CN117736860A - 生物检测系统及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本申请公开了一种生物检测系统及其制备方法，生物检测系统包括生物传感器、信号处理装置和可形成灭菌腔室的封装壳体，灭菌腔室用于填充灭菌气体，灭菌气体含有气态过氧化氢，当封装壳体形成的灭菌腔室处于密封状态时，生物传感器和信号处理装置被封装壳体封装于灭菌腔室内，灭菌腔室中储存有灭菌气体以使生物传感器和信号处理装置保持无菌状态。本申请采用气态过氧化氢应用于含有生物传感器和信号处理装置的同时灭菌过程，降低了生物传感器和信号处理装置的灭菌成本，同时简化了灭菌流程。

Description

生物检测系统及其制备方法

技术领域

本申请涉及医疗器械技术领域，具体而言，涉及一种生物检测系统及其制备方法。

背景技术

在医疗器械领域，灭菌是重要的工作，植入人体中或被定位在皮肤下方的生物传感器在插入时应保持无菌状态。灭菌是一个包括有效地消除或杀灭任何数量的可传播因子(诸如，细菌、真菌和病毒)的过程。如果不从装置中消除可传播因子，则可能造成用户的局部感染、全身感染，甚至威胁用户的生命，不利于用户的健康和安全。

灭菌方式的选择，须考虑产品的设计结构、产品特性、材质的物理化学特性、生物学特性、包装的形式和材质、灭菌适应性、工艺难度等因素。不同灭菌方式的适用范围和灭菌效果也有所不同。传统灭菌方式有化学法、物理法和辐照法，其中，化学法采用环氧乙烷和臭氧等消杀剂进行灭菌；物理法采用高温、高压环境进行灭菌；辐照法采用X射线、γ射线、加速电子束等射线进行灭菌。

生物传感器含有酶等生物活性成分以及其他化学物质，物理、化学及部分射线均会使生物传感器中的生物酶失去活性，可供选择的灭菌方式较少。例如可以选择适量的电子束射线对生物传感器进行灭菌，但适量的电子束射线通常对电子系统的元器件和电路结构造成损伤，从而导致电子系统失去功能；而选用电子系统适合的灭菌方式，又会使生物传感器失活。

如何在实现生物传感器和电子系统的同时灭菌是医疗器械灭菌的难点。

发明内容

为了解决上述问题，实现生物传感器和电子系统的同时灭菌，本申请的第一目的在于提供一种生物检测系统，包括生物传感器、信号处理装置和可形成灭菌腔室的封装壳体，灭菌腔室用于填充灭菌气体，灭菌气体含有气态过氧化氢，当封装壳体形成的灭菌腔室处于密封状态时，生物传感器和信号处理装置被封装壳体封装于灭菌腔室中，灭菌腔室中储存有灭菌气体以使生物传感器和信号处理装置保持无菌状态。

本申请的生物检测系统在封装壳体可形成灭菌腔室，该封灭菌腔室可容纳生物传感器和信号处理装置，并且可用于填充灭菌气体，使生物传感器和信号处理装置同时处于灭菌气体氛围中，且可通过密封使灭菌腔室与外界环境隔绝，使生物检测系统在货架期能都处于灭菌流程和无菌保护中，实现生物传感器和信号处理装置的同时灭菌，且降低了灭菌成本，简化了灭菌实验流程。

