

在0℃下向3-溴苯甲醛(50.0g，270mmol，31.5mL，1.0当量)于THF(500.0mL)中的溶液中。添加之后，随后在0℃下逐滴添加溴(环丙基)镁(1M，351.3mL，1.3当量)。在25℃下搅拌所得混合物12小时。将反应物倒入水(300.0mL)中且用EtOAc(2×150.0mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(70.0mL×2)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至1/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的472-1(13.7g，22.62％产率)。

2.合成472-2

在0℃下向氯化甲氧基甲基(三苯基)鏻(8.4g，24.5mmol，2.4当量)和t-BuOK(2.3g，20.4mmol，2当量)于THF(400.0mL)中的溶液中逐滴添加DMSO(1.6g，20.4mmol，1.6mL，2.0当量)。添加之后，在此温度下搅拌混合物30分钟，并随后在0℃下添加472-1(2.3g，10.22mmol，1.0当量)。在25℃下搅拌所得混合物11.5小时。将反应物倒入水(150.0mL)中且用EtOAc(2×100.0mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(60.0mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)纯化残余物，得到呈无色油状物的472-2(2.3g，90.21％产率)。

3.合成472-3

向472-2(12.0g，47.4mmol，1.0当量)于THF(120.0mL)中的溶液中添加HCl(5M，36.0mL，3.8当量)。在20℃下搅拌混合物12小时。将反应物倒入水(100.0mL)中且用EtOAc(2×90.0mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(60.0mL×2)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。粗产物直接用于下一步骤中。获得呈无色油状物的化合物472-3(13.8g，粗物质)。

4.合成472-4

在0℃下向472-3(11.5g，48.1mmol，1.0当量)于t-BuOH(180.0mL)和2-甲基丁-2-烯(90.0mL)中的溶液中逐滴添加含次氯酸钠(7.2g，96.2mmol，5.9mL，2.0当量)和NaH₂PO₄(11.5g，96.2mmol，2.0当量)的H₂O(20.0mL)。在20℃下搅拌所得混合物2小时。向混合物中添加NaHCO₃(50.0mL)以调节至pH＝8。随后将混合物分配于H₂O(50.0mL)与EtOAc(100.0mL)的间。分离水相且添加HCl(2M，40.0mL)以调节至pH＝5，随后向水相添加EtOAc(80.0mL)。分离有机相，用盐水(40.0mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。粗产物直接用于下一步骤中。获得呈黄色油状物的化合物472-4(9.8g，79.87％产率)。

5.合成472-5

向472-4(8.5g，33.3mmol，1.0当量)于MeOH(120.0mL)中的溶液中添加H₂SO₄(653mg，6.7mmol，0.2当量)。在80℃下搅拌混合物1小时。将反应物倒入水(100.0mL)中且用EtOAc(2×80.0mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(50.0mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。粗产物直接用于下一步骤中。获得呈无色油状物的化合物472-5(9.0g，85.31％产率)。

H-NMR-472-5:(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.44-7.58(m,2H),7.22-7.39(m,2H),3.57-3.69(m,3H),2.93-3.06(m,1H),1.27-1.43(m,1H),0.53-0.67(m,1H),0.27-0.50(m,2H),0.10-0.24(m,1H)。

6.合成472-6

向472-5(8.0g，29.7mmol，1.0当量)于EtOH(80.0mL)中的溶液中添加N₂H₄.H₂O(60.7g，1.2mol，58.9mL，98％纯度，40.0当量)。在80℃下搅拌混合物12小时。将反应物倒入水(160.0mL)中且用EtOAc(2×160.0mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(20.0mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。粗产物直接用于下一步骤中。获得呈无色油状物的化合物472-6(9.0g，粗物质)。

H-NMR-472-6:(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.16(br s,1H),7.52-7.61(m,1H),7.40-7.47(m,1H),7.32-7.38(m,1H),7.22-7.30(m,1H),4.25(br s,2H),2.59(d,J＝10.0Hz,1H),1.32-1.47(m,1H),0.42-0.58(m,2H),0.23-0.34(m,1H),0.01-0.17(m,1H)。

7.合成472-7

向472-6(8.0g，29.7mmol，1.0当量)于THF(80.0mL)中的溶液中添加甲基亚氨基(硫酮基)甲烷(4.3g，59.4mmol，4.0mL，2.0当量)。在20℃下搅拌混合物4小时。将反应物倒入水(60.0mL)中以形成固体。过滤固体并浓缩。粗产物直接用于下一步骤中。获得呈白色固体的化合物472-7(11.5g，粗物质)。

8.合成472-8

向NaOH(9.8g，245.4mmol，8.0当量)于H₂O(110.0mL)中的溶液中添加472-7(10.5g，30.7mmol，1.0当量)。在25℃下搅拌混合物12小时。向反应混合物添加1M HCl直至pH＝3-4，以形成固体，过滤固体并减压浓缩滤饼。粗产物直接用于下一步骤中。获得呈白色固体的化合物472-8(10.0g，粗物质)。

9.合成472-9

将HNO₃(28.6g，308.4mmol，20.4mL，68％纯度，10.0当量)添加至H₂O(290.0mL)中，得到稀释HNO₃溶液(1M，310.0mL)。在0℃下向472-8(10.0g，30.8mmol，1.0当量)和NaNO₂(21.3g，308.4mmol，10.0当量)于H₂O(100.0mL)和EtOAc(10.0mL)中的溶液中逐滴添加稀释HNO₃溶液(1M，6.2mL)。随后在25℃下搅拌混合物16小时。向反应混合物中添加NaHCO₃水溶液直至pH＝7-8，并用EtOAc(2×100.0mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(80.0mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。粗产物直接用于下一步骤中。获得呈黄色固体的化合物472-9(9.0g，87.89％产率)。

H-NMR-472-9:(400MHz,DMSO-d₆)δppm 9.16(br s,1H),7.52-7.61(m,1H),7.40-7.47(m,1H),7.32-7.38(m,1H),7.22-7.30(m,1H),4.25(br s,2H),2.59(d,J＝10.0Hz,1H),1.32-1.47(m,1H),0.42-0.58(m,2H),0.23-0.34(m,1H),0.01-0.17(m,1H)。

10.合成472-10和472-11

通过手性分离在以下条件下分离472-9(4.9g)(柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm×50mm，10μm)；流动相：[0.1％NH₃H₂O MEOH]；B％：50％-50％，7min)，得到呈黄色固体的472-10(2.2g，43.42％产率)和呈黄色固体的472-11(2.6g，49.08％产率)。

H-NMR-472-10:(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.29-8.41(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.42-7.47(m,1H),7.22-7.33(m,2H),3.53-3.63(m,1H),3.36-3.43(m,3H),3.14-3.19(m,1H),1.48-1.66(m,1H),0.45-0.63(m,2H),0.26-0.38(m,2H)。

H-NMR-472-11:(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.18-8.27(m,1H),7.36-7.40(m,1H),7.28-7.35(m,1H),7.13-7.22(m,2H),3.41-3.51(m,1H),3.24-3.32(m,3H),3.01-3.09(m,2H),1.39-1.51(m,1H),0.34-0.52(m,2H),0.13-0.26(m,2H)。

11.合成472-12

使472-10(470mg，1.6mmol，1.0当量)、NH₂Boc(226mg，1.9mmol，1.2当量)、Cs₂CO₃(1.0g，3.2mmol，2.0当量)和Pd(OAc)₂(36mg，0.1当量)、Xantphos(186mg，0.2当量)于二噁烷(10.0mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，随后在95℃下在N₂气氛下搅拌混合物12小时。将反应物倒入水(20.0mL)中且用EtOAc(2×10.0mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(10.0mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，二氯甲烷:甲醇＝50/1至5/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的472-12(420mg，79.43％产率)。

12.合成472-13

向472-12(420mg，1.3mmol，1.0当量)于DCM(8.0mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.6mL，5.0当量)。在20℃下搅拌混合物12小时。减压浓缩反应物。粗产物直接用于下一步骤中。获得呈黄色固体的化合物472-13(450mg，粗物质，HCl)。

13.合成472-14

在20℃下向472-13(210mg，1.0当量，HCl)和5-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(272mg，1.2当量)于MeOH(8.0mL)中的溶液中逐滴添加TEA(160mg，1.6mmol，2.0当量)。添加之后，在此温度下搅拌混合物1小时，随后在20℃下逐滴添加NaBH₃CN(99mg，1.6mmol，2.0当量)。在20℃下搅拌所得混合物11小时。将反应物倒入水(20.0mL)中且用EtOAc(2×10.0mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(10.0mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，二氯甲烷:甲醇＝30/1至1/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的472-14(450mg，91.03％产率)。

14.合成472_P1

在0℃下向472-14(200mg，1.0当量)于DCM(4.0mL)中的溶液中逐滴添加吡啶(190mg，2.4mmol，6.0当量)。随后在0℃下逐滴添加含三光气(119mg，1.0当量)的DCM(0.8mL)。在20℃下搅拌所得混合物0.5小时。将反应物倒入水(20.0mL)中且用EtOAc(2×15.0mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(10.0mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：1％-30％，8min)纯化残余物，得到呈黄色固体的472-P1(170mg，40.36％产率)。

MS-472_P1:(ES,m/z):[M+H]+ 525.3。

H-NMR-472_P1:(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.30-8.43(m,1H),8.11-8.19(m,1H),7.75(s,1H),7.61-7.73(m,2H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.33(m,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),6.93-7.07(m,1H),3.60(d,J＝9.6Hz,1H),3.37-3.49(m,3H),3.22-3.32(m,2H),2.70-2.83(m,2H),1.85-1.99(m,1H),1.53-1.75(m,5H),1.37-1.50(m,1H),0.75-0.94(m,4H),0.56-0.66(m,1H),0.45-0.55(m,1H),0.27-0.42(m,2H)。

实例463.合成化合物472_P2

1.合成472-15

使472-11(619mg，2.1mmol，1.0当量)、NH₂Boc(298mg，2.5mmol，1.2当量)、Cs₂CO₃(1.4g，4.2mmol，2.0当量)和Pd(OAc)₂(48mg，0.1当量)、Xantphos(245mg，0.2当量)于二噁烷(10mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，随后在95℃下在N₂气氛下搅拌混合物12小时。将反应物倒入水(20mL)中且用EtOAc(2×10.0mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，二氯甲烷:甲醇＝50/1至5/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的472-15(470mg，67.51％产率)。

2.合成472-16

向472-15(470mg，1.4mmol，1.0当量)于DCM(8.0mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.8mL，5.0当量)。在20℃下搅拌混合物12小时。减压浓缩反应物。粗产物直接用于下一步骤中。获得呈黄色固体的化合物472-16(420mg，粗物质，HCl)。

3.合成472-17

在20℃下向472-16(210.00mg，793.19μmol，1当量，HCl)和5-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(272.50mg，951.83μmol，1.2当量)于MeOH(8mL)中的溶液中逐滴添加TEA(160.52mg，1.59mmol，220.80μL，2当量)。添加之后，在此温度下搅拌混合物1hr，随后在20℃下逐滴添加NaBH₃CN(99.69mg，1.59mmol，2当量)。在20℃下搅拌所得混合物11hr。通过柱色谱(SiO₂，二氯甲烷/甲醇＝30/1至1/1)纯化残余物。获得呈黄色油状物的化合物472-17(230mg，461.30μmol，52.66％产率，80％纯度)。

4.合成472_P2

向472-17(0.23g，461.31μmol，1当量)于DCM(4mL)中的溶液中添加Py(218.94mg，2.77mmol，223.40μL，6当量)。随后在0℃下将三光气(68.45mg，230.65μmol，0.5当量)于DCM(2mL)中的溶液添加至以上混合物中。在20℃下于N₂下搅拌反应混合物1hr。以总计2个批次并行地进行相同规模反应，并与小测试规模(50mg)一起处理。在0℃下通过添加水10mL淬灭反应混合物，并随后用DCM30mL稀释并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化残余物，得到部分1：0.29g产物，86％LCMS纯度；部分2：0.19G产物，56％LCMS纯度。通过制备型HPLC(FA条件；柱：Phenomenex luna C18 80×40mm×3μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：5％-40％，7min)进一步纯化两部分产物。获得呈黄色固体的179.7mg 472-P1(99％纯度)。

MS-472_P2:(ES,m/z):[M+H]+ 525.3。

H-NMR-472_P2:(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.46-8.37(m,2H),7.85(s,1H),7.68(s,1H),7.64(br d,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(s,1H),7.13(s,1H),3.83(s,2H),3.63(d,J＝9.8Hz,1H),3.53-3.40(m,3H),3.29-3.18(m,2H),2.57-2.46(m,1H),2.24(s,1H),1.90-1.64(m,5H),1.16-1.03(m,1H),0.96(d,J＝6.4Hz,3H),0.80-0.62(m,2H),0.51-0.36(m,2H)。

实例464.合成化合物473

1.合成473-1

向4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶(400mg，2.26mmol，1当量，HCl)于THF(8mL)中的溶液中添加碳酸氢钾(453.35mg，4.53mmol，2当量)和碘化钾(37.59mg，226.41μmol，0.1当量)、溴甲基(三氟)硼酸钾(454.72mg，2.26mmol，1当量)。将混合物加热至90℃且在90℃下搅拌12hr。减压浓缩混合物，得到粗物质。随后在40℃下用丙酮(60mL)碾磨粗物质1h。过滤混合物并减压浓缩滤液，得到呈淡黄色固体的473-1(0.27g，粗物质)。

2.合成473

向473-1(220mg，845.73μmol，2当量)于THF(6mL)和H₂O(1.5mL)中的溶液中添加473-2(208.17mg，422.87μmol，1当量)、碳酸二铯(413.33mg，1.27mmol，3当量)、二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦甲烷磺酸[2-[2(甲基氨基)苯基]苯基]钯(1+)(36.39mg，42.29μmol，0.1当量)。使悬浮液脱气并用N₂吹扫3次。随后将混合物加热至80℃且在80℃下在N₂气氛下搅拌12hr。将反应混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)和(DCM:甲醇＝100/1至0/1)纯化残余物，得到呈棕色固体的473(0.17g，粗物质)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(170mg)(柱：Phenomenex luna C18 80×40mm×3μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：5％-45％，7min；波长：220nm；RT1(min)：8)，得到呈黄色固体的473(60.6mg)。

MS-473:(ES,m/z):[M+H]+ 566.1。¹H-NMR-473:(400MHz,甲醇-d4)δ8.85(s,1H),8.35(s,1H),7.77-7.73(m,2H),7.61-7.58(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.31-7.29(d,J＝8Hz,1H),7.14-7.14(m,2H),3.82(s,2H),3.60(s,2H),3.33(s,3H),3.05-2.97(m,4H),2.94-2.93(m,2H),2.85-2.78(m,2H),2.19-2.09(m,2H)。

实例465.合成化合物474

1.合成474-1

在0℃下在氮气气氛下向M-溴苯乙酸(50g，232.508mmol，1当量)于THF(500mL)中的搅拌溶液中逐滴添加iPrMgBr(232.5mL，465.016mmol，2当量，2M)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加环丁酮(32.59g，465.016mmol，2当量)。在40℃下再搅拌所得混合物1h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(2000mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×1L)萃取水层。减压浓缩所得混合物，得到呈黄色油状物的474-1(40g，60.33％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

2.合成474-2

在室温下向474-1(40g，140.283mmol，1当量)和1-氨基-3-甲硫脲(22.13g，210.424mmol，1.5当量)于DMF(400mL)中的搅拌溶液中添加EDCI(53.78g，280.566mmol，2当量)和HOBt(37.91g，280.566mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(2000mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×1000mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物，得到呈黄色油状物的474-2(60g，114.89％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

3.合成474-3

在室温下向NaOH(16.1g，402.530mmol，2.50当量)于H₂O(600mL)中的搅拌混合物中添加474-2(60g，161.169mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物4h。用1M HCl(水溶液)将混合物中和至pH7。用EtOAc(2×600mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物，得到呈黄色固体的474-3(22g，38.53％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

4.合成474-4

在0℃下向474-3(22g，62.100mmol，1.00当量)和NaNO₂(42.85g，621.000mmol，10当量)的搅拌溶液中添加含HNO₃(41.4mL，621.000mmol，10当量)的H₂O(620mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(2000mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×1L)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA＝1:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的474-4(8g，39.98％)。

5.合成474-5

在室温下向474-4(3g，9.311mmol，1当量)和2,6-二甲基吡啶(2.00g，18.622mmol，2当量)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加TBSOTf(3.69g，13.966mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。用水(200mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(40mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA＝2:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的474-5(3.2g，78.74％)。

6.合成474-6

在室温下向474-5(3.2g，7.332mmol，1当量)和L-脯氨酸(0.17g，1.466mmol，0.2当量)于MeCN(8mL)中的搅拌混合物中添加NH₄OH(8mL)和Cu₂O(0.21g，1.466mmol，0.2当量)。在100℃下搅拌所得混合物过夜。过滤所得混合物，用MeOH(10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的474-6(1.5g，54.91％)。

7.合成474-7

在室温下向474-6(900mg，2.416mmol，1当量)和I-2(829.88mg，2.899mmol，1.2当量)于DCE(10mL)中的搅拌混合物中添加NaBH(OAc)₃(1535.85mg，7.248mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的474-7(950mg，61.18％)。

8.合成474-8

在0℃下向474-7(960mg，1.493mmol，1当量)和吡啶(708.70mg，8.958mmol，6当量)于DCM(12mL)中的搅拌溶液中添加三光气(155.08mg，0.523mmol，0.35当量)。在0℃下搅拌所得混合物5min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的474-8(800mg，80.09％)。

9.合成474-9

在室温下向474-8(780mg，1.166mmol，1当量)于THF(8mL)中的搅拌溶液中添加HCl(8mL，2M)。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(20mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的474-9(450mg)。

10.合成474

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化474-9(450mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：14.5min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.25；RT2(min)：11.98；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的474(186.6mg，41.22％)。

LC-MS-474(ES,m/z):[M+H]⁺ 555。H-NMR-474(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.82-0.86(m,4H),1.47-1.50(m,1H),1.50-1.66(m,5H),1.66-1.89(m,3H),1.89-2.14(m,2H),2.14-2.26(m,1H),2.73-2.77(m,2H),3.25-3.30(m,2H),3.45(s,3H),4.56(s,1H),5.50(s,1H),7.01(s,1H),7.24-7.26(s,1H),7.34-7.36(m,1H),7.44-7.46(m,1H),7.65(s,1H),7.65-7.70(m,1H),7.70-7.72(m,1H),7.88(s,1H),8.44(s,1H)。

实例466.合成化合物475

1.合成475

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化474-9(450mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：14.5min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.25；RT2(min)：11.98；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的475(175.1mg，38.68％)。

LC-MS-475(ES,m/z):[M+H]⁺ 555。H-NMR-475(400MHz,CD₃OD-d4,δppm):1.73-1.93(m,1H),1.93-1.98(m,4H),2.22-2.29(m,1H),2.62(s,2H),3.08(s,3H),3.23-3.30(m,1H),3.34-3.47(m,2H),4.54(s,3H),3.83(s,2H),4.28-4.31(m,1H),3.83(s,2H),7.11(s,1H),7.15(s,1H),7.27-7.29(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.64-7.66(m,1H),7.82(s,1H),8.38(s,1H)。

实例467.合成化合物476

1.合成476-1

在室温下在氮气气氛下向1-氟-3-甲基-5-硝基苯(100g，644.629mmol，1当量)和NBS(229.47g，1289.258mmol，2当量)于CHCl₃(1000mL)中的搅拌混合物中添加BPO(24.78g，96.694mmol，0.15当量)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(500mL)淬灭反应物。用水(1.5L)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(2×1L)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的476-1(21g，13.92％)。

2.合成476-2

在室温下向476-1(21g，89.734mmol，1当量)于H₂O(50mL)和EtOH(200mL)中的搅拌混合物中添加KCN(11.69g，179.468mmol，2当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(300mL)淬灭反应物。用水(500mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(2×500mL)萃取水层。过滤所得混合物，用CH₂Cl₂(2×100mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的476-2(2.5g，15.47％)。

3.合成476-3

在室温下经1h向476-2(2.5g，13.878mmol，1当量)于MeOH(30mL)中的搅拌溶液中添加HCl(g)。在80℃下搅拌所得混合物2h。在室温下用NaHCO₃(水溶液)(200mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×80mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。由此产生呈黄色固体的476-3(2.7g，91.27％)。

4.合成476-4

在0℃下在氮气气氛下向甲基476-3(2.2g，10.321mmol，1当量)于DMF(40mL)中的搅拌混合物中添加Cs₂CO₃(11.77g，36.123mmol，3.5当量)。在℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物3h。在室温下向以上混合物中添加3-溴氧杂环丁烷(3.53g，25.802mmol，2.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(200mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×100mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(100:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的476-4(1.7g，61.18％)。

5.合成476-5

在室温下向476-4(1.6g，5.943mmol，1当量)于EtOH(16mL)中的搅拌溶液中添加NH₂NH₂.H₂O(3.04g，59.430mmol，10当量，98％)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(100mL)淬灭反应物。通过过滤收集沉淀的固体并用水(2×50mL)洗涤。由此产生呈黄色固体的476-5(1.5g，93.75％)。

6.合成476-6

在室温下向476-5(1.4g，5.200mmol，1当量)于四氢呋喃(20mL)中的搅拌混合物中添加异硫氰酸甲酯(0.95g，13.000mmol，2.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(20mL)稀释所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过过滤收集沉淀的固体并用水(2×30mL)洗涤。由此产生呈白色固体的476-6(1.8g，91.00％)。

7.合成476-7

在室温下向NaOH(2.1g，52.580mmol，10当量)于H₂O(50mL)中的搅拌混合物中添加476-6(1.8g，5.258mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用1M HCl(水溶液)将混合物中和至pH 7。用EtOAc(2×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。由此产生呈黄色固体的476-7(1.2g，70.37％)。

8.合成476-8

在0℃下向476-7(1.2g，3.700mmol，1当量)和NaNO₂(2.55g，37.000mmol，10当量)的搅拌混合物中添加HNO₃(37mL，37.000mmol，10当量，1M)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA 1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的476-8(700mg，64.73％)。

9.合成476-9

在100mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向476-8(680mg，2.327mmol，1当量)于20mLMeOH中的溶液中添加Pd/C(10％，68mg)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化2h，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈黄色固体的476-9(620mg，101.60％)。

10.合成476-10

在室温下搅拌476-9(600mg，2.290mmol，1当量)和I-2(982.41mg，3.435mmol，1.5当量)于DCE(10mL)中的溶液过夜。在室温下向以上混合物中添加STAB(808.04mg，3.812mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物4h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×40mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈白色固体的476-10(600mg，59.10％)。

11.合成476-11

在室温下向476-10(600mg，1.127mmol，1当量)和吡啶(534.67mg，6.762mmol，6当量)于DCM(10mL)中的搅拌混合物中添加三光气(133.72mg，0.451mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用DCM(2×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的476-11(300mg，47.67％)。

12.合成476

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化476-9(300mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：8.5min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：6.05；RT2(min)：6.92；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的476(84.3mg，28.10％)。

LC-MS-476(ES,m/z):[M+H]⁺ 559。H-NMR-476(400MHz,DMSO-d₆,δppm):0.83-0.91(m,4H),1.43-1.51(m,1H),1.53-1.73(m,4H),1.89-1.95(m,1H),2.74-.277(m,2H),3.24-3.29(m,2H),3.42(s,3H),3.92-3.95(m,1H),4.26-4.29(m,1H),4.49-4.50(m,2H),4.72-4.75(m,1H),4.83-4.85(m,1H),7.02-7.06(m,2H),7.46(s,1H),7.64-7.71(m,2H),7.75-7.78(d,1H),8.39(s,1H)。

实例468.合成化合物477

1.合成477

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化476-11(300mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：8.5min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：6.05；RT2(min)：6.92；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的476(113.0mg，37.66％)。

LC-MS-477(ES,m/z):[M+H]⁺ 559。H-NMR-477(400MHz,DMSO-d₆,δppm):0.83-0.91(m,4H),1.43-1.51(m,1H),1.53-1.73(m,4H),1.89-1.95(m,1H),2.74-.277(m,2H),3.24-3.29(m,2H),3.42(s,3H),3.92-3.95(m,1H),4.26-4.29(m,1H),4.49-4.50(m,2H),4.72-4.75(m,1H),4.83-4.85(m,1H),7.02-7.06(m,2H),7.46(s,1H),7.64(s,1H),7.71(s,1H),7.75-7.78(d,1H),8.39(s,1H)。

实例469.合成化合物478

1.合成478-1

在0℃下在氮气气氛下向242-9(2g，6.727mmol，1当量)于THF(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加BH₃-THF(13.45mL，13.454mmol，2.00当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用HCl(水溶液)淬灭反应物。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物碱化至pH9。用DCM/MeOH(10:1)(3×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH12:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的478-1(600mg，27.53％)。

2.合成478-2

在室温下向478-1(600mg，1.991mmol，1当量)和Et₃N(604.44mg，5.973mmol，3当量)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加Ac₂O(406.53mg，3.982mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 12:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的478-2(550mg，72.40％)。

3.合成478-3

在室温下向478-2(480mg，1.398mmol，1当量)和NH₄Cl(747.70mg，13.980mmol，10当量)于THF(15mL)/H₂O(5mL)中的搅拌溶液中添加Zn(274.17mg，4.194mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。过滤所得混合物，用DCM(2×10mL)洗涤滤饼。滤液用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)稀释并用DCM/MeOH(10:1)(3×50mL)萃取。真空浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的478-3(350mg，74.30％)。

4.合成478-4

在室温下向478-3(330mg，1.053mmol，1当量)和3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(202.82mg，1.158mmol，1.1当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加NaBH(OAc)₃(446.32mg，2.106mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(60mL)淬灭反应物。用DCM(3×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 12:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的478-4(420mg，80.20％)。

5.合成478-5

在室温下向478-4(400mg，0.847mmol，1当量)和吡啶(669.61mg，8.465mmol，10.00当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(100.48mg，0.339mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(60mL)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 12:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的478-5(300mg，68.25％)。

6.合成478

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化478-5(300mg)(柱：CHIRALPAK IH，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2MNH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：12.5min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.37；RT2(min)：10.19；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的478(87.0mg，27.55％)。

LC-MS-478(ES,m/z):[M+H]⁺ 499。H-NMR-478(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.65-1.76(m,1H),1.76-1.84(m,4H),1.85(s,3H),2.07-2.10(m,1H),3.18-3.25(m,1H),3.43(s,3H),4.23-4.28(m,3H),6.27-6.30(m,1H),7.06-7.11(m,2H),7.26(s,1H),7.58(s,1H),7.64(s,1H),7.77-7.79(d,1H),8.33-8.38(m,1H)。

实例470.合成化合物479

1.合成479

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化478-5(300mg)(柱：CHIRALPAK IH，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：12.5min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.37；RT2(min)：10.19；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的479(300mg，27.55％)。

LC-MS-479(ES,m/z):[M+H]⁺ 499。H-NMR-479(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.65-1.76(m,1H),1.76-1.84(m,4H),1.85(s,3H),2.07-2.10(m,1H),3.18-3.25(m,1H),3.43(s,3H),4.23-4.26(m,3H),6.27-6.30(m,1H),7.06-7.11(m,2H),7.26(s,1H),7.58(s,1H),7.64(s,1H),7.77-7.79(d,1H),8.33-8.38(m,1H)。

实例471.合成化合物480

1.合成480-1

在室温下向464-2(700mg，1.497mmol，1当量)和3-(三氟甲基)哌啶盐酸盐(567.87mg，2.994mmol，2当量)于DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加TEA(303.07mg，2.994mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(634.75mg，2.994mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的480-1(370mg，39.23％)。

2.合成480

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化480-1(370mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：15min内25％B至25％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.83；RT2(min)：12.67；第一峰为产物)，得到粗产物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的480(54.6mg，14.05％)。

LC-MS-480(ES,m/z):[M+H]⁺ 605。H-NMR-480(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.43-0.49(m,2H),0.55-0.59(m,2H),1.24-1.34(m,1H),1.47-1.58(m,1H),1.83-1.91(m,1H),1.97-2.05(m,2H),2.51-2.61(m,1H),2.75-2.80(m,3H),2.97-3.03(m,1H),3.17-3.24(m,2H),3.32(s,3H),3.40(s,2H),7.02(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.35(s,1H),7.49-7.53(m,1H),7.63-7.65(d,1H),7.72(s,1H),7.83(s,1H),8.39(s,1H)。

实例472.合成化合物481

合成481

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化480-1(370mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：15min内25％B至25％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.83；RT2(min)：12.67；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的481(145.8mg，38.85％)。

LC-MS-481(ES,m/z):[M+H]⁺ 605。H-NMR-481(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.43-0.49(m,2H),0.55-0.59(m,2H),1.24-1.34(m,1H),1.47-1.58(m,1H),1.83-1.91(m,1H),1.97-2.05(m,2H),2.51-2.61(m,1H),2.75-2.80(m,3H),2.97-3.03(m,1H),3.17-3.24(m,2H),3.32(s,3H),3.40(s,2H),7.02(s,1H),7.17-7.19(d,1H),7.35(s,1H),7.49-7.52(m,1H),7.63-7.65(d,1H),7.72(s,1H),7.83(s,1H),8.39(s,1H)。

实例473.合成化合物482

1.合成482-1

向247-3(800mg，1.757mmol，1当量)于MeOH(7mL)中的搅拌溶液中添加N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(661.41mg，3.514mmol，2当量)，在室温下搅拌过夜。向以上混合物中添加NaBH₄(332.25mg，8.785mmol，5当量)。在室温下再搅拌所得混合物1h。在室温下用饱和NH₄Cl(20mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈棕色油状物的482-1(380mg，27.57％)。

2.合成482-2

在室温下搅拌叔丁基482-1(380mg，0.605mmol，1当量)和TFA(3mL)于DCM(9mL)中的溶液3h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 8:1)纯化残余物，得到呈棕色油状物的482-2(100mg，29.12％)。

3.合成482

在0℃下向482-2(100mg，0.152mmol，1当量)和吡啶(71.96mg，0.912mmol，6当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(18.00mg，0.061mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物5min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 8:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(60mg)(柱：X Bridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内27％B至47％B；波长：220nm；RT1(min)：7.37)，得到呈淡黄色固体的482(21.0mg，24.84％)。

LC-MS-482(ES,m/z):[M+H]⁺ 554。H-NMR-482(400MHz,CD₃OD,ppm):δ1.75-1.80(m,1H),δ1.86-1.92(m,4H),δ1.93-2.04(m,2H),δ2.24-2.28(m,1H),δ2.97(s,3H),δ3.14-3.16(m,1H),δ3.32-3.38(m,4H),δ3.35-3.56(m,3H),δ4.28-4.36(d,1H),δ4.87(s,2H),δ7.04-7.14(d,1H),δ7.26-7.29(d,1H),δ7.48-7.50(d,1H),δ7.52(m,1H),δ7.63-7.67(m,3H),δ8.38(s,1H)。

实例474.合成化合物483

1.合成483-1

向247c(800mg，1.757mmol，1当量)于MeOH(7mL)中的搅拌溶液中添加N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(612.13mg，3.514mmol，2当量)，在室温下搅拌过夜。向以上混合物中添加NaBH₄(332.25mg，8.785mmol，5当量)。在室温下再搅拌所得混合物1h。在室温下用饱和NH₄Cl(20mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈棕色油状物的483-1(330mg，26.94％)。

2.合成483-2

在室温下搅拌483-1(330mg，0.538mmol，1当量)和TFA(2mL)于DCM(6mL)中的溶液3h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 8:1)纯化残余物，得到呈棕色油状物的483-2(120mg，34.76％)。

3.合成483

在0℃下向483-2(120mg，0.234mmol，1当量)和吡啶(110.89mg，1.404mmol，6当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(27.73mg，0.094mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物5min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 8:1)纯化残余物，得到粗产物(80mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(80mg)(柱：X Bridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内26％B至46％B；波长：220nm；RT1(min)：7.35)，得到呈淡黄色固体的483(41.9mg，32.95％)。

LC-MS-483(ES,m/z):[M+H]⁺ 541。H-NMR-483(400MHz,CD₃OD,ppm):δ1.75-1.81(m,1H),δ1.86-1.97(m,4H),δ2.24-2.28(m,1H),δ2.84(s,3H),δ3.15(s,1H),δ3.27-3.34(m,4H),δ3.34-3.56(m,3H),δ4.19(s,2H),δ4.28-4.31(d,1H),δ6.98(s,1H),δ7.14(s,1H),δ7.26-7.28(d,1H),δ7.29(s,1H),δ7.48-7.52(m,2H),δ7.63-7.71(m,1H),δ8.38(s,1H)。

实例475.合成化合物484

1.合成484

在室温下向20mL密封管中添加469-1(160mg，0.340mmol，1当量)、DCM(3mL)、TEA(103.24mg，1.020mmol，3当量)和二甲基胺甲酰氯(73.14mg，0.680mmol，2当量)。在室温下用微波辐射照射最终反应混合物2h。在室温下用水(10mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×5mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(100mg)(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm,5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内28％B至48％B；波长：220nm；RT1(min)：7.33)，得到呈黄色固体的484(59.4mg，31.90％)。

LC-MS-484(ES,m/z):[M+H]⁺ 542。H-NMR-484(400MHz,DMSO,δppm):1.52-1.90(m,5H),1.99-2.18(s,1H),2.64-2.75(s,3H),2.75-2.80(s,6H),3.15-3.30(m,1H),3.39-3.51(s,3H),3.91-4.21(s,2H),4.21-4.35(d,1H),6.80-7.12(s,1H),7.12-7.28(d,1H),7.28-7.40(d,1H),7.40-7.65(m,1H),7.65-7.80(m,3H),8.21-8.40(s,1H)。

实例476.合成化合物485

1.合成485-1

在室温下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加302-2(10g，19.750mmol，1当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(10.70g，29.625mmol，1.5当量)、Pd(PPh₃)₄(2.28g，1.975mmol，0.1当量)和二噁烷(100mL)。在100℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。用水(500mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×200mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(1:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的485-1(8g，76.53％)。

2.合成485-2

在室温下向250mL圆底烧瓶中添加485-1(8g，16.080mmol，1当量)、THF(20mL)和1MHCl(20mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(50mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(100:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的485-2(7g，86.24％)。

3.合成485-3

在室温下向40mL小瓶中添加485-2(500mg，1.065mmol，1当量)、(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(160.49mg，1.278mmol，1.2当量)、TEA(431.10mg，4.260mmol，4当量)、Ti(Oi-Pr)₄(605.41mg，2.130mmol，2当量)和THF(10mL)。在室温下搅拌混合物1h。在室温下向以上混合物中添加NaBH₃CN(133.85mg，2.130mmol，2当量)。在60℃下搅拌所得混合物过夜。用水(100mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(250mg)(柱：X Bridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内40％B至53％B；波长：254nm；RT1(min)：7.37)，得到呈黄色固体的485-3(120mg，20.60％)。

4.合成485

通过手性分离在以下条件下纯化485-3(150mg，0.276mmol，1当量)(柱：CHIRALPAKIG，7×25cm，10μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：19min内15％B至15％B；波长：220/254nm；RT1(min)：12.72；RT2(min)：15.97；第一峰为产物。样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.7mL；轮数：8)，得到呈黄色固体的485(42.4mg，28.01％)。

LC-MS-485(ES,m/z):[M+H]⁺ 543。H-NMR-485(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.30(s,3H),δ1.60-1.97(m,6H),δ2.05-2.12(m,2H),δ2.40-2.50(m,1H),δ2.65-2.67(m,2H),δ2.80-2.95(m,1H),δ3.20-3.28(m,2H),δ3.43(s,3H),δ4.25-4.28(d,1H),δ5.13-5.28(d,1H),δ7.05(s,1H),δ7.19-7.21(d,1H),δ7.31(s,1H),δ7.42-7.46(m,1H),δ7.67-7.70(m,3H),δ8.33(s,1H)。

实例477.合成化合物486

1.合成486

通过手性分离在以下条件下纯化485-3(150mg，0.276mmol，1当量)(柱：CHIRALPAKIG,7×25cm,10μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：19min内15％B至15％B；波长：220/254nm；RT1(min)：12.72；RT2(min)：15.97；第二峰为产物。样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.7mL；轮数：8)，得到呈黄色固体的486(40.4mg，26.69％)。

LC-MS-485(ES,m/z):[M+H]⁺ 543。H-NMR-485(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.28-1.30(d,3H),δ1.77-1.81(m,6H),δ2.08-2.29(m,3H),δ2.65-2.67(m,2H),δ2.80-2.95(m,1H),δ3.20-3.28(m,2H),δ3.43(s,3H),δ4.25-4.27(d,1H),δ5.11-5.25(d,1H),δ7.06(s,1H),δ7.19-7.21(d,1H),δ7.31(s,1H),δ7.42-7.46(m,1H),δ7.67-7.72(m,3H),δ8.33(s,1H)。

实例478.合成化合物487

1.合成487-1

向491-9(3.9g，16.1mmol，1当量)和5-溴-3-(三氟甲基)吡啶甲醛(4.09g，16.1mmol，1当量)于MeOH(50mL)中的溶液中添加HOAc(2.76mL，48.28mmol，3当量)。在20℃下搅拌混合物1hr。随后添加NaBH₃CN(2.02g，32.2mmol，2当量)。在20℃下在氮气气氛下搅拌混合物1h。用水(120mL)和EtOAc(40mL×3)萃取反应混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的487-1(6.64g，85.89％)。

¹H-NMR-487-1:(400MHz,氯仿-d)δ8.80(s,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),6.58(t,J＝7.6Hz,2H),6.52(s,1H),4.49(s,2H),3.80(d,J＝10.4Hz,1H),3.35(s,3H),2.39-2.29(m,1H),1.94-1.76(m,6H)

2.合成487-2

在0℃下向487-1(6.64g，13.8mmol，1当量)于DCM(66mL)中的溶液中添加Py.(6.69mL，82.94mmol，6当量)和双(三氯甲基)碳酸酯(2.05g，6.91mmol，0.5当量)。随后在20℃下搅拌混合物0.5hr。用饱和NaHCO₃(300mL)淬灭反应物。用DCM(3×100mL)萃取水层。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的487-2(5.34g，76.29％)。

3.合成487

向487-2(450mg，888μmol，1当量)和487-3(393mg，1.78mmol，2当量)于THF(8mL)和H₂O(2mL)中的溶液中添加Xphos Pd G₄(76.5mg，88.8μmol，0.1当量)和Cs₂CO₃(868mg，2.67mmol，3当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌混合物12h。用水(120mL)和EtOAc(40mL×3)萃取反应混合物。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(500mg)(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相A：水(0.2％甲酸)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内5％B至45％B；波长：220nm；RT1(min)：7.5)，得到呈黄色固体的487(183.5mg，38.01％)。

MS-487:(ES,m/z):[M+H]⁺ 541.3。¹H-NMR-487:(400MHz,甲醇-d4)δ8.48(s,1H),8.36(s,1H),7.82(s,1H),7.66-7.61(m,2H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(s,1H),7.12(s,1H),4.28(d,J＝10.8Hz,1H),3.54(s,3H),3.23-3.13(m,2H),2.47-2.39(m,1H),2.27-2.21(m,1H),2.14(t,J＝11.2Hz,1H),1.95-1.68(m,9H),1.12-1.00(m,1H),0.95(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例479.合成化合物488

1.合成488-1

使(3S)-3-甲基吗啉(2g，19.77mmol，1当量)、溴甲基(三氟)硼酸钾(3.97g，19.7mmol，1当量)、KI(328mg，1.98mmol，0.1当量)、KHCO₃(3.96g，39.5mmol，2当量)于THF(20mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，并随后在90℃下在氮气气氛下搅拌混合物12h。减压浓缩反应混合物，得到残余物。在40℃下用丙酮(40mL)碾磨残余物1hr。随后过滤混合物并真空浓缩滤液，得到呈黄色固体的488-1(680mg，粗物质)。

2.合成488

向487-2(260mg，513μmol，1当量)和488-1(227mg，1.03mmol，2当量)于THF(4mL)和水(1mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(501.94mg，1.54mmol，3当量)和二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦甲烷磺酸[2-[2-(甲基氨基)苯基]苯基]钯(1+)(44.19mg，51.35μmol，0.1当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌混合物12h。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱，用CH₂Cl₂/MeOH＝10:1洗脱来纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(230mg)(柱：Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um；流动相A：水(0.2％甲酸)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内10％B至40％B；波长：220nm；RT1(min)：10.0)，得到呈黄色固体的488(85.4mg，31％)。

MS-488:(ES,m/z):[M+H]⁺ 541.3。¹H NMR-488(400MHz,甲醇-d₄)δ8.38(s,1H),7.70(s,1H),7.68-7.63(m,2H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),7.12(s,1H),7.07(s,1H),4.30(d,J＝10.8Hz,1H),3.90(d,J＝13.6Hz,1H),3.81-3.71(m,2H),3.67-3.59(m,1H),3.56(s,3H),3.30(s,1H),3.07(d,J＝13.6Hz,1H),2.79-2.69(m,1H),2.62-2.51(m,1H),2.34-2.22(m,2H),2.00-1.83(m,5H),1.83-1.73(m,1H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例480.合成化合物489

1.合成489-1

在90℃下在氮气气氛下搅拌溴甲基(三氟)硼酸钾(3.97g，19.7mmol，1当量)、(3R)-3-甲基吗啉(2g，19.7mmol，1当量)、KHCO₃(3.96g，39.5mmol，2当量)和KI(328mg，1.98mmol，0.1当量)于THF(30mL)中的溶液12h。减压浓缩混合物，得到残余物。随后在40℃下用丙酮碾磨残余物2h且过滤。减压浓缩滤液，得到呈白色固体的489-1(1.28g，粗物质)。

2.合成489

向489-1(294mg，1.33mmol，2当量)和487-2(337mg，665μmol，1当量)于THF(8mL)和H₂O(2mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(650mg，2.00mmol，3当量)和二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦甲烷磺酸[2-[2-(甲基氨基)苯基]苯基]钯(1+)(57.2mg，66.5μmol，0.1当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌混合物12h。用水(120mL)和EtOAc(40mL×3)萃取反应混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(315mg)(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相A：水(0.2％甲酸)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内10％B至40％B；波长：220nm；RT1(min)：8.0)，得到呈黄色固体的489(102.1mg，28.03％)。

