CN117731617A - 一种新型的富勒烯脂质合物及其肠溶胶囊剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型的富勒烯脂质合物及其肠溶胶囊剂,具体提供了富勒烯脂质合物,其包含:C60、卵磷脂和胆固醇;其中,所述卵磷脂和所述胆固醇的重量比为4:1。该富勒烯脂质合物的粒径小于200nm,包封率较高,约为90%甚至更高,且脂质合物混悬液体系稳定,不易发生沉降。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,涉及富勒烯脂质合物及其胶囊制剂,特别涉及富勒烯脂质合物及其肠溶胶囊制剂。
背景技术
从化合物的溶解过程中可知,化合物的溶解需要经历三个步骤:打破晶格能-空穴形成-化合物分子水化。如果化合物分子溶解度较低,我们一般可以判断:①粉碎或者微粉很难提高化合物的溶解度,除非在粉碎或者微粉过程中,化合物出现了物理稳定性的变化,如转晶,无定形化;②改变固体形态或化合物镜下晶癖,不影响化合物的溶解度,但可能会对化合物的溶出速率造成影响,或可能会影响化合物的物理稳定性,化学稳定性以及机械性能,如流动性、松密度和可压性等;③化合物处于无定形状态,化合物分子间不具有相互作用,处于长程无序状态,具有高能特性,分子晶格不再是化合物溶解的限制因素,且化合物粒径处于较小状态,甚至为分子级别,添加亲水性聚合物会稳定化合物的无定形形式且保护分子在溶液中保持过饱和状态,同时这也提高了化合物分子的润湿性。对于熔点较高药物分子,晶格能限制化合物溶解,无定形固体分散体技术或许是选择用来增溶的最好策略;④对于亲脂性较强的化合物分子,其溶解过程中,亲脂性影响其溶解,若使用固体分散体技术增溶,其效果并不理想。因此可以在处方中添加脂质成分,包裹化合物分子,进而利用胞吞方式提高化合物的生物利用度,不失为一种增加化合物分子溶解度的好方法。
根据目前研究所发现,富勒烯C60药物几乎不溶于水,仅溶解于芳烃类有机溶剂如甲苯,联二甲苯及微溶于部分有机溶剂如氯仿等。药物进入胃肠道内,其内环境影响药物的吸收因素是非常复杂的,包括药物物理化学因素、生理因素及剂型相关的因素等。对于BCSⅣ类药物显得更加复杂,因为该类药物会同时受到药物分子的溶解度以及胃肠道渗透性的影响,这就可能导致这类药物的口服生物利用度较差。由于BCS IV类药物具有溶解度和渗透性均较低的特性,因此溶解度和渗透性均成为其吸收的限速关键步骤。一些生理因素,如胃排空时间和胃肠道转运时间,能显著影响BCS IV类药物的吸收。因此,在吸收上BCS IV类药物的个体差异较大,这些吸收上的差异使得BCS IV类药物的研发及其处方设计极具挑战性。对于BCS IV类药物,通常采用静脉途径给药。在此,我们创造性提出,采用脂质合物技术与肠溶胶囊定位释药技术来提高BCS IV类药物的生物利用度。通过脂质技术提高BCS IV类药物生物利用度,主要优势为:脂质合物作为载体可以通过选择性淋巴吸收生物利用性差的药物,增强药物在胃肠道中的溶解和吸收。脂质合物给药体系具有提高难溶性药物溶解度、淋巴吸收效果、保护药物不被提前代谢等优点。
