CN117736192A - 一类pi3k/hdac双重抑制剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类PI3K/HDAC双重抑制剂及其应用，所述PI3K/HDAC双重抑制剂为通式(I)‑(IV)所示的化合物及其药学上可接受的盐、氘代物或光学异构体，具有PI3K和HDAC双重抑制作用，具有比PI3K抑制剂更优的疗效，可用于制备抗肿瘤、炎症、自身免疫性疾病药物。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类PI3K/HDAC双重抑制剂及其应用。
背景技术
PI3K/Akt/mTOR信号通路的过度活化是最为常见的致癌因素之一。该通路的关键激酶PI3K根据其结构与功能分为三类，其中，I类PI3K的异常调节与癌症密切相关。因I类PI3K的四种亚型(PI3Kα、β、γ、δ)功能各异，为避免因脱靶引起的副作用，亚型选择性的PI3K抑制剂成为当前的研发趋势。PI3Kδ抑制剂Idelalisib、Duvelisib、Umbralisib现已获上市批准用于 B细胞淋巴瘤的治疗——由于可选择性抑制PI3Kδ，或仅抑制PI3Kδ与γ，较之I类PI3K抑制剂，脱靶效应显著降低。
除作为血液瘤治疗靶点外，新近研究表明，PI3Kδ在三阴性乳腺癌 (Triplenegative breast cancer,TNBC)、结肠癌、肝癌等实体瘤中异常激活。例如，Guney Eskiler等发现PI3Kδ过表达于TNBC细胞MDA-MB-231中，且表达水平与肿瘤的恶性程度、疾病进程密切相关。靶向PI3Kδ可通过干预细胞内信号通路转导，对该酶过表达的肿瘤细胞产生抗增殖作用。研究表明，PI3Kδ是维持髓源性抑制细胞(Myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)、调节性T细胞(RegulatoryT cells,Tregs)功能所必需的一种蛋白——此两种免疫抑制性细胞在肿瘤微环境中的浸润可导致细胞毒性T细胞(Cytotoxic T lymphocytes,CTLs)失活，从而介导肿瘤免疫逃逸。靶向PI3Kδ能够减少两者在肿瘤微环境中的募集，进而激活CD8+CTLs所介导的抗肿瘤免疫。PI3K δ抑制剂可通过干预肿瘤内部信号通路与重塑肿瘤微环境-激活抗肿瘤免疫的双重机制为PI3Kδ过表达实体瘤提供有效疗法。
然而，单独抑制PI3Kδ可能会导致PI3K相关的信号旁路交叉激活；且肿瘤微环境中有多种途径可介导肿瘤免疫逃，单独干预PI3Kδ易诱导耐药。 HDAC可通过影响表观遗传过程，诱导肿瘤的发生与发展，是恶性肿瘤的有效治疗靶点。在HDAC的多种亚型中，HDAC6亚型具有特殊的结构和功能，其过表达可导致Ras、EGFR等PI3K相关信号旁路激活，促进致癌性转化以及肿瘤细胞的生长、增殖、血管生成，并增强肿瘤细胞的侵袭性与转移性。新近研究表明，选择性HDAC6抑制剂通过激活抑癌蛋白PTEN (PTEN的激活可阻滞PI3K信号转导)，抑制肿瘤生长。因此，同时靶向 PI3Kδ/HDAC6在干预癌细胞内部信号传导上，有望获得协同效应，且可削弱PI3K相关信号旁路所致的耐药性。选择性抑制HDAC6还可下调肿瘤细胞程序性死亡配体(Programmed death-ligand 1，PD-L1)的表达，从而发挥免疫治疗作用，鉴于已有研究表明，PD-L1水平的下调可与Tregs、MDSCs 功能的抑制协同激活肿瘤免疫，单分子-双靶抑制PI3Kδ/HDAC6在干预癌细胞内部信号通路和激活肿瘤免疫方面，均有望获得协同作用。
当前，PI3K/HDAC双靶点抑制剂CUDC-907用于治疗多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤的临床实验正在开展中，但由于其对PI3K和HDAC 亚型缺乏选择性，安全性不佳，因此，亟需寻求具有亚型选择性的 PI3K/HDAC双重抑制剂来干预PI3Kδ与HDAC6功能，获得如前所述的协同作用，并应对耐药问题。
PI3Kδ和HDAC6亦均是治疗炎症与自身免疫性疾病的潜在靶点，同时靶向PI3Kδ/HDAC6有望为炎症和自身免疫性疾病的治疗提供新选择。因此，提出一种可同时靶向PI3Kδ和HDAC6的双重抑制剂是需要亟需解决的问题。
发明内容
针对现有PI3Kδ抑制剂在抗肿瘤疗效方面的不足，以及易于耐药的问题，本发明提供了一类可同时靶向PI3Kδ、HDAC6的双重抑制剂，其分子结构中兼具抑制PI3Kδ和HDAC6所需的结构单元，且多次活性测试证实，本发明中的化合物兼具有PI3Kδ、HDAC6抑制活性，以及显著的抗肿瘤活性。同时，本发明的部分化合物具有抑制PI3Kδ、HDAC6的选择性，而现有同时作用于PI3K和HDAC靶点的抑制剂，如临床在研药物CDUC-907 缺乏亚型选择性、安全性不佳，故本发明中的相应化合物有利于提升已有 PI3K/HDAC双靶抑制剂的安全性。
一方面本发明提出了一类PI3K/HDAC双重抑制剂，所述PI3K/HDAC 双重抑制剂为如下列通式(I)-(IV)所示的化合物及其药学上可接受的盐、氘代物或光学异构体：
所述通式(I)-(IV)中，R1为氢、卤素、氰基、C1-6烷基或C2-6不饱和脂链烃基，所述R1在苯环的任意位置取代；；
通式(II)中，R2为甲基、乙基、三氟甲基或环丙基；
通式(IV)中，R3为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6不饱和脂链烃基或C3-8不饱和脂环基；
所述通式(I)-(IV)中环A选自被1-4个R4取代的单环杂芳基或稠合双环杂芳基，其中R4选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、NR5R6、OR5、SO2NR5R6、 NR5SO2R6、NR5CONR6R7、NR5COOR6、NR5COR6、COOR5、CONR5R6中一种；R5、R6、R7分别独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-6不饱和脂链烃基；
所述通式(I)和(Ⅲ)中环B为R8为氢或羟基，R9为氢或C1-6烷基；
所述通式(I)-(IV)中环C为C6-14芳基或C5-14杂芳基，所述环C除被通式(I)-(IV)所示两侧的结构单元取代外，还可至少被1个R10取代，所述R10选自氢、卤素、羟基、氰基、氨甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6不饱和脂链烃基、NR11R12、NR11OR12、NR11NR12R13、 SO2NR11R12、NR11SO2R12、NR11CONR12R13、NR11COOR12、NR11COR12、 CONR11R12中一种；R11、R12、R13分别独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6不饱和脂链烃基中一种；
所述通式(I)中，X为n1＝1～10，R14为氢、C1-6烷基或C3-8环烷基；
所述通式(II)、(III)中，Y为(CH2)n2，n2＝1～10；
所述通式(IV)中，Z为n3＝ 1～10，R15为C1-6烷基，R16为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或/>n4＝ 1～4。
进一步地，当所述环A为两个以上R4取代时，两个或两个以上所述R4之间可以相同也可以不同。
进一步地，当所述环C为两个或两个以上R10取代时，两个或两个以上所述R10之间可以相同也可以不同。
进一步地，当所述环C不存在时，所述通式(I)-(IV)中异羟肟酸基团直接与X、Y或Z相连。
进一步地，所述PI3K/HDAC双重抑制剂选自以下化合物及其药学上可接受的盐、氘代物或光学异构体：
进一步地，所述PI3K/HDAC双重抑制剂对PI3Kδ、HDAC6具有选择性，为如通式(II)、(III)或(IV)所示的化合物及其药学上可接受的盐、氘代物或光学异构体，其中，R1、R2、R3、环A、环B、环C、Y、Z如前所定义。
所述的一类PI3K/HDAC双重抑制剂可以在制备抗肿瘤、炎症、自身免疫性疾病药物中应用，其中，所述肿瘤包括实体瘤、血液瘤。
另一方面本发明还提出了一种PI3K/HDAC双重抑制剂组合物，所述 PI3K/HDAC双重抑制剂组合物包括PI3K/HDAC双重抑制剂，还包括至少一种药用载体或赋形剂。
进一步地，所述的PI3K/HDAC双重抑制剂组合物可以在制备抗肿瘤、炎症、自身免疫性疾病药物中应用。
进一步地，所述的PI3K/HDAC双重抑制剂组合物还包括至少一种其他治疗剂，所述PI3K/HDAC双重抑制剂组合物的剂型为临床上或药学上可接受的任一剂型。
所述的PI3K/HDAC双重抑制剂组合物可以在制备抗肿瘤、炎症、自身免疫性疾病药物中应用。
本发明化合物的用药剂量为1mg-1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。除非另外定义，本发明所使用的科技术语都具有与要求保护的主题所属领域的技术人员一般理解相同的含义。
其中，“卤素”指氟、氯、溴、碘；
“C1-6烷基”指1-6个碳原子的烷基；
“C2-6不饱和脂链烃基”指含有双键或者三键的碳原子数为2-6个的直链或者支链的烯基、炔基或烯炔基。不饱和脂链烃基的具体实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基等。
“C3-8环烷基”指含3-8个碳原子的环烷基基团，具体实例包括但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、螺[2.4]庚烷、螺[3.3] 辛烷、螺[3.4]辛烷、桥[2.2.1]庚烷、桥[3.1.1]庚烷等；
“C3-8不饱和脂环基”指含有双键或者三键的碳原子数为3-8个的脂环基。不饱和脂环基的具体实例包括但不限于环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯、环辛二烯、苯、环庚三烯等；
“C6-14芳基”是指6-14个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统，具体实例包括但不限于苯环、萘环、蒽环；
“C5-14芳杂基”是指5-14个环原子的非全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统，具体实例包括但不限于吡啶、咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、嘌呤、吲哚、氮杂吲哚；
