CN117736354A - 一种高水溶性阳离子环糊精衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高水溶性阳离子环糊精衍生物及其制备方法与应用。所述阳离子环糊精衍生物以氨基酸为链接基团，链接α/γ‑环糊精和水溶性阳离子基团。该阳离子环糊精衍生物的合成步骤为：首先以α/γ‑环糊精为起始原料，通过采用磺酰氯制备α/γ‑环糊精磺酸酯；然后，磺酸酯‑α/γ‑环糊精通过和氨基酸上的氨基或者羟基进行亲核反应制备得到氨基酸‑环糊精；最后将环氧丙基阳离子化合物与氨基酸上残存的氨基或者羟基进行开环反应得到水溶性阳离子环糊精衍生物。该高水溶性阳离子环糊精衍生物可应用于日化，纺织印染，药物载体等领域。
Description
技术领域
本发明属于环糊精衍生物的制备技术领域，具体而言，涉及一种高水溶性阳离子环糊精衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
环糊精是淀粉水解而得到的产物，其由D-吡喃葡萄糖单元通过1,4-糖苷键链接而成的环状低聚糖，分别由6-8个D-吡喃葡萄糖单元构成的α，β，γ-环糊精是最常见的种类。近年来环糊精由于其外羟基面向分子外端亲水，内部有疏水性空腔的独特略呈锥形的圆环状结构，可以与客体分子形成主客体复合物，从而对不稳定性，不溶性，易挥发，特殊气味等客体分子具有屏蔽，增溶，掩蔽，活性，缓释保护等功能，且具有良好的生物可降解性和生物相容性，被广泛应用在食品，医药，化妆品等多领域。
其中，作为工业化生产最广泛的环糊精种类，β-环糊精的羟基间形成氢键，具有较强的刚性，使得β-环糊精在水中的溶解度有限。虽然通过化学方法可以在β-环糊精骨架上引入烷基，羟基，羧基，氨基等官能团，破坏了β-环糊精分子内的氢键，增强β-环糊精衍生物水溶性，但依旧无法达到理想的增溶效果。
环糊精衍生物水溶性主要取决于环糊精本身性质以及其离子类型。而α/γ-环糊精室温下其溶解度比β-环糊精溶解度高一个数量级，室温下γ-环糊精溶解度为25.6g，而α-环糊精溶解度为12.7g、β-环糊精溶解度则只有1.88g。因此在增溶方面的应用前景比β-环糊精更为广阔，因此有必要进行高水溶性α/γ-环糊精阳离子衍生物的研究。
公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域普通技术人员所公知的现有技术。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种高水溶性阳离子环糊精衍生物及其制备方法与应用。
本发明的目的及解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
具体地说，本发明在第一方面提供了一种全水溶性的阳离子环糊精衍生物，其中所述的阳离子环糊精衍生物包括：作为母体结构的α/γ-环糊精和作为水溶性阳离子化合物，以及连接所示母体和水溶性阳离子基团的氨基酸。
本发明的高水溶性阳离子环糊精衍生物由α/γ-环糊精，氨基酸，季铵盐构成，为具有式(Ⅰ)的高水溶性阳离子环糊精衍生物
或其互变异构体，或所述衍生物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中：
环糊精可以是α-环糊精、γ-环糊精；
X可以是O或N原子；
m可以是含有或未含有取代基的C1-C10碳链；
K可以是苯环，咪唑环等常见氨基酸所含有的基团；
Y可以是如下结构(II)～(V)中或含脂肪链，或例如含环亚胺，或含哌啶，哌嗪的含氮杂环的季铵盐基团：
其中，e，f，n，g，h可以是含有或未含有取代基的C1-C10碳链。
本发明的第二个方面提供了一种制备高水溶性阳离子环糊精衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)制备环糊精-磺酸酯：将环糊精和磺酰氯溶液溶于碱性水溶液，室温反应1-48h，固液分离后，得到环糊精-磺酸酯；
(2)制备环糊精-氨基酸：将环糊精-磺酸酯与氨基酸在氮气保护下回流1-48h，除去大部分溶剂，滴入沉淀溶剂中，得到环糊精-氨基酸；
