CN117715702A - 自组织结构中多个样本的并行探测 - Google Patents

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Abstract

本文公开了一种用于并行探测多个样本的方法，一种用于并行探测多个样本的传感器芯片，一种用于并行探测多个样本的感测装置，以及一种用于并行探测多个样本的测量系统。该方法包括提供传感器芯片，该传感器芯片包括布置在衬底中或衬底上的感测层和与感测层相邻的测量容积。感测层包括多个感测元件，每一个感测元件配置成产生表征在各个感测元件附近的物理可观测的传感器信号。向测量容积提供包括多个样本对象的载送流体，其中每一个样本对象包括或形成相应的样本。控制测量容积内的样本对象的数量，使得样本对象在测量容积内形成自组织结构。自组织结构是这样一种结构，其中样本对象的排列至少部分地由样本对象本身之间的相互作用来定义。在将样本对象布置在自组织结构中的同时对一个或多个样本执行测量，其中使用在自组织结构中与相应样本对象相邻布置的一个或多个感测元件来执行对样本的测量。

Description

自组织结构中多个样本的并行探测
技术领域
本发明属于化学分析和医学诊断领域。特别地，本发明涉及一种用于并行探测多个样本的方法、相应的传感器芯片、相应的感测装置和相应的测量系统。
背景技术
样本的高通量并行分析对于化学、生命科学和医学中的许多应用是必不可少的。这样的实验可例如在标准化的微孔板上进行，所述微孔板通常包括用于接收样本的矩形孔阵列，并且由于微孔板的标准化孔布局，允许使用液体处理机器人对大量样本进行有效处理。
为了进一步提高通量，已经开发了包括诸如微流体样本孔的多个样本位点的微流体芯片，在微流体芯片中可同时提供和处理样本。样本孔通常具有大约10μm至100μm的尺寸，这不仅允许在单个芯片上放置大量的样本孔，而且还便于将传感器布置在样本附近。传感器可集成在芯片中，并且可例如配置为测量样本的温度或电特性或磁特性，参见例如，C.Yang et al.,IEEE Transactions on Biomedical Circuits and Systems,vol.3,no.3,pp.160-168(2009),H.Zhang et al.,Anal.Chem.2017,89,11,5832–5839andH.Zhang et al.,npj Quantum Inf.3:31(2017)。在其它示例中，可通过诸如荧光光谱法的光学手段来探测样本。
然而，尽管这种微流体芯片能够并行地快速探测大量样本，但是样本孔的小尺寸对于制造、特别是对于芯片的处理，引起了许多挑战。微流体芯片易于受到机械损伤以及来自先前样本的污染，因为在测量之后几乎不可能从样本孔中完全去除样本。结果，微流体芯片通常是一次性使用的产品，这使得实验昂贵且费时，因为对于每一个实验均可能必须安装新的芯片并可能进行重新对准。另外，由于所涉及的长度尺度小，难以在样本孔中制备样本。由于样本孔容积微小，样本在制备和测量过程中也可能蒸发，这可能降低测量结果的可靠性。
US2019/0285579 A1公开了一种具有介电泳装置的荧光测试系统。所述介电泳装置包括微孔，在所述微孔中可将诸如细胞的测试对象布置在相应的光电二极管上方。使用一对电极，可通过介电泳在微孔之一中捕获测试对象。
从US2019/0250102A1也可知一种类似的装置。
发明内容
因而，本发明的目的是简化样本制备和样本处理，用于在微流体传感器芯片上高通量并行探测多个样本。
该目的通过以下所列来实现：根据权利要求1所述的用于并行探测多个样本的方法；根据权利要求14所述的用于并行探测多个样本的传感器芯片；根据权利要求26所述的用于并行探测多个样本的感测装置；以及根据权利要求35所述的用于并行探测多个样本的测量系统。在从属权利要求中详细描述了本发明的实施方式。
根据本发明的用于并行探测多个样本的方法包括设置传感器芯片，其中所述传感器芯片包括布置在衬底中或衬底上的感测层以及邻近所述感测层的测量容积。感测层包括多个感测元件，感测元件中的每一个均配置成产生表征在各个感测元件附近的物理可观测量的传感器信号。向测量容积提供包括多个样本对象的载送流体，其中样本对象中的每一个均包括或形成相应的样本。控制测量容积内的样本对象的数量，使得样本对象在测量容积内形成自组织结构。在将样本对象布置在自组织结构中的同时，对样本中的一个或多个执行测量，其中使用在自组织结构中与相应样本对象相邻布置的一个或多个感测元件来执行对样本的测量。
传感器芯片可包括单个层衬底或多层衬底，其中测量容积例如可为衬底顶表面中的凹陷部或由衬底包围的中空容积。另外，传感器芯片可包括微流体结构，诸如入口通道和/或出口通道，该微流体结构与测量容积流体连通，以向测量容积提供载送流体。在一些示例中，传感器芯片可为根据本文所述的本发明的实施方式中的任一个的传感器芯片或根据本文所述的本发明的实施方式中的任一个的感测装置的传感器芯片。
感测元件中的每一个均配置成产生传感信号，例如光学信号、磁信号和/或电信号，该传感信号表征在感测元件附近、例如在感测元件的位置处或在感测元件周围的传感容积中可观察到的物理特性。在本公开的上下文中，感测元件可指可用于读出允许测量或量化相应的物理可观测量的传感器信号的任何元件或单元。感测元件例如可包括电容感测元件、电感感测元件和/或电阻感测元件中的一个或多个，诸如微电极、热敏电阻或微机电系统(MEMS)、压电感测元件、霍尔效应感测元件和诸如光电二极管的光敏感测元件，其中传感信号例如可为电流或电压。在一些实施方式中，感测元件中的一些或全部可为原子级或分子级感测元件，例如原子级结构或分子级结构，其具有取决于物理可观察到量的光吸收光谱和/或光发射光谱，其中传感器信号例如可为透射光强度或发射光强度。特别地，感测元件可为固态自旋系统(solid-state spin system)，例如下面详细描述的。
物理上可观察到的量可为任何可测量的物理量，例如温度、pH值、电导率、介电常数、电场强度、磁场强度和/或光强度。感测元件中的每一个均可配置成测量相同的物理可观测量，或者感测元件中的至少一些可配置成测量不同的物理可观测量。在一些示例中，感测元件可配置成例如在相应感测元件的位置处测量第一物理可观测量，第一物理可观测量反过来可依赖于第二物理可观测量，例如在不同的位置或在感测元件周围的感测容积内、特别是在测量容积内的位置或感测容积相同或不同的物理可观测量。因此，除了第一物理可观测量之外，感测元件的传感器信号还可表征第二物理可观测量。
感测元件可分布在整个感测层中，例如，在相邻感测元件之间以均匀的密度和/或均匀的间隔均匀分布，或者可被限制在感测层内的空间上分开的区域，例如，如下所述。在感测层的区域或部分内的相邻感测元件的整体在下文中可称为感测区。给定感测区中的感测元件可与感测层中的其它感测元件空间分离，或者可为选自遍及感测层分布的感测元件的感测元件子集，例如感测层的选定区域或部分内的感测元件，其可不与感测层中的其它感测元件空间分离。
在一些实施方式中，感测元件可形成多个传感器。传感器中的每一个均可包括一个或多个感测元件，例如配置成产生公共传感器信号的感测元件全体，其中公共传感器信号例如可为全体中感测元件的传感器信号的和或平均值。传感器可为空间分离的和/或可配置成独立于其它传感器读出。在一些实施方式中，传感器中的每一个均可包括在相应感测区内的感测元件，其中感测区可在空间上彼此分开，即，每一个传感器可对应于感测层中的多个空间分开的感测区中的一个。在一些示例中，传感器中的一些或全部可仅包括单个感测元件。
在一些实施方式中，对一个或多个样本执行测量可包括：对于该一个或多个样本中的每一个，选择感测元件的子集，并选择性地确定来自相应子集中的感测元件的传感信号。例如，可仅为与要对其执行测量的一个或多个样本相关联的子集中的感测元件确定传感器信号。用于给定样本的子集中的感测元件可例如布置在感测区中，特别是在自组织结构中与相应样本对象相邻的感测区中。子集例如可包括在相应感测区中的所有感测元件。对于与要对其执行测量的一个或多个样本相关联的感测区之外的感测元件，即，在感测层的其它部分中的感测元件，可不确定传感器信号。
例如在相应的感测区中，选择感测元件的子集和选择性地确定来自子集中的感测元件可包括选择性地激活子集中的感测元件和/或选择性地读出子集中的感测元件。例如，可仅激活和/或读出与一个或多个样本相关联的感测区中的感测元件，其中要在所述一个或多个样本上执行测量。激活感测元件可例如包括将感测元件的状态从感测元件不产生传感信号的关闭状态改变到感测元件产生传感信号的开启状态。感测元件例如可例如进行电激活，例如使用电开关，和/或进行光激活，例如通过光激励感测元件。选择性地读出子集中的感测元件可例如包括：仅测量相应子集中的感测元件的传感信号，或者丢弃相应子集中不包括的感测元件的传感信号，例如，当处理或分析所测量的传感信号时。
在一些实施方式中，感测层中的感测元件形成空间上分离的传感器阵列，其中传感器中的每一个均包括一个或多个感测元件。在自组织结构中，可将相应的样本对象布置在阵列中的传感器中的每一个附近，并且可使用相应的传感器来执行对样本的测量。在一些示例中，阵列中的传感器可为空间分离的感测区，感测区中的每一个均包括多个感测元件。
传感器可布置在一维阵列中，其中传感器可例如沿着相邻传感器之间具有间隔的第一方向布置，或者布置在二维阵列中，其中传感器可例如布置在相邻传感器之间具有间隔的平面中。在一些实施方式中，传感器阵列可为周期性阵列。传感器可例如布置在一维周期阵列中，其中传感器可例如沿着第一方向以等距离间隔定位。优选地，传感器布置在二维周期阵列中，其中传感器可例如在第一方向上以第一等距间隔定位，并且在第二方向上以第二等距间隔定位。第二间隔可与第一间隔相同或者可不同。优选地，阵列的所有传感器均布置在公共平面中，该公共平面可平行于测量容积的壁。感测元件可例如嵌入测量容积的底壁或顶壁中，其中每一个感测元件的表面可暴露于测量容积。在其它示例中，感测元件可完全嵌入在底壁或顶壁中，使得感测元件不暴露于测量容积。每一个传感器均可与阵列的相应单元相关联，其中单元格是通过相同单元格的连续平铺或平移形成阵列的基本单元。阵列的单元格可例如为比阵列的任何其它传感器更靠近给定传感器的区域。
在优选实施方式中，每一个样本对象的物理尺寸对应于传感器阵列的间隔，即，传感器阵列中相邻传感器之间沿着第一方向和/或第二方向的间隔或中心到中心的距离。样本对象例如可为直径或宽度对应于传感器阵列的第一间隔和/或第二间隔的单分散对象。为此，可选择传感器阵列的间隔，使得传感器阵列的间隔对应于样本对象的物理尺寸，例如，当探测具有预定尺寸的样本对象时，例如细胞或珠状物。换言之，所提供的传感器芯片可适于样本对象的物理尺寸。可替代地，可选择样本对象的物理尺寸，使得样本对象的物理尺寸对应于传感器阵列的间隔，例如当探测具有可调节尺寸的样本对象时，例如微滴。例如，可调节液滴发生器中的载送流体和/或样本流体的流速、载送流体和/或样本流体的粘度、和/或载送流体-样本流体界面处的表面张力，以使微滴的物理尺寸适应传感器阵列的间隔。在一些实施方式中，样本对象的物理尺寸可大于传感器或感测区的物理尺寸。样本对象的直径或宽度可例如比传感器或感测区的直径或宽度大至少50％，在一些示例中大至少100％。
样本对象例如可为分散在载送流体中的微滴。微滴可例如包括样本流体或由样本流体组成，其中样本流体可例如是：生物样本流体，其可例如包括生物样本，诸如蛋白质、DNA、细菌、细胞或其部分；或化学样本流体，其可例如包括一种或多种试剂和/或化学反应的产物。微滴在载送流体中可具有明确的形状，例如球形，例如由于微滴和载送流体之间的界面处的表面张力，这也可防止微滴在彼此接触时合并。在一些示例中，微滴可为单分散微滴，即可具有相同的直径或宽度。在其它实施方式中，样本对象也可为其它物体，特别是细胞或其组分、固体微粒或微泡。样本对象例如可为微珠，例如琼脂糖珠、或磁性微粒。
在一些示例中，样本流体和载送流体可为不混溶的，其中样本流体可例如是水溶液，以及载送流体可例如包括疏水流体，诸如油。优选地，载送流体包括甲苯、氯仿、甲醇、二甲亚砜(DMSO)和四氢呋喃(THF)中的一种或多种。载送流体和微滴可形成乳液，其中载送流体是连续相，以及样本流体是分散相。另外地或替代地，载送流体和/或样本对象可包括表面活性剂，诸如两亲分子，以例如稳定载送流体中的微滴。微滴可例如包括由表面活性剂形成的壳层，其可例如包围包括样本流体的核(core)。在一些示例中，微滴是囊泡或脂质体，其具有包围由样本流体形成的核的脂质双层。
例如，通过移液到测量容积中或通过传感器芯片的入口通道，将包括多个样本对象的载送流体提供到测量容积中。控制测量容积中的样本对象的数量，使得样本对象在测量容积中形成自组织结构。为此，可调整测量中的样本对象的数量，例如通过向测量容积提供附加的样本对象或者从测量容积去除样本对象。这例如可包括连续地提供包括样本对象的载送流体，以增加测量容积中的样本对象的数量，直到形成自组织结构。在一些实施方式中，这还可包括从测量容积中释放载送流体，而不从测量容积中去除样本对象，例如通过移液或通过横截面面积小于样本对象的横截面面积的出口通道。
在本公开的上下文中，样本对象的自组织结构是指以下结构：该结构中样本对象的布置至少部分地由样本对象本身之间的相互作用限定，例如，由彼此接触或紧密接近的样本对象之间的排斥性和/或吸引力的表面-表面相互作用限定。在一些实施方式中，样本对象之间的相互作用可至少部分地由载送流体介导。与相邻样本对象的相互作用可防止给定样本对象在自组织结构内的运动。换言之，给定样本对象在自组织结构中的位置可能不是或者至少不仅由传感器芯片的结构特征来确定。在一些实施方式中，自组织结构可为周期性的，例如使得相邻的样本对象在一个或两个方向上以等距离间隔定位。
在形成于测量容积中的自组织结构中，样本对象可例如布置成使得相应的样本对象邻近传感器阵列中的每一个传感器。例如，样本对象可与和相应传感器相关联的单元格(unit cell)对准。在一些示例中，样本对象的中心可与相应传感器的中心对准，例如使得样本对象的中心与相应传感器的中心之间的距离最小。在一些示例中，样本对象可与相应传感器的表面接触，或者与测量容积的最靠近相应传感器的壁部分的表面接触。优选地，样本对象中的每一个邻近各自的传感器布置。自组织结构例如可具有与传感器阵列相同的结构，即，样本对象可以以与传感器相同的图案布置。在一些实施方式中，自组织结构可为周期性的，并且可具有与传感器阵列相同的网格结构，即，样本对象可以以与传感器相同的周期性图案布置，例如使得样本对象中的每一个均与阵列的单元格中的相应一个对准。
在其它实施方式中，自组织结构中的样本对象可布置成使得样本对象中的一些或全部布置成邻近感测层中的相应感测区，其中每一个感测区均可例如容纳为相应样本选择的感测元件子集的感测元件。换言之，样本对象在自组织结构中的布置可适于感测层中的所选子集或感测区的布置，或感测层中的所选子集或感测区的布置可适于样本对象在自组织结构中的布置。在一些示例中，感测区可为预定的感测区，其可例如由传感器芯片的结构特征来限定，诸如由感测层中的感测元件的分布来限定，或者可在形成自组织结构之前选择，并且自组织结构中的样本对象可布置成使得样本对象的一些或全部布置成邻近各自的预定感测区。
在形成自组织结构之后，使用感测层中的感测元件中的一些或全部执行测量，同时将样本对象布置在自组织结构中。例如，可使用感测区的感测元件或与相应样本相关联的传感器来执行对样本的测量。优选地，在进行测量时，样本对象不移动，即，自组织结构在测量期间可为静止的。在一些示例中，这可包括中断载送流体通过测量容积的流动。
通过在测量容积中制备自组织结构，可将样本对象布置在相应的感测区或传感器附近，而不需要每一个感测区或传感器中的每一个的单独的结构特征，例如样本孔或亲水表面涂层或疏水表面涂层。取而代之的是，可使用少量的、例如测量容积的侧壁的边界或引导结构来全局地限定自组织结构相对于感测区或传感器阵列的位置。这可例如允许使用具有平坦壁表面的测量容积，这极大地促进了传感器芯片的制造以及传感器芯片的操作。特别地，可以比单独的样本孔更容易地清洁测量容积，这可以允许多次重复使用该传感器芯片，而没有污染的风险。这不仅降低了成本，而且因为传感器芯片不必在测量之间更换，因而增加了通量。另外，不需要例如通过目标移液来定位单独的样本对象，这简化了在传感器芯片上制备样本。因而，所提出的方法可容易地进行自动化，并且能够快速并且有成本效益地并行探测大量样本。
以周期性结构布置的微滴先前已例如用于增加在显微镜的成像平面中用作微反应器的微滴的密度，请参见US2012/0184464 A1 and A.C.Hatch et al,Lab Chip,2011,11,2509。用于在微流控结构中形成微滴阵列的类似方法例如从以下文献可知：C.E.Stanley et al.,Chem.Commun.,2010,46,1620-1622and P.Parthiban et al.,SoftMatter,2019,15,4244-4254。
传感器芯片可包括边界或引导结构，其配置成在测量容积内限制或引导样本对象的运动。在下文中统称为边界结构的边界或引导结构可例如包括测量容积的侧壁、从测量容积的底壁和/或顶壁突出的引导壁、和/或测量容积的底壁和/或顶壁上的亲水涂层和/或疏水涂层中的一个或多个，例如如下所述。自组织结构可通过样本对象与边界结构之间的相互作用以及通过样本对象之间的表面-表面相互作用来形成。样本对象与边界结构之间的相互作用例如可为边界结构与样本对象本身的直接相互作用，或者可由载送流体介导。边界结构可布置或成形为使得自组织结构相对于感测区或传感器阵列对准，例如如下面针对根据本发明的传感器芯片和根据本发明的感测装置所描述。为此，边界结构可例如放置在与传感器阵列与阵列中最外面的传感器的间隔的一半相对应的距离处。边界结构可例如与传感器阵列的单元格的边缘对准，例如使得传感器阵列的最外面的单元格中的每一个的边缘与边界结构之一对准。