在其中一个实施方式中，灭菌气体满足以下条件(1)～(3)中的至少一个：

(1)灭菌气体的湿度小于30％RH；

(2)灭菌气体中过氧化氢的浓度为2ppm～500ppm；

(3)灭菌气体还包括空气、氮气和惰性气体中的至少一种。

在其中一个实施方式中，生物检测系统满足以下条件(1)～(4)中的至少一个：

(1)生物传感器包括生物敏感元件以及信号转换器；可选地，生物敏感元件包括对过氧化氢不敏感的酶；

(2)信号处理装置用于处理生物传感器产生的生物检测信号；

(3)生物传感器和信号处理装置为分体设置的；

(4)生物传感器和信号处理装置为连体设置的。

在其中一个实施方式中，生物检测系统的灭菌有效期不少于1年。

在其中一个实施方式中，封装壳体包括第一盖体和第二盖体，第一盖体和第二盖体相配合形成封闭的灭菌腔室。

在其中一个实施方式中，第一盖体和第二盖体满足以下条件(1)～(4)中的至少一种：

(1)第一盖体和第二盖体通过螺纹连接；

(2)第一盖体和第二盖体的连接处设置有密封件；

(3)第一盖体上或第二盖体上设置有可封闭的进气口，可封闭的进气口与灭菌腔室相连通；

(4)第一盖体上或第二盖体上设置有可封闭的出气口，可封闭的出气口与灭菌腔室相连通；

可选地，第一盖体上设置的进气口和出气口或第二盖体上设置的进气口和出气口位置相同。

本申请的第二目的在于提供一种生物检测系统的制备方法，方法包括：

将生物传感器和信号处理装置封装于封装壳体形成的灭菌腔室内，使灭菌腔室填充灭菌气体，且生物传感器和信号处理装置与灭菌气相接触，灭菌气体含有气态过氧化氢；

对封装壳体形成的灭菌腔室进行密封处理。在其中一个实施方式中，使灭菌腔室填充灭菌气体具体包括：

控制灭菌气体中过氧化氢气体的浓度为2ppm～500ppm，将灭菌气体注入灭菌腔室中；

可选地，按照5～20ml/min消耗过氧化氢溶液的速度控制灭菌气体中过氧化氢气体的浓度；

可选地，灭菌气体的湿度小于30％ RH；

可选地，过氧化氢溶液的质量分数为1.5％～35％。

在其中一个实施方式中，生物传感器和信号处理装置的封装方式满足以下条件(1)和(2)中的任意一个：

(1)生物传感器和信号处理装置通过分体设置的方式封装于灭菌腔室内；

(2)生物传感器和信号处理装置通过连体设置的方式封装于灭菌腔室内。

在其中一个实施方式中，封装壳体包括第一盖体和第二盖体，对封装壳体进行密封处理包括：

对第一盖体和第二盖体的连接处、第一盖体或第二盖体上的进气口以及第一盖体或第二盖体的出气口进行密封处理。

附图说明

为了更清楚地说明本申请具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本申请的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本申请实施例1提供的1号生物传感器分别在葡萄糖浓度和过氧化氢浓度改变的情况下的响应曲线；

图2为本申请实施例1提供的2号生物传感器分别在葡萄糖浓度和过氧化氢浓度改变的情况下的响应曲线；

图3为本申请实施例1提供的1号生物传感器暴露在过氧化氢溶液中之后传感器响应信号的变化趋势；

图4为本申请实施例1提供的2号生物传感器暴露在过氧化氢溶液中之后传感器响应信号的变化趋势；

图5为本申请实施例1提供的1号生物传感器暴露在过氧化氢溶液中之前和之后对葡萄糖浓度变化的响应曲线；

图6为本申请实施例1提供的2号生物传感器暴露在过氧化氢溶液中之前和之后对葡萄糖浓度变化的响应曲线；

图7为本申请实施例2提供的生物检测系统一个剖面结构示意图；

图8为本申请实施例2提供的生物检测系统另一个剖面结构示意图。

具体实施方式

现将详细地提供本申请实施方式的参考，其一个或多个实例描述于下文。提供每一实例作为解释而非限制本申请。实际上，对本领域技术人员而言，显而易见的是，可以对本申请进行多种修改和变化而不背离本申请的范围或精神。例如，作为一个实施方式的部分而说明或描述的特征可以用于另一实施方式中，来产生更进一步的实施方式。

因此，旨在本申请覆盖落入所附权利要求的范围及其等同范围中的此类修改和变化。本申请的其它对象、特征和方面公开于以下详细描述中或从中是显而易见的。本领域普通技术人员应理解本讨论仅是示例性实施方式的描述，而非意在限制本申请更广阔的方面。

传统生物检测产品，例如持续动态血糖监测仪，为了解决灭菌问题，一般把生物传感器部分和含有信号处理装置的电子系统分成两个独立部分，分开选择灭菌方式，分开独立包装，使用时再组装。这样做增加了系统复杂性，增加了操作步骤，增加了产品零件，增加了模具成本，增加了包装，占用更多空间，成本增加、工艺复杂。