(3)制备高水溶性阳离子环糊精衍生物：将环糊精-氨基酸和2，3-环氧丙基阳离子化合物溶于反应溶剂中，在氮气保护下于25-90℃反应1-48h，除去大部分溶剂，滴入沉淀溶剂中，得到高水溶性阳离子环糊精衍生物。
优选地，所述磺酰氯包括对甲基苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲基磺酰氯；优选地，为对甲基苯磺酰氯。
优选地，所述氨基酸包括含有两个氨基或者含有一个氨基和一个羟基的氨基酸；所述氨基酸选自赖氨酸、精氨酸、组氨酸、丝氨酸、高丝氨酸中的任一种；优先地，为赖氨酸和丝氨酸。
优选地，所述2，3-环氧丙烷阳离子化合物包括2，3环氧丙烷季铵盐类化合物、2，3环氧丙烷环亚胺类化合物、1-(2，3环氧丙烷)吗啉类化合物，1-(2，3环氧丙烷)-4-甲基哌嗪类化合物；其中，
所述2，3环氧丙烷季铵盐类化合物包括2，3环氧丙烷三甲基氯化铵、2，3环氧丙烷三乙基氯化铵、2，3环氧丙烷三丙基氯化铵、2，3环氧丙烷三丁基氯化铵；优选地，为2，3环氧丙烷三甲基氯化铵；
所述2，3环氧丙烷环亚胺类化合物包括2，3环氧丙烷甲基环丙亚胺、2，3环氧丙烷甲基环丁亚胺、2，3环氧丙烷甲基环戊亚胺、2，3环氧丙烷甲基环己亚胺、2，3环氧丙烷乙基环丙亚胺、2，3环氧丙烷乙基环丁亚胺、2，3环氧丙烷丙基环戊亚胺、2，3环氧丙烷丙基环己亚胺；优选地，为2，3环氧丙烷甲基环戊亚胺。
所述1-(2，3环氧丙烷)吗啉类化合物包括2，3环氧丙烷甲基吗啉、2，3环氧丙烷乙吗啉、2，3环氧丙烷丙基吗啉、2，3环氧丙烷丁基吗啉；优选地，为2，3环氧丙烷甲基吗啉；
所述1-(2，3环氧丙烷)-4-甲基哌嗪类化合物包括1-(2，3环氧丙烷)-4-甲基哌嗪、1-(2，3环氧丙烷)-4-乙基哌嗪、1-(2，3环氧丙烷)-4-丙基哌嗪1-(2，3环氧丙烷)-4-丁基哌嗪；优选地，为1-(2，3环氧丙烷)-4-甲基哌嗪。
优选地，所述环糊精和磺酰氯摩尔用量比为1:0.9-1:10，所述环糊精与氨基酸摩尔用量比为1:0.9-1:10，所述环糊精与2，3-环氧丙基季铵盐摩尔用量比为1:0.9-1:10。
优选地，所述碱性水溶液包括氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸钠水溶液；其质量浓度在0-30％之间。
优选地，所述沉淀溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六烷。
本发明的第三个方面提供了一种高水溶性阳离子环糊精衍生物，或其互变异构体，或所述衍生物或互变异构体的药学上可接受的盐，在制备日化用品、纺织印染用品和药物载体中的应用。
本发明的第四个方面提供了一种含高水溶性阳离子环糊精衍生物的组合物，或含其互变异构体，或所述衍生物或互变异构体的药学上可接受的盐的组合物，在制备日化用品、纺织印染用品和药物载体中的应用。
与现有技术相比，具有如下特点：
(1)本方案利用氨基酸结构上所具有的氨基或者羟基，将阳离子基团季铵盐和α/γ-环糊精链接，制备得到阳离子环糊精衍生物。
(2)本方案选取的原料α/γ-环糊精，氨基酸，季铵盐水溶性均较好，制备得到的阳离子环糊精衍生物水中的溶解度达到68.5g/100mL左右，远高于目前环糊精化合物。
(3)本方案所公开的阳离子环糊精衍生物合成方法具有合成简单，产品纯度较高的特点。
(4)本方案所公开的阳离子环糊精衍生物良好的水溶性，性质稳定，可推动其在日化，纺织印染和药物载体等领域的实际应用。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
制备对甲苯磺酰-α-环糊精：取α-环糊精(97.3g,0.3mol)分批加入100mL 2M NaOH溶液中，分散均匀后，在10-20℃的条件下，将30mL对甲苯磺酰氯(52.8g，0.3mol)的乙腈溶液在1h内滴入反应液中。反应2h后，抽滤除去不溶物，1M HCl溶液将滤液pH值调至9，冷藏24h，抽滤，得对甲苯磺酰-α-环糊精。产率96％。
制备赖氨酸-α-环糊精：取对甲苯磺酰-α-环糊精(112.7g，0.1mol)和赖氨酸(43.8g，0.3mol)溶于800mL质量比为1：3的三乙醇胺和水混合溶液中，回流搅拌24h，除去大部分溶剂，滴入沉淀溶剂丙酮中，冷藏24h，抽滤，得到白色固体赖氨酸-α-环糊精。产率82％。