MS-489:(ES,m/z):[M+H]⁺ 541.3。¹H-NMR-489:(400MHz,甲醇-d4)δ8.37(s,1H),8.23(s,1H),7.70(s,1H),7.67-7.61(m,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(s,1H),7.06(s,1H),4.28(d,J＝11.2Hz,1H),3.90(d,J＝13.6Hz,1H),3.79-3.70(m,2H),3.65-3.57(m,1H),3.54(s,3H),3.31-3.24(m,1H),3.08(d,J＝13.6Hz,1H),2.78-2.71(m,1H),2.62-2.52(m,1H),2.35-2.20(m,2H),1.99-1.81(m,5H),1.81-1.69(m,1H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例481.合成化合物490

1.合成490-1

在25℃下向N-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁-3-基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(2g，5.81mmol，1当量)于CH₂Cl₂(20mL)中的溶液中添加TFA(5mL)并搅拌2hr。真空浓缩混合物，得到粗物质(4.6g)。用MeOH(200mL)溶解粗物质(4g)并用Amberlyst 21(碱性)调节至pH＝7。将混合物过滤并用MeOH(500mL)洗涤。真空浓缩滤液，得到呈黄色固体的490-1(1.4g，粗物质)。

2.合成490-2

在25℃下向490-1(1.3g，5.32mmol，1.00当量)于MeOH(20mL)中的溶液中添加共同中间体9(1.22g，4.79mmol，0.9当量)、AcOH AcOH 319.57mg，5.32mmol，1当量)并搅拌1hr。添加NaBH₃CN(668.83mg，10.64mmol，2当量)并搅拌11h。真空浓缩混合物，得到残余物。残余物用EtOAc(20mL)和H₂O(20mL)稀释，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂)用石油醚/EtOAc＝1:1至0:1至EtOAc:MeOH＝1:0至5:1来纯化残余物，得到呈黄色固体的490-2(1.3g，粗物质)。

3.合成490-3

在0℃下向490-2(400mg，829.37μmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加Py.(393.62mg，4.98mmol，6当量)、双(三氯甲基)碳酸酯(0.12g，414.68μmol，0.5当量)并搅拌1h。将反应混合物用饱和NaHCO₃(100mL)稀释，用DCM(100mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂)用石油醚/EtOAc＝5:1至0:1至DCM/MeOH＝1:0至1:1纯化残余物，得到呈黄色固体的490-3(950mg，粗物质)。

4.合成490-3

向(3S)-3-甲基哌啶盐酸盐(668mg，4.93mmol，1当量)于THF(10ml)中的溶液中添加[溴(二氚)甲基]-三氟硼氢化钾(1g，4.93mmol，1当量)、KHCO₃(987mg，9.86mmol，2当量)、KI(81.8mg，492μmol，0.1当量)。随后将混合物加热至80℃且在N₂气氛下搅拌12h。真空浓缩混合物，得到残余物。用丙酮(150mL)溶解残余物。随后将混合物加热至50℃且搅拌3h。过滤混合物，浓缩滤液，得到呈淡黄色固体获得的490-4(1.4g，粗物质)。

5.合成490

于N₂下向490-3(300mg，590.21μmol，1当量)于THF(10mL)、H₂O(2.5mL)中的溶液中添加[二氚-[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-三氟硼氢化钾(275.52mg，1.25mmol，2当量)、二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦甲烷磺酸[2-[2-(甲基氨基)苯基]苯基]钯(1+)(53.78mg，62.50μmol，0.1当量)、碳酸二铯(610.91mg，1.88mmol，3当量)。使悬浮液脱气并用N₂吹扫3次。将混合物加热至80℃且于N₂下搅拌12h。将混合物倒入H₂O(20mL)中，用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱(SiO₂)用石油醚/EtOAc＝5:1至0:1至DCM:MeOH＝1:0至10:1纯化残余物，得到粗物质。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：5％-45％，8min，波长：220nm；RT(min)：7.8min)纯化粗物质，得到呈淡黄色固体的490(127.5mg)。

MS-490:(ES,m/z):[M+H]+ 543.2。1H-NMR-490:(400MHz,MeOD)δ8.39(s,1H),8.18(s,1H),7.87(s,1H),7.63-7.60(m,1H),7.46(t,J＝8Hz,1H),7.29-7.28(m,1H),7.16-7.12(m,2H),6.93-6.91(m,1H),5.08-5.05(m,4H),3.66(s,2H),3.28-3.21(m,2H),2.96(s,3H),2.58-2.52(m,1H),2.30-2.24(m,1H),1.89-1.82(m,3H),1.79-1.71(m,1H),1.14-1.05(m,1H),0.97(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例482.合成化合物491

1.合成491-1

向2-(3-硝基苯基)乙酸(100.0g，552.1mmol，1当量)于MeOH(1000.0mL)中的溶液中添加H₂SO₄(10.9g，110.4mmol，5.9mL，0.2当量)。在80℃下搅拌混合物12小时。将反应物倒入水(1000.0mL)中且用EtOAc(700.0mL×2)萃取所得混合物。有机相用NaHCO₃(300.0ml)和盐水(300.0mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物，得到呈黄色油状物的491-1(104.0g，96.53％产率)。

H-NMR-491-1:(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.17-8.22(m,1H),8.11-8.16(m,1H),7.71-7.78(m,1H),7.59-7.67(m,1H),3.86-3.95(s,2H),3.58-3.68(s,3H)。

2.合成491-2

在0℃下向491-1(30.0g，153.7mmol，1.0当量)于DMF(300.0mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(250.4g，768.5mmol，5.0当量)。在0℃下搅拌混合物3小时。随后在25℃下向混合物中添加溴环丁烷(62.3g，461.1mmol，43.5mL，3.0当量)。在25℃下搅拌混合物9小时。将反应物倒入水(500.0mL)中且用EtOAc(300.0mL×2)萃取所得混合物。将有机相用盐水(300.0mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝0/1至3/1)纯化残余物，得到呈无色油状物的491-2(35.0g，91.35％产率)。

3.合成491-3

向491-2(76.0g，304.9mmol，1.0当量)于EtOH(800.0mL)中的溶液中添加水合肼(622.9g，12.2mol，604.8mL，98％纯度，40.0当量)。在80℃下搅拌混合物2小时。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。向混合物中添加H₂O(800.0mL)和EtOAc(800.0mL)。将有机相用NaHCO₃(300.0ml)和盐水(300.0mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。获得呈黄色固体的491-3(38.0g，40.00％产率)。

4.合成491-4

向491-3(35.0g，140.4mmol，1.0当量)于THF(350.0mL)中的溶液中添加甲基亚氨基(硫酮基)甲烷(20.5g，280.8mmol，19.2mL，2.0当量)。在25℃下搅拌混合物4小时。将反应物倒入水(600.0mL)中，得到白色固体。过滤固体并浓缩，得到呈白色固体的491-4(39.0g，86.16％产率)。

5.合成491-5

向NaOH(36.7g，918.1mmol，8.0当量)于H₂O(500.0mL)中的溶液中添加491-4(37.0g，114.8mmol，1.0当量)。在25℃下搅拌混合物2小时。通过1M HCl将反应混合物酸化至pH＝3至4以形成固体。过滤固体并减压浓缩滤饼，得到呈白色固体的491-5(39.0g，粗物质)。

6.合成491-6

将HNO₃(112.6g，1.2mol，80.5mL，68％纯度，10.0当量)添加至H₂O(599.0mL)中，得到稀释HNO₃溶液(2M，690.0mL)。在0℃下向491-5(37.0g，121.6mmol，1.0当量)和NaNO₂(83.8g，1.2mol，10.0当量)于H₂O(420.0mL)和EtOAc(42.0mL)中的溶液中逐滴添加稀释HNO₃溶液(1M，6.2mL)。随后在25℃下搅拌混合物12小时。通过NaHCO₃水溶液将反应混合物中和至pH＝7-8，并用EtOAc(800.0mL×2)萃取所得混合物。将有机相用盐水(500.0mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到呈白色固体的491-6(34.0g，98.19％产率)。

H-NMR-491-6:(400MHz,DMSO-d6)8.36(s,1H),8.14-8.20(m,1H),8.06-8.13(m,1H),7.76(br d,J＝7.6Hz,1H),7.58-7.67(m,1H),4.42-4.54(m,1H),3.45(s,3H),3.05-3.21(m,1H),1.99-2.12(m,1H),1.65-1.88(m,5H)。

7.合成491-7和491-8

通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm×50mm，10μm)；流动相：[0.1％NH₃H₂OMEOH]；B％：55％-55％，9.5min)纯化外消旋体，得到呈黄色固体的491-7(29g，48.00％产率)和呈黄色固体的491-8(29g，48.00％产率)。

H-NMR-491-7:(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.32-8.42(m,1H),8.13-8.19(m,1H),8.07-8.13(m,1H),7.72-7.80(m,1H),7.58-7.68(m,1H),4.43-4.52(m,1H),3.39-3.51(m,3H),3.07-3.16(m,1H),1.99-2.11(m,1H),1.67-1.86(m,5H)。

H-NMR-491-8:(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.34-8.42(m,1H),8.14-8.19(m,1H),8.06-8.13(m,1H),7.72-7.79(m,1H),7.58-7.67(m,1H),4.39-4.53(m,1H),3.45(s,3H),3.07-3.17(m,1H),1.98-2.13(m,1H),1.64-1.83(m,5H)。

8.合成491-9

使491-7(2.0g，7.3mmol，1.0当量)、Pd/C(1.0g，10％纯度)于MeOH(15.0mL)中的混合物脱气并用H₂吹扫3次，随后在30℃下在H₂气氛(50psi)下搅拌混合物12小时。过滤反应混合物并浓缩滤液，得到呈黑色固体的491-9(1.7g，95.52％产率)。

H-NMR-491-9:(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.22-8.33(m,1H),6.86-6.96(m,1H),6.28-6.43(m,3H),4.90-5.10(m,2H),3.85-3.95(m,1H),3.31-3.35(m,3H),3.01-3.16(m,1H),1.95-2.16(m,1H),1.71-1.80(m,4H),1.58-1.68(m,1H)。

9.合成491-10

向491-9(450mg，1.8mmol，1.0当量)于MeOH(10.0mL)中的溶液中逐滴添加HOAc(223mg，3.7mmol，2.0当量)，并在20℃下添加5-[[(3R)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(532mg，1.8mmol，1.0当量)。添加之后，在此温度下搅拌混合物1小时，随后在20℃下添加NaBH₃CN(233mg，3.7mmol，2.0当量)。在20℃下搅拌所得混合物11小时。将反应物倒入水(20.0mL)中且用DCM(10.0mL×2)萃取所得混合物。将有机相用盐水(10.0mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，二氯甲烷:甲醇＝30/1至1/1)纯化残余物，得到呈白色固体的491-10(680mg，71.32％产率)。

10.合成491

在0℃下向491(170mg，1.0当量)于DCM(5.0mL)中的溶液中逐滴添加吡啶(157mg，1.9mmol，6.0当量)。随后在0℃下逐滴添加含三光气(49mg，0.5当量)的DCM(0.5mL)。在20℃下搅拌所得混合物0.5小时。将反应物倒入水(20.0mL)中且用EtOAc(2×15.0mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(10.0mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：5％-45％，8min)纯化残余物，得到呈黄色固体的491(114mg，62.23％产率)。

LCMS-491(ES,m/z):[M+H]+ 539.3。H-NMR-491(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.41-8.50(m,1H),8.32-8.39(m,1H),7.77-7.88(m,1H),7.59-7.68(m,2H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.32(m,1H),7.14(br d,J＝14.6Hz,2H),4.23-4.34(m,1H),3.67-3.80(m,2H),3.50-3.59(m,3H),3.25-3.30(m,1H),3.10-3.24(m,2H),2.36-2.48(m,1H),2.19-2.30(m,1H),2.08-2.18(m,1H),1.86-1.99(m,4H),1.64-1.84(m,5H),1.01-1.12(m,1H),0.90-0.98(m,3H)。

11.合成491-11

向(3R)-3-甲基哌啶(1.5g，15.1mmol，1当量)和溴甲基(三氟)硼酸钾(3.04g，15.1mmol，1当量)于THF(30mL)中的溶液中添加KHCO₃(3.03g，30.2mmol，2当量)和KI(251mg，1.51mmol，0.1当量)。在90℃下在氮气气氛下搅拌混合物12h。减压浓缩混合物。在35℃下用丙酮(50ml)碾磨残余物30min。随后过滤混合物，并减压浓缩滤液，得到呈黄色油状物的491-11(2.5g，粗物质)。

12.合成491-12

向5-溴-2-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶(1.68g，5.64mmol，1当量)和491-11(2.47g，11.2mmol，2当量)于THF(32mL)和水(8mL)中的溶液中添加二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦甲烷磺酸[2-[2-(甲基氨基)苯基]苯基]钯(1+)(485mg，563μmol，0.1当量)、Cs₂CO₃(5.51g，16.9mmol，3当量)，在80℃下在氮气气氛下搅拌混合物12hr。将反应混合物用水(40mL)稀释，用EtOAc(35mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA＝1:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的491-12(1.7g，91％产率)。

H-NMR-491-12:(400MHz,氯仿-d)δ8.78(s,1H),7.98(s,1H),6.28(d,J＝1.2Hz,1H),4.41-4.33(m,2H),4.18-4.10(m,2H),3.55(d,J＝2.0Hz,2H),2.81-2.64(m,2H),2.00-1.89(m,1H),1.75-1.56(m,5H),0.93-0.83(m,4H)

13.合成491-13

向491-12(1.7g，5.15mmol，1当量)于二噁烷(17mL)中的溶液中添加HCl(4M，17mL，13.21当量)，在100℃下搅拌混合物12hr。将反应混合物用饱和NaHCO₃(50mL)稀释，用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc＝6:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的491-13(1g，68％)。

H-NMR-491-13:(400MHz,氯仿-d)δ10.21(s,1H),8.87(s,1H),8.12(s,1H),3.59(s,2H),2.76-2.64(m,2H),2.02-1.90(m,1H),1.75-1.60(m,5H),1.59-1.51(m,1H),0.94-0.86(m,1H),0.84(d,J＝6.0Hz,3H)。

实例483.合成化合物492

1.合成492-1

在室温下在氮气气氛下向M-溴苯乙酸(20g，93.003mmol，1当量)和DMAP(1.14g，9.300mmol，0.1当量)于t-BuOH(300mL)中的搅拌溶液中添加(Boc)₂O(40.60g，186.006mmol，2当量)。在90℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物6h。在室温下用水淬灭反应物。用EtOAc(2×200mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的2-(3-溴苯基)乙酸叔丁酯(16g，57.10％)。

2.合成492-2

在0℃下在氮气气氛下向492-1(8g，29.504mmol，1当量)于DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加Cs₂CO₃(48.06g，147.520mmol，5当量)。在0℃下向以上混合物中添加3-溴环丁烷-1-甲酸甲酯(17.09g，88.512mmol，3当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。在室温下用NH₄Cl(水溶液)淬灭反应物。用EtOAc(2×200mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的492-2(7.4g，58.90％)。

3.合成492-3

在室温下向492-2(7.4g，19.307mmol，1当量)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加TFA(10mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。真空浓缩所得混合物。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。由此产生呈棕色油状物的492-3(7.4g，97.23％)。

4.合成492-4

在室温下向492-3(7.3g，22.312mmol，1当量)和HATU(12.73g，33.468mmol，1.5当量)于DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(8.65g，66.936mmol，3当量)和1-氨基-3-甲硫脲(3.05g，29.006mmol，1.3当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。用水(300mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×200mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(1:1)洗脱来纯化残余物，得到呈棕黄色油状物的492-4(6g，51.92％)。

5.合成492-5

在室温下向NaOH(4.63g，115.856mmol，8当量)于H₂O(100mL)中的搅拌溶液中添加492-4(6g，14.482mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物6h。用HCl(水溶液)将混合物中和至pH 7。真空浓缩所得混合物。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。由此产生呈黄色固体的492-5(5g，72.25％)。

6.合成492-6

在室温下向492-5(5g，13.079mmol，1当量)和NaNO₂(9.02g，130.790mmol，10当量)于H₂O(200mL)中的搅拌溶液中添加HNO₃(130.7mL g，130.790mmol，10.00当量，1M)。在室温下搅拌所得混合物4h。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物中和至pH 7。真空浓缩所得混合物。将残余物溶解于DCM/MeOH＝10:1(300mL)中。过滤所得混合物，用DCM(2×50mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。由此产生呈黄色固体的492-6(4g，69.86％)。

7.合成492-7

在0℃下在氮气气氛下向492-6(3g，9.484mmol，1当量)于THF中的搅拌溶液中逐滴添加BH₃-THF(42.83mL，42.830mmol，5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用NH₄Cl(水溶液)淬灭反应物。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。减压浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/LNH₄HCO₃)，20min内10％至50％梯度；检测器，UV 220nm。由此产生呈灰白色固体的492-7(1.3g，43.52％)。

8.合成492-8

在0℃下在氮气气氛下向492-7(1.27g，3.777mmol，1当量)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加NaH(0.18g，4.532mmol，1.2当量，60％)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物0.5h。向以上混合物添加MeI(0.80g，5.665mmol，1.5当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(60mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×60mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的492-8(920mg，69.54％)。

9.合成492-9

在压力箱中向492-8(920mg，2.627mmol，1当量)于MeCN(18mL)和NH₄OH(6mL)中的溶液中添加Cu₂O(150.34mg，1.051mmol，0.4当量)。在100℃下搅拌所得混合物过夜。用水(60mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×50mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(25:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的492-9(750mg，99.71％)。

10.合成492-10

在室温下搅拌492-9(750mg，2.619mmol，1当量)和I-2(899.75mg，3.143mmol，1.2当量)于DCE(15mL)中的溶液过夜。在室温下向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(1110.10mg，5.238mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物6h。用水(30mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×30mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(30:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的492-10(1g，68.59％)。

11.合成492-11

向492-10(0.98g，1.760mmol，1当量)和吡啶(0.84g，10.560mmol，6当量)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加三光气(0.21g，0.704mmol，0.4当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物2h。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(40mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×40mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，30min内5％至70％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的492-11(700mg，68.24％)。

12.合成492

通过制备型手性SFC在以下条件下纯化492-11(700mg)(柱：UniChiral OD-5H，3×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MEOH(0.1％2M NH₃)；流动速率：70mL/min；梯度：等度35％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：4.56；RT2(min)：5.92；第一峰为产物)，得到粗产物(350mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(350mg)(柱：CHIRALPAK IH，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：9min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：4.78；RT2(min)：7.00；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的492(151.2mg，21.60％)。

LCMS-492(ES,m/z):[M+H]⁺ 583。NMR-492(400MHz,CD₃OD,δppm):0.92-0.99(m,4H),1.53-1.79(m,7H),1.96-1.99(m,1H),2.01-2.13(m,1H),2.33-2.36(m,1H),2.45-2.47(m,1H),2.94-3.02(m,2H),3.15-3.18(m,1H),3.37(s,5H),3.43(s,2H),3.54(s,3H),4.22-4.25(d,1H),7.13-7.14(d,2H),7.26-7.28(d,1H),7.51-7.53(t,1H),7.65-7.71(m,3H),8.38(s,1H)。

实例484.合成化合物493

1.合成493

通过制备型手性SFC在以下条件下纯化492-11(700mg，1.201mmol，1当量)(柱：UniChiral OD-5H，3×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MEOH(0.1％2M NH₃)；流动速率：70mL/min；梯度：等度35％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：4.56；RT2(min)：5.92；第一峰为产物)，得到粗产物(350mg)。通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化粗产物(350mg)(柱：CHIRALPAK IH，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：9min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：4.78；RT2(min)：7.00；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的493(151.2mg，21.60％)。

LCMS-493(ES,m/z):[M+H]⁺ 583。NMR-493(400MHz,CD₃OD,δppm):0.91-0.98(m,4H),1.53-1.89(m,7H),1.99-2.12(m,3H),2.56-2.57(m,1H),2.89-3.95(m,2H),3.35-3.47(m,6H),3.48-3.49(d,2H),3.56(s,3H),4.35-4.37(d,1H),7.13(s,2H),7.28-7.30(d,1H),7.51-7.53(t,1H),7.65-7.70(m,3H),8.38(s,1H)。

实例485.合成化合物494

1.合成494

通过制备型手性SFC在以下条件下纯化492-11(700mg)(柱：UniChiral OD-5H，3×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MEOH(0.1％2M NH₃)；流动速率：70mL/min；梯度：等度35％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：4.56；RT2(min)：5.92；第二峰为产物)，得到粗产物(270mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(270mg)(柱：CHIRALART Cellulose-SB，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：9.5min内25％B至25％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.73；RT2(min)：6.76；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的494(104.7mg，14.96％)。

LCMS-494(ES,m/z):[M+H]⁺ 583。NMR-494(400MHz,CD₃OD,δppm):0.90-0.95(m,4H),1.53-1.78(m,6H),1.84-1.87(m,1H),2.01-2.10(m,3H),2.55-2.56(m,1H),2.89-2.96(m,2H),3.30-3.32(m,1H),3.35-3.39(m,5H),3.47-3.49(d,2H),3.56(s,3H),4.35-4.37(d,1H),7.13-7.14(d,2H),7.28-7.30(d,1H),7.51-7.53(t,1H),7.65-7.70(m,3H),8.38(s,1H)。

实例486.合成化合物495

1.合成495

通过制备型手性SFC在以下条件下纯化492-11(700mg)(柱：UniChiral OD-5H，3×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MEOH(0.1％2M NH₃)；流动速率：70mL/min；梯度：等度35％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：4.56；RT2(min)：5.92；第二峰为产物)，得到粗产物(350mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(350mg)(柱：CHIRALART Cellulose-SB，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：9.5min内25％B至25％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.73；RT2(min)：6.76；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的495(104.7mg，14.96％)。

LCMS-495(ES,m/z):[M+H]⁺ 583。NMR-495(400MHz,CD₃OD,δppm):0.91-0.96(m,4H),1.53-1.55(m,1H),1.66-1.79(m,6H),1.96-2.13(m,2H),2.33-2.35(m,1H),2.45-2.47(m,1H),2.93-3.02(m,2H),3.15-3.18(m,1H),3.37-3.47(m,5H),3.50-3.55(m,5H),4.22-4.25(d,1H),7.13-7.14(d,2H),7.26-7.28(d,1H),7.51-7.53(t,1H),7.65-7.70(m,3H),8.38(s,1H)。

实例487.合成化合物496

1.合成496-1

在室温下向288-10(500mg，1.870mmol，1当量)于DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加328-2(691.20mg，2.431mmol，1.3当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。在室温下向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(1189.18mg，5.610mmol，3当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用DCM(3×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH20:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的496-1(470mg，44.57％)。

2.合成496-2

在室温下向496-1(450mg，0.840mmol，1当量)和吡啶(664.56mg，8.400mmol，10当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(99.72mg，0.336mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用DCM(3×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的496-2(300mg，61.67％)。

3.合成496

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化496-2(300mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：11min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.50；RT2(min)：8.07；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的496(139.7mg，46.10％)。

LC-MS-496(ES,m/z):[M+H]⁺ 562。H-NMR-496(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.51-0.58(m,4H),1.75-1.84(m,7H),2.03-2.09(m,1H),2.47-2.50(m,2H),2.64-2.74(m,2H),3.19-3.23(m,1H),3.25(s,2H),3.48(s,3H),4.40-4.42(d,1H),7.07(s,1H),7.51(s,1H),7.68-7.69(m,2H),8.22-8.25(d,2H),8.36(s,1H)。

实例488.合成化合物497

1.合成497

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化496-2(300mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：11min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.50；RT2(min)：8.07；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的497(135.1mg，44.63％)。

LC-MS-497(ES,m/z):[M+H]⁺ 562。H-NMR-497(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.51-0.58(m,4H),1.75-1.84(m,4H),2.03-2.09(m,1H),2.47-2.50(m,2H),2.64-2.74(m,2H),3.19-3.23(m,1H),3.25(s,2H),3.48(s,3H),4.40-4.42(d,1H),7.07(s,1H),7.51(s,1H),7.69(s,1H),8.22-8.25(d,2H),8.36(s,1H)。

实例489.合成化合物498

1.合成498-1

在室温下向吡唑啶-3-酮盐酸盐(2g，16.320mmol，1当量)和DIEA(4.22g，32.640mmol，2当量)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加CbzCl(4.18g，24.480mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(100mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA＝1:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的498-1(1.2g，33.39％)。

2.合成498-2

在0℃下向498-1(1.1g，4.995mmol，1当量)于DMF(11mL)中的搅拌混合物中添加NaH(0.40g，9.990mmol，2当量，60％)。在0℃下搅拌所得混合物1h。在0℃下向以上混合物添加MeI(1.42g，9.990mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物1h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA＝5:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的498-2(800mg，68.37％)。

3.合成498-3

在100mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向498-2(800mg，3.415mmol，1.00当量)于20mLMeOH中的溶液中添加Pd/C(10％，80mg)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化1h，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。过滤所得混合物，用MeOH(3×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈黄色油状物的498-3(250mg，73.12％)。

4.合成498-4

在室温下向498-3(250mg，2.497mmol，1当量)和541-2(1176.46mg，3.745mmol，1.5当量)于DMF(8mL)中的搅拌混合物中添加K₂CO₃(690.19mg，4.994mmol，2当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(30mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝30:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的498-4(450mg，54.07％)。

5.合成498-5

在室温下向498-4(430mg，1.290mmol，1.00当量)于THF(1.5mL)中的搅拌溶液中添加HCl(1.5mL，1M)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(20mL)淬灭反应物。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA＝1:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的498-5(300mg，80.96％)。

6.合成498-6

在室温下向498-5(280mg，0.975mmol，1当量)和244b(283.46mg，1.170mmol，1.2当量)于DCE(5mL)中的搅拌混合物中添加STAB(619.79mg，2.925mmol，3当量)。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的498-6(400mg，79.90％)。

7.合成498

在0℃下向498-6(380mg，0.740mmol，1当量)和吡啶(351.17mg，4.440mmol，6当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(76.84mg，0.259mmol，0.35当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(30mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的498(236.3mg，58.48％)。

LC-MS-498(ES,m/z):[M+H]⁺ 540。H-NMR-498(400MHz,CD₃OD-d4,δppm):0.82-0.93(m,4H),1.43-1.53(m,1H),1.53-1.71(m,5H),1.71-1.80(m,4H),1.80-1.95(m,4H),1.95-2.02(m,1H),2.71-2.85(m,2H),3.09-3.12(m,1H),3.64-3.68(m,2H),3.92-3.95(d,1H),4.01-4.03(m,2H),7.00(s,1H),7.21-7.26(m,2H),7.32(s,1H),7.35-7.39(m,1H),7.58-7.60(d,1H),7.66(s,1H),7.73(s,1H)。

实例490.合成化合物499

1.合成499-1

在500mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(12g，31.70mmol，1.0当量)于360mL MeOH中的溶液中添加Pd/C(10％，2g)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈无色油状物的499-1(7g，90％)。

2.合成499-2

在室温下向499-1(1g，4.09mmol，1.0当量)和266b(1.8g，4.09mmol，1.0当量)于DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加STAB(1.7g，8.18mmol，2.0当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(30mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(3×30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的499-2(900mg，32％)。

实例491.合成化合物500

1.合成500-1

在室温下向40mL小瓶中添加485-2(500mg，1.065mmol，1当量)、(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(113.89mg，1.278mmol，1.2当量)、TEA(431.10mg，4.260mmol，4当量)、Ti(Oi-Pr)₄(605.41mg，2.130mmol，2当量)和THF(10mL)。在室温下搅拌混合物1h。在室温下向以上混合物中添加NaBH₃CN(133.85mg，2.130mmol，2当量)。在60℃下搅拌所得混合物过夜。用水(100mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(300mg)(柱：X Bridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内37％B至57％B；波长：220nm；RT1(min)：6.83)，得到呈黄色固体的500-1(200mg，34.26％)。

2.合成500

通过手性分离在以下条件下纯化500-1(200mg，0.369mmol，1当量)(柱：CHIRALPAKIG，7×25cm，10μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：19min内15％B至15％B；波长：220/254nm；RT1(min)：12.72；RT2(min)：15.97；第一峰为产物。样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.7mL；轮数：8)，得到呈黄色固体的500(52.9mg，25.82％)。

LC-MS-500(ES,m/z):[M+H]⁺ 543。H-NMR-500 1H NMR(400MHz,MeOD ppm)δ1.40-1.42(d,3H),δ1.75-1.77(m,1H),δ1.80-2.15(m,5H),δ2.22-2.29(m,2H),δ2.41-2.43(m,1H),δ2.65-2.87(m,2H),δ2.02-3.04(m,1H),δ3.26-3.29(m,2H),δ3.48(s,3H),δ4.28-4.31(d,1H),δ5.11-5.25(m,1H),δ7.14(s,1H),δ7.19(s,1H),δ7.26-7.28(d,1H),δ7.48-7.52(t,1H),δ7.64-7.67(m,2H),δ7.71(s,1H),δ8.37(s,1H)。

实例492.合成化合物501

1.合成501

通过手性分离在以下条件下纯化500-1(200mg，0.369mmol，1当量)(柱：CHIRALPAKIG，7×25cm，10μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：19min内15％B至15％B；波长：220/254nm；RT1(min)：12.72；RT2(min)：15.97；第二峰为产物。样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.7mL；轮数：8)，得到呈黄色固体的501(62mg，30.66％)。

LC-MS-501(ES,m/z):[M+H]⁺ 543。H-NMR-501 1H NMR(400MHz,MeOD ppm)δ1.40-1.42(d,3H),δ1.75-1.77(m,1H),δ1.80-2.15(m,5H),δ2.22-2.29(m,2H),δ2.41-2.43(m,1H),δ2.65-2.87(m,2H),δ2.02-3.04(m,1H),δ3.26-3.29(m,2H),δ3.48(s,3H),δ4.28-4.31(d,1H),δ5.11-5.25(m,1H),δ7.14(s,1H),δ7.19(s,1H),δ7.26-7.28(d,1H),δ7.48-7.52(t,1H),δ7.64-7.67(m,2H),δ7.71(s,1H),δ8.37(s,1H)。

实例493.合成化合物502

1.合成502-1

在0℃下搅拌2-溴-1H-咪唑(5g，34.019mmol，1当量)和NaH(2.04g，85.047mmol，2.5当量)于DMF(50mL)中的混合物1h。在0℃下向以上混合物中添加2-溴乙基甲基醚(14.19g，102.057mmol，3当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。用饱和NH₄Cl(水溶液)(100mL)将混合物酸化至pH 7。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(200:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的502-1(5.5g，70.96％)。

2.合成502-2

在室温下向250mL圆底烧瓶中添加502-1(1.3g，2.568mmol，1当量)和二噁烷(130mL)、KOAc(503.96mg，5.136mmol，2当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(2.61g，10.272mmol，4当量)以及Pd(dppf)Cl₂(281.80mg，0.385mmol，0.15当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物8h。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(30:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的502-2(750mg，47.51％)。

3.合成502

在室温下在氮气气氛下向502-2(750mg，3.658mmol，2当量)和502-1(1012.03mg，1.829mmol，1当量)于二噁烷(8mL)、H₂O(2mL)中的搅拌混合物中添加K₃PO₄(1164.56mg，5.487mmol，3当量)和Pd(DtBPF)Cl₂(178.79mg，0.274mmol，0.15当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物2h。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(350mg)(柱：YMC-ActusTriart C18 ExRS，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：7min内35％B至55％B；波长：220nm；RT1(min)：5.88)，得到呈黄色固体的502(166.4mg，16.40％)。

LC-MS-502(ES,m/z):[M+H]⁺ 552。H-NMR-502(400MHz,CD₃OD,ppm):δ1.75-1.81(m,1H),δ1.88-1.95(m,4H),δ2.24-2.29(m,1H),δ3.30-3.35(m,1H),δ3.38(s,3H),δ3.56(s,3H),δ3.78-3.81(m,2H),δ4.26-4.89(m,3H),δ7.12-7.13(d,1H),δ7.23(s,1H),δ7.27-7.29(d,1H),δ7.33-7.36(m,2H),δ7.49-7.54(m,1H),δ7.66-7.71(m,2H),δ7.29(s,1H),δ8.38(s,1H)。

实例494.合成化合物503

1.合成503

在室温下向247c(400mg，0.878mmol，1当量)和6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(372.28mg，1.756mmol，2当量)于DCE(40mL)中的搅拌溶液中添加TEA(177.75mg，1.756mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。在室温下向以上混合物中添加STAB(372.28mg，1.756mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，30min内30％至65％梯度；检测器，UV 254nm。减压浓缩所得混合物。由此产生呈黄色固体的503(98.8mg，20.02％)。

LC-MS-503(ES,m/z):[M+H]⁺ 551。H-NMR-503(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.25(s,4H),1.23-1.34(d,4H),1.68-1.81(m,5H),2.08-2.10(s,1H),2.33-2.67(m,4H),3.21-3.23(s,1H),3.31-3.32(s,2H),3.41-3.43(s,3H),4.24-4.27(d,1H),7.03(s,1H),7.18-7.20(m,1H),7.31(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.67-7.73(m,3H),8.32(s,1H)。

实例495.合成化合物504

1.合成504-1

向[溴(二氚)甲基]-三氟-硼氢化钾(339mg，1.7mmol，1.0当量)和5-氮杂螺[2.3]己烷(200mg，1.7mmol，1.0当量，HCl)于THF(4.0mL)中的溶液中添加KHCO₃(334mg，3.4mmol，2.0当量)和KI(27mg，0.1当量)。在80℃下搅拌混合物12小时。真空浓缩反应混合物。在35℃下用丙酮(5mL)碾磨残余物1小时。随后过滤混合物并真空浓缩滤液，得到呈无色油状物获得的504-1(270mg，78.73％产率)。

2.合成504

使504-1(170mg，2.0当量)、6-溴-2-[3-[(R)-环丁基-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]苯基]-8-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-酮(210mg，1.0当量)、Cs₂CO₃(405mg，1.2mmol，3.0当量)、二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦甲烷磺酸[2-[2-(甲基氨基)苯基]苯基]钯(1+)(35mg，0.1当量)于THF(10mL)和H₂O(2mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，随后在80℃下在N₂气氛下搅拌混合物12小时。将反应物倒入水(20mL)中且用EtOAc(2×15mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um；流动相A：水(0.2％甲酸)，流动相B：ACN；流动速率：25mL/min；梯度：8min内20％B至60％B；波长：220nm；RT1(min)：8.3)纯化残余物，得到呈黄色固体的504(62mg，28.41％产率)。

MS-504:(ES,m/z):[M+H]+ 525.2。H-NMR-504:(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.42(s,1H),8.35(s,1H),7.89(s,1H),7.65-7.59(m,2H),7.52-7.45(m,1H),7.28(d,J＝2.4Hz1H),7.17(s,1H),7.08(s,1H),4.28(d,J＝3.2Hz,1H),3.92(s,4H),3.55(s,3H),3.30-3.23(m,1H),2.30-2.19(m,1H),1.96-1.83(m,4H),1.82-1.71(m,1H),0.73(s,4H)。

合成化合物505

1.合成505-1

526-1(303.62mg，1.50mmol，1当量)、5-氮杂螺[2.4]庚烷(200mg，1.50mmol，1当量，HCl)、KHCO₃(299.70mg，2.99mmol，2当量)、KI(24.85mg，149.68μmol，0.1当量)于THF(4mL)中的混合物并随后在80℃下在N₂气氛下搅拌混合物12hr。减压浓缩反应物，随后在35℃下用丙酮(20mL)碾磨残余物1hr。随后过滤混合物并真空浓缩滤液，得到呈黄色油状物的505-1(0.28g，85％)。NN

2.合成505

向505-1(0.22g，1.00mmol，1当量)于THF(5mL)/H₂O(1mL)中的溶液中添加XphosPd G4(86.40mg，100.41μmol，0.1当量)、6-溴-2-[3-[(R)-环丁基-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]苯基]-8-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-酮(305.05mg，602.48μmol，0.6当量)和Cs₂CO₃(981.51mg，3.01mmol，3当量)。在80℃下搅拌所得混合物12hr。将反应物倒入水(10mL)中且用EtOAc(10mL×2)萃取所得混合物。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过正相SiO₂色谱(10-100％MeOH/DCM)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(157mg)(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相A：水(FA)，流动相B:ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内1％B至30％B；波长：220nm)，得到呈黄色固体的505(79.1mg，49.8％)。

MS-505:(ES,m/z):[M+H]+ 539.27。H-NMR-505:(400MHz,甲醇-d4)δ8.35(s,1H),7.84-7.75(m,1H),7.69-7.58(m,2H),7.54-7.43(m,1H),7.32-7.22(m,1H),7.20-7.07(m,2H),4.33-4.22(m,1H),3.53(s,3H),3.30-3.25(m,1H),3.11-2.98(m,2H),2.80(s,2H),2.31-2.18(m,1H),2.01-1.67(m,7H),0.70-0.59(m,4H)。

实例497.合成化合物506_P1和506_P2

1.合成506-1

在110℃下在氮气气氛下搅拌5-溴-2-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶(5g，16.78mmol，1当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(6.23mL，18.4mmol，1.1当量)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(589mg，839μmol，0.05当量)于二噁烷(100mL)中的混合物12h。通过添加饱和KF(水溶液，400mL)淬灭反应混合物，随后用水(100mL)稀释并用EtOAc(150mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的506-1(4.4g，90％)。

¹H-NMR-506-1:(400MHz,氯仿-d)δ8.97(d,J＝1.6Hz,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),6.21(s,1H),4.71(d,J＝3.2Hz,1H),4.34-4.24(m,3H),4.07-4.01(m,2H),3.92-3.84(m,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)

2.合成506-2

向506-1(4.4g，15.21mmol，1当量)于HCl(0.7mL)和二噁烷(45mL)中的溶液中。在20℃下搅拌混合物2h。用饱和NaHCO₃(600mL)将反应混合物调节至pH＝8且用EtOAc(200mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(3:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的506-2(3.8g，95％)。

3.合成506-3

向506-2(3.8g，14.5mmol，1当量)和(3S)-3-甲基哌啶(2.96g，21.8mmol，1.5当量，HCl)于DCE(70mL)中的溶液中添加四异丙氧基钛(17.2mL，58.2mmol，4当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌混合物12h。随后在20℃下添加NaBH(OAc)₃(9.25g，43.6mmol，3当量)，在80℃下在氮气气氛下搅拌混合物6h。通过饱和NaHCO₃(300ml)将混合物调节至pH＝8且用EtOAc(100ml×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的506-3(3.2g，63％)。

¹H-NMR-506-3:(400MHz,氯仿-d)δ8.72(s,1H),7.87(d,J＝1.2Hz,1H),6.18(s,1H),4.33-4.23(m,2H),4.07-4.03(m,2H),3.53-3.43(m,1H),2.84-2.67(m,1H),2.62-2.48(m,1H),1.88-1.77(m,1H),1.62-1.41(m,5H),1.32-1.25(m,3H),0.80-0.70(m,4H)

4.合成506-4

在100℃下搅拌506-3(3.2g，9.29mmol，1当量)于HCl(30mL)和二噁烷(30mL)中的溶液中12h。通过饱和NaHCO₃(200ml)将混合物调节至pH＝8且用EtOAc(100ml×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的506-4(2.1g，75％)。

¹H-NMR-506-4:(400MHz,氯仿-d)δ10.17(s,1H),8.86(s,1H),8.06(s,1H),3.52(s,1H),2.81-2.68(m,1H),2.59-2.49(m,1H),1.96-1.83(m,1H),1.63-1.55(m,4H),1.36-1.30(m,3H),0.82-0.71(m,5H)

5.合成506-5

向506-4(0.9g，3.0mmol，1当量)和341-6(684mg，3.0mmol，1当量)于MeOH(15mL)中的溶液中添加HOAc(514μL，8.99mmol，3当量)。在20℃下搅拌混合物1h。随后添加NaBH₃CN(376mg，5.99mmol，2当量)。在20℃下在氮气气氛下搅拌混合物1h。通过饱和NaHCO₃(150ml)将混合物调节至pH＝8且用EtOAc(50ml×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的506-5(0.9g，58％)。

6.合成506-6

在0℃下向506-5(370mg，721μmol，1当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加Py(349μL，4.33mmol，6当量)和双(三氯甲基)碳酸酯(107mg，361μmol，0.5当量)。在20℃下在氮气气氛下搅拌混合物0.5h。以总计3个批次并行地进行相同规模反应，并一起处理。用饱和NaHCO₃(100mL)淬灭反应物。用DCM(50mL×3)萃取水层。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用EtOAc/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的506-6(0.9g，35.5％)。

7.合成506-P1和506-P2

通过手性分离在以下条件下纯化506-6(0.9g)(柱：REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm×30mm，10μm)；流动相：[Neu-ETOH]；B％：27％-27％，6min，流动速率：55mL/min；波长：220/254nm；RT1(min)：4.71；RT2(min)：6.03)，得到呈黄色固体的506_P1(206mg，26％)和呈黄色固体的506_P2(239.6mg，30％)。

MS-506_P1:(ES,m/z):[M+H]⁺ 539.3 ¹H-NMR-506_P1:(400MHz,甲醇-d4)δ8.35(s,1H),7.76(t,J＝1.6Hz,1H),7.60(s,2H),7.57-7.51(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.15(d,J＝12.0Hz,2H),3.42-3.36(m,1H),3.33(s,3H),3.05-2.98(m,2H),2.94(d,J＝10.8Hz,1H),2.85-2.78(m,3H),2.21-2.08(m,2H),2.02-1.94(m,1H),1.75-1.67(m,3H),1.66-1.52(m,2H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),0.96-0.88(m,1H),0.86(d,J＝6.4Hz,3H)

MS-506-P2:(ES,m/z):[M+H]⁺ 539.3 ¹H-NMR-506_P2:(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(s,1H),7.76(t,J＝1.6Hz,1H),7.63-7.57(m,2H),7.56-7.52(m,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝10.4Hz,2H),3.42-3.37(m,1H),3.33(s,3H),3.05-2.98(m,2H),2.89(d,J＝8.0Hz,1H),2.87-2.78(m,3H),2.20-2.02(m,3H),1.75-1.65(m,4H),1.60-1.53(m,1H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),0.92-0.86(m,4H)。