另外也有把生物传感器和含有信号处理装置的电子系统做成一体结构，对生物传感器灭菌时，采用屏蔽射线的工装，以避免电子束射线对电子系统造成影响；对除生物传感器其余部位灭菌时，采用保护生物传感器工装，或者根据情况，采取控制环境等其他控制菌落方式，但都会增加灭菌工艺复杂性，增加成本。

为了解决上述技术问题，实现生物传感器和电子系统的同时灭菌，降低灭菌成本，本申请的第一方面提供了一种生物检测系统，包括生物传感器、信号处理装置和可形成灭菌腔室的封装壳体，灭菌腔室用于填充灭菌气体，灭菌气体含有气态过氧化氢，当封装壳体形成的灭菌腔室处于密封状态时，生物传感器和信号处理装置被封装壳体封装于灭菌腔室中，灭菌腔室中储存有灭菌气体以使生物传感器和信号处理装置保持无菌状态。

具体地，生物传感器是由生物敏感元件(Sensing Element)与信号转换器(Transducer)构成的分析装置，用于采集生物检测信号。

生物敏感元件的作用是识别目标物质，主要包括：抗体、酶、核酸、细胞等生物物质；也包括一些类似于生物物质的合成的物质，如适配体(Aptamer)、多肽(Peptide)、MIPs聚合物(molecularly imprinted polymers)。

生物传感器可以按生物敏感元件来分类。如果是以抗体为识别单元的，可称为免疫传感器(Immunosensor)。如果是以酶为识别单元的，可称为酶传感器(Enzymebiosensors)。血糖测试条就是一个酶传感器。如果以核酸作为生物识别物质，则叫核酸传感器(Nucleic Acid-based Biosensors)。

信号转换器的作用是将生物敏感元件与目标分子之间的相互作用(Interaction)转换成不同的生物检测信号。比如酶催化特定的物质发生化学反应，转换成电信号；生物抗体捕获特定的抗原，然后通过标记的荧光来转化成光信号。

信号转换方式采用电化学的生物传感器为电化学生物传感器，也是目前最常见的生物传感器，如血糖的测试纸。血糖测条的生物识别单元是酶，大体可以理解为酶催化葡萄糖发生氧化反应，从而产生电子的转移；葡萄糖的浓度越高，电子转移的就越多，电流就越大。

信号转换方式采用光学的生物传感器为光学生物传感器。光学是一个大类，可以根据不同的光学原理来区分不同类型的传感器，有些是检测荧光的强弱，有些是酶催化显色，有些是检测吸光度，有些通过电化学发光，有些通过光的折射率或反射率等。胶体金(学名为免疫层析测定)属于最常见的光学的生物传感器。

由于生物检测信号种类繁多，信号的强弱不一(有些生物电信号非常微弱，比如兔减压神经放电，其信号强度为微伏级，如果不进行信号的前置放大，根本无法观察)，频率混叠(由于在生物检测信号中夹杂有众多声、光、电等干扰信号，比如电网的50Hz信号，这些干扰信号的幅度往往比生物电信号本身的强度还要大，如果不将这些干扰信号滤除掉，那么可能会因为过大的干扰信号致使有用的生物机能信号本身无法观察)，因此采集生物检测信号时往往需要对生物检测信号进行放大和滤波处理。

信号处理装置，用于分析处理生物传感器采集的生物检测信号，其基本原理是：首先将原始的生物机能信号，包括生物电信号和通过传感器引入的生物非电信号进行放大、滤波等处理，然后对处理的信号通过模数转换进行数字化并将数字化后的生物机能信号传输到计算机内部，计算机则通过专用的生物机能实验系统软件接收从生物检测信号放大、采集硬件传入的数字信号，然后对数字信号进行实时处理。另外，信号处理装置也可以接受使用者的指令向实验动物发出刺激信号。

医疗器械的灭菌是经确认使产品无存活微生物的过程，也就是说，灭菌的目的是移除器械上所有的微生物，包括芽孢，达到无菌的状态。无菌是无存活微生物，无菌保证水平(SAL)是指灭菌后产品上存在单个活微生物的概率。在灭菌的过程中，微生物灭活的本质是指数型的，这样在一个单个物品上存活的微生物也可以用概率来表示。本申请中，生物检测系统的无菌保证水平可达到灭菌微生物概率标准规定的10^-6。

