CN107441059B - 一种盐酸洛哌丁胺-酪蛋白复合纳米粒及其制备方法和用途 - Google Patents

一种盐酸洛哌丁胺-酪蛋白复合纳米粒及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种盐酸洛哌丁胺‑酪蛋白复合纳米粒及其制备方法和用途，具体公开了一种盐酸洛哌丁胺‑酪蛋白复合纳米粒，其中，盐酸洛哌丁胺以无定型形态分散于酪蛋白形成的纳米载体上。制备方法，其包括以下步骤：1)配制酪蛋白溶液；2)配制盐酸洛哌丁胺溶液；3)将步骤2)所得盐酸洛哌丁胺溶液加入酪蛋白溶液；4)将步骤3)所得溶液pH值调节至5.5～8.5；5)以超声分散步骤4)所得溶液，得到盐酸洛哌丁胺‑酪蛋白复合纳米粒。其具有提高盐酸洛哌丁胺溶解度，掩盖其苦味，同时能够选择性在胃液中释放，同时增加生物利用度的效果，进而获得更好的顺应性，达到提高治疗胃肠道炎症、痢疾的疗效。

Description

一种盐酸洛哌丁胺-酪蛋白复合纳米粒及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸洛哌丁胺-酪蛋白复合纳米粒止泻剂的制备方法和用途。
背景技术
盐酸洛哌丁胺(LOP)是一种作用于肠壁阿片受体的阿片受体类止泻剂，它能阻止乙酰胆碱和前列腺素的释放，从而抑制肠蠕动，延长肠内容物的滞留时间，多用于治疗儿童及成人的急、慢性痢疾。盐酸洛哌丁胺的主要代谢途径是通过氧化的N-去甲基作用，并且主要通过细胞色素氧化酶CYP3A4和CYP2C8调节。虽然盐酸洛哌丁胺大部分被肠壁吸收，但由于明显的首过效应生物利用度仅约为0.3％。在目前的市场上，不同剂型的 LOP包括硬脐囊、软胶囊、有或无包衣的片剂、咀嚼片、口崩片、口服液等其吸收的速度和程度是生物等效的。因此目前由于LOP口服生物利用度不高且味极苦，在临床治疗儿童痢疾过程顺应性较差，严重影响了治疗效果，所以要寻找有效的方法提高LOP的溶解度，掩盖其苦味，增加其口服生物利用度。
酪蛋白(Cas)是牛奶中的主要成分之一。由于其价格低廉、易获得、无毒且稳定性高，近年来已开发成优良的药物载体，广泛用于新型药物给药系统的研究。研究表明，Cas具有很好的两亲性结构，是两亲嵌段共聚物。两亲嵌段共聚物是指单一大分子中同时对两相(一般指分子结构中同时具有亲水基团，和疏水基团)都具有亲和性的聚合物。两亲性共聚物在水中可以自组装成稳定的纳米级核-壳结构的纳米复合物，其中疏水嵌段聚集成核，亲水嵌段构成纳米复合物的外壳。药物通过物理包埋、静电作用或共价键合等方式进入纳米复合物内核。因此Cas能够在水溶液中形成稳定的纳米复合物，LOP可通过化学键合或物理包合到纳米复合物的核内，形成两亲性嵌段共聚物纳米纳米复合物载药系，可增加药物的稳定性和溶解性能，提高生物利用度
发明内容
为了解决现有技术中盐酸洛哌丁胺存在的问题，本发明的目的是提供一种盐酸洛哌丁胺的纳米制剂，其具有提高盐酸洛哌丁胺溶解度，掩盖其苦味，同时能够选择性在胃液中释放，同时增加生物利用度的效果，进而获得更好的顺应性，达到提高治疗胃肠道炎症、痢疾的疗效。
本发明一个方面提供了一种盐酸洛哌丁胺-酪蛋白复合纳米粒，其中，盐酸洛哌丁胺以无定型形态分散于酪蛋白形成的纳米载体上。
在本发明的技术方案中，所述盐酸洛哌丁胺和酪蛋白的质量比为1：25-1：100，优选为1：33-1：75，更优选为1：50。
在本发明的技术方案中，所述盐酸洛哌丁胺和酪蛋白复合纳米粒的zeta电位为 -5mW～-30mW。
在本发明的技术方案中，所述盐酸洛哌丁胺和酪蛋白复合纳米粒的粒径为90-180nm。
本发明再一个方面提供了本发明的盐酸洛哌丁胺-酪蛋白复合纳米粒的制备方法，其包括以下步骤：
1)配制酪蛋白溶液；
2)配制盐酸洛哌丁胺溶液；
3)将步骤2)所得盐酸洛哌丁胺溶液加入酪蛋白溶液；
4)将步骤3)所得溶液pH值调节至5.5～8.5；
5)以超声分散步骤4)所得溶液，得到盐酸洛哌丁胺-酪蛋白复合纳米粒。