实例498.合成化合物507

1.合成507-1

在氮气气氛下使NaH(469.14mg，60％纯度，1.22当量)于DMF(10mL)中的溶液冷却至0℃。随后将(2S)-2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.8g，9.61mmol，1当量)于DMF(5mL)中的溶液逐滴添加至混合物中。在0℃下搅拌混合物0.5hr。随后在0℃下将碘甲烷(897μL，14.4mmol，1.5当量)添加至反应混合物中。在20℃下搅拌混合物2hr。将混合物通过饱和NH₄Cl(50ml)淬灭并用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩滤液。通过硅胶色谱，用PE/EA＝1:1洗脱来纯化残余物，得到呈白色油状物的507-1(1.45g，75％)。

¹H-NMR-507-1:(400MHz,氯仿-d)δ4.24(s,1H),3.94-2.95(m,7H),2.13(s,2H),1.38(s,9H)

2.合成507-2

向507-1(1.13g，5.61mmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，8.42mL，6当量)。在20℃下搅拌混合物1hr。在室温下浓缩反应混合物，得到呈白色油状物的507-2(560mg，粗物质)。

3.合成507-3

使507-2(560mg，5.54mmol，1当量)、溴甲基(三氟)硼酸钾(1.11g，5.54mmol，1当量)、KI(91.9mg，553μmol，0.1当量)、KHCO₃(1.11g，11.1mmol，2当量)于THF(8mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，随后在90℃下在氮气气氛下搅拌混合物12h。减压浓缩反应混合物，得到残余物。在40℃下用丙酮碾磨粗产物60min。随后过滤混合物并真空浓缩滤液，得到呈黄色固体的507-3(1.2g，粗物质)。

4.合成507

向507-3(655mg，2.96mmol，5当量)和487-2(300mg，592μmol，1当量)于THF(4mL)和水(1mL)中的溶液中添加XPhos(28.2mg，59.25μmol，0.1当量)和Cs₂CO₃(579mg，1.78mmol，3当量)、二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦甲烷磺酸[2-[2-(氨基甲基)苯基]苯基]钯(1+)(51mg，59.2μmol，0.1当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌混合物12h。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱，用CH₂Cl₂/MeOH＝10:1洗脱来纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(230mg)(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相A：水(0.2％甲酸)，B:ACN；流动速率：50ml/min梯度：8min内1％B至50％B；波长：220nm；RT1(min)：7.5min)，得到呈黄色固体的507(41mg，13％)。

MS-507:(ES,m/z):[M+H]⁺ 541.1。¹H-NMR-507(400MHz,ACETONITRILE-d₃)δ8.08(s,1H),7.71-7.60(m,2H),7.56(s,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.96(s,1H),4.16(d,J＝10.4Hz,1H),3.53(d,J＝13.2Hz,1H),3.42(s,3H),3.41-3.36(m,2H),3.35-3.27(m,4H),3.26(s,3H),2.96-2.87(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.08-2.00(m,1H),1.95-1.82(m,5H),1.80-1.72(m,1H)。

实例499.合成化合物508

1.合成508-1

在室温下搅拌329-2(1001.64mg，3.291mmol，1.1当量)和288-10(800mg，2.992mmol，1.00当量)于DCE(10mL)中的溶液过夜。在室温下向以上混合物中添加STAB(1268.46mg，5.984mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物4h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的508-1(650mg，37.14％)。

2.合成508-2

在0℃下向508-1(650mg，1.170mmol，1当量)和吡啶(555.21mg，7.020mmol，6当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(121.50mg，0.409mmol，0.35当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(60mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×40mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的508-2(300mg，43.65％)。

3.合成508

通过手性分离在以下条件下纯化508-2(300mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：10.5min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.87；RT2(min)：8.06；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的508(114.0mg，37.16％)。

LC-MS-508(ES,m/z):[M+H]⁺ 582。H-NMR-508(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.25-1.39(d,3H),1.52-1.60(m,1H),1.61-1.85(m,8H),2.07-2.08(m,1H),2.23-2.31(m,1H),2.67-2.68(m,2H),3.18-3.22(m,1H),3.32(s,2H),3.48(s,3H),4.38-4.40(d,1H),7.04(s,1H),7.52(s,1H),7.70-7.75(d,2H),8.23-8.24(d,2H),8.37(s,1H)。

实例500.合成化合物509

1.合成509-1

在室温下搅拌288-10(500mg，1.870mmol，1.00当量)和I-2(593.07mg，2.057mmol，1.1当量)于DCE(10mL)中的溶液过夜。在室温下向以上混合物中添加STAB(792.79mg，3.740mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物4h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(60mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的509-1(470mg，43.31％)。

2.合成509-2

在0℃下向509-1(470mg，0.871mmol，1当量)和吡啶(413.38mg，5.226mmol，6当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(90.46mg，0.305mmol，0.35当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，10min内30％至50％梯度；检测器，UV254nm。由此产生呈黄色固体的509-2(260mg，49.08％)。

3.合成509

通过手性分离在以下条件下纯化509-2(260mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：11min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：6.67；RT2(min)：8.16；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的509(92.6mg，35.15％)。

LC-MS-509(ES,m/z):[M+H]⁺ 566。H-NMR-509(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.00-1.10(d,3H),1.63-1.85(m,6H),2.03-2.11(m,2H),2.61-2.75(m,2H),3.18-3.30(m,3H),3.41-3.53(m,5H),3.73-3.75(d,1H),4.35-4.40(m,1H),7.04(s,1H),7.52(s,1H),7.68-7.70(d,2H),8.23-8.24(d,2H),8.37(s,1H)。

实例501.合成化合物510

1.合成242-8

在室温下向压力箱反应器中添加含242-6(10g，30.845mmol，1当量)、L-脯氨酸(0.07g，0.617mmol，0.1当量)和Cu₂O(0.88g，6.150mmol，0.20当量)的NH₄OH(150mL)和MeCN(150mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的242-8(4.7g，52.68％)。

2.合成510-1

在室温下向242-8(600mg，2.305mmol，1当量)和328-2(786.29mg，2.766mmol，1.2当量)于DCE(6mL)中的搅拌溶液/混合物中。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下向以上混合物中添加STAB(977.00mg，4.610mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物4h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取水层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 17:1)纯化残余物，得到呈白色固体的510-3(600mg，49.25％)。

3.合成510-2

在室温下向510-1(600mg，1.135mmol，1当量)和吡啶(538.71mg，6.810mmol，6当量)于DCM(6mL)中的搅拌混合物中添加三光气(131.36mg，0.443mmol，0.39当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用DCM(3×40mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的510-4(320mg，50.83％)。

4.合成510-0

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化510-4(320mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：10min内30％B至30％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.24；RT2(min)：8.45；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的510(114.3mg，35.71％)。

LC-MS-510(ES,m/z):[M+H]⁺ 555。H-NMR-510(400MHz,DMSO-d₆,δppm):0.48-0.58(d,4H),1.68-1.82(m,7H),2.06-2.08(m,1H),2.45-2.50(m,2H),2.63-2.73(m,2H),3.18-3.24(m,1H),3.39(s,2H),3.46(s,3H),4.30-4.33(d,1H),7.04-7.06(m,2H),7.42(s,1H),7.69-7.72(m,3H),8.35(s,1H)。

实例502.合成化合物511

1.合成511-1

在室温下向242-8(500mg，1.921mmol，1.00当量)于DCE(20mL)中的搅拌溶液中添加I-2(664.43mg，2.305mmol，1.2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下向以上混合物中添加STAB(814.16mg，3.842mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物6h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭反应物。用DCM(3×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 18:1)纯化残余物，得到呈白色固体的511-1(500mg，46.43％)。

2.合成511-2

在室温下向511-1(480mg，0.901mmol，1当量)和吡啶(712.90mg，9.010mmol，10当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(106.97mg，0.360mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭反应物。用DCM(2×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的511-2(350mg，66.74％)。

3.合成511

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化511-2(350mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2MNH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：10min内70％B至70％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.61；RT2(min)：8.01；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的511(124.2mg，35.49％)。

LC-MS-511(ES,m/z):[M+H]⁺ 559。H-NMR-511(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.03-1.04(d,3H),1.70-1.84(m,6H),2.03-2.12(m,2H),2.65-2.67(m,1H),2.72-2.74(m,1H),3.20-3.27(m,1H),3.27(s,2H),3.45-3.51(m,5H),3.72-3.75(m,1H),4.30-4.33(d,1H),7.03-7.06(m,2H),7.41(s,1H),7.68-7.71(m,3H),8.35(s,1H)。

实例503.合成化合物512

1.合成512-1

在压力箱中向441-3(1.2g，2.370mmol，1当量)于二噁烷(30mL)中的溶液中添加Pd(OAc)₂(0.05g，0.237mmol，0.1当量)、双(金刚烷-1-基)(丁基)膦(0.17g，0.474mmol，0.2当量)和TMEDA(0.55g，4.733mmol，2.00当量)。用氮气吹扫混合物2min，随后在110℃下用CO/H₂＝1:1加压至15atm过夜。将反应混合物冷却至室温，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的512-1(800mg，68.93％)。

2.合成512-2

在室温下向512-1(780mg，1.713mmol，1当量)和甲胺盐酸盐(346.90mg，5.139mmol，3当量)于DCE(20mL)中的搅拌溶液中添加TEA(519.92mg，5.139mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物h。在室温下向以上混合物中添加STAB(1088.92mg，5.139mmol，3当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的512-2(580mg，64.78％)。

3.合成512-3

在室温下向512-2(560mg，1.190mmol，1当量)和TEA(361.33mg，3.570mmol，3当量)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加Ac₂O(364.53mg，3.570mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 12:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的512-3(450mg，71.55％)。

4.合成512

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化512-3(450mg)(柱：CHIRAL ARTCellulose-SB，2×25cm，5μm；流动相A：MtBE(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：MeOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：13min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.23；RT2(min)：10.39；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的512(150.7mg，32.58％)。

LC-MS-512(ES,m/z):[M+H]⁺ 513。H-NMR-512(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.68-1.91(m,5H),2.02-2.13(m,4H),2.78-2.89(s,3H),3.18-3.25(m,1H),3.43(s,3H),4.24-4.31(m,1H),4.51-4.58(s,2H),6.26-6.30(m,1H),7.04-7.09(m,1H),7.10-7.12(m,1H),7.28-7.31(m,1H),7.54-7.63(m,2H),7.76-7.78(d,1H),8.33(s,1H)。

实例504.合成化合物513

1.合成513

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化512-3(450mg)(柱：CHIRAL ARTCellulose-SB，2×25cm，5μm；流动相A：MtBE(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：MeOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：13min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.23；RT2(min)：10.39；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的513(147.3mg，32.00％)。

LC-MS-513(ES,m/z):[M+H]⁺ 513。H-NMR-513(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.68-1.91(m,5H),2.02-2.13(m,4H),2.78-2.89(s,3H),3.18-3.25(m,1H),3.43(s,3H),4.24-4.31(m,1H),4.51-4.58(s,2H),6.26-6.30(m,1H),7.04-7.09(m,1H),7.10-7.12(m,1H),7.28-7.31(m,1H),7.54-7.63(m,2H),7.76-7.78(d,1H),8.33(s,1H)。

实例505.合成化合物514

1.合成514

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化510-2(320mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：10min内30％B至30％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.24；RT2(min)：8.45；18第一峰为产物)，得到呈黄色固体的514(112.2mg，35.06％)。

LC-MS-514(ES,m/z):[M+H]⁺ 555。H-NMR-510(400MHz,DMSO-d₆,δppm):0.48-0.58(d,4H),1.68-1.82(m,7H),2.06-2.08(m,1H),2.45-2.50(m,2H),2.63-2.73(m,2H),3.18-3.24(m,1H),3.39(s,2H),3.46(s,3H),4.30-4.33(d,1H),7.04-7.06(m,2H),7.42(s,1H),7.69-7.72(m,3H),8.35(s,1H)。

实例506.合成化合物515

1.合成515

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化511-2(350mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：10min内70％B至70％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.61；RT2(min)：8.01；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的515(136.9mg，38.25％)。

LC-MS-515(ES,m/z):[M+H]⁺ 559。H-NMR-515(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.03-1.04(d,3H),1.70-1.84(m,6H),2.03-2.12(m,2H),2.65-2.67(m,1H),2.72-2.74(m,1H),3.20-3.27(m,1H),3.27(s,2H),3.45-3.51(m,5H),3.72-3.75(m,1H),4.30-4.33(d,1H),7.03-7.06(m,2H),7.41(s,1H),7.68-7.71(m,3H),8.35(s,1H)。

实例507.合成化合物516

1.合成516

通过手性分离在以下条件下纯化508-2(300mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：10.5min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.87；RT2(min)：8.06；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的516(113.8mg，37.25％)。

LC-MS-516(ES,m/z):[M+H]⁺ 582。H-NMR-516(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.25-1.39(d,3H),1.52-1.86(m,9H),2.07-2.08(m,1H),2.26-2.32(m,2H),2.62-2.65(m,2H),3.18-3.22(m,1H),3.32(s,2H),3.48(s,3H),4.38-4.40(d,1H),7.04(s,1H),7.52(s,1H),7.68-7.70(d,2H),8.23-8.24(d,2H),8.37(s,1H)。

实例508.合成化合物517

1.合成517

通过手性分离在以下条件下纯化509-2(260mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：11min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：6.67；RT2(min)：8.16；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的517(96.6mg，36.67％)。

LC-MS-517(ES,m/z):[M+H]⁺ 566。H-NMR-517(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.00-1.10(d,3H),1.63-1.85(m,6H),2.03-2.11(m,2H),2.61-2.75(m,2H),3.18-3.30(m,3H),3.41-3.51(m,5H),3.73-3.75(d,1H),4.38-4.40(m,1H),7.04(s,1H),7.52(s,1H),7.69-7.70(d,2H),8.23-8.24(d,2H),8.37(s,1H)。

实例509.合成化合物518

1.合成518-1

在室温下向247c(700mg，1.537mmol，1当量)于DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加3-(2-甲氧基乙氧基)哌啶(489.46mg，3.074mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。在室温下向以上混合物中添加STAB(651.49mg，3.074mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用NH₄Cl(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，30min内10％至70％梯度；检测器，UV 254nm。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的518-1(300mg，31.63％)。

2.合成518

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化518-1(300mg)(柱：CHIRALPAK IH，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：20min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：6.27；RT2(min)：11.95；第一峰为产物)，得到粗产物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的518(82.2mg，26.55％)。LC-MS-518(ES,m/z):[M+H]⁺ 599。

H-NMR-518(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.08-1.23(m,1H),1.37-1.53(m,1H),1.64-1.74(m,2H),1.74-1.88(m,4H),1.88-1.91(m,2H),1.91-2.03(m,1H),2.03-2.10(m,1H),2.63-2.66(m,1H),2.88-2.93(m,1H),3.20-3.30(m,4H),3.32(s,2H),3.33-3.35(m,1H),3.35-3.40(m,2H),3.43(s,3H),3.50-3.53(m,2H),4.25-4.27(d,1H),7.01(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.31(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.67-7.70(m,2H),7.73(s,1H),8.32(s,1H)。

实例510.合成化合物519

1.合成519

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化518-1(300mg)(柱：CHIRALPAK IH，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：20min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：6.27；RT2(min)：11.95；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的519(125.1mg，41.49％)。

LC-MS-519(ES,m/z):[M+H]⁺ 599。H-NMR-519(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.08-1.23(m,1H),1.37-1.53(m,1H),1.64-1.74(m,2H),1.74-2.03(m,7H),2.03-2.10(m,1H),2.63-2.66(m,1H),2.88-2.93(m,1H),3.20-3.30(m,4H),3.32(s,2H),3.33-3.35(m,1H),3.35-3.40(m,2H),3.43(s,3H),3.50-3.53(m,2H),4.25-4.27(d,1H),7.01(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.31(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.67-7.70(m,2H),7.73(s,1H),8.32(s,1H)。

实例511.合成化合物520

1.合成520

在室温下向40mL密封管中添加469-1(380mg，0.808mmol，1当量)、DCM(5mL)、TEA(245.19mg，2.424mmol，3当量)和MsCl(101.76mg，0.889mmol，1.1当量)。在室温下用微波辐射照射最终反应混合物1.5h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(20mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(180mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内30％B至48％B；波长：254nm；RT1(min)：7.57)，得到呈黄色固体的520(81.6mg，18.25％)。

LC-MS-520(ES,m/z):[M+H]⁺ 549。H-NMR-520(400MHz,DMSO,δppm):1.65-1.93(m,5H),2.04-2.20(s,1H),2.69-2.80(s,3H),2.94-3.08(s,3H),3.18-3.29(m,1H),3.39-3.50(s,3H),4.02-4.17(s,2H),4.21-4.38(d,1H),6.87-6.99(s,1H),7.16-7.27(d,1H),7.31-7.41(s,1H),7.41-7.55(m,1H),7.62-7.73(m,1H),7.73-7.80(s,1H),7.80-7.87(s,1H),8.26-8.42(s,1H)。

实例512.合成化合物521

1.合成521

在室温下向20mL密封管中添加469-1(350mg，0.744mmol，1当量)、DCM(4mL)、TEA(225.83mg，2.232mmol，3当量)和2-溴乙酸甲酯(136.56mg，0.893mmol，1.2当量)。在室温下用微波辐射照射最终反应混合物1.5h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(20mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(200mg)(柱：XBridge Prep OBDC18柱，30×150mm,5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内33％B至51％B＝；波长：254nm；RT1(min)：7.57)，得到呈黄色固体的521(100.3mg，24.53％)。

LC-MS-521(ES,m/z):[M+H]⁺ 543。H-NMR-521-1724(400MHz,DMSO,δppm):1.60-1.91(m,5H),2.01-2.16(s,1H),2.22-2.35(s,3H),3.14-3.30(m,1H),3.36-3.39(s,2H),3.40-3.46(s,5H),3.58-3.71(s,3H),4.18-4.31(d,1H),6.99-7.12(s,1H),7.12-7.29(d,1H),7.29-7.37(s,1H),7.37-7.52(m,1H),7.62-7.74(m,2H),7.74-7.83(s,1H),8.25-8.41(s,1H)。

实例513.合成化合物522

1.合成522

在室温下向20mL密封管中添加521(280mg，0.516mmol，1当量)、MeOH(1mL)、THF(1mL)、H₂O(3mL)和NaOH(61.92mg，1.548mmol，3当量)。在室温下用微波辐射照射最终反应混合物4h。在室温下用1MHCl(20mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(190mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内12％B至36％B；波长：254nm；RT1(min)：7.45)，得到呈黄色固体的522(92.1mg，33.70％)。

LC-MS-522(ES,m/z):[M+H]⁺ 529。H-NMR-522(400MHz,DMSO,δppm):1.65-1.90(m,5H),2.00-2.17(s,1H),2.23-2.34(s,3H),3.15-3.30(s,3H),3.43-3.46(s,3H),3.46-3.51(d,2H),4.12-4.43(d,1H),7.06-7.15(s,1H),7.15-7.27(m,1H),7.27-7.40(s,1H),7.40-7.51(m,1H),7.64-7.73(m,2H),7.73-7.86(s,1H),8.28-8.41(s,1H)。

实例514.合成化合物523

1.合成523

在室温下向247c(500mg，1.098mmol，1.00当量)和2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮盐酸盐(337.09mg，1.647mmol，1.5当量)于DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加TEA(222.19mg，2.196mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(465.35mg，2.196mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×40mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的523(124.2mg，18.39％)。

LC-MS-523(ES,m/z):[M+H]⁺ 608。H-NMR-523(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.25-1.35(m,2H),1.61-1.70(m,3H),1.71-1.78(m,4H),1.79-1.83(m,2H),2.01-2.13(m,3H),2.71(s,3H),2.72-2.83(m,2H),3.18-3.31(m,5H),3.43(s,3H),4.25-4.27(d,1H),7.03(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.32(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.66-7.73(m,1H),8.33(s,1H)。

实例515.合成化合物524

1.合成524

在室温下向247c(500mg，1.098mmol，1.00当量)和1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷半草酸盐(378.10mg，1.098mmol，1当量)于DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加TEA(166.64mg，1.647mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(465.35mg，2.196mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×40mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(178mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内33％B至54％B，波长：254nm；RT1(min)：7.9)，得到呈黄色固体的524(145.9mg，23.01％)。

LC-MS-524:(ES,m/z):[M+H]⁺ 567

H-NMR-524:(400MHz,DMSO-d6,δppm):δ1.61-1.85(m,9H),2.07-2.09(m,1H),2.29-2.32(m,4H),2.46-2.51(m,2H),3.19-3.25(m,3H),3.43(s,3H),4.25-4.27(d,1H),4.34-4.38(m,2H),7.00(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.32(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.66(s,1H),7.66-7.70(d,1H),7.73(s,1H),8.33(s,1H)。

实例516.合成化合物525

1.合成525

在室温下向247c(500mg，1.098mmol，1当量)和2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷草酸盐(209.45mg，1.647mmol，1.5当量)于DCE(6mL)中的搅拌混合物中添加TEA(333.28mg，3.294mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。在室温下向以上混合物中添加STAB(698.03mg，3.294mmol，3当量)。在室温下再搅拌所得混合物4h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×30mL)萃取水层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的525(213.6mg，33.65％)。

LC-MS-525:(ES,m/z):[M+H]⁺ 567。H-NMR-525:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.71-1.91(m,9H),1.99-2.08(m,2H),2.08-2.41(m,3H),3.13-3.23(m,4H),3.23(s,3H),4.17-4.37(m,5H),7.00(s,1H),7.19-7.21(m,1H),7.21-7.31(s,1H),7.31-7.38(m,1H),7.38-7.42(m,1H),7.65-7.73(m,3H),8.33(s,1H)。

实例517.合成化合物526

1.合成526-1

在-78℃下向二溴(二氚)甲烷(5g，28.43mmol，1当量)和硼酸三异丙基酯(5.3g，28.43mmol，6.54mL，1当量)于THF(39mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M，11.37mL，1当量)。随后搅拌反应物1.5hr。在此温度下将甲烷磺酸(1.37g，14.22mmol，1.01mL，0.5当量)添加至混合物中。添加之后，在0℃下搅拌混合物30min。随后在0℃下将KHF₂(6.66g，85.30mmol，2.81mL，3当量)和H₂O(7.8mL)逐滴添加至反应混合物中，持续30min。随后在25℃下搅拌混合物9.5hr。在35℃下用丙酮(40mL)碾磨粗产物1hr，得到呈白色固体的526-1(5g，41％)。

2.合成526-2

向[溴(二氚)甲基]-三氟-硼氢化钾(130mg，640.88μmol，1当量)和4-氟-4-甲基-哌啶(98.45mg，640.88μmol，1当量，HCl)于THF(3mL)中的溶液中添加KHCO₃(128.32mg，1.28mmol，2当量)、4-氟-4-甲基-哌啶(98.45mg，640.88μmol，1当量，HCl)和KI(10.64mg，64.09μmol，0.1当量)。在80℃下搅拌所得混合物12hr。减压浓缩反应物，随后在35℃下用丙酮(20mL)碾磨残余物1hr。随后过滤混合物并真空浓缩滤液，得到呈黄色油状物的526-2(0.111g，72.4％)。

3.合成526

使526-2(225mg，941.03μmol，1当量)、6-溴-2-[3-[(R)-环丁基-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]苯基]-8-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-酮(285.88mg，564.62μmol，0.6当量)、Xphos Pd G4(80.97mg，94.10μmol，0.1当量)、Cs₂CO₃(919.82mg，2.82mmol，3当量)于THF(5mL)/H₂O(1mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，随后在80℃下在N₂气氛下搅拌混合物12hr。将反应物倒入水(10mL)中且用EtOAc(10mL×2)萃取所得混合物。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过正相SiO₂色谱(10-100％MeOH/DCM)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(250mg)(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相A：水(FA)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内10％B至40％B；波长：220nm)，得到呈黄色固体的526(96.8mg，37.5％)。

MS:(ES,m/z):[M+H]+ 559.27。H-NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.68-7.60(m,2H),7.52-7.44(m,1H),7.29-7.23(m,1H),7.13-7.08(m,2H),4.32-4.25(m,1H),3.54(s,3H),2.77-2.74(m,2H),2.52-2.39(m,2H),2.30-2.19(m,1H),2.01-1.63(m,10H),1.40-1.31(m,3H)。

实例518.合成化合物527

1.合成527-1

在-78℃下向二溴(二氚)甲烷(5.0g，28.4mmol，1.0当量)和硼酸三异丙基酯(5.3g，28.4mmol，6.5mL，1.0当量)于THF(39.0mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M，11.4mL，1.0当量)。随后搅拌反应物1.5小时，在此温度下将甲烷磺酸(1.4g，14.2mmol，1.0mL，0.5当量)添加至混合物中。添加之后，在0℃下搅拌混合物30分钟。随后在0℃下将KHF₂(6.7g，85.3mmol，2.8mL，3.0当量)和H₂O(7.8mL)逐滴添加至反应混合物中，持续30分钟。随后在25℃下搅拌混合物9.5小时。减压浓缩反应物。在35℃下用丙酮(40.0mL)碾磨粗产物1小时，得到呈白色固体获得的527-1(3.0g，52.01％产率)。

2.合成527-2

向527-1(294mg，1.4mmol，1.0当量)和(2R)-2-甲基吗啉(200mg，1.4mmol，1.0当量，HCl)于THF(5.0mL)中的溶液中添加KHCO₃(291mg，2.9mmol，2.0当量)和KI(24mg，0.1当量)。在80℃下搅拌混合物12小时。减压浓缩反应物。在35℃下用丙酮(5.0mL)碾磨残余物1小时。随后过滤混合物并真空浓缩滤液，得到呈白色油状物获得的527-2(300mg，92.53％产率)。

3.合成527

使527-2(165mg，1.5当量)、6-溴-2-[3-[(R)-环丁基-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]苯基]-8-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-酮(250mg，1.0当量)、CS₂CO₃(482mg，3.0当量)、二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦甲烷磺酸[2-[2-(甲基氨基)苯基]苯基]钯(1+)(42mg，0.1当量)于THF(6.0mL)和H₂O(1.5mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，随后在80℃下在N₂气氛下搅拌混合物12小时。将反应物倒入水(20.0mL)中且用EtOAc(2×15.0mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(10.0mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um；流动相A：水(0.2％甲酸)，流动相B：ACN；流动速率：25mL/min；梯度：8min内20％B至60％B；波长：220nm)纯化残余物，得到呈黄色固体获得的527(85mg，31.36％产率)。

MS:(ES,m/z):[M+H]+ 543.3。H-NMR:(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.38(s,1H),7.69(s,1H),7.68-7.62(m,2H),7.54-7.46(m,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(br d,J＝5.2Hz,2H),4.29(d,J＝10.8Hz,1H),3.92-3.82(m,1H),3.71-3.62(m,2H),3.59-3.51(m,3H),3.31-3.23(m,1H),2.88-2.71(m,2H),2.30-2.17(m,2H),1.96-1.85(m,5H),1.82-1.74(m,1H),1.15(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例519.合成化合物528

1.合成528-1

在90℃下在氮气气氛下搅拌2-氮杂双环[3.1.0]己烷(0.3g，2.51mmol，1当量，HCl)、溴甲基(三氟)硼酸钾(504mg，2.51mmol，1当量)、KHCO₃(502.31mg，5.02mmol，2当量)和KI(41.6mg，251μmol，0.1当量)于THF(5mL)中的混合物12h。减压浓缩混合物。在35℃下用丙酮(50mL)碾磨粗产物1h。随后过滤混合物并减压浓缩滤液，得到呈黄色油状物的528-1(410mg，粗物质)。

2.合成528

向487-2(0.3g，592μmol，1当量)和528-1(361mg，1.78mmol，3当量)于THF(8mL)和H₂O(2mL)中的溶液中添加XPhos(28.2mg，59.2μmol，0.1当量)、二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦甲烷磺酸[2-[2-(甲基氨基)苯基]-苯基]钯(1+)(50.9mg，59.2μmol，0.1当量)和Cs₂CO₃(579mg，1.78mmol，3当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌混合物12h。用水(50ml)和DCM(30mL×3)萃取混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(230mg)(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相A：水(FA)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内1％B至35％B；波长：220nm；RT1(min)：6.2)，得到呈黄色固体的528(32mg，10％)。

MS-528:(ES,m/z):[M+H]⁺ 523.2。

¹H-NMR-528:(400MHz,甲醇-d4)δ8.44-8.40(m,1H),8.36(s,1H),7.76(s,1H),7.66-7.60(m,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝6.0Hz,2H),4.28(d,J＝10.8Hz,1H),3.66-3.56(m,2H),3.54(s,3H),3.29-3.21(m,1H),2.98(J＝9.2Hz,1H),2.84-2.77(m,1H),2.29-2.15(m,2H),2.11-2.00(m,1H),1.99-1.85(m,5H),1.81-1.70(m,1H),1.60-1.51(m,1H),0.91-0.83(m,1H),0.36-0.28(m,1H)。

实例520.合成化合物529

1.合成529-1

在0℃下在氮气气氛下用NaH(0.24g，5.942mmol，1.8当量，60％)处理574-1(1.11g，3.301mmol，1当量)于THF(11mL)中的溶液1h，接着在0℃下添加MeI(1.08g，7.592mmol，2.3当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物2h。用30mL饱和NH₄Cl(水溶液)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的529-1(1.22g，94.96％)。

2.合成529-2

在室温下向50mL压力箱反应器中添加529-1(1.22g，3.483mmol，1当量)、Cu₂O(0.35g，2.438mmol，0.7当量)、MeCN(18mL)和NH₄OH(18mL)。在105℃下于氮气气氛下搅拌混合物过夜。用100mL水稀释所得混合物。用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)(3×50mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 25:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的529-2(400mg，38.10％)。

3.合成529-3

在室温下在氮气气氛下用I-2(519.85mg，1.816mmol，1.3当量)处理529-2(400mg，1.397mmol，1当量)于DCE(4mL)中的溶液2h，接着在室温下添加NaBH(OAc)₃(444.04mg，2.095mmol，1.5当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的529-3(470mg，57.42％)。

4.合成529-4

在0℃下向529-3(460mg，0.826mmol，1当量)和吡啶(392.18mg，4.956mmol，6当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(98.08mg，0.330mmol，0.4当量)。在0℃下搅拌所得混合物1h。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(15mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(2×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的529-4(270mg，56.08％)。

5.合成529

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化529-4(270mg，0.463mmol，1当量)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：27min内65％B至65％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.42；RT2(min)：25.02；样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的529(113.4mg，42.00％)。

LCMS-529:(ES,m/z):[M+H]⁺ 583

NMR-529:(400MHz,CD₃OD,δppm):0.91-0.96(m,4H),1.37(s,3H),1.60-1.78(m,5H),1.81-1.90(m,2H),1.96-2.01(m,2H),2.23-2.28(m,1H),2.89-2.96(m,3H),3.17(s,3H),3.38(s,2H),3.54(s,3H),4.24-4.26(d,1H),7.13-7.14(d,2H),7.27-7.29(d,1H),7.50-7.54(t,1H),7.66-7.70(m,3H),8.38(s,1H)。

实例521.合成化合物530

1.合成530

通过制备型HPLC在以下条件下纯化529-4(270mg，0.463mmol，1当量)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：27min内65％B至65％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.42；RT2(min)：25.02；样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的530(91.1mg，33.74％)。

LCMS-530:(ES,m/z):[M+H]⁺ 583

NMR-530:(400MHz,CD₃OD,δppm):0.91-0.97(m,4H),1.36(s,3H),1.61-1.78(m,5H),1.81-1.89(m,2H),1.96-2.03(m,2H),2.23-2.28(m,1H),2.89-2.96(m,3H),3.17(s,3H),3.38(s,2H),3.54(s,3H),4.24-4.26(d,1H),7.13-7.14(d,2H),7.27-7.29(d,1H),7.50-7.54(t,1H),7.66-7.70(m,3H),8.38(s,1H)。

实例522.合成化合物531

1.合成531-1

在氮气气氛下向441-3(1g，1.975mmol，1当量)和双(频哪醇合)二硼(0.50g，1.975mmol，1当量)于二噁烷(10mL)中的搅拌混合物中添加KOAc(0.23g，2.370mmol，1.2当量)和Pd(dppf)Cl₂(0.29g，0.395mmol，0.2当量)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。所得混合物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

2.合成531-2

在氮气气氛下向531-1(1.09g，1.970mmol，1当量)和5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四唑(0.48g，2.955mmol，1.5当量)于二噁烷(10mL)和H₂O(2mL)中的搅拌混合物中添加K₂CO₃(0.54g，3.940mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl₂(0.14g，0.197mmol，0.1当量)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。用水(40mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×40mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的531-2(450mg，44.84％)。

3.合成531

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化531-2(450mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：MtBE(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：MeOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：10min内25％B至25％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.03；RT2(min)：9.47；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的531(197.2mg，43.82％)。

LCMS-531:(ES,m/z):[M+H]⁺ 510

NMR-531:(400MHz,DMSO,ppm):δ1.74-1.84(m,5H),2.08-2.12(m,1H),3.26-3.30(m,1H),3.51(s,3H),4.19(s,3H),4.43-4.46(d,1H),6.29-6.33(t,1H),7.12-7.14(d,1H),7.48(s,1H),7.74(s,1H),7.81-7.82(d,1H),8.06(s,1H),8.23(s,1H),8.37(s,1H)。

实例523.合成化合物532

1.合成532-0

通过制备型HPLC在以下条件下纯化531-2(450mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：MtBE(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：MeOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：10min内25％B至25％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.03；RT2(min)：9.47；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的532(190.5mg，42.33％)。

LCMS-532:(ES,m/z):[M+H]⁺ 510

NMR-532:(400MHz,DMSO,ppm):δ1.72-1.84(m,5H),2.08-2.13(m,1H),3.26-3.28(m,1H),3.51(s,3H),4.19(s,3H),4.43-4.46(d,1H),6.29-6.33(t,1H),7.12-7.14(d,1H),7.48(s,1H),7.74(s,1H),7.81-7.82(d,1H),8.06(s,1H),8.22(s,1H),8.37(s,1H)。

实例524.合成化合物533

1.合成533-1

在室温下向242-8(1g，3.841mmol，1当量)于DCE(30mL)中的搅拌溶液中添加5-溴-3-(三氟甲基)吡啶甲醛(1.17g，4.609mmol，1.2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(1.63g，7.682mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物4h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(3×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈白色固体的533-1(1.1g，56.31％)。

2.合成533-2

在0℃下向533-1(1.1g，2.207mmol，1当量)和吡啶(1.75g，22.070mmol，10当量)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加三光气(0.26g，0.883mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈橙色固体的533-2(950mg，77.98％)。

3.合成533-3

在压力箱中向533-2(900mg，1.717mmol，1当量)和TMEDA(398.95mg，3.433mmol，2.00当量)于1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加双(金刚烷-1-基)(丁基)膦(123.09mg，0.343mmol，0.2当量)和Pd(OAc)₂(38.54mg，0.172mmol，0.1当量)。用氮气吹扫混合物3min，随后在85℃下用CO/H₂＝1:1加压至15atm过夜。将反应混合物冷却至室温，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的533-3(650mg，74.39％)。

4.合成533-4

在室温下向533-3(630mg，1.331mmol，1当量)和5-氮杂螺[2.3]己烷盐酸盐(318.28mg，2.662mmol，2当量)于DCE(8mL)中的搅拌溶液中添加TEA(269.32mg，2.662mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(564.06mg，2.662mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物3h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的533-4(320mg，43.60％)。

5.合成533

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化533-4(320mg)(柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2MNH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：13.5min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：6.67；RT2(min)：9.59；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的533(122.4mg，38.10％)。

LC-MS-533:(ES,m/z):[M+H]⁺ 541

H-NMR-533:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.50(s,4H),1.67-1.82(m,5H),2.04-2.08(m,1H),3.18-3.24(m,1H),3.24-29(m,4H),3.46(s,5H),4.30-4.33(d,1H),7.02-7.05(m,2H),7.41(s,1H),7.68-7.71(m,3H),8.35(s,1H)。

实例525.合成化合物534

1.合成534-1

在室温下搅拌329-2(600mg，1.972mmol，1.2当量)和242-10(427.74mg，1.643mmol，1当量)于DCE(20mL)中的混合物过夜。在室温下向以上混合物中添加STAB(1044.76mg，4.930mmol，3当量)。在室温下再搅拌所得混合物4h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×40mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈白色固体的534-1(600mg，66.56％)。

2.合成534-2

在室温下向534-1(600mg，1.094mmol，1当量)和吡啶(519.06mg，6.564mmol，6当量)于DCE(15mL)中的搅拌混合物中添加三光气(126.57mg，0.427mmol，0.39当量)。在室温下搅拌所得混合物30min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×40mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的534-2(320mg，50.92％)。

3.合成534

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化534-2(300mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5m；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：10.5min内60％B至60％B；波长：220/254nm；RT1(min)：6.43；RT2(min)：8.34；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的534(117.5mg，39.17％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 558。H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,δppm):1.71-1.74(m,3H),1.60-1.82(m,9H),2.02-2.08(m,1H),2.24-2.33(m,2H),2.51-2.62(m,2H),3.15-3.22(m,1H),3.22(s，2H),3.46(s,3H),4.30-4.33(d,1H),7.03-7.06(m,2H),7.41(s,1H),7.68-7.71(m,3H),8.35(s,1H)。

实例526.合成化合物535

1.合成535-1

在0℃下在氮气气氛下向4-溴-3H-1,2,3-三唑(1g，6.758mmol，1当量)于THF(20mL)中的搅拌溶液中分三份添加NaH(0.32g，8.110mmol，1.2当量，60％)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物30min。在0℃下向混合物中添加SEMCl(1.35g，8.110mmol，1.2当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(60mL)来淬灭反应物。用EtOAc(2×30mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，30min内115％至70％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈无色油状物的535-1(1.1g，58.50％)。

2.合成535-2

在室温下在氮气气氛下向535-1(1.01g，3.614mmol，2当量)和531-1(1g，1.807mmol，1.00当量)于二噁烷(20mL)和H₂O(4mL)中的搅拌溶液中添加K₂CO₃(0.50g，3.614mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl₂(0.13g，0.181mmol，0.1当量)。在100℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。用水(60mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的535-2(950mg，84.15％)。

3.合成535-3

向535-2(890mg，1.425mmol，1当量)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加TBAF(2.85mL，2.850mmol，2当量，1M)和CsF(432.80mg，2.850mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用EtOAc(30mL)稀释所得混合物。用3×30mL水洗涤所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，30min内5％至75％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的535-3。

4.合成535

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化535-3(410mg)(柱：CHIRALPAK ID，2×25cm，5μm；流动相A：MeOH(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：MeOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：15min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.65；RT2(min)：11.85；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的535(141.2mg，34.44％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 495。NMR:(400MHz,DMSO,ppm):δ1.71-1.83(m,5H),2.08-2.13(m,1H),3.21-3.27(m,1H),3.48(s,3H),4.33-4.36(d,1H),6.29-6.32(t,1H),7.11-7.12(d,1H),7.43(s,1H),7.73(s,1H),7.79-7.81(m,2H),8.12(s,1H),8.31-8.64(m,2H),15.09(d,1H)。

实例527.合成化合物536

1.合成536

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化535-3(410mg)(柱：CHIRALPAK ID，2×25cm，5μm；流动相A：MeOH(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：MeOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：15min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.65；RT2(min)：11.85；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的536(137.6mg，33.56％)。

LCMS-536:(ES,m/z):[M+H]⁺ 495

NMR-536:(400MHz,DMSO,ppm):δ1.71-1.83(m,5H),2.08-2.13(m,1H),3.27-3.30(m,1H),3.48(s,3H),4.33-4.36(d,1H),6.29-6.32(t,1H),7.11-7.13(d,1H),7.44(s,1H),7.73-7.81(m,3H),8.12(s,1H),8.31-8.65(m,2H),15.09(d,1H)。

实例528.合成化合物537

1.合成537-1

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加441-12(2g，3.950mmol，1当量)、甲苯(20mL)、乙酰乙酸甲酯(1.38g，11.850mmol，3当量)、K₃PO₄(2.52g，11.850mmol，3当量)、Pd(OAc)₂(0.09g，0.395mmol，0.1当量)和t-BuXPhos(0.34g，0.790mmol，0.2当量)。在100℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。使混合物冷却至室温。在室温下用水(20mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA 5:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的537-1(980mg，49.67％)。

2.合成537-2

在室温下向20mL密封管中添加537-1(800mg，1.602mmol，1当量)和CH₃NH₂(1M于THF中)(8mL)。在室温下搅拌所得混合物2天。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的537-2(220mg，27.55％)。

3.合成537

通过手性分离在以下条件下纯化537-2(120mg)(柱：CHIRALPAK IH，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：9min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：6.78；RT2(min)：8.01；第一峰为产物；样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.2mL；轮数：10)，得到呈黄色固体的537(31.1mg，24.62％)。

LC-MS-537:(ES,m/z):[M+H]⁺ 499

H-NMR-537:1H NMR(400MHz,DMSO-d6ppm)δ1.64-1.65(d,1H),δ1.80(s,4H),δ2.05-2.09(d,1H),δ2.55-2.57(d,3H),δ3.16-3.26(m,1H),δ3.37-3.57(m,5H),δ4.22-4.24(d,1H),δ6.27-6.30(t,1H),δ7.01-7.23(m,2H),δ7.26(s,1H),δ7.57-7.64(d,2H),δ7.77-7.79(d,1H),δ7.88-7.97(m,1H),δ8.32(s,1H)。

实例529.合成化合物538

1.合成538

通过手性分离在以下条件下纯化537-2(120mg)(柱：CHIRALPAK IH，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：9min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：6.78；RT2(min)：8.01；第二峰为产物；样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.2mL；轮数：10)，得到呈黄色固体的538(31.8mg，25.18％)。

LC-MS-538:(ES,m/z):[M+H]⁺ 499

H-NMR-538:1H NMR(400MHz,DMSO-d6ppm)δ1.77-1.79(d,1H),δ1.80-1.86(m,4H),δ2.05-2.09(d,1H),δ2.55-2.57(d,3H),δ3.16-3.26(m,1H),δ3.37-3.43(m,5H),δ4.22-4.24(d,1H),δ6.27-6.30(t,1H),δ7.11-7.23(m,2H),δ7.25(s,1H),δ7.57-7.63(d,2H),δ7.77-7.79(d,1H),δ7.96-7.97(m,1H),δ8.32(s,1H)。