脂质合物技术是一种先进的药物递送体系,由于组成脂质合物的主要成分与细胞的主要成分相当,因此脂质合物具有良好的生物细胞相容性,对人体的毒性极小,且对人体无免疫作用。药物被包封于脂质合物中,能够解决难溶性药物的生物利用度问题,同时脂质合物在体内可使被包载的药物具有定向分布的靶向性特征,增加药物疗效。更重要的是脂质合物具有:增加被包载药物的稳定性、降低药物在体内的消除速率及延长药物的作用时间等优点。目前主要的技术包括纳米结构脂质载体技术(NLCs)、固体脂质纳米粒技术(SLN)、自乳化给药系统(SMEDDS)、脂质纳米胶囊等。目前上市药物使用自乳化给药技术相对于其他几种技术较为普遍。脂质合物可能作用机制如下:纳米结构脂质载体技术(NLCs)主要是通过增加细胞旁路吸收,进而促进药物进入体循环;固体脂质纳米粒技术(SLN)主要通过增加细胞旁路吸收以及将脂质乳化成胶束,进而使其以乳糜微粒的形式进行淋巴吸收;自乳化给药系统(SMEDDS)也是将脂质乳化成胶束,进而以乳糜微粒的形式进行淋巴吸收,此外还可抑制P-gp蛋白;脂质纳米胶囊主要通过巨胞饮作用,进而进入体循环。
然而,富勒烯脂质合物还需要进一步研究开发。
发明内容
本申请发明人通过多年的实验研究,获得了一种新型的富勒烯脂质合物,其粒径均小于200nm,包封率较高,约为90%甚至更高,且脂质合物混悬液体系稳定,不易发生沉降。
另外,目前市场上的脂质体多为注射给药,由于受到血液环境的破坏,脂质体结构遭到破坏,所包载的药物泄露,造成血药浓度大,导致毒副作用大,药物在体内的吸收受到限制,直接影响药物疗效,因此不能发挥脂质体药物的优势作用。发明人发现,若直接将C60药物装入肠溶空心胶囊,虽然避免了药物对胃的毒副作用,避免了胃液对药物的破坏,但由于C60的水溶性极差,该方式会直接影响药物的生物利用度及药效的发挥。为了解决如上问题,发明人将C60先制成脂质合物,不仅可以很好地解决其水溶解性问题,还能够提高药物的均匀分散性,同时脂质合物的类生物膜特性不仅可以促进药物的吸收,提高血药浓度,增强药效,而且脂质合物还具有靶向和长效作用,可延长药物的清除时间,降低血药浓度的峰谷比值,减少药物的毒副作用。
为此,在本发明的第一方面,本发明提供了富勒烯脂质合物(或者说,富勒烯脂质合物的处方),其包含:C60、卵磷脂和胆固醇;其中,所述卵磷脂和所述胆固醇的重量比为4:1。
在一些实施方案中,所述C60与所述胆固醇的重量比为3:2-1:1,优选为6:5。
在本发明的第二方面,本发明提供了制备第一方面的富勒烯脂质合物的方法,其包括:
(1)将C60、卵磷脂、胆固醇溶于氯仿中,超声分散至均匀,获得第一分散体系;
(2)将水加入所述第一分散体系,继续进行超声,形成W/O乳化体系;
(3)将所述W/O乳化体系进行减压蒸发,以除去有机溶剂氯仿,之后继续恒温反应,获得富勒烯脂质合物混悬液。
在一些实施方案中,步骤(1)中,所述卵磷脂和所述胆固醇的重量比为4:1。例如,所述卵磷脂的重量可以为40mg,所述胆固醇的重量可以为10mg。
在一些实施方案中,步骤(1)中,所述C60与所述胆固醇的重量比为3:2-1:1,优选为6:5。例如,所述C60的重量可以为12mg,所述胆固醇的重量可以为10mg。
在一些实施方案中,步骤(1)中,所述胆固醇的重量与所述氯仿的体积的比值为1:6~1:10mg/mL,优选为1:8mg/mL。例如,所述胆固醇的重量与所述氯仿的体积的比值为1:8mg/mL时,则所述胆固醇的重量可以为10mg,所述氯仿的体积可以为80mL。
在一些实施方案中,步骤(1)中所述胆固醇的重量与步骤(2)中所述水的体积的比值为1:8~1:16mg/mL,优选为1:12mg/mL。例如,步骤(1)中所述胆固醇的重量与步骤(2)中所述水的体积的比值为1:12mg/mL时,则步骤(1)中所述胆固醇的重量可以为10mg,步骤(2)中所述水的体积可以为120mL。
在一些实施方案中,步骤(2)中,所述水为纯化水。