制备季铵盐-赖氨酸-α-环糊精：取白色固体赖氨酸-α-环糊精(110.1g,0.1mol)和2，3-环氧丙基三乙基氯化铵(19.7g，0.11g)溶于DMF中，90℃下搅拌24h，除去大部分溶剂，滴入沉淀溶剂丙酮中，冷藏24h，抽滤，得到白色固体阳离子环糊精衍生物季铵盐-赖氨酸-α-环糊精。产率91％，MS(M+)：1258.5。
实施例2：
制备对甲苯磺酰-γ-环糊精：取γ-环糊精(129.7g,0.1mol)分批加入100mL2MNaOH溶液中，分散均匀后，在10-20℃的条件下，将30mL对甲苯磺酰氯(52.8g，0.3mol)的乙腈溶液在1h内滴入反应液中。反应2h后，抽滤除去不溶物，1M HCl溶液将滤液pH值调至9，冷藏24h，抽滤，得对甲苯磺酰-γ-环糊精。产率94％。
制备赖氨酸-γ-环糊精：取对甲苯磺酰-γ-环糊精(145.2g，0.1mol)和赖氨酸(43.8g，0.3mol)溶于800mL质量比为1：3的三乙醇胺和水混合溶液中，回流搅拌24h，除去大部分溶剂，滴入沉淀溶剂丙酮中，冷藏24h，抽滤，得到白色固体赖氨酸-γ环糊精。产率88％。
制备季铵盐-赖氨酸-γ-环糊精：取白色固体赖氨酸-γ-环糊精(142.1g,0.1mol)和2，3-环氧丙基三乙基氯化铵(19.7g，0.11g)溶于DMF中，90℃下搅拌24h，除去大部分溶剂，滴入沉淀溶剂丙酮中，冷藏24h，抽滤，得到白色固体阳离子环糊精衍生物季铵盐-赖氨酸-γ-环糊精。产率86％，MS(M+)：1582.6。
实施例3：
制备丝氨酸-α-环糊精：取实施例1中的对甲苯磺酰-α-环糊精(112.7g，0.1mol)和丝氨酸(31.5g，0.3mol)溶于800mL质量比为1：3的三乙醇胺和水混合溶液中，回流搅拌24h，除去大部分溶剂，滴入沉淀溶剂丙酮中，冷藏24h，抽滤，得到白色固体丝氨酸-α-环糊精。产率87％。
制备季铵盐-丝氨酸-α-环糊精：取白色固体丝氨酸-α-环糊精(106.0g,0.1mol)溶于100mL 2M NaOH溶液中，慢慢滴加和2，3-环氧丙基三乙基氯化铵(19.7g，0.11mol)的水溶液，室温搅拌，反应2h后，抽滤除去不溶物，1M HCl溶液将滤液pH值调至9，冷藏24h，抽滤，得到白色固体阳离子环糊精衍生物季铵盐-丝氨酸-α环糊精。产率83％，MS(M+)：1231.5。
实施例4：
制备丝氨酸-γ-环糊精：取实施例2中的对甲苯磺酰-γ-环糊精(145.2g,0.1mol)和丝氨酸(31.5g，0.3mol)溶于800mL质量比为1：3的三乙醇胺和水混合溶液中，回流搅拌24h，除去大部分溶剂，滴入沉淀溶剂丙酮中，冷藏24h，抽滤，得到白色固体丝氨酸-α-环糊精。产率95％。
制备季铵盐-丝氨酸-γ-环糊精：取白色固体丝氨酸-γ-环糊精(142.1g,0.1mol)溶于100mL 2M NaOH溶液中，慢慢滴加和2，3-环氧丙基三乙基氯化铵(19.7g，0.11mol)的水溶液，室温搅拌，反应2h后，抽滤除去不溶物，1M HCl溶液将滤液pH值调至9，冷藏24h，抽滤，得到白色固体阳离子环糊精衍生物季铵盐-丝氨酸-γ环糊精。产率87％，MS(M+)：1555.6。
试验例：
实将施例1-4所合成的阳离子环糊精衍生物包裹表1所述的常见香料，并分别对未包裹制备的香料、实施例1、实施例2、实施例3及实施例4包裹的香料进行留香时间测试实验，计算其留香时间提高幅度。
实验结果：见表1。
表1不同阳离子环糊精衍生物留香性能检测结果
由表1可以看出，本发明的实施例1-3得到的化合物能够明显提高各种香料的留香时间。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (10)
1.式(Ⅰ)的高水溶性阳离子环糊精衍生物
或其互变异构体，或所述衍生物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中：
环糊精可以是α-环糊精、γ-环糊精；
X可以是O或N原子；
m可以是含有或未含有取代基的C1-C10碳链；
K可以是苯环，咪唑环等常见氨基酸所含有的基团；
Y可以是如下结构式(II)～(V)中或含脂肪链，或例如含环亚胺，或含哌啶，哌嗪的含氮杂环的季铵盐基团：