本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氘代物具有同样的功效，其中药学上可接受的盐指的是通式(I)、(II)、(III)或(IV)的盐，包括碱金属盐、碱土金属盐、其他金属盐、无机碱盐、有机碱盐、无机酸盐、有机酸盐、低级烷磺酸盐、芳基磺酸盐、氨基酸盐。
所述“药用载体”是指药学领域常规的药物载体，包括药学领域的常规稀释剂、赋形剂(如水等)、填充剂(如淀粉等)、粘合剂(如纤维素衍生物、明胶等)、湿润剂(如甘油等)、崩解剂(如琼脂、碳酸钙等)、吸收促进剂(如季铵化合物等)、表面活性剂(如十六烷醇等)、吸附载体(如高龄土和皂黏土等)、润滑剂(如滑石粉等)，必要时还可以加入香味剂、甜味剂等。
所述的“其他治疗剂”指的是能与所述PI3K/HDAC双重抑制剂配伍的治疗剂，包括但不局限于有丝分裂抑制剂(如长春碱、长春地辛)、微管蛋白分解抑制剂(如泰素)、生物烷化剂(如环磷酰胺)、抗代谢物(如5-氟尿嘧啶、替加氟、甲氨蝶呤)、抗肿瘤抗生素(如阿霉素、丝裂霉素)、酶(如天门冬氨酶)、拓扑异构酶抑制剂(如依托伯苷和喜树碱)、生物反应调节剂(如干扰素)、蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)。
所述的“药学上可接受的任一剂型”适用于通过任何适当途径给药，如口服(包括含服或舌下给药)、直肠给药、经鼻给药、局部给药(包括含服、舌下给药、经皮给药或吸入给药)、阴道给药或胃肠外给药(包括皮下注射、肌内注射、静脉注射或皮内注射)途径。这些制剂可由药剂学领域中已知的任何方法制备。例如，通过将活性成分与载体或赋形剂混在一起的方法。
所述“实体瘤或血液瘤”包括但不局限于乳腺癌、肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头癌、颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、胃癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、鼻咽癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤。
本发明的有益效果：
本发明提出的PI3K/HDAC双重抑制剂，经过多次实验证实，均具有 PI3Kδ、HDAC6双重抑制活性，其中大部分化合物可高强度地抑制PI3Kδ、 HDAC1或/和HDAC6。部分化合物在高强度抑制PI3Kδ、HDAC1或/和HDAC6的同时，呈现出显著的抗肿瘤细胞增殖活性。另有部分化合物在高强度抑制PI3Kδ、HDAC6的同时，呈现出优良的PI3Kδ、HDAC6亚型选择性。药效学实验表明，本发明所涉及的化合物具有被开发为新型抗肿瘤、炎症、自身免疫性疾病药物的前景。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所指出的结构来实现和获得。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1示出了本发明实施例22中化合物28对STAT3、P-STAT3(Y705) 表达水平影响的蛋白免疫印迹分析结果；
图2示出了本发明实施例22中化合物28对AKT、P-AKT(S473)、 PD-L1表达水平影响的蛋白免疫印迹分析结果；
图3示出了本发明实施例22中化合物28对T47D细胞内不同蛋白的调控效果的定量分析柱状图；其中，A为化合物28对T47D细胞内P-STAT3 (Y705)调控效果的定量分析柱状图，B为化合物28对T47D细胞内P-AKT (S473)调控效果的定量分析柱状图，C为化合物28对T47D细胞内PD-L1 调控效果的定量分析柱状图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地说明，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明中的PI3K/HDAC双重抑制剂通过四种路线制备，以下分别以化合物3、化合物17、化合物28、化合物36为例，描述四条合成路线：
路线一：
路线一中，涉及到的反应物和反应条件：
反应物a为氯化铵，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (EDCI)，1-羟基苯并三唑(HOBT)，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，二甲基亚砜(DMSO)；反应条件：室温；
反应物b为(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，DIPEA，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；反应条件：氮气保护，90℃；
反应物c为氢氧化钠(NaOH)，无水乙醇(EtOH)，80℃；
反应物d为4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，六氟磷酸苯并三唑-1-基- 氧基三吡咯烷基磷(PyBop)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，无水乙腈；反应条件：25℃；
反应物e为三氟乙酸(TFA)，二氯甲烷(DCM)，0℃-室温；
反应物f为2,4-二氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈，无水氟化钾(KF)，DIPEA；反应条件：氮气保护，90℃；
反应物g为羟胺(NH2OH)，NaOH，四氢呋喃(THF)，甲醇(MeOH)；反应条件：0℃-室温。
路线二：
路线二中，涉及到的反应物和反应条件：
反应物a为4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，EDCI，HOBT，三乙胺 (TEA)，DCM；反应条件：室温；
反应物b为①二氯亚砜(SOCl2)，无水DMF，；反应条件：氮气保护， 0℃-80℃；②(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸，TEA，无水 DCM，氮气保护；反应条件：0℃-室温；
反应物c为锌粉，冰乙酸；反应条件：氮气保护，50℃；
反应物d为TFA，DCM；反应条件：0℃-室温；
反应物e为6-氯-9H-嘌呤，DIPEA，叔丁醇(t-BuOH)；反应条件：氮气保护，80℃；
反应物f为NH2OH，NaOH，THF，MeOH；反应条件：0℃-室温。
路线三：
路线三中，涉及到的反应物和反应条件：
反应物a为5-(溴甲基)噻吩-2-羧酸甲酯，碳酸钾(K2CO3)，DMF；反应条件：50℃；
反应物b为TFA，DCM；反应条件：0℃-室温；
反应物c为2,4-二氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈，无水KF，DIPEA；反应条件：氮气保护，90℃；
反应物d为NH2OH，NaOH，THF，MeOH；反应条件：0℃-室温。
路线四：
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路线四中，涉及到的反应物和反应条件：
反应物a为叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)，咪唑，DMF；反应条件：氮气保护，室温；
反应物b为氯化铵，EDCI，HOBT，DIPEA，DMSO；反应条件：室温；
反应物c为(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-((叔丁基二甲基硅)氧)吡咯烷-2-羧酸(中间体62)，HATU，DIPEA，DMF；反应条件：氮气保护，90℃；
反应物d为NaOH，EtOH；反应条件：80℃；
反应物e为碘甲烷，K2CO3，DMF；反应条件：50℃；
反应物f为四丁基氟化铵(TBAF)，THF；反应条件：氮气保护，室温；
反应物g为①N,N'-羰基二咪唑(CDI)，TEA，甲苯；反应条件：氮气保护，55℃；②4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐；反应条件：TEA，DMF，室温；
反应物h为TFA，DCM；反应条件：0℃-室温；
反应物i为2,4-二氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈，无水KF，DIPEA；反应条件：氮气保护，90℃；
反应物j为NH2OH，NaOH，THF，MeOH；反应条件：0℃-室温。
其他化合物的制备路线与上述类似，其中，化合物1、2、4参考路线一制备；化合物5-9、12-16、18、19参考路线二制备；化合物10、11、20-27、 29-31参考路线三制备；化合物32-35、37-44参考路线四制备。
实施例1
(S)-4-((5-氯-2-(5-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)喹唑啉-4-基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物3)的合成。
(1)、2-氨基-6-氯苯甲酰胺(中间体46)的合成：
在反应瓶中加入2-氨基-6-氯苯甲酸(30.0g,175mmol,1.0eq)、EDCI (50.1g,262mmol,1.5eq)、HOBT(35.4g,262mmol,1.5eq)和DMSO(100 mL)，室温搅拌反应1h，后加入DIPEA(61.0mL,1.05mol,4.0eq)、氯化铵(30.4g,0.569mol,3.25eq)，继续室温搅拌12h。待反应结束后加入水淬灭，依次用水、饱和NaCl溶液洗涤，乙酸乙酯(EA)萃取，将有机相合并，加无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得类白色泡沫状固体25.8g，即中间体46。
(2)、叔丁基(S)-6-((2-氨基甲酰基-3-氯苯基)氨基甲酰基)-5-氮杂螺[2.4] 庚烷-5-羧酸酯(中间体47)的合成：