在一些实施方案中,步骤(2)中,所述超声的时间为1-10min,优选为5min。
在一些实施方案中,步骤(3)中,所述减压蒸发为逆向旋蒸。
在一些实施方案中,所述逆向旋蒸的转速为40-60rpm,优选为50rpm。
在一些实施方案中,所述逆向旋蒸的温度为25-35℃,优选为30℃。
在一些实施方案中,所述逆向旋蒸的进行时间为4-6h,优选为5h。
在一些实施方案中,步骤(3)中,所述恒温反应的进行时间为20-40min,优选为30min。可以理解的是,术语“恒温”指的是恒温反应的温度与前面的减压蒸发的温度保持一致。
在一些实施方案中,步骤(3)后,进一步包括,将所述富勒烯脂质合物混悬液进行后处理。
在一些实施方案中,所述后处理为过滤及挤压整粒;优选地,所述过滤为用滤纸进行过滤;优选地,所述挤压整粒为用水相膜进行挤压整粒。
在本发明的第三方面,本发明提供了富勒烯脂质合物肠溶胶囊制剂,其包含:C60、卵磷脂和胆固醇;其中,所述卵磷脂和所述胆固醇的重量比为4:1。
在一些实施方案中,所述C60与所述胆固醇的重量比为3:2-1:1,优选为6:5。
在一些实施方案中,所述富勒烯脂质合物肠溶胶囊制剂还包含:包衣粉,和肠溶胶囊辅料。
在一些实施方案中,所述肠溶胶囊辅料为甘露醇、乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁的混合物。
在一些实施方案中,所述硬脂酸镁与所述甘露醇的重量比为1:4。
在一些实施方案中,所述硬脂酸镁与所述乳糖的重量比为1:8。
在一些实施方案中,所述硬脂酸镁与所述微粉硅胶的重量比为1:2。
在一些实施方案中,所述富勒烯脂质合物肠溶胶囊制剂还包含:丸芯和胶囊。
在一些实施方案中,所述丸芯为微晶纤维微丸丸芯。
在本发明的第四方面,本发明提供了制备第三方面的富勒烯脂质合物肠溶胶囊制剂的方法,其包括:
(1)将富勒烯脂质合物混悬液进行切向流浓缩,其中,所述富勒烯脂质合物混悬液是按照第二方面的方法制备得到的;
(2)将步骤(1)获得的浓缩液与包衣液充分混合;
(3)将步骤(2)获得的混合液进行流化床包衣,直至丸芯增重40%,继续待机一段时间,获得微丸;
(4)将所述微丸与肠溶胶囊辅料进行充分混合;
(5)将步骤(4)获得的混合粉进行胶囊填充,获得富勒烯脂质合物肠溶胶囊制剂。
在一些实施方案中,所述包衣液是通过将包衣粉与水均匀混合得到的。在一些实施方案中,所述包衣粉为肠溶型薄膜包衣粉。其中,肠溶型薄膜包衣粉可以市购获得。在一些实施方案中,所述肠溶型薄膜包衣粉购自安徽山河药用辅料股份有限公司。
在一些实施方案中,步骤(1)中,浓缩后的所述富勒烯脂质合物混悬液中,C60浓度为1.0mg/mL。
在一些实施方案中,步骤(3)中,所述丸芯为微晶纤维微丸丸芯。
在一些实施方案中,步骤(3)中,所述继续待机的时间为2小时。
在一些实施方案中,步骤(4)中,所述肠溶胶囊辅料为甘露醇、乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁的混合物。
在一些实施方案中,所述硬脂酸镁与所述甘露醇的重量比为1:4。
在一些实施方案中,所述硬脂酸镁与所述乳糖的重量比为1:8。
在一些实施方案中,所述硬脂酸镁与所述微粉硅胶的重量比为1:2。
在一些实施方案中,所述硬脂酸镁与所述微丸的重量比为0.25:100。
在一些实施方案中,步骤(4)中,所述微丸与肠溶胶囊辅料进行充分混合之前,所述肠溶胶囊辅料进行了预混合。
在一些实施方案中,步骤(5)中,所述胶囊填充时,控制胶囊粒重量差异为±10%。
