CN117731660A - Acod1基因活性抑制剂在制备治疗癌症的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于癌症药物技术领域，具体涉及一种ACOD1基因活性抑制剂在制备治疗癌症的药物中的应用。ACOD1基因活性抑制剂可以显著抑制肿瘤的发生发展，且不会影响血常规指数和肝功能，没有明显毒副作用。
Description
技术领域
本发明属于癌症药物技术领域，具体涉及一种ACOD1基因活性抑制剂在制备治疗癌症的药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤对人类健康造成了严重的威胁，而肿瘤微环境(TME)在恶性肿瘤的发展和进展中起到重要的调节作用。TME是由免疫细胞、血管和细胞外基质等组成的复杂网络，它们与恶性肿瘤细胞相互作用，并对肿瘤生长、浸润、侵袭和转移发挥重要作用。
作为TME中最丰富的免疫细胞的肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，其对肿瘤的发展和免疫治疗有重要影响。首先，TAMs可以分泌多种抑制性细胞因子，如TGF-β和IL-10，抑制其他免疫细胞的功能，降低机体对肿瘤的免疫监视和抵抗能力；其次，TAMs可以促进肿瘤生长和浸润，比如，它们可以分泌多种生长因子、血管生成因子和细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF-α)、血管内皮生长因子(VEGF)等，这些分子可以直接作用于恶性肿瘤细胞，促进它们的增殖和生长，同时也促进肿瘤血管的生成，为肿瘤提供充足的营养和氧气；再者，TAMs还可以促进肿瘤细胞的侵袭和转移，比如，它们可以分泌一系列的蛋白酶，如基质金属蛋白酶(MMPs)，这些蛋白酶可以降解基质，并破坏正常组织的结构，从而为肿瘤细胞提供侵袭和转移的通路；此外，肿瘤相关巨噬细胞还可以通过增加肿瘤细胞的表面黏附分子(如ICAM-1、VCAM-1等)的表达，促进肿瘤细胞与其他细胞的粘附和迁移。
然而，TAMs具有较高的异质性，它们可以从具有抗肿瘤活性的M1型巨噬细胞转化为具有免疫抑制作用的M2型巨噬细胞(M2型巨噬细胞能够产生抑制免疫应答的信号分子，抑制T细胞的效应和活化，并促进免疫耐受)。其中，IFNγ和LPS能够激活TAMs，促使TAMs向具有促炎能力的M1型巨噬细胞转化，M1型巨噬细胞分泌促炎细胞因子TNFα和白介素(IL-1β、IL-2、IL-6、IL-12和IL-23)，同时通过上调诱导型一氧化氮合酶(iNOS)产生一氧化氮发挥肿瘤杀伤作用。因此，重编程TAMs可能是控制癌症的一种策略。
发明内容
本发明通过生物信息学技术和转录组测序分析发现，ACOD1在TAMs代谢重编程中具有重要的作用，可以促进TAMs重编程，抑制肿瘤生长；并且ACOD1+TAMs与肿瘤患者不良预后密切相关。
因此，本发明目的之一在于提供一种ACOD1活性的抑制剂在制备治疗癌症的药物中的应用，ACOD1活性的抑制剂可以有效抑制肿瘤的发生发展。
为了达到上述目的，本发明可以采用以下技术方案：
本发明一方面提供一种ACOD1基因活性抑制剂在制备治疗癌症的药物中的应用。
本发明另一方面提供一种化合物或其可药用盐在制备抑制ACOD1基因活性的制剂中的应用，化合物结构式如式I所示，
本发明有益效果至少包括：
(1)本发明中抑制ACOD1基因活性的化合物可以显著抑制肿瘤的发生发展，且不会影响血常规指数和肝功能，没有明显毒副作用。
(2)上述式I所示的化合物可以有效抑制ACOD1基因的表达，并且显著优于其他小分子物质，该化合物可以抑制ACOD1代谢产物Itaconate浓度仅达到2nM，远低于其他小分子的抑制浓度。
附图说明
图1为ACOD1敲除后MC38皮下成瘤后肿瘤生长情况实物图；
图2为ACOD1敲除后MC38皮下成瘤后肿瘤生长时间-体积曲线图；
图3为ACOD1-/--MC3组小鼠肿瘤重量情况图；
图4为ACOD1蛋白的活性口袋示意图；
图5为结合力强的前18个化合物与ACOD1蛋白的活性口袋对接示意图；
图6为AE-848/32800028小分子化合物作用2D图；
图7为AE-641/01080004小分子化合物作用2D图；
图8为AA-516/33243012小分子化合物作用2D图；
