CN111108365A - 处理样本实体的测定系统和方法 - Google Patents

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M·托马兹
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Abstract

一种用于处理样本实体的系统，包括腔室，该腔室包括具有测量区域的阵列的表面，其中至少一个测量区域包括一个或多个电极的第一集合和一个或多个电极的第二集合，其中第一电极集合被配置为当样本实体横穿第一电极集合时测量样本实体的第一特点，并且其中第二电极集合被配置为至少部分地基于测得的第一特点选择性地将样本实体保留在所述至少一个测量区域中和/或测量样本实体的第二特点。

Description

处理样本实体的测定系统和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年2月1日提交的美国专利申请序列No.62/625,170和2017年5月22日提交的美国专利申请序列No.62/509,638的优先权，每个申请都通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明一般而言涉及用于处理样本实体的数字测定领域。
背景技术
测定设备通常用于研究、诊断和其它应用，以检测和/或测量样本的一种或多种成分。数字测定是一种将生物样本分到多个较小的容器中使得每个容器包含离散数量的生物实体的测定设备。例如，微流体数字测定可以用于分析包括单个细胞或其它实体的微流体液滴，诸如用于量化核酸、蛋白质或其它生物学成分。
当前的微流体系统具有多个缺点。例如，许多液滴微流体系统基于电介质上电润湿(EWOD)技术。在常规的EWOD设备中，通过利用由设备中的电极施加的电场改变液滴与电极之间的界面张力来致动液滴。但是，EWOD设备的一个缺点是，电场的施加会在液体的液滴被致动时损坏液滴，这会更改液滴的生化成分并影响分析。
常规的微流体数字测定还要求在实验期间液滴是单分散的并且具有相同类型(例如，仅是DNA)，以便例如准确地将测量与分析物浓度相关联，并跨不同的液滴比较这种测量。这些设备要求对液滴进行预分选，以确保它们具有合适的均匀尺寸，这既费时又降低了处理液滴的效率。此外，这些设备还包括线性的单轨道微流控通道，液滴在其中串行行进以进行处理，这进一步限制了液滴分析的效率。因而，需要用于处理样本实体的新的和改进的数字测定系统和方法。
发明内容
一般而言，在一些变体中，用于处理样本实体的测定设备包括具有测量区域的阵列的腔室，其中至少一个测量区域包括一个或多个电极的第一集合和一个或多个电极的第二集合。测量区域的阵列可以在腔室的表面(例如，平坦表面)上。在一些变体中，测量区域的阵列可以包括二维网格。如下面进一步详细描述的，第一电极集合可以被配置为当样本实体横穿第一电极集合时测量样本实体的第一特点(例如，与尺寸和/或形状有关)，而第二电极集合可以被配置为至少部分地基于测得的第一特点在测量区域中选择性地保留或以其它方式操纵样本实体。在一些变体中，测定设备可以附加地或可替代地包括一个或多个图像传感器，图像传感器被配置为测量样本实体的一个或多个特点，诸如通过计算机视觉技术。例如，腔室的一个或多个表面(例如，上表面、下表面)的至少一部分可包含实质上光学透明的材料，图像传感器可以通过该材料实质上观察到腔室的一个或多个测量区域。在一些变体中，测定设备可以被配置为处理(例如，测量、跟踪、分析、分选等)多分散样本，并且可以被配置为基本上并行地处理样本以进行大规模的高效处理。