本申请的生物检测系统封装壳体可形成灭菌腔室，该灭菌腔室可容纳生物传感器和信号处理装置，并且可填充灭菌气体，使生物传感器和信号处理装置同时处于灭菌气体氛围中，且封装壳体形成的灭菌腔室密封后可使灭菌腔室与外界环境隔绝，使生物检测系统中的生物传感器和信号处理装置在货架期能都处于灭菌流程和无菌保护中，从而实现生物传感器和信号处理装置的同时灭菌。

需要说明的时，本申请的生物检测系统，特别地，选用的生物传感器是没有生物活性的或者生物活性对过氧化氢不敏感的，在与过氧化氢气体保存期间，其检测准确度和灵敏度不会受到影响。例如，持续动态血糖监测仪，其使用的生物传感器含有对过氧化氢不敏感的葡萄糖氧化酶，可结合本申请特殊的灭菌方式制备成新型的持续动态血糖监测系统。

具体地，对于含有可穿戴的生物传感器和信号处理装置的持续动态血糖监测仪，本申请充分利用过氧化氢与生物传感器中葡萄糖氧化酶的相容性，将低浓度的气态过氧化氢注入完成组装的持续动态血糖监测仪，并予以密封，使持续动态血糖监测仪的所有穿戴件在产品的整个货架期内都处于灭菌过程和无菌保护中。

一些实施方案中，灭菌气体还包括空气、氮气、惰性气体中的至少一种，具体地，可以直接通过在含有空气的灭菌腔室中注入气态过氧化氢以实现灭菌气体的填充，也可根据生物检测系统的使用需求，对灭菌腔室抽真空后，填充过氧化氢气体和其他气体的混合气体实现灭菌气体的填充。

一些实施方案中，封装壳体材质选用塑料或金属均可，一般选择不与过氧化氢反应的、致密具有密封效果的材料，例如，ABS材料、PP材料。其中，ABS是热塑性高分子结构材料，主要是通过丙烯晴、丁二烯等化学物质合成的高分子材料，又被称为ABS树脂，因为具有很好的耐热性、抗冲击性、加工性。聚丙烯(PP)材质是一种热塑性塑料，具有很高的可塑性和韧性，也具有优异的抗张强度和耐腐蚀性能。

一些实施方案中，为了实现灭菌气体的填充，封装壳体上设置有可封闭的进气口，可封闭的进气口与灭菌腔室相连通，在填充灭菌气体后可对进气口进行封闭，以使得灭菌腔室具有密封性。

一些实施方案中，为了实现通过合适的压力进气，形成过氧化氢气体进出循环回路，确保密闭的灭菌腔室空间充满灭菌气体，生物检测系统上设置有可封闭的出气口，可封闭的出气口与灭菌腔室相连通，需要灭菌时，出气口处于封闭状态，在不需要灭菌时，出气口可用于排出灭菌气体，以实现可根据使用需求控制灭菌时间。

可以理解的是，封装壳体上进气口和出气口的设置是可选地，且位置是可以任意设置的，只要和灭菌腔室相连通即可。

一些实施方案中，封装壳体上进气口和出气口的设置可以是同一个通气口。

一些实施方案中，为了形成灭菌腔室，封装壳体包括第一盖体和第二盖体，第一盖体和第二盖体相包围配合形成灭菌腔室。具体地，第一盖体和第二盖体包围得到的灭菌腔室的体积可以根据生物传感器和信号处理装置的大小进行适应性设置。

一些具体实施方案中，灭菌腔室的体积为60ml～150ml。更具体地，可以为60ml～90ml。

可以理解的是，在不设置出气口和进气口的情形下，也可以使生物检测系统处于灭菌气体氛围中，再通过人工或机器操作，使第一盖体和第二盖体关合以形成独立的灭菌腔室，实现生物传感器和信号处理装置的同时灭菌。

一些实施方案中，为了形成具有密封性的灭菌腔室，第一盖体和第二盖体通过螺纹连接、卡口连接或者注胶密封等任意方式以形成独立的灭菌空间。

一些实施方案中，第一盖体和第二盖体的连接处设置有密封件，以实现对封装壳体进行密封处理。具体地，密封件的材质可以是橡胶。

一些具体实施方案中，密封件可以用紧配件替代，以通过紧配件实现灭菌腔室的密封。

一些具体实施方案中，灭菌气体中过氧化氢的浓度为2ppm～500ppm，进一步为50ppm～300ppm，更进一步为100ppm～200ppm。该浓度的过氧化氢在完成灭菌和自然分解后，腔体内残留的过氧化氢浓度不足以对使用者造成影响，可提高生物检测系统的使用安全性。