在自组织结构中，样本对象和边界结构之间的相互作用以及样本对象之间的表面-表面相互作用可防止样本对象移动，从而将样本对象固定到预定位置，所述预定位置可例如邻近相应的传感器或感测区。换言之，在不移动至少一个其它样本对象的情况下移动给定的样本对象可能是不可能的，例如因为各个样本对象是接触的。优选地，自组织结构形成为使得防止样本对象的至少90％、在一些示例中样本对象的至少95％沿着两个或更多个正交方向移动，例如在平行于测量容积的底壁或顶壁的平面中。这可足以防止整个自组织结构在测量期间移动或分解。在一些示例中，自组织结构中邻近测量容积的入口或出口布置的样本对象仍然能够在一个或多个方向上移动而不移动其它样本对象。
在一些实施方式中，样本对象可具有圆形横截面。样本对象可以例如具有球形形状、类球形形状、椭球形形状或圆柱形形状。自组织结构可为圆形的密堆积(close-packing)，例如当沿着垂直于感测层和/或邻近感测层的测量室的壁的方向进行投影或观察时。在圆形的密堆积中，样本对象可以布置在单个层中，使得它们的圆形圆周彼此接触或紧密接近，从而防止样本对象移动。在由测量容积中的边界结构施加的边界条件下，圆形的密堆积可对应于样本对象的最致密的可能布置。
在一些实施方式中，自组织结构中的样本对象可不具有圆形横截面，但是自组织结构仍然可类似于圆形的密堆积，例如，在样本对象的中心和/或样本对象之间的接触点与圆形的理想密堆积中的相应点对齐的意义上。自组织结构中的样本对象的圆周可例如在样本对象与相邻样本对象接触或紧密接近的点处，与圆形的密堆积中的圆相切(或圆形的密堆积中的圆可例如在样本对象与相邻样本对象接触或紧密接近的点处与自组织结构中的样本对象的圆周相切)。该样本对象的物理尺寸例如可等于密堆积中的圆的直径。该样本对象可固有地具有非圆形横截面，例如当在载送流体中提供时，和/或当形成自组织结构时，例如该样本对象当与相邻样本对象和/或传感器芯片的边界结构接触时，可变形。
特别地，自组织结构可为等圆形的密堆积，即，具有相同直径的圆形的密堆积。所有样本对象可例如具有相同直径的圆形横截面。因此，样本对象中的一些或全部例如可布置在自组织结构中的二维六边形网格中，即，使得每一个样本对象均由六个等距离的相邻样本对象包围，从而形成自组织周期结构。该二维六边形网格对应于均匀空间中的等圆形的密堆积，其在下文也可被称为等圆形的均匀密堆积。在其它示例中，样本对象中的一些或所有可以以自组织结构中的线性链排列，其中，每一个样本对象均与两个相邻样本对象接触。
在一些示例中，样本对象可具有球形形状，并且自组织结构可为球体的密堆积，特别是相等球体的密堆积，即，可对应于在由测量容积中的边界结构所施加的边界条件下的球体的最致密的可能布置。自组织结构中的样本对象可布置在单个层中，例如布置在单个平面中，其中，当在垂直于层的方向上投影时，单个层中的球体的密堆积对应于圆形的密堆积。
在一些实施方式中，包括样本对象的载送流体可通过与测量容积流体连通的微流体入口通道提供。控制测量容积中的样本对象的数量可包括：保持包括样本对象的载送流体通过入口通道的流动，直到形成自组织结构。以这种方式，可连续地将样本对象添加到测量容积中，直到形成自组织结构。在一些示例中，这可包括例如经由微流体出口通道从测量容积释放载送流体，同时防止样本对象离开测量容积，例如通过使用宽度或横截面面积分别小于样本对象的宽度和横截面面积的出口通道，或通过相应地调节出口通道的宽度或横截面面积，例如使用阀。
在优选实施方式中，该方法还包括：例如在对相应样本执行测量之前和/或之后，跟踪传感器芯片上的一个或多个样本对象的运动。跟踪样本对象的运动可例如包括：确定样本对象到达传感器芯片上的一个或多个预定点的时间点，预定点例如为测量容积的入口、测量容积的出口和/或传感器芯片的输出端口。跟踪样本对象的运动还可包括：将样本对象与相应的传感器或感测元件相关联，例如将样本对象与从相应的传感器或感测元件获得的测量结果相关联。附加地或替代地，跟踪样本对象的运动还可包括：将样本对象和/或测量结果与关于样本对象的组成和/或形成过程的信息相关联。样本对象可例如形成为具有随时间变化的组成和/或其它特性，例如使用液滴发生器。跟踪样本对象的运动可允许将样本对象和/或测量结果与形成相应样本对象的时间点相关联，具有特定成分，例如样本物质的浓度，和/或用于形成样本对象的特定参数，例如液滴发生器中的流速、流体成分、和/或温度。样本对象的运动可例如基于载送流体的流速、载送流体的流动的持续时间、和/或相应的传感器或感测元件的位置来跟踪。在优选实施方式中，例如通过在多个时间点确定传感器芯片上的样本对象的位置，连续地跟踪传感器芯片上的一个或多个样本对象的运动。该一个或多个样本对象可例如使用配置成记录传感器芯片上的样本对象的图像的摄像机来跟踪。跟踪传感器芯片上的样本对象可例如允许基于相应的测量结果对样本对象进行分类。在一些示例中，样本对象可包括允许例如通过光谱手段将样本对象彼此区分开的标记，例如，如以下文件所述：Y.Feng et al.,Microsystems&Nanoengineering Vol.6,109(2020)。
在优选实施方式中，感测元件是磁性量子感测元件，例如，呈现磁场相关行为的原子级或分子级结构，例如，磁性量子感测元件的不同状态之间的磁场相关能谱和/或磁场相关跃迁速率。特别地，感测元件可为光学可寻址固态自旋系统。光学可寻址固态自旋系统是具有布置或嵌入在固体宿主材料中的自旋自由度的量子系统，其中可通过光学跃迁和/或微波场读出和/或操纵该自旋自由度。特别地，该自旋系统可为表现类似人造原子或分子的物体，即，表现出原子或分子样能谱并具有至少两种不同自旋状态的系统。自旋系统例如可为晶体结构中的光学活性缺陷。在存在磁场的情况下，不同自旋状态的能级可能发生位移。另外，自旋系统可例如具有自旋系统的例如自旋系统的电子状态的不同状态之间的自旋状态相关转变速率。因而，固态自旋系统可用作磁场的探针，例如通过确定自旋系统的状态之间的能量差和/或跃迁速率。在优选实施方式中，衬底包括金刚石或由金刚石组成，并且固态自旋系统是金刚石色心，即，金刚石晶体结构中的光学活性点缺陷。优选地，自旋系统是金刚石中的氮-空位(nitrogen-vacancy，NV)中心，特别是带负电荷的氮-空位中心。
对样本进行测量可包括：用光照射布置在自组织结构中与相应样本对象相邻的感测区中的固态自旋系统，以光学激发感测区中的固态自旋系统；以及检测由感测区中的固态自旋系统发射的光学信号。
优选地，通过利用沿着穿过传感器芯片的光学照明路径传播的光来照明感测区，同时激励在感测区中的一些或所有中的固态自旋系统，光学照明路径连接感测区中的一些或所有，即使得沿着照明路径传播的光脉冲顺序地穿过相应的感测区。光的波长可例如被调谐到自旋系统的吸收波长。沿着照明路径的感测区的照明可特别地用于光学偏振感测区中的自旋系统和/或激发感测区中的自旋系统以引起要检测的光学信号，即，用于光学读出。例如，可选择光脉冲的强度和/或脉冲持续时间，使得以预定的量子态制备自旋系统。在一些示例中，可选择强度和/或脉冲持续时间，使得传感器中的自旋系统经历多次转变，以例如增加荧光强度和/或用于自旋系统的光学偏振，即，将自旋系统光学泵浦到预定状态。在优选实施方式中，感测区被照明多次，例如用于光学偏振的第一次以及用于感应待检测的光学信号的第二次。照明中的至少一个、优选地两个通过沿着照明路径传播的光而发生。
可同时检测光学信号，例如使用多通道光电检测器。光学信号例如可为由自旋系统在一个或多个发射波长下发射的光的强度，例如由激发的自旋系统发射的荧光，或者可为透射通过感测区的光的强度，以例如确定自旋系统在一个或多个吸收波长下的光的吸收率。检测到的信号可例如允许提取与自旋系统的状态有关的信息，例如一个或多个自旋状态的占用概率，这又可例如用于提取与相应传感器处的磁场的强度和/或方向有关的信息，该信息可例如至少部分地源自相应的样本。
本发明还提供了一种传感器芯片，该传感器芯片用于使用根据在本文描述的任何一个实施方式的方法对多个样本进行并行探测。该传感器芯片包括测量容积，该测量容积配置成接收包括多个样本对象的载送流体。传感器芯片还包括布置在测量容积的第一壁中或邻近测量容积的第一壁布置的传感器阵列，其中传感器阵列具有第一间隔a1。传感器中的每一个均包括一个或多个感测元件，感测元件中的每一个均配置成产生表征相应感测元件附近的物理可观测量的传感器信号。传感器芯片包括两个或更多个边界或引导结构，该边界或引导结构配置为限制或引导测量容积中样本对象的运动。所述两个或更多个边界或引导结构布置成使得当具有直径等于所述第一间隔a1的圆形横截面的固体对象的密堆积放置在测量容积中时，所述两个或更多个边界或引导结构限定所述固体对象，使得相应的固体对象与所述传感器中的每一个对准，其中固体对象的密堆积覆盖测量容积的整个第一壁。
传感器芯片可包括单个层衬底或多层衬底，其中优选地，衬底或其至少一部分在紫外光谱、可见光谱和/或近红外光谱中是光学透明的。测量容积例如可为衬底顶表面中的凹陷部或由衬底包围的中空容积。在一些实施方式中，传感器芯片可包括用于打开和关闭测量容积的可去除盖。另外，传感器芯片可包括微流体结构，诸如入口通道和/或出口通道，该微流体结构与测量容积流体连通，以向测量容积提供载送流体或从测量容积释放载送流体。传感器芯片还可包括液滴发生器，例如如下所述。第一壁例如可为测量容积的底壁或顶壁，第一壁例如可由衬底和/或由可去除的盖形成。优选地，第一壁具有平坦表面，并且不包括任何突起和/或凹陷。在一些示例中，传感器的表面和/或感测元件的表面可暴露于测量容积，并且可例如与第一壁的表面齐平。在其它示例中，传感器和/或感测元件可完全嵌入第一壁中或第一壁下方的另一层中，并且可不暴露于测量容积。在一些实施方式中，传感器中的每一个均可包括在相应的感测区内的感测元件，例如，如上详述的。感测元件可被限制到多个空间上分离的感测区，例如在第一壁中或其附近的感测层中，其中感测区布置成阵列，从而形成传感器阵列。
传感器可布置在一维阵列或二维阵列中。传感器可布置在一维周期阵列中，其中传感器可例如沿着第一方向以等距离间隔a1定位。可替代地，传感器可布置成二维周期阵列，其中传感器可例如在第一方向上以第一等距间隔a1定位，而在第二方向上以第二等距间隔a2定位。在下文中，第一间隔或第二间隔也可被称为传感器阵列的间隔a0。因此，对间隔a0的任何引用将被理解为是指一维阵列的第一间隔以及二维阵列的第一间隔a1或第二间隔a2。
优选地，所有传感器均布置在相同的平面中，该平面例如可平行于第一壁。传感器可例如布置在传感器芯片的邻近测量容积的衬底中或衬底上的感测层中。每一个传感器可与阵列的相应单元相关联，其中单元格是通过相同单元格的连续平铺或平移形成阵列的基本单元。在一个示例中，传感器布置在二维六边形网格中，即，使得每一个传感器由六个等距离的相邻传感器包围。因此，阵列的单元格例如可为六边形，其中与给定传感器相关联的单元格的边缘由将传感器连接至其相邻传感器的矢量的垂直平分线限定。在另一个示例中，传感器布置在二维矩形网格中，其中阵列的单元格具有矩形形状。在又一个示例中，传感器布置在一维等距链中，其中单元格可例如被定义为围绕给定传感器的正方形，正方形的尺寸对应于相邻传感器之间的间隔a0。
在下文中统称为边界结构的边界或引导结构可例如包括测量容积的一个或多个侧壁，其中侧壁中的每一个均相对于第一壁以一定角度延伸，优选地以大于60°的角度延伸。特别地，侧壁可垂直于第一壁。优选地，测量容积的侧壁中的一些或全部具有平坦表面，即，不包括任何倾斜部分、突起和/或凹陷。附加地或替代地，边界结构可包括从测量容积的第一壁和/或从与第一壁相对的测量容积的第二壁突出的一个或多个引导壁。边界结构可进一步包括在测量容积的第一壁和/或第二壁上的一个或多个亲水涂层和/或疏水涂层，其中该涂层可例如限定第一壁上可由载送流体润湿的区域或者第一壁上不能被载送流体润湿的区域。
边界结构布置成使得：当将量足够多的不能变形并且具有直径等于传感器阵列的间隔a0的圆形横截面的固体对象放置在第一壁上时，固体对象将布置成平面的密堆积，其中相应的固体对象与传感器中的每一个对准。固体对象可例如具有球形形状、类球形形状、椭球形形状或圆柱形形状。当沿着垂直于第一壁的方向投影时，固体对象的密堆积可对应于等圆形的密堆积。例如，可将相应的固体对象放置在传感器中的每一个的上方，使得固体对象在平行于第一壁的平面中的中心与传感器的中心对准，和/或将固体对象布置在与传感器相关联的单元格中，例如使得当沿着垂直于第一壁的方向观察时，单元格的边缘与固体对象的圆周相切。如上所述，具有圆形横截面的固体对象的密堆积可对应于在由测量容积中的边界结构所施加的边界条件下固体对象的最致密的可能布置。在所得结构中，固体对象中的每一个均可与至少一个其它固体对象接触。另外，固体对象中的至少一些可与一个或多个边界结构接触。固体对象和边界结构之间的接触可打破等圆的均匀密堆积的固有平移不变性，从而可将固体对象设置为期望的布置。在一些实施方式中，边界结构中的一个或多个可通过由载送流体介导的相互作用来限制固体对象，而不是直接与固体对象相互作用，或者除了直接与固体对象相互作用之外，还可通过载送流体介导的相互作用来限制固体对象。例如，亲水涂层或疏水涂层可促进或防止载送流体对相应表面的润湿，从而限制载送流体中提供的物体。换言之，在一些示例中，如果固体对象设置在载送流体中，则固体对象在测量容积中的密堆积将仅进行形成和/或与传感器阵列对准。
因此，该两个或更多个边界结构可配置成还将具有圆形横截面的多个样本对象限定为在测量容积中等圆的自组织密堆积，使得相应的样本对象布置成邻近每一个传感器,尽管如上所述不是真正不可变形的固体对象。换言之，当在测量容积中放置量足够多的样本对象时，样本对象在测量容积中形成自组织结构，其中相应的样本对象与传感器阵列中的每一个传感器对准。如以上对于根据本发明的方法所详述的，这同样适用于不具有圆形横截面、但仍然配置成形成类似于等圆的密堆积的自组织结构的样本对象。例如，可选择样本对象的物理尺寸，使得样本对象的物理尺寸对应于传感器阵列的间隔。
如上所述，传感器阵列可对应于相同单元格的平铺，其中每一个传感器均与相应的单元格相关联。边界结构可例如布置成使得边界结构的段沿着传感器阵列的圆周与传感器阵列的单元格的边缘对准，以例如通过样本对象与边界结构之间的相互作用以及样本对象本身之间的相互作用，将样本对象限定到自组织结构中的相应单元格。优选地，传感器阵列的最外面的单元格中的每一个的边缘与边界结构之一对准。
在一些实施方式中，传感器阵列中的最外面的传感器中的每一个可布置在距离边界结构中的至少一个的一段距离处，该距离与第一间隔a1的一半相对应，即a1/2的距离，其中传感器和边界结构之间的距离例如可为传感器的中心和相应边界结构之间的距离。以这种方式，与最外面的传感器中的一个对准的、具有对应于第一间隔的物理尺寸的样本对象可与相应的边界结构接触，该物理尺寸例如对应于第一间隔的直径。传感器阵列的最外面的传感器例如可为以下传感器：对于该传感器，与传感器对准的密堆积中的相应固体对象没有完全由密堆积中的其它固体对象限定，即，如果不是边界结构，则可在不移动另一固体对象的情况下移动。
在一些实施方式中，该两个或更多个边界结构设置成使得在固体对象的密堆积中，其中相应的固体对象与传感器中的每一个对准，例如与相应的单元格对准，固体对象之间的接触以及固体对象与边界结构之间的接触防止至少90％、优选至少95％的固体对象在平行于第一壁的平面内移动。
在一些实施方式中，该两个或更多个边界结构包括两个相对的边界结构，所述两个相对的边界结构由等于传感器阵列的间隔a0的整数倍的距离D分开，即，D＝M·A0，其中M是正整数，特别是大于1的整数。整数M可例如在5和1000之间，在一个示例中整数M在10和100之间。这可例如允许在相对的边界结构之间布置具有对应于a0的例如对应于a0的直径的物理尺寸的M个固体对象或样本对象，使得M个固体对象或样本对象彼此接触，并且与相对的边界结构接触，从而形成近似不可压缩的链(例如，仅可通过使固体对象或样本对象变形而变形的链)。
附加地或替代地，该两个或更多个边界结构可包括两个相对的边界结构，该两个相对的边界结构由距离D分开，距离D等于乘以传感器阵列的间隔a0，即其中N是正整数，特别是大于1的整数。整数N可例如在4和999之间，在一个示例中整数N在9和99之间。这可例如允许在相对的边界结构之间布置(N+1)个具有圆形横截面的固体对象或样本对象的线性链，所述圆形横截面的直径对应于的a0，其中固体对象或样本对象形成等圆的均匀密堆积。因此，样本对象可彼此接触，并且与相对的边界结构接触，从而形成近似不可压缩的结构(例如，只能通过使固体对象或样本对象变形而变形的结构)。
如上所述，传感器阵列可为在第一方向上具有第一间隔a1而在第二方向上具有第二间隔a2的二维周期阵列。第二间隔a2可等于第一间隔a1或者可不同于第一间隔a1。在一些示例中，阵列中的传感器可例如布置成矩形网格，其中第二方向垂直于第一方向，且第二间隔不同于第一间隔。
在优选实施方式中，阵列中的传感器以间隔ah＝a1＝a2的六边形网格排列。六边形网格可由两个基元或平移矢量和/> 跨越，对应于等边三角形的两侧。边界结构可包括：第一对相对边界结构，特别是测量容积的第一对相对侧壁；以及第二对相对边界结构，特别是测量容积的第二对相对侧壁。优选地，边界结构或侧壁中的每一个均平行于对应于两个基元矢量的线性组合的相应矢量延伸，最优选地平行于或垂直于基元矢量之一。在一些示例中，给定对的边界结构或侧壁可彼此平行。第一对边界结构或侧壁可由第一距离/>分开，其中N1是大于1的正整数。第二对边界结构或侧壁可分开第二距离D2，其中D2＝(N2+1)·ah或/> 其中N2是大于1的正整数。整数N1和N2中的每一个均可例如在4和999之间，在一个示例中，整数N1和N2中的每一个在9和99之间。相对的边界结构或侧壁之间的距离例如可为各个结构之间的最小距离。