图9为AE-641/01080005小分子化合物作用2D图；
图10为AE-848/32324022小分子化合物作用2D图；
图11为AE-848/06858005小分子化合物作用2D图；
图12为AE-641/01213026小分子化合物作用2D图；
图13为AE-641/00644014小分子化合物作用2D图；
图14为AE-641/30110001小分子化合物作用2D图；
图15为AE-848/36287024小分子化合物作用2D图；
图16为AE-641/11289519小分子化合物作用2D图；
图17为AE-848/02714008小分子化合物作用2D图；
图18为AE-641/40197985小分子化合物作用2D图；
图19为AB-323/13887458小分子化合物作用2D图；
图20为AE-473/30080064小分子化合物作用2D图；
图21为AE-641/02349027小分子化合物作用2D图；
图22为AE-641/40791360小分子化合物作用2D图；
图23为AE-848/32313029小分子化合物作用2D图；
图24为结合力强的前18个化合物对ACOD1代谢产物衣康酸的浓度影响情况图；
图25为SP10(AE-848/36287024)小分子化合物和ACOD1的对接模型情况图；
图26为SPR(表面等离子共振)实验显示了SP10与ACOD1的相互作用情况图；
图27为20mg/kgSP10小分子处理后肿瘤生长实物情况图；
图28为20mg/kgSP10小分子处理后肿瘤生长时间-体积图；
图29为20mg/kgSP10小分子处理后肿瘤重量情况图；
图30为20mg/kgSP10小分子对小鼠血常规指数(RBC、WBC、HGB和PLT)及肝功能指数(ASL和ALT)的影响情况图。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
本文中使用的术语仅用于描述特定实施例，并且无意于限制本公开。除非在上下文中具有明显不同的含义，否则单数形式的表达包括复数形式的表达。如本文所使用的，应当理解，诸如“包括”、“具有”、“包含”之类的术语旨在指示特征、数字、操作、材料或组合的存在。在说明书中公开了本发明的术语，并且不旨在排除可能存在或可以添加一个或多个其他特征、数字、操作、材料或其组合的可能性。如在此使用的，根据情况，“/”可以被解释为“和”或“或”。
本发明实施例提供一种ACOD1基因活性抑制剂在制备治疗癌症的药物中的应用。
需要说明的是，本发明通过生物信息学技术和转录组测序分析发现，ACOD1在TAMs代谢重编程中具有重要的作用，可以促进TAMs重编程，抑制肿瘤生长；并且ACOD1+TAMs与肿瘤患者不良预后密切相关。因此可以将抑制ACOD1基因活性的抑制剂应用在治疗肿瘤的药物中。
还需要说明的是，ACOD1基因全称为aconitate decarboxylase 1，ID:730249；Ensembl:ENSG00000102794。另外，上述的ACOD1基因活性抑制剂指的是一切可以抑制ACOD1基因活性的物质，包括但不限于多肽或者化合物。
在一些具体实施例中，上述ACOD1基因活性抑制剂为式I所示化合物或其可药用盐，
需要说明的是，上述可药用盐为本领域所公知的形式，包括一切可以将上述式I所示化合物酸化后的盐，一般常用的为盐酸盐。另外，术语“基因活性”为本领域所公知的，无特指含义，一般指ACOD1基因的表达。
另外，本发明使用Specs库小分子化合物进行筛选，通过确定ACOD1活性口袋的方式确定分子活性位点，将最终的筛选得到的小分子进行对接，其结果以docking score值进行排序，选取前18个打分高的化合物合成，通过液质联用实验验证小分子抑制剂阻断ACOD1酶的活性，并通过体内实验验证药物的有效性及安全性，最终优选到上述式I所示的化合物。
另外，上述式I所示化合物下也称AE-848/36287024，也可以简称SP10。
在一些具体实施例中，上述应用包括：ACOD1基因活性抑制剂在制备促进TAMs重编程的药物中的应用。需要说明的是，ACOD1基因活性抑制剂可以促进TAMs重编程，从而抑制肿瘤发生发展。