在一些变体中，第一电极集合中的至少一个可以大于样本实体的直径。例如，第一电极集合可以包括被扫描距离隔开的至少两个细长电极。当样本实体横穿第一电极集合和扫描距离时，第一电极集合可以测量样本实体的第一特点。此外，在一些变体中，第二电极集合中的至少一个可以包括叉指电极。第二电极集合可以测量样本实体的第二特点。当样本实体与电极接触时，在将测量电流递送到电极之后，可以通过测量样本实体的电气特点来执行这样的电极测量。
在一些变体中，可以至少部分地基于样本实体的测得的双层电容来测量第一特点。第一特点可以包括例如在测量区域中的一个或多个样本实体的尺寸和/或形状。此外，在一些变体中，第一和/或第二电极集合可以被配置为测量样本实体的第二特点。可以至少部分地基于样本实体的测得的电阻抗来测量第二特点。第二特点可以包括样本实体的内容的特性(例如，关于样本实体的内容的化学和/或生物相关信息)。可以测量一个、两个或任何合适数量的第二特点。
在一些变体中，测定设备还可以包括存储器设备，该存储器设备被配置为存储与样本实体相关联的虚拟标签，其中该虚拟标签可以包括样本实体的一个或多个特点。虚拟标签可以例如用于在样本实体在腔室内移动时跟踪样本实体。
此外，一般而言，用于处理至少一个样本实体的系统可以包括腔室，该腔室包括测量区域的阵列，其中每个测量区域包括大于样本实体的直径的至少一个电极。测量区域的阵列可以例如包括二维网格。至少一个电极可以被配置为当样本实体横穿至少一个电极时测量样本实体的特点。例如，在一些变体中，至少一个测量区域可以包括被扫描距离隔开的至少两个细长电极。附加地或可替代地，至少一个测量区域可以包括一个或多个电极，这一个或多个电极被配置为以诸如介电泳力之类的保留力来保留或以其它方式操纵样本实体。在一些变体中，该系统可以通过被配置为处理多分散的样本实体(例如，不同体积的实体)。
一般而言，一种用于处理样本实体的方法可以包括在包括测量区域的阵列的腔室中接收多个样本实体，其中至少一个测量区域包括多个电极，当样本实体横穿电极的至少一部分时利用电极的该部分来测量至少一个样本实体的第一特点，并且至少部分地基于测得的第一特点在至少一个测量区域中保留或以其它方式操纵样本实体。在一些变体中，该方法可以用于处理多分散的样本实体。
在一些变体中，接收多个样本实体包括使至少一个样本实体变形以增加样本实体与腔室的表面之间的接触面积。例如，样本实体的形状可以借助于腔室的相对壁表面之间的压缩和/或利用介电泳力而被更改。
可以至少部分地通过以下方式来执行第一特点的测量：将测量电流从电极的该部分递送到横穿电极的该部分的样本实体，并且在递送测量电流之后分析样本实体的电气特点。在一些变体中，将样本实体保留在测量区域中可以包括利用电极的至少一部分生成介电泳力。此外，电极中的至少一些可以测量样本实体的第二特点，诸如在样本实体被保留在测量区域上之后的。
在一些变体中，该方法还可以包括创建和/或存储与样本实体相关联的虚拟标签，其中该虚拟标签包括样本实体的一个或多个特点(例如，第一特点(诸如尺寸或形状)、第二特点(诸如阻抗或其它电气特点)、与电气特点相关的特点等)。
此外，在一些变体中，该方法可以包括对多个样本实体进行分选。例如，样本实体的第一部分可以选择性地保留在一个或多个测量区域上。在一些变体中，分选可以涉及将流体流引入腔室中以操纵与样本实体的被保留的第一部分不同的样本实体的第二部分。附加地或可替代地，分选可以涉及使腔室倾斜以操纵样本实体的第二部分，该第二部分不同于样本实体的被保留的第一部分。