在一些实施方式中，传感器芯片还可包括液滴发生器，其配置成在载送流体中产生样本流体的微滴，特别是单分散微滴，即具有均匀尺寸的微滴。液滴发生器可例如配置成通过交叉流微滴的产生来产生微滴，并且可例如包括T形结，在该T形结处，其中提供有载送流体的第一通道与其中提供有样本流体的第二通道以一定角度相交。在其它示例中，液滴发生器可配置成通过并流液滴产生、通过流体动力流动聚焦、和/或通过逐步乳化来产生微滴。微滴的尺寸可例如通过调节流速和/或载送流体的组成和/或样本流体来控制。
在一些实施方式中，传感器芯片可包括微流体入口通道和微流体出口通道，其中入口通道和出口通道与测量容积流体连通。传感器芯片还可包括用于选择性地防止样本对象通过出口通道离开测量容积的器件。传感器芯片例如可包括阀，该阀配置成调节出口通道的部分的宽度或横截面积，例如使得载送流体可通过出口通道从测量容积中释放，但是样本对象不能通过该阀。
感测元件中的每一个均配置为生成传感器信号，特别是光传感器信号、磁传感器信号和/或电传感器信号，其中传感器信号表征在相应感测元件附近，例如在相应感测元件的位置处或在相应感测元件周围的传感容积内的物理可观察到量，例如如以上针对根据本发明的方法所详述的。传感器信号可例如表征温度、pH值、电导率、介电常数、电场强度、磁场强度和/或光强度。感测元件中的每一个例如可包括以下所列中的一个或多个：电极，特别是暴露于测量容积的电极；电容感测元件；电感感测元件；电阻感测元件；压电感测元件；霍尔效应感测元件和光电二极管。
在优选实施方式中，传感器是磁量子传感器，其中感测元件是磁量子感测元件，并且传感器中的每一个均包括多个磁量子感测元件。感测元件例如可为光学可寻址的固态自旋系统，例如如上详述的。特别地，光学可寻址固态自旋系统可为金刚石中的氮-空位(NV)中心。NV中心可例如用于局部测量电场和磁场，参见例如R.Schirhagl et al.,Annu.Rev.Phys.Chem.65,83-105(2014)，以及用于对小样本容积进行核磁共振(NMR)光谱，例如如D.R.Glenn et al.,Nature 555,351-354(2018)and WO 2018/052497 A2中所报道的。
固态自旋系统可例如布置在位于感测层中的感测区中，感测层可例如是暴露于测量容积的第一壁的表面下方的表面层。感测层可例如包括金刚石或由金刚石组成，并且可具有在1μm和1000μm之间、在一些示例中在2μm和100μm之间、在一个示例中在5μm和10μm之间的垂直于该表面的厚度。在一些示例中，感测层可至少部分地形成第一壁的顶表面。在其它示例中，一个或一个以上附加层可布置在感测层与第一壁的表面(例如光学涂层)之间。在一些示例中，自旋系统可限于感测区，而在其它示例中，自旋系统可分布在整个表面层上。在一些实施方式中，感测区外部的感测层中的自旋系统的密度可比感测区内的自旋系统的密度小至少100倍，优选地小至少1000倍。
在一些实施方式中，传感器芯片可包括光导系统，该光导系统配置为提供通过传感器芯片的光路，其中该光路连接感测区中的一些或全部，例如使得沿着光路传播的光至少一次顺序地通过相应的感测区。换言之，感测区中的一些或全部可沿着由光导系统提供的光路布置。优选地，沿着光路传播的光通过每一个感测区相同的次数，例如一次。
光导系统可特别地包括一个或多个光学元件，所述光学元件改变光沿着光路的传播，诸如反射结构、光学涂层和/或波导。光导系统可例如包括一个或多个反射涂层，特别是宽带反射涂层或二向色反射涂层。反射涂层可例如布置在暴露于测量容积的第一壁的表面上、布置在与第一壁的表面相对的衬底的底面上和/或布置在在顶面与底面之间延伸的衬底的一个或多个侧面上。在一些示例中，光沿着光路的传播还可包括在传感器芯片的表面处的一个或多个全内反射，即，光导系统可配置成使得光路在相应表面上的入射角大于全内反射的临界角。
在一些实施方式中，光路的至少两个段彼此不平行，例如由于从光导系统的反射元件反射或由于光导系统的波导元件的弯曲或转弯部分。特别地，非平行段中的每一个均可布置在两个或更多个感测区之间或在两个或更多个感测区之间延伸。在一些示例中，光路可另外包括一组或多组平行段。光路可例如在一个或多个平面中，例如在垂直于或平行于第一壁表面的平面中，形成周期性图案，例如之字形图案和/或曲折图案。在一些示例中，光路可形成非交叉图案，特别是非交叉周期性图案。
传感器和/或感测元件可暴露于测量容积，或者可通过第一壁的部分与测量容积分开。传感器和/或感测元件例如可完全嵌入在第一壁中，或者可布置在第一壁下面的层中。传感器中的每一个与暴露于测量容积的第一壁的表面之间的距离可例如小于传感器阵列的间隔a0的五倍，优选地小于传感器阵列的间隔a0的两倍。在一些示例中，传感器和第一壁的表面之间的距离可等于或小于间隔a0，在一个示例中小于间隔a0的50％。这可促进测量容积中的各个感测元件与样本对象之间的相互作用，并且可减少传感器之间的串扰。传感器和第一壁的表面之间的距离例如可为传感器的中心与第一壁的表面之间的距离。
本发明还提供了一种用于使用根据在本文描述的实施方式中的任何一个的方法对多个样本进行并行探测的感测装置。所述感测装置包括传感器芯片，其中传感器芯片包括衬底和测量容积，所述测量容积配置为接收包括多个样本对象的载送流体。所述衬底包括布置在测量容积的第一壁内或测量容积的第一壁下方的感测层中的多个光学可寻址感测元件，其中感测元件中的每一个均配置成产生表征在相应感测元件附近物理可观察量的传感器信号。感测装置还包括用于照明感测元件的照明系统。传感器芯片包括两个或更多个边界或引导结构，该边界或引导结构配置为限制或引导测量容积中样本对象的运动。该两个或更多个边界或引导结构配置成使得当具有直径为d的圆形横截面的固体对象放置在测量容积中时，其中固体对象覆盖测量容积的整个第一壁，固体对象以自组织结构设置，其中固体对象的多个子集各自沿着多条直线中的相应一条设置。照明系统配置成提供多个照明光束，照明光束中的每一个均沿着与多个直线中的相应一条直线对准的光路传播通过衬底，用于在自组织结构中照明与相应子集的实体对象相邻的感测元件。
与根据本发明的传感器芯片相比，根据本发明的感测装置提供了实现根据本发明的方法的替代方式。尽管根据本发明的传感器芯片提供了边界结构，其允许将多个样本对象布置在自组织结构中，所述自组织结构适于如上所述的传感器芯片上的单独的、空间上分离的传感器的阵列，但是根据本发明的感测装置提供了用于选择性地照明感测元件的装置，所述感测元件可例如均匀地分布在整个感测层中，使用适于由边界结构施加的测量容积中的样本对象的自组织结构的光图案。以这种方式，例如，可选择性地激活和/或读出与自组织结构中的样本对象相邻的感测区，从而形成适于自组织结构的“照明引起的(illustration-induced)”传感器阵列。
感测装置的传感器芯片可至少部分地类似于根据在本文描述的本发明的传感器芯片的实施方式中的任何一个。例如，感测装置的传感器芯片的衬底、测量容积和/或边界结构可类似于上述的各个元件，并且为了简洁起见，在这里省略了对其描述。传感器芯片还可包括如上所述的用于根据本发明的传感器芯片的附加部件，例如液滴发生器、微流体入口和/或出口通道、和/或阀。在一些实施方式中，感测装置的传感器芯片可为根据在本文描述的本发明的实施方式之一的传感器芯片。感测层中的感测元件例如可形成空间上分离的感测区或传感器的阵列。
其中布置有光学可寻址感测元件的感测层可形成第一壁的至少部分，即，可具有暴露于测量容积的表面。感测层例如可为衬底的表面层，或者可布置或沉积在衬底的表面层上。在其它实施方式中，一个或多个层，例如光学涂层和/或亲水涂层或疏水涂层，可布置在感测层和测量容积之间，使得感测层不暴露于第一容积。
在本公开的上下文中，光学可寻址感测元件是指可使用光改变其状态的感测元件。感测元件可例如配置为光学地进行激活。感测元件中的每一个均可例如配置成使用光从其中感测元件不产生传感器信号的关闭状态切换到其中感测元件产生传感器信号的开启状态。附加地或替代地，感测元件可例如配置为光学地进行读出。感测元件中的每一个均可例如配置成从第一状态光学激励到第二状态，并响应于该激励产生传感器信号。特别地，传感器信号可为光学传感器信号。传感器信号例如可为在光学激励之后由相应的感测元件发射的光的强度，例如由相应的感测元件由于光学激励而吸收的光的强度、或者荧光强度。在优选实施方式中，感测元件是光学可寻址固态自旋系统，例如氮空位中心(nitrogen-vacancy center)。
该边界结构布置成使得该自组织结构中的实体对象形成多个子集，其中，给定子集的实体对象沿着相应的直线布置。如上所述，这还可允许以相应的自组织图案来布置样本对象，特别是具有相同直径d的圆形横截面的样本对象。该给定子集的固体对象可例如形成线性链，其中，固体对象中的每一个与两个相邻的固体对象接触或紧密接近。该子集中的每一个均可例如包括在5个与1000个之间的固体对象，在一些示例中包括在10和100个之间的固体对象。自组织结构可例如包括在2和100之间的这种子集，在一些示例中包括在5和20之间的这种子集。直线中的一些或优选地所有直线可彼此平行，即，各个子集可平行排列。在一些实施方式中，该自组织结构可为等圆或球体的均匀密堆积，并且多条直线可平行于相应六边形网格的基元矢量。在一些示例中，自组织结构中的实体对象中的每一个可为子集的部分，而在其他示例中，自组织结构中的一个或多个实体对象可不是子集的部分。
照明系统可包括一个或多个光学元件，诸如分束器、衍射光学元件、反射涂层、反射镜、波导和/或透镜，以提供多个照明光束。照明系统配置为提供照明光束，使得照明光束中的每一个均沿着光路传播通过衬底，该光路与各自的直线对准，从而与自组织结构中的固体对象的各自子集对准。光路可例如延伸，使得光路可沿着垂直于直线的方向投影到相应的直线上，即，当沿着垂直于直线的方向观察时与直线重叠。换言之，光路可在包含直线的平面中延伸，并且特别地，可平行于直线。光路的至少部分延伸穿过感测层，使得感测元件可由照明光束照明。用于产生照明光束的光可由一个或多个外部光源提供，诸如激光器。在一些实施方式中，照明系统可不包括任何光源。在其它实施方式中，照明系统还可包括用于产生照明光束的一个或多个光源。
照明系统可配置成将入射光束分成多个照明光束。入射光束可例如由形成照明系统的部分的光源或外部光源提供。照明系统例如可包括一个或多个分束器，其中分束器中的每一个例如可配置成将照明光束从入射光束中分出来，并且将照明光束耦合到相应的光路中。分束器例如可为：非偏振分束器，可配置成通过部分反射表面或界面来分离入射光束；和/或偏振分束器，可配置成通过具有偏振相关反射率的界面的表面来分离入射光束。附加地或替代地，照明光系统还可包括一个或多个衍射光学元件，衍射光学元件中的每一个均配置为通过衍射将诸如入射光束的光束分成两个或更多个光束。
照明光束的光路中的一些或全部可彼此平行，其中光路可例如以相邻光路之间的均匀间隔A1设置。特别地，光路可由间隔A1＝d或分开，即，通过与固体对象的直径(A1＝d)相对应的间隔以及与等圆或球体的均匀密堆积中的固体对象的相邻线性链之间的距离相对应的间隔/>
照明光束的一个或多个光学路径，在一些示例中，照明光束的所有光学路径，可以以相对于测量容积的第一壁小于10°、优选小于5°的角度，延伸穿过感测层。在一些实施方式中，相应的光路中的每一个均可包括在感测层之上或之下的表面处的反射，例如在测量容积的第一壁处的全内反射或者在第一壁上的反射涂层处的反射。在其它实施方式中，相应的光路可平行于测量容积的第一壁。
附加地或替代地，对于照明光束的光路中的一个或多个，在一些示例中，对于照明光束的所有光路，沿着相应光路传播的光可顺序地反射离开感测层上方的第一表面和感测层下方的第二表面，使得光路与感测区中的感测层相交。感测区可对应于感测层中由照明光束照明感测元件的部分，因而可使用照明系统对感测元件的该部分进行光学寻址，以例如激活和/或读出相应的感测元件。照明光束的光路顺序地通过相应的感测区中的每一个，使得可使用单个光束来寻址这些感测区中的感测元件。优选地，感测区中的每一个均与自组织结构中的固体对象中的相应一个相邻，例如使得感测区的中心与自组织结构中的相应固体对象的中心对准。这可例如允许在相应的自组织结构中的样本对象附近的感测元件的目标寻址。
在第一表面和/或第二表面处的反射可例如通过在相应表面或界面处的全内反射而发生。在一些实施方式中，该照明系统还可包括在第一表面上和/或在第二表面上的反射涂层，其中反射涂层配置为反射照明光束。第一表面可紧邻感测层，并且距离感测层的顶表面可例如小于2μm，在一些示例中，距离感测层的顶表面小于1μm。可选择感测层的顶表面和第一表面之间的距离，使得感测层中在第一表面处的反射之前和之后的相应光路的部分彼此足够接近，从而形成单个感测区，例如使得相应部分之间的距离小于照明光束的直径。第一表面例如可为测量容积的第一壁和/或可为感测层的顶表面。第二表面可布置在距感测层较大的距离处，例如，在距感测层的底面10μm至1000μm之间的距离处，使得在第二表面处的反射之前和之后的相应光路的部分布置在感测层的外部，从而允许形成空间上分离的感测区。第二表面例如可为衬底的底表面。优选地，第一表面与第二表面彼此平行。
在一些实施方式中，感测元件可均匀地分布在整个感测层中，例如使得感测元件的密度或相邻感测元件之间的平均间隔在感测层中是均匀的。因此，感测元件不仅可布置在照明光束的光路附近，而且还可布置在感测层的其它部分中。通过衬底传播的照明光束可限定感测区，即，感测层的其中照明感测元件的部分，并且因而可由照明光束寻址，例如用于选择性地激活和/或读出相应的感测元件。由于照明光束的光路和自组织结构中的固体对象之间的对准，这些“照明引起的(illumination-induced)”感测区也形成适于自组织结构的图案。感测区例如可为平行于自组织结构中的固体对象的子集延伸的感测层的带状部分或区域，或者可形成空间分离的感测区的阵列，其可与自组织结构中的固体对象的布置相匹配。
在其它实施方式中，感测元件可不分布在整个感测层中，而是可被限制在感测层的部分上。感测元件例如可被限制在如上面针对根据本发明的传感器芯片所详述的空间上分离的感测区的阵列中。
在一些实施方式中，感测元件中的每一个均可配置成产生光学传感器信号，其中光学传感器信号例如可为由相应的感测元件发射或透射的光。感测装置还可包括光敏检测器，该光敏检测器配置为例如通过确定由感测元件中的一个或多个发射或透射的光的强度来记录感测元件的传感信号。光敏检测器可特别地配置为记录感测元件的传感器信号的空间分辨图像，即，记录作为感测层内的位置的函数的感测元件的传感器信号。光敏检测器可例如配置为确定作为感测层内位置的函数的光强度，例如在平行于测量容积的第一壁的平面中。光敏检测器可例如包括具有多个光敏像素的摄像机芯片，诸如CCD或CMOS芯片，在该摄像机芯片上例如使用显微成像系统对感测层或其部分进行成像。
感测装置可包括控制器，该控制器配置成从光敏检测器获得传感器信号的空间分辨图像。控制器可用硬件、软件或其组合来实现。控制器可例如包括处理器和存储指令的存储器，所述指令由处理器执行以提供本文描述的功能。控制器可配置为对于自组织结构中的至少一些固体对象中的每一个，选择空间分辨图像中的关注区域，其中该关注区域包括源自与自组织结构中的相应固体对象相邻的感测区的传感器信号。因而，控制器还可配置成选择性地确定与相应自组织结构中的某个样本对象相关联的传感器信号，例如，如以上针对根据本发明的方法所详述的。该关注区域可例如对应于光敏探测器的部分，其中在该光敏探测器的该部分上成像相应的感测区。在其它示例中，关注区域可小于感测区，并且可例如仅包括源自相应感测区的中心部分的传感器信号。关注区域例如可为具有围绕空间分辨图像中与相应的固体对象或样本对象的中心相关联的点的预定尺寸的区域。控制器可在自组织结构中存储与实体对象相关联的位置列表，以用于选择关注区域。在其它示例中，控制器可配置成例如根据测量容积中的相应物体的图像来确定测量容积中的相应固体对象或样本对象的位置，以及相应地选择关注区域。
在优选实施方式中，感测元件是光学可寻址的固态自旋系统，特别是钻石色心，例如钻石中的氮空位中心。如上所述，固态自旋系统可均匀地分布在整个感测层中，或者可被限制在感测层内空间分离的感测区。在一些示例中，感测区外部的衬底中的固态自旋系统的密度可例如比感测区内的固态自旋系统的密度小至少100倍，优选地小至少1000倍。
该感测装置还可包括安装件，该安装件配置成接收传感器芯片，以例如将传感器芯片保持在相对于照明系统的固定位置。在一些实施方式中，照明系统或照明系统的部分布置在安装件上，例如布置在安装件的框架上，传感器芯片将放置在该框架中。安装件可为可调节的，并且可例如配置成移动和/或倾斜传感器芯片和/或照明系统，以例如使传感器芯片和/或照明系统相对于彼此和/或相对于由光源提供的入射光束对准。
本发明还提供了一种测量系统，该测量系统用于使用根据在本文描述的任何一个实施方式的方法对多个样本进行并行探测。所述测量系统包括安装件，该安装件配置成接收传感器芯片的安装件，其中，所述传感器芯片包括布置在衬底中或衬底上的感测层和邻近所述感测层的测量容积。感测层包括多个感测元件，感测元件中的每一个均配置成产生表征在各个感测元件附近的物理可观测量的传感器信号。所述测量系统还包括微流体单元，所述微流体单元配置成当所述传感器芯片布置在所述安装件中时，向所述测量容积提供包括多个样本对象的载送流体。该测量系统还包括测量装置，该测量装置配置成当传感器芯片布置在安装件中时，从感测元件读出传感器信号。所述测量系统还包括控制器，其中所述控制器配置为控制所述微流体单元和所述测量装置。控制器配置为控制微流控单元以控制测量容积内的样本对象的数量，使得样本对象在测量容积内形成自组织结构。所述控制器还配置为控制所述测量装置在所述样本对象布置在所述自组织结构中的同时对所述样本中的一个或多个执行测量，其中使用在所述自组织结构中布置为与所述相应样本对象相邻的一个或多个感测元件来执行对样本的测量。