在一些具体实施例中，上述应用包括：ACOD1基因活性抑制剂在制备用于抑制ACOD1代谢衣康酸的药物中的应用。需要说明的是，ACOD1基因活性抑制剂可以通过抑制ACOD1酶的活性，从而抑制ACOD1催化顺乌头酸脱羧产生衣康酸(Itaconate)，促进TAMs重编程，抑制肿瘤生长；并且该化合物对于正常细胞的毒性较低，且在体内水平上都没有引起明显的副作用。另外，ACOD1代谢物衣康酸，促进巨噬细胞向M2型转化，进而发挥抗炎作用。
在一些具体实施例中，上述癌症可以为乳腺癌、结直肠癌和卵巢癌中的一种或多种。
在一些具体实施例中，上述药物的剂型包括片剂、粉剂、胶囊剂、注射剂、口服液剂、悬浮剂或凝胶剂。需要说明的是，如上所述，可以将上述的化合物添加辅料制备成不同的药物，药物可以根据具体临床需要进行选择，比如片剂、粉剂、胶囊剂、注射剂、口服液剂、悬浮剂或凝胶剂。另外，辅料均为本领域所已知的，比如制备片剂主要会使用到稀释剂(如淀粉、糊精、蔗糖或甘糖等)、吸收剂(硫酸钙、磷酸氢钙或轻质氧化镁等)、粘合剂(聚维酮、糖浆或羟丙甲纤维素等)、润湿剂(水等)或崩解剂(干淀粉、羟甲基淀粉钠或交联聚维酮等)等；比如制备液体剂主要会使用到增容剂、助悬剂、乳化剂或着色剂等。另外，也可以将上述化合物与其他有效成分组成组合物后制备成片剂，增加疗效。
本发明另实施例提供一种化合物或其可药用盐在制备抑制ACOD1基因活性的制剂中的应用，化合物结构式如式I所示，
需要说明的是，如上所述，本发明使用Specs库小分子化合物进行筛选，通过确定ACOD1活性口袋的方式确定分子活性位点，将最终的筛选得到的小分子进行对接，其结果以docking score值进行排序，选取前18个打分高的化合物合成，通过液质联用实验验证小分子抑制剂阻断ACOD1酶的活性，并通过体内实验验证药物的有效性及安全性。
另外，ACOD1是一个重要的分子标志物，在多种类型的肿瘤中都与患者预后不良相关联。上述的化合物或其盐可以有效抑制ACOD1的活性，从而影响与ACOD1基因活性相关的行为，比如巨噬细胞重编程、免疫逃逸和肿瘤预后。
在一些具体实施例中，上述应用包括：化合物或其可药用盐在制备用于抑制ACOD1代谢衣康酸的药物中的应用。需要说明的是，如上所述，上述的化合物或其可药用盐可以通过抑制ACOD1酶的活性，从而抑制ACOD1催化顺乌头酸脱羧产生衣康酸(Itaconate)，促进TAMs重编程，抑制肿瘤生长；并且该化合物对于正常细胞的毒性较低，且在体内水平上都没有引起明显的副作用。
在一些具体实施例中，上述的制剂的剂型包括片剂、粉剂、胶囊剂、注射剂、口服液剂、悬浮剂或凝胶剂。需要说明的是，可以将上述的化合物添加辅料制备成不同的制剂，制剂可以根据具体临床需要进行选择，比如片剂、粉剂、胶囊剂、注射剂、口服液剂、悬浮剂或凝胶剂。另外，辅料均为本领域所已知的，比如制备片剂主要会使用到稀释剂(如淀粉、糊精、蔗糖或甘糖等)、吸收剂(硫酸钙、磷酸氢钙或轻质氧化镁等)、粘合剂(聚维酮、糖浆或羟丙甲纤维素等)、润湿剂(水等)或崩解剂(干淀粉、羟甲基淀粉钠或交联聚维酮等)等；比如制备液体剂主要会使用到增容剂、助悬剂、乳化剂或着色剂等。另外，也可以将上述化合物与其他有效成分组成组合物后制备成片剂，增加疗效。
另外，上述的制剂不特指药物，也可以是其他形式的产品，比如食品或保健品等。
为了更好地理解本发明，下面结合具体示例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的示例。
一、敲除ACOD1可以有效抑制肿瘤生长验证
本发明实施例中，对阻断ACOD1活性可以有效抑制肿瘤生长进行验证，具体如下：
(一)小鼠皮下结肠癌模型的构建
本发明实施例中，所用的6-8周龄野生型(wild-type,WT)C57BL/6J小鼠，购于重庆医科大学实验动物中心；ACOD1-/-(C57BL/6N-Acod1tm1cyagen)小鼠购自于赛业生物科技有限公司。
(1)提前培养小鼠结肠癌细胞MC38(购买于American Type Culture Collection公司)，消化离心计数，15×104/100μl/只；
(2)于WT和ACOD1-/-小鼠下腹部腹中线右侧皮下接种细胞，100μl/只；
(3)完成接种后，SPF级环境饲养小鼠，第7天起，每两天测量一次肿瘤长短径，计算体积后绘制生长曲线；肿瘤体积(mm3)＝0.5×长径×短径2；
(4)测满5个时间点后，处死小鼠，取瘤拍照后，称重。
(二)测试结果
各组小鼠的肿瘤实物如图1所示(其中，上面一排是WT组，下面一排是ACOD1-/-组)，结果显示，ACOD1-/-组的肿瘤体积明显小于WT组。