实例530.合成化合物539

1.合成539

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化533-4(320mg)(柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：13.5min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：6.67；RT2(min)：9.59；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的539(130.3mg，40.07％)。

LC-MS-539:(ES,m/z):[M+H]⁺ 541

H-NMR-539:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.52(s,4H),1.67-1.82(m,5H),2.04-2.08(m,1H),3.18-3.24(m,1H),3.37(s,4H),3.43(s,3H),3.54-3.64(m,2H),4.30-4.33(d,1H),7.04-7.06(m,2H),7.42(s,1H),7.69-7.72(m,3H),8.35(s,1H)。

实例531.合成化合物540

1.合成540

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化534-2(300mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5m；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：10.5min内60％B至60％B；波长：220/254nm；RT1(min)：6.43；RT2(min)：8.34；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的540(52.1mg，17.37％)。

LC-MS-540:(ES,m/z):[M+H]⁺ 559

H-NMR-540:(400MHz,DMSO-d₆,δppm):1.71-1.74(m,3H),1.60-1.82(m,9H),2.02-2.08(m,1H),2.24-2.33(m,2H),2.51-2.62(m,2H),3.15-3.22(m,1H),3.22(s，2H),3.46(s,3H),4.30-4.33(d,1H),7.03-7.06(m,2H),7.42(s,1H),7.68-7.71(m,3H),8.35(s,1H)。

实例532.合成化合物541

1.合成541-1

在0℃下向1L 3颈圆底烧瓶中添加I-2(25g，85.254mmol，1当量)和THF(250mL)。在0℃下经5min向以上混合物中逐滴添加DIBAL-H(170.51mL，255.762mmol，3当量)。在室温下再搅拌所得混合物2h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(300mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×300mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈浅棕色油状物的541-1(15.5g，68.76％)。

2.合成541-2

在0℃下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加541-1(5g，19.904mmol，1当量)、THF(100mL)和PPh₃(10.44g，39.808mmol，2当量)。在0℃下经10min向以上混合物分批添加NBS(7.09g，39.808mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物5h。在室温下用水(15mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×150mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的541-2(6.8g，97.89％)。

3.合成541-3

在室温下向40mL密封管中添加541-2(500mg，1.592mmol，1当量)、DMF(5mL)、1λ6,2-噻唑啶-1,1-二酮(482.13mg，3.980mmol，2.5当量)和K₂CO₃(660.00mg，4.776mmol，3当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(40mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×40mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的541-3(510mg，85.90％)。

4.合成541-4

在室温下向8mL密封管中添加541-3(450mg，1.270mmol，1当量)、(1M)HCl(5mL)和THF(2mL)。在80℃下搅拌所得混合物2h。用饱和NaHCO₃(水溶液)(20mL)将混合物碱化至pH7。用EtOAc(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 50:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的541-4(410mg，99.49％)。

5.合成541-5

在室温下向20mL密封管中添加541-4(400mg，1.298mmol，1当量)、DCE(5mL)、PH-244b(399.32mg，1.648mmol，1.27当量)和STAB(599.49mg，2.830mmol，2.18当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下用水(20mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的541-5(300mg，38.35％)。

6.合成541-0

在0℃下向40mL密封管中添加541-5(300mg，0.561mmol，1当量)、吡啶(266.33mg，3.366mmol，6当量)和DCM(10mL)。在0℃下向以上混合物中添加三光气(66.61mg，0.224mmol，0.4当量)。在0℃下再搅拌所得混合物5min。用饱和NaHCO₃(水溶液)(10mL)将混合物碱化至pH 7。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(200mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内32％B至44％B；波长：254nm；RT1(min)：7.7)，得到呈淡黄色固体的541(50.9mg，16.15％)。

LCMS137-541:(ES,m/z):[M+H]+ 561

H-NMR17-541:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.70-1.81(m,5H),δ2.08-2.09(m,1H),δ2.20-2.27(m,2H),δ3.16-3.28(m,5H),δ3.31-3.43(m,3H),δ3.96(s,2H),δ4.25-4.28(m,2H),δ6.97(s,1H),δ7.19-7.21(m,1H),δ7.36(s,1H),δ7.42-7.46(m,1H),δ7.69-7.73(m,2H),δ7.84(s,1H),δ8.33(s,1H)。

实例533.合成化合物542

1.合成542-1

在室温下用N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.16g，38.425mmol，5当量)处理247c(3.5g，7.685mmol，1当量)于MeOH(35mL)中的溶液过夜，接着在室温下添加NaBH₄(0.87g，23.055mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)(3×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的542-1(1.15g，22.96％)。

2.合成542-2

在室温下向80mL密封管中添加542-1(1.15g，1.918mmol，1当量)、TFA(3mL)和DCM(9mL)。在室温下搅拌所得混合物4h。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH15:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的542-2(520mg，50.48％)。

3.合成542

在室温下向40mL密封管中添加542-2(440mg，0.881mmol，1当量)磺酰胺(101.57mg，1.057mmol，1.2当量)和吡啶(5mL)。在120℃下搅拌所得混合物1h。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到粗产物(80mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(80mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内26％B至45％B；波长：254nm；RT1(min)：8.12)，得到呈黄色固体的542-0(26mg，5.24％)。

LC-MS-542:(ES,m/z):[M+H]⁺ 562

H-NMR-542:(400MHz,CDCl₃,ppm):δ1.83-1.86(m,1H),δ1.90-1.93(m,2H),δ1.94-1.96(d,2H),δ2.32-2.39(m,1H),δ3.34-3.42(m,3H),δ3.48(s,3H),δ3.56-3.58(m,2H),δ3.94-4.02(m,3H),δ4.71(s,1H),δ6.81(s,1H),δ6.94(s,1H),δ7.20-7.22(d,1H),δ7.28(s,1H),δ7.42-7.46(m,1H),δ7.54-7.60(s,1H),δ7.71(s,1H),δ8.20(s,1H)。

实例534.合成化合物543

1.合成543-1

在室温下向40mL密封管中添加541-2(500mg，1.592mmol，1当量)、DMF(5mL)、1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(537.96mg，3.980mmol，2.5当量)和K₂CO₃(660.00mg，4.776mmol，3当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(20mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×40mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的543-1(520mg，84.24％)。

2.合成543-2

在室温下向20mL密封管中添加543-1(500mg，1.357mmol，1当量)、(1M)HCl(5mL)和THF(2mL)。在80℃下搅拌所得混合物2h。用饱和NaHCO₃(水溶液)(20mL)将混合物碱化至pH7。用EtOAc(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 50:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的543-2(420mg，91.21％)。

3.合成543-3

在室温下向20mL密封管中添加543-3(400mg，1.298mmol，1当量)、DCE(5mL)、PH-244b(399.32mg，1.648mmol，1.27当量)和STAB(599.49mg，2.830mmol，2.18当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下用水(20mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的543-4(200mg，38.35％)。

4.合成543

在0℃下向20mL密封管中添加543-4(200mg，0.365mmol，1当量)、吡啶(173.01mg，2.190mmol，6当量)和DCM(6mL)。在0℃下向以上混合物中添加三光气(43.27mg，0.146mmol，0.4当量)。在0℃下再搅拌所得混合物5min。用饱和NaHCO₃(水溶液)(10mL)将混合物碱化至pH 7。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(200mg)(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内30％B至52％B；波长：220nm；RT1(min)：7.52)，得到呈淡黄色固体的543(53.1mg，25.27％)。

LCMS137-543:(ES,m/z):[M+H]⁺ 575

H-NMR17-543:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ1.68-1.70(m,2H),δ1.70-1.81(m,5H),δ2.01-2.09(m,3H),δ3.16-3.31(m,5H),δ3.43(s,3H),δ4.10(s,2H),δ4.25-4.28(m,1H),δ6.92(s,1H),δ7.19-7.21(m,1H),δ7.37(s,1H),δ7.43-7.46(m,1H),δ7.69-7.73(m,2H),δ7.85(s,1H),δ8.33(s,1H)。

实例535.合成化合物544

1.合成544-1

在室温下用N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(5.74g，32.935mmol，5当量)处理247c(3g，6.587mmol，1当量)于MeOH(30mL)中的溶液过夜，接着在室温下添加NaBH₄(0.75g，19.761mmol，3当量)在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)(3×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的544-1(1.05g，23.90％)。

2.合成544-2

在室温下向80mL密封管中添加544-1(1.05g，1.711mmol，1当量)、TFA(3mL)和DCM(9mL)。在室温下搅拌所得混合物4h。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH15:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的544-2(550mg，58.21％)。

3.合成544

在室温下向40mL密封管中添加544-2(550mg，1.071mmol，1当量)、磺酰胺(123.50mg，1.285mmol，1.2当量)和吡啶(5mL)。在120℃下搅拌所得混合物1h。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到粗产物(100mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(100mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内29％B至54％B；波长：220nm；RT1(min)：7.07)，得到呈黄色固体的544(38.1mg，6.16％)。

LC-MS-544:(ES,m/z):[M+H]⁺ 576

H-NMR-544:(400MHz,CDCl₃,ppm):δ1.71-1.86(m,5H),δ1.90-1.96(m,2H),δ2.32-2.39(m,1H),δ3.29-3.32(m,2H),δ3.34-3.38(m,1H),δ3.40-3.49(m,3H),δ3.53-3.58(d,2H),δ4.00-4.04(m,3H),δ4.41(s,1H),δ6.80(s,1H),δ6.92(s,1H),δ7.20-7.22(d,1H),δ7.28(s,1H),δ7.42-7.46(m,1H),δ7.54-7.56(d,1H),δ7.60-7.65(d,1H),δ7.60(s,1H)。

实例536.合成化合物545

1.合成545

在室温下向247c(1000mg，2.196mmol，1当量)和2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(681.52mg，4.392mmol，2当量)于MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加NaBH₃CN(275.96mg，4.392mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，20min内30％至60％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的545(42.6mg，6.26％)。

LC-MS-545:(ES,m/z):[M+H]⁺ 595

H-NMR-545:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.60-1.70(m,2H),1.70-1.81(m,7H),2.09-2.33(m,5H),2.77-2.80(m,2H),3.19-3.21(m,1H),3.21-3.27(m,2H),3.63(s,3H),4.25-4.28(m,3H),7.03(s,1H),7.19-7.20(m,1H),7.32(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.68-7.70(m,1H),7.70-7.73(m,1H),8.33(s,1H)。

实例537.合成化合物546

1.合成546-1

在25℃下向546-8(320mg，1.17mmol，1当量)于EtOAc(10mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，10％纯度)。使悬浮液脱气并用H₂吹扫3次。在25℃下在H₂(15Psi)下搅拌混合物24h。过滤混合物并用MeOH(100mL)和THF(100mL)洗涤。真空浓缩滤液，得到呈淡黄色油状物的546-1(320mg，粗物质)。

2.合成546-2

在25℃下向546-1(340mg，1.39mmol，1当量)于MeOH(5mL)中的溶液中添加5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(353mg，1.39mmol，1当量)、AcOH(83.5mg，1.39mmol，1当量)并搅拌1h。添加NaBH₃CN(174mg，2.78mmol，2当量)并搅拌11h。在0℃下将混合物倒入H₂O(50mL)中，用EtOAc(80mL×3)萃取。合并的有机层通过盐水(50mL×3)洗涤，通过Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱(SiO₂)用石油醚/EtOAc＝3:1至0:1，随后用DCM:MeOH＝1:0至0:1纯化残余物，得到呈淡黄色固体的546-2(450mg，66％)。

3.合成546-3

在0℃下向546-2(200mg，414μmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加Py(196mg，2.49mmol，6当量)、双(三氯甲基)碳酸酯(62mg，208μmol，0.5当量)并搅拌1h。反应混合物用饱和NaHCO₃(50mL)稀释，用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱(SiO₂)用石油醚/EtOAc＝3:1至0:1，随后用DCM:MeOH＝1:0至0:1纯化合并的残余物，得到呈淡黄色固体的546-3(190mg，90％)。

4.合成546

于N₂下向546-3(390mg，767μmol，1当量)于THF(6mL)、H₂O(1.5mL)中的溶液中添加[二氚-[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-三氟-硼氢化钾(339mg，1.53mmol，2当量)、Cs₂CO₃(749mg，2.30mmol，3当量)、二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)-苯基]膦甲烷磺酸[2-[2-(甲基氨基)苯基]苯基]钯(1+)(66.02mg，76.73μmol，0.1当量)。使悬浮液脱气并用N₂吹扫3次。将混合物加热至80℃且于N₂下搅拌12h。以总计2个批次并行地进行相同规模反应，并与小测试规模(50mg)一起处理。将混合物倒入H₂O(20mL)中，用DCM/MeOH(10:1，20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱(SiO₂)用石油醚/EtOAc＝1:1至0:1，随后用DCM:MeOH＝1:0至3:1纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC(FA)(柱：Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：1％-40％，8min，波长：220nm；RT(min)：7.0min)进一步纯化粗产物，得到呈淡黄色固体的546(124.4mg)。

MS-546:(ES,m/z):[M+H]⁺ 543.1

¹H-NMR-546:(400MHz,MeOD)δ8.39(d,J＝4.8Hz,2H),7.86(s,1H),7.69-7.65(m,2H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.28(m,1H),7.20(m,1H),7.12(s,1H),4.95-4.92(m,1H),4.83-4.81(m,1H),4.67-4.61(m,2H),4.43-4.40(m,1H),4.01-3.97(m,1H),3.50(s,3H),3.26-3.20(m,2H),2.56-2.53(m,1H),2.28-2.23(m,1H),1.89-1.67(m,4H),1.15-1.11(m,1H),0.97-0.95(m,3H)。

实例538.合成化合物547

1.合成547-1

向2-甲基氮杂环丁烷(0.5g，4.65mmol，1当量，HCl)于THF(5mL)中的溶液中添加溴甲基(三氟)硼氢化钾(933mg，4.65mmol，1当量)、KI(77mg，464.76μmol，0.1当量)、KHCO₃(93mg，9.30mmol，2当量)。将混合物加热至80℃且在80℃下搅拌12hr。减压浓缩混合物，得到粗物质。随后在50℃下用丙酮(50mL)碾磨粗物质2h。过滤混合物并减压浓缩滤液，得到呈淡黄色固体的547-1(0.7g，粗物质)。

2.合成547-2

向487-2(400mg，790.02μmol，1当量)于THF(6mL)和H₂O(1.5mL)中的溶液中添加547-1(302mg，1.58mmol，2当量)、碳酸二铯(772mg，2.37mmol，3当量)、XPhosPd G4(68mg，79.00μmol，0.1当量)。使悬浮液脱气并用N₂吹扫3次。随后将混合物加热至80℃且在80℃下在N₂气氛下搅拌12hr。将反应混合物倒入水(20mL)中，用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)和(DCM:甲醇＝100/1至0/1)纯化残余物，得到呈棕色固体的547-2(0.39g，96.53％)。

3.合成547

通过手性分离在以下条件下纯化547-2(390mg)(柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm×30mm，10μm)；流动相：[MeOH(0.1％IPAm)]；B％：66％-66％，30min。流动速率：4mL/min；波长：220/254nm；RT2(min)：2.342)，得到呈黄色固体的547(77mg，19.74％)。

MS-547:(ES,m/z):[M+H]+ 511.3。

1H-NMR-547:(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.62-7.60(m,2H),7.55-7.53(m,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.17-7.15(m,1H),6.96(s,1H),6.75(s,1H),3.98-3.95(m,1H),3.49-3.35(m,6H),3.25(s,2H),2.81-2.78(m,1H),2.38-2.31(m,1H),2.10-2.09(m,1H),1.95-1.69(m,5H),1.26(s,1H),1.16-1.15(m,3H)。

实例539.合成化合物548

1.合成548-1

在氮气气氛下使NaH(468mg，11.7mmol，60％纯度，1.22当量)于DMF(20mL)中的溶液冷却至0℃。随后逐滴添加(2R)-2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.8g，9.61mmol，1当量)于DMF(20mL)中的溶液。在0℃下搅拌混合物0.5h。随后在0℃下添加MeI(900μL，14.46mmol，1.5当量)。在20℃下在氮气气氛下搅拌混合物3h。将混合物通过饱和NH₄Cl(300mL)淬灭并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的548-1(1.8g，93％)。

1H-NMR-548-1:(400MHz,氯仿-d)δ4.29-4.18(m,1H),3.79-3.70(m,2H),3.63-3.55(m,1H),3.50-3.44(m,1H),3.34(s,3H),2.20-2.03(m,2H),1.37(s,9H)

2.合成548-2

向548-1(1.2g，5.96mmol，1当量)于DCM(12mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，8.94mL，6当量)。在20℃下搅拌混合物1h。于N₂下浓缩混合物(20℃)，得到呈黄色油状物的548-2(603mg，粗物质)。

3.合成548-3

在90℃下在氮气气氛下搅拌548-2(603mg，5.96mmol，1当量)、溴甲基(三氟)硼酸钾(1.2g，5.96mmol，1当量)、KHCO₃(1.19g，11.9mmol，2当量)和KI(98.9mg，596μmol，0.1当量)于THF(10mL)中的混合物12h。减压浓缩混合物。在35℃下用丙酮(50ml)碾磨残余物30min。随后过滤混合物，并减压浓缩滤液，得到呈白色固体的548-3(1g，粗物质)。

4.合成548

向487-2(300mg，592μmol，1当量)和548-3(655mg，2.96mmol，5当量)于THF(8mL)和H₂O(2mL)中的溶液中添加XPhos(28.2mg，59.2μmol，0.1当量)、Cs₂CO₃(579mg，1.78mmol，3当量)和二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦甲烷磺酸[2-[2-(氨基甲基)苯基]苯基]钯(1+)(50.98mg，59.25μmol，0.1当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌混合物12h。用水(120mL)和EtOAc(40mL×3)萃取反应混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(100mg)(柱：PhenomenexLuna C18 200×40mm×10μm；流动相A：水(0.2％甲酸)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内5％B至45％B；波长：220nm；RT1(min)：7.5)，得到呈黄色固体的548(39.5mg，39.29％)。

MS-548:(ES,m/z):[M+H]+ 541.3

1H-NMR-548:(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(s,1H),7.71-7.59(m,3H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝12.8Hz,2H),4.28(d,J＝10.8Hz,1H),3.60(d,J＝13.2Hz,1H),3.55-3.48(m,4H),3.44(d,J＝4.4Hz,1H),3.42-3.39(m,1H),3.37-3.33(m,2H),3.28(s,3H),3.07-2.99(m,1H),2.29-2.19(m,1H),2.15-1.81(m,7H),1.80-1.71(m,1H),1.36-1.20(m,0.4H)。

实例540.合成化合物549

1.合成549-1

向氮杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐(1g，8.43mmol，1当量)和溴甲基(三氟)硼氢化钾(1.69mmol，8.43mmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中添加KHCO₃(1.69g，16.8mmol，2当量)和KI(140.mg，843μmol，0.1当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌混合物12h。减压浓缩混合物，得到残余物。随后在35℃下用丙酮碾磨残余物2h，并过滤并减压浓缩滤液，得到呈白色固体的549-1(460mg，粗物质)。

2.合成549

向549-1(399mg，1.98mmol，4当量)和487-2(250mg，493μmol，1当量)于THF(16mL)和H₂O(4mL)中的溶液中添加XPhos(23.5mg，49.4μmol，0.1当量)、二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦甲烷磺酸[2-[2-(甲基氨基)苯基]苯基]钯(1+)(42.5mg，49.4μmol，0.1当量)和Cs₂CO₃(482.6mg，1.48mmol，3当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌混合物12h。用NaHCO₃(90mL)和EtOAc(30mL×3)萃取反应混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(225mg)(柱：Phenomenex Luna C18200×40mm×10μm；流动相A：水(0.2％甲酸)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内5％B至45％B；波长：220nm；RT1(min)：7.5)，得到呈黄色固体的549(37.3mg，14.19％)。

MS-549:(ES,m/z):[M+H]+ 522.2

1H-NMR-549:(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(s,1H),7.68(s,1H),7.65-7.61(m,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(s,1H),7.01(s,1H),4.28(d,J＝10.8Hz,1H),3.63-3.58(m,2H),3.54(s,3H),3.47-3.41(m,5H),2.28-2.21(m,1H),1.97-1.84(m,5H),1.79-1.73(m,1H)。

实例541.合成化合物550_P1和550_P2

1.合成550-1

在0℃下向2-(4-溴-2-噻吩基)乙酸(9g，40.7mmol，1当量)于MeOH(120mL)中的溶液中添加SOCl₂(14.7mL，203mmol，5当量)，在25℃下在氮气气氛下搅拌混合物12h。真空浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱，用EtOAc/PE(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈红色油状物的550-1(8.8g，92％)。

1H-NMR-550-1:(400MHz,氯仿-d)δ7.04(d,J＝1.6Hz,1H),6.80(s,1H),3.72(s,2H),3.66(s,3H)

2.合成550-2

向NaH(1.68g，42.1mmol，60％纯度，1.1当量)于DMF(90mL)中的溶液中添加550-1(9g，38.2mmol，1当量)。将混合物冷却至0℃，随后在0℃下将溴环丁烷(10.8mL，114mmol，3当量)添加至混合物中。在25℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物12hr。将反应混合物用饱和NH₄Cl(100mL)稀释，用EtOAc(2×80mL)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱，用EtOAc/PE(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的550-2(8.4g，76％)。

1H-NMR-550-2:(400MHz,氯仿-d)δ7.02(d,J＝1.6Hz,1H),6.77(d,J＝0.8Hz,1H),3.73-3.69(m,1H),3.62(s,3H),2.88-2.72(m,1H),2.12-2.00(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.81-1.70(m,3H),1.66-1.57(m,1H)

3.合成550-3

向550-2(2g，6.92mmol，1当量)于EtOH(20mL)中的溶液中添加N₂H₄.H₂O(10.3mL，207mmol，98％纯度，30当量)，在80℃下搅拌混合物12hr。真空浓缩反应混合物以移除EtOH(20mL)。随后将混合物用水(20ml)稀释，并用CH₂Cl₂(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，得到呈白色固体的550-3(1.6g，粗物质)。

4.合成550-4

向550-3(1.6g，5.53mmol，1当量)于THF(20mL)中的溶液中添加甲基亚氨基(硫酮基)甲烷(756μL，11.0mmol，2当量)。在25℃下搅拌混合物4hr。将反应混合物用水(15mL)稀释，用EtOAc(15mL×3)萃取。过滤混合物并真空浓缩滤饼，得到呈白色固体的550-4(1g，50％)。

1H-NMR-550-4:(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.32(s,1H),7.69(s,1H),7.50(d,J＝1.6Hz,1H),6.97(d,J＝1.2Hz,1H),3.77(d,J＝10.4Hz,1H),2.86(d,J＝4.0Hz,3H),2.74-2.64(m,1H),1.98-1.89(m,2H),1.87-1.80(m,1H),1.79-1.73(m,2H),1.72-1.66(m,1H)

5.合成550-5

向NaOH(883mg，22.1mmol，8当量)于H₂O(5.3mL)中的溶液中添加550-4(1g，2.76mmol，1当量)。在25℃下搅拌混合物2hr。反应混合物用水(10mL)稀释，通过1N HCl将pH调节至3。过滤混合物并真空浓缩滤饼，得到呈白色固体的550-5(900mg，95％)。

6.合成550-6

使550-5(0.9g，2.61mmol，1当量)于DCM(30mL)中的溶液冷却至0℃。随后在0℃下将H₂O₂(1.00mL，10.46mmol，30％纯度，4当量)于AcOH(1.2mL，20.9mmol，8当量)中的溶液添加至混合物中。在25℃下搅拌所得混合物2hr。减压移除溶剂，随后用水(30mL)稀释并通过2N NaOH将pH调节至12。随后用CH₂Cl₂(25mL×3)萃取混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状物的550-6(800mg，粗物质)。

1H-NMR-550-6:(400MHz,甲醇-d4)δ8.38(s,1H),7.30(d,J＝1.6Hz,1H),6.89(d,J＝0.8Hz,1H),4.52(d,J＝10.8Hz,1H),3.59(s,3H),3.28-3.17(m,1H),2.21-2.12(m,1H),2.08-2.02(m,1H),1.97-1.84(m,4H)

7.合成550-9

向I-2(6g，20.96mmol，1当量)于DCM(80mL)中的溶液中添加2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.54g，20.96mmol，1当量)、Cs₂CO₃(13.66g，41.92mmol，2当量)。在20℃下搅拌混合物4h。将反应混合物倒入水(60mL)中，用CH₂Cl₂(20ml×3)萃取。合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的550-9(6g，73.51％)。

1H-NMR-550-9:(400MHz,氯仿-d)δ8.96-8.95(m,1H),8.87(s,1H),8.09(s,1H),3.59(s,2H),2.77-2.70(m,2H),2.01-1.95(m,1H),1.73-1.56(m,5H),1.30(s,9H),0.94-0.85(m,4H)。

8.合成550-10

向550-9(3g，7.70mmol，1当量)于MeOH(40mL)中的溶液中添加NaBH₄(1.55g，40.9mmol，5.32当量)。在20℃下搅拌混合物2h。将反应混合物倒入水(100ml)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的550-10(2.8g，92.8％)。

1H-NMR:(400MHz,氯仿-d)δ8.63(s,1H),7.93(s,1H),5.04(t,J＝5.2Hz,1H),4.57(d,J＝5.2Hz,2H),3.51(s,2H),2.75-2.69(m,2H),1.95-1.90(m,1H),1.72-1.60(m,4H),1.27(s,9H),0.92-0.84(m,4H)。

9.合成550-11

向550-10(5.3g，13.5mmol，1当量)于DCM(60mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，16.9mL，5当量)。在20℃下搅拌混合物1h。减压浓缩反应混合物，得到残余物，并用离子树脂调节至pH＝8。过滤混合物并真空浓缩滤液，得到呈红色油状物的550-11(3.9g，粗物质)。

1H-NMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(s,1H),8.13(s,1H),4.26(s,2H),3.62(s,2H),2.79-2.76(m,2H),2.02-1.95(m,1H),1.75-1.57(m,5H),0.93-0.85(m,4H)。

10.合成550-7

在0℃下向550-11(3.9g，13.5mmol，1当量)于THF(40mL)中的溶液中添加CDI(2.2g，13.5mmol，1当量)。在0℃下搅拌混合物2h。将反应混合物倒入水(60mL)中，用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(80ml)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的550-7(2.7g，63.5％)。

1H-NMR 8:(400MHz,甲醇-d4)δ7.59(s,1H),7.01(s,1H),6.68(s,1H),3.29(s,2H),2.87-2.80(m,2H),1.97-1.90(m,1H),1.74-1.53(m,5H),0.96-0.86(m,4H)。

11.合成550-8

在手套工作箱中向550-7(188mg，599μmol，1.1当量)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加550-6(170mg，545μmol，1当量)、Cs₂CO₃(355mg，1.09mmol，2当量)、二碘化四丁基铵碘化亚铜(61mg，54.45μmol，0.1当量)、N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(15.49mg，108.89μmol，0.2当量)。将混合物加热至110℃且在110℃下搅拌12h。以总计2个批次并行地进行相同规模反应，并一起处理。将混合物用NaHCO₃(20mL)洗涤且用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的550-8(350mg，59.02％)。

12.合成550_P1和550_P2

通过手性分离在以下条件下纯化550-8(350mg)(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[Neu-IPA]；B％：38％-38％，9min，流动速率：2.5mL/min；波长：220/254nm；RT1(min)：3.961；RT2(min)：4.249)，得到呈黄色固体的550_P1(117.3mg，33.51％)和呈黄色固体的550_P2(118.9mg，33.97％)。

MS-550_P1:(ES,m/z):[M+H]+ 545.2。

1H-NMR-550_P1:(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.65-7.63(m,2H),7.40(s,1H),6.99(s,1H),4.57(d,J＝10.4Hz,1H),3.53(s,3H),3.23-3.13(m,3H),2.75-2.71(m,2H),2.03-1.79(m,6H),1.77-1.57(m,5H),1.44(d,J＝12.0Hz,1H),0.85-0.81(m,4H)。

MS-550_P2:(ES,m/z):[M+H]+ 545.2.1H-NMR-550_P2:(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.65-7.63(m,2H),7.41(s,1H),6.99(s,1H),4.57(d,J＝10.4Hz,1H),3.53(s,3H),3.23-3.13(m,3H),2.75-2.66(m,2H),2.02-1.81(m,6H),1.75-1.59(m,5H),1.59-1.45(m,1H),0.85-0.81(m,4H)。

实例542.合成化合物551

1.合成551-1

在室温下向435-6(6.7g，16.249mmol，1当量)于HOAc(70mL)和Ac₂O(15mL)中的搅拌溶液中添加TMSOTf(7222.72mg，32.498mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。减压浓缩所得混合物。将残余物溶解于MeOH(20mL)中。向以上混合物中添加NaOH(65.00mL，64.996mmol，4当量，1M)。在室温下再搅拌所得混合物4h。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(3×50mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水MgSO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈白色固体的551-1(4.4g，84.04％)。

2.合成551-2

在0℃下在氮气气氛下向551-1(2g，6.207mmol，1当量)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加NaH(0.30g，7.448mmol，1.2当量，60％)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物0.5h。在0℃下向以上混合物添加MeI(1.32g，9.310mmol，1.5当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(60mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(30:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的551-2(1.8g，86.25％)。

3.合成551-3

在室温下向50mL压力箱反应器中添加551-2(1.8g，5.353mmol，1当量)、MeCN(30mL)、NH₄OH(15mL)和Cu₂O(0.31g，2.141mmol，0.4当量)。在100℃下搅拌所得混合物过夜。用DCM(100mL)稀释所得混合物。过滤所得混合物，用DCM(2×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰色固体的551-3(1.2g，82.30％)。

4.合成551-4

向551-3(1.2g，4.406mmol，1当量)和I-2(1.51g，5.287mmol，1.2当量)于DCE(20mL)中的搅拌溶液中添加STAB(1.87g，8.812mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(20mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂/MEOH＝10/1(2×30mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的551-5(1.6g，66.92％)。

5.合成551-6

在0℃下在氮气气氛下向551-5(1.58g，2.912mmol，1当量)和吡啶(1.15g，14.560mmol，5当量)于DCM(40mL)中的搅拌溶液中添加三光气(0.30g，1.019mmol，0.35当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物2h。通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MEOH＝10/1(2×50mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/LNH₄HCO₃)，30min内10％至65％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的551-5(1g，60.40％)。

6.合成551

通过制备型手性SFC在以下条件下纯化551-5(1g)(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，3×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：ETOH(0.1％2M NH₃-MEOH)；流动速率：100mL/min；梯度：等度45％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：2.42；RT2(min)：4.47；第一峰为所需产物)，得到粗产物(420mg)。通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化粗产物(420mg)(柱：CHIRALPAK IH，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：7.5min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：4.83；RT2(min)：6.49；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的551(305.3mg，30.53％)。

LCMS-551:(ES,m/z):[M+H]⁺ 569

NMR-551:(400MHz,CD₃OD,δppm):0.90-0.99(m,4H),1.61-1.81(m,7H),1.96-2.01(m,1H),2.19-2.27(m,1H),2.58-2.63(m,1H),2.79-2.92(m,3H),3.24(s,3H),3.32(s,2H),3.54(s,3H),3.79-3.84(t,1H),4.24-4.26(d,1H),7.13(s,2H),7.26-7.28(d,1H),7.49-7.51(t,1H),7.65-7.70(m,3H),8.38(s,1H)。

实例543.合成化合物552

1.合成552

通过制备型手性SFC在以下条件下纯化551-5(1g)(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，3×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：ETOH(0.1％2M NH₃-MEOH)；流动速率：100mL/min；梯度：等度45％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：2.42；RT2(min)：4.47；第一峰为产物)，得到粗产物(380mg)。通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化粗产物(380mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：29min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：18.19；RT2(min)：26.89；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的552(24.3mg，2.43％)。

LCMS-552:(ES,m/z):[M+H]⁺ 569

NMR-552:(400MHz,CD₃OD,δppm):0.90-0.97(m,4H),1.61-1.79(m,5H),1.99-2.01(m,3H),2.15-2.17(m,1H),2.32-2.35(m,1H),2.87-2.93(m,3H),3.24(s,3H),3.28-3.32(m,1H),3.36(s,2H),3.55(s,3H),4.09-4.11(t,1H),4.31-4.34(d,1H),7.13-7.15(d,2H),7.28-7.30(d,1H),7.50-7.54(t,1H),7.66-7.72(m,3H),8.38(s,1H)。

实例544.合成化合物553

1.合成553

通过制备型手性SFC在以下条件下纯化551-5(1g)(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，3×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：ETOH(0.1％2M NH₃-MEOH)；流动速率：100mL/min；梯度：等度45％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：2.42；RT2(min)：4.47；第二峰为产物)，得到粗产物(380mg)。通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化粗产物(380mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2MNH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：29min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：18.19；RT2(min)：26.89；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的553(25.6mg，2.56％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 569。NMR:(400MHz,CD₃OD,δppm):0.90-0.97(m,4H),1.61-1.78(m,5H),1.01-2.03(m,3H),2.15-2.18(m,1H),2.28-2.35(m,1H),2.87-2.93(m,3H),3.24(s,3H),3.28-3.32(m,1H),3.36(s,2H),3.55(s,3H),4.06-4.10(m,1H),4.31-4.34(d,1H),7.13-7.15(d,2H),7.28-7.30(d,1H),7.50-7.54(t,1H),7.66-7.71(m,3H),8.38(s,1H)。

实例545.合成化合物554

1.合成554

通过制备型HPLC在以下条件下纯化551-5(1g)(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，3×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：ETOH(0.1％2M NH₃-MEOH)；流动速率：100mL/min；梯度：等度45％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：2.42；RT2(min)：4.47；第二峰为所需产物)，得到粗产物(420mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(420mg)(柱：CHIRALPAK IH，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：7.5min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：4.83；RT2(min)：6.49；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的554(285.7mg，28.57％)。

LCMS-554:(ES,m/z):[M+H]⁺ 569

NMR-554:0.90-0.99(m,4H),1.61-1.81(m,7H),1.96-2.01(m,1H),2.21-2.24(m,1H),2.58-2.62(m,1H),2.81-2.91(m,3H),3.24(s,3H),3.32(s,2H),3.54(s,3H),3.81-3.84(t,1H),4.24-4.26(d,1H),7.13(s,2H),7.26-7.28(d,1H),7.49-7.53(t,1H),7.66-7.68(m,3H),8.38(s,1H)。

实例546.合成化合物555

1.合成555-1

在0℃下向250mL 3颈圆底烧瓶中添加555-1(9g，32.838mmol，1当量)、DMF(100mL)和Cs₂CO₃(53.50g，164.190mmol，5当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加3-溴氧杂环丁烷(13.50g，98.514mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(500mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×500mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的甲基555-2(6.2g，54.33％)。

2.合成555-2

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加555-1(6.2g，18.780mmol，1当量)、EtOH(70mL)和NH₂NH₂.H₂O(9.40g，187.800mmol，10当量)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(100mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈棕色固体的555-2(3.2g，49.03％)。

3.合成555-3

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加555-2(3.2g，9.693mmol，1当量)、四氢呋喃(35mL)和异硫氰酸甲酯(1.77g，24.232mmol，2.5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水淬灭反应物。通过过滤收集沉淀的固体并用水(2×20mL)洗涤。由此产生呈淡黄色固体的555-3(3.3g，80.21％)。

4.合成555-4

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加555-3(3.3g，8.184mmol，1当量)、H₂O(80mL)和NaOH(3.27g，81.840mmol，10当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用HCl(水溶液)将混合物酸化至pH 6。通过过滤收集沉淀固体并用水(3×20mL)洗涤。由此产生呈淡黄色固体的555-4(3g，90.40％)。

5.合成555-5

在0℃下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加555-4(3g，7.787mmol，1当量)、H₂O(35mL)、NaNO₂(5.37g，77.870mmol，10当量)。在0℃下向以上混合物中逐滴添加HNO₃(78mL，77.870mmol，10当量，1M)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物碱化至pH 7。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的555-5(2g，69.08％)。

6.合成555-6

在室温下在氮气气氛下向555-5(2g，5.663mmol，1当量)和Zn(CN)₂(1.99g，16.948mmol，2.99当量)于NMP(30mL)中的溶液中添加Pd(PPh₃)₄(0.65g，0.562mmol，0.10当量)。在140℃下用微波辐射照射最终反应混合物3h。在室温下用1M LiCl(水溶液)(200mL)来淬灭反应物。用EtOAc(6×50mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的555-6(1g，56.05％)。

7.合成555-7

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加555-6(1g，3.341mmol，1当量)、EtOH(20mL)、H₂O(5mL)、NH₄Cl(1.79g，33.410mmol，10当量)和Fe(0.56g，10.023mmol，3当量)。在80℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。过滤所得混合物，用EtOAc(2×10mL)洗涤滤饼。在室温下用水(100mL)稀释滤液。用EtOAc(5×50mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(DCM/MeOH20:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的555-7(500mg，52.79％)。

8.合成555-8

在室温下向经搅拌的含555-7(500mg，1.856mmol，1当量)和I-2(637.85mg，2.228mmol，1.2当量)的DCE(10.00mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下向以上混合物中添加STAB(1573.96mg，7.426mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物4h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用DCM(3×50mL)萃取水层。通过制备型TLC(DCM/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈白色固体的555-8(300mg，39.96％)。

9.合成555-9

在室温下向555-8(300mg，0.556mmol，1当量)和吡啶(263.86mg，3.336mmol，6.00当量)于DCM(4mL)中的搅拌溶液中添加三光气(64.34mg，0.217mmol，0.39当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用DCM(3×40mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的555-9(220mg，67.16％)。

10.合成555

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化555-9(220mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：10min内45％B至45％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.93；RT2(min)：7.87；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的555(58.7mg，26.68％)。

LC-MS-555:(ES,m/z):[M+H]⁺ 558

H-NMR-555:(400MHz,DMSO-d₆,δppm):0.80-0.93(m,4H),1.44-1.78(m,5H),1.94-1.98(m,1H),2.74-2.83(m,2H),3.21-3.30(m,2H),3.46(s,3H),3.93-4.01(m,1H),4.27-4.30(m,1H),4.46-4.52(m,2H),4.71-4.75(m,1H),4.90-4.93(d,1H),7.03(s,1H),7.56(s,1H),7.65-7.70(m,2H),8.20(s,1H),8.30(s,1H),8.40(s,1H)。

实例547.合成化合物556

1.合成556

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化555-9(220mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：10min内45％B至45％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.93；RT2(min)：7.87；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的556(51.6mg，23.45％)。

LC-MS-556:(ES,m/z):[M+H]⁺ 559

H-NMR-556:(400MHz,DMSO-d₆,δppm):0.80-0.93(m,4H),1.44-1.78(m,5H),1.94-1.98(m,1H),2.74-2.83(m,2H),3.21-3.30(m,2H),3.46(s,3H),3.93-4.01(m,1H),4.27-4.30(m,1H),4.46-4.52(m,2H),4.71-4.75(m,1H),4.90-4.93(d,1H),7.03(s,1H),7.56(s,1H),7.65-7.70(m,2H),8.20(s,1H),8.30(s,1H),8.40(s,1H)。

实例548.合成化合物557

1.合成557-1

在室温下向288-10(1g，3.741mmol，1当量)于DCE(30mL，378.979mmol，101.31当量)中的搅拌溶液中添加5-溴-3-(三氟甲基)吡啶甲醛(1.14g，4.488mmol，1.20当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(2.38g，11.223mmol，3当量)。在室温下再搅拌所得混合物4h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(3×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈白色固体的557-1(1g，51.84％)。

2.合成557-2

在0℃下向557-1(1g，1.979mmol，1当量)和吡啶(1.57g，19.790mmol，10当量)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加三光气(0.23g，0.792mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(30mL)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈橙色固体的557-2(850mg，76.80％)。

3.合成557-3

在压力箱中向557-2(800mg，1.506mmol，1当量)和TMEDA(349.93mg，3.012mmol，2当量)1,4-二噁烷(25mL)中的溶液中添加双(金刚烷-1-基)(丁基)膦(107.97mg，0.301mmol，0.2当量)和Pd(OAc)₂(33.80mg，0.151mmol，0.1当量)。用氮气吹扫混合物3min，随后在85℃下用CO/H₂＝1:1加压至15atm过夜。将反应混合物冷却至室温，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的557-3(540mg，67.18％)。

4.合成557-4

在室温下向557-3(520mg，1.082mmol，1当量)和5-氮杂螺[2.3]己烷盐酸盐(258.87mg，2.164mmol，2当量)于DCE(8mL)中的搅拌溶液中添加TEA(219.05mg，2.164mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(458.77mg，2.164mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物3h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(30mL)淬灭反应物。用DCM(2×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的557-4(150mg，24.30％)。

5.合成557

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化557-4(150mg)(柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：8min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：3.91；RT2(min)：6.07；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的557(39.2mg，26.08％)。

LC-MS-557:(ES,m/z):[M+H]⁺ 548

H-NMR-557:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.51(s,4H),1.67-1.84(m,5H),2.03-2.08(m,1H),3.21-3.31(m,5H),3.45(s,2H),3.47(s,3H),4.37-4.40(d,1H),7.02(s,1H),7.51(s,1H),7.67-7.69(m,2H),8.23-8.24(d,2H),8.36(s,1H)。

实例549.合成化合物558

1.合成558-1

在室温下在氮气气氛下向288-8(2g，5.69mmol，1.0当量)和丙-2-烯酸叔丁酯(1.5g，11.39mmol，2.0当量)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加Et₃N(2.3g，22.78mmol，4.0当量)、Pd(OAc)₂(127mg，0.57mmol，0.1当量)和P(o-tol)₃(346.66mg，1.139mmol，0.2当量)。在100℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(50mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×30mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的558-1(2g，72％)。

2.合成558-2

在室温下搅拌558-1(2g，5.01mmol，1.0当量)和TFA(5mL)于DCM(15mL)中的溶液过夜。用含NH₃的MeOH将混合物中和至pH8。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体的558-2(1.5g，87％)。

3.合成558-3

在室温下向558-2(980mg，2.86mmol，1.0当量)和甲基胺(88mg，2.86mmol，1.0当量)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加T₃P(2.7g，8.59mmol，3.0当量)和DIEA(1.5g，11.45mmol，4.0当量)。在60℃下搅拌所得混合物3h。在室温下通过添加水(30mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×30mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过制备型TLC(PE/EA＝1:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的558-3(400mg，39％)。