特别地，测量系统可配置成与根据本文所述的实施方式中的一个的感测装置和/或传感器芯片一起使用。在一些示例中，测量系统还可包括根据本文所述实施方式之一的一个或多个传感器芯片、如上所述的用于提供多个照明光束的照明系统、和/或根据本文所述实施方式之一的感测装置。
微流体单元可包括：例如用于载送流体和/或样本流体的一个或多个贮存器；以及一个或多个连接器，所述连接器配置为连接至传感器芯片的输入端口或输出端口，用于提供或去除载送流体和/或样本流体。微流体单元还可包括一个或多个泵，该一个或多个泵用于产生载送流体和/或样本流体的流。在一些实施方式中，微流体单元还可包括用于在载送流体中制备样本对象的液滴发生器，例如如上所述。在其它示例中，微流体单元可配置为将载送流体和样本流体分别供给到传感器芯片，例如供给到传感器芯片上的液滴发生器，或者可在将载送流体供给到微流体单元之前在载送流体中制备样本对象。
测量装置例如可包括多个测量通道，其中，每一个测量通道均例如可与传感器芯片上的相应传感器或感测区相关联，并且配置为从相应传感器或感测区读出传感器信号。如上所述，传感器信号例如可为电信号或光学信号。因此，每一个测量通道均可例如包括伏特计、安培计和/或光敏检测器，例如，光电二极管或光电倍增管。特别地，该测量装置可包括光敏检测器，该光敏检测器配置为记录如上所述的、用于根据本发明的感测装置的感测元件的光学传感器信号的空间分辨图像。
控制器可用硬件、软件或其组合来实现。控制器可例如包括处理器和存储指令的存储器，所述指令由处理器执行以提供本文描述的功能。例如，控制器可配置为产生用于微流控单元的阀或泵的控制信号，以控制测量容积中的样本对象的数量。控制器还可配置为例如通过使用光学微滴检测器或电磁微滴检测器和/或使用摄像机监测载送流体和/或样本流体的流速来确定测量容积中的样本对象的数量。特别地，控制器可配置为跟踪传感器芯片上的样本对象。控制器还可配置为生成控制或触发信号，以便一旦形成自组织结构，测量装置就启动对一个或多个样本的测量。控制器还可配置为从测量装置读出测量结果，其中测量结果可例如是量化传感器信号的模拟信号或数字信号。在一些实施方式中，控制器可进一步配置成执行根据本文所揭示的实施方式中的任一个所述的用于并行探测多个样本的方法的步骤中的一些或所有步骤。控制器还可配置成提供根据上述本发明的感测装置的控制器的功能中的一些或全部功能，即，感测装置的控制器可至少部分地集成到测量系统的控制器中。
本发明还提供了一套装置，其包括根据本文所述的任何一个实施方式的测量系统和根据本文所述的任何一个实施方式的传感器芯片，其中测量系统适于与相应的传感器芯片一起使用。特别地，测量系统的安装件可配置成接收相应的传感器芯片。另外，微流体单元可配置成向传感器芯片的测量容积提供包括多个样本对象的载送流体，并且测量装置可配置成从传感器芯片的传感器阵列中的传感器中的每一个读出传感器信号。
本发明还提供了一套装置，其包括根据本文所述的任何一个实施方式的测量系统和根据本文所述的任何一个实施方式的感测装置，其中测量系统适于与相应的传感器芯片一起使用。特别地，测量系统的安装件可配置为接收感测装置的传感器芯片。感测装置的照明系统和测量系统或其部分可作为单个集成系统来提供。例如，照明系统或其部分可布置在测量系统的安装件上。微流体单元可配置为向传感器芯片的测量容积提供包括多个样本对象的载送流体，并且测量装置可配置为从传感器芯片上的感测元件读出传感器信号，例如如上所述的微流体单元。
附图说明
在下文中，参考附图给出本发明及其示例性实施方式的详细描述。附图示意性地示出了：
图1a示出根据本发明示例性实施方式的传感器芯片的俯视图；
图1b示出图1a的传感器芯片的侧视图；
图2示出根据本发明示例性实施方式的具有六边形传感器阵列的传感器芯片的俯视图；
图3a示出根据本发明示例性实施方式的包括引导壁的传感器芯片的俯视图；
图3b示出根据本发明示例性实施方式的包括亲水涂层或疏水涂层的传感器芯片的俯视图；
图4示出根据本发明示例性实施方式的测量系统的侧视图；
图5示出根据本发明示例性实施方式的用于并行探测多个样本的方法的流程图；
图6示出根据本发明的示例性实施方式的在传感器芯片上以自组织周期结构排列的多个微滴的显微图像；
图7a示出根据本发明示例性实施方式的感测装置的俯视图；
图7b示出图7a的感测装置的传感器芯片的侧视图；
图8示出根据本发明的示例性实施方式的用于并行探测多个样本的方法的流程图，该方法包括对感测元件的子集的选择；以及
图9示出根据本发明的另一示例性实施方式的图7a的感测装置的传感器芯片。
具体实施方式
图1a和图1b示出了根据本发明示例性实施方式的用于并行探测多个样本112A的传感器芯片100的示意图(未按比例)。传感器芯片100在图1a的俯视图和图1b的侧视图中示出。
传感器芯片100包括衬底102，衬底102可为单层衬底或多层衬底，并且可例如包括诸如玻璃的光学透明材料和/或诸如聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)的透明热塑性塑料，或由诸如玻璃的光学透明材料和/或诸如聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)的透明热塑性塑料组成。优选地，衬底102包括金刚石或由金刚石组成。特别地，衬底102可包括由金刚石构成的一个或多个层或部分，例如至少感测层102C。在图1a、图1b的示例中，衬底102包括下衬底102A和上衬底或上盖102B，上衬底或上盖102B能够可去除地放置在下衬底102A上，以例如打开或关闭传感器芯片100的测量容积104。在其它示例中，下衬底102和上衬底102可永久地彼此附接，或者可形成为单个件。在又一个示例中，传感器芯片100可不包括盖102B。垂直于下衬底102A的顶表面，即平行于图1b的Z轴的下衬底102A的厚度可例如在10μm与5mm之间。传感器芯片100在图1a的X-Y平面中的横截面积在下文中也可称为水平面，该横截面积可例如在0.01mm2与100cm2之间，在一些示例中在0.1cm2与10cm2之间。
传感器芯片100包括测量容积104，在图1a、图1b所示的示例中，测量容积104由下衬底102A的顶表面中的凹陷部形成，下衬底102A可由盖102B覆盖以密封测量容积104。因此，凹陷部的底面形成测量容积104的第一壁或底壁104-A，并且盖102B的底面形成测量容积104的与底壁104-A相对的第二壁或顶壁104-B。测量容积104可例如具有在10μm与1mm之间的高度，其中测量容积104的高度是底壁104-A和顶壁104-B之间的距离。在图1a、图1b所示的示例中，测量容积104是沿着X方向延伸的微流体通道，其中测量容积104的垂直于微流体通道中的流动方向的宽度D可例如在10μm与100μm之间，并且测量容积104的平行于流动方向的长度可例如在100μm与10mm之间。
传感器芯片100还包括两个入口或输入端口106A、106B和出口或输出端口108，入口或输入端口106A、106B和出口或输出端口108与测量容积104流体连通，并且可例如用于向测量容积104供应流体/从测量容积104去除流体。传感器芯片100还包括布置在输入端口106A、106B与测量容积104之间的液滴发生器110。液滴发生器110配置成在第二流体(例如载送流体)中产生第一流体(例如样本流体)的微滴，特别是具有均匀尺寸的单分散微滴。为此，液滴发生器110例如可包括T形结(T-junction)，在T形结处，来自第一输入端口106A的第一通道与来自第二输入端口106B的第二通道以一定角度相交，其中T形结的出口与测量容积104流体连通。这可允许在第二输入端口106B处提供的载送流体中产生在第一输入端口106A处提供的样本流体的微滴。在其它示例中，液滴发生器110可具有不同的设计，并且可例如配置为通过并流液滴产生、通过流体动力流动聚焦和/或通过逐步乳化来产生微滴。在其它实施方式中，传感器芯片100可不包括液滴发生器110，而是可经由输入端口向传感器芯片100提供已经包括样本对象的载送流体。
测量容积104配置成接收包括多个样本对象112的载送流体。在图1a、图1b的示例中，样本对象112是由液滴发生器110产生的载送流体中的样本流体的微滴，以例如研究样本流体或样本流体中包括的物体或物质的特性。在其它实施方式中，样本对象112例如可为微泡或诸如微珠的微粒，例如琼脂糖珠。为了产生微滴112，可使用与样本流体不混溶的载送流体，使得载送流体和微滴形成乳液，例如如下面方法500所详述的。附加地或替代地，诸如两亲分子的表面活性剂可混合到样本流体和/或载送流体中，例如使得在微滴112的核112A周围形成壳层112B，例如形成脂双层，如图1b所示，其中微滴112的核112A包含相应的样本，例如一定量的样本流体。微滴112可具有相同的组成或可具有不同的组成，例如通过随时间改变样本流体的组成，例如样本流体中一种或多种物体或物质的浓度。样本对象或微滴112的物理尺寸，诸如宽度或直径d，可例如在10μm和100μm之间。
传感器芯片100还包括位于下衬底102C中或上且邻近测量容积104的感测层102C。多个感测元件115A、115B布置在感测层102C中，感测元件中的每一个均配置为生成传感器信号，例如光学传感器信号或电学传感器信号，传感器信号表征在相应感测元件115A、115B附近、例如在相应感测元件115A、115B的位置处的物理可观察量的信号。感测元件115A、115B中的每一个例如可为光学可寻址的固态自旋系统115A(例如，氮空位中心)或微电极115B，如下面图1b中的插图所示。
感测元件分组成多个空间上分开的传感器114A/114B，用于探测样本112A，传感器114A/114B在图1a、图1b中由虚线矩形示出。传感器114A/114B中的每一个例如可为感测层102C中的感测区114A，其中感测区114A包括多个固态自旋系统115A，并且通过感测层102C的不包括固态自旋系统或包括较小密度的固态自旋系统的部分与相邻感测区114A隔开。在另一个示例中，传感器114A/114B中的每一个例如可为包括诸如单个微电极115B的单个感测元件的传感器114B。在一些示例中，传感器芯片100还可包括不同类型的感测元件和/或传感器，例如微电极和固态自旋系统的组合。在下文中，感测层102C中的传感器114A/114B被称为传感器114，其中每一个传感器114例如可为如上所述的感测区114A或传感器114B。因此，感测元件115A/115B也可被称为感测元件115。
传感器114布置在测量容积104的底壁104-A中的周期性阵列中。在图1a、图1b的示例中，传感器114布置成一维阵列或线性链，其中在相邻传感器114之间具有间隔a1，其中间隔a1在相应传感器114的中心之间进行测量。传感器阵列的单元格116，即阵列可通过连续平铺形成的基本单元，例如可被定义为长度为a1的正方形，其以相应的传感器为中心，如图1a中的粗虚线所示。
传感器114中的每一个配置为生成公共传感器信号，所述公共传感器信号表征在相应传感器114附近、例如在相应传感器114的位置处的物理可观察量的信号。传感器114的公共传感器信号例如可对应于相应传感器114的感测元件115的传感器信号的和或平均值，或者如果相应传感器114仅包含单个感测元件，则可对应于感测元件115的传感器信号。由传感器114的公共传感器信号表征的物理可观察量的值可对传感器114周围的感测容积的变化敏感，其中感测容积的至少部分与测量容积104的部分重叠，并且因而可允许探测样本112A的特性。在图1b的示例中，传感器114完全嵌入下衬底102A中，使得其中的传感器114和感测元件115不暴露于测量容积。在其它示例中，传感器114也可暴露于测量容积104，例如使得感测元件115中的一些或全部暴露于测量容积104。传感器114或感测元件115的表面可例如与下衬底102A的顶表面齐平，或者可从下衬底102A的顶表面突出。在一些示例中，传感器114也可布置在盖102B中，而不是布置在下衬底102A中。
在优选实施方式中，传感器114中的每一个都是磁量子传感器，该磁量子传感器包括布置在感测区114A中的多个光学可寻址固态量子系统115A，如图1b下面的左插图所示。特别地，邻近测量容积104的下衬底102A的表面层，诸如感测层102C或整个下衬底102A是金刚石板。在感测层102C中，多个氮空位中心作为感测元件115A嵌入在金刚石晶体结构中，从而形成感测区114A。氮空位(NV)中心可特别地处于负电荷状态，其表现出自旋为S＝1的三重态电子基态。可使用微波来操纵NV中心的自旋状态，并且可例如通过激发态中的自旋相关荧光，经由到激发三重态的光学跃迁来读出和/或初始化NV中心的自旋状态。这允许使用NV中心作为用于测量磁场的纳米级磁力计，例如通过光学检测的磁共振(ODMR)。
在其它实施方式中，可使用不同类型的感测元件，例如温度感测元件、电流感测元件、电压感测元件、电感感测元件和/或电容感测元件。在一些示例中，传感器114中的每一个均可例如包括一个或多个电极115B，如图1b右下部插图中所示，其中电极115B可暴露于测量容积104。
传感器芯片100包括两个或更多个边界或引导结构，该边界或引导结构配置为限制或引导测量容积104中的样本对象112的运动，以便将样本对象112与传感器阵列对准。在图1a、图1b的示例中，两个相对的侧壁104-1、104-2形成边界或引导结构，所述侧壁104-1、104-2在测量容积104的底壁104-A与顶壁104-B之间延伸，并且可例如对应于下衬底102A中的凹陷部的侧壁。侧壁104-1、104-2沿着X轴彼此平行地延伸，并且以距离D分开。距离D被选择为使得它与传感器阵列的间隔a1相匹配。另外，侧壁104-1、104-2布置成使得传感器114位于侧壁104-1、104-2之间的中心，因而侧壁104-1、104-2与传感器阵列的每一个单元格116的两个相对边缘对准。
以这种方式，当测量容积104完全填充有诸如具有对应于间隔a1的直径d的圆形横截面的样本对象112的对象时，例如使得整个底壁104-A由样本对象112覆盖，侧壁104-1、104-2使得样本对象112布置成自组织结构，其中样本对象112中的每一个与传感器114中的相应一个对准，例如，如图1a所示，使得样本对象112在相应的单元格116内居中。在自组织结构中，样本对象112形成等圆的密堆积(close-packing)，其中样本对象112中的每一个与侧壁104-1、104-2以及其它样本对象112接触。在一些示例中，样本对象112可具有如图1a、图1b所示的球形形状，并且自组织结构可对应于相等球体的密堆积。在自组织结构中，样本对象112和侧壁104-1、104-2之间的相互作用以及样本对象112本身之间的相互作用防止远离布置在自组织结构的边缘处的样本对象的所有样本对象112在测量容积104内移动，从而确保了相对于相应传感器114的稳定定位。在一些实施方式中，传感器芯片100还可包括边界或引导结构(未示出)，该边界或引导结构防止自组织结构或布置在其边缘处的样本对象沿着测量容积104中的流动方向移动。
在图1b的示例中，测量容积104的高度也对应于间隔a1，使得球形样本对象112与底壁104-A和顶壁104-B二者都接触，从而确保样本对象112沿着图1b中的Z方向邻近传感器114，其中，Z方向也可称为竖直方向。在其它示例中，测量容积104的高度可大于间隔a1，或者测量容积104可从顶部打开，例如当不存在盖102B时。在这种情况下，样本对象112沿竖直方向的位置可例如通过控制测量容积104中的载送流体的填充水平和/或通过使用密度比样本对象112低的载送流体来控制。在一些示例中，样本对象112可不是球形的，但是可在图1a的XY平面中具有直径为d的圆形横截面，并且可例如具有球形形状、椭圆形形状或圆柱形形状。测量容积104的高度可例如小于间隔a1。在其它示例中，自组织结构中的样本对象112可不具有圆形横截面，但是自组织结构可类似于等圆的密堆积，例如在样本对象的中心和/或样本对象之间的接触点与等圆的理想密堆积中的相应点对准的意义上。
图2示出了根据本发明的另一示例性实施方式的、用于并行探测多个样本的传感器芯片200的示意性图示(未按比例)的俯视图。
传感器芯片200类似于图1a、图1b的传感器芯片100，并且还包括衬底102，其中布置测量容积或测量腔104，用于接收包括诸如微滴或细胞的多个样本对象112的载送流体。在图2的示例中，测量容积具有矩形形状，其中第一对相对侧壁104-1、104-2由第一距离D1分开，而第二对相对侧壁104-3、104-3由第二距离D2分开。第一距离和第二距离可例如各自在100μm与2mm之间。测量容积104的底壁在侧壁104-1至104-4之间延伸，其中暴露于测量容积104的底壁的顶面是不包括任何突起或凹陷部的平坦表面。在一些实施方式中，底壁和/或侧壁104-1至104-4中的一个或多个可涂覆有亲水涂层或疏水涂层，以例如促进或防止载送流体对相应表面的润湿。具体而言，各个涂层可为均匀涂层，施加到整个表面上，并且不以任何方式进行图案化或结构化。
类似于传感器芯片100，传感器芯片200包括两个输入端口106A、106B和输出端口108以及布置在输入端口106A、106B与测量容积104之间的液滴发生器110。传感器芯片200还包括微流体入口通道202，微流体入口通道202布置在液滴发生器110与测量容积104之间，用于向测量容积104提供包括由液滴发生器110产生的微滴112的载送流体。传感器芯片100还包括微流体输出通道204，微流体输出通道204将测量容积104连接至输出端口108。沿着出口通道204设置有微流体阀206，其中阀206配置成调节出口通道204的横截面积，以例如选择性地防止样本对象112经由出口通道204离开测量容积104，同时允许载送流体流过出口通道204。