各组小鼠的肿瘤从第7天至15天的体积变化情况如图2所示，结果显示，ACOD1-/-组的MC38肿瘤生长较WT组明显减缓。
各组小鼠的15天后肿瘤重量如表1和图3所示，结果显示，ACOD1-/-组的MC38肿瘤重量显著小于对照组。
表1WT和ACOD1-/-小鼠肿瘤重量
二、通过虚拟分子筛选的方式寻找到小分子抑制剂
(一)蛋白结构的选择与准备
在蛋白数据库(www.rcsb.org)中找到ACOD1蛋白文件(PDB ID:7br9)；在进行对接分析过程中使用软件包中的Prep Wiz模块对蛋白的进行加氢、去水等预处理操作对蛋白进行准备。
(二)小分子数据库的准备
SPESC小分子库被用于本次的虚拟筛选中，所有的化合物都经过DS4.0中的Lipinski’s rule offive and Veber rule模块对其进行类药性的初步筛选，剔除类药性差的分子；剩余的分子用软件包中的LigPrep模块进行准备，力场使用OPLS_2005力场，分子的质子化在pH7.4的条件下使用Epik模块进行操作。
(三)寻找活性位点
采用软件包中的SiteMap模块找到ACOD1蛋白的活性位点，其活性位点如图4所示，将该活性位点定义为对接的口袋。
(四)具有PAINS性质化合物滤过
为了鉴定筛选出的化合物是否是PAINS结构，本发明实施例采用了Canvas 1.1的程序进行了滤过。需要说明的是，泛筛选干扰化合物(pan-assay interferencecompounds，PAINS)是指在新药筛选过程中，有些化合物展现出来的“活性”并不是基于化合物分子与蛋白质之间特异性的作用，这是一种假阳性结果。
(五)ADME性质预测和聚类分析
为了预测本发明实施例筛选出的化合物的药代动力学性质，本发明实施例使用了软件包中的QikProp 3.2程序进行了相应性质的计算。需要说明的是，QikProp3.2程序主要计算的是化合物是否违反Lipinski五规则和Jorgensen三规则，这两个性质能够初步的评价化合物的ADME特性。筛选化合物必须至少符合Lipinski五规则中的四个条件，才可能具备良好的口服生物利用度。期间，合并了经过不同药效团筛选和对接所得到的分子，剔除相同的分子，并对剩下的小分子使用FCFP_6指纹进行结构聚类分析。
(六)分子对接
选择最优对接条件Glide力场，以ACOD1蛋白文件为受体进行对接研究，在对接之前，ACOD1蛋白受体需要准备并定义一个大小为的口袋，所有分子和受体蛋白准备好后，用Glide算法在SP对接精度下进行对接，其他参数保持默认(参照图5)。
(七)对接结果分析
通过SPECS小分子库进行筛选，将最终的筛选得到的小分子进行对接，其结果以docking score值进行排序，选取打分高，合成了数据库中得分最高的18种药物(如表2所示)。
表2通过蛋白筛选SPECS库得到的小分子作用2D图
| No. | ID | Dockingscore | Structure |
| SP1 | AE-848/32800028 | -7.922 | 图6 |
| SP2 | AE-641/01080004 | -7.918 | 图7 |
| SP3 | AA-516/33243012 | -7.462 | 图8 |
| SP4 | AE-641/01080005 | -7.282 | 图9 |
| SP5 | AE-848/32324022 | -7.094 | 图10 |
| SP6 | AE-848/06858005 | -7.075 | 图11 |
| SP7 | AE-641/01213026 | -7.059 | 图12 |
| SP8 | AE-641/00644014 | -7.055 | 图13 |
| SP9 | AE-641/30110001 | -7.002 | 图14 |
| SP10 | AE-848/36287024 | -6.967 | 图15 |
| SP11 | AE-641/11289519 | -6.943 | 图16 |
| SP12 | AE-848/02714008 | -6.928 | 图17 |
| SP13 | AE-641/40197985 | -6.837 | 图18 |
| SP14 | AB-323/13887458 | -6.823 | 图19 |