一些实施方案中，为了避免过氧化氢在物体表面结露，造成生物传感器或信号处理装置的腐蚀，灭菌气体的湿度不超过30％RH。RH是相对湿度的单位。相对湿度(RelativeHumidity)，用RH表示，表示空气中的绝对湿度与同温度和气压下的饱和绝对湿度的比值，得数是一个百分比。

传统灭菌方法可以利用化学消毒剂形成的气体来杀灭微生物。气体灭菌法又可以细分为臭氧杀菌消毒和环氧乙烷灭菌。

臭氧具有强烈的杀菌消毒作用。其杀菌消毒原理是：臭氧在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分解成氧和单个氧分子，后者具有很强的活性，对细菌具有很强的氧化作用，臭氧氧化分解了细菌内氧化葡萄糖所必需的酶，从而破坏其细胞膜，将它杀死。

环氧乙烷灭菌法是利用环氧乙烷气体进行杀菌的方法。它是一种传统的灭菌方法，可应用于工服灭菌、不耐加热灭菌的医疗器械、设施、设备等灭菌。环氧乙烷灭菌系统，主要有下列四项互相制约的重要因素影响灭菌效果：①湿度；②温度；③气体浓度；④灭菌时间。环氧乙烷具有非常强的渗透和扩散能力，其灭菌的机理主要是强氧化，因此具有广谱杀菌，灭菌能力强的特点，对微生物的繁殖体、芽孢有较强的杀灭效果。

然而，臭氧和气态环氧乙烷，会损坏生物传感器上的生物活性成分以及其他化学物质，例如生物酶，无法实现生物传感器和信号处理装置的同时灭菌。

本申请的第二方面提供了一种上述生物检测系统的制备方法，成本低，操作简易，方法包括：

将生物传感器和信号处理装置封装于封装壳体形成的灭菌腔室内；

使灭菌腔室填充灭菌气体，且生物传感器和信号处理装置与灭菌气体相接触，灭菌气体含有气态过氧化氢；

对封装壳体形成的灭菌腔室进行密封处理。

本申请的制备方法适用于没有生物活性或者生物活性对过氧化氢不敏感的生物传感器，例如，对于持续动态血糖监测仪，本申请利用生物传感器工作时，本身能反应产生微量过氧化氢，通过控制气态过氧化氢浓度、温度、湿度、时间等工艺参数达到灭菌效果，同时过氧化氢会分解为氧和水，无有害残留，可以实现生物传感器和信号处理装置的同时灭菌，降低灭菌成本低、简化灭菌流程，从而使生物传感器和信号处理装置长期处于无菌保护中。

一些具体实施方案中，气态过氧化氢灭菌方式可以通过蒸汽灭菌、干雾灭菌、干法气化灭菌等灭菌方式进行，只要能实现气态过氧化氢的灭菌效果，灭菌方式不作具体限制。

蒸汽灭菌是指经蒸发作用后产生的高温过氧化氢蒸汽不断被发生器喷射出来，直至达到空间内过氧化氢蒸汽饱和状态，高温饱和过氧化氢蒸汽接触到较冷的被消毒物品表面会达到微冷凝状态，在各种微生物等表面形成微米级的包围层，过氧化氢分子会释放出强氧化性的自由基，对各种微生物进行杀灭。

干法气化过氧化氢灭菌是指使液态过氧化氢完全气化，并实时监控灭菌区域的相对湿度，严格控制在30％RH以下，避免过氧化氢在物体表面结露，大幅降低腐蚀的风险。

干雾灭菌是指利用物理手段将液体的高纯度过氧化氢转变成气溶胶状态的“干雾”，让其弥散在需要灭菌的空间，从而达到较好的灭菌效果。

本申请的灭菌工艺简单，操作方便，一次性完成灭菌，成本低。对比生物传感器和信号处理装置的分体灭菌方式，本申请中生物传感器和信号处理装置不需要分开选择灭菌方式，不需要分开独立包装，减少了产品零件，减少了模具成本，减少了包装，减少了占用空间。对比生物传感器和信号处理装置一体结构的灭菌方式，不需要采用屏蔽射线的工装，不需要屏蔽工装投入，不需要保护生物传感器工装，不需要分两次灭菌，工艺简单，减少了灭菌成本。此外，本申请的灭菌方式中过氧化氢会分解为氧和水，具有无有害残留的优点。