在本发明的技术方案中，所述步骤1)中酪蛋白溶液的浓度为1mg/ml-50mg/ml，优选为10mg/ml-30mg/ml，更优选为20mg/ml。
在本发明的技术方案中，所述步骤2)中盐酸洛哌丁胺溶液的浓度为0.6-1.0mg/ml，优选为0.7-0.9mg/ml，更优选为0.8mg/ml。
在本发明的技术方案中，所述步骤3)中盐酸洛哌丁胺溶液加入酪蛋白溶液后，溶液中盐酸洛哌丁胺与酪蛋白的质量比为1：25-1：100，优选为1：33-1：75，更优选为1： 50。
在本发明的技术方案中，所述步骤4)中pH值为5-7，优选为5.5-6.5，更优选为5.5。
在本发明的技术方案中，所述步骤5)中超声分散为探头超声，优选地，探头超声功率为100-150W，脉冲开5-20s，脉冲关5-20s的条件下超声1～30次，优选地，探头超声功率为120-140W，脉冲开8-12s，脉冲关8-12s的条件下超声5-20次；更优选地，探头超声功率为130W，脉冲开10s，脉冲关10s的条件下超声10-20次。
本发明再一个方面提供了本发明上述方法制备得到的盐酸洛哌丁胺-酪蛋白复合纳米粒。
本发明再一个方面提供了盐酸洛哌丁胺-酪蛋白复合纳米粒在制备治疗胃肠道炎症的药物中的用途，优选地，所述胃肠道炎症选自痢疾、急性腹泻、慢性腹泻、急性肠胃炎、慢性肠胃炎。
本发明由一定浓度的Cas溶液和LOP溶液制成LOP-Cas。其中Cas溶液采用如下方法制备：称取一定量的Cas溶于重蒸水中，密封置于4℃冰箱过夜，得到相应浓度的 Cas溶液。
本发明中用于制备LOP-Cas的LOP溶液的浓度为0.8mg/ml。
本发明中以1M HCl调节LOP-Cas溶液pH。
本发明中探头超声是指在功率为130W，脉冲开10s，脉冲关10s的条件下超声0～30次，优先选择超声10次。
本发明中将LOP溶液与Cas溶液混合，搅拌均匀为在低于37℃的环境下，持续搅拌30min。
本发明中0.1～5.0％的Cas溶液(5mL，相当于5～250mg的Cas)置，优选2％的Cas溶液(5mL，相当于100mg的Cas)。
有益效果
纳米Cas能将LOP包裹在内，形成稳定的纳米复合物(LOP-Cas)，能提高LOP的溶解性能、掩盖了其苦味，并且纳米Cas不会对LOP的主要活性成分造成破坏。Cas能够在水溶液中形成的稳定的纳米复合物，包括17％的脯氨酸残基，导致开放的三级结构，通过胃蛋白酶水解酪蛋白来释放所包载体的LOP，促进其在胃部以分子的形式的释放，提高生物利用度。因此Cas在药物运送、缓释、药物靶向性上有重要作用。
附图说明
图1 LOP-Cas的透射电镜图。
图2 DSC图谱，其中A：Cas；B：LOP；C：Cas与LOP的混合物；D：LOP-Cas。
图3 LOP-Cas在不同条件下累积溶出曲线的比较，n＝3。其中，圆点示意曲线为以人工胃液进行释放的累积溶出曲线，方形示意曲线为以PSB进行释放的累积溶出曲线。
具体实施方式
通过下面实例说明本发明的具体实施方式，但本发明的保护内容，不仅局限于此。
实施例1 LOP-Cas(两种物质的质量比Cas∶LOP＝50∶1)的包封率与载药量
1实验材料
Figure BDA0001411826230000031
2实验方法
1)LOP-Cas的制备
①精密量取50ml重蒸水于100ml烧杯中，精密称取1g Cas，倒入烧杯中，使其漂浮于重蒸水上，密封过夜，得到2％Cas水溶液。
②称取16mg LOP溶于20ml的重蒸水中，得到0.8mg/ml的LOP水溶液。
③量取20mL浓度为2％(w/v)的Cas水溶液于50mL烧杯中，缓慢滴加10mL 0.8mg/mL的LOP水溶液，持续搅拌30min。
④将所得的混合溶液用1M HCl调节溶液pH为5.5。
⑤将调pH后的混合溶液于细胞超声破碎仪中以功率130W，脉冲开10s，脉冲关10s，粉碎10次，即得LOP-Cas溶液。
2)LOP-Cas包封率和载药量的测定