| SP15 | AE-473/30080064 | -6.815 | 图20 |
| SP16 | AE-641/02349027 | -6.794 | 图21 |
| SP17 | AE-641/40791360 | -6.766 | 图22 |
| SP18 | AE-848/32313029 | -6.724 | 图23 |
三、小分子抑制剂SP10筛选与效果验证
本发明实施例中，使用液质联用检测小分子化合物的参数包括：采用Waters XEVOTQ-SMicro串联四级杆质谱系统进行质谱分析；离子源电压3.0kV、温度150℃；去溶剂化温度350℃，去溶剂化气体流速1000L/h；锥孔气体流速10L/h。
(一)最佳抑制ACOD1活性药物筛选
本发明实施例中，使用液质联用(LC-MS)方法试验上述18种小分子化合物(陶术生物公司进行合成)，并确定最佳抑制ACOD1活性药物的方法如下：
(1)将RAW 264.7细胞种植于15cm细胞培养皿内，待细胞密度大约70％时，用10μM不同化合物处理24h，然后将细胞用细胞刮刮下转移到1.5mlEP管中，1000rpm离心5分钟；
(2)取样本，置于4℃下，解冻，涡旋10s；
(3)加入300μL 50％甲醇，超声30min，振荡30min；
(4)将离心管置于低温离心机中，4℃、12000rpm下离心5min；
(5)取上清液50μL，加入50μL琥珀酸同位素内标(5μg/mL)，再加入50μL 3-硝基苯肼(3-NPH)(250mM，用50％甲醇/水溶液配制)，加入50μL EDC(150mM，用75％甲醇/水溶液(含7.5％吡啶)配制，即甲醇:水:吡啶＝69.375:23.125:7.5)，置于震荡混匀器中，30℃下衍生30min；
(6)加入50μL 2,6-二叔丁基对甲酚((BHT)甲醇溶液(2mg/mL)、250μL 75％甲醇水溶液；
(7)将离心管置于低温离心机中，4℃、12000rpm下离心5min；
(8)取上清液200μL，置于进样瓶中，进行质谱检测。
按照上述方法试验表2中所示的18种化合物分别在巨噬细胞系RAW264.7中抑制ACOD1酶活性的情况，ACOD1酶的活性越高，催化产生Itaconate越强。结果如图24所示，在RAW264.7细胞中，小分子化合物SP10抑制ACOD1代谢产物Itaconate浓度效果最显著，优于其他小分子化合物，这表明SP10可以显著抑制ACOD1酶的活性。
(二)抑制剂SP10与ACOD1作用情况
将SP10(AE-848/36287024)小分子化合物和ACOD1进行对接，具体包括：
(1)蛋白和小分子的准备：将ACOD1蛋白从蛋白数据库(www.rcsb.org)中下载相应的蛋白(PDB ID:7br9)，小分子SP10从PubChem中下载得到。在进行对接分析过程中使用软件包中的Prep Wiz模块对蛋白的进行加氢、去水等预处理操作对蛋白进行准备，而在小分子SP10进行对接的过程中使用/>软件包中的Protein Preparation模块对其进行加氢、加电荷、添加质子化状态以及赋予其OPLS-2005力场；
(2)分子对接：选择最优对接条件Glide力场，以ACOD1蛋白文件为受体进行对接研究。在对接之前，ACOD1蛋白受体需要准备并定义一个大小为的口袋，SP10和受体蛋白准备好后，用Glide算法在SP对接精度下进行对接，其他参数保持默认。
SP10(AE-848/36287024)小分子化合物和ACOD1的对接模型情况(化合物SP10与ACOD1蛋白作用细节图)如图25所示，SP10与ACOD1蛋白上的氨基酸Glu234和Arg322产生3个氢键作用，且作用距离分别为和/>
另外，使用SPR(表面等离子共振)实验分析了SP10小分子化合物与ACOD1的相互作用，具体包括：
(1)按照BiacoreT200仪器标准操作开机；
(2)准备缓冲液和清洗进样针的去离子水500ml(已经0.22μm膜过滤)；
(3)开始安装芯片，按照标准流程安装CM5芯片；
(4)准备开始正式实验，缓冲液会以较高的流速冲洗整个系统内部的流路系统；
(5)根据样本量选择合适的程序；
(6)开始激活芯片，准备足够体积的配体蛋白ACOD1，EDC/NHS，blockingbuffer；开始偶联程序，偶联时间7分钟，流速10μl/min，最终配体偶联量约为8200RU；