一些实施方案中，为了实现在灭菌腔室中填充灭菌气体，控制灭菌气体中过氧化氢气体的浓度为2ppm～500ppm，将灭菌气体注入灭菌腔室中。

一些具体实施方案中，按照5～20ml/min消耗过氧化氢溶液的速度控制灭菌气体中过氧化氢气体的浓度，将气态过氧化氢注入灭菌腔室。

一些具体实施方案中，过氧化氢溶液的质量分数为1.5％-35％。

一些具体实施方案中，通过过氧化氢发生器，选用35％的过氧化氢溶液反应产生气态过氧化氢，根据需要控制过氧化氢气体的浓度(2ppm～500ppm)，按50立方米/小时的速度将气态过氧化氢注入灭菌腔室。

一些具体实施方案中，气态过氧化氢注入速度可以是30立方米/小时，70立方米/小时，或任何不高于90立方米/小时的注入速度。

一些具体实施方案中，为避免向微小腔室高速注入气态过氧化氢造成过氧化氢凝聚成液滴，气态过氧化氢可以注入并存储在一较大的密闭容器中。在对灭菌腔室进行抽真空后，通过三通阀连接，将密闭容器中的气态过氧化氢注入灭菌腔室。

一些具体实施方案中，为了达到理想的灭菌效果，灭菌腔室中灭菌气体的湿度不超过30％。

一些具体实施方案中，在灭菌腔室中填充灭菌气体之后还包括：

对封装壳体进行密封处理，以使生物检测系统在整个货架期内都处于灭菌过程和无菌保护中。具体地，当封装壳体由第一盖体和第二盖体组成时，对第一盖体和第二盖体的连接处、第一盖体或第二盖体上的进气口以及第一盖体或第二盖体的出气口进行密封处理。

一些具体实施方案中，生物检测系统的灭菌有效期不少于1年。本申请的灭菌方式可实现生物传感器和信号处理装置的同时灭菌且使生物检测系统在整个货架期内都处于灭菌过程和无菌保护中。

一些实施方案中，在封装壳体形成的灭菌腔室内，生物传感器和信号处理装置为分体设置的，分体设置是指生物传感器和信号处理装置在灭菌腔室中是独立设置的。

一些实施方案中，在封装壳体形成的灭菌腔室内，生物传感器和信号处理装置为连体设置的，连体设置是指通过任意的一体化集成的方式使生物传感器和信号处理装置相连接，以使终端用户可以直接进行使用无需再对二者进行组装。本申请将一体化集成的生物传感器和信号处理装置进行灭菌和密封处理，可实现将传统检测过程中在用户端集成生物传感器和信号处理的步骤前置到检测装置生产过程，提高了用户检测操作的便利性。

例如，对于一体化集成的持续动态血糖监测仪，通过本申请的方法进行灭菌和密封封装后，在实际使用时，无需对生物传感器和信号处理装置进行足证，可直接通过固定在葡萄糖探针上的生物酶，如葡萄糖氧化酶，经植入到皮下组织中，测量组织液中的葡萄糖浓度。葡萄糖氧化酶测量的电信号，通过发射器或接收器，以及算法处理，将电信号转化为葡萄糖浓度，显示到显示器或者软件里，形成葡萄糖监测图，监测患者血糖浓度，患者根据不同的浓度变化，进行相应的处理措施。

下面将结合实施例对本申请的实施方案进行详细描述，但本申请不局限于这些实施例。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料，试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。

本实施例中生物传感器采用本领域常规的葡萄糖传感器的制备方法制备而成，制备步骤主要包括：在柔性PET薄膜上涂覆相应的电极层，包括工作电极层、对电极层、参比电极层，电极层之间用绝缘材料覆盖，在工作电极层上点上酶聚合物，敷上半透膜完成生物传感器的制备。