有益效果
1、本发明的富勒烯脂质合物的粒径均小于200nm,包封率较高,约为90%甚至更高,且脂质合物混悬液体系稳定,不易发生沉降。
2、本发明的富勒烯脂质合物具有良好的分散性且球型度良好,对颗粒粒径进行测量,其主要分布在100-200nm之间,粒径分布均一,粒径分布较窄。
3、制备富勒烯脂质合物混悬液时,脂质合物中卵磷脂与胆固醇的用量比例影响脂质合物的粒径、包封率及体系稳定性等多种性质。其中卵磷脂与胆固醇的质量比为4:1优于2:1、3:1与5:1,当二者的质量比为4:1所制备的脂质合物粒径均小于200nm,包封率也较高,约为90%甚至更高,脂质合物混悬液体系稳定,不易发生沉降。
4、制备富勒烯脂质合物肠溶胶囊时,通过将脂质合物浓缩以提高C60浓度及包封率,然后再通过流化床喷雾于微晶纤维微丸上,形成均匀的薄膜,较好将脂质合物固化在丸芯上,相对脂质合物混悬液体系,C60微丸胶囊较好解决了制剂的长期稳定性及均匀分散性的问题,以提高药物C60在体内的生物利用度,从而发挥药物治疗作用。
5、制备富勒烯脂质合物肠溶胶囊时,若直接将C60药物装入肠溶空心胶囊,虽然避免了药物对胃的毒副作用,避免了胃液对药物的破坏,但由于C60的水溶性极差,该方式会直接影响药物的生物利用度及药效的发挥。为了解决如上问题,发明人将C60先制成脂质合物,不仅可以很好地解决其水溶解性问题,还能够提高药物的均匀分散性,同时脂质合物的类生物膜特性不仅可以促进药物的吸收,提高血药浓度,增强药效,而且脂质合物还具有靶向和长效作用,可延长药物的清除时间,降低血药浓度的峰谷比值,减少药物的毒副作用。
6、本发明综合了脂质合物的递药技术和肠溶胶囊的定位释药技术,具有以下五大优势:(1)本发明可将难溶性和脂溶性药物包封在脂质合物双层膜中避免了使用有毒副作用的助溶剂;(2)解决了C60药物的水溶性与药物均匀分散性难题;(3)药物包封在脂质合物中,增加药物的吸收及提高药效;(4)脂质合物填充进入肠溶胶囊可以定位在小肠释放药物,避免了胃液对脂质药物的破坏和药物对胃粘膜的刺激性和毒性;(5)对于胃部有疾患的患者或不易在胃部吸收的药物,该技术可使药物在小肠得到较好的吸收。
附图说明
图1:C60脂质合物实物图;
图2:对比处方一的实物图;
图3:对比处方二的实物图;
图4:对比处方三的实物图;
图5:脂质合物上药后的丸芯实物图;
图6:脂质合物粒径图;
图7:脂质合物表面电位图;
图8:脂质合物微观TEM图;
图9:脂质合物微观SEM图;
图10:浓缩前脂质合物中C60 HPLC图;
图11:浓缩5X脂质合物中C60 HPLC图。
具体实施方式
下面将结合附图和实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将理解,下列附图和实施例仅用于说明本发明,而不是对本发明的范围的限定。根据附图和优选实施方案的下列详细描述,本发明的各种目的和有利方面对于本领域技术人员来说将变得显然。
现参照下列意在举例说明本发明(而非限定本发明)的实施例来描述本发明。
除非特别说明,本发明采用的试剂、方法和设备为本领域常规试剂、方法和设备。除非特别说明,本发明实施例所用试剂均为市购。
本发明中使用的部分试剂及仪器详见下表。
实验仪器设备汇总表
实验材料及试剂汇总表
实施例1
1、富勒烯脂质合物处方
处方一:
物料名称 | 处方量(mg) | 功能作用 |
卵磷脂 | 40 | 成膜作用 |
胆固醇 | 10 | 成膜作用 |
C60 | 12 | 活性药物 |