一般而言，用于处理样本实体的系统的另一个变体可以包括腔室，该腔室包括第一表面和偏离第一表面的第二表面，其中第一和第二表面被配置为将样本实体压缩成扁平的荚。第一和第二表面中的至少一个包括光学透明材料(例如，玻璃)。
腔室可以包括被构造为接纳多个样本实体的入口，并且还可以包括被构造为释放接纳的样本实体的至少一部分的出口。该系统可以包括用于操纵样本实体的流体控制系统。例如，流体控制系统可以包括被配置为在入口和出口之间产生流体压力差的流体泵。在一些变体中，权利要求38所述的系统，其中流体泵是流体地连接到腔室的出口的真空泵。
在一些变体中，该系统可以包括测量区域的阵列，测量区域包括至少一个电极，其中电极可以被配置为执行一个或多个电极测量。例如，在一些变体中，腔室的第一表面可以包括电路板(例如，柔性电路板)，其包括测量区域的阵列，而第二表面包括光学透明材料。
此外，该系统可以包括图像传感器，诸如光学图像传感器，其被布置为捕获腔室的至少一部分并且用于使得能够对腔室内的样本实体进行基于相机的测量。例如，在一些变体中，图像传感器的焦平面与腔室的第一表面和第二表面之一基本重合。作为另一个示例，图像传感器的焦平面位于腔室的第一表面和第二表面之间。在一些变体中，该系统可还包括照明源，其中照明源和图像传感器布置在腔室的相对表面上。照明源可以例如提供相对于腔室内的样本实体的背光并提高基于相机的测量的质量。
附图说明
图1A和1B是测定设备的两个示例性变体的示意图。
图2A和2B是空的测定设备和填充有多个样本实体的测定设备的示意图。
图3是用于操纵测定设备中的样本实体的流体系统的示意图。
图4A和4B是包括相机的测定设备的示例性变体的示意图。图4C和4D是包括相机的测定设备的另一个示例性变体的透视图和侧视图示意图。
图5A是测量区域的阵列的示例性变体的示意图。图5B是图5A的测量区域中的电极的详细视图。
图6A是荚的电极测量的电路示意图。
图6B-6D是逐步横穿狭缝扫描电极的示例性变体的荚的示意图，其中狭缝扫描电极执行荚的扫描测量。
图7A-7E图示了当(一个或多个)荚穿过狭缝扫描电极时不同的荚尺寸和/或形状如何导致不同的测量波形。图7A图示了小荚，其与图7E中描绘的测量波形(a)对应。图7B图示了大荚，其与图7E中描绘的测量波形(b)对应。图7C图示了平行穿过狭缝扫描电极的两个荚，其与图7E中描绘的测量波形(c)对应。图7D图示了串行地穿过狭缝扫描电极的两个荚，与图7E中描绘的测量波形(d)对应。图7E描绘了用于不同荚尺寸和/或形状的说明性测量波形集合。
图8A是叉指状电极的示例性变体的示意图。图8B是经由PDEP力变形的荚的示意图。图8C和8D分别图示了可以用于确定荚的阻抗的测量电流波形和电压波形。图8E和8F是图示两个不同样本的不同阻抗的示例性测量电压波形。
图9是用于控制测量区域的阵列的控制系统的示例性变体的示意图。
图10是测量区域的阵列的另一个示例性变体的示意图。
图11是测量区域的阵列的另一个示例性变体的示意图。
图12是用于处理样本实体的方法的示例性变体的流程图。
图13A和13B分别是在启用差分荚测量的上下文中未激活的荚和激活的荚的示意图。
图14A-14C是分选荚的一个变体的示意图。
图15A和15B是分选荚的另一个变体的示意图。
图16A和16B是使用重力分选荚的另一个变体的示意图。
图17是测定设备的示例性手持式变体的示意图。
图18是测定设备的另一个示例性变体的示意图。
图19是测量荚尺寸的计算机视觉技术的示例性图示。
图20A是没有凝集的荚的示意图。图20B是图20A中描绘的荚的图像的像素灰度强度值的说明性直方图。图20C是图20A中所示的荚中的实体的尺寸的说明性直方图。