在测量容积104的底壁中，多个传感器114布置成二维周期阵列，其中传感器114中的每一个包括一个或多个感测元件(未示出)，例如，如上面参考图1a、图1b所述。在图2的示例中，二维周期阵列是在相邻传感器114之间具有间隔ah的六边形网格。如图2中的相应箭头所示，六边形网格由连接相邻传感器114的中心的基元矢量 和/>跨越并。其中布置有传感器114中的相应一个的六边形网格的单元格116具有如图2中的粗虚线所示的六边形形状。
测量容积104的侧壁104-1至104-4构成边界或引导结构，该边界或引导结构配置为限制或引导样本对象112在测量容积104中的运动。选择距离D1和D2，使得具有与传感器阵列的间隔ah相对应的直径的等圆或球体(例如，圆柱形或球形样本对象112)的均匀密堆积可布置在测量容积104中，其中最外面的圆/球体与侧壁104-1至104-4接触。如图2所示，当测量容积104的整个底壁由圆/球覆盖时，通过与围绕相应圆/球的其它圆/球接触、或者通过与相邻的圆/球接触以及与侧壁104-1至104-4中的一个或多个接触，每一个圆/球的位置被固定。因而，所得到的自组织结构是稳定的，因为除了位于入口通道202和出口通道204的孔口处的圆/球之外，没有一个圆/球可移动而不移动至少一个其他的圆/球，即，消除了平行于测量容积104的底壁的圆/球的平移自由度。在一些示例中，入口通道202和出口通道204也可填充有球体，以防止入口通道202和出口通道204的孔口处的圆/球体移动。
在图2的示例中，平行于传感器阵列的基元矢量延伸的侧壁104-1、104-2之间的距离D1等于/>其中，N1是大于1的正整数，使得平行于侧壁104-1、104-2延伸的圆或球的精确(N1+1)个一维链可以以相等的圆或球的均匀密堆积的方式布置在侧壁104-1、104-2之间。垂直于侧壁104-1、104-2延伸的、侧壁104-3、104-4之间的距离D2等于(N2+1).ah，其中，N2是大于1的正整数，使得垂直于侧壁104-3、104-4延伸的一维长度链(N2+1)可布置在侧壁104-3、104-4之间。整数N1和整数N2可例如各自在9与99之间。在其它示例中，测量容积104可具有不同的形状，并且侧壁104-1至104-4可例如形成平行四边形。特别地，每对侧壁可平行于基元矢量/>中的相应的一个延伸，并且可分别间隔距离和/>在其它示例中，相对的侧壁可彼此不平行和/或侧壁的数量可不同。测量容积104例如也可具有三角形或六边形的形状。
其中布置有传感器114的六边形网格特别适于具有圆形横截面的物体的布置，诸如在二维等圆或球体的均匀密堆积中的球体，其也构成六边形网格。另外，侧壁104-1至侧壁104-4的位置选择为使得其中布置有传感器114的六边形网格和等圆或球体的密堆积的六边形网格彼此对准，例如使得两个网格的单元格在垂直于测量容积104的底壁的观察方向上彼此对准。以这种方式，测量容积中的圆/球体中的每一个或样本对象112可布置在传感器114中相应的一个之上，例如使得相应的单元格116的边缘在垂直于底壁的观察方向上与球体的圆周相切，并且圆/球体的中心与相应的传感器114的中心对准。这可例如通过将侧壁104-1至104-4布置成使得阵列的最外面的传感器114中的每一个均与相应的侧壁隔开对应于圆/球体的半径的距离ah/2来实现。
图3a和图3b分别以俯视图的形式示出了传感器芯片300和传感器芯片310的示意图(未按比例)，用于根据本发明的其它示例性实施方式的多个样本的并行探测。传感器芯片300、310类似于传感器芯片200，并且还包括具有测量容积104的衬底102、具有两个输入端口的液滴发生器110、以及输出端口108。
图3a的传感器芯片300包括矩形测量容积104，该矩形测量容积104由底壁与在两对相对侧壁之间延伸的平顶表面形成。在底壁上，设置有多个引导壁302，该多个引导壁302从底壁的顶表面向上延伸，例如朝向测量容积104的顶壁或开口延伸。在一些实施方式中，引导壁302的上部可与顶壁接触，即，引导壁302可从底壁延伸至顶壁。引导壁302平行于一对相对的侧壁，并且以交替的Z字形图案布置。在交替的Z字形图案中，每隔一个的引导壁302与测量容积104的另一对相对侧壁中的第一侧壁104-3接触，同时在测量容积104的与第一侧壁104-3相对的第二侧壁104-4附近留下开口或切口，而其余的引导壁302与第二侧壁104-4接触，同时在第一侧壁104-3附近留下开口或切口。因此，引导壁302将测量容积104分成从测量容积104的入口延伸至测量容积104的出口的曲折通道。
在测量容积104的底壁中，多个传感器114布置成二维矩形阵列，该二维矩形阵列具有沿着图3a的X方向的第一间隔a1和沿着Y方向的第二间隔a2，其中，第二间隔大于第一间隔。沿着传感器阵列的圆周的传感器114中的每一个，即，传感器阵列的最外面的传感器，布置在距测量容积104的侧壁为a1/2的距离处。侧壁104-3、侧壁104-4以等于a1的整数倍的距离D2分开，D2＝M.a1，其中M可例如在10和100之间。另外，引导壁302布置成使得曲折通道具有等于第一间隔a1的宽度，并且通道的中心线与传感器114的中心对准，例如类似于图1所示的传感器芯片100。以这种方式，在测量容积104中具有圆形横截面的诸如球形或圆柱形样本对象112的物体可被限制为矩形网格中等圆或球体的密堆积，这与等圆或球体的均匀密堆积的六边形网格相反，如图2所示，从而匹配传感器阵列的矩形网格。例如，这对于减少由于增加的间隔a2而引起的传感器114之间的串扰以及有助于由于由引导壁302提供的附加限制而形成样本对象112的相应自组织结构是有利的。在一些实施方式中，传感器芯片300可包括亲水涂层或疏水涂层，以代替或附加于引导壁302，例如类似于传感器芯片310。
图3b的传感器芯片310包括测量容积104，测量容积104具有布置在测量容积104的近侧部分104a与远侧部分104c之间的矩形中心部分104b。中心部分104b由平行于图3b的X轴延伸的两个相对的平行侧壁形成，而近侧部分104a和远侧部分104c逐渐变细，使得近侧部分104a和远侧部分104c的垂直于中心部分104b的侧壁的宽度，即，沿着图3b的Y方向，分别从测量容积104的入口孔和出口孔朝向中心部分104b增加。
在测量容积104的中心部分104b中，在测量容积104的底壁上布置有多个涂层312。涂层312可例如是底壁的顶表面上的亲水涂层或疏水涂层，并且可例如配置成防止包含样本对象112的载送流体对相应区域的润湿，从而形成边界或引导结构，该边界或引导结构使得载送流体和样本对象112不能接近底壁的顶表面的部分。涂层312平行于中心部分104b的侧壁延伸，并限定多个平行的通道，这些通道从近侧部分104a穿过中心部分104b延伸至远侧部分104c。在一些实施方式中，传感器芯片310还可包括代替涂层312或除了涂层312之外的引导壁，例如类似于传感器芯片300。
在测量容积104的底壁中，多个传感器114以二维矩形阵列布置，该二维矩形阵列具有类似于图3a所示的传感器芯片300的传感器布置的第一间隔a1和第二间隔a2，例如使得传感器阵列114覆盖整个中心部分104b。涂层312布置成使得通道中的每一个均具有对应于第一间隔a1的宽度，并且使得沿着每一个通道的传感器314相对于相应通道的中心线居中。锥形近侧部分104a的侧壁之间的角度、锥形远侧部分104c的侧壁之间的角度以及通道的长度选择为使得当测量容积104填充有具有圆形横截面的诸如球形或圆柱形样本对象112的物体时，样本对象112形成自组织密堆积，其中，中心部分104b中的每一个样本对象112布置在传感器114中的相应一个之上。近侧部分104a和远侧部分104c可不包括任何传感器114，但是设置在其中的样本对象114可通过形成圆或球体的密堆积来确保样本对象114在中心部分104b中相对于传感器114的正确定位，所述圆或球体的密堆积防止在通道的端部的样本对象114移动，并且特别地，所述圆或球体的密堆积防止样本对象114离开通道。
图4示出了根据本发明的示例性实施方式的用于并行探测多个样本的测量系统400的示意性图示(未按比例)的侧视图。测量系统400可配置成与根据在本文描述的任何一个实施方式的传感器芯片一起使用，例如传感器芯片100、200、300和310中的一个或多个。附加地或替代地，测量系统400还可配置成与根据在本文描述的任何一个实施方式的感测装置一起使用，例如下面描述的图7a、图7b的感测装置700。测量系统400可用于执行根据在本文描述的任何一个实施方式的用于并行探测多个样本的方法，例如，下面参考图5描述的方法500或者下面参考图8描述的方法800。
测量系统400包括配置成接收传感器芯片404的安装件402。传感器芯片404包括布置在衬底中或衬底上的感测层102C，其中感测层102C包括多个感测元件(未示出)。感测元件可例如形成如图4所示的传感器114的周期性阵列，例如如上面参考图1a、图1b所详细描述的。传感器芯片404还包括与感测层102C相邻的测量容积104。在一些实施方式中，传感器芯片404可对应于上述传感器芯片100、200、300和310中的一个。在其它实施方式中，传感器芯片404可对应于下文参考图7描述的感测装置700的传感器芯片704。安装件402配置成保持传感器芯片404，并且例如可包括用于将传感器芯片404可拆卸地附接至安装件404的器件，例如一个或多个紧固夹或螺钉。在一些实施方式中，安装件402还可配置成沿着一个或多个方向移动传感器芯片404和/或围绕一个或多个轴倾斜传感器芯片404，例如用于实现对准目的。在一些实施方式中，安装件402可类似于图7a、图7b的感测装置700的安装件702。
测量系统400还包括微流体单元406，微流体单元406配置为向传感器芯片404的测量容积104提供包括多个样本对象112的载送流体。在图4的示例中，微流体单元406配置为连接至传感器芯片404的输入端口106，该输入端口106与测量容积104流体连通。微流体单元406可例如包括用于存储诸如载送流体和样本流体的流体的一个或多个贮存器(未示出)。微流体单元406还可包括一个或多个泵(未示出)，用于将相应的流体供应到传感器芯片404。微流体单元406还可包括液滴发生器(未示出)，用于在载送流体中产生样本流体的微滴，例如类似于图1的传感器芯片100的液滴发生器110。在其它示例中，微流体单元406可不包括液滴发生器，但是可例如配置成将载送流体和样本流体供应到传感器芯片404上的液滴发生器。微流体单元406还可配置为连接至传感器芯片404的输出端口108A、108B，例如以从传感器芯片404去除载送流体和样本对象112。
测量系统400包括测量装置408，测量装置408配置成从传感器芯片404上的感测元件读出电传感器信号或光传感器信号。测量系统400可例如配置成从传感器芯片404的传感器阵列中的传感器114中的每一个读出公共传感器信号。测量装置408可例如配置为连接至传感器芯片404上的电连接器(未示出)，以便在传感器114与测量装置408之间提供电连接。测量装置408可包括多个检测器或测量元件410，检测器或测量元件410中的每一个均可配置成从传感器114中的相应一个读出公共传感器信号。测量元件410中的每一个均可例如包括电压表和/或电流表，分别用于测量与相应传感器114相关联的电压和电流。在其它实施方式中，测量元件410例如可为如下详述的光敏检测器。
测量系统400还包括控制器412，其中，控制器412可用硬件、软件或其组合来实现。特别地，控制器412可包括处理器(未示出)和存储器(未示出)，其中，存储器存储可由处理器执行以提供本文描述的功能的指令。控制器412例如可包括中央处理单元(CPU)、图形处理单元(GPU)、专用集成电路(ASIC)、现场可编程门阵列(FPGA)、非易失性存储器、易失性存储器、微控制器和/或片上系统(SoC)。附加地或替代地，控制器412还可包括其它模拟电子电路和/或数字电子电路。在一些示例中，测量装置408可至少部分地集成到控制器412中。
控制器412配置为控制微流体单元406，以控制测量容积104中的样本对象112的数量，例如通过提供用于微流体单元406的泵和/或阀的控制信号，以产生包括样本对象112的载送流体到测量容积104的流。特别地，控制器412配置成控制微流体单元406，以控制测量容积中的样本对象112的数量，使得样本对象112在测量容积104中形成自组织结构，例如在该自组织结构中，相应的样本对象112布置成与传感器114中的每一个相邻，例如如下面针对方法500所详述的。控制器412还配置为控制测量装置408在样本对象112布置在自组织结构中时对样本112A中的一个或多个执行测量，其中使用布置为与自组织结构中的相应样本对象相邻的一个或多个感测元件来执行对样本的测量，例如，如以下针对方法500和方法800所详述的。在一些实施方式中，控制器412可配置成执行根据本文所描述的实施方式中的任一个的用于并行探测多个样本的方法的一些或所有步骤，例如，方法500和/或方法800的一些或所有步骤。
在图4的示例中，传感器芯片404上的传感器114是磁量子传感器，特别是包括光学可寻址的固态量子系统(诸如金刚石中的氮空位中心)的磁量子传感器，该固态量子系统为诸如金刚石中的氮空位中心，例如，如以上针对图1a、图1b的传感器芯片100所详述的。为了操纵固态量子系统，例如为了光学激发固态量子系统，测量系统400配置成与一个或多个光源414(特别是激光器)一起使用，特别地，所述光源414是激光器，所述光源配置成产生固态量子系统的一个或多个吸收波长的光，用于照射传感器114。在一些实施方式中，该一个或多个光源414可作为独立单元提供，或者可为测量系统400的部分。测量系统400还可包括照明系统(未示出)，该照明系统配置为将由该一个或多个光源414产生的光束耦合到光学照明路径中，该光学照明路径延伸穿过传感器芯片404，并且与传感器114中的一些或全部顺序地相交，例如使得传感器114中的每一个中的固态量子系统可由一个接一个地穿过传感器114的单个光束激发。沿着照明路径，光可例如被反射离开传感器芯片404的表面，例如通过全内反射和/或在相应表面上的反射涂层。在一些示例中，测量系统400的照明系统可类似于感测装置700的照明系统706。测量系统400可包括用于操纵固态量子系统的附加部件，例如用于向传感器芯片404施加偏置磁场的磁体(未示出)和/或用于向传感器芯片404施加微波或射频信号的微波和/或射频天线(未示出)。
在该示例中，测量装置408是包括多个光敏元件作为测量元件410的多通道光电探测器。光敏元件410中的每一个均配置为确定入射到相应元件上的光的强度，并且例如可包括CCD或CMOS芯片上的一个或多个像素或一个或多个光电二极管或光电倍增器。光敏元件410中的每一个均与传感器114中相应的一个相关联，其中测量系统400可包括成像系统(未示出)，该成像系统配置成收集由传感器114中的固态自旋系统发射的光，并将该光成像到相应的光敏元件410上。在一些实施方式中，测量装置408可包括具有多个光敏像素的摄像机芯片，且控制器412可配置成针对传感器114中的每一个，从所述多个光敏像素中选择例如下文针对图7的感测装置700和图8的方法800详述的作为相应光敏元件410的关注的子集或区域。
测量系统400还包括摄像机416，摄像机416在图4的示例中与测量装置408相对设置。摄像机416配置成拍摄传感器芯片404上的样本对象112的图像，该图像例如可用于跟踪传感器芯片404上的样本对象112和/或用于监视测量容积104中的样本对象112的自组织结构的形成。在一些示例中，控制器412可配置成使用摄像机416自动跟踪传感器芯片404上的样本对象112，例如，使用计算机视觉技术。在其它示例中，控制器412可配置成向用户提供从摄像机416获得的图像，以用于手动跟踪和/或监视。在一些实施方式中，测量装置408还可用作拍摄样本对象112的图像的摄像机。
在图4的示例中，传感器芯片404还包括分类单元418，分类单元418沿着传感器芯片404的出口通道布置，并且配置为例如通过选择性地将样本对象112转向到传感器芯片404的两个输出端口108A、108B中的任一个来分类样本对象112。分类单元418可例如包括用于产生电场的一个或多个电极、用于产生磁场的一个或多个感应元件、用于产生光电势的一个或多个光学元件或光源、和/或用于产生分流的诸如阀和/或通道的一个或多个微流体元件。控制器412配置成控制分类单元418，并且特别地，可配置成控制分类单元418，以便基于使用传感器114获得的测量结果来分选样本对象112，例如通过将与高于阈值的测量值相关联的样本对象112转移到第一输出端口108A，并且将与低于阈值的测量值相关联的样本对象112转移到第二输出端口108B，来分选样本对象112。
图5示出了根据本发明示例性实施方式的用于并行探测多个样本的方法500的流程图。方法500可例如用传感器芯片100、200、300、310、404、704中的一个、用测量系统400和/或用感测装置700来实现。在下文中，将使用传感器芯片200和系统400作为用于说明目的的非限制性示例来描述方法500。方法500不限于图5的流程图所示的执行顺序。只要在技术上可行，方法500可以以任意顺序执行，并且其步骤可至少部分地同时执行，例如下面描述的步骤504、506和508。