4.合成558-4

在50mL圆底烧瓶中在氮气气氛下向558-3(540mg，1.51mmol，1.0当量)于20mL THF中的溶液中添加Pd/C(10％，100mg)。使用氢气球将混合物于氢气气氛下在室温下氢化过夜，经由硅藻土垫过滤，并减压浓缩。由此产生呈灰白色固体的558-4(400mg，80％)。

5.合成558-5

在室温下向558-4(380mg，1.16mmol，1.0当量)和3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(203mg，1.16mmol，1.0当量)于DCE(4mL)中的搅拌溶液中添加NaBH(OAc)₃(491mg，2.32mmol，2.0当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(20mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(3×20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的558-5(320mg，57％)。

6.合成558-6

在0℃下向558-5(320mg，0.65mmol，1.0当量)和吡啶(312mg，3.94mmol，6.0当量)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加三光气(68mg，0.23mmol，0.35当量)。在0℃下搅拌所得混合物1h。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(30mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(3×20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的558-6(40mg，12％)。

7.合成558

通过手性分离在以下条件下(制备型HPLC-037)纯化558-6(280mg)：柱：Lux 5μmCellulose-2，2.12×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：20min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：12.61；RT2(min)：16.64；第一峰为产物。样品溶剂：EtOH--HPLC；注入体积：0.6mL；轮数：11。由此产生呈黄色固体的558(92mg，33％)。

LC-MS-558:(ES,m/z):[M+H]⁺ 513

H-NMR-558:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.73-1.78(m,1H),1.79-1.84(m,4H),2.05-2.09(m,1H),2.33-2.37(t,2H),2.54(s,3H),2.80-2.84(t,2H),3.17-3.25(m,1H),3.41(s,3H),4.18-4.21(m,1H),6.27-6.30(t,1H),7.02(s,1H),7.09-7.10(d,1H),7.30(s,1H),7.51(s,1H),7.62(s,1H),7.76-7.78(d,1H),8.32(s,1H)。

实例550.合成化合物559

1.合成559

通过手性分离在以下条件下(制备型HPLC-037)纯化558-6(280mg)：柱：Lux 5μmCellulose-2，2.12×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：20min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：12.61；RT2(min)：16.64；第二峰为产物。样品溶剂：EtOH--HPLC；注入体积：0.6mL；轮数：11。由此产生呈黄色固体的559(94.7mg，33.89％)。

LC-MS-559:(ES,m/z):[M+H]⁺ 513

H-NMR-559:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.73-1.84(m,5H),2.05-2.09(m,1H),2.33-2.37(t,2H),2.54(s,3H),2.80-2.84(t,2H),3.17-3.25(m,1H),3.41(s,3H),4.18-4.21(m,1H),6.27-6.30(t,1H),7.02(s,1H),7.09-7.10(d,1H),7.30(s,1H),7.51(s,1H),7.62(s,1H),7.76-7.78(d,1H),8.32(s,1H)。

实例551.合成化合物560

1.合成560

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化557-4(150mg)(柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：8min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：3.91；RT2(min)：6.07；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的560(44.2mg，29.08％)。

LC-MS-560:(ES,m/z):[M+H]⁺ 548

H-NMR-560:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.51(s,4H),1.67-1.84(m,5H),2.03-2.08(m,1H),3.21-3.31(m,5H),3.45(s,2H),3.47(s,3H),4.37-4.40(d,1H),7.02(s,1H),7.51(s,1H),7.67-7.69(m,2H),8.23-8.24(d,2H),8.36(s,1H)。

实例552.合成化合物561

1.合成561-1

向2-(氧杂环丁-3-亚基)乙酸乙酯(3g，21.104mmol，1当量)于EtOH(50mL)中的搅拌溶液中添加水合肼(98％)(1.58g，31.656mmol，1.5当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的561-1(1.4g，51.77％)。

2.合成561

向247c(1g，2.196mmol，1当量)和561-1(0.56g，4.392mmol，2当量)于THF中的搅拌溶液中添加Ti(Oi-Pr)₄(1.25g，4.392mmol，2当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。减压浓缩所得混合物。将残余物溶解于MeOH(20mL)中。向以上混合物中添加NaBH(OAc)₃(1.40g，6.588mmol，3当量)。在室温下再搅拌所得混合物3h。用水(80mL)稀释所得混合物。用CH₂Cl₂(3×100mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的561(79.8mg，6.40％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 506NMR:(400MHz,DMSO,ppm):δ1.71-1.85(m,5H),2.07-2.10(m,1H),2.82(s,2H),3.21-3.25(m,1H),3.44(s,3H),3.66(s,2H),4.26-4.29(d,1H),4.50-4.52(d,2H),4.78-4.80(d,2H),7.11(s,1H),7.20-7.22(d,1H),7.33(s,1H),7.43-7.47(m,3H),8.34(s,1H),9.43(s,1H)。

实例553.合成化合物562

1.合成562-1

在室温下向40mL小瓶中添加541-2(1.3g，1.757mmol，1当量)、2-甲基-1λ6,2,6-噻二嗪烷(thiadiazinane)-1,1-二酮(0.93g，6.209mmol，1.5当量)、K₂CO₃(1.14g，8.278mmol，2当量)和DMF(15mL)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。用水(100mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×40mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝50:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的562-1(800mg，47.39％)。

2.合成562-2

在室温下向40mL小瓶中添加562-1(770mg，2.008mmol，1当量)、1M HCl(7mL)和H₂O(2mL)。在80℃下搅拌所得混合物2h。用饱和NH₄HCO₃(水溶液)(100ml)将残余物碱化至pH 8。用EtOAc(3×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝60:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的562-2(600mg，84.14％)。

3.合成562-3

在室温下向50mL圆底烧瓶中添加608-2(580mg，1.719mmol，1当量)、244b(625.00mg，2.579mmol，1.5当量)、STAB(728.83mg，3.438mmol，2当量)和DCE(10mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的562-3(600mg，59.43％)。

4.合成562

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加562-3(500mg，0.887mmol，1当量)、吡啶(561.35mg，7.096mmol，8当量)和DCM(20mL)。在室温下向以上混合物中添加三光气(131.61mg，0.444mmol，0.5当量)。在室温下搅拌所得混合物3min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(500mg)(柱：X Bridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内34％B至54％B；波长：254nm；RT1(min)：7.52)，得到呈黄色固体的562(206.7mg，39.48％)。

LC-MS-562:(ES,m/z):[M+H]⁺ 590

H-NMR-562:1H NMR(400MHz,DMSO-d6ppm)δ1.82-1.90(m,1H),δ1.91-1.99(m,6H),δ2.24-2.29(m,1H),δ2.83(s,3H),δ3.27-3.29(m,1H),δ3.39-3.45(m,4H),δ3.56(s,3H),δ4.11(s,2H),δ4.28-4.31(d,1H),δ7.03(s,1H),δ7.15(s,1H),δ7.26-7.28(d,1H),δ7.48-7.52(t,1H),δ7.64-7.67(m,2H),δ7.78(s,1H),δ8.38(s,1H)。

实例554.合成化合物563

1.合成563-1

在室温下向40mL密封管中添加247-2(1g，1.975mmol，1当量)和二噁烷(8mL)以及H₂O(2mL)。在室温下向以上混合物中添加(3S)-3-甲基-1-[(三氟-λ4-硼烷基)甲基]哌啶钾(649.09mg，2.963mmol，

1.5当量)、Xphos(188.31mg，0.395mmol，0.2当量)、Cs₂CO₃(1.93g，5.925mmol，3当量)和Pd(OAC)₂(22.17mg，0.099mmol，0.05当量)。在90℃下于氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(10mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的563-1(800mg，71.44％)。

2.合成563

在0℃下向40mL密封管中添加563-1(500mg，0.928mmol，1当量)和DCM(10mL)。在0℃下向以上混合物中添加m-CPBA(400.47mg，2.320mmol，2.5当量)。在0℃下再搅拌所得混合物1h。用饱和NaHCO₃(水溶液)(10mL)将混合物碱化至pH 7。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(300mg)(柱：Xselect CSH C18 OBD柱30×150mm 5μm，n；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：MeOH--HPLC；流动速率：60mL/min；梯度：7min内40％B至55％B；波长：254；220nm；RT1(min)：5.98,6.05(min).)，得到呈淡黄色固体的563(100.4mg，17.54％)。

LCMS137-563:(ES,m/z):[M+H]⁺ 555

H-NMR18-563:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ0.85-0.91(m,3H),δ0.99-1.02(m,1H),δ1.64-1.80(m,7H),δ2.01-2.17(m,3H),δ2.89-2.95(m,1H),δ3.19-3.21(m,2H),δ3.31-3.33(m,2H),δ3.33-3.43(m,2H),δ3.63(s,1H),δ4.25-4.28(m,1H),δ4.28-4.49(m,2H),δ7.20-7.22(m,1H),δ7.35-7.42(m,2H),δ7.44-7.46(m,1H),δ7.67-7.73(m,2H),δ8.02-8.25m,1H),δ8.25-8.32(s,1H),δ8.32-8.33(s,1H)。

实例555.合成化合物564

1.合成564-1

使溴甲基(三氟)硼酸钾(757mg，3.77mmol，1当量)、3-甲基氮杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐(500mg，3.77mmol，1当量)、KI(62.6mg，377μmol，0.1当量)、KHCO₃(755mg，7.54mmol，2当量)于THF(10mL)中的混合物脱气并用氮气气氛吹扫3次，并随后在80℃下在氮气气氛下搅拌混合物12h。在40℃下用丙酮(20mL)碾磨残余物1hr。随后过滤混合物并真空浓缩滤液，得到呈黄色油状物的564-1(510mg，粗物质)。

2.合成564

向487-2(300mg，592.51μmol，1当量)和564-1(512mg，2.37mmol，4当量)于THF(4mL)和H₂O(1mL)中的溶液中添加XPhos(28.2mg，59.2μmol，0.1当量)和Cs₂CO₃(579.16mg，1.78mmol，3当量)、二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦甲烷磺酸[2-[2-(氨基甲基)苯基]苯基]钯(1+)(50.9mg，59.2μmol，0.1当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌混合物12h。将反应混合物用水20mL稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱，用DCM/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(230mg)(柱：Waters XbridgePrep OBD C18 150×40mm×10μm；流动相A：水(10mmol/L.NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内35％B至65％B；波长：220nm；RT1(min)：7.5)，得到呈黄色固体的564(40mg，12％)。

LCMS-564:(ES,m/z):[M+H]⁺ 536.3。

¹H-NMR-564:(400MHz,ACETONITRILE-d₃)δ8.08-8.06(m,1H),7.69-7.61(m,2H),7.56(s,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(s,1H),6.93(s,1H),4.16(d,J＝10.8Hz,1H),3.56(d,J＝7.6Hz,2H),3.44-3.40(m,5H),3.37-3.26(m,1H),3.21(d,J＝7.6Hz,2H),2.14-2.11(m,1H),1.91-1.83(m,4H),1.80-1.74(m,1H),1.60(s,3H)。

实例556.合成化合物565_P1

1.合成565-1

向2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(25g，128.09mmol，1当量)于DMF(300mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(208.67g，640.46mmol，5当量)。随后在0℃下将3-碘氧杂环丁烷(70.70g，384.28mmol，3当量)添加至反应混合物中。随后在25℃下搅拌混合物3h。随后将混合物加热至50℃且在50℃下在氮气气氛下搅拌3h。将反应混合物用H₂O(400mL)稀释并用EtOAc1800mL(600mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水1500mL(500mL×3)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝5:1至1:10)纯化残余物，得到呈棕色固体的565-1(10.9g，32％)。

¹H-NMR-565-1:(400MHz,氯仿-d)δ8.21-8.12(m,2H),7.64-7.58(m,1H),7.58-7.51(m,1H),4.96(dd,J＝6.8,7.6Hz,1H),4.62(dd,J＝6.8,7.6Hz,1H),4.52(t,J＝6.4Hz,1H),4.26(t,J＝6.4Hz,1H),4.20(d,J＝12Hz,1H),3.70(s,4H)

2.合成565-2

向565-1(4.5g，17.91mmol，1当量)于MeOH(25mL)中的溶液中添加N₂H₄.H₂O(5g，97.88mmol，98％纯度，5.46当量)。将混合物加热至45℃且在45℃下搅拌12h。减压浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用H₂O(30mL)稀释，并用DCM(25mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的565-2(3.7g，粗物质)。

3.合成565-3

向565-2(3.2g，12.74mmol，1当量)于THF(35mL)中的溶液中添加异硫氰基甲烷(2.05g，28.02mmol，1.91mL，2.2当量)。在20℃下搅拌混合物12h。用H₂O(30mL)稀释混合物。减压浓缩混合物以移除THF。随后过滤混合物，得到滤饼且真空浓缩滤饼，得到呈白色固体的565-3(4.2g，粗物质)。

4.合成565-4

向NaOH(2.47g，61.66mmol，8当量)于H₂O(30mL)中的溶液中添加565-3(2.5g，7.71mmol，1当量)。在20℃下搅拌混合物12h。通过HCl(2M)将混合物调节至pH＝2且过滤。真空浓缩滤饼，得到呈白色固体的565-4(2.7g，粗物质)。

5.合成565-5

使565-4(4.2g，13.71mmol，1当量)于DCM(70mL)中的溶液冷却至0℃。随后在0℃下将H₂O₂(6.49g，57.24mmol，30％纯度，4.17当量)于AcOH(6.59g，109.68mmol，8当量)中的溶液添加至混合物中。在25℃下搅拌所得混合物12h。用H₂O 30mL稀释溶剂且通过2N NaOH将pH调节至12，并用DCM(90mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，DCM/MeOH＝50/1至5/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的565-5(1.2g，33％)。

¹H-NMR-565-5:(400MHz,甲醇-d₄)δ＝8.41(s,1H),8.23-8.11(m,2H),7.74-7.56(m,2H),4.99-4.89(m,2H),4.67-4.55(m,2H),4.41(t,J＝6.4Hz,1H),4.05-3.93(m,1H),3.49(s,3H)

6.合成565-6和565-7

通过手性分离在以下条件下纯化565-5(3.3g)(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×50mm,10μm)；mobile phase:[0.1％NH₃H₂O ETOH]；B％:45％-45％,8.5min,Flow rate:70mL/min；波长：220/254nm；RT1(min)：4.71；RT2(min)：6.03)，得到呈黄色固体的565-6(1.5g)和呈黄色固体的565-7(1.5g)。

¹H-NMR-565-6:(400MHz,甲醇-d₄)δ8.41(s,1H),8.23-8.13(m,2H),7.75-7.57(m,2H),5.00-4.88(m,2H),4.67-4.54(m,2H),4.41(t,J＝6.4Hz,1H),3.99(td,J＝6.4,12Hz,1H),3.50(s,3H)

¹H-NMR-565-7:(400MHz,甲醇-d₄)δ8.41(s,1H),8.23-8.13(m,2H),7.75-7.57(m,2H),5.00-4.88(m,2H),4.67-4.54(m,2H),4.41(t,J＝6.4Hz,1H),3.99(td,J＝6.4,11.6Hz,1H),3.50(s,3H)

7.合成565-8

在N₂气氛下向565-6(500mg，1.82mmol，1当量)于EA(5mL)中的溶液中添加Pd/C(500mg，10％纯度，0.25当量)。使悬浮液脱气并用H₂吹扫3次。在H₂(15Psi)下在15℃下搅拌混合物12h。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状物的565-8(450mg，粗物质)。

8.合成565-9

向5-溴-3-(三氟甲基)吡啶甲醛(467.89mg，1.84mmol，1当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加565-8(450mg，1.84mmol，1当量)、AcOH(110.62mg，1.84mmol，1当量)。在15℃下搅拌混合物30min。随后将四氢硼酸钠(231.52mg，3.68mmol，2当量)添加至反应混合物中且在15℃下搅拌11.5h。将反应混合物用H₂O(20mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝5:1至DCM:MeOH＝1:3)纯化残余物，得到呈棕色固体的565-9(650mg，59.9％)。

¹H-NMR-565-9:(400MHz,氯仿-d)δ8.81(d,J＝1.6Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),6.65-6.56(m,2H),6.51(s,1H),5.27(s,1H),5.08(t,J＝7.2Hz,1H),4.69(t,J＝7.2Hz,1H),4.57-4.46(m,3H),4.39-4.27(m,2H),4.03-3.91(m,1H),3.40-3.32(m,3H)

9.合成565-10

在0℃下向565-9(300mg，622.02μmol，1当量)于DCM(6mL)中的溶液中添加吡啶(295.21mg，3.73mmol，6当量)、双(三氯甲基)碳酸酯(60.00mg，202.19μmol，0.25当量)并搅拌30min。反应混合物用饱和NaHCO₃(10mL)稀释，用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝5:1至DCM:MeOH＝1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的565-10(310mg，78.4％)。

¹H-NMR-565-10:(400MHz,氯仿-d)δ8.07(s,1H),7.87(s,1H),7.63(s,1H),7.57(d,J＝1.2Hz,1H),7.49-7.44(m,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(s,1H),6.79(s,1H),5.06(d,J＝7.2Hz,1H),4.72(d,J＝7.2Hz,1H),4.54-4.47(m,2H),4.34(d,J＝6.0Hz,1H),4.05(td,J＝5.9,11.2Hz,1H),3.44(s,3H)

10.合成565_P1

使490-4(256.65mg，1.16mmol，2当量)、565-10(295mg，580.38μmol，1当量)、二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦甲烷磺酸[2-[2-(甲基氨基)苯基]苯基]钯(1+)(49.94mg，58.04μmol，0.1当量)、碳酸二铯(567.29mg，1.74mmol，3当量)于THF(6mL)、H₂O(1.5mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次。随后在N₂气氛下在80℃下搅拌混合物12h。减压浓缩混合物并用H₂O(15mL)稀释，用DCM(20mL×3)萃取，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)，随后用(DCM:甲醇＝100/1至0/1)纯化残余物，得到呈棕色固体的565_P1(0.3g，粗物质)。通过制备型HPLC在以下条件下进一步纯化粗产物(0.3g)(柱：Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：10％-40％，8min；波长：220nm；RT 1(min)：6.5)，得到呈黄色固体的565_P1(54.1mg，22％)。

MS-565_P1:(ES,m/z):[M+H]+ 543.3。

¹H-NMR-565_P1:(400MHz,甲醇-d₄)δ8.39(s,1H),8.37(m,0.5H),7.84(s,1H),7.72-7.63(m,2H),7.55-7.51(t,J＝16Hz,1H),7.30-7.28(d,J＝8Hz,1H),7.20(s,1H),7.12(s,1H),4.96-4.92(t,J＝16Hz,1H),4.84(s,1H),4.68-4.61(m,2H),4.43-4.40(t,J＝12Hz,1H),4.03-3.97(m,1H),3.50(s,3H),3.24-3.15(m,2H),2.49-2.43(t,J＝24Hz,1H),2.21-2.15(t,J＝24Hz,1H),1.87-1.75(m,3H),1.71-1.65(m,1H),1.13-1.05(m,1H),0.96-0.95(d,J＝4Hz,3H)。

实例557.合成化合物565_P2

1.合成565_P2

通过手性分离在以下条件下纯化547-2(390mg)(柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm×30mm，10μm)；流动相：[MeOH(0.1％IPAm)]；B％：66％-66％，30min。流动速率：4mL/min；波长：220/254nm；RT1(min)：1.691)，得到粗物质565_P2。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(100mg)(柱：Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：20％-60％，8min，波长：220nm；RT1(min)：5.5min)，得到呈黄色固体的565_P2(50mg，12.84％)。

MS-565_P2:(ES,m/z):[M+H]+ 511.2。

1H-NMR-565_P2:(400MHz,氯仿-d)δ8.04(s,1H),7.79(s,1H),7.62(s,1H),7.52-7.48(m,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.18(m,1H),7.12(s,1H),6.77(s,1H),4.09-3.84(m,5H),3.52-3.35(m,5H),2.45-2.27(m,3H),1.98-1.80(m,4H),1.76-1.69(m,1H),1.45(m,3H)。

实例558.合成化合物566

1.合成566-1

在室温下向500mL圆底烧瓶中添加383-5(17g，47.169mmol，1当量)、[(4-甲氧基苯基)甲基]肼(8.61g，56.603mmol，1.2当量)和EtOH(200mL)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。用水(1000mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×400mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的566-1(15g，65.09％)。

2.合成566-2

在室温下向250mL圆底烧瓶中添加566-1(7g，15.573mmol，1当量)、NaOH(1.25g，31.146mmol，2当量)、EtOH(70mL)和H₂O(20mL)。在50℃下搅拌所得混合物过夜。用1M HCl(40mL)将残余物中和至pH 7。用EtOAc(3×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。真空干燥所得固体。由此产生呈白色固体的566-2(6g，86.85％)。

3.合成566-3

在室温下向250mL圆底烧瓶中添加566-2(6g，14.236mmol，1当量)、NH₄Cl(3.81g，71.180mmol，5当量)、HATU(10.83g，28.472mmol，2当量)、DIEA(5.52g，42.708mmol，3当量)和DMF(70mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(300mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×150mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(80:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色油状物的566-3(5g，77.68％)。

4.合成566-4

在室温下向250mL圆底烧瓶中添加566-3(3g，7.135mmol，1当量)、DCM(50mL)和TEA(3.61g，35.675mmol，5当量)。在室温下向以上混合物中逐滴添加TFAA(4.50g，21.405mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物5h。用水(300mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×150mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(100:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色油状物的566-4(2g，64.08％)。

5.合成566-5

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加566-4(2g，4.970mmol，1当量)、Fe(1.39g，24.850mmol，5当量)、NH₄Cl(2.66g，49.700mmol，10当量)、EtOH(20mL)和H₂O(5mL)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。过滤所得混合物；用DCM(3×30mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈白色油状物的566-5(1.2g，60.29％)。

6.合成566-6

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加566-5(1.2g，3.222mmol，1当量)、I-2(1.11g，3.866mmol，1.2当量)、STAB(1.37g，6.444mmol，2当量)和DCE(20mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(100mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×40mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的566-6(1.2g，53.31％)。

7.合成566-7

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加566-6(1.2g，1.867mmol，1当量)、吡啶(1.18g，14.936mmol，8当量)和DCM(30mL)。在室温下向以上混合物中添加三光气(0.28g，0.933mmol，0.5当量)。在室温下搅拌所得混合物3min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×40mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的566-7(700mg，52.14％)。

8.合成566-8

在室温下向50mL圆底烧瓶中添加566-7(660mg，0.987mmol，1当量)和TFA(10mL)。在65℃下搅拌所得混合物过夜。用水(100mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×40mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(440mg)(柱：X BridgePrep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内60％B至85％B；波长：254nm；RT1(min)：7.77)，得到呈黄色固体的566-8(140mg，25.60％)。

9.合成566

通过手性分离在以下条件下纯化566-8(140mg，0.255mmol，1当量)(柱：CHIRALART Amylose-SA，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:HeX＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：21min内10％B至10％B；波长：220/254nm；RT1(min)：10.04；RT2(min)：12.22；第一峰为产物。样品溶剂：EtOH:HeX＝1:1；注入体积：0.4mL；轮数：8)，得到呈黄色固体的566(52.8mg，37.64％)。

LC-MS-566:(ES,m/z):[M+H]⁺ 549

H-NMR-566:1H NMR(400MHz,DMSO-d6ppm)δ0.79-0.94(m,4H),δ1.44-1.47(m,1H),δ1.58-1.70(m,5H),δ1.76-1.88(m,5H),δ1.90-2.01(m,1H),δ2.76(s,2H),δ3.26(s,3H),δ4.21-4.24(d,1H),δ7.01(s,1H),δ7.25-7.27(d,1H),δ7.31(s,1H),δ7.43-7.47(t,1H),δ7.67-7.72(m,2H),δ7.77(s,1H),δ8.31(s,1H),δ13.59(s,1H)。

实例559.合成化合物567

1.合成567

通过手性分离在以下条件下纯化566-8(140mg，0.255mmol，1当量)(柱：CHIRALART Amylose-SA，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:HeX＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：21min内10％B至10％B；波长：220/254nm；RT1(min)：10.04；RT2(min)：12.22；第二峰为产物。样品溶剂：EtOH:HeX＝1:1；注入体积：0.4mL；轮数：8)，得到呈黄色固体的567(56.0mg，39.64％)。

LC-MS-567:(ES,m/z):[M+H]⁺ 549

H-NMR-567:1H NMR(400MHz,DMSO-d6ppm)δ0.79-0.94(m,4H),δ1.44-1.47(m,1H),δ1.58-1.70(m,5H),δ1.76-1.88(m,5H),δ1.90-2.01(m,1H),δ2.76(s,2H),δ3.26(s,3H),δ4.21-4.24(d,1H),δ7.01(s,1H),δ7.25-7.27(d,1H),δ7.31(s,1H),δ7.43-7.47(t,1H),δ7.67-7.72(m,2H),δ7.77(s,1H),δ8.31(s,1H),δ13.58(s,1H)。

实例560.合成化合物568

1.合成568-1

在室温下向247c(1g，2.197mmol，1当量)和3-甲基哌啶-3-醇盐酸盐(0.50g，3.296mmol，1.5当量)于DCE(15mL)中的搅拌溶液/混合物中添加TEA(1.00g，9.882mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(1.40g，6.588mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×40mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的568-1(300mg，24.65％)。

实例561.合成化合物569

1.合成569

通过手性分离在以下条件下纯化568-1(300mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：12min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.83；RT2(min)：9.70；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的569(114.7mg，58.57％)。

LC-MS-569:(ES,m/z):[M+H]⁺ 555

H-NMR-569:(400MHz,DMSO-d₆,δppm):1.12(s,3H),1.31-1.58(m,3H),1.61-1.73(m,2H),1.73-1.87(m,4H),2.08-2.10(m,2H),2.21-2.23(m,2H),2.33-2.39(m,1H),3.19-3.25(m,2H),3.25-3.33(m,1H),3.46(s,3H),4.24-4.27(m,2H),7.07(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.31(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.68-7.71(d,1H),7.74(s,1H),8.33(s,1H)。

实例562.合成化合物570

1.合成570-1

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加4-羟基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，4.645mmol，1当量)和含HCl(气体)的1,4-二噁烷(20mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。真空浓缩所得混合物。由此产生呈淡黄色固体的570-1(1g，99.39％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

2.合成570-2

在室温下向570-1(1000mg，6.595mmol，1当量)和247c(1501.82mg，3.297mmol，0.5当量)于DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加TEA(1334.74mg，13.190mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物4h。在室温下向以上混合物中添加STAB(2795.49mg，13.190mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。在室温下用NaHCO₃(水溶液)淬灭反应物。用DCM(5×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的570-2(270mg，7.09％)。

3.合成570

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化570-1(270mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：21min内70％B至70％B；波长：220/254nm；RT1(min)：13.65；RT2(min)：17.62；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的570(88.5mg，32.29％)。

LC-MS-570:(ES,m/z):[M+H]⁺ 555

H-NMR-570:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.79-0.86(d,3H),1.59-1.68(m,2H),1.70-1.91(m,6H),2.00-2.45(m,5H),3.19-3.33(m,3H),3.20-3.43(s,3H),3.59-3.60(m,1H),4.25-4.27(d,1H),4.38-4.40(m,1H),7.01(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.31(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.66-7.70(m,2H),7.74(s,1H),8.34(s,1H)。

实例563.合成化合物571

1.合成571

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化570-2(270mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：21min内70％B至70％B；波长：220/254nm；RT1(min)：13.65；RT2(min)：17.62；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的571(82.1mg，29.83％)。

LC-MS-571:(ES,m/z):[M+H]⁺ 555

H-NMR-571:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.79-0.86(d,3H),1.59-1.91(m,8H),1.95-2.15(m,2H),2.15-2.49(m,3H),3.19-3.33(m,3H),3.20-3.43(s,3H),3.59-3.60(m,1H),4.25-4.27(d,1H),4.38-4.40(m,1H),7.02(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.31(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.68-7.70(m,2H),7.73(s,1H),8.33(s,1H)。

实例564.合成化合物572

1.合成572

在室温下向40mL密封管中添加1-甲磺酰基哌嗪(400mg，2.436mmol，2当量)、DCE(4mL)和247-3(554.67mg，1.218mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(516.23mg，2.436mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物2h。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂:MeOH(10:1)(3×10mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(0.1％FA)，30min内5％至65％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的572(136.5mg，18.20％)。

LC-MS-572:(ES,m/z):[M+H]⁺ 604

H-NMR-572:(400MHz,CD₃OD,δppm):1.73-1.82(m,1H),1.90-1.98(m,4H),2.24-2.29(m,H),2.61-2.66(m,4H),2.87(s,3H),3.15-3.28(m,5H),3.42(s,2H),3.53(s,3H),4.29-4.31(m,1H),7.10-7.13(d,2H),7.27-7.29(d,1H),7.48-7.52(t,1H),7.64-7.71(m,3H),8.28(s,1H)。

实例565.合成化合物573_P1

1.合成573-1

向1-(6-(1,3-二氧戊环-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酮(1.1g，4.21mmol，1当量)和(3S)-吡咯烷-3-甲腈(837mg，6.32mmol，1.5当量，HCl)于DCE(20mL)中的溶液中添加四异丙氧基钛(3.59g，12.63mmol，3.73mL，3当量)。将混合物加热至80℃且在80℃下搅拌12hr。随后在20℃下将三乙酰氧基硼氢化钠(3.57g，16.85mmol，4当量)添加至反应混合物中。在80℃下于N₂下搅拌混合物12hr。将混合物倒入NaHCO₃水溶液(20mL)中，用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至0/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的573-1(480mg，33.33％)。

2.合成573-2和573-3

通过手性分离在以下条件下纯化573-1(480mg)(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[Neu-IPA]；B％：26％-26％，7min流动速率：2.5mL/min；波长：220/254nm；RT1(min)：2.142；RT2(min)：2.487)，得到呈黄色油状物的573-2(155mg，32.29％)和呈黄色油状物的573-3(220mg，45.83％)。

1H-NMR-573-2:(400MHz,甲醇-d4)δ8.80(d,J＝1.6Hz,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),6.17(d,J＝1.2Hz,1H),4.29-4.21(m,2H),4.11-4.05(m,2H),3.62(q,J＝6.8Hz,1H),3.21-3.18(m,1H),2.91-2.87(m,1H),2.75-2.71(m,1H),2.67-2.57(m,2H),2.30-2.24(m,1H),2.09-2.02(m,1H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H)。

1H-NMR-573-3:(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.80(d,J＝1.2Hz,1H),8.15(d,J＝1.6Hz,1H),6.17(d,J＝0.8Hz,1H),4.27-4.21(m,2H),4.11-4.05(m,2H),3.62(q,J＝6.4Hz,1H),3.21-3.16(m,1H),2.91-2.82(m,2H),2.66-2.62(m,1H),2.49-2.43(m,1H),2.29-2.24(m,1H),2.11-2.03(m,1H),1.44(d,J＝6.4Hz,3H)。

3.合成573-4

向573-2(155mg，454μmol，1当量)于二噁烷(1mL)中的溶液中添加HCl(4M，1mL)。将混合物加热至80℃且在80℃下搅拌2hr。将混合物倒入NaHCO₃水溶液(10mL)中，将pH调节至8-9，用EtOAc(5mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。获得呈淡黄色油状物的573-4(135mg，粗物质)。

4.合成573-5

在20℃下向573-4(135mg，454μmol，1当量)于DCE(3mL)中的溶液中添加491-9(110mg，454μmol，1当量)、乙酸(27mg，454μmol，25.97μL，1当量)。搅拌反应物1h。随后添加NaBH(OAc)₃(193mg，908μmol，2当量)并在20℃下搅拌2hr。将混合物倒入水(10ml)中，用DCM(5ml×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)和(DCM/MeOH＝50/1至1/1)纯化残余物，得到呈浅黄色固体的573-5(200mg，84.11％产率)。

1H-NMR-573-5:(400MHz,甲醇-d4)δ8.70(d,J＝1.6Hz,1H),8.31-8.29(m,1H),8.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.07-7.03(m,1H),6.59-6.56(m,1H),6.51-6.49(m,1H),6.47-6.45(m,1H),4.52(s,2H),3.98(d,J＝10.8Hz,1H),3.58-3.53(m,1H),3.42(s,3H),3.22-3.15(m,2H),2.88-2.84(m,1H),2.74-2.70(m,1H),2.67-2.55(m,2H),2.29-2.19(m,2H),2.08-2.01(m,1H),1.89-1.70(m,5H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H)。

5.合成573_P1

向573-5(150mg，286.48μmol，1当量)于DCM(3mL)中的溶液中添加Py(135mg，1.72mmol，139μL，6当量)和双(三氯甲基)碳酸酯(0.11g，370μmol，1.29当量)。在0℃下搅拌混合物1hr。与小测试规模(50mg)合并在一起。将反应混合物用NaHCO₃水溶液(15mL)稀释，用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：10％-45％，8min，波长：220nm；RT1(min)：7.7min)纯化残余物，得到呈黄色固体的573_P1(63.8mg，30.38％产率)。

MS-573_P1:(ES,m/z):[M+H]+ 550.2。

1H-NMR-573_P1:(400MHz,甲醇-d4)δ8.37(d,J＝3.6Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),7.50-7.46(m,1H),7.26-7.24(m,1H),7.13(d,J＝2.4Hz,2H),4.29-4.26(m,1H),3.54-3.50(m,3H),3.26-3.19(m,2H),2.87-2.83(m,2H),2.70-2.67(m,2H),2.27-2.24(m,2H),2.08-2.04(m,1H),1.95-1.80(m,5H),1.78-1.73(m,1H),1.41-1.35(m,3H)。

实例566.合成化合物573_P2

1.合成573-6

向573-3(220mg，645μmol，1当量)于二噁烷(1.5mL)中的溶液中添加HCl(4M，1.5mL)。将混合物加热至80℃且在80℃下搅拌2hr。将混合物倒入NaHCO₃水溶液(10mL)中，将pH调节至8-9，用EtOAc(5mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。获得呈淡黄色油状物的573-6(185mg，粗物质)。

2.合成573-7

向573-6(185mg，622μmol，1当量)于DCE(3mL)中的溶液中添加491-9(151mg，622μmol，1当量)、CH₃COOH(37.37mg，622.32μmol，35.63μL，1当量)，在20℃下搅拌1hr。随后添加NaBH(OAc)₃(264mg，1.24mmol，2当量)并在20℃下搅拌2hr。将混合物倒入水(10ml)中，用DCM(5ml×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)和(DCM/MeOH＝50/1至1/1)纯化残余物，得到呈浅黄色固体的573-7(290mg，89.00％产率)。

1H-NMR-573-7:(400MHz,甲醇-d4)δ8.70(s,1H),8.31-8.30(m,1H),8.10(d,J＝1.2Hz,1H),7.07-7.03(m,1H),6.59-6.57(m,1H),6.51-6.49(m,1H),6.47-6.45(m,1H),4.52(s,2H),3.98(d,J＝10.8Hz,1H),3.58-3.52(m,1H),3.41(s,3H),3.21-3.14(m,2H),2.89-2.82(m,2H),2.64-2.61(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.31-2.19(m,2H),2.10-2.04(m,1H),1.89-1.70(m,5H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H)。

3.合成573_P2

向573-7(240mg，458μmol，1当量)于DCM(4mL)中的溶液中添加Py(218mg，2.75mmol，222μL，6当量)和双(三氯甲基)碳酸酯(0.07g，235.89μmol，0.5当量)。在0℃下搅拌混合物1hr。与小测试规模(50mg)合并在一起。将反应混合物用NaHCO₃水溶液(15mL)稀释，用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：10％-45％，8min，波长：220nm；RT1(min)：7.7min)纯化残余物，得到呈黄色固体的573_P2(99.4mg，32.65％产率)。

MS-573_P2:(ES,m/z):[M+H]+ 550.2。

1H-NMR-573_P2:(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(s,1H),7.68(s,1H),7.65-7.64(m,1H),7.62(s,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(s,1H),7.12(s,1H),4.28(d,J＝10.4,1H),3.53(s,3H),3.27-3.17(m,2H),2.95-2.91(m,1H),2.86-2.82(m,1H),2.74-2.70(m,1H),2.57-2.51(m,1H),2.30-2.23(m,2H),2.10-2.05(m,1H),1.95-1.85(m,5H),1.80-1.73(m,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H)。

实例567.合成化合物574

1.合成574-1

在0℃下向551-1(2.4g，7.449mmol，1当量)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中逐滴添加琼斯试剂(Jones reagent)(7.45mL，14.898mmol，2当量，2M)。在0℃下搅拌所得混合物2h。通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(30mL)来淬灭反应物。过滤所得混合物，用DCM(5mL)洗涤滤饼。用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈白色固体的574-1(1.8g，75.47％)。

2.合成574-2

在室温下在氮气气氛下向574-1(1.8g，5.622mmol，1当量)于THF(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加MeMgBr(6.75mL，6.746mmol，1.2当量，1M于THF中)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物3h。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(60mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，30min内5％至70％梯度；检测器，UV 220nm。由此产生呈白色固体的574-2(1.6g，84.65％)。

3.合成574-3

在压力箱中向574-2(1.6g，4.759mmol，1当量)于MeCN(48mL)和NH₄OH(48mL)中的溶液中添加Cu₂O(0.27g，1.904mmol，0.4当量)。在100℃下搅拌所得混合物过夜。用DCM(100mL)稀释所得混合物。过滤所得混合物，用DCM(5mL)洗涤滤饼。用CH₂Cl₂(2×30mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的574-3(1.2g，92.59％)。

4.合成574-4

向574-3(1.1g，4.039mmol，1当量)和I-2(1.39g，4.847mmol，1.2当量)于DCE(20mL)中的搅拌溶液中添加NaBH(OAc)₃(1.71g，8.078mmol，2当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(30mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(15:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的574-4(1.2g，54.75％)。

5.合成574-5

在0℃下在氮气气氛下向574-4(1.2g，2.211mmol，1当量)和吡啶(1.05g，13.266mmol，6当量)于DCM(24mL)中的搅拌溶液中添加三光气(0.26g，0.884mmol，0.4当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物3h。通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(30mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH(3×30mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，30min内10％至75％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的574-5(605mg，48.11％)。

6.合成574

通过制备型手性SFC在以下条件下纯化574-5(815mg，1.433mmol，1当量)(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，3×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH:DCM＝1:1(0.1％2MNH₃-MEOH)；流动速率：100mL/min；梯度：等度35％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：2.55；RT2(min)：2.68；RT3(min)：3.02；RT4(min)：4.37；第二峰为产物)，得到粗产物152mg。通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化粗产物(152mg)(柱：CHIRAL ARTAmylose-SA，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：11min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.35；RT2(min)：8.72；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的574(156.2mg，19.17％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 569。NMR 0:(400MHz,CD₃OD,δppm):0.90-0.97(m,4H),1.42(s,3H),1.61-1.84(m,6H),1.93-2.01(m,3H),2.32-2.37(m,1H),2.79-2.90(m,3H),3.30(s,2H),3.55(s,3H),4.22-4.25(d,1H),7.12(s,2H),7.26-7.28(d,1H),7.49-7.53(t,1H),7.66-7.72(m,3H),8.38(s,1H)。

实例568.合成化合物575

1.合成575

通过制备型手性SFC在以下条件下纯化574-5(815mg)(柱：CHIRAL ARTCellulose-SB，3×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH:DCM＝1:1(0.1％2M NH₃-MEOH)；流动速率：100mL/min；梯度：等度35％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：2.55；RT2(min)：2.68；RT3(min)：3.02；RT4(min)：4.37；第一峰为产物)，得到粗产物98mg。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(98mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：8min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：4.93；RT2(min)：6.56；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的575(14.0mg，1.72％)。

LCMS-575:(ES,m/z):[M+H]+ 569NMR-575:(400MHz,CD3OD,δppm):0.90-0.97(m,4H),1.42(s,3H),1.61-1.85(m,6H),1.94-2.06(m,3H),2.34-2.40(m,1H),2.84-2.90(m,2H),3.32(s,2H),3.38-3.42(m,1H),3.55(s,3H),4.24-4.27(d,1H),7.12(s,2H),7.27-7.29(d,1H),7.48-7.52(t,1H),7.65-7.70(m,3H),8.37(s,1H)。

实例569.合成化合物576

1.合成576

通过制备型HPLC在以下条件下纯化574-5(815mg)(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，3×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH:DCM＝1:1(0.1％2M NH₃-MEOH)；流动速率：100mL/min；梯度：等度35％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：2.55；RT2(min)：2.68；RT3(min)：3.02；RT4(min)：4.37；第三峰为产物)，得到粗产物20mg。通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化粗产物(20mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：15min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.90；RT2(min)：12.6；样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的2 576(16.6mg，2.04％)。

LCMS-576:(ES,m/z):[M+H]⁺ 569

NMR-576:(400MHz,CD₃OD,δppm):0.89-0.95(m,4H),1.35(s,3H),1.59-1.85(m,6H),1.94-2.04(m,3H),2.34-2.39(m,1H),2.85-2.91(m,3H),3.33(s,2H),3.40-3.43(m,1H),3.55(s,3H),4.24-4.27(d,1H),7.12(s,2H),7.27-7.29(d,1H),7.48-7.52(t,1H),7.66-7.69(m,3H),8.37(s,1H)。

实例570.合成化合物577

1.合成577

通过制备型手性SFC在以下条件下纯化574-5(815mg)(柱：CHIRAL ARTCellulose-SB，3×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH:DCM＝1:1(0.1％2M NH₃-MEOH)；流动速率：100mL/min；梯度：等度35％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：2.55；RT2(min)：2.68；RT3(min)：3.02；RT4(min)：4.37；第四峰为产物)，得到呈黄色固体的577(217.5mg，26.69％)。

LCMS-577:(ES,m/z):[M+H]⁺ 569

NMR-577:(400MHz,CD₃OD,δppm):0.90-0.97(m,4H),1.37(s,3H),1.60-1.83(m,6H),1.96-2.05(m,3H),2.33-2.37(m,1H),2.79-2.90(m,3H),3.32(s,2H),3.55(s,3H),4.22-4.25(d,1H),7.12(s,2H),7.26-7.28(d,1H),7.49-7.53(t,1H),7.65-7.70(m,3H),8.38(s,1H)。

实例571.合成化合物578

1.合成578-1

在0℃下向1L 3颈圆底烧瓶中添加间溴苯乙酸(50g，232.508mmol，1当量)和THF(500mL)。在40℃下向以上混合物中添加环丁酮(17.93g，255.759mmol，1.1当量)。在40℃下再搅拌所得混合物2h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(1500mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×1L)萃取水层。减压浓缩所得混合物。由此产生呈黄色固体的579-1(53g，粗物质)。

