CN117750960A - 用于减脂的包含溶解细胞化合物的凝胶、形成凝胶的溶液或悬浮液的可注射组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种可注射组合物，其包含溶解细胞化合物、优选脱氧胆酸或其盐类、更优选为DCA‑Na作为第一成分；及药学上可接受的辅料。本发明还提供了可注射组合物的用途，用于减少或移除有需要的个体的局部脂肪，其中将该可注射组合物皮下注射至该个体的皮下注射部位。本发明还提供一种减少或移除有需要的个体局部脂肪的方法，其包含向该个体施用有效量的该可注射组合物。特别地，本发明的可注射组合物可以是凝胶形式。

Description

用于减脂的包含溶解细胞化合物的凝胶、形成凝胶的溶液或 悬浮液的可注射组合物
技术领域
本发明涉及可注射组合物的制剂，特别是涉及一种用于减脂的包含溶解细胞化合物的凝胶、形成凝胶的溶液或形成凝胶的悬浮液的可注射组合物，以及通过施用本发明的可注射组合物来减少或去除局部脂肪的用途或方法。特别地，本发明的可注射组合物可以在注射过程中或注射后呈凝胶形式。
背景技术
颏下脂肪或双下巴通常对饮食或运动具有抵抗力，因此注射含有活性成分脱氧胆酸的非手术脂肪去除疗法已成为减少颏下脂肪的一种新疗法。
脱氧胆酸(DCA)是一种次生胆汁酸，可乳化和溶解脂肪，在肠道中消化和吸收。它的盐脱氧胆酸钠(DCA-Na)是一种阴离子洗涤剂，通常用于裂解细胞。DCA是TGR5激动剂(Takeda G蛋白偶联受体5，GPBAR1)，发现TGR5的激活可减少高脂肪饮食喂养动物的肥胖。DCA被预测会裂解脂肪细胞并导致脂肪减少。然而，细胞溶解会吸引巨噬细胞和单核细胞等炎症细胞来清除被破坏的脂肪细胞。接受脱氧胆酸治疗的患者在治疗过程中通常会因炎症而出现肿胀、疼痛、麻木、发红和硬化区域，因此每次治疗之间的间隔时间很长(约一个月)，因为组织学证据表明，治疗后的炎症此时已基本解决。DCA-Na可以在低pH下与三(羟甲基)氨基甲烷(tris(hydroxymethyl)aminomethane，TRIS)缓冲液混合或与聚合物和氨基酸L-天冬氨酸混合形成水凝胶。据发现，DCA-Na/TRIS水凝胶上额外溶质的释放是持续的，因此应该是一个合适的药物递送和释放平台。尽管一项研究表明，若添加的氨基酸为L-赖氨酸和L-精氨酸，而不是甘氨酸和L-α-丙氨酸时，会削弱水凝胶的形成，但我们通过将其与碱性氨基酸(如L-赖氨酸、L-精氨酸和L-组氨酸)和/或有机酸(如乙酸)混合，成功构建了DCA-Na凝胶系统。
研究表明，注射脱氧胆酸溶液后，脱氧胆酸渗透到脂肪组织中超过1厘米时，直径超过2厘米的脂肪组织球会发生炎症反应。当脱氧胆酸凝胶溶液注射到脂肪组织中时，在脱氧胆酸缓慢释放的7天过程中，只有脱氧胆酸凝胶周围的脂肪细胞逐渐被破坏。炎症反应仅限于脱氧胆酸盐凝胶周围不到2毫米的脂肪细胞薄层。炎性脂肪组织的总体积小于传统溶解细胞注射的10％。最后，脂肪组织中出现一个体积与注射脱氧胆酸盐剂量成比例的空腔，并在2～3周内消失。
因此，预期在注射部位会出现缓慢释放的脱氧胆酸或其盐脱氧胆酸钠(DCA-Na)凝胶，其通过与碱性氨基酸(如L-赖氨酸、L-精氨酸和L-组氨酸)和/或有机酸(如乙酸)混合而构建，因此细胞溶解反应可仅限于凝胶表面周围的脱氧胆酸盐浸没的脂肪细胞上。在治疗过程中，还可以在注射剂中添加抗炎药或局部麻醉剂，以减轻炎症和疼痛。此外，我们还旨在提高DCA-Na的浓度，使细胞溶解更有效，从而使患者能够在更少的时间内完成治疗。总之，DCA-Na、碱性氨基酸和/或有机酸、抗炎药和/或局部麻醉剂的混合物应能减少或去除脂肪，并有效减少不良反应，缩短每次治疗的间隔以及整个治疗过程的时长。DCA-Na注射液的组合物优选在混合后5分钟后、120分钟前形成凝胶状外观。
发明内容
本发明提供了一种溶解细胞化合物的可注射组合物，优选脱氧胆酸或其盐，更优选DCA-Na，其形式为凝胶、凝胶形成溶液或凝胶形成悬浮液。可注射组合物可用于减少或去除局部脂肪，并且具有较少的副作用和相对较短的治疗过程。
本发明的第一方面，提供了一种用于减脂的可注射组合物，包含溶解细胞化合物的凝胶、形成凝胶的溶液或形成凝胶的悬浮液；其中，包含：
作为第一成分的溶解细胞化合物；