实施例1H₂O₂灭菌可行性研究

将1号和2号两个由相同方法制备的生物传感器浸泡在缓冲溶液中，改变葡萄糖的浓度(0～30mmol)后，再加入不同浓度的过氧化氢溶液(0.1％-0.6％)。将生物传感器用纯净水清洗干净后，在缓冲溶液中浸泡30分钟，随后再测试生物传感器对葡萄糖的响应。实验结果如图1～6所示。

其中，图1和图2分别是1号和2号两个生物传感器分别在葡萄糖浓度和过氧化氢浓度改变的情况下，传感器感应电流的响应曲线。如图1和图2所示，传感器对葡萄糖浓度的响应，在加入过氧化氢后受到显著抑制，传感信号大幅下降，在过氧化氢浓度达到0.6％时，传感器对葡萄糖的响应几乎完全被抑制。图3和图4显示1号和2号两个传感器分别暴露在过氧化氢溶液中之后，传感器响应信号以对数关系迅速下降，回归到传感器的基线噪音电流。

在传感器被清洗和浸泡30分钟后，过氧化氢对传感器的抑制效应被解除，传感器恢复对葡萄糖的响应。

上述实验结果说明过氧化氢对传感器的抑制作用是可逆的，通过清洗和浸泡即可恢复过氧化氢对生物传感器检测信号的抑制作用。

图5和图6是1号和2号两个生物传感器分别暴露在过氧化氢溶液中之前和之后，传感器信号对葡萄糖浓度变化的响应。传感器对葡萄糖浓度的响应信号在受过氧化氢影响前后均保持良好的线性。生物传感器在暴露在过氧化氢中之后，响应的灵敏度呈现出略有提高。但受到样本数量的影响，这种提高目前缺乏统计学意义。

图5和图6的实验结果表明，暴露在过氧化氢中的生物传感器，其检测性能不会受过氧化氢的影响。

进一步，对H₂O₂气体灭菌效果进行了验证，灭菌方案采用嗜热脂肪芽孢杆菌，将芽胞不锈钢载体放置于传感器的初级灭菌包装(灭菌腔室)内，在10m1/min加药量(35％过氧化氢溶液)条件下向包装内注入过氧化氢，连续运行5秒钟，完成充注后，将充注孔封闭，静置3天。根据《中国药典》或其他标准要求，对嗜热脂肪芽孢杆菌载体进行无菌测试，无菌保证水平(SAL)达到10^-6。结果表明，低浓度的H₂O₂气体可对生物传感器有效灭菌。

综上，过氧化氢气体可在不影响生物传感器检测性能的前提下，实现对生物传感器和信号处理装置的同时灭菌保护。

实施例2

基于上述前置研究，本实施例提供了一种生物检测系统，如图6和图7所示，生物检测系统包括一体化集成的生物传感器1和信号处理装置2以及用于形成灭菌腔室的封装壳体；生物传感器1包括用于产生生物检测信号的生物敏感元件；生物敏感元件包括葡萄糖氧化酶；信号处理装置2用于处理生物传感器产生的生物检测信号；封装壳体包括第一盖板3和第二盖板4，第一盖板3和第二盖板4相覆合连接形成灭菌腔室，灭菌腔室的体积小于80ml。第一盖板4和第二盖板4通过螺纹连接；第一盖板3和第二盖板4的连接处设置有密封圈。封装壳体上设置有可封闭的进气口5，可封闭的进气口5与灭菌腔室相连通。生物检测系统上设置有可封闭的出气口6，可封闭的出气口6与灭菌腔室相连通。封装壳体内部形成的灭菌腔室填充有灭菌气体，灭菌气体含有空气和气态过氧化氢，灭菌气体中过氧化氢的浓度为2ppm～500ppm，灭菌气体的湿度不超过30％。生物传感器1和信号处理装置2置于灭菌腔室中以与灭菌气体相接触。

本实施例的生物检测系统经密封处理，生物检测系统的货架期为1年。

相应地，提供一种生物检测系统的制备方法，包括：

将生物传感器和信号处理装置进行一体化集成；

将一体化集成的生物传感器和信号处理装置组装于封装壳体内部形成的灭菌腔室中；

通过过氧化氢发生器，选用35％的过氧化氢溶液反应产生气态过氧化氢，根据需要控制过氧化氢的浓度(2ppm～500ppm)，按50立方米/小时的速度通过进气口将气态过氧化氢注入灭菌腔室，使生物传感器和信号处理装置和灭菌气体相接触，同时确保灭菌腔室中的湿度不超过30％，进气完成后对封装壳体进行密封处理，包括进气口和出气口的密封，以及第一盖板和第二盖板之间缝隙的密封，并检测密封有效性，有效密封后经包装即完成生物检测系统的制备。