在反应瓶中加入中间体46(25.0g,147mmol,1.0eq)、(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸(40.0g,220mmol,1.5eq)、HATU(111g,293 mmol,2.0eq)、DIPEA(76.0mL,494mmol,3.0eq)，后加入DMF(100mL) 溶解，氮气保护，于90℃下反应10h。待反应结束后，加入水淬灭，依次用水、饱和NaCl溶液洗涤，EA萃取，将有机相合并，加无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得白色油状物48.8g，即中间体47。
(3)、叔丁基(S)-6-(5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷 -5-羧酸酯(中间体48)的合成：
在反应瓶中加入中间体47(48.0g,122mmol,1.0eq)，加入EtOH(40.0 mL)溶解，后加入10M NaOH溶液(5.00mL,488mmol,4.0eq)，于80℃下反应5h。待反应结束后，以冰乙酸调节体系pH至中性，依次用水、饱和NaCl溶液洗涤，EA萃取，将有机相合并，加无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得粗品白色泡沫状固体42.8g，即中间体48。
(4)、叔丁基(S)-6-(5-氯-4-((4-(甲氧羰基)苄基)氨基)喹唑啉-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸酯(中间体49)的合成：
在反应瓶中加入中间体48(1.00g,2.68mmol,1.0eq)、4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(804mg,4.00mmol,1.5eq)、PyBop(2.29g,4.40mmol,1.6 eq)、DBU(1.20mL,8.00mmol,3.0eq)，后加入无水乙腈(20.0mL)溶解，于25℃下反应4h。待反应结束后，旋去乙腈，依次用水、饱和NaCl溶液洗涤，DCM萃取，将有机相合并，加无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得浅黄色泡沫状固体907mg，即中间体49。
(5)、(S)-4-(((5-氯-2-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)喹唑啉-4-基)氨基)甲基)苯甲酸酯甲酯(中间体50)的合成：
在反应瓶中加入中间体49(600mg,1.15mmol,1.0eq)，DCM(6.00mL) 溶解，冰浴0℃下加入TFA(1.50mL)，后体系转移至室温反应3h。待反应结束后，用NaHCO3中和，后依次用水、饱和NaCl溶液洗涤，DCM萃取，将有机相合并，加无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得浅黄色泡沫状固体460mg，即中间体50。
(6)、(S)-4-((5-氯-2-(5-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)喹唑啉-4-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(中间体51)的合成：
在反应瓶中加入中间体50(400mg,0.948mmol,1.0eq)、2,4-二氨基-6- 氯嘧啶-5-甲腈(161mg,0.948mmol,1.0eq)、无水KF(113mg,1.90mmol,2.0 eq)、DIPEA(890μL,5.22mmol,5.5eq)和DMSO(5.00mL)，氮气保护，于90℃下反应12h。待反应结束后，加适量水，固体析出，抽滤，滤饼水洗，干燥，粗品经硅胶柱层析得白色固体503mg，即中间体51。
(7)、(S)-4-((5-氯-2-(5-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)喹唑啉-4-基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物3)的合成：
在反应瓶中加入NH2OH(2.50mL)、NaOH(144mg,3.60mmol,8.0eq)，冰浴0℃反应0.5h，后加入中间体51(250mg,0.450mmol,1.0eq)的THF— MeOH(V:V＝1:1)溶液(5.00mL)，将反应体系转移至室温反应4h。待反应结束后，以冰乙酸调节体系pH至中性，旋去THF、CH3OH，加入适量水，抽滤，以少量水洗涤滤饼，干燥，粗品经硅胶柱层析得浅白色固体220mg。
将所述浅白色固体进行核磁共振和电喷雾质谱(ESI-MS)检测，核磁共振结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.96(s,1H),8.58 (t,J＝5.2Hz,1H),7.66(t,J＝8.4Hz,3H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.52(d,J＝ 7.2Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),6.35(s,2H),6.10(s,2H),5.52(d,J＝6.4Hz, 1H),4.73(d,J＝5.9Hz,2H),3.74(d,J＝10.0Hz,1H),3.56(s,1H),2.33(s,1H), 1.67(s,1H),0.51～0.37(m,2H),0.08～0.11(m,2H)；ESI-MS:m/z＝557 [M+H]+。
实施例2
(S)-4-((5-氯-2-(1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)喹唑啉-4-基) 氨基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物2)的合成。
化合物2参考实施例1，仅在步骤(2)中将(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸替换为(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸，后采用相同方法经羟胺解制得类白色固体。
将所述类白色固体进行核磁共振和ESI-MS检测，核磁共振结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.95(s,1H),8.55(t,J＝5.2Hz,1H), 7.67(d,J＝7.6Hz,3H),7.62(t,J＝11.2Hz,1H),7.52(d,J＝7.2Hz,1H),7.38(d, J＝7.6Hz,2H),6.33(s,2H),6.03(s,2H),5.40～5.33(m,1H),4.82～4.69(m, 2H),3.82(s,1H),3.73(s,1H),2.22～2.13(m,1H),2.03～1.95(m,1H),1.81～ 1.73(m,1H),1.62～1.52(m,1H)；ESI-MS:m/z＝531[M+H]+。
实施例3
(S)-4-(2-((5-氯-2-(5-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基) 喹唑啉-4-基)氨基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物4)的合成。
化合物4参考实施例1，仅在步骤(4)中将4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐替换为4-(氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐，后采用相同方法经羟胺解制得类白色固体。
将所述类白色固体进行核磁共振和ESI-MS检测，核磁共振结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),8.97(s,1H),7.98(t,J＝5.2Hz,1H), 7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.65～7.57(m,2H),7.46(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.28(d, J＝8.0Hz,2H),6.35(s,2H),6.11(s,2H),5.59(s,1H),3.92(d,J＝10.8Hz,1H), 3.78(s,2H),3.69(td,J＝13.0,7.2Hz,1H),2.90～2.80(m,2H),2.53(s,1H),1.92 (d,J＝6.8Hz,1H),0.67～0.52(m,2H),0.48～0.37(m,1H),0.27～0.18(m, 1H)；ESI-MS:m/z＝571[M+H]+。
实施例4
(S)-4-((2-(5-(9H-嘌呤-6-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-5-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物17)的合成。
(1)、4-((2-氟-6-硝基苯甲酰胺)甲基)苯甲酸甲酯(中间体53)的合成：
在反应瓶中依次加入2-氟-6-硝基苯甲酸(10.0g,54.0mmol,1.0eq)、 EDCI(12.4g,64.8mmol,1.2eq)，HOBT(8.80g,64.8mmol,1.2eq)和DCM (80.0mL)，室温搅拌反应1h，后加入TEA(22.5mL,162.1mmol,3.0eq)、 4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(19.2g,59.4mmol,1.1eq)，继续室温搅拌。待TLC显示反应完全后，依次用用饱和NaHCO3溶液、水、饱和NaCl溶液洗涤，DCM萃取，将有机相合并，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得类白色固体16.8g，即中间体53。