及药学上可接受的辅料。
优选地，所述溶解细胞化合物为脱氧胆酸或其盐类。
进一步优选地，所述溶解细胞化合物为DCA-Na，且所述可注射组合物进一步包含第二成分，所述第二成分选自碱性氨基酸或有机酸中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述DCA-Na的浓度为7mg/mL～51mg/mL。
在一些实施方式中，所述碱性氨基酸为L-赖氨酸。
在一些实施方式中，所述L-赖氨酸的浓度为11mg/mL～145mg/mL。
在一些实施方式中，所述L-赖氨酸在混合前的pH值＜8.0，且所述可注射组合物的pH值为6.45～7.75。
在一些实施方式中，所述可注射组合物进一步包含抗炎药作为第三成分。
在一些实施方式中，优选地，所述抗炎药为阿司匹林。
进一步优选地，所述阿司匹林的浓度为14mg/mL～100mg/mL。
优选地，所述可注射组合物进一步包含局部麻醉剂作为第四成分。
进一步优选地，所述局部麻醉剂为利多卡因。
在一些实施方式中，优选地，所述抗炎药为地塞米松磷酸钠(DexamethasoneSodium Phosphate，DSP)。
优选地，所述可注射组合物的pH值为6.45～7.75；更进一步优选地，所述可注射组合物的pH值为6.45～7.40。
优选地，地塞米松磷酸钠的浓度不超过1mg/mL。
在一些实施方式中，所述碱性氨基酸为L-组氨酸。
优选地，所述L-组氨酸的浓度为1.4mg/mL～11.5mg/mL。
在一些实施方式中，所述碱性氨基酸为L-精氨酸。
优选地，所述L-精氨酸的浓度为115mg/mL～143mg/mL。
在一些实施方式中，所述有机酸为乙酸。
优选地，所述乙酸的浓度为46×10-3％～143×10-3％。
在一些实施方式中，所述可注射组合物进一步包含生理食盐水。
在一些实施方式中，优选地，所述可注射组合物在注射期间及注射之后呈凝胶形式。
本发明的另一方面，提供了前述的可注射组合物在用于减少或移除有需要的个体的局部脂肪中的用途，其将所述可注射组合物皮下注射至所述个体的皮下注射部位。
在一些实施方式中，所述皮下注射部位为所述个体的面部、下巴、手臂、腰部、腹部或大腿的局部脂肪。
本发明的又一方面，提供了前述的可注射组合物在用于制备减少或移除局部脂肪的药剂中的用途。
本发明的又一方面，提供一种减少或移除有需要的个体局部脂肪的方法，其包含向该个体投与有效量的上述可注射组合物，较佳为皮下注射。
在一些实施方式中，所述个体为人类。
在一些实施方式中，将所述可注射组合物施用至所述个体的面部、下巴、手臂、腰部、腹部或大腿的局部脂肪，较佳为皮下注射。
本发明的可注射组合物也可以包含生理食盐水，且可在注射期间或之后呈凝胶形式。
附图说明
图1：DCA-Na溶液及(a)100mg/mL、(b)200mg/mL、(c)300mg/mL、(d)400mg/mL、或(e)500mg/mL L-赖氨酸溶液的混合物的外观。
图2：DCA-Na溶液及(a)200mg/mL、或(b)400mg/mL L-赖氨酸溶液在各个pH值下的混合物的外观。
图3：DCA-Na溶液及(a)90mg/mL、(b)180mg/mL、(c)300mg/mL、(d)450mg/mL、或(e)600mg/mL LA溶液的混合物的外观。
图4：DCA-Na溶液及(a)90mg/mL、(b)180mg/mL、(c)300mg/mL、(d)450mg/mL、或(e)600mg/mL LA于盐酸利多卡因溶液的混合物的外观。
图5：在2头猪的两侧(L：左侧，R：右侧)采集的脂肪组织的影像，其中(a)及(b)来自第一头，(c)及(d)来自第二头猪。
图6：DCA-Na溶液及(a)200mg/mL，或(b)400mg/mL L-赖氨酸/DSP溶液在各个pH值下的混合物的外观。
图7：在3头猪的两侧(L：左侧，R：右侧)采集的脂肪组织的影像，其中(a)及(b)来自第一头猪，(c)及(d)来自第二头猪，(e)及(f)来自第三头猪。
图8：DCA-Na溶液及(a)2.5mg/mL、(b)5mg/mL、(c)10mg/mL、(d)20mg/mL、(e)40mg/mL、或(f)50mg/mL L-组氨酸溶液的混合物的外观。
图9：DCA-Na溶液及500mg/mL L-精氨酸溶液的混合物的外观。