氯仿 | 80mL | 溶解介质 |
纯化水 | 120mL | 分散介质 |
处方二:
物料名称 | 处方量(mg) | 功能作用 |
卵磷脂 | 40 | 成膜作用 |
胆固醇 | 10 | 成膜作用 |
C60 | 12 | 活性药物 |
氯仿 | 60mL | 溶解介质 |
纯化水 | 120mL | 分散介质 |
处方三:
处方四:
物料名称 | 处方量(mg) | 功能作用 |
卵磷脂 | 40 | 成膜作用 |
胆固醇 | 10 | 成膜作用 |
C60 | 12 | 活性药物 |
氯仿 | 100mL | 溶解介质 |
纯化水 | 80mL | 分散介质 |
处方五:
物料名称 | 处方量(mg) | 功能作用 |
卵磷脂 | 40 | 成膜作用 |
胆固醇 | 10 | 成膜作用 |
C60 | 12 | 活性药物 |
氯仿 | 100mL | 溶解介质 |
纯化水 | 160mL | 分散介质 |
对比处方一:
对比处方二:
物料名称 | 处方量(mg) | 功能作用 |
卵磷脂 | 30 | 成膜作用 |
胆固醇 | 10 | 成膜作用 |
C60 | 12 | 活性药物 |
氯仿 | 80mL | 溶解介质 |
纯化水 | 120mL | 分散介质 |
对比处方三:
物料名称 | 处方量(mg) | 功能作用 |
卵磷脂 | 40 | 成膜作用 |
胆固醇 | 20 | 成膜作用 |
C60 | 12 | 活性药物 |
氯仿 | 100mL | 溶解介质 |
纯化水 | 120mL | 分散介质 |
2、富勒烯脂质合物制备
(1)将处方量的C60、卵磷脂、胆固醇溶于处方量的氯仿中,超声分散至均匀;
(2)向体系中加入处方量的纯化水,继续超声5min,至形成稳定的W/O乳化体系;
(3)放入茄形烧瓶中,采用逆向旋蒸的方法除去有机溶剂,转速:50rpm;反应温度:30℃;反应时间:5h;恒温反应30min。
(4)收集脂质合物混悬液并经过滤纸过滤及水相膜挤压整粒后,放置于棕色瓶备用。
其中,处方一制备获得的脂质合物混悬液(滤纸过滤前即步骤(3)制备得到的脂质合物混悬液)的实物图如图1所示,从外观可以发现,该体系均一稳定。然而,如图2所示,对比处方一的步骤(3)制备得到的并非均一的混悬液(左图),而是呈泡沫状的混合物,将该混合物取出置于烧杯中(右图),可以明显发现,有固体析出的现象,呈浑浊状态;如图3所示,对比处方二的步骤(3)制备得到的也并非均一的混悬液(左图),而是出现明显的固液分层现象,将其中的液体部分取出置于烧杯中(右图),可以明显发现,也有固体析出现象,呈浑浊状态;如图4所示,对比处方三的步骤(3)制备得到的同样并非均一的混悬液(左图),而是也出现了明显的固液分层现象,而且还有明显的泡沫,将其中的液体部分取出置于烧杯中(右图),可以明显发现,也有固体析出,呈浑浊状态。因此,从图2-图4所示的对比处方一、对比处方二、对比处方三的实物图可以发现,对比处方一、对比处方二、对比处方三获得的体系均出现了明显的分层、浑浊等现象,稳定性差。由此,对比处方一、对比处方二、对比处方三被淘汰,不再进行后续的性能表征研究。
3、富勒烯脂质合物肠溶胶囊制备
(1)收集前述步骤获得的脂质合物混悬液进行切向流浓缩,控制C60浓度在1.0mg/mL;
(2)配制合适浓度的包衣液,将步骤(1)浓缩后的脂质合物混悬液与包衣液进行充分混合均匀;
(3)进行流化床包衣,直至微晶纤维微丸丸芯增重40%(如图5所示),继续待机2小时;