在步骤502中，方法500包括提供传感器芯片，该传感器芯片具有布置在衬底中或衬底上的感测层和与感测层相邻的测量容积，其中感测层包括多个感测元件。例如，可提供诸如传感器芯片200的传感器芯片，该传感器芯片包括布置在衬底102中的传感器114的周期性阵列和邻近传感器阵列的测量容积104。传感器芯片200可例如安装在测量系统400的安装件402中。在其中样本112A或样本对象112具有预定尺寸的实施方式中，例如当探测具有预定尺寸的细胞或微滴时，传感器芯片200上的传感器114的间隔可特别地适于样本112A或样本对象112，例如通过提供传感器芯片200，其中间隔ah对应于样本对象112的物理尺寸。
在步骤504中，将包括多个样本对象112的载送流体提供给传感器芯片200的测量容积104。样本对象112中的每一个均包括或形成相应的样本112A，样本112A例如可为一定量的样本流体，诸如生物样本流体，例如可包括生物样本，诸如蛋白质、DNA、细菌、细胞或其部分，或可包括化学样本流体，化学样本流体例如可包括一种或多种试剂和/或化学反应的产物。在一个示例中，样本对象112中的每一个均为包括样本流体中的细胞或细菌的微滴，其中细胞或细菌配置成产生诸如乙醇的物质。方法500可用于评估细胞或细菌在产生物质中的效率，以例如从多种细胞或细菌中选择最有效的细胞或细菌。在步骤508中执行的测量可用于确定微滴中物质的浓度。诸如氮-空位中心的固态自旋系统可例如允许通过核磁共振光谱测定微滴中的乙醇浓度。
特别地，提供包括多个样本对象112的载送流体可包括：在载送流体中产生样本流体的多个微滴，例如使用传感器芯片200的液滴发生器110或微流控单元406的液滴发生器。在这个示例中，微滴可构成样本对象112。为此，可使用与样本流体不混溶的载送流体。样本流体例如可为水溶液或悬浮液，载送流体可为油(或载送流体可为水溶液或悬浮液，样本流体可为油)，例如烃油(例如十六烷)、氟碳油(例如十八氟-十氢化萘或1-(1、2、2、3、3、4、4、5、5、6、6-十一氟环己基)乙醇)、硅油或矿物油，例如如EP 2270236B1中所述。在另一个示例中，样本流体可为第一油，载送流体可为与第一油不混溶的第二油，例如硅油和矿物油或烃油和碳氟化合物油。为了稳定微滴，可将诸如两亲化合物的表面活性剂添加到样本流体和/或载送流体中，例如聚乙二醇-全氟聚醚(PEG-PFPE)嵌段共聚物氟化表面活性剂、octoxinol 9(C14H22O(C2H4O)n、Triton X-100)、十二烷基硫酸钠(SDS)、脱水山梨糖醇单油酸酯(C24H44O6、Span 80)、和甘油单油酸酯(C21H40O4、单油酸酯)中的一种或多种，例如如J.-L.Baret,Lab Chip,2012,12,422-433中所述。表面活性剂可在每一个微滴的芯112A周围形成壳层112B，从而可例如防止微滴合并。微滴的物理尺寸可适于传感器芯片200的传感器阵列的间隔，例如使得微滴的直径对应于间隔ah。微滴的尺寸可例如通过调节微滴产生器中的载送流体和/或样本流体的流速和/或通过调节载送流体和/或样本流体的组成来控制。
在步骤506中，控制测量容积104中的样本对象112的数量，使得样本对象112在测量容积104中形成自组织结构，例如自组织周期结构。在自组织结构中，相应的样本对象112可例如布置在传感器芯片200上的传感器114中的每一个的附近。例如，包括微滴112的载送流体的流可通过入口通道202产生，以将微滴112供给到测量容积104，从而连续地填充测量容积104。同时，可通过出口通道204从测量容积104中去除载送流体，其中可设置阀206，使得微滴112不能通过阀206。这样，测量容积104中的微滴112的数量可逐步增加。
随着测量容积104中微滴112的数量增加，微滴112可彼此接触以及与侧壁104-1至104-4形式的边界结构接触。当测量容积104的整个底壁由微滴112覆盖时，微滴112本身之间的相互作用以及微滴112与侧壁104-1至104-4之间的相互作用导致形成如图2所示的自组织密堆积。如以上参照图2所详述的，阵列中的传感器114布置成六边形网格，该六边形网格适于等圆/球体的均匀紧密堆积中的圆或球体的布置，并且侧壁104-1至104-4布置成使得微滴112的自组织紧密堆积与传感器阵列对准，例如使得测量容积104中的微滴112中的每一个均放置在传感器114中的相应一个的顶部上。在这种自组织周期结构中，由于相邻微滴112和侧壁104-1至104-4防止微滴112平行于测量容积的底壁移动，因而每一个微滴112被固定至其相应位置。在一些实施方式中，微滴112可包括两亲分子的单个层，例如脂质单个层，因为当相邻微滴112彼此接触时可形成壳层112A和两亲分子的双层，例如脂质双层。这可进一步稳定在测量容积104中形成的自组织周期性结构。
在步骤508中，对样本112A中的一个或多个执行测量，在一些实施方式中，对所有样本112A执行测量，同时将样本对象112布置在自组织结构中，其中使用布置在自组织结构中的相应样本对象112附近的一个或多个感测元件115来执行对样本112A的测量。例如，可使用传感器芯片200上的传感器114来执行对样本112A的测量，其中，在传感器114附近，相应的样本对象112布置在自组织结构中。对一个或多个样本112A的测量可并行地执行，例如通过同时从传感器114中的每一个读出测量信号。自组织结构中的样本对象112在测量期间可为静止的，即，可不相对于传感器114移动。这还可允许重复多次测量和/或执行多个不同的测量，同时样本对象112保持与相应的传感器114相邻。
特别地，如以上参考图1a、图1b所详述的，传感器114可为磁量子传感器，并且可包括光学可寻址的固态量子系统115A，例如金刚石中的氮空位中心，作为感测元件115。因而，执行测量可包括：照射传感器114，以使固态量子系统115A光学偏振；向传感器114施加一个或多个微波和/或射频脉冲，以操纵固态量子系统115A的状态；照射传感器114，以光学激发固态量子系统115A；和/或执行固态量子系统115A的状态的光学读出，例如，通过检测诸如由传感器114中的固态量子系统115A发射的荧光强度的光学信号。可光学寻址的固态量子系统可例如用于进行核磁共振(NMR)光谱。
例如在步骤508中执行测量之后，方法500还可包括冲洗传感器芯片200，特别是冲洗测量容积104。为此，测量容积104可例如用水或缓冲溶液进行冲洗，以例如从测量容积104中去除样本对象112。随后，可使用相同的传感器芯片200重复方法500，例如以探测另一组样本。
图6示出了根据本发明示例性实施方式的在传感器芯片的测量容积104中以自组织周期结构布置的多个微滴112的显微图像。测量容积104包括两个相对的侧壁104-1、104-2，侧壁104-1、104-2分开的距离D＝1300μm。测量容积104填充有在包括碳氟化合物油的样本流体中的包括水的样本流体的单分散微滴112，其中微滴112的直径d＝104±2μm。由于微滴112之间的表面-表面相互作用，微滴112布置成自组织的周期性结构，即，与六边形单元格116形成单元格的相等球体的均匀密堆积。侧壁104-1、104-2之间的距离D选择为使得相等球体的均匀密堆积中的微滴112的14个线性链可布置在测量容积104中，即其中N＝13。微滴112的自组织周期性结构与侧壁104-1、104-2接触，这打破了相等球体的均匀密堆积的平移对称性，并将微滴112定位到测量容积104内的预定位置。虚线箭头指示了多个平行激光束，该激光束可用于激发布置在测量容积104下方的底壁中的磁性量子传感器(未示出)的光学可寻址固态量子系统，例如如以下参考图7a、图7b所述。
图7a和图7b示出了根据本发明的示例性实施方式的用于并行探测多个样本的感测装置700的示意图(未按比例)。图7a以俯视图示出感测装置700，而图7B以侧视图示出感测装置700的传感器芯片704。
感测装置700包括安装件702，安装件702配置成接纳感测装置700的传感器芯片704。安装件702可例如包括具有凹陷部或切口的框架，传感器芯片704可布置在该凹陷部或切口中。例如，框架可由金属、玻璃、塑料或其组合组成，并且优选地配置为保持传感器芯片704，使得传感器芯片704的顶表面和底表面是可接近的，特别是用于显微成像。在一些实施方式中，安装件702可类似于图4的测量系统400的安装件402。
传感器芯片704包括衬底102，衬底102例如可为金刚石板。在衬底102中或衬底102上，形成测量容积104，用于接收包括多个样本对象112的载送流体，例如，如以上针对图1a、图1b的传感器芯片100所详述的。衬底102包括多个光学可寻址感测元件115A，该多个光学可寻址感测元件115A邻近测量容积104布置在感测层102C中。感测层102C例如可为衬底102C的表面层，该表面层形成测量容积104的第一壁或底壁102-A，如图7b所示。在图7b的示例中，感测元件115A是光学可寻址的固态自旋系统，特别是嵌入感测层102C的金刚石晶体结构中的氮空位(nitrogen-vacancy，NV)中心。垂直于测量容积104的底壁104-A的感测层102C的深度可例如在5μm与10μm之间。
优选地，NV中心分布在整个感测层102C中，因为这简化了传感器芯片704的制造。感测层102C中的NV中心的密度例如可为均匀的，并且例如可在1015cm-3和1018cm-3之间，在一个示例中，在1016cm-3和1017cm-3之间。在其它示例中，NV中心可被限制为在空间上分离的感测区114A，感测区114A可例如形成如以上针对图1a、图1b的传感器芯片100和图2的传感器芯片200详细描述的传感器阵列。感测区114A内的NV中心的密度例如可比感测区114A外的感测层102C中的NV中心的密度大至少100倍，在一些示例中，感测区114A内的NV中心的密度比感测区114A外的感测层102C中的NV中心的密度大至少1000倍。
传感器芯片704还包括多个边界结构，该多个边界结构配置为限制或引导样本对象112在测量容积104中的运动。在图7a的示例中，边界结构是测量容积104的侧壁104-1、104-2、104-3、104-4，侧壁104-1、104-2、104-3、104-4形成用于载送流体和容纳在载送流体中的样本对象112的矩形围护件。选择相对侧壁之间的距离，使得具有直径d的等圆或球体的均匀密堆积可放置在测量容积104中，其中最外面的圆或球体与侧壁104-1、104-2、104-3、104-4接触，从而防止圆或球体平行于底壁104-A的任何运动。例如，侧壁104-1、104-2、104-3、104-4可布置成类似于图2的传感器芯片200上的测量容积的侧壁。这使得能够在测量容积104中形成具有直径为d的圆形横截面的样本对象112的相应自组织结构，例如对于如图7a、图7b所示的扁球体样本对象112。
在自组织结构中，即在圆的密堆积中，样本对象112形成多个子集，其中给定子集内的所有样本对象112布置为沿着直线的线性链，例如沿着与X轴平行的水平直线的线性链，如图7a的示例中那样。相邻的子集或线性链沿着Y方向彼此相对地移动距离A1，其中在圆的均匀密堆积中，侧壁104-1、104-2、104-3、104-4可例如布置成使得自组织结构包括在5个与20个之间的线性链，线性链中的每一个均可例如包括在10个与100个之间的样本对象。
在其它实施方式中，侧壁104-1、104-2、104-3、104-4的布置可不同和/或传感器芯片704的边界结构可包括其它元件，例如除了侧壁104-1、104-2、104-3、104-4之外的或代替侧壁104-1、104-2、104-3、104-4，诸如包括引导壁和/或亲水涂层和/或疏水涂层，例如如以上针对传感器芯片200、300和310所述。布置传感器芯片704的相应边界结构，使得当将具有直径d的圆形横截面的样本对象112放置在测量容积104中且其中样本对象112覆盖测量容积104的整个第一壁104-A时，样本对象112以自组织结构布置，其中样本对象112的多个子集沿着多条直线中的相应一条布置，例如，在具有如图3a和图3b的示例中的间隔a1和a2的矩形网格中。
感测装置700还包括照明系统706，用于照明感测层102C中的感测元件115A。照明系统706配置成将例如可由诸如激光器(未示出)的外部光源产生的入射光束708分成多个照明光束710，该多个照明光束710在下文中也可被称为照明光束。为此，照明系统706包括沿着入射光束708的光路的多个分束器712和微镜714。分束器712中的每一个均配置为分出入射光束708的部分以产生照明光束710中的相应一个。分束器712例如可为偏振分束器或非偏振分束器，并且优选地配置成使得将入射光束708分成相等的部分，即，使得照明光束710中的每一个均具有相同的光功率。微镜714配置成在入射光束708已经通过分束器710之后反射入射光束708的剩余部分，以产生另一照明光束710。分束器712和微镜714例如可布置在安装件702的框架上，并且可为可调节的，例如可围绕一个或两个轴线倾斜，以对准相应的照明光束710。
照明系统706配置成提供多个照明光束710，使得照明光束710中的每一个均沿着光路传播通过传感器芯片704的衬底102，其中该光路与样本对象112的子集中的相应一个对准，即，与沿着其布置子集的样本对象112的相应直线对准。因此，邻近自组织结构中相应子集的样本对象112的感测元件115可由照明光束710照明。如果相应的光路在包括相应直线的平面中延伸，即，使得当沿着垂直于该直线的平面中的方向观察时，光路与该直线重叠，则照明光束或光路被称为与该直线对准。在一些实施方式中，光路可平行于该直线或与该直线成小角度地延伸，例如平行于感测层102C和/或测量容积104的底壁104-A或与感测层102C和/或测量容积104的底壁104-A成小角度地延伸，而在其它实施方式中，光路可例如在各个平面中形成Z字形图案，例如如下面参考图7b所详细描述的。
在图7a的示例中，照明光束710彼此平行，并且沿着X方向传播。照明光束710可例如平行于测量容积104的底壁104-A传播，或者与底壁104-A成小角度传播，例如与底壁104-A成小于10°的角度传播，在一些示例中与底壁104-A成小于5°的角度传播，在一个示例中与底壁104-A成小于2°的角度传播，例如如图9所示。相邻照明光束710之间的间隔A1对应于自组织结构中的样本对象112的相邻线性链之间的距离，即，对于等圆或球体的密堆积，如图7a所示，当垂直于测量容积104的底壁104-A观察时，每一个照明光束710均在相应线性链的样本对象112的中心下方通过。因而，照明光束710中的每一个均可例如照明样本对象112的相应子集下方的感测层102C的带状部分710A，其中为简单起见，图7a中仅用虚线指示与最上面的照明光束710相关联的单个带状部分710A。相邻的带状部分710A可由感测层102C的未被任何照明光束710照明的部分分开，即，照明光束710可产生空间上分开的光条的图案。
在一些实施方式中，代替分束器712和微镜714，或者除了分束器712和微镜714之外，照明系统706可包括一个或多个衍射光学元件(未示出)。衍射光学元件中的每一个均可配置成借助于衍射，将诸如入射光束708的入射光束分成诸如照明光束710的两个或更多个光束。衍射光学元件中的每一个均可例如配置成将相位图案和/或强度图案压印到入射光束上，其中入射光束的不同部分之间的干涉使得入射光束分裂成两个或更多个光束。衍射光学元件中的每一个均可例如包括相位掩模和/或衍射光栅。照明系统706还可包括一个或多个聚焦元件，诸如一个或多个透镜，其中该一个或多个聚焦元件例如可配置成折射和/或偏转由衍射光学元件产生的两个或更多个光束，其中该两个或更多个光束中的一些或全部可相对于入射光束以一定角度传播，以例如形成类似于图7a所示的平行光束的图案。为此，衍射光学元件可例如布置在相应聚焦元件的焦平面中。
在一些实施方式中，照明系统706还可包括一个或多个光源，例如激光器(未示出)，例如用于产生一个或多个入射光束和/或用于产生一个或多个照明光束710。在一些示例中，照明系统706可包括用于照明光束710中的每一个或用于照明光束710的多个子集中的每一个的相应光源。
在图7b的示例中，照明系统706还包括光学涂层716、718，光学涂层716、718分别设置在测量容积104的底壁104-A上和衬底102的底表面上。光学涂层716、718中的每一个均为配置成反射照明光束710的反射涂层。优选地，与感测层102C相邻的底壁104-A上的光学涂层716是宽带反射涂层，该宽带反射涂层配置为反射以下两种光：在感测元件115A的吸收波长处的光，例如，在照明光束710的波长处的光；以及在感测元件115A的发射波长(其可例如对应于感测元件115A的传感信号的波长)处的光，该发射波长可例如对应于感测元件115A的传感信号的波长。衬底102的底表面上的光学涂层718可为二向色反射涂层，该二向色反射涂层配置为反射感测元件115A的吸收波长的光，并且透射感测元件115A的发射波长的光，例如反射照明光束710，同时透射传感器信号。例如，可通过传感器芯片704的背侧将传感器信号成像到光敏检测器上，诸如如图4所示的测量装置408。在一些实施方式中，照明系统706可不包括光学涂层716、718中的一个或两个，而是可通过全内反射将照明光束710反射离开相应的表面。
照明系统706配置成将照明光束710联接至传感器芯片704中，且与底壁104-A和/或衬底102的底面成入射角α，例如通过衬底102的侧面上的成角度的入射面720。在衬底102中，照明光束710中的每个可顺序地从光学涂层716、718反射，从而在平行于图7b的XZ平面的平面中沿着锯齿形光路传播通过衬底102。锯齿形光路在其中延伸的平面还包括直线，样本对象112的相应子集沿着该直线布置。由于光学涂层716、718分别设置在感测层102C的相对侧上，即，在感测层102C的上方和下方，因而每个照明光束710的光路顺序地与感测区114A中的感测层102C相交。感测区114A例如可为感测层102C的、相应照明光束710穿过的部分，即，感测层102C的、感测元件115A由相应照明光束710照明的部分。感测区114A外部的感测元件115A可不被照明光束710照明。换言之，照明光束710可在均匀感测层102C内产生“照明感应(illumination-induced)”感测区114A。