2.合成578-2

在室温下向1000mL 3颈圆底烧瓶中添加579-1(53g，185.876mmol，1当量)、1-氨基-3-甲硫脲(23.46g，223.051mmol，1.2当量)、HOBt(37.67g，278.814mmol，1.5当量)和DMF(530mL)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加EDCI(53.45g，278.814mmol，1.5当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(1000mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×500mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。由此产生呈黄色固体的578-2(65g，粗物质)。

3.合成578-3

在室温下向1000mL 3颈圆底烧瓶中添加578-2(65g，174.600mmol,1当量)、H₂O(700mL)和NaOH(27.93g，698.400mmol，4当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用HCl(1M)将混合物酸化至pH7。用EtOAc(3×500mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(2:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的578-3(33g，37.35％)。

4.合成578-4

在室温下向1L 3颈圆底烧瓶中添加5 578-3(33g，93.149mmol，1当量)、NaNO₂(64.27g，931.490mmol，10当量)和H₂O(200mL)。在0℃下经30min向以上混合物中逐滴添加HNO₃(465.7mL，465.745mmol，5当量，1M)。在室温下再搅拌所得混合物5h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭反应物。用EtOAc(3×1L)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(30:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的578-4(12g，37.98％)。

5.合成578-5

向250mL 3颈圆底烧瓶中添加578-4(12g，37.243mmol，1当量)和THF(120mL)。在-40℃下在氮气气氛下向以上溶液中添加LiHMDS(18.70g，111.729mmol，3当量)。在-40℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。向以上混合物添加MeI(10.57g，74.486mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(300mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×100mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，30min内10％至80％梯度；检测器，UV 220nm。由此产生呈白色固体的578-5(1172mg，9.08％)。

7.合成578-6

在室温下向100mL压力箱反应器中添加578-5(1172mg，3.486mmol，1当量)、Cu₂O(249.38mg，1.743mmol，0.5当量)、NH₄OH(20mL)和MeCN(20mL)。在100℃下搅拌所得混合物过夜。减压浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(0.1％NH₄HCO₃)，40min内10％至60％梯度；检测器，UV 220nm。由此产生呈白色固体的578-6(390mg，36.97％)。

8.合成578-7

向578-6(370mg，1.359mmol，1当量)和1-2(466.74mg，1.631mmol，1.2当量)于DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加NaBH(OAc)₃(575.86mg，2.718mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(15mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(2×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 25:1)纯化残余物，得到呈白色固体的578-7(510mg，69.18％)。

9.合成578-8

在0℃下在氮气气氛下向578-7(490mg，0.903mmol，1当量)和吡啶(428.55mg，5.418mmol，6当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(107.18mg，0.361mmol，0.4当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物2h。通过添加饱和NaHCO₃(水溶液)(15mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH＝10/1(2×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/LNH₄HCO₃)，25min内10％至65％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的578-8(360mg，70.11％)。

10.合成578

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化578-8(360mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：20min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：12.04；RT2(min)：16.05；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的578(126.5mg，35.14％)。

LCMS-578:(ES,m/z):[M+H]⁺ 569

NMR-578:(400MHz,DMSO,δppm):0.89-0.99(m,4H),1.12-1.20(m,1H),1.46-1.51(m,1H),1.58-1.74(m,5H),1.80-1.91(m,1H),2.11-2.20(m,1H),2.27-2.36(m,3H),2.71-2.82(m,2H),3.25(s,3H),3.26(s,2H),3.51(s,3H),4.66(s,1H),7.02(s,2H),7.25(s,1H),7.45-7.49(t,1H),7.56-7.57(d,1H),7.67-7.72(m,2H),8.03(s,1H),8.36(s,1H)。

实例572.合成化合物579

1.合成579

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化578-8(360mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：20min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：12.04；RT2(min)：16.05；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的579(126.5mg，35.14％)。

LCMS-579:(ES,m/z):[M+H]⁺ 569

NMR-579:(400MHz,DMSO,δppm):0.82-0.99(m,4H),1.10-1.17(m,1H),1.44-1.50(m,1H),1.59-1.67(m,5H),1.90-1.92(m,1H),2.17-2.27(m,2H),2.29-2.38(m,2H),2.76-2.82(m,2H),3.25(s,3H),3.26(s,2H),3.51(s,3H),4.66(s,1H),7.02(s,2H),7.25(s,1H),7.45-7.49(t,1H),7.56-7.58(d,1H),7.68-7.73(m,2H),8.03(s,1H),8.36(s,1H)。

实例573.合成化合物580

1.合成580-1

在0℃下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加(6-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(5g，19.904mmol，1当量)、DCM(50mL)和戴斯-马丁(10.13g，23.885mmol，1.2当量)。在室温下搅拌所得混合物4h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(40mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(100:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的580-1(4g，80.65％)。

2.合成580-2

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加580-1(3.8g，15.249mmol，1当量)和THF(30mL)。在-78℃下经20min向以上混合物中逐滴添加MeMgBr(1M于THF中)(15.2mL)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。在0℃下用饱和NH₄Cl(水溶液)(40mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(1:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的580-2(2.7g，66.75％)。

3.合成580-3

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加580-2(2.8g，10.557mmol，1当量)、THF(30mL)和NBS(3.76g，21.114mmol，2当量)。在0℃下向以上混合物中添加PPh₃(5.54g，21.114mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(30mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(1:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的580-3(2.2g，63.51％)。

4.合成580-4

在室温下向50mL 3颈圆底烧瓶中添加580-3(510mg，1.554mmol，1当量)、ACN(5mL)、(3S)-3-(三氟甲基)哌啶(261.84mg，1.709mmol，1.1当量)和K₂CO₃(429.61mg，3.108mmol，2当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(5ml)淬灭反应物。用EtOAc(2×5mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA 1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的580-4(450mg，72.32％)。

5.合成580-5

在室温下向50mL 3颈圆底烧瓶中添加580-4(500mg，1.249mmol，1当量)、HCl(1M)(2.5mL)和THF(2.5mL)。在60℃下搅拌所得混合物过夜。使混合物冷却至室温。用饱和NaHCO₃(水溶液)(5mL)将混合物碱化至pH 6。用EtOAc(3×5mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的580-5(400mg，90.40％)。

6.合成580-6

在室温下向50mL 3颈圆底烧瓶中添加580-5(380mg，1.073mmol，1当量)、DCE(4mL)和244-2(259.91mg，1.073mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下向以上混合物中添加STAB(454.63mg，2.146mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物3h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(4mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×5mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的580-6(410mg，65.84％)。

7.合成580-7

在室温下向50mL 3颈圆底烧瓶中添加580-6(410mg，0.706mmol，1当量)、DCM(8mL)和吡啶(558.55mg，7.060mmol，10当量)。在0℃下向以上混合物中添加三光气(73.34mg，0.247mmol，0.35当量)。在室温下再搅拌所得混合物30min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(4ml)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×8mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的580-7(320mg，74.70％)。

8.合成580

通过手性分离在以下条件下纯化580-7(320mg)(柱：(R,R)-WHELK-O1-Kromasi，5×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：18min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.83；RT2(min)：13.99；第一峰为产物；样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.7mL；轮数：6)，得到呈黄色固体的580(130.2mg，35.96％)。

LC-MS-580:(ES,m/z):[M+H]⁺ 556

H-NMR-580:1H NMR(400MHz,DMSO-d6ppm)δ1.19-1.26(m,4H),δ1.42-1.44(d,1H),δ1.63-1.81(m,7H),δ2.00-2.09(m,3H),δ2.40-2.42(d,1H),δ2.82-2.85(d,1H),δ2.92-2.95(d,1H),δ3.21-3.25(m,1H),δ3.43(s,3H),δ3.56-3.58(d,1H),δ4.25-4.27(d,1H),δ7.07(s,1H),δ7.18-7.20(d,1H),δ7.31(s,1H),δ7.42-7.46(t,1H),δ7.63-7.73(m,3H),δ8.33(s,1H)。

实例574.合成化合物581

1.合成581

通过手性分离在以下条件下纯化580-7(320mg)(柱：(R,R)-WHELK-O1-Kromasi，5×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：18min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.83；RT2(min)：13.99；第二峰为产物；样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.7mL；轮数：6)，得到呈黄色固体的581(136.9mg，41.58％)。

LC-MS-581:(ES,m/z):[M+H]⁺ 607

H-NMR-581:1H NMR(400MHz,DMSO-d6ppm)δ1.19-1.26(m,4H),δ1.42-1.44(d,1H),δ1.79-1.85(m,7H),δ2.00-2.17(m,3H),δ2.45-2.51(d,1H),δ2.73-2.75(d,1H),δ2.99-3.01(d,1H),δ3.18-3.23(m,1H),δ3.43(s,3H),δ3.60(s,1H),δ4.25-4.27(d,1H),δ7.11(s,1H),δ7.18-7.20(d,1H),δ7.31(s,1H),δ7.42-7.46(t,1H),δ7.59(s,1H),δ7.68-7.73(m,2H),δ8.33(s,1H)。

实例575.合成化合物582

1.合成582-1

在0℃下在氮气气氛下向3-溴苯甲醛(45g，243.217mmol，1.00当量)于THF(500mL)中的搅拌溶液中添加溴(环丁基)镁(486mL，486.434mmol，2当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(2000mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×500mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA＝100:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的582-1(9g，15.48％)。

2.合成582-2

在室温下向582-1(5g，20.911mmol，1当量)于MeOH(50mL)中的搅拌溶液中添加NaBH₄(1.58g，41.822mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(200mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA＝1:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的582-2(4g，79.33％)。

3.合成582-3

在室温下在氮气气氛下向582-2(4g，16.589mmol，1当量)和DPPA(6.85g，24.883mmol，1.5当量)于THF(40mL)中的搅拌溶液中添加DEAD(5.78g，33.178mmol，2当量)和PPh₃(6.53g，24.883mmol，1.5当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(200mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×100mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EA＝5:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的582-3(3g，67.95％)。

4.合成582-4

在室温下向582-3(3g，11.272mmol，1当量)和2-氧代丙基膦酸二甲酯(2.81g，16.908mmol，1.5当量)于MeCN(30mL)中的搅拌混合物中添加KOH(1.90g，33.816mmol，3当量)。在80℃下搅拌所得混合物4h。在室温下用水(200mL)淬灭反应物。用EtOAc(2×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA＝1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的582-4(900mg，26.07％)。

5.合成582-5

在室温下向582-4(1.08g，3.527mmol，1.00当量)和NH₄OH(5.00mL)于MeCN(5mL)中的搅拌混合物中添加Cu₂O(0.10g，0.705mmol，0.2当量)。在100℃下搅拌所得混合物过夜。过滤所得混合物，用MeOH(2×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝30:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的582-5(600mg，70.20％)。

6.合成582-6

在室温下向582-5(580mg，2.393mmol，1当量)和I-2(822.29mg，2.872mmol，1.2当量)于DCE(6mL)中的搅拌混合物中添加STAB(1521.82mg，7.179mmol，3当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的582-6(600mg，48.90％)。

7.合成582-7

在0℃下向582-6(580mg，1.131mmol，1当量)和吡啶(536.98mg，6.786mmol，6当量)于DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加三光气(117.51mg，0.396mmol，0.35当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(2×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的582-7(450mg，73.84％)。

8.合成582

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化582-7(450mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：10.5min内25％B至25％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.97；RT2(min)：8.25；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的582(201.8mg，44.62％)。

LC-MS-582:(ES,m/z):[M+H]⁺ 539

H-NMR-582:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.82-0.93(m,4H),1.40-1.49(m,1H),1.49-1.84(m,4H),1.84-1.86(m,1H),1.86-1.98(m,6H),2.24(s,3H),2.72-2.77(m,2H),3.24-3.30(m,2H),3.53-3.59(m,1H),5.60-5.63(m,1H),7.01(s,1H),7.26-7.28(m,1H),7.28-7.32(m,1H),7.47-7.51(m,2H),7.65(s,1H),7.74-7.76(s,1H),7.82(s,1H)。

实例576.合成化合物583

1.合成583

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化582-7(450mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：10.5min内25％B至25％B；波长：220/254nm；RT1(min)：5.97；RT2(min)：8.25；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的583(201.8mg，43.71％)。

LC-MS-583:(ES,m/z):[M+H]⁺ 539

H-NMR-583:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.82-0.93(m,4H),1.40-1.49(m,1H),1.49-1.84(m,4H),1.84-1.86(m,1H),1.86-1.97(m,6H),2.24(s,3H),2.72-2.77(m,2H),3.24-3.30(m,2H),3.53-3.63(m,1H),5.60-5.63(m,1H),7.01(s,1H),7.26-7.28(m,1H),7.28-7.32(m,1H),7.47-7.51(m,2H),7.65(s,1H),7.74-7.76(s,1H),7.85(s,1H)。

实例577.合成化合物584

1.合成584-1

在0℃下在氮气气氛下向370-1(39g，166.485mmol，1当量)和TEA(42.12g，416.213mmol，2.5当量)于DCM(500mL，7865.301mmol，47.24当量)中的搅拌溶液中逐滴添加TFAA(41.96g，199.782mmol，1.2当量)。在室温下搅拌所得混合物6h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(1000mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×300mL)萃取水层。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EA(2:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的584-1(32g，86.22％)。

2.合成584-2

在室温下向584-1(10g，46.245mmol，1当量)和NH₂OH.HCl(3.53g，50.870mmol，1.1当量)于MeOH(500mL)/H₂O(50mL)中的搅拌溶液中添加NaHCO₃(8.55g，101.739mmol，2.2当量)。在70℃下搅拌所得混合物过夜。真空浓缩所得混合物。将所得残余物溶解于DCM(500mL)并经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈淡黄色油状物的584-2(10g，69.40％)。

3.合成584-3

在室温下向584-2(10g，40.117mmol，1当量)于EtOH(200mL)中的搅拌溶液中添加丙炔酸乙酯(5.90g，60.175mmol，1.5当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。真空浓缩所得混合物。将残余物溶解于苯氧基苯(150mL)中。在190℃下搅拌所得混合物4h。使混合物冷却至室温。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(50:1)洗脱来纯化残余物，得到粗产物。通过制备型TLC(PE/EA 2:1)纯化残余物，得到呈棕色固体的584-3(3.5g，23.84％)。

4.合成584-4

在室温下向584-3(3.5g，10.627mmol，1当量)和MeI(2.26g，15.941mmol，1.5当量)于MeCN(80mL)中的搅拌溶液中添加K₂CO₃(2.94g，21.254mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用水(300mL)稀释所得混合物。用EtOAc(2×200mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(PE/EA 3:1)纯化残余物，得到呈棕色固体的584-4(1.2g，30.58％)。

5.合成584-5

在0℃下向584-4(1.2g，3.495mmol，1当量)于THF(50mL)中的搅拌溶液中添加LAH(0.33g，8.738mmol，2.5当量)。在室温下搅拌所得混合物4h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(100mL)淬灭反应物。用DCM(3×100mL)萃取水层。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。由此产生呈棕黄色固体的584-4(1g，75.97％))。

6.合成584-6

在室温下向584-5(1g，3.318mmol，1当量)和咪唑(0.68g，9.954mmol，3当量)于THF(50mL)中的搅拌溶液中添加TBSCl(1.00g，6.635mmol，2.00当量)。在70℃下搅拌所得混合物3h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)淬灭反应物。用EtOAc(2×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。由此产生呈黄色油状物的584-6(1g，58.01％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

7.合成584-7

在室温下向584-6(1g，2.406mmol，1当量)和Zn(0.79g，12.030mmol，5当量)于THF(40mL)/H₂O(10mL)中的搅拌溶液中添加NH₄Cl(1.29g，24.060mmol，10当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。过滤所得混合物，用EtOAc(2×10mL)洗涤滤饼。用水(100mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×60mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 30:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的584-7(620mg，60.14％)。

8.合成584-8

在室温下向584-7(600mg，1.556mmol，1当量)于DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加I-2(579.09mg，2.023mmol，1.3当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。在室温下向以上混合物中添加STAB(659.52mg，3.112mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物3h。在室温下用饱和NHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 30:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的584-8(600mg，54.68％)。

9.合成584-9

在室温下向584-8(600mg，0.915mmol，1当量)和吡啶(723.56mg，9.150mmol，10当量)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加三光气(108.57mg，0.366mmol，0.4当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。由此产生呈黄色固体的584-9(520mg，75.03％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

10.合成584-10

在室温下向584-9(520mg，0.763mmol，1当量)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加HCl(10mL，2M)。在室温下搅拌所得混合物3h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭反应物。用DCM(3×100mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的584-10(400mg，89.63％)。

11.合成584

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化584-10(400mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：17min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：11.78；RT2(min)：14.16；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的584(116.1mg，28.85％)。

LC-MS-584:(ES,m/z):[M+H]⁺ 568

H-NMR-584:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.81-0.95(m,4H),1.41-1.55(m,1H),1.55-1.71(m,5H),1.71-1.82(m,4H),1.82-1.98(m,1H),2.02-2.06(m,1H),2.73-2.77(m,2H),3.14-3.25(m,3H),3.44(s,3H),4.12-4.14(d,1H),4.30-4.32(d,2H),4.72-4.75(m,1H),6.81(s,1H),7.01(s,1H),7.21-7.23(m,1H),7.28(s,1H),7.39-7.43(m,1H),7.64-7.66(m,2H),7.76(s,1H)。

实例578.合成化合物585

1.合成585

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化584-10(400mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：17min内20％B至20％B；波长：220/254nm；RT1(min)：11.78；RT2(min)：14.16；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的585(102.9mg，25.62％)。

LC-MS-585:(ES,m/z):[M+H]⁺ 568。

H-NMR-585:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.81-0.95(m,4H),1.41-1.55(m,1H),1.55-1.71(m,5H),1.71-1.82(m,4H),1.82-1.98(m,1H),2.02-2.06(m,1H),2.73-2.77(m,2H),3.14-3.25(m,3H),3.44(s,3H),4.12-4.14(d,1H),4.30-4.32(d,2H),4.72-4.75(m,1H),6.81(s,1H),7.01(s,1H),7.21-7.23(m,1H),7.28(s,1H),7.39-7.43(m,1H),7.64-7.66(m,2H),7.76(s,1H)。

实例579.合成化合物586

1.合成586-1

在室温下向247c(1g，2.196mmol，1.00当量)和(3R,4R)-3-甲基哌啶-4-醇盐酸盐(0.50g，3.294mmol，1.5当量)于DCE(15mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.44g，4.392mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(0.93g，4.392mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(30mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(600mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内27％B至47％B，波长：254nm；RT1(min)：7.43)，得到呈黄色固体的586-1(400mg，32.19％)。

2.合成586

通过手性分离在以下条件下纯化586-1(400mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：10.5min内70％B至70％B；波长：220/254nm；RT1(min)：6.32；RT2(min)：8.41；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的586(49.9mg，12.34％)。

LC-MS-586:(ES,m/z):[M+H]⁺ 555

H-NMR-586:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.81-0.92(d,3H),1.31-1.51(m,2H),1.61-1.87(m,7H),1.92-2.12(m,2H),2.71-2.83(m,2H),2.89-2.98(m,1H),3.19-3.25(m,3H),3.43(s,3H),4.25-4.27(d,1H),4.53-4.55(d,1H),7.00(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.31(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.64-7.74(m,3H),8.34(s,1H)。

实例580.合成化合物587

1.合成587-1

在室温下向247c(2.5g，5.4945mmol，1当量)和(3R,5S)-5-甲基哌啶-3-醇(0.95g，8.233mmol，1.5当量)于DCE(25mL)中的搅拌溶液中添加TEA(1.11g，10.978mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(2.33g，10.978mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物5h。用饱和NaHCO₃(水溶液)(200mL)淬灭混合物。用DCM(3×100mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，20min内30％至60％梯度；检测器，UV254nm。由此产生呈黄色固体的587-1(1g，31.20％)。

2.合成587-2

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化587-1(300mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：16min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.12；RT2(min)：12.20；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的587(77.9mg，25.81％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 555。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.67-0.81(m,1H),0.81-0.94(d,3H),1.88-1.92(m,9H),2.06-2.10(m,1H),2.68-2.73(m,1H),2.67-2.73(m,1H),2.81-2.93(m,1H),3.19-3.30(m,2H),3.30-3.32(m,1H),3.36-3.48(m,4H),4.25-4.28(d,1H),4.61-4.71(m,1H),7.01(s,1H),7.19-7.21(d,1H),7.32(s,1H),7.44-7.46(m,1H),7.68-7.74(m,3H),8.33(s,1H)。

实例581.合成化合物588

1.合成588-0

通过手性分离在以下条件下纯化586-1(400mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：10.5min内70％B至70％B；波长：220/254nm；RT1(min)：6.32；RT2(min)：8.41；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的588(54.0mg，13.14％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 555。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.81-0.92(d,3H),1.31-1.51(m,2H),1.61-1.87(m,7H),1.92-2.12(m,2H),2.72-2.83(m,2H),2.90-2.98(m,1H),3.19-3.24(m,3H),3.43(s,3H),4.25-4.27(d,1H),4.53-4.55(d,1H),7.00(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.31(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.64-7.74(m,3H),8.34(s,1H)。

实例582.合成化合物589

1.合成589

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化587-1(300mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：16min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.12；RT2(min)：12.20；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的589(90.7mg，30.11％)。

LC-MS-589:(ES,m/z):[M+H]⁺ 555

H-NMR-589:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.67-0.81(m,1H),0.81-0.94(d,3H),1.48-1.68(m,3H),1.68-1.92(m,6H),2.06-2.10(m,1H),2.68-2.73(m,1H),2.67-2.73(m,1H),2.81-2.93(m,1H),3.19-3.30(m,2H),3.30-3.32(m,1H),3.36-3.48(m,4H),4.25-4.28(d,1H),4.61-4.71(m,1H),7.00(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.31(s,1H),7.44-7.46(m,1H),7.67-7.74(m,3H),8.33(s,1H)。

实例583.合成化合物590

1.合成590

在室温下向20mL密封管中添加469-1(300mg，0.638mmol，1当量)、DCM(4mL，62.922mmol，98.68当量)、TEA(193.57mg，1.914mmol，3当量)和乙磺酰氯(81.98mg，0.638mmol，1当量)。在室温下搅拌溶液1.5h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(20mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(160mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内32％B至52％B；波长：254nm；RT1(min)：7.47)，得到呈黄色固体的590(93.4mg，25.67％)。

LC-MS-590:(ES,m/z):[M+H]⁺ 563

H-NMR-590:(400MHz,DMSO,δppm):1.15-1.33(m,3H),1.68-1.91(m,3H),2.00-2.18(s,1H),2.71-2.80(s,3H),3.16-3.30(m,3H),3.39-3.52(s,3H),4.08-4.28(s,2H),4.28-4.43(d,1H),6.88-7.00(s,1H),7.17-7.26(m,1H),7.32-7.41(s,1H),7.41-7.52(m,1H),7.63-7.79(m,2H),7.79-7.88(m,1H),8.39-8.51(s,1H)。

实例584.合成化合物591

1.合成591-1

在室温下搅拌247c(2g，4.39mmol，1.0当量)、乙胺盐酸盐(1.1g，13.17mmol，3.0当量)和TEA(1.3g，13.17mmol，3.0当量)于DCE(20mL)中的溶液30min。在室温下向以上混合物中添加STAB(1.9g，8.78mmol，2.0当量)。在室温下再搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(60mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的591-1(600mg，25％)。

2.合成591

在室温下向591-1(300mg，0.62mmol，1.0当量)和TEA(188mg，1.86mmol，3.0当量)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加MsCl(71mg，0.62mmol，1.0当量)。在室温下再搅拌所得混合物6h。在室温下通过添加水(20mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×5mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的591(100mg，28％)。

LC-MS-591:(ES,m/z):[M+H]⁺ 563

H-NMR-591:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.00-1.20(t,3H),1.81-1.86(m,5H),2.08-2.10(m,1H),3.02(s,3H),3.18-3.28(m,3H),3.43(s,3H),4.16(s,2H),4.25-4.27(d,2H),7.03(s,1H),7.19-7.21(d,1H),7.32(s,1H),7.43-7.47(t,1H),7.69-7.73(m,2H),7.89(s,1H),8.33(s,1H)。

实例585.合成化合物592

1.合成592

在室温下向591-1(300mg，0.62mmol，1.0当量)和TEA(188mg，1.86mmol，3.0当量)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加乙磺酰氯(80mg，0.62mmol，1.0当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加水(20mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×5mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(130mg)(柱：XSelect CSH Prep C18 OBD柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流动速率：30mL/min；梯度：8min内41％B至51％B，51％B；波长：254；220nm；RT1(min)：7.98)，得到呈黄色固体的592(23mg，6％)。

LC-MS-592:(ES,m/z):[M+H]⁺ 577

H-NMR-592:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.00-1.15(t,3H),1.22-1.25(m,3H),1.68-1.81(m,5H),2.09-2.10(m,1H),3.16-3.25(m,5H),3.43(s,3H),4.21(s,2H),4.25-4.28(d,1H),7.04(s,1H),7.19-7.21(d,1H),7.36(s,1H),7.43-7.47(t,1H),7.69-7.71(m,1H),7.74(s,1H),7.88(s,1H),8.35(s,1H)。

实例586.合成化合物593

1.合成593-1

在室温下向100mL 3颈圆底烧瓶中添加247c(500mg，1.098mmol，1当量)、2-甲氧基-乙胺(82.46mg，1.098mmol，1当量)和MeOH(10mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在0℃下向以上混合物中添加NaBH₄(83.06mg，2.196mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物2h。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(20mL)来淬灭反应物。用EtOAc(3×15mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC，用CH₂Cl₂/MeOH(12:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的593-1(210mg，37.18％)。

2.合成593

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加593-1(200mg，0.389mmol，1当量)、DCM(5.00mL)、TEA(118.00mg，1.167mmol，3当量)和MsCl(53.42mg，0.467mmol，1.2当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下通过添加水(10mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到粗产物(150mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(150mg)(柱：XBridge Prep OBDC18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：7min内25％B至55％B；波长：220nm；RT1(min)：7.70)，得到呈淡黄色固体的593(73.0mg，31.69％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 593。H-NMR:1H NMR(300MHz,DMSO-d6ppm)δ1.62-1.90(m,5H),2.1(s,1H),3.05(s,3H),3.19(s,4H),3.31-3.35(m,2H),3.36-3.47(m,5H),4.19(s,2H),4.25-4.27(d,1H),7.05(s,1H),7.19-7.21(d,1H),7.34(s,1H),7.42-7.46(m,1H),δ7.69-7.74(m,1H),7.86(s,1H),8.32(s,1H)。

实例587.合成化合物594

1.合成594

在室温下向20mL密封管中添加469-1(300mg，0.614mmol，1当量)、DCM(4mL，62.922mmol，102.49当量)、TEA(186.38mg，1.842mmol，3当量)和2-甲氧基乙烷磺酰氯(97.37mg，0.614mmol，1当量)。在室温下搅拌混合物1.5小时。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(20mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(180mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm,5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内32％B至51％B；波长：254nm；RT1(min)：7.47)，得到呈黄色固体的594(112mg，30.57％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 593。H-NMR:(400MHz,DMSO,δppm):1.52-1.97(m,5H),2.03-2.19(s,1H),2.70-2.81(s,3H),3.17-3.28(s,1H),3.30-3.35(s,3H),3.41-3.50(m,5H),3.67-3.72(m,2H),4.00-4.15(s,2H),4.20-4.40(d,1H),6.96-7.01(s,1H),7.18-7.23(m,1H),7.35-7.41(s,1H),7.41-7.50(m,1H),7.65-7.78(m,2H),7.82-7.91(s,1H),8.38-8.46(s,1H)。

实例588.合成化合物595

1.合成595

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加596(250mg，0.449mmol，1当量)、MeOH(6.00mL)、H₂O(1.5mL)和LiOH(53.79mg，2.245mmol，5当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用1M HCl(2ml)将残余物酸化至pH 6。在室温下通过添加水(10mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(150mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内15％B至35％B；波长：254nm；RT1(min)：7.27)，得到呈淡黄色固体的595(85.9mg，35.25％)。

LC-MS-595:(ES,m/z):[M+H]⁺ 543

H-NMR-595:1H NMR(300MHz,DMSO-d6ppm)δ1.60-1.90(m,6H),2.10(s,1H),2.16(s,3H),2.33-2.42(m,2H),2.63-2.68(m,2H),3.19-3.23(m,1H),3.30(s,1H),3.43(s,3H),4.25-4.27(d,1H),7.00(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.31(s,1H),7.42-7.46(m,1H),δ7.69-7.71(m,2H),7.74(s,1H),8.33(s,1H)。

实例589.合成化合物596

1.合成596

在室温下向100mL圆底烧瓶中添加247c(500mg，1.098mmol，1当量)、DCE(7mL)、3-(甲基氨基)丙酸甲酯(257.22mg，2.196mmol，2当量)、STAB(465.35mg，2.196mmol，2当量)和AcOH(65.93mg，1.098mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物4h。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(水溶液)(10mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(400mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内35％B至53％B；波长：254nm；RT1(min)：7.53)，得到呈淡黄色固体的596(300mg，49.10％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 557。H-NMR:1H NMR(300MHz,DMSO-d6ppm)δ1.60-1.90(m,6H),2.10(s,1H),2.16(s,3H),2.63-2.68(m,2H),3.19-3.23(m,1H),3.30(s,1H),3.43(s,3H),3.59(s,3H),4.25-4.27(d,1H),6.95(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.31(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.68-7.74(m,3H),8.33(s,1H)。

实例590.合成化合物597_P1和597_P2

1.合成597-1

向527-1(500mg，2.64mmol，1当量)于THF(20mL)中的溶液中添加[溴(二氚)甲基]-三氟-硼氢化钾(534mg，2.64mmol，1当量)、KHCO₃(528mg，5.27mmol，2当量)、KI(43.78mg，263μmol，0.1当量)。随后将混合物加热至80℃且在N₂气氛下搅拌12h。真空浓缩混合物，得到残余物。用丙酮(50mL)溶解残余物。随后将混合物加热至50℃且搅拌3h。过滤混合物，浓缩滤液，并得到呈淡黄色固体的597-1。

2.合成597-2

于N₂下向487-2(400mg，790μmol，1当量)于THF(10mL)和H₂O(2.5mL)中的溶液中添加597-1(869mg，3.16mmol，4当量)、Cs₂CO₃(772mg，2.37mmol，3当量)、二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦甲烷磺酸[2-[2-(甲基氨基)苯基]苯基]钯(1+)(67.98mg，79.00μmol，0.1当量)。使悬浮液脱气并用N₂吹扫3次。将混合物加热至80℃且于N₂下搅拌12h。将混合物倒入H₂O(20mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱(SiO₂)用石油醚/EtOAc＝2:1至0:1，随后用DCM:MeOH＝1:0至1:1来纯化残余物，得到597-2。

¹H-NMR-597-2:(400MHz,CDCl₃)δ8.03(s,1H),7.60-7.53(m,3H),7.41-7.39(m,1H),7.18-7.16(m,1H),6.86(s,1H),6.76(s,1H),4.10-4.08(m,1H),3.98-3.95(m,1H),3.54-3.50(m,3H),3.43(s,3H),3.25-3.23(m,1H),2.34-2.32(m,1H),1.94-1.80(m,10H)。

3.合成597-P1和597-P2

通过手性分离在以下条件下纯化597-2(280mg)(柱：柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm×30mm，10μm)；流动相：[庚烷-EtOH]；B％：40％-80％，15min，流动速率：40mL/min；波长：220/254nm；RT1(min)：5.01；RT2(min)：6.00)，得到粗物质597-P1和粗物质597-P1。通过柱(SiO₂)用DCM:MeOH＝1:0至10:1进一步纯化粗物质597-P1(90mg)，获得呈黄色固体的597-P1(53mg，18.5％)。

MS-597_P1:(ES,m/z):[M+H]⁺ 595.2。

¹H-NMR-597_P1:(400MHz,DMSO)δ8.32(s,1H),7.73-7.67(m,3H),7.45-7.41(m,1H),7.30(s,1H),7.19-7.17(m,1H),7.01-7.00(m,1H),4.26-4.24(m,1H),3.42(s,3H),3.24-3.20(m,1H),2.98-2.97(m,1H),2.77-2.76(m,1H),2.12-2.10(m,1H),2.00-1.95(m,2H),1.83-1.71(m,8H),1.52-1.50(m,1H),1.25-1.23(m,1H)。

通过制备型HPLC在以下条件下进一步纯化粗物质597-P2(110mg)(柱：PhenomenexLuna C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：1％-50％，8min；波长：220nm；RT1(min)：7.0)，得到呈黄色固体的597_P2(45mg，15.5％)。

MS-597_P2:(ES,m/z):[M+H]+ 595.2。

¹H-NMR-597_P2:(400MHz,DMSO)δ8.32(s,1H),7.73-7.72(m,1H),7.71-7.69(m,1H),7.68-7.67(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.30(s,1H),7.19-7.17(m,1H),7.01-7.00(m,1H),4.26-4.24(m,1H),3.42(s,3H),3.24-3.20(m,1H),2.98-2.97(m,1H),2.77-2.76(m,1H),2.12-2.10(m,1H),2.00-1.95(m,2H),1.84-1.80(m,5H),1.76-1.71(m,3H),1.52-1.50(m,1H),1.25-1.23(m,1H)。

实例591.合成化合物598

1.合成598-1

在室温下向500mL圆底烧瓶中添加巴豆酸乙酯(15g，131.413mmol，1当量)、EtOH(150mL)和水合肼(7.89g，157.696mmol，1.2当量)。在80℃下搅拌所得混合物2h。减压浓缩所得混合物。由此产生呈黄色油状物的598-1(12g，91.25％)。

2.合成598-2

在室温下向250mL圆底烧瓶中添加6-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(5g，20.065mmol，1当量)、甲醇(50mL)和NaBH₄(0.38g，10.033mmol，0.5当量)。在室温下搅拌所得混合物20min。在室温下用饱和NH₄Cl(50mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×100mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的598-2(3g，56.54％)。

3.合成598-3

在0℃下向250mL圆底烧瓶中添加598-2(3g，11.942mmol，1当量)、THF(30mL)、PPh₃(4.70g，17.913mmol，1.5当量)和NBS(3.19g，17.913mmol，1.5当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。在室温下通过添加水(30mL)来淬灭反应物。用DCM(3×40mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的598-3(3g，73.58％)。

4.合成598-4

在室温下向50mL圆底烧瓶中添加598-3(3.0g，9.551mmol，1当量)、DMF(15mL)、598-1(1.91g，19.102mmol，2当量)和K₂CO₃(3.96g，28.653mmol，3当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加H₂O(60mL)来淬灭反应物。用EA(3×40mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用DCM/MeOH(50:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的598-4(1.3g，40.84％)。

5.合成598-5

在室温下向50mL圆底烧瓶中添加598-4(1.3g，3.900mmol，1当量)、THF(1mL)、1MHCl(水溶液，12mL)。在60℃下搅拌所得混合物1h。用饱和NH₄HCO₃(12mL)将混合物中和至pH7。用EA(3×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的598-5(250mg，21.3％)。

6.合成598-6

在室温下向50mL圆底烧瓶中添加598-5(250mg，0.871mmol，1当量)、DCE(5mL)、244b(210.80mg，0.871mmol，1当量)、STAB(369.30mg，1.742mmol，2当量)和AcOH(52.26mg，0.871mmol，1当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。在室温下通过添加饱和NH₄Cl(5mL)来淬灭反应物。用DCM/MeOH＝10:1(3×10mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的598-6(150mg，34.30％)。

7.合成598-7

在0℃下向100mL圆底烧瓶中添加598-6(150mg，0.292mmol，1当量)、DCM(5mL)、吡啶(138.62mg，1.752mmol，6当量)和三光气(34.67mg，0.117mmol，0.4当量)。在0℃下搅拌所得混合物5min。在室温下用饱和NaHCO₃(5mL)淬灭反应物。用DCM/MeOH＝10:1(3×5mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的598-7(50mg，31.67％)。

8.合成598

通过手性分离在以下条件下纯化598-7(50mg)(柱：CHIRALPAK IH，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：15min内60％B至60％B；波长：220/254nm；RT1(min)：4.66；RT2(min)：11.99；第一峰为产物。样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：2.75mL；轮数：1)，得到呈黄色固体的598(9.4mg，18.44％)。

LC-MS-598:(ES,m/z):[M+H]⁺ 540

H-NMR-598:1H NMR(300MHz,CD₃OD-d4ppm)δ1.20-1.25(m,3H),2.01-2.07(m,1H),2.24-2.30(m,4H),2.98-3.03(m,1H),3.15(s,1H),3.33(s,1H),3.43-3.47(m,1H),3.49-3.52(m,1H),3.56-3.59(m,3H),3.63-3.66(m,1H),3.83-3.86(m,1H),4.28-4.31(m,1H),7.10-7.13(m,2H),7.27-7.29(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.64-7.66(d,2H),7.74(s,1H),8.37(s,1H)。

实例592.合成化合物599

1.合成599

通过手性分离在以下条件下纯化598-7(50mg)(柱：CHIRALPAK IH，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：15min内60％B至60％B；波长：220/254nm；RT1(min)：4.66；RT2(min)：11.99；第二峰为产物。样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：2.75mL；轮数：1)，得到呈黄色固体的598(11.0mg，22.00％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 540

H-NMR:1H NMR(300MHz,CD₃OD-d4ppm)δ1.26-1.31(m,3H),1.75-1.82(m,1H),1.88-2.03(m,4H),2.06-2.07(m,1H),2.25-2.30(m,1H),2.98-3.15(m,1H),3.28-3.33(m,1H),3.45-3.50(m,1H),3.52-3.56(m,3H),3.62-3.66(m,1H),3.83-3.86(m,1H),4.28-4.31(m,1H),7.09-7.12(m,2H),7.27-7.29(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.64-7.66(m,2H),7.74(s,1H),8.37(s,1H)。

实例593.合成化合物600

1.合成600-1

通过制备型SFC在以下条件下纯化600-11(10g)(柱：Lux 5um Celluloes-3，3×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MEOH(0.1％2M NH₃-MEOH)；流动速率：70mL/min；梯度：等度25％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：4.5；RT2(min)：6.8；样品溶剂：MeOH-----制备型；注入体积：1.9mL；轮数：16，第一峰为产物)，得到呈白色固体的600-1(3.3g，33％)。

2.合成600-2

在室温下向580-4(1.5g，4.571mmol，1当量)和(S)-3-甲基哌啶盐酸盐(1.24g，9.142mmol，2当量)于MeCN(20mL)中的搅拌溶液中添加K₂CO₃(1.90g，13.713mmol，3当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物5h。在室温下用水(80mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 30:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的600-2(950mg，53.99％)。

3.合成600-3

在80℃下搅拌600-2(930mg，2.685mmol，1当量)和HCl(10mL，1M)于THF(10mL)中的溶液5h。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物中和至pH 7。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 25:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的600-3(730mg，81.48％)。

4.合成600-4

在室温下搅拌600-3(360mg，1.199mmol，1当量)和600-1(309.65mg，1.199mmol，1当量)于DCE(8mL)中的溶液过夜。在室温下向以上混合物中添加STAB(508.11mg，2.398mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物5h。用饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭混合物。用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的600-14(430mg，59.49％)。

5.合成600-5

在室温下向600-4(430mg，0.792mmol，1当量)和吡啶(376.08mg，4.752mmol，6当量)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三光气(87.00mg，0.293mmol，0.37当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。用饱和NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭混合物。用DCM(3×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的600-15(310mg，65.36％)。

6.合成600-0

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化600-5(310mg)(柱：(R,R)-WHELK-O1-Kromasi，5×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：28min内30％B至30％B；波长：220/254nm；RT1(min)：18.04；RT2(min)：22.83；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的600(74.9mg，25.14％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 569。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.72-0.98(m,4H),1.20-1.35(m,3H),1.35-1.48(m,1H),1.48-1.72(m,4H),1.98-2.13(m,1H),2.74-2.83(m,4H),3.08-3.13(m,2H),3.16(s,3H),3.24(s,3H),3.41-3.44(m,1H),4.08-4.11(m,1H),7.07(s,1H),7.24-7.26(d,1H),7.39(s,1H),7.48-7.52(m,1H),7.59(s,1H),7.65-7.67(m,1H),7.78(s,1H),8.31(s,1H)。

实例594.合成化合物601

1.合成601

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化600-5(310mg)(柱：(R,R)-WHELK-O1-Kromasi，5×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：28min内30％B至30％B；波长：220/254nm；RT1(min)：18.04；RT2(min)：22.83，第二峰为产物)，得到呈黄色固体的601(92.5mg，30.02％)。

LC-MS-601:(ES,m/z):[M+H]⁺ 569

H-NMR-601:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.72-0.98(m,4H),1.20-1.35(m,3H),1.35-1.48(m,1H),1.48-1.72(m,4H),1.93-2.03(m,1H),2.74-2.83(m,4H),3.08-3.13(m,2H),3.16(s,3H),3.24(s,3H),3.41-3.46(m,1H),4.06-4.11(m,1H),7.08(s,1H),7.24-7.26(d,1H),7.38(s,1H),7.48-7.52(m,1H),7.58(s,1H),7.65-7.67(m,1H),7.79(s,1H),8.31(s,1H)。

实例595.合成化合物602

1.合成602-1

在室温下向580-4(1.5g，4.571mmol，1当量)和4-氟哌啶(0.57g，5.485mmol，1.2当量)于MeCN(20mL)中的搅拌混合物中添加K₂CO₃(1.26g，9.142mmol，2当量)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。使混合物冷却至室温。在室温下用水(100mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH35:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的602-1(1g，62.44％)。

2.合成602-2

在室温下向602-1(1g，2.854mmol，1当量)于THF(5mL)中的搅拌混合物中添加1MHCl(10mL)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。用饱和NaHCO₃(水溶液)将混合物中和至pH 7。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 30:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的602-2(820mg，94.41％)。

3.合成602-3

在室温下搅拌602-2(450mg，1.479mmol，1.2当量)和600-1(318.35mg，1.233mmol，1当量)于DCE(4mL)中的溶液过夜。在室温下向以上混合物中添加STAB(522.38mg，2.465mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物4h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×40mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈白色固体的602-3(310mg，46.02％)。