图10：DCA-Na溶液及(a)0.1％、(b)0.2％、(c)0.3％、(d)0.4％、(e)0.5％、或(f)0.6％乙酸溶液的混合物的外观。
具体实施方式
定义：
在本发明中，适用以下定义：
本发明中，冠词“一(a/an)”用于指代该冠词的一个或多个语法对象(即，指至少一个)。例如，“一个元素”是指一个元素或多个元素。
除非另有说明，否则术语“和/或”在本发明中用于表示“和”或“或”。
术语“有效量”是指在施用或使用本发明组合物时，足以达到所需效果或结果的量。有效量可以通过本领域技术人员已知的方法来确定。
“个体”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物，如猴子、黑猩猩、狒狒或恒河猴。本发明的主题优选是人。
本文中使用的“药学上可接受的辅料”是指在制备药物组合物时有用的化合物，它一般是安全的、无毒的、在生物学上或其他方面都不会产生不良影响，包括可用于兽医或人类制药的辅料。说明书和权利要求书中使用的药学上可接受的辅料包括一种和一种以上的辅料。合适的辅料包括：溶剂，如无菌水或注射用水；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸镁；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；等渗剂，如氯化钠；酸，如盐酸；碱，如氢氧化钠；缓冲剂，如磷酸氢二钠；以及防腐剂，如羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯以及苯甲醇。
“溶解细胞化合物”也可以是洗涤剂(去污剂)或溶脂化合物。合适的溶解细胞化合物包括但不限于磷脂酰胆碱、脱氧胆酸或其盐类。本发明的溶解细胞化合物优选为脱氧胆酸或其盐，更优选DCA-Na。
阿司匹林(乙酰水杨酸)是一种非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatorydrug,NSAID)，用于减轻疼痛、发热或炎症，但也抑制血小板的正常功能。其可溶性盐赖氨酸阿司匹林(lysine aspirin,LA)可通过静脉或肌肉注射给药。给药后，赖氨酸阿司匹林转化为乙酰水杨酸并代谢为水杨酸。
地塞米松(Dexamethasone)是一种类似于肾上腺产生的天然激素的糖皮质激素。它可以缓解炎症(肿胀、炎热、发红和疼痛)，用于治疗某些类型的关节炎、严重过敏、哮喘和某些类型的癌症。地塞米松磷酸钠(DSP)是其钠盐形式。
利多卡因(Lidocaine/lignocaine)是一种氨基酰胺类局部麻醉剂，可暂时阻断神经脉冲的传递。它通常在几分钟内开始生效，给药后持续半小时至三小时。利多卡因混合物也可以直接涂抹在皮肤或粘膜上，以使该区域被麻醉。
实施例：
根据以下实施例可更好地理解本发明。然而，本领域技术人员容易理解，实施例中所描述的内容仅用于说明本发明，并不用于限制申请权利要求中详细描述的本发明。除非另有说明，否则本发明的组合物可通过使用市售材料并利用本领域技术人员已知的通常技术及方法来制备。
DCA-Na溶液
将DCA-Na(99％，Acros Organics,Geel,Belgium)、NaOH、Na2HPO4(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA)及NaCl(Honeywell,Charlotte,NC,USA)添加至80mL注射用水，随后补足至100mL溶液。随后添加苯甲醇(Alfa Aesar,Ward Hill,MA,USA)至溶液，再添加氢氧化钠/盐酸调节pH值。各成分的量及浓度分别如表1及表2所示，制备5％及1％溶液。溶液由高压釜灭菌30分钟。
表1
5％溶液：52.8mg/mL DCA-Na溶液(相当于50mg/mL DCA，100mL，pH 8.3)
表2
1％溶液：10.56mg/mL DCA-Na溶液(相当于10mg/mL DCA，100mL，pH 8.3)