(4)预混合辅料,辅料为1.0%(w/w)甘露醇、2.0%(w/w)乳糖、0.5%(w/w)微粉硅胶、0.25%(w/w)硬脂酸镁的混合物;
(5)收集步骤(3)获得的微丸与步骤(4)预混合的辅料进行充分混合;
(6)将混合粉进行胶囊填充,控制胶囊粒重量差异为±10%;
(7)将所得胶囊进行泡罩机包封成成品,装盒入库。
实施例2
对实施例1制备获得的富勒烯脂质合物进行样品表征与分析。
(1)脂质合物纳米粒度及ZETA电位
该仪器用于测定富勒烯纳米脂质合物表面电位,并利用动态光散射原理测定其水合粒径。主要步骤为:取2mL适宜浓度的水分散液于塑料样品池中,置于样品室后,设置温度、单次测量时间、总测量次数、单次循环次数等参数后进行测试。基于相位分析光散射(Phase analysis scattering,PALS)技术,测定其Zeta电位。
将实施例1制备的富勒烯脂质合物混悬液配制成合适的浓度,进一步采用动态光散射仪(DLS)对富勒烯纳米脂质合物的水合粒径以及表面电荷进行了测量(设置测试参数为:温度25℃,分散溶媒:纯化水,总测量次数100次,循环6次等)。
测试结果如下:
处方一获得的脂质合物的平均水合粒径为169.2nm,多分散系数PDI=0.163(图6),表明分散性良好。表面电荷测试结果显示纳米颗粒表面带负电,表面电位-29.7mV(图7)。
(2)TEM表征
利用TEM观察富勒烯纳米脂质合物的形貌,并拍摄TEM图像。主要步骤为:选取实施例1获得的富勒烯纳米脂质合物混悬液(0.01%,W/V),吸取少量滴于300目铜网上静置沉积,无尘纸吸净水分后再用2%磷钨酸负染15~20min,待样品充分晾干后置于TEM上观察并拍照。
将实施例1制备的富勒烯脂质合物悬浮液(0.01%,W/V)滴在铜网上,磷钨酸负染自然干燥后,采用透射电子显微镜(TEM)对富勒烯脂质合物的形貌进行进一步观察。
结果如下:
按实施例1中的处方一所制得富勒烯脂质合物混悬液样品,经TEM检测,结果如图8所示。其中,图bar值为500nm,由图可知,富勒烯脂质合物球型度良好分布均匀。
(3)SEM表征
利用SEM观察富勒烯纳米脂质合物的表面形貌主要步骤为:选用实施例1制备的富勒烯纳米脂质合物悬浮液(0.1%,W/V),吸取少量滴于已切割好的硅片上。待自然晾干后,将带有样品的硅片粘贴至样品台上,喷金30s后置于样品室中,于不同的放大倍数下观察富勒烯纳米脂质合物的形貌并拍照。
采用扫描电镜(SEM)观察实施例1制备的富勒烯纳米脂质合物的微观形貌,结果如下。
按实施例1中的处方一所制得富勒烯脂质合物混悬液样品,经SEM检测,结果如图9所示。图9中,bar值为1.0μm。结果表明富勒烯纳米脂质合物具有良好的分散性且球型度良好,对颗粒粒径进行测量,其主要分布在100-200nm之间,粒径分布均一,粒径分布较窄。
(4)富勒烯含量检测
2.1配置对照品溶液
对照品溶液:C60甲苯溶液,0.5mg/ml。精确称取10.0mg C60,溶解于20.0ml甲苯,备用。
2.2待测样品处理
准确量取待测溶液(实施例1制备的富勒烯脂质合物混悬液)2.0ml,加入1.0ml甲醇,充分震荡混匀,水浴超声3分钟。然后于10000rpm,离心15min,弃上清,向沉淀加入1.0ml甲醇,超声使其充分溶解分散。再次离心,10000rpm,15min,弃上清,向沉淀加入2.0ml甲苯,超声以保证其完全溶解,备用。
2.3检测方法
HPLC色谱检测条件:流速:0.5mL/min;流动相:甲苯;柱子规格:Buckypre4.6IDx10mm;柱温:30℃;检测波长:335nm;检测器:紫外检测器;相对保留时间:15min,运行时间:45min。