4.合成602-4

在室温下向602-3(310mg，0.567mmol，1当量)和吡啶(269.16mg，3.402mmol，6当量)于DCM(3mL)中的搅拌混合物中添加三光气(63.95mg，0.215mmol，0.38当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×40mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的602-4(200mg，61.59％)。

5.合成602

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化602-4(200mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：14min内55％B至55％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.69；RT2(min)：11.69；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的602(34.7mg，17.35％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 558。H-NMR:(400MHz,DMSO-d₆,δppm):1.22-1.27(m,3H),1.64-1.78(m,2H),1.78-1.93(m,2H),2.34-2.36(m,2H),2.50-2.68(m,2H),2.78-2.83(m,2H),3.08-3.15(m,2H),3.17(s,3H),3.24(s,3H),3.49-3.51(m,1H),4.04-4.12(m,1H),4.59-4.72(m,1H),7.07(s,1H),7.24-7.26(d,1H),7.39(s,1H),7.48-7.52(m,1H),7.61(s,1H),7.65-7.67(d,1H),7.78(s,1H),8.34(s,1H)。

实例596.合成化合物603

1.合成603

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化602-4(200mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：14min内55％B至55％B；波长：220/254nm；RT1(min)：9.69；RT2(min)：11.69；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的602(30.1mg，15.05％)。

LC-MS-603:(ES,m/z):[M+H]⁺ 573

H-NMR-603:(400MHz,DMSO-d₆,δppm):1.22-1.27(m,3H),1.64-1.78(m,2H),1.78-1.93(m,2H),2.34-2.36(m,2H),2.50-2.68(m,2H),2.78-2.83(m,2H),3.08-3.15(m,2H),3.17(s,3H),3.24(s,3H),3.49-3.51(m,1H),4.04-4.12(m,1H),4.59-4.72(m,1H),7.07(s,1H),7.24-7.26(d,1H),7.39(s,1H),7.48-7.52(m,1H),7.61(s,1H),7.65-7.67(d,1H),7.78(s,1H),8.31(s,1H)。

实例596.合成化合物604

1.合成604-1

通过制备型SFC在以下条件下纯化318-4(10g)(柱：Lux 5um Celluloes-3，3×25cm，5μm；流动相A：CO₂，流动相B：MEOH(0.1％2M NH₃-MEOH)；流动速率：70mL/min；梯度：等度25％B；柱温度(℃)：35；背压(巴)：100；波长：220nm；RT1(min)：4.5；RT2(min)：6.8；样品溶剂：MeOH-----制备型；注入体积：1.9mL；轮数：16，第二峰为产物)得到呈白色固体的604-1(4.8g，48％)。

2.合成604-2

在室温下搅拌600-3(360mg，1.199mmol，1当量)和604-1(309.65mg，1.199mmol，1当量)于DCE(3.6mL)中的溶液过夜。在室温下向以上混合物中添加STAB(508.11mg，2.398mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物5h。用饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭混合物。用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的604-2(460mg，63.65％)。

3.合成604-3

在室温下向604-2(460mg，0.848mmol，1当量)和吡啶(402.31mg，5.088mmol，6当量)于DCM(4.3mL)中的搅拌溶液中添加三光气(93.07mg，0.314mmol，0.37当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。用饱和NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭混合物。用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取水层。减压浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的604-3(310mg，57.88％)。

4.合成604

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化604-3(370mg)(柱：(R,R)-WHELK-O1-Kromasi，5×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：23min内30％B至30％B；波长：220/254nm；RT1(min)：14.85；RT2(min)：18.49，第一峰为产物)，得到呈黄色固体的604(120.5mg，32.73％)。

LC-MS-604:(ES,m/z):[M+H]⁺ 569

H-NMR-604:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.75-0.92(m,4H),1.21-1.27(m,3H),1.44-1.84(m,5H),1.99-2.04(m,1H),2.50-2.55(m,2H),2.69-2.76(m,2H),3.17(s,3H),3.25(s,3H),3.31-3.33(m,1H),3.33-3.35(m,1H),3.42-3.44(m,1H),3.83-3.89(m,1H),7.07-7.10(m,2H),7.39(s,1H),7.46-7.50(m,1H),7.57(s,1H),7.65-7.67(m,1H),7.71(s,1H),8.39(s,1H)。

实例598.合成化合物605

1.合成605

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化604-3(370mg)(柱：(R,R)-WHELK-O1-Kromasi，5×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：23min内30％B至30％B；波长：220/254nm；RT1(min)：14.85；RT2(min)：18.49，第二峰为产物)，得到呈黄色固体的605(117.9mg，32.39％)。

LC-MS-605:(ES,m/z):[M+H]⁺ 569

H-NMR-605:(400MHz,DMSO-d6,δppm):0.75-0.92(m,4H),1.21-1.27(m,3H),1.34-1.44(m,1H),1.51-1.78(m,4H),1.81-1.99(m,1H),2.50-2.55(m,2H),2.69-2.76(m,2H),3.17(s,3H),3.25(s,3H),3.31-3.33(m,1H),3.33-3.35(m,1H),3.42-3.44(m,1H),3.83-3.89(m,1H),7.07-7.09(m,2H),7.39(s,1H),7.46-7.50(m,1H),7.56(s,1H),7.65-7.67(m,1H),7.70(s,1H),8.39(s,1H)。

实例599.合成化合物606

1.合成606-1

在室温下搅拌602-2(400mg，1.316mmol，1.067当量)和604-1(318.35mg，1.233mmol，1当量)于DCE(5mL)中的溶液过夜。在室温下向以上混合物中添加STAB(522.38mg，2.465mmol，2当量)。在室温下再搅拌所得混合物4h。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈白色固体的606-1(500mg，74.22％)。

2.合成606-2

在室温下向606-1(480mg，0.878mmol，1当量)和吡啶(416.76mg，5.268mmol，6当量)于DCM(5mL)中的搅拌混合物中添加三光气(99.02mg，0.334mmol，0.38当量)。在室温下搅拌所得混合物10min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×40mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的606-2(330mg，65.63％)。

3.合成606

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化606-2(330mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：15min内55％B至55％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.49；RT2(min)：10.74；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的606(109.5mg，33.18％)。

LC-MS-606:(ES,m/z):[M+H]⁺ 558

H-NMR-606:(400MHz,DMSO-d₆,δppm):1.22-1.27(m,3H),1.63-1.78(m,2H),1.78-1.93(m,2H),2.34-2.36(m,2H),2.50-2.57(m,4H),3.16(s,3H),3.24(s,3H),3.31-3.35(m,2H),3.49-3.51(m,1H),3.51(m,1H),3.84-3.88(m,1H),4.59-4.72(m,1H),7.07-7.09(m,2H),7.39(s,1H),7.46-7.50(m,1H),7.64(s,1H),7.66-7.69(d,1H),7.70(s,1H),8.39(s,1H)。

实例600.合成化合物607

1.合成607

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化606-2(330mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：15min内55％B至55％B；波长：220/254nm；RT1(min)：7.49；RT2(min)：10.74；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的607(143.5mg，43.48％)。

LC-MS-607:(ES,m/z):[M+H]⁺ 573

H-NMR-607:(400MHz,DMSO-d₆,δppm):1.22-1.27(m,3H),1.63-1.78(m,2H),1.78-1.93(m,2H),2.34-2.36(m,2H),2.50-2.57(m,4H),3.16(s,3H),3.24(s,3H),3.31-3.35(m,2H),3.49-3.51(m,1H),3.51(m,1H),3.84-3.88(m,1H),4.59-4.72(m,1H),7.07-7.09(m,2H),7.39(s,1H),7.46-7.50(m,1H),7.64(s,1H),7.66-7.69(d,1H),7.70(s,1H),8.39(s,1H)。

实例601.合成化合物608

1.合成608-1

在室温下向40mL小瓶中添加541-2(1.2g，3.820mmol，1当量)、2-甲基-1λ6,2,5-噻二唑啶-1,1-二酮(0.78g，5.730mmol，1.5当量)、K₂CO₃(1.06g，7.640mmol，2当量)和DMF(15mL)。在80℃下搅拌所得混合物过夜。用水(100mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×40mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 50:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的608-1(700mg，46.63％)。

2.合成608-2

在室温下向40mL小瓶中添加608-1(700mg，1.895mmol，1当量)、1M HCl(7mL)和H₂O(2mL)。在80℃下搅拌所得混合物2h。用饱和NH₄HCO₃(水溶液)(100ml)将残余物碱化至pH 8。用EtOAc(3×30mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH 60:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的608-2(400mg，61.37％)。

3.合成608-3

在室温下向50mL圆底烧瓶中添加608-2(400mg，1.237mmol，1当量)、I-2(359.79mg，1.484mmol，1.2当量)、STAB(524.46mg，2.474mmol，2当量)和DCE(10mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的608-3(400mg，55.29％)。

4.合成608

在室温下向50mL圆底烧瓶中添加608-3(380mg，0.691mmol，1当量)、DCM(10mL，157.306mmol，227.52当量)和吡啶(437.51mg，5.528mmol，8当量)。在室温下向以上混合物中添加三光气(102.58mg，0.345mmol，0.5当量)。在室温下搅拌所得混合物3min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×20mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(300mg)(柱：X Bridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：8min内30％B至50％B；波长：254nm；RT1(min)：7.58)，得到呈黄色固体的608(53.8mg，13.42％)。

LC-MS-608:(ES,m/z):[M+H]⁺ 576

H-NMR-608:1H NMR(400MHz,DMSO-d6ppm)δ1.72-1.81(m,5H),δ2.06-2.10(m,1H),δ2.67(s,3H),δ3.19-3.35(m,4H),δ3.43(s,3H),δ4.02(s,2H),δ4.25-4.28(d,1H),δ7.01(s,1H),δ7.19-7.21(d,1H),δ7.35(s,1H),δ7.43-7.47(t,1H),δ7.69-7.73(m,2H),δ7.87(s,1H),δ8.32(s,1H)。

实例602.合成化合物609

1.合成609

在室温下向247c(2g，4.391mmol，1当量)和2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮盐酸盐(2.51g，13.164mmol，3.00当量)于DCE(40mL)中的搅拌溶液中添加TEA(1.56g，15.369mmol，3.5当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。在室温下向以上混合物中添加STAB(1.86g，8.782mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(0.1％FA)，20min内10％至55％梯度；检测器，UV254nm。由此产生呈黄色固体的609(242.5mg，8.96％)。

LC-MS-609:(ES,m/z):[M+H]⁺ 594

H-NMR-609:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.32-1.35(m,2H),1.64-1.88(m,7H),1.90-1.97(m,2H),2.05-2.11(m,3H),2.78-2.81(m,2H),3.13-3.27(m,3H),3.31(s,2H),3.43(s,3H),4.25-4.27(d,1H),7.03(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.32(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.55(s,1H),7.68-7.70(m,2H),7.73(s,1H),8.16(s,1H),8.33(s,1H)。

实例603.合成化合物610_P1

1.合成610-1

向1-(6-(1,3-二氧戊环-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙-1-酮(1.3g，4.98mmol，1当量)和噻唑-5-基甲胺(1.12g，7.47mmol，1.5当量，HCl)于DCE(15mL)中的溶液中添加四异丙氧基钛(4.24g，14.93mmol，4.41mL，3当量)。将混合物加热至80℃且在80℃下搅拌12hr。随后在20℃下将三乙酰氧基硼氢化钠(4.22g，19.91mmol，4当量)添加至反应混合物中。在80℃下于N₂下搅拌反应混合物6hr。将混合物倒入NaHCO₃水溶液(20mL)中，用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至0/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的610-1(940mg，52.56％产率)。

¹H-NMR-610-1:(400MHz,氯仿-d)δ8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.74(s,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(s,1H),6.27(d,J＝1.2Hz,1H),4.38-4.35(m,2H),4.15-4.12(m,2H),4.02-3.97(m,1H),3.93-3.82(m,2H),1.40(d,J＝6.8Hz,3H)。

2.合成610-2和610-3

通过手性分离在以下条件下纯化610-1(940mg)(柱：Phenomenex-Cellulose-2(250mm×30mm，10μm)；流动相：[Neu-ETOH]；B％：20％-20％，5min流动速率：3.4mL/min；波长：220/254nm；RT1(min)：1.603；RT2(min)：1.700)，得到呈黄色油状物的610-2(410mg，35.96％产率)和呈黄色油状物的610-3(450mg，39.47％产率)。

¹H-NMR-610-2:(400MHz,甲醇-d₄)δ8.89(s,1H),8.78(d,J＝1.6Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(s,1H),6.16(d,J＝1.2Hz,1H),4.27-4.23(m,2H),4.08-4.05(m,2H),4.02-3.99(m,1H),3.96-3.83(m,2H),1.41(d,J＝6.4Hz,3H)。

¹H-NMR-610-3:(400MHz,甲醇-d₄)δ8.89(s,1H),8.78(d,J＝1.6Hz,1H),8.18(d,J＝1.6Hz,1H),7.66(s,1H),6.16(d,J＝1.2Hz,1H),4.27-4.23(m,2H),4.08-4.05(m,2H),4.02-3.99(m,1H),3.96-3.83(m,2H),1.41(d,J＝6.4Hz,3H)。

3.合成610-4

在20℃下向610-2(200mg，556μmol，1当量)于MeOH(4mL)中的溶液中添加HCHO(68mg，835μmol，62μL，37％纯度，1.5当量)，搅拌1hr。随后添加NaBH₃CN(69.95mg，1.11mmol，2当量)并在20℃下搅拌11hr。以总计2个批次并行地进行相同规模反应，并与小测试规模(20mg)一起处理。减压浓缩混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至0/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的610-4(350mg，82.15％产率)。

¹H-NMR-610-4:(400MHz,甲醇-d₄)δ8.94(s,1H),8.85(s,1H),8.20(d,J＝1.2Hz,1H),7.72(s,1H),6.17(d,J＝1.2Hz,1H),4.27-4.24(m,2H),4.11-4.05(m,2H),3.98(q,J＝7.2Hz,1H),3.88-3.76(m,2H),2.23(s,3H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H)。

4.合成610-5

向610-4(0.3g，803μmol，1当量)于二噁烷(1.5mL)中的溶液中添加HCl(4M，1.5mL)。将混合物加热至80℃且在80℃下搅拌2hr。将混合物倒入NaHCO₃水溶液(10mL)中，调节至pH＝8-9，用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到呈黄色油状物的610-5(320mg，粗物质)。

5.合成610-6

在20℃下向610-5(270mg，820μmol，1当量)于DCE(5mL)中的溶液中添加491-9(199mg，820μmol，1当量)、乙酸(49.23mg，820μmol，47μL，1当量)，搅拌1h。随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(348mg，1.64mmol，2当量)并在20℃下搅拌1hr。将混合物倒入水(10ml)中，用DCM(5ml×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)和(DCM/MeOH＝50/1至1/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的610-6(430mg，粗物质)。

6.合成610_P1

向610-6(380mg，684μmol，1当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加Py(325mg，4.10mmol，331μL，6当量)和双(三氯甲基)碳酸酯(102mg，342μmol，0.5当量)。在0℃下搅拌混合物1hr。进行相同规模反应且与小测试规模(50mg)一起处理。将反应混合物用NaHCO₃水溶液(15mL)稀释，用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：10％-45％，8min，波长：220nm；RT1(min)：8.5min)纯化残余物，得到呈黄色固体的610_P1(154.1mg，34.24％产率)。

MS-610_P1:(ES,m/z):[M+H]⁺ 582.2。

¹H-NMR-610_P1:(400MHz,DMSO-d₆)δ9.01(s,1H),8.32(s,1H),7.75-7.72(m,2H),7.69-7.67(m,1H),7.59(s,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.19-7.14(m,2H),4.25(d,J＝10.8Hz,1H),3.83-3.71(m,2H),3.67-3.62(m,1H),3.42(s,3H),3.24-3.18(m,1H),2.14(s,3H),2.11-2.05(m,1H),1.85-1.67(m,5H),1.30(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例604.合成化合物610_P2

1.合成610-7

在20℃下向610-3(240mg，667.84μmol，1当量)于MeOH(1mL)中的溶液中添加HCHO(81.29mg，1.00mmol，37％纯度，1.5当量)，搅拌1hr。随后添加NaBH₃CN(83.93mg，1.34mmol，2当量)并在20℃下搅拌11hr。以总计2个批次并行地进行相同规模反应，并与小测试规模(180mg)一起处理。减压浓缩混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至0/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的610-7(320mg，71.74％产率)。

¹H-NMR-610-7:(400MHz,甲醇-d₄)δ8.94(s,1H),8.85(s,1H),8.20(d,J＝1.2Hz,1H),7.72(s,1H),6.17(d,J＝1.2Hz,1H),4.27-4.24(m,2H),4.11-4.05(m,2H),3.98(q,J＝7.2Hz,1H),3.88-3.76(m,2H),2.23(s,3H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H)。

2.合成610-8

向610-7(270mg，723.10μmol，1当量)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加HCl(4M，2mL)。将混合物加热至80℃且在80℃下搅拌2hr。将混合物倒入NaHCO₃水溶液(10mL)中直至pH＝8-9，用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到呈黄色油状物的610-8(320mg，粗物质)。

3.合成610-9

在20℃下向610-8(0.27g，820μmol，1当量)于DCE(5mL)中的溶液中添加491-9(199mg，820μmol，1当量)、乙酸(49.23mg，8120μmol，1当量)，搅拌1hr。随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(347.51mg，1.64mmol，2当量)并在20℃下搅拌1hr。合并反应物，与小测试规模(50mg)一起处理。将混合物倒入水(10ml)中，用DCM(5ml×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)和(DCM/MeOH＝50/1至1/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的610-9(490mg，粗物质)。

4.合成610_P2

向610-9(440mg，791.85μmol，1当量)于DCM(8mL)中的溶液中添加Py(375.81mg，4.75mmol，383.48μL，6当量)、双(三氯甲基)碳酸酯(117.49mg，395.93μmol，0.5当量)。在0℃下搅拌混合物1hr。将反应物与小测试规模(50mg)合并在一起。将反应混合物用NaHCO₃水溶液(15mL)稀释，用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(NH₄HCO₃)-ACN]；B％：45％-65％，8min，波长：220nm；RT1(min)：10min)纯化残余物，得到呈黄色固体的610_P2(25.3mg，4.94％产率)。

MS-610_P2:(ES,m/z):[M+H]⁺ 582.2。

¹H-NMR-610_P2:(400MHz,DMSO-d₆)δ9.01(s,1H),8.32(s,1H),7.75-7.73(m,2H),7.69-7.67(m,1H),7.59(s,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.19-7.18(m,1H),7.14(s,1H),4.25(d,J＝10.8Hz,1H),3.83-3.71(m,2H),3.67-3.63(m,1H),3.42(s,3H),3.24-3.18(m,1H),2.14(s,3H),2.11-2.05(m,1H),1.80-1.67(m,5H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H)。

实例605.合成化合物611

1.合成611-1

向咪唑(5g，73.45mmol，1当量)于ACN(150mL)中的溶液中添加NaOH(58.75g，1.47mol，20当量)。将混合物加热至80℃且在80℃下搅拌30min。随后将1-氯-2-甲氧基-乙烷(6.94g，73.45mmol，1当量)逐滴添加至混合物并在80℃下搅拌11.5h。将反应混合物用40mL H₂O稀释并用DCM:MeOH＝10:1(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至0/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的611-1(6.7g，70.8％)。

1H NMR-611-1:(400MHz,氯仿-d)δ7.51(s,1H),7.04(s,1H),6.97-6.96(m,1H),4.09-4.07(t,J＝8Hz,2H),3.65-3.60(m,2H),3.33(s,3H)

2.合成611-2

在-78℃下向611-1(1g，7.93mmol，1当量)于THF(15mL)中的溶液中逐滴添加丁基锂(2.5M，4.75mL，1.5当量)。在-78℃下搅拌混合物1h。随后将三丁基(氯)锡烷(2.83g，8.69mmol，1.10当量)逐滴添加至反应混合物中。随后在N₂气氛下在15℃下搅拌混合物11h。真空浓缩所得溶液。用50mL己烷稀释残余物，并滤出固体。真空浓缩滤液，得到呈黄色油状物的611-2(2.8g，粗物质)。

3.合成611

于N₂下向432-2(300mg，609.40μmol，1当量)于甲苯(10mL)中的溶液中添加611-2(1.52g，1.83mmol，50％纯度，3当量)、三苯基磷烷钯(70.42mg，60.94μmol，0.1当量)。将混合物加热至120℃且在120℃下搅拌12h。将反应混合物用H₂O 15mL稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC在以下条件下进一步纯化粗产物(170mg)(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：10％-40％，8min；波长：220nm；RT1(min)：7.5)，得到呈黄色固体的611(66mg)。

1H NMR-611:(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.16(s,0.2H),7.80(s,3H),7.69-7.64(m,1H),7.53-7.47(m,2H),7.21-7.15(m,2H),7.11(s,1H),4.14(t,J＝8Hz,2H),3.62(t,J＝8Hz,2H),3.22(d,J＝4Hz,6H),2.99-2.90(m,2H),2.75-2.66(m,2H),2.07-1.93(m,2H)。

实例606.合成化合物612_P1

1.合成612-1

在20℃下搅拌472-13(450mg，1.9mmol，1.0当量)和5-溴-3-(三氟甲基)-吡啶-2-甲醛(500mg，1.9mmol，1.0当量)于MeOH(10.0mL)中的溶液1小时。随后在20℃下添加NaBH₃CN(247mg，3.8mmol，2.0当量)。在20℃下搅拌所得混合物11小时。将反应物倒入水(30mL)中且用EtOAc(2×20mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(15mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，DCM:MeOH＝20:1至1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的612-1(530mg，57％产率)。

2.合成612-2

在0℃下向612-1(470mg，1.0mmol，1.0当量)于DCM(2.0mL)中的溶液中逐滴添加吡啶(478mg，6.0mmol，6.0当量)。添加之后，在0℃下添加三光气(149mg，0.5当量)。在20℃下搅拌所得混合物1小时。将反应物倒入水(20mL)中且用EtOAc(2×15mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，DCM:MeOH＝50:1至1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的612-2(530mg，79％产率)。

3.合成612-P1

使612-2(201mg，1.0当量)、三氟-[[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]甲基]硼氢化钾(270mg，1.2mmol，3.0当量)、Cs₂CO₃(399mg，1.2mmol，3.0当量)、二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦甲烷磺酸[2-[2-(甲基氨基)苯基]-苯基]钯(1+)(35mg，0.1当量)于THF(7.0mL)和H₂O(1.7mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次。在N₂气氛下在80℃下搅拌混合物12小时。将反应物倒入水(20mL)中且用EtOAc(2×15mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：PhenomenexLuna C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：15％-45％，8min)纯化残余物，得到呈黄色固体的612_P1(113mg，50％产率)。通过制备型SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH₃H₂O IPA]；B％：25％-45％，12min)进一步纯化，得到呈黄色固体的612_P1(71mg，54％产率)。

MS-612_P1:(ES,m/z):[M+H]+ 527.2。

H-NMR-612_P1:(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.38(s,1H),7.72-7.62(m,3H),7.54-7.48(m,1H),7.28(d,J＝3.6Hz,1H),7.11(d,J＝3.2Hz,2H),3.85(d,J＝2.4Hz,1H),3.60-3.68(m,3H),3.49(s,3H),3.33(s,2H),2.81(d,J＝2.4Hz,1H),2.73(d,J＝2.8Hz,1H),2.24-2.13(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.75-1.63(m,1H),1.16-1.09(m,3H),0.80-0.72(m,1H),0.71-0.63(m,1H),0.52-0.44(m,1H),0.43-0.35(m,1H)。

实例607.合成化合物612_P2

1.合成612-3

在20℃下向472-16(550mg，2.08mmol，1.0当量，HCl)和5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(580mg，2.29mmol，1.1当量)于DCE(15mL)中的溶液中添加NaOAc(340mg，4.15mmol，2.0当量)。添加之后，在此温度下搅拌混合物1小时，随后在20℃下添加NaBH(OAc)₃(880mg，4.15mmol，2.0当量)。在20℃下搅拌所得混合物1小时。将反应物倒入水(30mL)中且用EtOAc(2×20mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(15mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，DCM:MeOH＝20:1至1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的612-3(520mg，53％)。

1H-NMR-612-3:(400MHz,DMSO-d6)δ8.96-8.90(m,1H),8.48-8.41(m,1H),8.30-8.25(m,1H),7.03-6.93(m,1H),6.51-6.38(m,3H),6.25-6.16(m,1H),4.50-4.35(m,2H),3.33-3.31(m,4H),1.59-1.47(m,1H),0.57-0.44(m,2H),0.28-0.19(m,2H)。

2.合成612-4

在0℃下向612-3(330mg，1.0当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加吡啶(30mg，6.0当量)。随后在0℃下将三光气(105mg，0.5当量)添加至混合物中。在20℃下搅拌反应物1小时。将反应物倒入水(20mL)中且用EtOAc(2×15mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，DCM:MeOH＝50:1至1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的612-4(0.58g，粗物质)。

1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.35-8.32(m,1H),8.03-8.00(m,1H),7.76-7.72(m,1H),7.69-7.63(m,1H),7.49-7.40(m,2H),7.28-7.23(m,1H),7.17-7.13(m,1H),3.62-3.56(m,1H),3.39(s,3H),1.71-1.61(m,1H),0.61-0.47(m,2H),0.39-0.31(m,2H)。

3.合成612_P2

使612-4(210mg，1.0当量)、三氟-[[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]甲基]硼氢化钾(235mg，1.07mmol，2.5当量)、Xphos Pd G4(36mg，0.1当量)和Cs₂CO₃(416mg，1.28mmol，3.0当量)于THF(5mL)/H₂O(1mL)中的混合物脱气并用N₂吹扫3次。在N₂气氛下在80℃下搅拌混合物12小时。将反应物倒入水(20mL)中且用EtOAc(2×15mL)萃取所得混合物。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，DCM:MeOH＝50:1至1:1)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相A：水(FA)，流动相B：ACN；流动速率：70mL/min；梯度：8min内5％B至40％B；波长：220nm)进一步纯化粗产物(300mg)，得到呈黄色固体的612_P2(99.7mg，44％)。通过制备型SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[Neu-IPA]；B％：25％-47％，14min，流动速率：70mL/min；波长：220/254nm)进一步纯化，得到呈黄色固体的612_P2(61.2mg，62％)。

MS:(ES,m/z):[M+H]+ 527.55。1H-NMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.43-8.38(m,1H),7.73-7.68(m,2H),7.68-7.64(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.17-7.13(m,1H),7.12-7.10(m,1H),3.91-3.83(m,1H),3.75-3.61(m,3H),3.53-3.47(m,3H),3.37(s,2H),2.88-2.73(m,2H),2.27-2.17(m,1H),1.96-1.86(m,1H),1.78-1.66(m,1H),1.18-1.11(m,3H),0.83-0.63(m,2H),0.55-0.38(m,2H)。

实例608.合成化合物613

1.合成613-1

在室温下向40mL密封管中添加580-4(886.79mg，5.790mmol，2当量)、DMF(10mL)和K₂CO₃(1200.39mg，8.685mmol，3当量)。在室温下向以上混合物添加(R)5-(1-溴乙基)-2-(二甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)吡啶(950mg，2.895mmol，1当量)。在80℃下再搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 40:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的613-1(800mg，65.57％)。

2.合成613-2

在室温下向40mL密封管中添加613-1(800mg，1.998mmol，1当量)、(1M)HCl(8mL)和THF(2mL)。在80℃下搅拌所得混合物2h。用饱和NaHCO₃(水溶液)(30mL)将混合物碱化至pH7。用EtOAc(3×30mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 40:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的613-2(700mg，93.93％)。

3.合成613-3

在室温下向40mL密封管中添加613-2(450mg，1.270mmol，1当量)、DCE(6mL)、244b(615.57mg，2.540mmol，2当量)和STAB(807.57mg，3.810mmol，3当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。在室温下用水(20mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的613-3(500mg，64.41％)。

4.合成613-4

在0℃下向100mL圆底烧瓶中添加613-3(450mg，0.775mmol，1当量)、DCM(20mL)和吡啶(429.13mg，5.425mmol，7当量)。在0℃下向以上混合物中添加三光气(114.99mg，0.388mmol，0.50当量)。在0℃下再搅拌所得混合物10min。用饱和NaHCO₃(水溶液)(40mL)碱化至pH 8。用CH₂Cl₂(3×40mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 16:1)纯化残余物，得到粗产物(350mg)。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(350mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：7min内55％B至72％B；波长：220nm；RT1(min)：6.97.)，得到呈淡黄色固体的613-3(120mg，22.97％)。

5.合成613

通过手性分离在以下条件下纯化613-4(200mg)(柱：(R,R)-WHELK-O1-Kromasi，5×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)-HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：28min内30％B至30％B；波长：220/254nm；RT1(min)：16.32；RT2(min)：22.55；第一峰为产物。样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.7mL；轮数：4)，得到呈淡黄色固体的613(58.6mg，28.98％)。

LCMS:(ES,m/z):[M+H]+ 607。H-NMR18:(300MHz,CD3OD,ppm):δ1.30-1.77(m,6H),δ1.80-1.83(m,2H),δ1.90-1.97(m,5H),δ2.05-2.11(m,1H),δ2.22-2.25(d,2H),δ2.27(S,1H),δ2.88-2.91(m,1H),δ3.05-3.07(m,1H),δ3.53-3.57(m,4H),δ4.28-4.31(m,1H),δ7.12-7.16(m,2H),δ7.26-7.28(m,1H),δ7.48-7.52(m,1H),δ7.64-7.67(m,3H),δ8.37(s,1H)。

实例609.合成化合物614

1.合成614

通过手性分离在以下条件下纯化613-4(200mg)(柱：(R,R)-WHELK-O1-Kromasi，5×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)-HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流动速率：20mL/min；梯度：28min内30％B至30％B；波长：220/254nm；RT1(min)：16.32；RT2(min)：22.55；第二峰为产物。样品溶剂：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；注入体积：0.7mL；轮数：4)，得到呈淡黄色固体的614(31.7mg，15.36％)。

LCMS72-614:(ES,m/z):[M+H]+ 607

H-NMR18-614:(300MHz,CD3OD,ppm):δ1.30-1.77(m,6H),δ1.80-1.83(m,2H),δ1.90-2.09(m,5H),δ2.12-2.25(m,3H),δ2.27(d,1H),δ2.90-2.93(m,2H),δ3.10-3.29(m,1H),δ3.53-3.55(m,4H),δ4.28-4.31(m,1H),δ7.12-7.14(m,2H),δ7.26-7.28(m,1H),δ7.48-7.52(m,1H),δ7.64-7.67(m,3H),δ8.37(s,1H)。

实例610.合成化合物615

1.合成615-1

在室温下用(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(0.81g，9.143mmol，2.5当量)和K₂CO₃(1.52g，10.971mmol，3当量)处理580-3于DCM(8mL)和MeCN(12mL)中的溶液。在80℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物4h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(30mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(PE/EA 2:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的615-1(1.1g，78.70％)。

2.合成615-2

在80℃下搅拌615-1(1.1g，3.271mmol，1当量)于HCl(5.5mL，1M)和THF(5.5ml)中的溶液2h。用饱和NaHCO₃(水溶液)(10ml)将混合物碱化至pH 8。用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(PE/EA 2:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的615-2(750mg，79.00％)。

3.合成615-3

在室温下在氮气气氛下用604-1(333.74mg，1.292mmol，1当量)处理615-2(375mg，1.292mmol，1当量)于DCE(4mL)中的溶液过夜，接着在室温下添加STAB(547.63mg，2.584mmol，2当量)。在室温下于氮气气氛下搅拌所得混合物4h。用饱和NaHCO₃(水溶液)(20ml)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×15mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 16:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的615-3(388mg，55.26％)。

4.合成615-4

在室温下在氮气气氛下用吡啶(338.63mg，4.278mmol，6当量)处理615-3(380mg，0.713mmol，1当量)于DCM(12mL)中的溶液，随后在0℃下添加三光气(84.69mg，0.285mmol，0.4当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物20min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(30ml)淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 18:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的615-4(380mg，93.44％)。

5.合成615

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化615-4(370mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：MtBE(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1-；流动速率：20mL/min；梯度：19min内25％B至25％B；波长：220/254nm；RT1(min)：12.40；RT2(min)：15.02；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的615(90.9mg，23.92％)。

LCMS-615:(ES,m/z):[M+H]⁺ 553

NMR-615:(400MHz,dmso-d6,δppm):1.28-1.30(d,3H),1.77-1.87(m,1H),2.03-2.08(m,1H),2.39-2.41(m,1H),2.59-2.68(m,2H),2.77-2.85(m,2H),2.89-2.92(m,1H),3.08-3.13(m,2H),3.16(s,3H),3.23(s,3H),3.26-3.29(m,1H),4.06-4.09(t,1H),5.14-5.29(m,1H),7.06(s,1H),7.25-7.27(d,1H),7.41(s,1H),7.49-7.52(t,1H),7.65-7.71(m,2H),7.77(s,1H),8.34(s,1H)。

实例611.合成化合物616

1.合成616

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化615-4(370mg)(柱：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：MtBE(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：19min内25％B至25％B；波长：220/254nm；RT1(min)：12.40；RT2(min)：15.02；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的616(119.6mg，32.32％)。

LCMS:(ES,m/z):[M⁺H]⁺ 553。NMR:(400MHz,DMSO,δppm):1.28-1.30(d,3H),1.77-1.95(m,1H),2.03-2.18(m,1H),2.20-2.27(m,1H),2.56-2.66(m,1H),2.73-2.83(m,3H),2.88-2.92(m,1H),3.08-3.13(m,2H),3.17(s,3H),3.24(s,3H),3.26-3.28(m,1H),4.04-4.08(t,1H),5.11-5.26(m,1H),7.06(s,1H),7.24-7.26(d,1H),7.41(s,1H),7.48-7.52(t,1H),7.66-7.72(m,2H),7.77(s,1H),8.34(s,1H)。

实例612.合成化合物617

1.合成617-1

用(3R)-3-氟吡咯烷(1.32g，14.780mmol，2.5当量)和K₂CO₃(2.45g，17.736mmol，3当量)处理580-3于DMF(20mL)中的溶液。在80℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物4h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(20mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(PE/EA 2:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的617-2(1.7g，77.80％)。

2.合成617-2

在80℃下在氮气气氛下搅拌617-1(1.7g，5.055mmol，1当量)于HCl(8.5mL，1M)和THF(8.5mL)中的溶液2h。混合物用饱和NaHCO₃(水溶液)(30mL)碱化至pH 8。用EtOAc(3×40mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(PE/EA 2:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的617-2(800mg，49.07％)。

3.合成617-3

在室温下在氮气气氛下用604-1(355.99mg，1.378mmol，1当量)处理617-2(400mg，1.378mmol，1当量)于DCE(4mL)中的溶液过夜，接着在室温下添加STAB(584.13mg，2.756mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物4h。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(20mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 16:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的617-3(500mg，66.76％)。

4.合成617-4

在室温下在氮气气氛下用吡啶(445.56mg，5.634mmol，6当量)处理617-3(500mg，0.939mmol，1当量)于DCM(15mL)中的溶液，随后在0℃下添加三光气(111.43mg，0.376mmol，0.4当量)。在0℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物20min。在室温下用饱和NaHCO₃(水溶液)(30ml)淬灭反应物。用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)(3×20mL)萃取所得混合物。减压浓缩合并的有机层。通过制备型TLC(CH₂Cl₂/MeOH 18:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的617-4(390mg，72.88％)。

5.合成617-0

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化617-4(390mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：20min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：15.55；RT2(min)：17.97；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的617(113.3mg，29.05％)。

LCMS-617:(ES,m/z):[M+H]⁺ 559

NMR-617:(400MHz,DMSO,δppm):1.23-1.30(m,3H),1.72-1.92(m,1H),2.03-2.30(m,2H),2.51-2.55(m,2H),2.67-2.72(m,2H),2.83-2.89(m,1H),3.16(s,3H),3.24(s,3H),3.26-3.30(m,3H),3.82-3.85(m,1H),5.12-5.25(m,1H)，7.06-7.09(m,2H),7.42(s,1H),7.46-7.50(t,1H),7.65-7.71(m,3H),8.34(s,1H)。

实例613.合成化合物618

1.合成618

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化617-4(390mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：20min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT₁(min)：15.55；RT₂(min)：17.97；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的618(120mg，30.77％)。

LCMS-618:(ES,m/z):[M+H]⁺ 559

NMR-618:(400MHz,DMSO,δppm):1.23-1.30(m,3H),1.72-1.95(m,1H),2.03-2.30(m,1H),2.32-2.45(m,2H),2.67-2.72(m,2H),2.80-2.96(m,1H),3.16-3.21(m,7H),3.24(s,2H),3.25-3.30(m,2H),3.82-3.88(m,1H),5.16-5.28(m,1H),7.08-7.10(m,2H),7.22-7.35(m,1H),7.42(s,1H),7.46-7.50(t,1H),7.65-7.72(m,2H),8.38(s,1H)。

实例614.合成化合物619

1.合成619-1

在室温下向533-3(600mg，1.267mmol，1.00当量)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(246.24mg，1.900mmol，1.5当量)于DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加TEA(256.49mg，2.534mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(537.20mg，2.534mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(50mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×30mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(柱：XSelect CSH Fluoro Phenyl，30×150mm，5μm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流动速率：60mL/min；梯度：7min内30％B至41％B，波长：254；220nm；RT1(min)：5.92)，得到呈黄色固体的619-1(150mg，21.07％)。

2.合成619

通过手性分离在以下条件下纯化619-4(150mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：18.5min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：12.76；RT2(min)：16.08；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的619(25.3mg，16.75％)。

LC-MS-619:(ES,m/z):[M+H]+ 551

H-NMR-619:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.62-1.65(m,1H),1.66-1.85(m,4H),2.09-2.10(d,1H),3.15-3.24(m,1H),3.46(s,3H),3.52(s,2H),3.64-3.70(m,4H),3.30-3.33(d,1H),7.02-7.06(m,2H),7.43(s,1H),7.68-7.70(d,2H),7.77(s,1H),8.35(s,1H)。

实例615.合成化合物620

1.合成620

通过手性分离在以下条件下纯化619-1(150mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：18.5min内40％B至40％B；波长：220/254nm；RT1(min)：12.76；RT2(min)：16.08；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的619(26.3mg，17.36％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+ 551。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.67-1.69(m,1H),1.70-1.85(m,4H),2.05-2.08(m,1H),3.17-3.19(m,1H),3.46(s,3H),3.52(s,2H),3.60-3.69(m,4H),4.30-4.33(d,1H),7.02-7.06(m,2H),7.43(s,1H),7.68-7.71(m,2H),7.77(s,1H),8.35(s,1H)。

实例616.合成化合物621

1.合成621-1

在室温下向247c(500mg，1.098mmol，1当量)和2-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮盐酸盐(418.65mg，2.196mmol，2当量)于DCE(20mL)中的搅拌溶液中添加TEA(222.19mg，2.196mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物3h。在室温下向以上混合物中添加STAB(1.86g，8.782mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下用水(100mL)淬灭反应物。用DCM(2×50mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，10min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的621-1(320mg，47.63％)。

2.合成621

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化621-1(320mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：16min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.91；RT2(min)：12.05；第一峰为产物)，得到呈黄色固体的621(128.5mg，38.43％)。

LC-MS:(ES,m/z):[M+H]⁺ 594。H-NMR:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.65-1.92(m,6H),1.93-2.16(m,4H),2.44-2.50(m,2H),2.61-2.63(m,1H),2.72(s,3H),2.78-2.82(m,1H),3.19-3.25(m,3H),3.43(s,5H),4.25-4.28(d,1H),7.04(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.32(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.69-7.74(m,3H),7.73(s,1H),8.33(s,1H)。

实例617.合成化合物622

1.合成622

在室温下向247c(400mg，0.878mmol，1.00当量)和6-甲基-2,6-二氮杂-螺[3.4]辛-5-酮甲苯磺酸盐(411.53mg，1.317mmol，1.5当量)于DCE(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(177.75mg，1.756mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物1h。在室温下向以上混合物中添加STAB(372.28mg，1.756mmol，2当量)。在室温下搅拌所得混合物过夜。在室温下通过添加NH₄Cl(水溶液)(80mL)淬灭反应物。用CH₂Cl₂(3×40mL)萃取所得混合物。减压浓缩所得混合物。通过反相快速色谱在以下条件下纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN于水中(10mmol/L NH₄HCO₃)，10min内50％至60％梯度；检测器，UV 254nm。由此产生呈黄色固体的622(122.0mg，23.22％)。

LC-MS-622:(ES,m/z):[M+H]+ 580

H-NMR-622:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.69-1.84(m,5H),2.07-2.09(m,1H),2.25-2.34(m,2H),2.75(s,3H),3.15-3.26(m,7H),3.31(s,2H),3.43(s,3H),4.24-4.27(d,1H),6.99(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.30(s,1H),7.41-7.45(m,1H),7.65-7.69(m,1H),7.74(s,1H),8.32(s,1H)。

实例618.合成化合物623

1.合成623

通过制备型手性HPLC在以下条件下纯化621-1(320mg)(柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.5％2M NH₃-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1；流动速率：20mL/min；梯度：16min内50％B至50％B；波长：220/254nm；RT1(min)：8.91；RT2(min)：12.05；第二峰为产物)，得到呈黄色固体的623(110.1mg，34.03％)。

LC-MS-623:(ES,m/z):[M+H]+ 594

H-NMR-623:(400MHz,DMSO-d6,δppm):1.65-1.92(m,6H),1.93-2.16(m,4H),2.44-2.50(m,2H),2.61-2.63(m,1H),2.72(s,3H),2.78-2.82(m,1H),3.19-3.25(m,3H),3.43(s,5H),4.25-4.28(d,1H),7.04(s,1H),7.18-7.20(d,1H),7.32(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.69-7.74(m,3H),7.73(s,1H),8.33(s,1H)。

实例619.合成化合物624

1.合成624-1

向433-2(12g，37mmol，0.9当量)和2-(3-溴苯基)乙酸乙酯(10g，41.14mmol，1当量)于DMF(120mL)中的溶液中添加NaH(3.29g，82.3mmol，60％纯度，2当量)，在20℃下搅拌混合物6hr。将反应混合物用水(250mL)稀释，用EtOAc(150mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用EA/PE＝1:10洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的624-1(7.5g，59％)。