在以下实施例中，将DCA-Na溶液与其他成分混合以制备可注射组合物。除非另有说明，否则对所得组合物中DCA-Na最终浓度的要求为≥70％初始溶液(对5％溶液而言，≥36.96mg/mL；对1％溶液而言，≥7.39mg/mL)。观察DCA-Na与其他成分混合后在25℃、37℃及42℃置放20、30、45、60及120分钟后的外观。将200μL混合物分别添加至200μL 0.9％生理食盐水，观察其在37℃置放20、30、45、60和120分钟后的外观。拍摄影像且显示在图中。
实施例1DCA-Na及L-赖氨酸的组合物
为测试DCA-Na及L-赖氨酸的组合物在混合后是否形成凝胶，根据表3将DCA-Na溶液与酸性L-赖氨酸溶液(pH 5.0-5.2，Acros Organics)混合。
表3
图1显示，当添加赖氨酸溶液至DCA-Na溶液时，所有组均形成透明溶液。DCA-Na及赖氨酸的混合物(图1c-e)在25℃下置放30分钟左右开始形成凝胶(倒置后留在瓶底)，而DCA-Na及赖氨酸的混合物置于42℃下，在5％DCA-Na中的赖氨酸浓度及1％DCA-Na中的赖氨酸浓度低于140mg/mL的所有测试中均未形成凝胶。5％DCA-Na及赖氨酸的混合物添加至0.9％生理食盐水中，在赖氨酸浓度>83mg/mL时在约60分钟，在赖氨酸浓度>85mg/mL时在约30分钟形成凝胶(图1c-e)。1％DCA-Na及赖氨酸的混合物添加至0.9％生理食盐水中，在赖氨酸浓度>45mg/mL时约60分钟，在赖氨酸浓度>69mg/mL时约30分钟，在赖氨酸浓度>85mg/mL时约20分钟形成凝胶(图1c-e)。此等结果表明，较高浓度的LA在较短的时间内形成凝胶。因此，建议混合后尽快使用DCA-Na及赖氨酸的混合物。
在实施例1中，当DCA-Na的最终浓度为7.54-44.00mg/mL且L-赖氨酸的最终浓度为45.45-142.86mg/mL时，添加0.9％生理食盐水的组合物可形成凝胶。
为测试混合后形成凝胶的DCA-Na溶液及L-赖氨酸溶液的最佳pH值，根据表4将DCA-Na溶液与具有不同pH的L-赖氨酸混合。
表4
*DCA-Na溶液与pH 3.0L-赖氨酸溶液(200mg/mL)混合形成沉淀。
*DCA-Na溶液与pH 4.0L-赖氨酸溶液(400mg/mL)混合形成沉淀。
表5
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图2显示，当添加赖氨酸溶液至DCA-Na溶液时，所有组均形成透明溶液。在5％及1％DCA-Na溶液与pH 4.0至10.0的200mg/mL L-赖氨酸溶液混合时，混合溶液的pH值分别为7.21-9.97及6.71-9.92；在5％及1％DCA-Na溶液与pH 5.0至10.0的400mg/mL L-赖氨酸溶液混合时，混合溶液的pH值分别为7.45-9.92及6.96-9.89(表5)。在200mg/mL L-赖氨酸测试中，5％DCA-Na及L-赖氨酸的混合物添加至0.9％生理食盐水中，在pH 4.0时约60分钟形成凝胶；1％DCA-Na及L-赖氨酸的混合物添加至0.9％生理食盐水中，在pH 4.0时约30分钟，在pH 5.0时约45分钟形成凝胶(图2a)。在400mg/mL L-赖氨酸测试中，5％DCA-Na及L-赖氨酸的混合物添加至0.9％生理食盐水中，在pH 5.0及6.0时约45分钟，在pH 7.0时约60分钟形成凝胶；1％DCA-Na及L-赖氨酸的混合物添加至0.9％生理食盐水中，在pH 5.0时约30分钟，在pH 6.0时约45分钟形成凝胶(图2b)。因此，混合前L-赖氨酸溶液的适合pH值为<8.0，较佳5.0-7.0，更佳pH为约5.0-6.0。对于较低浓度的L-赖氨酸，建议使用较低的pH值。
当组合物的最终pH为7.02-7.70时，添加0.9％生理食盐水的组合物可形成凝胶。
实施例2DCA-Na及赖氨酸阿司匹林(LA)的组合物
为测试将DCA-Na溶液与含赖氨酸的NSAID混合是否可形成凝胶，根据表6将DCA-Na溶液与LA(Lyacety,0.9g/瓶，相当于0.5g阿司匹林，China Chemical&PharmaceuticalCo.,Ltd.(Taiwan,China),Taipei City,Taiwan,China)混合。
表6