其中，e，f，n，g，h可以是含有或未含有取代基的C1-C10碳链。
2.一种制备权利要求1所述的高水溶性阳离子环糊精衍生物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)制备环糊精-磺酸酯：将环糊精和磺酰氯溶液溶于碱性水溶液，室温反应1-48h，固液分离后，得到环糊精-磺酸酯；
(2)制备环糊精-氨基酸：将环糊精-磺酸酯与氨基酸在氮气保护下回流1-48h，除去大部分溶剂，滴入沉淀溶剂中，得到环糊精-氨基酸；
(3)制备高水溶性阳离子环糊精衍生物：将环糊精-氨基酸和2，3-环氧丙基阳离子化合物溶于反应溶剂中，在氮气保护下于25-90℃反应1-48h，除去大部分溶剂，滴入沉淀溶剂中，得到高水溶性阳离子环糊精衍生物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述磺酰氯包括对甲基苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲基磺酰氯；优选地，为对甲基苯磺酰氯。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氨基酸包括含有两个氨基或者含有一个氨基和一个羟基的氨基酸；所述氨基酸选自赖氨酸、精氨酸、组氨酸、丝氨酸、高丝氨酸中的任一种；优先地，为赖氨酸和丝氨酸。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述2，3-环氧丙烷阳离子化合物包括2，3环氧丙烷季铵盐类化合物、2，3环氧丙烷环亚胺类化合物、1-(2，3环氧丙烷)吗啉类化合物，1-(2，3环氧丙烷)-4-甲基哌嗪类化合物；其中，
所述2，3环氧丙烷季铵盐类化合物包括2，3环氧丙烷三甲基氯化铵、2，3环氧丙烷三乙基氯化铵、2，3环氧丙烷三丙基氯化铵、2，3环氧丙烷三丁基氯化铵；优选地，为2，3环氧丙烷三甲基氯化铵；
所述2，3环氧丙烷环亚胺类化合物包括2，3环氧丙烷甲基环丙亚胺、2，3环氧丙烷甲基环丁亚胺、2，3环氧丙烷甲基环戊亚胺、2，3环氧丙烷甲基环己亚胺、2，3环氧丙烷乙基环丙亚胺、2，3环氧丙烷乙基环丁亚胺、2，3环氧丙烷丙基环戊亚胺、2，3环氧丙烷丙基环己亚胺；优选地，为2，3环氧丙烷甲基环戊亚胺。
所述1-(2，3环氧丙烷)吗啉类化合物包括2，3环氧丙烷甲基吗啉、2，3环氧丙烷乙吗啉、2，3环氧丙烷丙基吗啉、2，3环氧丙烷丁基吗啉；优选地，为2，3环氧丙烷甲基吗啉；
所述1-(2，3环氧丙烷)-4-甲基哌嗪类化合物包括1-(2，3环氧丙烷)-4-甲基哌嗪、1-(2，3环氧丙烷)-4-乙基哌嗪、1-(2，3环氧丙烷)-4-丙基哌嗪1-(2，3环氧丙烷)-4-丁基哌嗪；优选地，为1-(2，3环氧丙烷)-4-甲基哌嗪。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述环糊精和磺酰氯摩尔用量比为1:0.9-1:10，所述环糊精与氨基酸摩尔用量比为1:0.9-1:10，所述环糊精与2，3-环氧丙基季铵盐摩尔用量比为1:0.9-1:10。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱性水溶液包括氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸钠水溶液；其质量浓度在0-30％之间。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述沉淀溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六烷。
9.一种高水溶性阳离子环糊精衍生物，或其互变异构体，或所述衍生物或互变异构体的药学上可接受的盐，在制备日化用品、纺织印染用品和药物载体中的应用。
10.一种含高水溶性阳离子环糊精衍生物的组合物，或含其互变异构体，或所述衍生物或互变异构体的药学上可接受的盐的组合物，在制备日化用品、纺织印染用品和药物载体中的应用。
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