照明系统706配置为将照明光束710联接至传感器芯片704中，使得感测区114A中的每个均邻近自组织结构中的样本对象112中的相应一个。以这种方式，感测区114A中的感测元件115A可用照明光束710选择性地寻址，以例如激活和/或读出相应的感测元件115A，从而创建空间上分离的传感器的“照明感应”阵列，该阵列适于测量容积102中的样本对象112的自组织结构。这可例如通过相应地选择入射角度α以及入射面720上的入射点来实现，例如通过相应地调整相应的分束器712或微镜714来实现。照射光束在光学涂层716以及感测区114A上的反射点可例如分开等于样本对象112的直径d的距离a2。如图7b所示，反射点以及感测区114A可与自组织结构中的样本对象112中的相应一个的中心对准。
在其它实施方式中，照明光束710可平行于测量容积104的底壁104-A或与底壁104-A成小角度传播通过感测层102C，例如，以小于5°的角度，在一个示例中以小于2°的角度。照明光束710中的每一个可例如被反射离开底壁104-A，例如在涂层716处，或者被全内反射一次，例如沿着X方向在底壁104-A的中心处。因而，照明光束710中的每一个可例如照明样本对象112的相应子集下方的感测层102C的带状部分710A，例如，如上文参考图7a所详述。在这种情况下，可选择与给定样本对象112相关联的感测元件115A的子集作为所测量的传感器信号的数据处理的部分，例如，如下面针对图8的方法800所详述的。这例如可包括在带状部分710A内限定“虚拟”感测区114A，该感测区114A可对应于感测层102C中的感测元件115A的空间分辨图像中的关注区710B。
在一些实施方式中，感测装置700还可包括测量装置(未示出)，用于从感测元件115A读出传感器信号，测量装置诸如为图4的测量系统400的测量装置408。特别地，测量装置可为光敏检测器，该光敏检测器配置为记录感测元件的光学传感器信号的空间分辨图像，例如包括多个光敏像素的摄像机芯片，诸如CCD或CMOS芯片。感测装置700还可包括控制器(未示出)，用于选择空间分辨图像中的关注区域710B，例如，如下面针对图8的方法800所详细描述的。控制器可配置为执行根据本文描述的任何一个实施方式的用于并行探测多个样本的方法的一些步骤或全部步骤，例如方法500和/或方法800。在一些实施方式中，感测装置700或其部件，特别是底座702和/或照明系统706，可作为集成系统与根据本发明的诸如测量系统400的测量系统一起提供。
图8示出了根据本发明示例性实施方式的用于并行探测多个样本的方法800的流程图。方法800可例如用传感器芯片100、200、300、310、404、704中的一个用测量系统400和/或用感测装置700来实现。在下文中，将使用感测装置700和系统400作为用于说明目的的非限制性示例来描述方法800。方法800不限于由图8的流程图指示的执行顺序。只要在技术上可行，方法800可以以任意顺序执行，并且其步骤可至少部分地同时执行，例如以下描述的步骤804至810中的一些或全部。
在步骤802中，方法800包括提供传感器芯片，传感器芯片具有布置在衬底中或衬底上的感测层和邻近感测层的测量容积，其中感测层包括多个感测元件，例如类似于方法500的步骤502。例如，可提供诸如感测装置700的传感芯片704的传感芯片，该传感芯片包括在测量容积104下面的感测层102C中的多个光学可寻址感测元件115A，特别是氮空位中心。传感器芯片704可例如安装在感测装置700的安装件702中或测量系统400的安装件402中。这可包括：例如通过调节分束器712和微镜714，相对于传感器芯片704对准由照明系统706提供的照明光束710的光路或相对于由照明系统706提供的照明光束710的光路对准传感器芯片704。
在步骤804中，将包括多个样本对象112的载送流体提供给传感器芯片704的测量容积104，例如，如上面针对方法500的步骤504所述。在步骤806中，控制测量容积104中的样本对象112的数量，使得样本对象112形成自组织结构，例如，如上针对方法500的步骤506所述。自组织结构例如可为如图7a所示的等圆或等球体的密堆积，其中样本对象112中的每个布置在测量容积104内的预定位置处。
方法800还包括，在步骤808中，为在步骤810中对其进行测量的每一个样本112A，例如为样本112A中的每个，选择传感器芯片704上的感测元件115A的相应子集。然后，例如通过选择性地确定来自这些感测元件115A的传感信号，可仅使用相应子集的感测元件115A来执行在步骤810中对样本112A的测量。在步骤808中，可在形成样本对象112的自组织结构之前选择感测元件115A的子集，例如因为样本对象112在自组织结构中的位置是先验已知的，或者可在形成自组织结构之后选择感测元件115A的子集，例如基于样本对象112在自组织结构中的位置，其已经通过实验确定。例如，使用摄像机。在一些实施方式中，感测元件115A的子集也可在步骤810中执行测量之后进行选择，例如作为所测量的传感器信号的数据处理的部分。
为了选择感测元件115A的子集，例如可为自组织结构中的样本对象112中的每个选择关注区域710B，以执行与关注区域相关联的感测元件的选择性读出。关注区域710B例如可被定义为传感器芯片704的空间分辨图像的部分，该部分可特别地是感测层102C的显微图像，其记录由感测元件115A发射的光的强度作为在图7a的XY平面中的感测层102C中的位置的函数。空间分辨图像中的关注区域710B例如可对应于感测层102C中的感测区114A或者与该感测区114A的一部，该感测区114A与自组织结构中的相应样本对象112相邻。感测区114A例如可为：空间上分离的感测区或由感测元件115A在感测层102C中的非均匀分布所限定的传感器，如图1a的示例中所示；由照明光束与感测层102C的交叉所限定的照明感应感测区，如图1b的示例中所示；或者“虚拟”感测区，“虚拟”感测区例如可从感测层102C的照明的带状部分710A中选择，如图7a的示例中所示，或从而均匀照明的感测层102中选择。
除了或代替选择关注区域710B，感测元件115A的子集也可通过感测层102C的选择性照明来选择，以例如通过图案化照明来选择性地激活和/或读出感测元件115A。特别地，这可包括利用如以上参考图7a、图7b详细描述的照明光束710选择性地照明感测层102C。例如，只有在图7a的带状部分710A中的感测元件115A或者只有在图7a或图7b的感测区114A中的感测元件115A可由照明光束710照亮，从而可产生用于探测样本112A的传感信号。
在步骤810中，对样本112A中的一个或多个执行测量，同时将样本对象112布置在测量容积104中的自组织结构中，其中使用在步骤808中选择的感测元件115A的子集执行测量。例如，可通过用照明光束710照明感测层102C中的感测元件115A并使用诸如测量装置408的光敏检测器记录由感测元件115A发射的光的强度作为传感器信号来执行测量。选择性地仅使用所选子集中的感测元件115A来确定传感信号，例如通过用照明光束710选择性地照射感测元件115A，并且进一步丢弃关注区域710B之外的传感信号，即，丢弃来自感测区114A之外的感测元件115A的传感信号。
因而，方法800允许用传感器芯片对多个样本进行并行探测，该传感器芯片可重复使用，易于制造且易于处理。只有少量的边界结构用于将样本对象布置在明确的和可再现的自组织结构中，使得不需要像微流体样本孔那样的微观结构，该微观结构使得制造过程以及传感器芯片上的样本制备复杂化，并且几乎不可能清洁。另外，即使使用具有均匀分布的感测元件的均匀感测层，也可执行对相应样本的选择性探测，这进一步简化了传感器芯片的制造。
图9示出了根据本发明的另一示例性实施方式的感测装置700的传感器芯片900的示意性图示(未按比例)的侧视图。传感器芯片900类似于图7b的传感器芯片704，其中使用与图7中相同的附图标记来标记相应的元件，并且为了简洁起见省略了对其描述。
在图9的示例中，例如使用感测装置700的照明系统706，照明光束710通过衬底102的侧面联接至传感器芯片900中，使得照明光束710以相对于测量容积104的底壁104-A成角度β传播通过感测层102C。例如，可选择角度β，使得照明光束710的光路保持在遍及衬底102的感测层102C内，和/或使得照明光束710可通过全内反射反射离开底壁104-A。优选地，每一个照明光束710被反射离开底壁104-A一次，例如在测量容积104的中心沿着X轴，如图9所示，例如通过全内反射。角度β可例如在0°与5°之间，在一个示例中在0.5°与2°之间。因而，照明光束710中的每一个可例如照明样本对象112的相应子集下方的感测层102C的带状部分，例如，如图7a中所示。
在感测层102C内，可例如通过选择性地确定来自相应区域中的感测元件115A的传感信号，例如通过仅检测感测层102C的某些部分中的NV中心发射的光，来选择或限定与测量容积104中的自组织结构中的相应样本对象112相关联的感测区114A。
在一些实施方式中，传感器芯片900可包括多个微透镜902，特别是如图9的示例中的固体浸没透镜，微透镜902可例如布置在衬底102的底表面上或邻近衬底102的底表面布置，如图9所示。在其它示例中，微透镜902可例如作为感测装置700或测量系统400的部分来提供。每一个微透镜902可在感测层102C中限定相应的感测区114A，其中感测区114A例如可包括在相应微透镜902的视场内的所有感测元件115A。每一个微透镜902可配置成在相应的感测区114A中收集由感测元件115A发射的光，从而允许选择性地确定来自相应的感测区114A中的感测元件115A的传感器信号。微透镜902可布置成一维阵列，或优选地布置成二维阵列，该阵列限定感测层102C中的感测区114A的相应阵列，例如如图7a所示。
附加地或替代地，感测区114A可例如由针孔阵列904限定，针孔阵列904可例如作为感测装置700或测量系统400的部分提供。针孔阵列904包括多个针孔或开口，针孔或开口中的每一个与感测层102C中的相应感测区114A相关联。每个针孔配置成透射源自相应感测区114A的光，同时源自相应感测区114A外部的光，尤其源自感测层102C的邻近部分的光，由针孔阵列904阻挡。这还允许有选择地确定来自相应感测区114A中的感测元件115A的传感信号。针孔阵列904可例如布置在微透镜902的像平面中，如图9所示，或者布置在测量系统400的成像系统(未示出)的像平面中。在其它实施方式中，针孔阵列904可例如布置在衬底102的底面上或邻近衬底102的底面，或布置在测量系统400的测量装置408上或邻近测量系统400的测量装置408，测量系统400的测量装置408可例如是包括CCD或CMOS芯片的摄像机。针孔阵列904的针孔可布置成一维阵列或优选地二维阵列，该阵列限定感测层102C中的感测区114A的对应阵列，例如如图7a中所示。
在一些实施方式中，感测区114A也可由测量系统400的测量装置408限定，例如，除了微透镜902和/或针孔阵列904之外或代替微透镜902和/或针孔阵列904。测量装置408例如可包括多个空间上分离的测量元件410，测量元件410中的每个与如图9所示的感测区114A中的相应一个相关联。测量元件410例如可为光敏元件，诸如光电二极管、CCD或CMOS芯片或CCD或CMOS芯片的空间分离的像素。测量系统400的微透镜902或成像系统(未示出)可例如配置成将来自感测区114A的光成像到相应的光敏元件410上，光敏元件410可配置成确定光的强度。因此，感测区114A可定义为感测层102C内成像到相应光敏元件410上的区域。相邻感测区114A之间的间隔a2可对应于相邻光敏元件410之间的间隔除以成像的放大率，且感测区114A的大小可对应于光敏元件410的大小除以成像的放大率。在其它示例中，光敏元件410可布置在传感器芯片900附近，例如在衬底的底面上或邻近衬底的底面，这可允许在不需要成像系统的情况下从相应的感测区114A收集光。光敏元件410可布置在一维阵列或优选地二维阵列中，该阵列限定了感测层102C中的感测区114A的相应阵列，例如如图7a所示。通过使用具有与相应的感测区114A相关联的空间上分离的光敏元件410的测量装置408，与具有覆盖相同区域的多个像素的连续摄像机芯片相比，可减少光敏元件410的数量。这可减少必须处理的数据量，并且可加速测量装置408的读出。
传感器芯片900、针孔阵列904和/或测量装置408可与图7a的感测装置700一起使用，例如用于从由照明光束710照射的带状部分710A中选择感测区114A。在其它示例中，可使用不同的传感器芯片和/或不同类型的照明，并且可以以类似的方式限定感测区114A，例如在均匀照明的感测层中、在如图7b所示的选择性照明的感测层中、和/或在如图1b所示的包括空间分离的感测区的感测层中。换言之，可通过感测层中感测元件的空间非均匀分布或选择性分布、感测层的空间非均匀照明或选择性照明、以及来自感测层的传感信号的空间非均匀检测或选择性检测中的一个或多个来获得可单独寻址和可区分的感测区。由此，可使用相应感测区的感测元件来单独探测自组织结构中的样本对象112。
本文所公开的本发明的实施方式仅构成用于说明目的的具体示例。本发明可以以各种方式和许多修改来实现，而不改变基本的基础特性。因此，本发明仅由下面所述的权利要求来限定。
附图标记的说明
100 传感器芯片
102 衬底
102A 下衬底
102B 上衬底/覆盖物
104 测量容积
104-A 底壁
104-B 顶壁
104-1、104-2、104-3、104-4 侧壁
104a 近侧部分
104b 中心部分
104c 远侧部分
106、106A、106B 输入端口
108、108A、108B 输出端口
110 液滴发生器
112 样本对象
112A 样本
112B 壳层
114A、114B 传感器/感测区
115A、115B 感测元件
116 单元格
200 传感器芯片
202 入口通道
204 出口通道
206 阀
300 传感器芯片
302 引导壁
310 传感器芯片
312 涂层
400 测量系统
402 安装件
404 传感器芯片
406 微流体单元
408 测量装置
410 测量元件
412 控制器
414 光源
416 摄像机
418 分类单元
500 用于并行探测多个样本的方法
502 提供传感器芯片的步骤
504 提供包括多个样本对象的载送流体的步骤
506 形成样本对象的自组织结构的步骤
508 对一个或多个样本进行测量的步骤
700 感测装置
702 安装件
704 传感器芯片
706 照明系统
708 入射光束
710 照明光束
710A 带状部分
710B 关注区
712 分束器
714 微镜
716 宽带反射涂层
718 二色性反射涂层
720 入射面
800 用于并行探测多个样本的方法
802 提供传感器芯片的步骤
804 提供包括多个样本对象的载送流体的步骤
806 形成样本对象的自组织结构的步骤
808 在感测区中选择感测元件的子集的步骤
810 使用所选子集对一个或多个样本进行测量的步骤
900 传感器芯片
902 微透镜
904 针孔阵列
a1、a2 传感器阵列的间隔
D、D1、D2 侧壁之间的距离
d 样本对象的直径
A1 照明光束的光路之间的距离
α 照明光束的入射角。

Claims (36)

1.一种用于并行探测多个样本(112A)的方法(500、800)，所述方法(500、800)包括：
提供传感器芯片(100、200、300、310、404、704、900)，所述传感器芯片(100、200、300、310、404、704、900)包括布置在衬底(102)中或所述衬底(102)上的感测层(102C)和邻近所述感测层(102C)的测量容积(104)，其中，所述感测层(102C)包括多个感测元件(115A、115B)，所述多个感测元件(115A、115B)中的每个均配置为生成表征在相应的感测元件(115A、115B)附近的物理可观测量的传感器信号；
向所述测量容积(104)提供包括多个样本对象(112)的载送流体，其中，所述样本对象(112)中的每个均包括或形成相应的样本(112A)；
控制所述测量容积(104)中的样本对象(112)的数量，使得所述样本对象(112)在所述测量容积(104)中形成自组织结构，其中，所述自组织结构是其中所述样本对象(112)的布置至少部分地由所述样本对象(112)本身之间的相互作用限定的结构；以及
在将所述样本对象(112)布置在所述自组织结构中的同时，对所述样本(112A)中的一个或多个执行测量，其中，使用与所述自组织结构中的相应样本对象(112)邻近布置的一个或多个感测元件(115A、115B)来执行对样本(112A)的测量。
2.根据权利要求1所述的方法(500、800)，其中，对一个或多个样本(112A)执行测量包括：对于所述一个或多个样本(112A)中的每个，选择所述感测元件(115A)的子集，所述子集中的感测元件(115A)布置在与所述自组织结构中的相应样本对象(112)邻近的感测区(114A)中；以及选择性地确定来自所述感测区(114A)中的所述感测元件(115A)的传感器信号。