(2)、叔丁基(S)-6-((2-氟-6-硝基苯甲酰基)(4-(甲氧羰基)苄基)氨基甲酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸酯(中间体54)的合成：
在反应瓶①中加入中间体53(1.00g,3.01mmol,1.0eq)、SOCl2(15.0mL) 和无水DMF(2滴)，冰浴0℃充分冷却后，氮气充分保护，放置于80℃油浴中反应6h，待反应结束后快速旋去SOCl2，密封保存待用；
在反应瓶②中加入(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸(800 mg,3.31mmol,1.1eq)，TEA(1.30mL,9.03mmol,3.0eq)和无水DCM(8.00 mL)，冰浴0℃充分冷却后，体系采用氮气充分置换，冰浴0℃反应2h；
用无水DCM(6.00mL)将①后处理粗品溶解并转移至反应瓶②中，后转移至室温反应10h。待反应结束后，依次用饱和NaHCO3溶液、水、饱和NaCl溶液洗涤，DCM萃取，将有机相合并，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得类白色固体710mg，即中间体54。
(3)、叔丁基(S)-6-(5-氟-3-(4-(甲氧羰基)苄基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸酯(中间体55)的合成：
在反应瓶中加入中间体54(700mg,1.26mmol,1.0eq)、锌粉(1.60g,25.2 mmol,20.0eq)和冰乙酸(8.00mL)，冰浴0℃充分冷却后，体系氮气保护后放置于50℃油浴中反应6h。反应结束后，抽滤，滤饼适量DCM润洗，后用NaHCO3溶液中和，依次用水、饱和NaCl溶液洗涤，DCM萃取，将有机相合并，加无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得白色泡沫状固体610mg，即中间体55。
(4)、(S)-4-((5-氟-4-氧代-2-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)喹唑啉-3(4H)-基) 甲基)苯甲酸酯甲酯(中间体56)的合成：
在反应瓶中加入中间体55(600mg,1.18mmol,1.0eq)，DCM(6.00mL) 溶解，冰浴0℃下加入TFA(1.5mL)，后体系转移至室温反应3h。待反应结束后，用NaHCO3中和，后依次用水、饱和NaCl溶液洗涤，DCM萃取，将有机相合并，加无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得浅黄色泡沫状固体480mg，即中间体56。
(5)、(S)-4-((2-(5-(9H-嘌呤-6-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-5-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)苯甲酸酯(中间体57)的合成：
在反应瓶中加入中间体56(150mg,0.368mmol,1.0eq)、6-氯-9H-嘌呤 (68.0mg,0.442mmol,1.2eq)、DIPEA(195μL,1.10mmol,3.0eq)和叔丁醇(2.00mL)，氮气保护，于80℃下反应12h。待反应结束后，旋去溶剂，加水稀释，EA萃取，将有机相合并，加无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得浅白色固体182mg，即中间体57。
(6)、(S)-4-((2-(5-(9H-嘌呤-6-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-5-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物17)的合成：
化合物17参考实施例1步骤(7)，仅将中间体51替换中间体57，得类白色固体。
将所述类白色固体进行核磁共振和ESI-MS检测，核磁共振结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),11.21(s,1H),9.01(s,1H),8.27～ 8.00(m,2H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(dd,J＝13.6, 6.0Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.28～7.17(m,2H), 5.66～5.57(m,1H),5.52(dd,J＝7.6,3.6Hz,1H),5.47～5.37(m,1H),4.37(d,J ＝10.8Hz,1H),4.23(d,J＝10.8Hz,1H),2.37～2.25(m,1H),2.00～1.90(m, 1H),0.76～0.62(m,2H),0.58～0.49(m,2H)；ESI-MS:m/z＝527[M+H]+。
实施例5
(S)-4-((2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-5-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物6)的合成：
化合物6参考实施例4制备，仅在步骤(2)中将(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5- 氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸替换为2-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸，后采用相同方法经羟胺解制得类白色固体。
将所述类白色固体进行核磁共振和ESI-MS检测，核磁共振结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),11.19(s,1H),8.99(s,1H),8.32～ 8.02(m,2H),7.93～7.75(m,2H),7.71(d,J＝6.8Hz,2H),7.46(d,J＝7.2Hz, 1H),7.38(d,J＝6.3Hz,2H),7.29(s,1H),5.66～5.46(m,2H),5.32(s,1H),1.97 ～1.72(m,2H),0.83～0.71(s,3H)；ESI-MS:m/z＝489[M+H]+。
实施例6
(S)-5-((5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代喹唑啉 -3(4H)-甲基)-N-羟基噻吩-2-甲酰胺(化合物8)的合成。
化合物8参考实施例4制备，仅在步骤(1)中将2-氟-6-硝基苯甲酸替换为2-氯-6-硝基苯甲酸，将4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐替换为5-(氨基甲基)噻吩-2-羧酸甲酯盐酸盐，步骤(2)中将(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺 [2.4]庚烷-6-羧酸替换为2-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸。此外，在步骤(5)中，采用实施例1中的步骤(6)所述的方法制备相应的中间体，后采用相同方法经羟胺解制得类白色固体。
将所述类白色固体进行核磁共振和ESI-MS检测，核磁共振结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),9.09(s,1H),7.75(t,J＝7.6Hz,1H), 7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz, 1H),6.64(s,2H),6.46(s,2H),5.65(d,J＝16.4Hz,1H),5.52(d,J＝16.0Hz,1H), 5.31(dd,J＝13.2,7.6Hz,1H),1.87～1.75(m,1H),1.70～1.60(m,1H),0.76(t,J ＝7.2Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝526[M+H]+。
实施例7
(S)-5-((5-氯-2-(5-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-4- 氧喹唑啉-3(4H)-基)甲基)-N-羟基噻吩-2-甲酰胺(化合物28)的合成。
(1)、叔丁基(S)-6-(5-氯-3-((5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)甲基)--4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸酯(中间体58)的合成：
在反应瓶中加入中间体48(1.00g,2.67mmol,1.0eq)、5-(溴甲基)噻吩 -2-羧酸甲酯(686mg,2.93mmol,1.1eq)、K2CO3(440mg,3.20mmol,1.2eq)，后加入DMF(20.0mL)溶解，于50℃下反应5h。待反应结束后，加入水淬灭，依次用水、饱和NaCl溶液洗涤，EA萃取，将有机相合并，加无水 Na2SO4干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得白色固体550mg，即中间体 58。
(2)、(S)-5-((5-氯-4-氧代-2-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)喹唑啉-3(4H)-基) 甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(中间体59)的合成：
中间体59参考参考实施例1步骤(5)，仅将中间体49替换中间体58，得类白色泡沫状固体445mg，即中间体59。
(3)、(S)-5-((5-氯-2-(5-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-4-氧喹唑啉-3(4H)-基)甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(中间体60)的合成：