色谱条件：采用Hypersil ODS色谱柱(4.6×150mm，5μm，Thermo Scientific)，流动相为乙腈-水-甲酸(50:50:0.1)系统，流速为1.0mL/min，柱温30℃，检测波长为230nm，进样体积20μL。LOP的tR＝8.3min。
标准曲线的建立及线性范围:精密称取LOP对照品，用色谱甲醇配置成0.1367mg/mL 的溶液，得对照品储备液。精密量取储备液适量，分别置于10mL量瓶中，用溶剂色谱甲醇稀释至刻度，摇匀，得到浓度分别为6.83、13.67、27.33、54.66、82.02、109.33和136.67μg/mL 工作液，取不同浓度的该液，按上述色谱条件进样测定。将峰面积(A)与样品浓度(C)进行线性回归。结果表明，在6.83-136.67μg/ml范围内，峰面积(A)与药物浓度(C)有良好的线性关系，回归方程为A＝26.59C+1.710(R2＝0.9999)。
回收率及精密度:精密量取已知含量的样品溶液9份，分别加入高、中、低3种浓度的 LOP对照品溶液，经过测定，平均回收率分别为(103.4±1.65)％、(99.1±1.25)％、(98.2± 2.02)％，日内精密度为2.61％，日间精密度为3.73％。
超滤法对游离药物的回收率。分别取13.67、82.02、136.67μg/mL的LOP对照品水溶液经带有滤膜的超滤管(φ＝10k)离心后，测定滤液中的LOP含量，计算回收率。结果显示回收率均大于95％，说明超滤膜对LOP几乎无吸附作用。
超滤法测定LOP-Cas的包封率。取适量体积的LOP-Cas溶液，加入到超滤管中，4000rpm 下离心10min，取滤液适当稀释后，HPLC法测定滤液中的LOP浓度，计算含量记为W1， LOP总投入量记为W2，Cas的用量记为W3。按照下面的方法计算包封率。
包封率(EE)＝(W2-W1)/W2×100％
载药量(LE)＝(W2-W1)/(W2+W3)×100％
LOP-Cas包封率和载药量
制备的LOP-Cas，平均包封率为95.10±2.83％，平均载药量为1.86±0.06％
实施例2不同药物-载体质量比对LOP-Cas粒径、PDI、Zeta电位、包封率及载药量的影响
1实验材料
Figure BDA0001411826230000051
2实验方法
制备LOP-Cas溶液，固定其他条件不变(调节溶液pH＝5.5，130W探头超声10次)，考察不同药物-载体质量比对LOP-Cas的影响。分别选择药物-载体质量比为25∶1，33∶1，50∶1，75∶1，100∶1进行试验。
用英国Malvern公司生产的，型号为Nano ZS90型激光粒度及电位分析仪测定LOP-Cas 的粒径、多分散系数(PDI)和电位，所测样品放入样品池直接测量即可。
用超滤法测定LOP-Cas包封率和载药量。
药物-载药质量比对LOP-Cas粒径、PDI、Zeta电位、包封率及载药量的影响(n＝3)
Figure DEST_PATH_IMAGE002
实施例3 pH值对LOP-Cas粒径、PDI、Zeta电位、包封率及载药量的影响
1实验材料
Figure BDA0001411826230000053
2实验方法
制备LOP-Cas，固定其他条件不变(载体-药物质量比为50∶1，130W探头超声10次)，考察调节不同pH对LOP-Cas的影响。分别调节pH值为4.5，5.5，6.5，7.5，8.5进行实验
用英国Malvern公司生产的，型号为Nano ZS90型激光粒度及电位分析仪测定LOP-Cas 的粒径、多分散系数(PDI)和电位，所测样品放入样品池直接测量即可。
pH值对LOP-Cas粒径、PDI、Zeta电位、包封率及载药量的影响(n＝3)
Figure BDA0001411826230000061
*pH为4.5时LOP-Cas不稳定，制备后会沉淀析出。
实施例4超声对LOP-Cas粒径、PDI、Zeta电位、包封率及载药量的影响
1实验材料
Figure BDA0001411826230000062