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图3显示，当LA溶液添加至DCA-Na溶液时，所有组均形成透明溶液。DCA-Na及浓度较高的LA的混合物，在置于25℃下约20分钟开始形成凝胶(图3d，e)，而置于37℃或42℃下的混合物形成凝胶需要较长时间，但会在短时间内形成悬浮液(或沉淀)(图3b-e)。添加至0.9％生理食盐水的混合物在LA浓度≥50mg/mL时约60分钟；在LA浓度>69mg/mL时约30分钟形成凝胶(图3b-e)。较高浓度的LA在较短时间内形成凝胶。因此，建议混合后尽快使用DCA-Na及LA的混合物。
在实施例2中，添加0.9％生理食盐水的组合物在DCA-Na的最终浓度为7.54-48.00mg/mL，甚至高达50.29mg/mL；且LA的最终浓度为25.71-171.43mg/mL，其中赖氨酸及阿司匹林的最终浓度分别为约11.40-76.81mg/mL及14.31-94.62mg/mL时，可形成凝胶。
实施例3DCA-Na及赖氨酸阿司匹林与盐酸利多卡因的组合物
为测试DCA-Na溶液及LA溶解于局部麻醉剂盐酸利多卡因、在混合后是否形成凝胶，根据表7将DCA-Na溶液与LA于盐酸利多卡因(5mL/瓶，Lita Pharmacy CO.,Ltd.,Taichung City,Taiwan,China)中混合。
表7
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图4显示，当LA于盐酸利多卡因溶液添加至DCA-Na溶液时，所有组均形成透明溶液。DCA-Na与在盐酸利多卡因中的LA的混合物在高浓度LA的情况下，当置于25℃下约30分钟时开始形成凝胶(图4e)，而置于37℃或42℃下的混合物形成凝胶需要较长时间，但会在短时间内形成悬浮液或沉淀(图4a-e)。对于5％DCA-Na溶液，DCA-Na与在盐酸利多卡因中的LA的混合物添加至0.9％生理食盐水，在LA浓度>70mg/mL时约60分钟；在LA浓度>134mg/mL时约45分钟；在LA浓度>170mg/mL时约30分钟形成凝胶(图4c-e)。盐酸利多卡因与5％DCA-Na溶液混合的浓度最高可达6mg/mL。对于1％DCA-Na溶液，DCA-Na及LA+盐酸利多卡因的混合物添加至0.9％生理食盐水，在LA浓度>40mg/mL时约120分钟；在LA浓度>67mg/mL时约60分钟；在LA浓度>85mg/mL时约45分钟形成凝胶(图4b-e)。盐酸利多卡因与1％DCA-Na溶液混合的适合浓度为约3mg/mL。此等结果表明，高浓度的利多卡因添加至低浓度的DCA-Na容易沉淀。
在实施例3中，添加0.9％生理食盐水的组合物，在DCA-Na的最终浓度为8.12-44.90mg/mL；LA的最终浓度为41.54-179.83mg/mL，其中赖氨酸及阿司匹林的最终浓度分别为约18.61-80.61mg/mL及22.93-99.22mg/mL；且利多卡因的最终浓度为2.99-6.99mg/mL时，可形成凝胶。
实施例4DCA-Na及赖氨酸阿司匹林与盐酸利多卡因在猪组织中的作用
经由肌肉内注射0.04mg/kg阿托品(Atropine)来麻醉2头年龄约5-6个月的雄性SPF长白猪(Landrace pig)。在10-15分钟之后，肌肉内注射6mg/kg Zoletil 50及2.2mg/kgRompun。添加1.5mL盐酸利多卡因至LA且混合直至溶解。添加0.35mL盐酸利多卡因/LA溶液至2mL1％或5％DCA-Na溶液且混合直至溶解。根据表8，在不同时间点向猪注射0.9％生理食盐水、含或不含盐酸利多卡因/LA的1％或5％DCA-Na溶液。各注射部位的面积为16cm2，且在各部位的中心以1.0cm的深度注射组合物。在猪的每侧注射55个部位(总共110个部位/猪)。牺牲后(第0天)，收集脂肪组织样品且自中心切成两半。记录切片的影像并显示于图5中。
表8