图21A是具有凝集的荚的示意图。图21B是图21A中描绘的荚的图像的像素灰度强度值的说明性直方图。图21C是图21A中所示的荚中的实体的尺寸的说明性直方图。
图22A是没有凝集的荚的示例性光学图像。图22B是图22A中所描绘的荚的像素灰度强度的直方图。
图23A是具有凝集的荚的示例性光学图像。图23B是图23A中所描绘的荚的像素灰度强度的直方图。
具体实施方式
本文描述并在附图中示出了本发明的各个方面和变体的非限制性示例。
一般而言，本文描述了用于处理样本实体的测定系统和方法的示例性变体。例如，此类系统和方法可以基本上并行地处理大量样本实体，诸如以使得能够对样本实体进行快速实验分析。此外，本文描述的系统和方法可以用于处理尺寸不均匀的多分散样本实体。一般而言，本文描述的系统和方法可以促进与诊断和/或研究相关的事件或样本特点的测量，诸如凝集、胶体稳定性、细胞生长、细胞表面概况、细胞尺寸概况，和/或蛋白质、抗生素、核苷酸、其它分析物等的浓度分布图。应用可以包括诊断、药物研究、环境研究等。
如下面进一步详细描述的，系统和方法可以例如处理样本实体或对样本进行分区。其类型在本文中也称为“荚”的此类样本实体可以是任何合适的实验囊泡。荚在其体内可以包括任何合适的实验上有用的内容，诸如细胞、DNA、RNA、核苷酸、蛋白质、酶和/或任何合适的化学和/或生物学内容，以进行分析。在其它示例中，荚可以包括用于向测定设备中的电极(和/或相机)传递信号的试剂，使得荚可以由软件处理以产生有意义的化学和/或生物信息。合适的试剂或凝集物可以包括例如用金、乳胶、纤维素、琼脂糖和/或与生物活性蛋白或支架结合的其它材料包被的珠子(例如，适于ELISA试剂盒和凝集测定(诸如细胞表面结合和细胞凝集测定)的材料)。在本文描述的测定系统中，由这种试剂或凝集物(可以是单分散或多分散的)的自聚集导致的凝集程度可以例如使得能够推断蛋白质和/或分析物的浓度。
在一些变体中，每个荚可以被认为是单独的实验，使得对多个荚的处理使得能够并行地快速且高效地执行多个试验。处理荚可以涉及但不限于分析荚的一个或多个特点、跟踪腔室内的荚的位置和/或预测其轨迹，和/或操纵荚进行分选。
在一些变体中，荚可以包括水相，该水相被稳定化并且可在诸如液体或其它流体(例如，表面活性剂或脂质)之类的周围介质中运输。在一些变体中，被测定设备处理的荚可以至少部分地与液滴不同，因为荚不是球形的。例如，经处理的荚可能不是球形对称的。经处理的荚可以在一个维度上(例如，在如下所述的大体上正交于电极表面而测得的维度上)小于另一个维度。例如，经处理的荚可以在至少一侧上大体上变平，类似于大体半球形，或者可以在至少两个相对侧上大体上变平，类似于盘状或“薄煎饼”形状。如下面进一步详细描述的，在至少一侧上变平的荚可以具有增加的与测定设备中的测量电极接触的表面积，使得电极测量可以具有降低的噪声以及一般而言改善的信号质量。此外，如下面进一步详细描述的，可以在体积上限制在至少一侧上变平的荚，以便将荚内容物集中到近似于相机的二维焦平面的形状，从而提高了由相机拍摄的荚内容物的可视性。此外，与常规地被认为具有相同尺寸(例如，具有单分散特点)的液滴相反，荚可以与液滴至少部分地不同，因为由测定设备同时处理的多个荚可以是多分散的。
例如，可以通过增加表面活性剂的浓度和/或用正介电电泳(PDEP)力将荚压成扁平形式(例如，通过在两个板之间的机械压缩或其它合适的机制)，如下面进一步详细描述的。