(7)偶联完成之后开始进行样品检测，设定分析物结合时间为120s，流速为30μl/min；解离时间为200s，流速为30μl/min；再生时间30s，流速为30μl/min；
(8)按照要求准备需要检测的对应样品，开始自动运行程序进行检测；
(9)结果分析，根据运行结果，进行数据的拟合分析，得到最终的亲和力拟合KD值；
SPR结果如果26所示，结果显示化合物SP10与ACOD1有很强的亲和力，且存在剂量依赖性，亲和力(KD)为7.92μM。
四、小分子抑制剂SP10抑制肿瘤生长与毒副作用试验
(一)小鼠MC38皮下移植瘤模型的构建
本发明实施例中，6-8周龄SPF级的C57BL/6J小鼠购于重庆医科大学动物中心。
(1)提前培养MC38细胞，消化离心计数，15×104/100μl/只；
(2)于小鼠下腹部腹中线右侧皮下接种细胞，100ul/只；
(3)完成接种后，SPF级环境饲养小鼠，在成瘤后每两天给予SP10灌胃处理，20mg/kg/只/次；另外，空白对照组(Vehicle)给予玉米油灌胃处理；
(4)第7天起，每两天测量一次肿瘤长短径，计算体积后绘制生长曲线；肿瘤体积(mm3)＝0.5×长径×短径2；
(5)测满5个时间点后，将小鼠血液取出，分成两份，一份完成血常规检查，一份完成肝功能检测(工作试剂的配制：单试剂法直接用；双试剂法将R1，R2分别应用；在全自动生化酶标仪(迈瑞兽用全自动血液细胞分析仪型号：BC-2800vet)上设置好相应参数(主次波长：340/405nm)；上样，全自动生化仪(深圳雷杜生命科技全自动生化分析仪：Chemray 240)自动测定；实验结果用全自动生化仪检测后导出结果，并使用graphpad做图)；
(6)处死小鼠，取瘤拍照后，称重。
(二)测试结果
各组小鼠的肿瘤实物如图27所示，结果显示，SP10组的MC38肿瘤体积明显小于对照组。
各组小鼠的肿瘤体积从第7天至15天的变化情况如图28所示，结果显示，SP10组的MC38肿瘤生长较对照组明显减缓。
各组小鼠的15天后肿瘤重量如表3和图29所示，结果显示，SP10组的肿瘤重量显著低于对照组。
表3不同组别小鼠肿瘤重量
各组小鼠的血常规指数(RBC、WBC、HGB和PLT)以及AST和ALT指数的检测情况如图30所示，结果显示，SP10处理后小鼠血常规和肝功能均没有明显异常，即小分子化合物SP10对小鼠血常规指数及ASL和ALT没有明显毒副作用。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围。
Claims (10)
1.ACOD1基因活性抑制剂在制备治疗癌症的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，ACOD1基因活性抑制剂为式I所示化合物或其可药用盐，
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，应用包括：ACOD1基因活性抑制剂在制备促进TAMs重编程的药物中的应用。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，应用包括：ACOD1基因活性抑制剂在制备用于抑制ACOD1代谢衣康酸的药物中的应用。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，癌症为乳腺癌、结直肠癌和卵巢癌中的一种或多种。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，癌症为乳腺癌、结直肠癌和卵巢癌中的一种或多种。
7.根据权利要求1、2或6所述的应用，其特征在于，药物的剂型包括片剂、粉剂、胶囊剂、注射剂、口服液剂、悬浮剂或凝胶剂。
8.化合物或其可药用盐在制备抑制ACOD1基因活性的制剂中的应用，化合物结构式如式I所示，
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，应用包括：化合物或其可药用盐在制备用于抑制ACOD1代谢衣康酸的药物中的应用。
10.根据权利要求8或9所述的应用，其特征在于，制剂的剂型包括片剂、粉剂、胶囊剂、注射剂、口服液剂、悬浮剂或凝胶剂。
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