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如图5中所示，注射后7天，单独注射DCA-Na溶液的部位比注射DCA-Na溶液及盐酸利多卡因/LA的部位稍硬且肿胀得多。图5显示，若单独注射DCA-Na溶液，则在注射部位发生细胞溶解(组4-7)。另一方面，若DCA-Na溶液与盐酸利多卡因/LA一起注射，则在脂肪组织底部发生细胞溶解(组8-15)。此可能表明，单独的DCA-Na溶液倾向于在脂肪组织中扩散，然而，将DCA-Na溶液与盐酸利多卡因/LA混合形成可能在脂肪组织底部沉积及扩散的凝胶，这与触诊硬度较低相吻合。仅注射DCA-Na溶液的部位的细胞溶解及/或炎症至少21-28天仍可观察到，但在注射DCA-Na溶液与盐酸利多卡因/LA的部位在21天后不太能观察到。
在DCA-Na及具有盐酸利多卡因的赖氨酸阿司匹林的组合物可有效减脂，具有较少的不良反应，如炎症。
实施例5DCA-Na及L-赖氨酸与DSP的组合物
为测试将DCA-Na溶液与赖氨酸及另一抗炎药DSP(Tai Yu Chemical&Pharmaceutical Co.,Ltd.,Hsinchu County,Taiwan,China)混合是否可形成凝胶及其形成凝胶的最佳pH值，根据表9将DCA-Na溶液与不同pH值的L-赖氨酸/DSP混合。要求：DSP的最终浓度：≤1mg/mL。
表9
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表10
图6显示，当L-赖氨酸/DSP溶液添加至DCA-Na溶液中时，所有组均形成透明溶液。在5％及1％DCA-Na溶液与pH 4.0至7.0的200 mg/mL L-赖氨酸溶液混合时，混合溶液的pH值为6.87-7.43及6.48-7.28；在5％及1％DCA-Na溶液与pH 4.0至7.0的400 mg/mL L-赖氨酸溶液混合时，混合溶液的pH值为7.11-7.54及6.75-7.34(表10)。在200 mg/mL L-赖氨酸测试中，5％DCA-Na及L-赖氨酸/DSP的混合物添加至0.9％生理食盐水中，在pH 4.0时约45分钟形成凝胶；1％DCA-Na及L-赖氨酸/DSP的混合物添加至0.9％生理食盐水中，在pH 4.0时约20分钟形成凝胶(图6a)。在400 mg/mL L-赖氨酸测试中，5％DCA-Na及L-赖氨酸/DSP的混合物添加至0.9％生理食盐水中，在pH 4.0及5.0时约30分钟，在pH 6.0时约45分钟形成凝胶；1％DCA-Na及L-赖氨酸/DSP的混合物添加至0.9％生理食盐水中，在pH 4.0时约20分钟，在pH 5.0及6.0时约30分钟形成凝胶(图6b)。此表明，DCA-Na溶液与L-赖氨酸DSP溶液混合后可形成凝胶，且若L-赖氨酸浓度增加，时间会缩短。L-赖氨酸/DSP溶液的适合pH值为约4.0-6.0。
在实施例5中，当DCA-Na的最终浓度为8.123或40.615mg/mL；赖氨酸的最终浓度为46.154或92.308mg/mL；且DSP的最终浓度为0.999mg/mL时，添加0.9％生理食盐水的组合物可形成凝胶。添加0.9％生理食盐水的组合物在组合物的最终pH为6.48-7.38时可形成凝胶。
实施例6 DCA-Na及赖氨酸与DSP的组合物在猪组织中的作用
经由肌肉内注射0.02mg/kg阿托品(Atropine)及吸入3％异氟烷(Isoflurane)及30-70％与氧气(O2)混合的一氧化二氮(N2O)对3头体重至少100kg的雄性猪进行麻醉。将0.5mL L-赖氨酸/DSP溶液(pH 6.0)添加至1mL 1％或5％DCA-Na溶液且混合直至溶解。根据表11，在不同时间点向猪注射0.9％生理食盐水、1％或5％DCA-Na溶液及L-赖氨酸/DSP溶液。各注射部位的面积为9cm2，且在各部位的中心以0.5cm的深度注射组合物。在猪的每侧注射54个部位(总共108个部位/猪)。在第0天，经由肌肉内注射0.02mg/kg阿托品(Atropine)及6mg/kg Zoletil 50对动物进行麻醉。收集脂肪组织样品且自中心切成两半。记录组织切片的影像且显示在图7中。
表11
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图7显示，当DCA-Na溶液与赖氨酸或赖氨酸/DSP在较浅的深度注射时，在注射部位发生细胞溶解。增加DCA-Na的浓度或量会导致更强的细胞溶解反应或炎症，因为观察到更大面积的发红(组2-5)。注射7-14天后，细胞溶解反应或炎症明显缓解，因为观察到的发红较少。增加DSP的浓度亦减少注射部位的发红程度及面积(组6-9)，表明添加抗炎DSP可有效减轻注射部位的炎症。