2.4实验结果
实施例1中处方一的实验结果如图10与图11所示。经计算,脂质合物包载C60的包封率达到90%以上。
实施例3
对实施例1制备获得的富勒烯脂质合物进行长期保存稳定性分析。
3.1实验方法
将实施例1制备的样品分别放置于4℃环境,分别于0、1、3、6个月分别按照实施例2中记载的方法检测样品的粒径与包封率。
3.2实验结果
实验结果发现:实施例1中的处方一所制备的样品经过1、3、6个月均与0月时的粒径与包封率比较接近,CV值均小于5.0%,为质量可控范围,长期保存稳定性优异。
实施例4
对实施例1制备获得的富勒烯脂质合物肠溶胶囊剂进行溶出度测定。
根据中国药典2020年版进行肠溶制剂的溶出度测定。
(1)分别量取0.1mol/L盐酸溶液750mL置各溶出杯内,实际量取的体积与规定体积的偏差应在±1%范围之内,待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃,取实施例1制备得到的富勒烯脂质合物肠溶胶囊剂分别投入溶出杯中;立即按各品种项下规定的转速启动仪器,2小时后在规定取样点吸取溶出液适量,滤过,自取样至滤过应在30秒钟内完成。按各品种项下规定的方法测定,计算每粒的酸中溶出量。
(2)缓冲液中溶出量:上述酸液中加入温度为37℃±0.5℃的0.2mol/L磷酸钠溶液250ml(必要时用2mol/L盐酸溶液或(2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8),继续运转45min,或按0.5h,1.0h,2h,4h时间,在规定取样点吸取溶出液适量,滤过,自取样至滤过应在30秒钟内完成。按各品种项下规定的方法测定,计算每粒的缓冲液中溶出量。
实验结果如下:
对实施例1中按照处方一所制备的富勒烯脂质合物肠溶胶囊剂样品进行测试,实验结果表明:C60肠溶制剂在0.1mol/L盐酸溶液中2小时保持不溶出C60药物的状态,符合药典中规定酸中溶出量均不大于标示量的10%;在0.1mol/L盐酸溶液750mL缓冲液中45min后经检测,C60药物溶出度大于90%,符合肠溶溶制剂在中国药典中的相关质量标准规定,高于标识量的70%。
最后应当说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制,尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.富勒烯脂质合物,其包含:
C60;
卵磷脂;和
胆固醇;
其中,所述卵磷脂和所述胆固醇的重量比为4:1。
2.权利要求1所述的富勒烯脂质合物,其中,所述C60与所述胆固醇的重量比为3:2-1:1,优选为6:5。
3.制备权利要求1-2任一项所述的富勒烯脂质合物的方法,其包括:
(1)将C60、卵磷脂、胆固醇溶于氯仿中,超声分散至均匀,获得第一分散体系;
(2)将水加入所述第一分散体系,继续进行超声,形成W/O乳化体系;
(3)将所述W/O乳化体系进行减压蒸发,以除去有机溶剂氯仿,之后继续恒温反应,获得富勒烯脂质合物混悬液。
4.权利要求3所述的制备方法,其中,所述方法具有选自以下一项或多项的技术特征:
(i)步骤(1)中,所述卵磷脂和所述胆固醇的重量比为4:1;
(ii)步骤(1)中,所述C60与所述胆固醇的重量比为3:2-1:1,优选为6:5;
(iii)步骤(1)中,所述胆固醇的重量与所述氯仿的体积的比值为1:6~1:10mg/mL,优选为1:8mg/mL;