荚的周围介质可以例如包括非水连续相。在一些变体中，周围介质可以是氟。例如，介质可以包括氟化油或其它液体(例如，由3MTM制造的作为NovecTM可获得的HFE 7500，或由3M制造的作为FluorinertTM可获得的FC-40)。作为另一个示例，介质可以包括烃油。在还有其它变体中，介质可以附加地或可替代地包括PEG和氟化衍生物(例如，由Chemours公司制造的KrytoxTM氟化油的衍生物，其可以与PEG或其它合适的二醇醚聚合或共聚)，并且可以包括脂质或其它磷酸、羧化或氨基末端的链。
在一些变体中，荚的总密度可以低于周围介质的密度，使得介质内的含水荚更易浮起并倾向于在周围介质内上升。例如，周围介质可以包括比水更稠的流体，诸如HFE-7500和/或FC-40，可将其与共嵌段聚乙二醇/KrytoxTM聚合物混合。在其它变体中，荚的总密度可以高于周围介质的密度，以使培养基中的含水荚浮力较小，倾向于沉入周围介质中。例如，周围介质可以包括密度小于水的流体，诸如十六烷和磷脂双层。在还有其它变体中，荚及其周围介质可以具有基本相似或相等的密度。应当理解的是，荚和周围介质的相对密度的各种组合可以在周围介质内提供荚的不同水平的浮力(例如，特定介质内的荚集合可以包括一些趋于上升的荚和一些趋于下沉的荚)。例如，荚的相对浮力在一些应用中可能有利于利用重力来进行荚的分选。但是，荚可以被任何合适的介质包围。
可以将一个或多个荚与作为乳剂的合适周围介质结合被引入测定设备，并按本文描述的那样进行处理。在一些变体中，混合以产生荚可以发生在测定设备的外部(例如，在引入设备之前邻近设备入口的外侧)，而在其它变体中，这种混合可以附加地或可替代地发生在测定设备的内部。例如，可以通过搅拌包括生物试剂和氟化液体的两种溶液来生成荚。此外，较大的荚可以变换成较小的荚(例如，通过与如下所述的测定设备中的支撑柱相互作用，或与任何其它合适的设备特征相互作用)，以控制或调整荚之间的多分散性。
测定设备和方法可以用于处理多分散样本实体。例如，与要求样本单分散的常规系统相比，本文描述的设备和方法的各个方面可以使得能够基本上同时处理不同尺寸的荚。在一些变体中，本文描述的测定设备和方法可以同时处理具有至少5％、至少10％、至少25％或至少50％的尺寸变化(例如，荚直径、荚周长、荚表面积，荚体积等)的样本实体。处置多分散样本的能力可以例如提供更简单、更高效的样本分析(例如，通过不要求在将其引入测定设备之前在单独的耗时的过程中按尺寸对样本实体进行分选)。
本文描述的测定设备和方法的示例性应用包括处理荚以测量分析物浓度、测量细胞分裂、测量荚或其它样本实体中的细胞或颗粒的形态、尺寸和/或数量、测量细胞与包含它们的荚的相对尺寸(例如，荚的周长与荚内的细胞的周长之比)等。例如，所述设备和方法可以用于病理学、肿瘤学、确定白细胞或红细胞计数等。此外，本文描述的测定设备和方法可以用于进行多种凝集试验中的任何一种。
用于处理样本实体的系统
一般而言，在一些变体中，用于处理样本实体的测定设备包括具有一个或多个测量区域的阵列的腔室。在一些变体中，至少一个测量区域包括一个或多个电极的第一集合和一个或多个电极的第二集合。每个测量区域中的电极可以独立地操作，使得每个测量区域可以彼此独立地提供数据。测量区域的阵列可以在腔室的表面(例如，平坦表面)上。如下面进一步详细描述的，第一电极集合可以被配置为当样本实体横穿第一电极集合时测量样本实体的第一特点(例如，与尺寸和/或形状有关)，而第二电极集合可以被配置为至少部分地基于测得的第一特点在测量区域中选择性地保留或以其它方式操纵样本实体。此外，在一些变体中，第一电极集合和/或第二电极集合可以被配置为测量样本实体的第二特点(例如，与样本实体的化学和/或生物信息有关)。在一些变体中，一个或多个相机可以附加地或可替代地用于测量样本实体的一个或多个特点，诸如通过合适的计算机视觉技术。