3.根据权利要求2所述的方法(500、800)，其中，选择所述感测元件(115A)的所述子集并选择性地确定来自所述感测区(114A)中的所述感测元件(115A)的传感器信号包括：选择性地激活所述感测区(114A)中的所述感测元件(115A)；和/或选择性地读出所述感测区(114A)中的所述感测元件(115A)。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法(500、800)，其中：
所述感测层(102C)中的所述感测元件(115B)形成空间分离的传感器(114B)的阵列，所述传感器(114B)中的每个包括一个或多个感测元件(115B)；
相应的样本对象(112)与所述自组织结构中的所述传感器(114B)中的每个邻近地布置；以及
使用相应的传感器(114B)对样本(112A)进行测量。
5.根据权利要求4所述的方法(500、800)，其中：
选择传感器阵列的间隔(a1、a2)，使得所述传感器阵列的间隔(a1、a2)对应于所述样本对象(112)的物理尺寸(d)；或
选择所述样本对象(112)的物理尺寸(d)，使得所述样本对象(112)的物理尺寸(d)对应于所述传感器阵列的间隔(a1、a2)。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法(500、800)，其中，所述样本对象(112)是分散在所述载送流体中的微滴。
7.根据权利要求6所述的方法(500、800)，其中，所述载送流体和所述微滴(112)形成乳液，和/或其中所述载送流体和/或所述微滴(112)中的每个包括表面活性剂，所述表面活性剂形成围绕相应样本(112A)的壳层(112B)。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法(500、800)，其中：
所述传感器芯片(100、200、300、310、404、704、900)包括边界或引导结构(104-1、104-2、104-3、104-4、302、312)，所述边界或所述引导结构(104-1、104-2、104-3、104-4、302、312)配置为限制或引导所述样本对象(112)在所述测量容积(104)内的运动；以及
所述自组织结构通过所述样本对象(112)与所述边界或所述引导结构(104-1、104-2、104-3、104-4、302、312)之间的相互作用以及所述样本对象(112)之间的表面-表面相互作用形成。
9.根据权利要求8所述的方法(500、800)，其中，在所述自组织结构中，所述样本对象(112)与所述边界或所述引导结构(104-1、104-2、104-3、104-4、302、312)之间的相互作用以及所述样本对象(112)之间的表面-表面相互作用防止所述样本对象(112)的至少90％、优选至少95％沿着两个或更多个正交方向移动。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法(500、800)，其中，所述样本对象(112)具有圆形横截面，以及所述自组织结构是等圆的密堆积。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法(500、800)，其中，通过与所述测量容积(104)流体连通的微流体入口通道(202)提供包括所述样本对象(112)的所述载送流体，以及控制所述测量容积(104)中的样本对象(112)的数量包括：维持包括所述样本对象(112)的所述载送流体通过所述入口通道(202)的流动，直到形成所述自组织结构。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法(500、800)，还包括：在对相应样本(112A)执行测量之前和/或之后，跟踪所述传感器芯片(100、200、300、310、404)上的样本对象(112)的运动。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法(500、800)，其中，所述感测元件(115A)是光学可寻址固态自旋系统，特别是金刚石中的氮空位中心，以及对样本(112A)执行测量包括：
用光照射固态自旋系统(115A)，所述固态自旋系统(115A)布置在与所述自组织结构中的相应样本对象(112)邻近的感测区(114A)中，以光学激发所述感测区(114A)中的所述固态自旋系统(115A)；以及
检测由所述感测区(114A)中的所述固态自旋系统(115A)发射的光学信号。
14.一种传感器芯片(100、200、300、310、404)，用于使用根据前述权利要求中任一项所述的方法(500、800)对多个样本(112A)进行并行探测，所述传感器芯片(100、200、300、310、404)包括：
测量容积(104)，配置为接收包括多个样本对象(112)的载送流体；
传感器(114B)阵列，布置为在所述测量容积(104)的第一壁(104-A)中或邻近所述测量容积(104)的第一壁(104-A)，其中，所述传感器阵列具有第一间隔a1，以及传感器(114B)中的每个包括一个或多个感测元件(115B)，所述感测元件(115B)中的每个配置为产生表征在相应感测元件(115B)附近的物理可观测量的传感器信号；以及
两个或更多个边界或引导结构(104-1、104-2、104-3、104-4、302、312)，配置为限制或引导所述样本对象(112)在所述测量容积(104)中的运动，
其中，所述两个或更多个边界或引导结构(104-1、104-2、104-3、104-4、302、312)布置成使得当具有等于所述第一间隔a1的直径d的圆形横截面的固体对象的密堆积放置在所述测量容积(104)中时，其中所述固体对象的密堆积覆盖所述测量容积(104)的整个第一壁(104-A)，所述两个或更多个边界或引导结构(104-1、104-2、104-3、104-4、302、312)限制所述固体对象，使得相应固体对象与所述传感器(114B)中的每个对准。
15.根据权利要求14所述的传感器芯片(100、200、300、310、404)，其中，所述边界或引导结构(104-1、104-2、104-3、104-4、302、312)包括以下中的一个或多个：
所述测量容积(104)的侧壁(104-1、104-2、104-3、104-4)，其中，所述侧壁(104-1、104-2、104-3、104-4)相对于所述第一壁(104-A)以一定角度延伸；
引导壁(302)，从所述测量容积(104)的第一壁(104-A)突出，和/或从所述测量容积(104)的、与所述第一壁(104-A)相对的第二壁(104-B)突出；和/或
所述测量容积(104)的所述第一壁(104-A)和/或所述第二壁(104-B)上的亲水涂层和/或疏水涂层(312)。
16.根据权利要求14或15所述的传感器芯片(100、200、300、310、404)，其中，所述传感器阵列对应于相同单元格的平铺，其中，每个传感器(114B)与相应的单元格相关联，以及所述边界或所述引导结构(104-1、104-2、104-3、104-4、302、312)的段沿着所述传感器阵列的圆周与单元格的边缘对齐。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的传感器芯片(100、200、300、310、404)，其中，所述传感器阵列中的最外面的传感器中的每个布置成与所述边界或所述引导结构(104-1、104-2、104-3、104-4、302、312)中的至少一个相距对应于所述第一间隔a1的一半的距离。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的传感器芯片(100、200、300、310、404)，其中，所述两个或更多个边界或所述引导结构(104-1、104-2、104-3、104-4、302、312)布置成使得在所述固体对象的密堆积中，所述固体对象之间的接触以及所述固体对象与所述边界或所述引导结构(104-1、104-2、104-3、104-4、302、312)之间的接触防止所述固体对象的至少90％、优选至少95％在平行于所述第一壁的平面内移动。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的传感器芯片(100、200、300、310、404)，其中，所述两个或更多个边界或所述引导结构(104-1、104-2、104-3、104-4、302、312)包括两个相对边界或引导结构(104-1、104-2、104-3、104-4)，所述两个相对边界或所述引导结构(104-1、104-2、104-3、104-4)以距离D分开，其中，
D＝M.a1或
其中，M和N是正整数，特别地，其中，M和/或N是大于1的正整数。
20.根据权利要求14至19中任一项所述的传感器芯片(200、300、310、404)，其中，所述传感器阵列是二维周期阵列，所述二维周期阵列在第一方向上具有所述第一间隔a1，并且在第二方向上具有第二间隔a2。
21.根据权利要求20所述的传感器芯片(200、404)，其中，所述阵列中的所述传感器(114B)以具有间隔ah的六边形网格布置，并且所述边界或所述引导结构(104-1、104-2、104-3、104-4、302、312)包括所述测量容积的第一对相对侧壁(104-1、104-2)和所述测量容积(104)的第二对相对侧壁(104-3、104-4)，其中，
所述第一对侧壁(104-1、104-2)由第一距离D1＝(1+√3N1/2).ah隔开，其中N1是大于1的正整数；以及
所述第二对侧壁(104-3、104-4)由第二距离D2＝(N2+1).ah或D2＝(1+√3N2/2).ah隔开，其中N2是大于1的正整数。
22.根据权利要求14至21中任一项所述的传感器芯片(100、200、300、310)，还包括液滴发生器(110)，所述液滴发生器(110)配置为在所述载送流体中产生样本流体的单分散微滴。
23.根据权利要求14至22中任一项所述的传感器芯片(200)，其中，所述传感器芯片(200)包括微流体入口通道(202)和微流体出口通道(204)，所述入口通道(202)和所述出口通道(204)与所述测量容积(104)流体连通，其中，所述传感器芯片(200)还包括用于选择性地防止所述样本对象(112)通过所述出口通道(204)离开所述测量容积(104)的器件(206)。
24.根据权利要求14至23中任一项所述的传感器芯片(100、200、300、310、404)，其中，所述感测元件(115B)是光学可寻址固态自旋系统，特别地，所述感测元件(115B)是金刚石中的氮空位中心。
25.根据权利要求14至24中任一项所述的传感器芯片(100、200、300、310、404)，其中，所述传感器(114B)中的每个与暴露于所述测量容积(104)的所述第一壁(104-A)的表面之间的距离小于所述第一间隔a1的两倍，优选地小于所述第一间隔a1。
26.一种用于使用根据权利要求1至13中任一项所述的方法(500、800)并行探测多个样本(112A)的感测装置(700)，所述感测装置(700)包括：
传感器芯片(200、300、310、404、704、900)，包括衬底(102)和测量容积(104)，所述测量容积(104)配置为接收包括多个样本对象(112)的载送流体，其中，所述衬底(102)包括多个光学可寻址感测元件(115A)，所述多个光学可寻址感测元件(115A)布置在所述测量容积(104)的第一壁(104-A)内或下方的感测层(102C)中，上所述感测元件(115A)中的每个配置为生成表征在相应的感测元件(115A)附近的物理可观测量的传感器信号；以及
照明系统(706)，用于照明所述感测元件(115A)，
其中：
所述传感器芯片(200、300、310、404、704、900)还包括两个或更多个边界或引导结构(104-1、104-2、104-3、104-4、302、312)，所述两个或更多个边界或所述引导结构(104-1、104-2、104-3、104-4、302、312)配置为限制或引导所述样本对象(112)在所述测量容积(104)中的运动，所述两个或更多个边界或所述引导结构(104-1、104-2、104-3、104-4、302、312)布置成使得当具有直径d的圆形横截面的固体对象放置在所述测量容积(104)中并且所述固体对象覆盖所述测量容积104的整个第一壁(104-A)时，所述固体对象以所述自组织结构布置，其中所述固体对象的多个子集各自沿着多条直线中的相应一个直线布置；以及
所述照明系统(706)配置成提供多个照明光束(710)，所述多个照明光束(710)中的每个沿着与所述多个直线中的相应一个直线对准的光路传播通过所述衬底(102)，用于照明与所述自组织结构中相应子集的固体对象相邻的感测元件(115A)。
27.根据权利要求26所述的感测装置(700)，其中，所述照明系统(706)配置成将入射光束(708)分束成所述多个照明光束(710)。
28.根据权利要求26或27所述的感测装置(700)，其中，所述照明光束(710)的所述光路彼此平行，并且通过间隔A1隔开，其中，
A1＝d或
29.根据权利要求26至28中任一项所述的感测装置(700)，其中，所述照明光束(710)的所述光路中的一个或多个以小于10°、优选地小于5°的角度延伸穿过所述感测层(102C)到达所述测量容积(104)的所述第一壁(104-A)。
30.根据权利要求26至29中任一项所述的感测装置(700)，其中，对于所述照明光束(710)的所述光路中的一个或多个，沿着相应光路传播的光被顺序地反射离开所述感测层(102C)上方的第一表面(104-A、716)和所述感测层(102C)下方的第二表面(718)，使得所述光路在感测区(114A)中与所述感测层(102C)相交，其中所述感测区(114A)中的每个与所述自组织结构中的所述固体对象中的相应一个相邻。
31.根据权利要求26至30中任一项所述的感测装置(700)，其中，所述感测元件(115A)在整个所述感测层(102C)均匀地分布。
32.根据权利要求26至31中任一项所述的感测装置(700)，其中，所述感测元件(115A)中的每个配置为生成光学传感器信号，并且所述感测装置(700)还包括：
光敏检测器(408)，配置为记录所述感测元件(115A)的传感器信号的空间分辨图像；以及
控制器(412)，配置为针对所述自组织结构中的固体对象中的至少一些中的每个，选择所述空间分辨图像中的关注区域(710B)，其中，所述关注区域(710B)包括源自与所述自组织结构中的相应固体对象相邻的感测区(114A)的传感器信号。
33.根据权利要求26至32中任一项所述的感测装置(700)，其中，所述感测元件(115A)是光学可寻址固态自旋系统，特别地，所述感测元件(115A)是金刚石中的氮空位中心。
34.根据权利要求26至33中任一项所述的感测装置(700)，还包括安装件(706)，所述安装件(706)配置为接收所述传感器芯片(200、300、310、404、704、900)，其中，所述照明系统(706)布置在所述安装件(706)上。
35.一种用于使用根据权利要求1至13中任一项所述的方法(500、800)对多个样本(112A)进行并行探测的测量系统(400)，所述测量系统(400)包括：
安装件(402、702)，配置成接收传感器芯片(100、200、300、310、404、704、900)，所述传感器芯片(100、200、300、310、404、704、900)包括布置在衬底(102)中或所述衬底(102)上的感测层(102C)和邻近所述感测层(102C)的测量容积(104)，其中，所述感测层(102C)包括多个感测元件(115A、115B)，所述多个感测元件(115A、115B)中的每个配置为生成表征在相应感测元件115A、115B附近的物理可观测量的传感器信号；
微流体单元(406)，配置为当所述传感器芯片(100、200、300、310、404、704、900)布置在所述安装件(402、702)中时，向所述测量容积(104)提供包括多个样本对象(112)的载送流体；
测量装置(408)，配置为当所述传感器芯片(100、200、300、310、404、704、900)布置在所述安装件(402、702)中时，从所述感测元件(115A、115B)读出传感器信号；以及
控制器(412)，
其中，所述控制器(412)配置为：
控制所述微流体单元(406)，以控制所述测量容积(104)中的一些样本对象(112)，使得所述样本对象(112)在所述测量容积(104)中形成自组织结构，其中，所述自组织结构是其中所述样本对象(112)的布置至少部分地由所述样本对象(112)本身之间的相互作用限定的结构；以及
控制所述测量装置(408)，从而在所述样本对象(112)布置在所述自组织结构中的同时，对所述样本(112A)中的一个或多个执行测量，其中，使用布置为与在所述自组织结构中的相应样本对象(112)相邻的一个或多个感测元件(115A、115B)来执行对样本(112A)的测量。
36.一种套件，包括根据权利要求35所述的测量系统(400)，以及：
根据权利要求14至25中任一项所述的传感器芯片(100、200、300、310、404)，其中，所述测量系统(400)的安装件(402)配置为接收所述传感器芯片(100、200、300、310、404)；或
根据权利要求26至34中任一项所述的感测装置(700)，其中，
所述测量系统(400)的安装件(402、702)配置为接收所述感测装置(700)的传感器芯片(704、900)。
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