(iv)步骤(1)中所述胆固醇的重量与步骤(2)中所述水的体积的比值为1:8~1:16mg/mL,优选为1:12mg/mL;
(v)步骤(2)中,所述水为纯化水;
(vi)步骤(2)中,所述超声的时间为1-10min,优选为5min;
(vii)步骤(3)中,所述减压蒸发为逆向旋蒸;
优选地,所述逆向旋蒸的转速为40-60rpm,优选为50rpm;
优选地,所述逆向旋蒸的温度为25-35℃,优选为30℃;
优选地,所述逆向旋蒸的进行时间为4-6h,优选为5h;
(viii)步骤(3)中,所述恒温反应的进行时间为20-40min,优选为30min;
(ix)步骤(3)后,进一步包括,将所述富勒烯脂质合物混悬液进行后处理;
优选地,所述后处理为过滤及挤压整粒;优选地,所述过滤为用滤纸进行过滤;优选地,所述挤压整粒为用水相膜进行挤压整粒。
5.富勒烯脂质合物肠溶胶囊制剂,其包含:
C60;
卵磷脂;和
胆固醇;
其中,所述卵磷脂和所述胆固醇的重量比为4:1。
6.权利要求5所述的富勒烯脂质合物肠溶胶囊制剂,其中,所述C60与所述胆固醇的重量比为3:2-1:1,优选为6:5。
7.权利要求5-6任一项所述的富勒烯脂质合物肠溶胶囊制剂,其中,所述富勒烯脂质合物肠溶胶囊制剂还包含:包衣粉,和肠溶胶囊辅料;
优选地,所述肠溶胶囊辅料为甘露醇、乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁的混合物;
优选地,所述硬脂酸镁与所述甘露醇的重量比为1:4;
优选地,所述硬脂酸镁与所述乳糖的重量比为1:8;
优选地,所述硬脂酸镁与所述微粉硅胶的重量比为1:2。
8.权利要求5-7任一项所述的富勒烯脂质合物肠溶胶囊制剂,其中,所述富勒烯脂质合物肠溶胶囊制剂还包含:丸芯和胶囊;
优选地,所述丸芯为微晶纤维微丸丸芯。
9.制备权利要求5-8任一项所述的富勒烯脂质合物肠溶胶囊制剂的方法,其包括:
(1)将富勒烯脂质合物混悬液进行切向流浓缩,其中,所述富勒烯脂质合物混悬液是按照权利要求3-4任一项所述的方法制备得到的;
(2)将步骤(1)获得的浓缩液与包衣液充分混合;
(3)将步骤(2)获得的混合液进行流化床包衣,直至丸芯增重40%,继续待机一段时间,获得微丸;
(4)将所述微丸与肠溶胶囊辅料进行充分混合;
(5)将步骤(4)获得的混合粉进行胶囊填充,获得富勒烯脂质合物肠溶胶囊制剂。
10.权利要求9所述的方法,其中,所述方法具有选自以下一项或多项的技术特征:
(i)步骤(1)中,浓缩后的所述富勒烯脂质合物混悬液中,C60浓度为1.0mg/mL;
(ii)步骤(3)中,所述丸芯为微晶纤维微丸丸芯;
(iii)步骤(3)中,所述继续待机的时间为2小时;
(iv)步骤(4)中,所述肠溶胶囊辅料为甘露醇、乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁的混合物;
优选地,所述硬脂酸镁与所述甘露醇的重量比为1:4;
优选地,所述硬脂酸镁与所述乳糖的重量比为1:8;
优选地,所述硬脂酸镁与所述微粉硅胶的重量比为1:2;
优选地,所述硬脂酸镁与所述微丸的重量比为0.25:100;
(v)步骤(4)中,所述微丸与肠溶胶囊辅料进行充分混合之前,所述肠溶胶囊辅料进行了预混合;
(vi)步骤(5)中,所述胶囊填充时,控制胶囊粒重量差异为±10%。
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