中间体60参考参考实施例1步骤(6)，仅将中间体50替换中间体59，得白色固体500mg，即中间体60。
(4)、(S)-5-((5-氯-2-(5-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-4-氧喹唑啉-3(4H)-基)甲基)-N-羟基噻吩-2-甲酰胺(化合物28)的合成：
化合物28参考实施例1步骤(7)，仅将中间体51替换中间体60，得类白色固体。
将所述类白色固体进行核磁共振和ESI-MS检测，核磁共振结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),9.10(s,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H), 7.51(t,J＝8.0Hz,2H),7.46(s,1H),7.29(d,J＝3.6Hz,1H),6.57(s,2H),6.15(s, 2H),5.75(s,1H),5.61(d,J＝16.8Hz,2H),4.00(s,1H),3.82(d,J＝9.6Hz,1H), 1.80(s,1H),1.67(s,1H),0.65(t,J＝11.2Hz,2H),0.50～0.37(m,2H)；ESI-MS: m/z＝564[M+H]+。
实施例8
(S)-5-((5-氯-2-(1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)-N-羟基噻吩-2-甲酰胺(化合物11)的合成。
(S)-2-(5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯参考实施例1的中间体48制备，仅在步骤(2)中将(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4] 庚烷-6-羧酸替换为(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸。
化合物11参考实施例7制备，仅在步骤(1)中将中间体48替换为(S)-2-(5- 氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，后采用相同方法经羟胺解制得类白色固体。
将所述类白色固体进行核磁共振和ESI-MS检测，核磁共振结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),9.12(s,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H), 7.50(dd,J＝18.0,8.0Hz,3H),7.32(d,J＝3.4Hz,1H),6.53(s,2H),6.09(s,2H), 5.79(s,1H),5.59(d,J＝16.0Hz,1H),5.47(s,1H),4.02(s,1H),3.92(s,1H),2.25 ～2.11(m,1H),1.97～1.86(m,2H),1.64～1.52(m,1H)；ESI-MS:m/z＝538 [M+H]+。
实施例9
(S)-4-((5-氯-2-(5-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物25)的合成。
化合物25参考实施例7制备，仅在步骤(1)中将后5-(溴甲基)噻吩-2- 羧酸甲酯替换为4-(氯甲基)苯羧酸甲酯，采用相同方法经羟胺解制得类白色固体。
将所述类白色固体进行核磁共振和ESI-MS检测，核磁共振结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),9.01(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H), 7.68(t,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),6.57(s, 2H),6.08(s,2H),5.78(d,J＝15.2Hz,1H),5.43(d,J＝16.8Hz,1H),5.32(s,1H), 3.94(s,1H),3.76(d,J＝9.6Hz,1H),1.63(s,1H),1.47(s,1H),0.70～0.54(m,2H), 0.48～0.38(m,1H),0.31～0.23(m,1H)；ESI-MS:m/z＝558[M+H]+。
实施例10
(S)-5-((5-氯-2-(5-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-4- 氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)-N-羟基异噁唑-3-羧酰胺(化合物30)的合成。
化合物30参考实施例7制备，仅在步骤(1)中将后5-(溴甲基)噻吩-2- 羧酸甲酯替换为5-(溴甲基)异恶唑-3-羧酸甲酯，采用相同方法经羟胺解制得类白色固体。
将所述类白色固体进行核磁共振和ESI-MS检测，核磁共振结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.92(s,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H), 7.53(d,J＝2.8Hz,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,1H),6.87(s,1H),6.56(s,2H),6.16(s, 2H),5.69(s,2H),5.52(s,1H),3.97(s,1H),3.87(d,J＝9.2Hz,1H),2.04～1,94(m, 1H),1.83(s,1H),0.72～0.62(m,2H),0.55～0.46(m,2H)；ESI-MS:m/z＝549 [M+H]+。
实施例11
(3R,5S)-5-(5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基(4-(羟基氨基)苯)甲酸酯(化合物36)的合成。
(1)、(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-((叔丁基二甲基硅)氧)吡咯烷-2-羧酸(中间体62)的合成：
在反应瓶中加入(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(20.0g,86.5mmol,1.0eq)、TBSCl(31.3g,208mmol,2.4eq)、咪唑(29.4g,432mmol, 5.0eq)，后加入DMF(70.0mL)溶解，氮气保护，于室温下反应18h。待反应结束后，依次用饱和NH4Cl溶液、水、饱和NaCl溶液洗涤，EA萃取，将有机相合并，加无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得粗品白色固体15.2g，即中间体62。
(2)、叔丁基(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基硅)氧)-2-((2-氨基甲酰基-3-氯苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(中间体63)的合成：
中间体63参考实施例1中(2)制备，仅将(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸替换为中间体62，得中间体63。
(3)、叔丁基(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基硅)氧基)-2-(5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯(中间体64)的合成：
中间体64参考实施例1中(3)制备，仅将中间体47替换为中间体63，得中间体64。
(4)、叔丁基(2S,4R)-4-((叔丁基二甲基硅)氧基)-2-(5-氯-3-甲基-4-氧代 -3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯(中间体65)的合成：
中间体65参考实施例7中(1)制备，仅将中间体48替换为中间体64，将5-(溴甲基)噻吩-2-羧酸甲酯替换为碘甲烷，得中间体65。
(5)、叔丁基(2S,4R)-2-(5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(中间体66)的合成：
在反应瓶中加入中间体65(1.00g,2.02mmol,1.0eq)、TBAF in 1M THF (10.0mL)和THF(20.0mL)，后经氮气保护，于室温下反应6h。待反应结束后，旋去溶剂，依次用水、饱和NaCl溶液洗涤，EA萃取，将有机相合并，加无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得浅黄色泡沫状固体750mg，即中间体66。
(6)、叔丁基(2S,4R)-2-(5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2- 基)-4-(((4-(甲氧基羰基)苄基)氨基甲酰基)氧基)吡咯烷-1-羧酸酯(中间体67) 的合成：
①在反应瓶中加入中间体66(700mg,1.84mmol,1.0eq)、CDI(1.20g, 7.37mmol,4.0eq)、TEA(640μL,4.61mmol,2.5eq)，加入甲苯(6.00mL) 溶解，后经氮气保护，于55℃下反应4h。待反应结束后，加饱和NaHCO3溶液淬灭，依次用水、饱和NaCl溶液洗涤，EA萃取，将有机相合并，加无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗品干燥待用；②在反应瓶中加入①中制得的粗品(880mg,1.86mmol,1.0eq)、4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(560mg, 1.86mmol,1.0eq)、TEA(850μL,7.43mmol,4.0eq)和DMF(4.00mL) 溶解，后于室温下反应12h。待反应结束后，加水淬灭，析出固体，抽滤滤饼水洗，干燥，粗品经硅胶柱层析得浅黄色泡沫状固体997mg，即中间体67。