DCA-Na及赖氨酸与DSP的组合物可有效减脂，且具有较少的副作用，如炎症及发红。
实施例7 DCA-Na及碱性氨基酸的组合物
为测试DCA-Na溶液及其他碱性阳离子氨基酸在混合后是否形成凝胶，分别根据表12及13将DCA-Na溶液与酸性L-组氨酸(pH 5.0-5.2，Sigma-Aldrich)或L-精氨酸(pH 5.0-5.2，Sigma-Aldrich)溶液混合。
实施例7.1DCA-Na及L-组氨酸的组合物
表12
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浓度高于2.86mg/mL的L-组氨酸溶液在添加至1％DCA-Na溶液后沉淀(图8c-f)；浓度高于11.43mg/mL的L-组氨酸溶液在添加至5％DCA-Na溶液后沉淀(图8e-f)。DCA-Na及具有较高浓度的L-组氨酸的混合物，置于25℃下约20分钟开始形成凝胶，而置于37℃或42℃下的混合物在短时间内形成悬浮液(或沉淀)(图8b-f)。在L-组氨酸浓度≥1.43mg/mL时，将1％DCA-Na及L-组氨酸的混合物添加至0.9％生理食盐水中约20分钟形成凝胶(图8b-e)。在L-组氨酸浓度≥2.86mg/mL时，将5％DCA-Na及L-组氨酸的混合物添加至0.9％生理食盐水中约20分钟形成凝胶(图8c-e)。
在实施例7.1中，添加0.9％生理食盐水的组合物在DCA-Na的最终浓度为7.54-48.00mg/mL，且L-组氨酸的最终浓度为1.43-11.43mg/mL时可形成凝胶。
实施例7.2DCA-Na及L-精氨酸的组合物
表13
*600 mg/mL L-精氨酸不溶于ddH2O。
图9显示，当500 mg/mL L-精氨酸溶液添加至DCA-Na溶液中时，所有组均形成透明溶液。然而，仅组1-10在置于25℃下，及添加至0.9％生理食盐水后约60分钟形成凝胶。所有DCA-Na及L-精氨酸的混合物置于37℃或42℃下的所有测试时间内均未形成凝胶。
在实施例7.2中，添加0.9％生理食盐水的组合物在DCA-Na的最终浓度为7.54或8.12mg/mL，且L-精氨酸的最终浓度为115.38或142.86 mg/mL时可形成凝胶。
结果表明，虽然L-赖氨酸、L-组氨酸及L-精氨酸属于碱性氨基酸，但形成凝胶所需的浓度不同。举例而言，与L-赖氨酸及L-组氨酸相比，仅高浓度的L-精氨酸及低浓度的DCA-Na形成凝胶且需要更长的时间。另一方面，低浓度的L-组氨酸足以形成凝胶。就与DCA-Na形成凝胶组合物而言，赖氨酸可能为最好的，其次为组氨酸，精氨酸最差。
实施例8 DCA-Na及有机酸的组合物
我们已证实，与DCA-Na溶液混合的溶液的pH值会影响形成凝胶的能力。为测试DCA-Na溶液及有机酸在混合后是否形成凝胶，根据表14将DCA-Na溶液与稀乙酸(Scharlau,Barcelona,Spain)混合。
表14
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浓度高于57.14×10-3％的乙酸溶液在添加至1％DCA-Na溶液(≤8.80mg/mL)后沉淀；浓度高于45.45×10-3％的乙酸溶液在添加至1％DCA-Na溶液(≥9.60mg/mL)后沉淀(图10b-f)。浓度高于171.43×10-3％的乙酸溶液在添加至5％DCA-Na溶液(≤37.7mg/mL)后沉淀；浓度高于100.00×10-3％的乙酸溶液在添加至5％DCA-Na溶液(≥44.00mg/mL)后沉淀(图10d-f)。DCA-Na及具有较高浓度的乙酸的混合物在置于25℃下约20分钟开始形成凝胶，而置于37℃或42℃下的混合物在短时间内形成悬浮液(或沉淀)(图10b-f)。在乙酸浓度≥46.15×10-3％时，1％DCA-Na及乙酸的混合物添加至0.9％生理食盐水中约20分钟形成凝胶(图10b-e)。在乙酸浓度≥92.30×10-3％时，5％DCA-Na及乙酸的混合物添加至0.9％生理食盐水中约20分钟形成凝胶(图10d-e)。