以上实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上实施例仅表达了本申请的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。因此，本申请专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种生物检测系统，其特征在于，包括生物传感器、信号处理装置和可形成灭菌腔室的封装壳体，所述灭菌腔室用于填充灭菌气体，所述灭菌气体含有气态过氧化氢，当所述封装壳体形成的灭菌腔室处于密封状态时，所述生物传感器和信号处理装置被封装壳体封装于所述灭菌腔室中，所述灭菌腔室中储存有所述灭菌气体以使所述生物传感器和信号处理装置保持无菌状态。

2.根据权利要求1所述的生物检测系统，其特征在于，所述灭菌气体满足以下条件(1)～(3)中的至少一个：

(1)所述灭菌气体的湿度小于30％RH；

(2)所述灭菌气体中过氧化氢的浓度为2ppm～500ppm；

(3)所述灭菌气体还包括空气、氮气和惰性气体中的至少一种。

3.根据权利要求1或2所述的生物检测系统，其特征在于，所述生物检测系统满足以下条件(1)～(4)中的至少一个：

(1)所述生物传感器包括生物敏感元件以及信号转换器；可选地，所述生物敏感元件包括对过氧化氢不敏感的酶；

(2)所述信号处理装置用于处理所述生物传感器产生的生物检测信号；

(3)所述生物传感器和所述信号处理装置为分体设置的；

(4)所述生物传感器和所述信号处理装置为连体设置的。

4.根据权利要求3所述的生物检测系统，其特征在于，所述生物检测系统的灭菌有效期不少于1年。

5.根据权利要求4所述的生物检测系统，其特征在于，所述封装壳体包括第一盖体和第二盖体，所述第一盖体和第二盖体相配合形成封闭的灭菌腔室。

6.根据权利要求5所述的生物检测系统，其特征在于，所述第一盖体和第二盖体满足以下条件(1)～(4)中的至少一种：

(1)所述第一盖体和所述第二盖体通过螺纹连接；

(2)所述第一盖体和所述第二盖体的连接处设置有密封件；

(3)所述第一盖体上或第二盖体上设置有可封闭的进气口，所述可封闭的进气口与所述灭菌腔室相连通；

(4)所述第一盖体上或第二盖体上设置有可封闭的出气口，所述可封闭的出气口与所述灭菌腔室相连通；

可选地，所述第一盖体上设置的进气口和出气口或第二盖体上设置的进气口和出气口位置相同。

7.根据权利要求1～6任一项所述的生物检测系统的制备方法，其特征在于，所述方法包括：

将生物传感器和所述信号处理装置封装于封装壳体形成的灭菌腔室内，使所述灭菌腔室填充灭菌气体，所述生物传感器和所述信号处理装置与所述灭菌气相接触，所述灭菌气体含有气态过氧化氢；

对所述封装壳体形成的灭菌腔室进行密封处理。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，使所述灭菌腔室填充灭菌气体具体包括：

控制灭菌气体中过氧化氢气体的浓度为2ppm～500ppm，将灭菌气体注入所述灭菌腔室中；

可选地，按照5～20ml/min消耗过氧化氢溶液的速度控制灭菌气体中过氧化氢气体的浓度；

可选地，所述灭菌气体的湿度小于30％RH；

可选地，过氧化氢溶液的质量分数为1.5％～35％。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述生物传感器和所述信号处理装置的封装方式满足以下条件(1)和(2)中的任意一个：

(1)所述生物传感器和所述信号处理装置通过分体设置的方式封装于灭菌腔室内；

(2)所述生物传感器和所述信号处理装置通过连体设置的方式封装于灭菌腔室内。

10.根据权利要求7～9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述封装壳体包括第一盖体和第二盖体，对所述封装壳体进行密封处理包括：

对所述第一盖体和第二盖体的连接处、所述第一盖体或第二盖体上的进气口以及所述第一盖体或第二盖体的出气口进行密封处理。