(7)、4-((((((3R,5S)-5-(5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷 -3-基)氧)羰基)氨基)甲基)苯甲酸酯(中间体68)的合成：
中间体68参考参考实施例1步骤(5)，仅将中间体49替换中间体67，得中间体68。
(8)、4-((((((3R,5S)-5-(5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧)氨基)甲基)苯甲酸酯(中间体69) 的合成：
中间体69参考实施例1步骤(6)，仅将中间体50替换中间体68，得中间体69。
(9)、(3R,5S)-5-(5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基(4-(羟基氨基)苯)甲酸酯(化合物36)的合成：
化合物36参考实施例1步骤(7)，仅将中间体51替换中间体69。得类白色固体。
将所述类白色固体进行核磁共振和ESI-MS检测，核磁共振结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.99(s,1H),7.94(t,J＝5.6Hz,1H), 7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J ＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),6.56(s,2H),6.28(s,2H),5.69～5.22(m, 2H),4.37～4.13(m,3H),4.04(d,J＝8.8Hz,1H),3.65(s,3H),2.70～2.53(m, 1H),2.43～2.23(m,1H)；ESI-MS:m/z＝605[M+H]+。
实施例12
4-((((3R,5S)-5-(5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-1-(2,6-二氨基-5- 氰基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物32)的合成。
化合物32参考实施例11，仅步骤(6)不同：在反应瓶中加入中间体 66(700mg,1.84mmol,1.0eq)、氢化钠(177mg,7.37mmol,4.0eq)，冰浴下加入DMF(6.00mL)溶解，后经氮气保护，于室温下反应1h，后加入 4-氯甲基苯甲酸甲酯((1.36g,7.37mmol,4.0eq)，继续室温下反应3h。待反应结束后，加水终止反应，EA萃取，将有机相合并，加无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得浅黄色泡沫状固体770mg。后采用相同方法经羟胺解制得类白色固体。
将所述类白色固体进行核磁共振和ESI-MS检测，核磁共振结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),9.03(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H), 7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(t,J＝7.2Hz,3H),6.56(s, 2H),6.26(s,2H),5.49(s,1H),4.65～4.46(m,3H),4.18(s,1H),4.08～4.01(m, 1H),3.66(s,3H),2.63～2.54(m,1H),2.31～2.14(m,1H)；ESI-MS:m/z＝562 [M+H]+。
实施例13
(3R,5S)-5-(5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基((5-(羟基氨基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸酯(化合物37) 的合成。
化合物37参考实施例11，仅在步骤(6)中将4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐替换为2-氨甲基噻吩-5-甲酸甲酯盐酸盐，后采用相同方法经羟胺解制得类白色固体。
将所述类白色固体进行核磁共振和ESI-MS检测，核磁共振结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),9.08(s,1H),8.05(t,J＝4.8Hz,1H), 7.64(t,J＝6.4Hz,1H),7.48(d,J＝6.4Hz,1H),7.43(d,J＝6.4Hz,2H),6.94(s, 1H),6.57(s,2H),6.28(s,2H),5.59～5.34(m,2H),4.40～4.24(m,3H),4.02(s, 1H),3.65(s,3H),2.67～2.56(m,1H),2.40～2.25(m,1H)；ESI-MS:m/z＝611 [M+H]+。
实施例14
(3R,5S)-5-(5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基(4-羟基氨基甲酰)苯乙基)氨基甲酸酯(化合物38)的合成。
化合物38参考实施例11，仅在步骤(6)中将4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐替换为4-氨乙基苯甲酸甲酯盐酸盐，后采用相同方法经羟胺解制得类白色固体。
将所述类白色固体进行核磁共振和ESI-MS检测，核磁共振结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),9.00(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H), 7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(t,J＝7.2Hz,2H),7.27(d,J ＝8.0Hz,2H),6.60(s,2H),6.28(s,2H),5.53～5.22(m,2H),4.26(s,1H),3.98(s, 1H),3.65(s,3H),3.22(dd,J＝12.7,6.8Hz,2H),2.75(t,J＝7.2Hz,2H),2.71～2.64(m,1H),2.35～2.21(m,1H)；ESI-MS:m/z＝619[M+H]+。
实施例15
(3R,5S)-5-(5-氯-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基(4-羟基氨基甲酰基)(甲基)氨基苯甲酸酯(化合物39) 的合成。
化合物39参考实施例11，仅在步骤(6)中将4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐替换为4-((甲氨基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，后采用相同方法经羟胺解制得类白色固体。
将所述类白色固体进行核磁共振和ESI-MS检测，核磁共振结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),9.01(s,1H),7.71(t,J＝6.8Hz,2H), 7.64(t,J＝6.4Hz,1H),7.48(d,J＝6.4Hz,1H),7.43(d,J＝6.4Hz,1H),7.29(dd, J＝12.2,6.4Hz,2H),6.57(s,2H),6.28(s,2H),5.60(s,1H),5.39(s,1H),4.47(m, 2H),4.28(s,1H),4.09(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),3.62(d,J＝23.6Hz,3H),2.83(s, 3H),2.71～2.55(m,1H),2.44～2.25(m,1H)；ESI-MS:m/z＝619[M+H]+。
实施例16
(3R,5S)-5-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)甲酸酯(化合物42)的合成。
化合物42参考实施例11，仅在步骤(4)中将碘甲烷替换为氯苯，后采用相同方法经羟胺解制得类白色固体。
将所述类白色固体进行核磁共振和ESI-MS检测，核磁共振结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),9.00(s,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H), 7.77(t,J＝6.0Hz,1H),7.73～7.66(m,3H),7.63～7.58(m,1H),7.57～7.74(m, 2H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.51～7.46(m,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),6.58(s, 2H),6.25(s,2H),5.24(s,1H),4.80(s,1H),4.21～4.06(m,3H),3.97(s,1H),2.35 ～2.27(m,1H),1.95～1.86(m,1H)；ESI-MS:m/z＝667[M+H]+。
实施例17
(3S,5S)-5-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-1-(2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)甲酸酯(化合物43)的合成。
化合物43参考实施例11，仅在步骤(1)中将(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4- 羟基吡咯烷-2-羧酸替换成(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸，在步骤(4)中将碘甲烷替换为氯苯，后采用相同方法经羟胺解制得类白色固体。