1H-NMR-624-1:(400MHz,氯仿-d)δ7.37(s,1H),7.30-7.24(m,1H),7.18-7.07(m,2H),4.06-3.97(m,2H),2.67(d,J＝12.8Hz,2H),2.24(d,J＝12.8Hz,2H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H),1.07(s,3H),0.94(s,3H)

2.合成624-2

向乙基624-1(5.5g，17.6mmol，1当量)于MeOH(55mL)和THF(14mL)以及H₂O(14mL)中的溶液中添加NaOH(1.41g，35.3mmol，2当量)。在20℃下搅拌混合物24hr。真空浓缩反应混合物以移除MeOH(55mL)和THF(14mL)。随后将混合物用水(30mL)稀释，通过1H HCl将pH调节至2。过滤混合物并真空浓缩滤饼，得到呈白色固体的624-2(4.6g，92％)。

1H-NMR-624-2:(400MHz,甲醇-d4)δ7.46(t,J＝2.0Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.25-7.19(m,1H),2.79-2.67(m,2H),2.30(d,J＝12.8Hz,2H),1.16(s,3H),1.00(s,3H)

3.合成624-3

在氮气气氛下向624-2(5.5g，19.4mmol，1当量)和甲酰肼(1.75g，29.1mmol，1.5当量)于DMF(55mL)中的溶液中添加EDCI(5.59g，29.1mmol，1.5当量)、HOBt(3.94g，29.1mmol，1.5当量)和TEA(8.11mL，58.27mmol，3当量)。在20℃下在氮气气氛下搅拌混合物1.5h。将反应混合物用饱和NH₄Cl(100mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用EA/PE＝1:3洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的624-3(4.2g，66％)。

1H-NMR-624-3:(400MHz,DMSO-d6)δ9.91-9.69(m,2H),8.00(s,1H),7.54-7.49(m,1H),7.44-7.38(m,1H),7.35-7.26(m,2H),2.73-2.66(m,2H),2.31-2.20(m,2H),1.15-1.07(m,3H),1.02-0.95(m,3H)

4.合成624-4

向624-3(2g，6.15mmol，1当量)于THF(32mL)中的溶液中添加劳森试剂(4.98g，12.3mmol，2当量)。在40℃下在氮气气氛下搅拌混合物12h。真空浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM(40mL)中，用饱和Na₂CO₃(20mL×2)洗涤。有机相经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用EA/PE＝1:9洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的624-4(1.2g，60％)。

1H-NMR-624-4:(400MHz,甲醇-d4)δ9.29(s,1H),7.56(t,J＝2.0Hz,1H),7.44-7.38(m,2H),7.32-7.27(m,1H),2.99(d,J＝12.8Hz,2H),2.79(d,J＝12.8Hz,2H),1.15(s,3H),1.09(s,3H)

5.合成624-5

向624-4(1g，3.09mmol，1当量)和NH₂Boc(435mg，3.71mmol，1.2当量)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加Pd(OAc)₂(34.7mg，154μmol，0.05当量)、XPhos(147mg，309μmol，0.1当量)和Cs₂CO₃(1.41g，4.33mmol，1.4当量)。在95℃下在氮气气氛下搅拌混合物12h。将反应混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用EA/PE＝1:3洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的624-5(1g，90％)。

1H-NMR-624-5:(400MHz,甲醇-d4)δ9.26(s,1H),7.53(s,1H),7.32-7.24(m,2H),7.10-7.03(m,1H),2.99(d,J＝12.4Hz,2H),2.82(d,J＝12.4Hz,2H),1.53(s,9H)

6.合成624-6

向624-5(0.9g，2.5mmol，1当量)于DCM(8mL)中的溶液中添加TFA(8mL)。在20℃下搅拌混合物1hr。真空浓缩反应混合物。用EtOAc(20mL)溶解残余物，用饱和NaHCO₃(15mL×2)洗涤。分离的有机相经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到呈棕色油状物的624-6(600mg，粗物质)。

7.合成624-7

向624-6(0.4g，1.54mmol，1当量)和I-2(441mg，1.54mmol，1当量)于MeOH(8mL)中的溶液中添加AcOH(264μL，4.63mmol，3当量)。在20℃下在氮气气氛下搅拌混合物0.5h。随后将NaBH₃CN(193mg，3.08mmol，2当量)添加至混合物中，在20℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物1.5h。将反应混合物用饱和NaHCO₃(20mL)稀释，用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用EA/PE＝3:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的624-7(0.7g，86％)。

1H-NMR-624-7:(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.60(s,1H),7.94(s,1H),6.96(t,J＝8.0Hz,1H),6.54(s,1H),6.47-6.39(m,2H),6.21(t,J＝5.6Hz,1H),4.38(d,J＝5.6Hz,2H),3.46(s,2H),2.73(d,J＝12.4Hz,2H),2.62-2.57(m,1H),2.51(d,J＝12.4Hz,2H),1.59-1.45(m,5H),1.41-1.33(m,1H),0.98(s,3H),0.89(s,3H),0.79-0.69(m,5H)

8.合成624

在0℃下向624-7(0.2g，377μmol，1当量)于DCM(1mL)中的溶液中添加Py(183μL，2.27mmol，6当量)和双(三氯甲基)碳酸酯(56.0mg，189μmol，0.5当量)。在20℃下在氮气气氛下搅拌混合物0.5h。将反应混合物用饱和NaHCO₃(20mL)稀释，用DCM(15mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用EA/PE＝3:1洗脱来纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(300mg)(柱：PhenomenexLuna C18 200×40mm×10μm；流动相A：水(0.2％甲酸)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内15％B至50％B；波长：220nm；RT1(min)：8.0)，得到呈黄色固体的624(160mg，38％)。

MS-624:(ES,m/z):[M+H]+ 556.2

1H NMR-624:(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.17(s,1H),7.88(s,1H),7.75-7.69(m,1H),7.64(s,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.43-7.33(m,2H),7.00(s,1H),3.24(s,2H),2.98-2.91(m,2H),2.81(d,J＝12.4Hz,2H),2.77-2.68(m,2H),1.95-1.83(m,1H),1.69-1.53(m,4H),1.50-1.38(m,1H),1.12(s,3H),1.06(s,3H),0.90-0.77(m,4H)。

实例620.合成化合物625

1.合成625-1

向1-苯甲基哌啶-3-胺(1g，5.26mmol，1当量)于吡啶(40mL)中的溶液中添加Et₃N(5.46g，53.97mmol，7.51mL，10.27当量)、TMSCl(8.78g，80.83mmol，10.26mL，15.38当量)和N-甲酰胺基甲酰胺(1.53g，17.34mmol，3.3当量)。添加之后，在100℃下搅拌所得混合物16h。将反应混合物分配于NaHCO₃ 10mL与EtOAc 25mL之间。分离有机相，用盐水(5mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，二氯甲烷:甲醇＝10/1)纯化残余物，得到呈棕黄色液体的625-1(710mg，2.93mmol，55.75％产率)。

2.合成625-2

向625-1(500mg，2.06mmol，1当量)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd(OH)₂(289.77mg，2.06mmol，1当量)。于H₂气氛下在25℃下搅拌混合物16hr。过滤混合物并减压浓缩滤液，得到呈白色固体的625-2(370mg，粗物质)。

3.合成625-3

于N₂下向487-2(2g，3.95mmol，1当量)于二噁烷(70mL)中的溶液中添加N,N,N',N'-四甲基乙烷-1,2-二胺(918mg，7.90mmol，2当量)、Pd(OAc)2(177mg，790μmol，0.2当量)、双(1-金刚烷基)-丁基-膦(283mg，790μmol，0.2当量)。使悬浮液脱气并用H₂和CO(2.5MPa)吹扫3次。将混合物加热至80℃且在H₂和CO(2.5MPa)下搅拌48h。真空浓缩混合物，得到残余物。添加饱和Na₂CO₃(300mL)。用DCM:MeOH(10:1，100mL×3)萃取所得溶液。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱(SiO₂)用石油醚/EtOAc＝2:1至0:1至DCM:MeOH＝1:0至1:1纯化残余物，得到呈黄色固体的625-3(1g，40.5％产率)。

1H-NMR-625:(400MHz,CDCl3)δ9.68(s,1H),8.29(s,1H),8.03(s,1H),7.56-7.53(m,2H),7.45-7.43(m,1H),7.34-7.33(m,1H),7.26-7.24(m,1H),6.86(s,1H),3.99-3.96(m,1H),3.44(s,3H),2.36-2.34(m,1H),1.94-1.90(m,3H),1.83-1.79(m,3H)。

4.合成625

在25℃下向625-2(100mg，658μmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加625-3(300mg，658μmol，1当量)、AcOH(39.56mg，658μmol，1当量)并搅拌1h。添加NaBH(OAc)₃(279mg，1.32mmol，2当量)并搅拌11h。将混合物倒入H₂O(20mL)中，用DCM:MeOH(10:1，20mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱(SiO₂)用石油醚/EtOAc＝1:1至0:1且随后用DCM:MeOH＝1:0至1:1纯化残余物，得到粗物质。用(DCM:MeOH):石油醚＝(20:1，2mL):(20mL)碾磨粗产物，得到残余物。通过制备型HPLC(中性)(柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(NH₄HCO₃)-ACN]；B％：30％-50％，8min波长：220nm；RT(min)：9.0min)纯化残余物，得到呈黄色固体的625(12mg，2.9％)。

MS-625:(ES,m/z):[M+H]+ 592.3

1H-NMR-625:(400MHz,DMSO)δ8.64-8.62(m,2H),8.32(s,1H),7.71-7.67(m,3H),7.45-7.41(m,1H),7.29(s,1H),7.20-7.18(m,1H),7.03(s,1H),4.38-4.36(m,1H),4.26-4.24(m,1H),3.42(s,2H),3.40-3.36(m,3H),3.20-3.18(m,1H),2.96-2.94(m,1H),2.70-2.67(m,1H),2.45-2.43(m,1H),2.25-2.20(m,1H),2.08-2.06(m,1H),1.98-1.96(m,1H),1.78-1.67(m,7H),1.57-1.53(m,1H)。

实例621.合成化合物626

1.合成626-1

在25℃下向2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(10g，51.24mmol，1当量)和1,3-二溴丙烷(10.34g，51.24mmol，1当量)于DMF(360mL)中的溶液中添加NaH(4.10g，102mmol，60％纯度，2当量)并搅拌12h。在0℃下将混合物倒入H₂O(300mL)中，用EtOAc(200mL×3)萃取。合并的有机层通过盐水(200mL×3)洗涤，通过Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱(SiO₂)用石油醚/EtOAc＝100:1至3:1纯化残余物，得到呈淡黄色固体的626-1(8.1g，33.6％)。

2.合成626-2

在25℃下向甲基626-1(8.5g，36.1mmol，1当量)于MeOH(80mL)、THF(20mL)和H₂O(20mL)中的溶液中添加NaOH(2.89g，72.2mmol，2当量)并搅拌12h。用HCl(水溶液，1M)将混合物酸化至pH＝3。通过过滤来收集沉淀固体并在真空浓缩，得到呈白色固体的626-2(7g，87.5％)。

3.合成626-3

在25℃下向626-2(6.2g，28.0mmol，1当量)于DMF(80mL)中的溶液中添加甲酰肼(2.52g，42.0mmol，1.5当量)、HOBt(5.68g，42.0mmol，1.5当量)、EDCI(8.06g，42.0mmol，1.5当量)、TEA(8.51g，84.0mmol，3当量)。在25℃下搅拌反应混合物6h。将混合物倒入H₂O(300mL)中，用DCM:MeOH(20:1，200mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱(SiO₂)用PE/EA＝1:0至0:1纯化残余物，获得呈淡黄色油状物的626-3(6.5g，87.2％)。

1H-NMR-626-3:(400MHz,DMSO),δ9.85(brs,1H),9.81(brs,1H),8.21-8.20(m,1H),8.13-8.11(m,1H),7.99(s,1H),7.82-7.80(m,1H),7.67-7.65(m,1H),2.83-2.80(m,2H),2.49-2.46(m,2H),1.90-1.81(m,2H)。

4.合成626-4

向626-3(3.3g，12.54mmol，1当量)于THF(80mL)中的溶液中添加劳森试剂(10.1g，25.0mmol，2当量)。随后将混合物加热至40℃且搅拌12h。在0℃下将混合物倒入饱和Na₂CO₃(300mL)中，用EtOAc(200mL×3)萃取。合并的有机层通过盐水(200mL×3)洗涤，通过Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱(SiO₂)用石油醚/EtOAc＝1:0至1:1纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的626-4(2.5g，63.3％)。

5.合成626-5

在H₂下向626-4(2.5g，9.57mmol，1当量)于EtOAc(100mL)中的溶液中添加Pd/C(2g，10％纯度)。使悬浮液脱气并用H₂吹扫3次。在25℃下在H₂(30Psi)下搅拌混合物并搅拌24h。过滤混合物并用DCM/MeOH(1:1，1L)洗涤。真空浓缩滤液，得到粗物质。通过柱(SiO₂)用石油醚/EtOAc＝10:1至1:1纯化粗物质，获得呈淡黄色油状物的626-5(1.5g，67.7％)。

1H-NMR-626-5(400MHz,CDCl3),δ8.98(s,1H),7.17-7.13(m,1H),6.75-6.73(m,1H),6.63-6.62(m,1H),6.60-6.58(m,1H),3.77(brs,2H),3.00-2.97(m,2H),2.85-2.82(m,2H),2.30-2.27(m,1H),2.01-1.99(m,1H)。

6.合成626-6

在25℃下向5-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(198.03mg，691.69μmol，1当量)于MeOH(5mL)中的溶液中添加626-5(160mg，691μmol，1当量)、AcOH(41.54mg，691μmol，1当量)并搅拌1h。添加NaBH₃CN(86.93mg，1.38mmol，2当量)并搅拌11h。在0℃下将混合物倒入饱和NaHCO₃(100mL)中，用DCM(100mL×3)萃取。合并的有机层通过盐水(200mL×3)洗涤，通过Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱(SiO₂)用石油醚/EtOAc＝1:0至0:1，随后用DCM:MeOH＝1:0至5:1纯化残余物，获得呈黄色固体的626-6(325mg，93.67％)。

7.合成626

在0℃下向626-6(300mg，598μmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加吡啶(283mg，3.59mmol，6当量)、双(三氯甲基)碳酸酯(90mg，303μmol，0.5当量)并搅拌1h。以总计2个批次并行地进行相同规模反应，并与小测试规模(50mg)一起处理。将反应混合物用饱和NaHCO₃(50mL)稀释，用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过柱(SiO₂)用石油醚/EtOAc＝5:1至0:1，随后用DCM:MeOH＝1:0至1:1纯化残余物，得到粗物质。通过制备型HPLC(中性)(柱：Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm；流动相：[水(NH₄HCO₃)-ACN]；B％：55％-85％，8min；波长：220nm；RT1(min)：5.2)纯化粗物质，获得呈黄色固体的626(145mg)。

1H-NMR-626:(400MHz,DMSO)δ9.48(s,1H),7.83(s,1H),7.75-7.73(m,1H),7.64(s,1H),7.51(t,J＝8Hz,1H),7.41(s,1H),7.33-7.31(m,1H),6.99(s,1H),3.23(s,2H),2.97-2.83(m,4H),2.76-2.71(m,2H),2.17-2.12(m,1H),1.99-1.85(m,2H),1.65-1.57(m,4H),1.48-1.39(m,1H),0.89-0.81(m,4H)。

实例622.合成化合物合成627_P1和627_P2

1.合成627-1

向2-(2-溴-4-吡啶基)乙酸甲酯(2g，8.69mmol，1当量)于DMF(25mL)中的溶液中添加碘环丁烷(2.37g，13.04mmol，1.5当量)、Cs₂CO₃(5.66g，17.39mmol，2当量)。在50℃下在氮气气氛下搅拌混合物1h。将反应混合物用H₂O(50mL)稀释并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL×3)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝5:1至1:10)纯化残余物，得到呈棕色固体的627-1(2.1g，82.4％)。

1H-NMR-627-1:(400MHz,氯仿-d)δ8.30(d,J＝5.2Hz,1H),7.43(d,J＝0.4Hz,1H),7.19-7.18(m,1H),3.69(s,3H),3.51(d,J＝10.4Hz,1H),2.98-2.85(m,1H),2.26-2.15(m,1H),1.93-1.81(m,4H),1.60-1.56(m,1H)

2.合成627-2

向627-1(3.96g，6.97mmol，1当量)于MeOH(20mL)中的溶液中添加N₂H₄.H₂O(7.05g，138.01mmol，98％纯度，19.81当量)。将混合物加热至60℃且在60℃下搅拌12h。减压浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用H₂O(30mL)稀释，并用DCM(25mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的627-2(4.1g，粗物质)。

3.合成627-3

向627-2(3.1g，10.91mmol，1当量)于THF(35mL)中的溶液中添加甲基亚氨基(硫酮基)甲烷(1.75g，24.00mmol，2.2当量)。在15℃下搅拌混合物12h。减压浓缩混合物以移除THF且用H₂O(30mL)稀释并过滤。随后过滤混合物，得到滤饼且真空浓缩滤饼，得到呈白色固体的627-3(3.4g，粗物质)。

4.合成627-4

向627-3(4.4g，12.32mmol，1当量)于H₂O(40mL)中的溶液中添加NaOH(3.94g，98.53mmol，8当量)。在15℃下搅拌混合物12h。将混合物通过HCl(2M)调节至pH＝2，并过滤。真空浓缩滤饼，得到呈白色固体的627-4(3g，粗物质)。

5.合成627-5

将HNO₃(5.63g，60.76mmol，68％纯度，10.31当量)添加至H₂O(60mL)中，得到稀释HNO₃溶液(1M，64.02mL)。在0℃下向627-4(2g，5.90mmol，1当量)于H₂O(20mL)中的溶液中逐滴添加NaNO₂(4.07g，58.95mmol，10当量)、EtOAc(4.16g，47.16mmol，8当量)、稀释HNO₃溶液(1M，64.02mL)。随后在25℃下搅拌混合物12h。将溶剂用H₂O(30mL)稀释并通过2N NaOH将pH调节至12，并用DCM(150mL×3)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，DCM/MeOH＝50/1至5/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的627-5(1.67g，78％)。

1H-NMR-627-5:(400MHz,氯仿-d)δ8.29-8.28(d,J＝4Hz,1H),8.08(s,1H),7.37(s,1H),7.14-7.13(m,1H),3.85-3.83(d,J＝8Hz,1H),3.45(s,3H),3.35-3.21(m,1H),2.31-2.27(m,1H),1.93-1.66(m,5H)

6.合成627-6-P1

在手套工作箱中向627-5(133.70mg，435.23μmol，1当量)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加550-7(150mg，478.75μmol，1.1当量)、Cs₂CO₃(283.61mg，870.45μmol，2当量)、二碘化四丁基铵碘化亚铜(48.73mg，43.52μmol，0.1当量)、N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(12.38mg，87.05μmol，0.2当量)。以总计2个批次并行地进行相同规模反应，并一起处理。将反应混合物用H₂O(10mL)稀释并用EA(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/1至DCM:MeOH＝1:5)纯化残余物，得到产物，从而得到呈黄色固体的627-6(400mg，粗物质)。

1H-NMR-627-6:(400MHz,氯仿-d)δ8.58(s,1H),8.36-8.35(d,J＝4.0Hz,1H),8.07(br s,1H),7.64-7.49(m,2H),7.05-7.04(d,J＝4.0Hz,1H),6.96(s,1H),4.05-4.02(d,J＝12.0Hz,1H),3.47(s,3H),3.43-3.32(m,1H),3.21(br s,2H),2.78-2.73(m,2H),2.33-2.31(m,1H),1.97-1.76(m,6H),1.71-1.50(m,6H),0.87-0.85(d,J＝8.0Hz,3H)

7.合成627_P1和627_P2

通过手性分离在以下条件下纯化627-6(400mg)(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[Neu-ETOH]；B％：43％-43％，8min，流动速率：70mL/min；波长：220/254nm；RT1(min)：1.18；RT2(min)：1.40)，得到呈黄色固体的627_P1(118.1mg)和呈黄色固体的627_P2(157.9mg)。

MS-627_P1:(ES,m/z):[M+H]+ 540.3。

1H-NMR-627_P1:(400MHz,DMSO-d6)δ8.44-8.43(d,J＝4.0Hz,1H),8.37-8.36(d,J＝4.0Hz,2H),7.63(s,1H),7.43(s,1H),7.23-7.22(d,J＝4.0Hz,1H),7.02(s,1H),4.43-4.40(d,J＝12Hz,1H),3.45(s,3H),3.26-3.14(m,3H),2.80-2.67(m,2H),2.13-2.02(m,1H),1.99-1.70(m,6H),1.68-1.38(m,5H),0.92-0.75(m,4H)。

MS-627_P2:(ES,m/z):[M+H]+ 540.3。

1H-NMR-627_P2:(400MHz,DMSO-d6)δ8.44-8.43(d,J＝4.0Hz,1H),8.37-8.36(d,J＝4.0Hz,2H),7.63(s,1H),7.43(s,1H),7.23-7.22(d,J＝4.0Hz,1H),7.02(s,1H),4.43-4.40(d,J＝12Hz,1H),3.45(s,3H),3.26-3.14(m,3H),2.80-2.67(m,2H),2.13-2.02(m,1H),1.99-1.70(m,6H),1.68-1.38(m,5H),0.92-0.75(m,4H)。

实例623.合成化合物628_P1和628_P2

1.合成628-1

向2-(5-溴-3-吡啶基)乙酸(4g，18.52mmol，1当量)于MeOH(50mL)中的溶液中添加SOCl₂(4mL，2.98当量)。在80℃下搅拌混合物12hr。减压浓缩反应混合物，得到残余物。随后用饱和NaHCO₃将残余物的pH调节至8且用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(4:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的628-1(3.9g，92％)。

1H-NMR-628-1:(400MHz,氯仿-d)δ8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(t,J＝2.0Hz,1H),3.66(s,3H),3.56(s,2H)

2.合成628-2

向NaH(363mg，9.08mmol，60％纯度，1.1当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加628-1(1.9g，8.26mmol，1当量)。在氮气气氛下使混合物冷却至0℃。随后在0℃下将溴环丁烷(3.9mL，41.3mmol，5当量)添加至反应混合物中。在0℃下搅拌混合物2hr。用1N HCl将反应混合物的pH调节至1且用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(9:1)洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的628-2(560mg，18％)。

1H-NMR-628-2:(400MHz,氯仿-d)δ8.50(d,J＝2.0Hz,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(t,J＝2.0Hz,1H),3.61(s,3H),3.47(d,J＝10.8Hz,1H),2.92-2.81(m,1H),2.17-2.08(m,1H),1.86-1.73(m,4H),1.55-1.49(m,1H)

3.合成628-3

向628-2(0.9g，3.17mmol，1当量)于EtOH(5mL)中的溶液中添加N₂H₄.H₂O(3.14mL，63.3mmol，98％纯度，20当量)。在80℃下搅拌混合物12hr。真空浓缩反应混合物以移除EtOH(5mL)。随后将混合物用水(10mL)稀释，并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的628-3(800mg，粗物质)。

4.合成628-4

向628-3(800mg，2.82mmol，1当量)于THF(8mL)中的溶液中添加甲基亚氨基(硫酮基)甲烷(411mg，5.63mmol，2当量)。在20℃下搅拌混合物4hr。将反应混合物用水20mL稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的628-4(977mg，粗物质)。

5.合成628-5

向NaOH(875.08mg，21.88mmol，8当量)于水(10mL)中的溶液中添加628-4(977mg，2.73mmol，1当量)。在20℃下搅拌混合物6hr。过滤反应混合物并减压浓缩滤饼，得到呈白色固体的628-5(800mg，粗物质)。

1H-NMR-628-5(400MHz,DMSO-d6)δ13.73(s,1H),8.72-8.43(m,2H),7.90(s,1H),4.34(d,J＝10.8Hz,1H),3.27(s,3H),3.07-2.95(m,1H),2.09(d,J＝4.0Hz,1H),1.84-1.68(m,5H)

6.合成628-6

将HNO₃(1.37mL，20.63mmol，68％纯度，10当量)添加至水(19mL)中，得到稀释HNO₃溶液(1M，20.37mL)。在0℃下向628-5(700mg，2.06mmol，1当量)和NaNO₂(1.42g，20.6mmol，10当量)以及EtOAc(1.26g，14.3mmol，1.4mL)于水(7mL)中的溶液中逐滴添加稀释HNO₃溶液(1M，20.37mL)。随后在25℃下搅拌混合物3hr。通过添加饱和NaHCO₃(30mL)来淬灭反应物。用CH₂Cl₂(30ml×3)萃取有机层。减压浓缩有机相，得到呈黄色固体的628-6(500mg，粗物质)。

1H-NMR-628-6(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(s,1H),7.92(t,J＝2.0Hz,1H),4.34(d,J＝10.8Hz,1H),3.50(s,3H),3.19-3.06(m,1H),2.01(s,1H),1.81-1.66(m,5H)

7.合成628

向628-6(320mg，1.04mmol，1当量)和550-7(359mg，1.14mmol，1.1当量)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(679mg，2.08mmol，2当量)和N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(29.6mg，208μmol，0.2当量)、二碘化四丁基铵碘化亚铜(117mg，104μmol，0.1当量)。在110℃下搅拌混合物12hr。将反应混合物用水30mL稀释并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱，用DCM/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的628-7(430mg，76％)。

8.合成628_P1和628_P2

通过手性分离在以下条件下纯化628-7(430mg)(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[Neu-ETOH]；B％：40％-40％，11min，流动速率：70mL/min；波长：220/254nm；RT1(min)：3.23；RT2(min)：6.59)，得到粗产物1和呈黄色固体的628_P2(92.2mg，21％)。通过制备型HPLC在以下条件下进一步纯化粗产物1(120mg)(柱：WatersXbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm；流动相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8min内35％B至65％B；波长：220nm；RT1(min)：8.0)，得到呈黄色固体的628_P1(61.4mg，51％)。

MS-628_P1:(ES,m/z):[M+H]+ 540.3。

1H-NMR-628_P1:(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝2.4Hz,1H),8.50(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(s,1H),8.15(t,J＝2.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.48(s,1H),7.02(s,1H),4.38(d,J＝10.4Hz,1H),3.49(s,3H),3.25(s,2H),2.81-2.70(m,2H),2.14-2.03(m,1H),1.94-1.88(m,1H),1.87-1.68(m,6H),1.66-1.51(m,4H),1.51-1.41(m,1H),0.89-0.79(m,4H)

MS-628_P2:(ES,m/z):[M+H]+ 540.3。

1H-NMR-628_P2:(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.94(d,J＝2.4Hz,1H),8.50(d,J＝1.6Hz,1H),8.36(s,1H),8.15(t,J＝2.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.47(s,1H),7.02(s,1H),4.38(d,J＝10.4Hz,1H),3.49(s,3H),3.25(s,2H),2.80-2.70(m,2H),2.14-2.02(m,1H),1.94-1.88(m,1H),1.88-1.74(m,5H),1.74-1.52(m,5H),1.48-1.42(m,1H),0.90-0.78(m,4H)。

实例624.合成化合物629

1.合成629-1

向茚烷-1-甲酸(4g，24.6mmol，1当量)于EtOH(40mL)中的溶液中添加H₂SO₄(1.31mL，24.6mmol，1当量)。在80℃下搅拌混合物12h。减压浓缩反应混合物以移除溶剂。通过快速硅胶色谱，用PE/EA＝10:1洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的629-1(4g，85％)。

2.合成629-2

在-5℃下向629-1(15.0g，78.8mmol，1.0当量)于H₂SO₄(100mL)中的溶液中逐滴添加含KNO₃(7.9g，78.8mmol，1.0当量)的H₂SO₄(50mL)。在-5℃下搅拌混合物1hr。在0℃下将反应物缓慢倒入饱和Na₂SO₃(300mL)中，并用EtOAc(100mL×2)萃取所得混合物。将有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱，用PE/EA＝5:1洗脱来纯化残余物，得到呈无色油状物的629-2(5.2g，28％产率)。

3.合成629-3

在0℃下向629-2(5.2g，22.1mmol，1当量)、Cs₂CO₃(36.0g，110mmol，5当量)于DMF(60mL)中的溶液中添加MeI(4.13mL，66.32mmol，3当量)。在25℃下搅拌混合物12hr。将反应物倒入水(40mL)中且用EtOAc(100mL×3)萃取所得混合物。将有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱，用PE/EA＝4:1洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状物的629-3(3.74g，68％)。

4.合成629-4

向629-3(1.3g，5.22mmol，1当量)于EtOH(15mL)中的溶液中添加N₂H₄.H₂O(7.76mL，156.46mmol，98％纯度，30当量)。在80℃下搅拌混合物12h。将反应物倒入水(10mL)中且用EtOAc(10mL×2)萃取所得混合物。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到呈白色固体的629-4(1.08g，88％)。

¹H-NMR-629-4:(400MHz,DMSO-d6)δ8.98-9.15(m,1H)8.15-8.25(m,1H)8.08(d,J＝8.4,1H)7.48(d,J＝8.4Hz,1H)

4.12-4.32(m,2H)2.90-3.11(m,2H)2.58-2.73(m,1H)1.94-2.00(m,1H)1.42-1.55(m,3H)。

5.合成629-5

向629-4(1.08g，4.59mmol，1当量)于THF(15mL)中的溶液中添加甲基亚氨基(硫酮基)甲烷(627μL，9.18mmol，2当量)。在20℃下搅拌混合物12hr。将反应物倒入水(50mL)中以形成固体。过滤固体并浓缩滤饼，得到呈黄色固体的629-5(1.32g，93％)。

¹H-NMR-629-5:(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),9.12-9.22(m,1H),8.25-8.34(m,1H),8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.65-7.75(m,1H),7.45-7.55(m,1H),3.00-3.07(m,2H),2.82-2.95(m,3H),2.66-2.75(m,1H),1.98-2.08(m,1H),1.51-1.60(m,3H)。

6.合成629-6

向NaOH(1.04g，25.9mmol，8当量)于H₂O(10mL)中的溶液中添加629-5(1.32g，4.28mmol，1当量)，在20℃下搅拌混合物2h。随后在35℃下搅拌混合物2h。将合并的混合物用水(15mL)稀释，通过1N HCl将pH调节至3。随后过滤混合物并真空浓缩滤饼，得到呈黄色固体的629-6(950mg，77％)。

¹H-NMR-629-6:(400MHz,甲醇-d₄)δ8.21-8.17(m,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),3.29-3.22(m,2H),3.21(s,3H),2.73-2.61(m,1H),2.40-2.30(m,1H),1.74(s,3H)

7.合成629-7

将HNO₃(1.71mL，25.8mmol，68％纯度，10当量)添加至H₂O(23.9mL)中，得到稀释HNO₃溶液(1M，25.6mL)。在0℃下向629-6(0.75g，2.58mmol，1当量)和NaNO₂(1.78g，25.8mmol，10当量)于H₂O(7.5mL)和EtOAc(750μL，7.66mmol，3.0当量)中的溶液中逐滴添加稀释HNO₃溶液(1M，25.6mL)。随后在20℃下搅拌混合物2h。通过添加NaHCO₃(水溶液)(90mL)淬灭反应混合物。用DCM(45mL×3)萃取水层。减压浓缩水相，得到呈黄色固体的629-7(620mg，粗物质)。

8.合成629-8

通过手性分离在以下条件下纯化629-7(620mg)(柱：ChiralPak IH，(250mm×30mm，10μm)；流动相：[Neu-ETOH]；B％：44％-44％，9min，流动速率：72mL/min；波长：220/254nm；RT1(min)：3.72)，得到呈黄色固体的629-8(230mg，33％)。

¹H-NMR-629-8:(400MHz,甲醇-d₄)δ8.39(s,1H),8.22-8.15(m,1H),7.83(d,J＝1.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),3.33(s,3H),3.29-3.18(m,2H),2.73-2.62(m,1H),2.44-2.32(m,1H),1.82(s,3H)。

9.合成629-9

向629-8(230mg，890μmol，1当量)于EtOAc(5mL)中的溶液中添加Pd/C(0.2g，10％纯度)，在20℃下在H₂(15psi)下搅拌混合物2h。经由硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到呈白色固体的629-9(180mg，粗物质)。

¹H-NMR-629-9:(400MHz,DMSO-d₆)δ8.39(s,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.65-6.46(m,1H),6.10(d,J＝2.0Hz,1H),4.95(s,2H),3.18(s,3H),3.06-2.88(m,2H),2.49-2.39(m,1H),2.16-2.06(m,1H),1.67(s,3H)

10.合成629-10

向629-9(0.18g，788μmol，1当量)和I-2(226mg，788μmol，1当量)于MeOH(4mL)中的溶液中添加AcOH(135μL，2.37mmol，3当量)，在20℃下搅拌混合物1h，随后将NaBH₃CN(99.1mg，1.58mmol，2当量)添加至混合物中，在20℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物1h。将反应混合物用饱和NaHCO₃(12mL)稀释，用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱，用CH₂Cl₂/MeOH(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的629-10(240mg，61％)。

¹H-NMR-629-10:(400MHz,甲醇-d₄)δ8.65(s,1H),8.32(s,1H),8.09(s,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.70-6.61(m,1H),6.17(d,J＝1.6Hz,1H),4.49(s,2H),3.66-3.56(m,2H),3.37(s,2H),3.11(s,3H),3.05-2.95(m,1H),2.85-2.75(m,2H),2.52-2.41(m,1H),2.23-2.14(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.76-1.67(m,6H),1.64-1.52(m,1H),0.98-0.85(m,4H)

11.合成629_P1

在0℃下向629-10(210mg，421μmol，1当量)于DCM(2.5mL)中的溶液中添加Py(204μL，2.53mmol，6当量)和双(三氯甲基)碳酸酯(62.5mg，210μmol，0.5当量)。随后在20℃下在氮气气氛下搅拌混合物0.5h。将反应混合物用饱和NaHCO₃(15mL)稀释，用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用CH₂Cl₂/MeOH＝10:1洗脱来纯化残余物，得到粗产物。通过制备型HPLC在以下条件下纯化粗产物(180mg)(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相A：水(0.2％甲酸)，流动相B：ACN；流动速率：50mL/min；梯度：8.0min内10％B至45％B；波长：220nm；RT1(min)：7.5)，得到呈黄色固体的629_P1(86mg，39％)。

MS-629_P1:(ES,m/z):[M+H]⁺ 525.3。

¹H-NMR-629_P1:(400MHz,氯仿-d)δ8.28(s,1H),8.09(s,1H),7.66(s,1H),7.59-7.55(m,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(s,1H),6.75(s,1H),3.55(d,J＝8.0Hz,2H),3.26(s,3H),3.23-3.14(m,3H),3.09-3.04(m,1H),2.59-2.49(m,1H),2.41-2.33(m,1H),2.23-2.13(m,1H),1.90(s,4H),1.88-1.72(m,4H),1.02-0.95(m,1H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例625.IC50筛选

实验程序

a)在冰上解冻UBE1、UBCH5b、CBL-B、Biotin-Ubiquitin、CBL-B测定缓冲液和ATP。将各种蛋白质、CBL-B测定缓冲液和ATP等分成单次用等分试样并立即储存于-80℃下。

b)转移100nL测试化合物(10mM储备液，以100μM开始，1:3稀释，11分)，随后将100nL DMSO回充至通过Echo指定用于“测试化合物”的各孔。

c)转移200nL DMSO至通过Echo指定用于“高对照”、“低对照”的各孔。

d)仔细计算所需蛋白质的量。制备适当量的经稀释蛋白质；仅稀释测定所需的量。不储存经稀释蛋白质。在使用前将经稀释试剂保持在冰上。

e)针对“高对照”和“测试化合物”添加2.5μl经稀释CBL-B(40nM)，最终浓度为10nM。对于“低对照”，各孔添加2.5μL缓冲液。预孵育15min。

f)以1000rpm离心1分钟并以600rpm的速度摇晃板5分钟。

g)使用经稀释试剂制备主混合物(E1E2)：N个孔×(1μl Biotin-Ub+0.5μl经稀释UBE1+1μl经稀释UBCH5+5μl ATP)。预孵育10min。

h)向各孔添加主混合物。以1000rpm离心1分钟并以600rpm的速度摇晃板5分钟。

i)在30℃下孵育反应物20分钟。用板密封层覆盖板。

j)使用PPI-铽检测缓冲液稀释Mab抗GST-Tb穴合物供体(1:100)和链霉亲和素-d2受体(1:100)。仅制备测定所需的量。添加5μL经稀释供体和5μL受体混合物至各孔中。以1000rpm离心1分钟并以600rpm的速度摇晃板5分钟。在室温下孵育一小时。

k)用EnVison2104(PerkinElmer Life Sciences)读取荧光强度。从所有其他值减去空白组值。应在615nM下测量Tb-供体发射，接着在665nM下测量染色受体发射。

用于IC50筛选的板图谱(11个剂量的剂量滴定，2次重复)

a)根据稀释板图谱的384孔稀释板中稀释化合物

b)化合物起始浓度：10mM

c)测定中的最终化合物浓度：100000、33333.3、11111.1、3703.7、1234.57、411.52、137.17、45.72、15.24、5.08、1.69和0nM。

d)高对照孔(HC)：DMSO媒介物，含Cbl-b

e)低对照孔(LC)：DMSO媒介物，无Cbl-b

数据分析

IC50筛选数据分析

a)计算HC和LC样品的平均值

b)计算板Z'因子：

Z'应>0.5。否则，认为板未通过QC并且重复实验。

c)计算各测试孔的媒介物百分比：

d)由非线性回归方程(方程：201,XLfit5.3.1.3)拟合化合物IC50：

Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))

X：化合物浓度的对数

Y：抑制百分比(％inh)

顶部和底部：与Y的单位相同的平稳段

logIC50：与X相同的对数单位

HillSlope：斜率因子或希尔斜率(Hill slope)

化合物IC₅₀如下分组成A至F：A表示<100nM，B表示100nM-300nM，C表示301nM-1,000nM，D表示1,001nM-3,000nM，E表示3,001nM-10,000nM，并且F表示>10,000nM。

表2

参考文献：

1：Bachmaier，et.al.Nature(2000)403：211-216

2.Chiang，et.al.Nature(2000)403：216-220

3：Ronchi and Haas，Methods Mol Biol.(2012)832：197

Claims

1.一种式(A)化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中

Y选自基团＝C(H)-、＝C(R^a)-或＝N-；

Z为＝O或＝S；

E为任选取代的5元至6元杂环基；

C为任选取代的5元至6元杂环基；

L为任选取代的C₁-C₃亚烷基链；

每个R^b独立地选自由以下组成的组：卤素、-CN、-OH、-OR¹、-NH₂、-NR¹R²、-SH、-SR¹、-SF₅、-CO₂H、-CO₂R¹、-CONH₂、-CONR¹R²、-SO₂NH₂、-SO²NR¹R²、-SO₂OH、-SO₂OR¹、-S(O)R¹、-S(O)₂R¹、-S(O)(NH)R¹、-S(O)(NR¹)R¹、任选取代的C₁-C₆脂族基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的3元至6元杂环基、任选取代的苯基以及含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的5元至6元杂芳基；

n为0、1、2、3、4或5；

m为0、1、2、3或4；以及

p为0、1、2、3或4。

2.如权利要求1所述的化合物，其中C选自由以下组成的组：任选取代的三唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的异噁唑基、任选取代的噻唑基、任选取代的噻二唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的嘧啶基和任选取代的哒嗪基。

3.如权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(B)：

或其药学上可接受的盐。

4.如权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I)：

或其药学上可接受的盐。

5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia)或(IIa)：

或其药学上可接受的盐，

其中每个W独立地选自N或C。

6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia1)或(IIa1)：

或其药学上可接受的盐。

7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia2)、(Ia3)或(Ia4)：

或其药学上可接受的盐。

8.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ib)或(IIb)：

或其药学上可接受的盐，

其中每个W独立地选自N或C。

9.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ic)或(IIc)：

或其药学上可接受的盐。

10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R^c为任选取代的C₁-C₃脂族基。

11.如权利要求10所述的化合物，其中每个R^c独立地选自由甲基、-CD₃、-CHF₂组成的组。

12.如权利要求11所述的化合物，其中R^c为甲基。

13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中X为任选取代的C₁-C₂亚烷基。

14.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中X为或任选取代的C₂亚烷基，其中一个亚甲基单元被替代。

15.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中X选自由以下组成的组：

16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R^a为L-A。

17.如权利要求16所述的化合物，其中L为-CH₂-或-CH(CH₃)-。

18.如权利要求16至17中任一项所述的化合物，其中A为含有1至4个各自选自由N、O和S组成的组的杂原子的任选取代的3元至6元杂环基。

19.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R^a选自卤素、-CN、-C(O)R¹、-CO₂H、-CONR¹R²、任选取代的C₁-C₆脂族基和任选取代的C₁-C₆杂烷基。

20.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中每个R^a独立地选自由以下组成的组：卤素、-CN、-CO₂H、-CHO、-CHF₂、-CF₃、-OMe、-S(O)₂NHMe、

21.一种化合物，其选自由以下组成的组：

或其药学上可接受的盐。

22.一种药物组合物，其包含如权利要求1至21中任一项所述的化合物以及药学上可接受的佐剂或载剂。

23.一种治疗与细胞增殖相关的疾病或病况的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至21中任一项所述的化合物或如权利要求22所述的药物组合物。

24.如权利要求23所述的方法，其中所述与细胞增殖相关的疾病或病况为增生或癌症。

25.如权利要求24所述的方法，其中癌症为血液癌。

26.如权利要求25所述的方法，其中所述血液癌选自由以下组成的组：淋巴瘤、白血病和骨髓瘤。

27.如权利要求26所述的方法，其中癌症为非血液癌。

28.如权利要求27所述的方法，其中所述非血液癌为肉瘤或癌瘤。

29.如权利要求23至28中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用如权利要求1至15中任一项所述的化合物或如权利要求16所述的药物组合物之后有如下情况中的一种或多种：T细胞活化增加、T细胞增殖增加、T细胞消耗减少、T细胞失能减少和T细胞耐受降低。

30.如权利要求29所述的方法，其中T细胞活化增加包括细胞因子产生增加。

31.如权利要求23至28中任一项所述的方法，其中所述受试者的NK细胞活化增加。

32.如权利要求31所述的方法，所述NK细胞活化增加包括细胞因子产生增加。