在实施例8中，添加0.9％生理食盐水的组合物，在DCA-Na的最终浓度为7.54-40.62mg/mL，且乙酸的最终浓度为46.15-142.86×10-3％时可形成凝胶。
本发明证实，溶解细胞化合物，尤其脱氧胆酸或其盐类DCA-Na，与氨基酸(或阳离子)在低pH混合后，或与有机酸混合后，可形成缓释的凝胶、形成凝胶的溶液或形成凝胶的悬浮液。其他抗炎药，如赖氨酸阿司匹林及地塞米松磷酸钠以及局部麻醉剂利多卡因，可添加至DCA-Na凝胶制剂中，以减轻局部炎症。本发明提供用于减脂的缓释的溶解细胞化合物，如脱氧胆酸或其盐类的呈凝胶或形成凝胶的溶液(或悬浮液)形式的组合物，且添加抗炎药及/或局部麻醉剂，以便非手术减少或移除局部脂肪，减少炎症或其他不良反应，缩短各治疗之间的时间间隔及整个治疗过程。本发明的可注射组合物可视情况包含生理食盐水，且可在注射期间或之后呈凝胶形式。

Claims (24)

1.一种用于减脂的可注射组合物，包含溶解细胞化合物的凝胶、形成凝胶的溶液或形成凝胶的悬浮液；其中，包含：
作为第一成分的溶解细胞化合物；
及药学上可接受的辅料。
2.根据权利要求1所述的可注射组合物，其特征在于，所述溶解细胞化合物为脱氧胆酸或其盐类。
3.根据权利要求1或2所述的可注射组合物，其特征在于，所述溶解细胞化合物为DCA-Na，且所述可注射组合物进一步包含第二成分，所述第二成分选自碱性氨基酸或有机酸中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的可注射组合物，其特征在于，所述DCA-Na的浓度为7mg/mL～51mg/mL。
5.根据权利要求3或4所述的可注射组合物，其特征在于，所述碱性氨基酸为L-赖氨酸。
6.根据权利要求5所述的可注射组合物，其特征在于，所述L-赖氨酸的浓度为11mg/mL～145mg/mL。
7.根据权利要求5或6所述的可注射组合物，其特征在于，所述L-赖氨酸在混合前的pH值＜8.0，且所述可注射组合物的pH值为6.45～7.75。
8.根据权利要求3～7任一项所述的可注射组合物，其特征在于，所述可注射组合物进一步包含抗炎药作为第三成分。
9.根据权利要求8所述的可注射组合物，其特征在于，所述抗炎药为阿司匹林。
10.根据权利要求9所述的可注射组合物，其特征在于，所述阿司匹林的浓度为14mg/mL～100mg/mL。
11.根据权利要求3～10任一项所述的可注射组合物，其特征在于，所述可注射组合物进一步包含局部麻醉剂作为第四成分。
12.根据权利要求11所述的可注射组合物，其特征在于，所述局部麻醉剂为利多卡因。
13.根据权利要求8所述的可注射组合物，其特征在于，所述抗炎药为地塞米松磷酸钠。
14.根据权利要求3或4所述的可注射组合物，其特征在于，所述碱性氨基酸为L-组氨酸。
15.根据权利要求14所述的可注射组合物，其特征在于，所述L-组氨酸的浓度为1.4mg/mL～11.5mg/mL。
16.根据权利要求3或4所述的可注射组合物，其特征在于，所述碱性氨基酸为L-精氨酸。
17.根据权利要求16所述的可注射组合物，其特征在于，所述L-精氨酸的浓度为115mg/mL～143mg/mL。
18.根据权利要求3或4所述的可注射组合物，其特征在于，所述有机酸为乙酸。
19.根据权利要求18所述的可注射组合物，其特征在于，所述乙酸的浓度为46×10-3％～143×10-3％。
20.如权利要求1～19任一项所述的可注射组合物在用于减少或移除有需要的个体的局部脂肪中的用途，其特征在于，将所述可注射组合物皮下注射至所述个体的皮下注射部位。
21.根据权利要求20所述的用途，其特征在于，所述皮下注射部位为所述个体的面部、下巴、手臂、腰部、腹部或大腿的局部脂肪。
22.如权利要求1～19任一项所述的可注射组合物在用于制备减少或移除局部脂肪的药剂中的用途。
23.一种用于减少或移除有需要的个体中的局部脂肪的方法，包括向所述个体的皮下注射有效量的权利要求1～19任一项的可注射组合物。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述可注射组合物被皮下注射到所述个体的面部、下巴、手臂、腰部、腹部或大腿的局部脂肪中。
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