将所述类白色固体进行核磁共振和ESI-MS检测，核磁共振结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.98(s,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H), 7.72(s,1H),7.68(dd,J＝8.4,3.2Hz,3H),7.63～7.51(m,5H),7.42(d,J＝7.6Hz, 1H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),6.55(s,2H),6.26(s,2H),5.00～4.91(m,1H),4.77(s, 1H),4.36(dd,J＝10.4,7.2Hz,1H),4.18(d,J＝5.6Hz,2H),3.84(s,1H),2.25～ 2.14(m,1H),2.03～1.94(m,1H)；ESI-MS:m/z＝667[M+H]+。
实施例18：PI3K、HDAC抑制活性
本实施例以上市PI3Kδ抑制剂Idelalisib(艾代拉里斯)为阳性对照，采用ADP-GloAssay测定PI3Kδ抑制活性。此外，以上市广谱HDAC抑制剂 SAHA(辛二酰苯胺异羟肟酸)为阳性对照，采用Fluorescent-based HDAC ActivityAssay评价本发明化合物的HDAC6和HDAC1酶抑制活性。本发明的其他化合物与以下所列举的化合物有类似的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有以下有益效果。
PI3Kδ酶抑制活性的测试步骤为：配制待测化合物的DMSO溶液，并按商品化试剂盒操作说明依次配制激酶缓冲液、激酶溶液、底物溶液以及激酶催化反应体系，并按要求终止反应，加入检测试剂；采用多功能酶标仪读取化学发光值，计算各浓度下的抑制率，IC50由GraphPad Prism 5软件拟合得到。
HDAC6酶抑制活性的测试步骤为：配制待测化合物的DMSO溶液，并按试剂盒说明依次配制缓冲液、酶溶液以及相应的Substrate/Trypsin混合溶液；将梯度浓度的化合物溶液、酶溶液、Substrate/Trypsin混合溶液分别加入到384孔板中以配制催化反应体系(设无化合物对照、无酶对照孔)；室温孵育一定时间后，采用Synergy酶标仪连续读取荧光信号值，并选取线性反应段得到斜率(slope)，进而计算各浓度下的抑制率，IC50由GraphPadPrism 5软件拟合得到。
化合物对HDAC1抑制活性的测试方法参考HDAC6抑制活性的测试方法，仅需更换相应的催化反应体系底物。
表1化合物对PI3Kδ、HDAC6、HDAC1酶的抑制活性
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表1中：“++++”代表0-10nM；“+++”代表10-100nM；“++”代表100-1000nM；“+”代表1000-10000nM；“-”代表未测定。
由表1中抑酶活性数据可知，本发明中的大部分化合物具有显著的PI3K/HDAC双重抑酶活性，抑制PI3Kδ、HDAC6和(或)HDAC1的IC50在两位数纳摩尔或个位数纳摩尔水平，其对PI3K的抑制活性与Idelalisib相当或优于Idelalisib，同时，对HDAC6的抑制活性均与SAHA相当或优于 SAHA。文献表明，化合物抑制HDAC1的IC50与其抑制HDAC6的IC50间的差异可反映化合物的HDAC6选择性。在上述具有显著的PI3K/HDAC双重抑酶活性的化合物中，部分化合物对HDAC6的抑制活性优于HDAC1，如符合通式(II)的化合物5、8、9，符合通式(III)的化合物10-13、15、 16、18、20-24、26、28、31，符合通式(IV)的化合物32-34、37-44。
实施例19：抗肿瘤细胞增殖活性
本实施例以Idelalisib和SAHA为阳性对照，采用CCK-8法评价了本发明具有显著PI3K/HDAC双重抑酶活性的化合物对结肠癌细胞株KM-12、结肠癌细胞株HCT116及B细胞淋巴瘤SU-DHL-6的抗增殖活性。本发明的其他化合物与以下所列举的化合物有类似的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有以下有益效果。
抗肿瘤细胞增殖活性的测试步骤为：消化收集肿瘤细胞，以一定密度接种于96孔培养板，置于培养箱(37℃，5％CO2)中过夜。分别用不同浓度的化合物溶液处理细胞，化合物作用72h后，弃培养基，再用PBS轻轻洗涤细胞3次。随后，向培养板各孔中分别加入一定体积的培养基和CCK-8，继续培养一定时间。最后采用多功能酶标仪于570nm波长下测定吸光度 OD值，计算抑制率，IC50值由GraphPad Prism 5软件拟合得到，其结果如表2所示。
表2具有显著P13K/HDAC双重抑酶活性的化合物的抗肿瘤细胞增殖活性
| Cpd. | T47D(IC50) | KM-12(IC50) | HCT116(IC50) | SU-DHL-6(IC；0) |
| 5 | ++++ | +++ | ++ | ++++ |
| 10 | +++ | +++ | ++ | +++ |
| 11 | +++ | ++++ | ++ | +++ |
| 22 | ++++ | +++ | ++ | ++++ |
| 24 | ++++ | +++ | +++ | ++++ |
| 28 | ++++ | ++++ | +++ | ++++ |
| 32 | ++++ | +++ | +++ | ++++ |
| 33 | +++ | +++ | ++ | ++ |
| 37 | ++++ | +++ | +++ | +++ |
| 38 | ++++ | ++++ | ++ | ++ |
| 39 | ++++ | ++++ | ++ | ++++ |
| 41 | ++++ | ++++ | ++ | ++++ |
| 42 | ++++ | ++++ | ++ | ++++ |
| 43 | ++++ | ++++ | ++ | ++++ |
| Idelalisib | +++ | +++ | ++ | ++++ |
| SAHA | ++ | ++ | ++ | +++ |
表2中：“++++”代表＜0.1μM；“+++”代表0.1-1.0μM；“++”代表1.0-10μM。
由表2中抗增殖活性数据可知，大部分具有显著PI3K/HDAC双重抑酶活性的化合物亦对实体瘤细胞株T47D、KM-12、HCT116和血液瘤细胞株SU-DHL-6呈现出显著的抗增殖活性。其中，过半数化合物对四种细胞株的抗增殖活性均优于Idelalisib或与其相当，绝大多数化合物的对四种细胞株的抗增殖活性优于SAHA或与其相当，具有良好的应用前景。符合通式(II)的化合物5，符合通式(III)的化合物10、11、22、24、28，符合通式(IV)的化合物32、33、37、38、41-43在对HDAC6具有选择性的同时，对T47D、KM-12、HCT116的抗增殖活性优于Idelalisib和SAHA，或与两者相当；这些化合物中，符合通式(II)的化合物5，符合通式(III)的化合物22、24、28，符合通式(IV)的化合物32、39、41、42、43对SU-DHL-6 的抗增殖活性优于Idelalisib和SAHA，或与两者相当。
实施例20：PI3Kδ选择性
进一步评价化合物的PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ酶抑制活性可反映化合物对PI3Kδ亚型的抑制选择性。以下通过本发明部分具有显著PI3K/HDAC双靶抑酶活性及抗增殖活性的化合物对PI3Kα、β、γ、δ的抑制活性数据，进一步阐述其对PI3Kδ的选择性。不应理解为本发明仅以下化合物具有PI3Kδ选择性。
化合物对其他PI3K亚型抑制活性的测试方法参考PI3Kδ抑制活性的测试方法，仅在测试相应酶抑制活性时更换催化反应体系底物。
表3化合物的PI3Kδ选择性
表3中：“++++”代表0-10nM；“+++”代表10-100nM；“++”代表100-1000nM；“+”代表1000-10000nM。
由表3知，符合通式(II)的化合物5、符合通式(III)的化合物11、 22、24、28以及符合通式(Ⅳ)的化合物32、37、39、41、42、43对PI3K δ具有显著的抑酶活性，而对PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ的抑制活性则相对较弱，故为选择性的PI3Kδ抑制剂，选择性与已上市药物Idelalisib相当或更优。符合通式(III)的化合物10对PI3Kδ、PI3Kγ具有显著的抑酶活性，而对PI3K α、PI3Kβ的抑制活性则相对较弱，故为PI3Kδ/γ抑制剂。上述结果表明，本发明化合物在抑制PI3K时具有亚型选择性，有利于规避同时抑制4种亚型所致的脱靶效应。
实施例21：HDAC6选择性
HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC6、HDAC8、HDAC10、HDAC11 酶抑制活性的测试可反映化合物对HDAC6亚型抑制的选择性。以下通过本发明部分具有显著PI3K抑酶活性、HDAC6抑酶活性及抗增殖活性的化合物对HDAC1、2、3、6、8、10、11的抑制活性数据，进一步阐述其对HDAC6 的选择性。不应理解为本发明仅以下化合物具有HDAC6选择性。化合物对其他亚型的IC50与对HDAC6的IC50比值越大，代表化合物的HDAC6选择性越优。
化合物对其他HDAC亚型抑制活性的测试方法参考HDAC6抑制活性的测试方法，仅在测试相应酶抑制活性时更换催化反应体系底物。
表4化合物的HDAC6选择性
表4中：“++++”代表＞100；“+++”代表50-100；“++”代表10-50；“+”代表5-10，“-”代表5以下。
由表1、表4知，符合通式(II)的化合物5、符合通式(III)的化合物22、28以及符合通式(Ⅳ)的化合物32、37、39、41、42、43在显著抑制HDAC6的同时，具有优良的HDAC6选择性，选择性优于临床在研 HDAC6抑制剂ACY-1215。广谱HDACs抑制剂SAHA抑制HDAC1、2、3、 8、10亚型的活性相对接近，缺乏亚型的选择性。说明化合物5、22、28、 32、37、39、41、42、43在显著抑制HDAC6亚型的同时，有利于降低对所有或多种HDAC亚型抑制所产生的毒性。
由表3、表4知，符合通式(II)的化合物5、符合通式(III)的化合物22、28以及符合通式(Ⅳ)的化合物32、37、39、41、42、43同时具有对PI3Kδ和HDAC6显著的抑制活性，而对PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、HDAC1、 HDAC2、HDAC3、HDAC8、HDAC10、HDAC11抑制活性则相对较弱，故为选择性的PI3Kδ/HDAC6双靶抑制剂。其对PI3Kδ和HDAC6的选择性抑制，有利于规避同时抑制其它PI3K或HDAC亚型所致的毒副作用。