2实验方法
制备LOP-Cas纳米粒，固定其他条件不变(载体-药物质量比为50∶1，调节pH＝5.5)，考察探头超声对LOP-Cas的影响。分别选择是否超声处理、重复超声处理10次、20次和30 次(130W，脉冲开10s，脉冲关10s)进行实验。
用英国Malvern公司生产的，型号为Nano ZS90型激光粒度及电位分析仪测定LOP-Cas 的粒径、多分散系数(PDI)和电位，所测样品放入样品池直接测量即可。
用超滤法测定LOP-Cas包封率和载药量。
超声对LOP-Cas粒径、PDI、Zeta电位、包封率及载药量的影响
Figure BDA0001411826230000063
实施例5LOP-Cas纳米粒的形态观察
1实验材料
LOP-Cas溶液(实施例1所得纳米粒溶液)
4％磷钨酸溶液
2实验方法
取实施例1制备的LOP-Cas溶液，将稀释到一定浓度的LOP-Cas溶液滴至专用铜网上，用4％磷钨酸溶液负染30s，自然晾干后，用透射电子显微镜观察粒子的形态。
用日本JEOL公司生产的，型号为2100型透射电镜观察LOP-Cas的形态，所测样品放入透射电子显微镜直接观察即可。
结果如图1所示。可见，所制备的LOP-Cas纳米粒为近球状，表面相对光滑。
实施例6差示扫描量热法对所制备的纳米复合物进行表征
1实验材料
Figure BDA0001411826230000071
2实验方法
分别取适量的Cas、LOP、Cas与LOP的混合物(质量比为50∶1)以及LOP-Cas(实施例1所得纳米粒溶液)置于DSC托盘上，在氮气的环境中以10℃/min的加热速率加热，分析30～350℃温度范围内的样品变化。
结果如图2所示，Cas在290～310℃之间出现明显的放热峰，可能是Cas发生降解所致； LOP在225℃处有一个明显的吸热峰，对应于LOP的熔点；两者的混合物中仍可见Cas的吸热峰，LOP的吸热过程与Cas相叠加，表现为快速的吸热过程；由LOP-Cas的图谱可知，可能是由于LOP以无定型分散于纳米复合物中，均未见Cas的放热峰以及LOP的吸热峰。
实施例7LOP-Cas体外释药研究
1实验材料
人工胃液
PBS(pH7.4)
2实验方法
精密量取2mL LOP-Cas(实施例1所得纳米粒溶液)各两份，分别加入经超纯水浸泡煮沸处理过的透析袋(3500Da)中，取其中一份加入8mL预热的人工胃液，迅速扎紧透析袋，浸入37℃90mL PBS(pH7.4)溶出介质中，持续搅拌，分别于5、10、15、30、60min、2、 6、12和24h取透析袋外的溶出介质1mL，同时补充等量同温的溶出介质。另一份中加入8mL 预热的PBS(pH7.4)，其余处理相同。根据2.2.1项下方法测定LOP的含量，计算各时间点的累积LOP释放量。平行试验3次，计算平均值，绘制累积溶出度曲线。
结果如图3所示，LOP-Cas(实施例1所得纳米粒溶液)在人工胃液环境中，迅速释放出原药，2h内释放87.12％，这确保了药物在胃内的迅速释放；而在没有人工胃液作用的环境中，LOP-Cas显示出了一定的缓释特性，12h内仅释放了75.85％。
实施例8LOP-Cas体内药动力学研究
1实验材料
SD大鼠
注射器
高速冷冻离心机
漩涡混合器
高效液相色谱
实验方法
取大鼠10只，随机分成两组，分别灌胃给予LOP-Cas溶液(实施例1所得纳米粒溶液) 以及盐酸洛哌丁胺胶囊，于给药后5min,15min,30min,45min,1h,2h,4h,6h,8h和12h分别进行尾部取血0.3～0.5ml。测定血药浓度，比较两种制剂的药动学参数。
实验数据采用中国药理学会3P97药物代谢动力学软件进行处理,经模型嵌合以AIC值最小原则结合相关指数、相关系数等指标确定体内配置状态,大鼠分别灌胃给予自制LOP-Cas及市售盐酸咯哌丁胺胶囊后血药浓度随时间的变化过程均符合二室模型,各主要药代动力学参数如下表所示。以统计矩法对两种制剂静注后的血药浓度数据分别求算AUC和MRT,结果亦见下表。