实施例22：本发明化合物的肿瘤免疫调控作用
本实施例采用Western blot法评价本发明化合物对肿瘤细胞免疫相关的 STAT3信号通路及免疫检查点PD-L1表达的调控作用。本发明的其他化合物与以下所列举的化合物有类似的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有以下有益效果。
测试步骤：在检测化合物对STAT3信号通路的调控作用时，将对数生长期的T47D细胞消化后，吹打成单细胞悬液，以一定密度接种于6孔板，加入培养基，于培养箱中放置过夜。于给药各孔中分别加入不同浓度的受试化合物溶液，预处理过夜。然后，进一步用IL-6(30ng/mL)处理细胞 20min(空白对照组，不用化合物或IL-6处理；模型组，单独用IL-6处理)。以PBS液洗涤细胞，RIPA裂解液裂解细胞，离心，收集上清液。通过SDS -PAGE分离蛋白，转移至PVDF膜，分别以STAT3、P-STAT3(Y705)抗体和二抗孵育，曝光。在检测化合物对PI3K信号通路与免疫哨卡PD-L1 表达的调控作用时，以GAPDH为内参，仅加入受试化合物与T47D细胞共孵育过夜，无需加入IL-6，孵育完成后，采用上述相同方法处理细胞，并进行免疫印迹分析。结果见图1，图2和图3，其中，图1为化合物28对S TAT3、P-STAT3(Y705)表达水平影响的蛋白免疫印迹分析结果，图2为化合物28对AKT、P-AKT(S473)、PD-L1表达水平影响的蛋白免疫印迹分析结果，图3中A为化合物28对T47D细胞内P-STAT3(Y705)调控效果的定量分析柱状图，图3中B为化合物28对T47D细胞内P-AKT(S473) 调控效果的定量分析柱状图，图3中C为化合物28对T47D细胞内PD-L1 调控效果的定量分析柱状图。
P-STAT3(Y705)是STAT3信号通路的重要生物标志物，其水平的上调反映STAT3通路的激活，而该通路的激活可介导肿瘤免疫耐受，从而逃避免疫系统监控。文献表明，HDAC6靶点的抑制可调控STAT3通路。图1 显示，IL-6处理肿瘤细胞可导致P-STAT3(Y705)水平上调；符合通式(Ⅲ) 的化合物28在低至10nM浓度下，即可显著抑制IL-6所致的P-STAT3(Y705)表达水平的上调，且在整体上呈现剂量依赖性，提示化合物可通过干预STAT3信号通路激活，发挥肿瘤免疫调控作用。此结果亦揭示了化合物在细胞水平对HDAC6靶点的抑制作用。P-AKT(S473)是PI3K信号通路的重要生物标志物，其水平的上调反映该通路的激活；PD-L1是肿瘤细胞表面的免疫检查点，可通过与免疫细胞表面PD-1的相互作用，使得肿瘤细胞逃离免疫系统监控。从图2可以看出，化合物28在低至30nM的浓度下，可导致PI3K信号通路的生物标志物P-AKT(S473)显著下调；同时，在该浓度下，化合物亦显著降低了PD-L1的表达。上述效果在整体上均呈现剂量依赖性。综上所述，生物实验结果表明，符合通式(Ⅲ)的化合物28可高强度抑制PI3Kδ和HDAC6，且对PI3Kδ和HDAC6表现出优良的选择性；该化合物在细胞水平具有显著的抗肿瘤细胞增殖活性，可同时作用于PI3K 通路与HDAC6靶点；值得关注的是，该化合物亦可干预免疫逃逸相关的S TAT3通路，并能下调PD-L1表达，故兼具有肿瘤免疫治疗活性，可对肿瘤实现“多途径、多因素”的干预，有利于增强药效，延缓耐药。
文献表明，抑制PI3Kδ靶点可通过抑制B细胞和T细胞的炎症因子释放，发挥抗炎、抗自身免疫性疾病疗效(Bartok,Beatrix et al.PI3 Kinase δIs a Key Regulator ofSynoviocyte Function in Rheumatoid Arthritis.Am. J.Pathol.2012,180,1906-1916；Randis1,Tara M.,Role of PI3Kd and PI3 Kc in inflammatory arthritis and tissuelocalization of neutrophils.Eur.J.Im munol.2008,38,1215-1224)；抑制HDAC6靶点可通过调节细胞内炎症因子如IL-6的表达水平，获得抗炎疗效(Park,Jin Kyun etal.Inhibition of histone deacetylase 6suppresses inflammatory responses andinvasiveness of fibroblast-like-synoviocytes in inflammatoryarthritis.Arthritis Res.Ther.2021, 23,177)；亦可通过增强Foxp3+调节性T细胞的免疫抑制能力，维持免疫稳态，从而减缓或逆转自身免疫性疾病的发病(Akimova,Tatiana etal. Histone/protein deacetylase inhibitors increase suppressive functions ofhuma n FOXP3+Tregs.Clin.Immunol.2010,136,348-363；Kalin,Jay H et al.S econd-generation histone deacetylase 6inhibitors enhance the immunosuppres siveeffects of Foxp3+T-regulatory cell.J.Med.Chem.2012,55,639-651)。鉴于本发明化合物显著的PI3Kδ/HDAC6双靶抑制效果与优良的亚型选择性，因此，本发明化合物在抗肿瘤、抗炎、抗自身免疫性疾病方面均具有良好的应用前景。
尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (11)
1.一类PI3K/HDAC双重抑制剂，其特征在于：所述PI3K/HDAC双重抑制剂为如下列通式(I)-(IV)所示的化合物及其药学上可接受的盐、氘代物或光学异构体：
所述通式(I)-(IV)中，R1为氢、卤素、氰基、C1-6烷基或C2-6不饱和脂链烃基，所述R1在苯环的任意位置取代；；
通式(II)中，R2为甲基、乙基、三氟甲基或环丙基；
通式(IV)中，R3为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6不饱和脂链烃基或C3-8不饱和脂环基；
所述通式(I)-(IV)中环A选自被1-4个R4取代的单环杂芳基或稠合双环杂芳基，其中R4选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、NR5R6、OR5、SO2NR5R6、NR5SO2R6、NR5CONR6R7、NR5COOR6、NR5COR6、COOR5、CONR5R6中一种；R5、R6、R7分别独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-6不饱和脂链烃基；
所述通式(I)和(Ⅲ)中环B为R8为氢或羟基，R9为氢或C1-6烷基；
所述通式(I)-(IV)中环C为C6-14芳基或C5-14杂芳基，所述环C除被通式(I)-(IV)所示两侧的结构单元取代外，还可至少被1个R10取代，所述R10选自氢、卤素、羟基、氰基、氨甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6不饱和脂链烃基、NR11R12、NR11OR12、NR11NR12R13、SO2NR11R12、NR11SO2R12、NR11CONR12R13、NR11COOR12、NR11COR12、CONR11R12中一种；R11、R12、R13分别独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6不饱和脂链烃基中一种；
所述通式(I)中，X为n1＝1～10，R14为氢、C1-6烷基或C3-8环烷基；
所述通式(II)、(III)中，Y为(CH2)n2，n2＝1～10；
所述通式(IV)中，Z为n3＝1～10，R15为C1-6烷基，R16为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或/>n4＝1～4。
2.如权利要求1所述的一类PI3K/HDAC双重抑制剂，其特征在于：
当所述环A为两个以上R4取代时，两个或两个以上所述R4之间可以相同也可以不同。
3.如权利要求1所述的一类PI3K/HDAC双重抑制剂，其特征在于：
当所述环C为两个或两个以上R10取代时，两个或两个以上所述R10之间可以相同也可以不同。
4.如权利要求1所述的一类PI3K/HDAC双重抑制剂，其特征在于：
当所述环C不存在时，所述通式(I)-(IV)中异羟肟酸基团直接与X、Y或Z相连。
5.如权利要求1所述的一类PI3K/HDAC双重抑制剂，其特征在于：所述PI3K/HDAC双重抑制剂选自以下化合物及其药学上可接受的盐、氘代物或光学异构体：
6.根据权利要求1所述的一类PI3K/HDAC双重抑制剂，其特征在于：所述PI3K/HDAC双重抑制剂对PI3Kδ、HDAC6具有选择性，为如通式(II)、(III)或(IV)所示的化合物及其药学上可接受的盐、氘代物或光学异构体，其中，R1、R2、R3、环A、环B、环C、Y、Z如权利要求1所定义。
7.如权利要求1-6任一项所述的一类PI3K/HDAC双重抑制剂在用于制备抗肿瘤、炎症、自身免疫性疾病药物中的应用，其中，所述肿瘤包括实体瘤、血液瘤。
8.一种PI3K/HDAC双重抑制剂组合物，其特征在于：包括如权利要求1-6任一项所述的PI3K/HDAC双重抑制剂，还包括至少一种药用载体或赋形剂。
9.如权利要求8所述的PI3K/HDAC双重抑制剂组合物在用于制备抗肿瘤、炎症、自身免疫性疾病药物中的应用。
10.如权利要求8所述的PI3K/HDAC双重抑制剂组合物，其特征在于，还包括至少一种其他治疗剂，所述PI3K/HDAC双重抑制剂组合物的剂型为临床上或药学上可接受的任一剂型。
11.如权利要求10所述的PI3K/HDAC双重抑制剂组合物在用于制备抗肿瘤、炎症、自身免疫性疾病药物中的应用。
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