盐酸咯哌丁胺胶囊和LOP-Cas之间大鼠主要药代动力学参数的比较。
Figure BDA0001411826230000081
Figure BDA0001411826230000091
从上表所示两种制剂的药代动力学参数可以看出：
①胶囊的K10较纳米粒复合物大的多，说明口服胶囊后盐酸咯哌丁胺从中央室消除较快；
②胶囊的CL大于纳米粒复合物，说明其清除更快；
③统计矩法计算结果表明，胶囊的AUC和MRT都比纳米粒复合物要小。
由上可知，在同样剂量条件下,纳米粒复合物可使药物在体内较长时间保持较高浓度,即可在一定程度上延长体内循环时间。纳米粒复合物这种长循环效果可能更有利于维持一定浓度，从而产生更好的临床效果。

Claims (15)

1.一种盐酸洛哌丁胺-酪蛋白复合纳米粒，盐酸洛哌丁胺以无定型形态分散于酪蛋白形成的纳米载体上，其特征在于，制备方法如下：
1)配制酪蛋白溶液, 酪蛋白溶液的浓度为1mg/ml-50mg/ml；
2)配制盐酸洛哌丁胺溶液；
3)将步骤2)所得盐酸洛哌丁胺溶液加入酪蛋白溶液；
4)将步骤3)所得溶液pH值调节至5.5～6.5；
5)以超声分散步骤4)所得溶液，得到盐酸洛哌丁胺-酪蛋白复合纳米粒；
所述步骤3)中盐酸洛哌丁胺溶液加入酪蛋白溶液后，溶液中盐酸洛哌丁胺与酪蛋白的质量比为1：25-1：100；
所述步骤5)中超声分散为探头超声，探头超声功率为100-150W，脉冲开5-20s，脉冲关5-20s的条件下超声1～30次。
2.根据权利要求1所述的盐酸洛哌丁胺-酪蛋白复合纳米粒，所述盐酸洛哌丁胺和酪蛋白的质量比为1：33-1：75。
3.根据权利要求1所述的盐酸洛哌丁胺-酪蛋白复合纳米粒，所述盐酸洛哌丁胺和酪蛋白的质量比为1：50。
4.一种权利要求1所述的盐酸洛哌丁胺-酪蛋白复合纳米粒的制备方法，其包括以下步骤：
1)配制酪蛋白溶液, 酪蛋白溶液的浓度为1mg/ml-50mg/ml；
2)配制盐酸洛哌丁胺溶液；
3)将步骤2)所得盐酸洛哌丁胺溶液加入酪蛋白溶液；
4)将步骤3)所得溶液pH值调节至5.5～6.5；
5)以超声分散步骤4)所得溶液，得到盐酸洛哌丁胺-酪蛋白复合纳米粒；
所述步骤3)中盐酸洛哌丁胺溶液加入酪蛋白溶液后，溶液中盐酸洛哌丁胺与酪蛋白的质量比为1：25-1：100；
所述步骤5)中超声分散为探头超声，探头超声功率为100-150W，脉冲开5-20s，脉冲关5-20s的条件下超声1～30次。
5.根据权利要求4所述的制备方法，所述步骤1)中酪蛋白溶液的浓度为10mg/ml-30mg/ml。
6.根据权利要求4所述的制备方法，所述步骤1)中酪蛋白溶液的浓度为20mg/ml。
7.根据权利要求4所述的制备方法，所述步骤2)中盐酸洛哌丁胺溶液的浓度为0.6-1.0mg/ml。
8.根据权利要求4所述的制备方法，所述步骤2)中盐酸洛哌丁胺溶液的浓度为0.7-0.9mg/ml。
9.根据权利要求4所述的制备方法，所述步骤2)中盐酸洛哌丁胺溶液的浓度为0.8mg/ml。
10.根据权利要求4所述的制备方法，盐酸洛哌丁胺与酪蛋白的质量比为1：33-1：75。
11.根据权利要求4所述的制备方法，盐酸洛哌丁胺与酪蛋白的质量比为1：50。
12.根据权利要求4所述的制备方法，所述步骤4)中pH值为5.5。
13.根据权利要求4所述的制备方法，所述步骤5)中超声分散为探头超声，探头超声功率为120-140W，脉冲开8-12s，脉冲关8-12s的条件下超声5-20次。
14.根据权利要求4所述的制备方法，所述步骤5)中超声分散为探头超声，探头超声功率为130W，脉冲开10s，脉冲关10s的条件下超声10-20次。
15.根据权利要求1-3任一项中所述的盐酸洛哌丁胺-酪蛋白复合纳米粒在制备治疗胃肠道炎症的药物中的用途，所述胃肠道炎症选自痢疾、急性腹泻、慢性腹泻、急性肠胃炎、慢性肠胃炎。
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