腔室
如图1A中所示，测定设备100可以包括至少一个腔室110，其包括至少一个入口112和至少一个出口(例如，出口114、出口116等)。腔室110可以被配置为接纳一个或多个荚以进行处理。例如，荚的乳剂及其周围介质可以经由入口112(例如，使用合适的泵)进入腔室110中，以在腔室110内循环。当荚的乳剂及其周围介质在腔室110中循环时，荚可以横穿并与部署在腔室110的表面(例如，界定被封住的体积的至少侧的表面)上的多个测量区域中的任何一个接触。测量区域可以例如执行荚的电极测量。附加地或可替代地，可以在腔室附近部署相机，以启用基于相机的(例如，光学的)荚的测量。一旦在腔室110内被分析或以其它方式被处理(例如，至少部分地基于如下进一步描述的基于电极和/或基于相机的测量)，就可以通过经由一个或多个出口114和116从腔室110中传递出来来对荚进行分选。
虽然测定设备100被描绘为仅包括一个腔室，但是应当理解的是，测定设备可以是模块化的并且包括多个腔室。在一些变体中，多个腔室(或多个测定设备100)可以串行操作，使得可以在第一腔室中测量一个反应或事件，并且可以在第二腔室中测量第二反应或事件。例如，在通过第一腔室的第一轮中处理荚的集合之后，可以处理至少一些荚(例如，裂解细胞内容物)以准备经处理的荚以便在第二腔室中进行处理。以这种方式，可以以不同的顺序连续处理荚。附加地或可替代地，在一些变体中，多个腔室可以并行操作。例如，设备可以包括两个、三个、四个或更多个作为单独面板操作的腔室，这些腔室可以被平行使用以增加设备的处理能力，和/或可以被串行使用以分阶段处理荚(例如，不同的实验)。例如，如图17中所示，手持式测定设备1710可以包括多个面板1720a-1720e，这些面板在单个设备中分层堆叠。每个面板可具有其自己的带有测量区域和电极等的相应腔室，类似于本文所描述的。例如，在一些变体中，设备1710可以用于诊断应用以提供具体的诊断(例如，链球菌性咽喉炎、流行性感冒、前列腺癌等)，诸如在护理点或需求点测试中。在一些变体中，手持式测定设备1710可以是一次性的。
在一些变体中，腔室110可以定义膨胀的被封住体积，使得进入腔室的荚可以在腔室内至少二维地自由行进(例如，与使样本基本上单向流动的微流体通道形成对比，在X和Y方向上都基本自由地行进)。在一些变体中，腔室不将样本实体约束到通道，使得测定设备可以处理不受微流体通道的宽度限制的大范围的荚尺寸。腔室110的被封住的体积例如可以是由上表面、下表面以及与上表面和下表面邻接的一个或多个侧壁表面形成的大致棱柱形的体积。例如，图1A中所示的被封住的体积一般是矩形棱柱，而在其它变体中，腔室110的被封住的体积可以是圆柱形或任何合适的形状。在一些变体中，上表面和下表面(或其至少跨整个测量区域的阵列接纳样本实体的部分)可以是平行的，使得腔室的高度或深度是基本均匀的。
在图2A和2B的示意性示意图中大体上示出了腔室的填充。如图2A中所示，类似于图1A，腔室210可以包括至少一个入口212和至少一个出口214。荚202可以经由入口212进入腔室210，并且至少部分地填充腔室的内部容积，如图2B中所示。应当理解的是，腔室210与荚的相对尺寸不是按比例的，并且荚可以不必是单分散的并且可以不以图2B所示的均匀方式包装腔室210。此外，虽然在图1A中示出了单个入口212，但是在其它变体中，设备可以包括多个入口(例如，在腔室的一侧上、围绕腔室的周边分布等等)。一旦被分析，荚就可以经由出口214从腔室210中传递出来。
在一些变体中，腔室的高度或深度可以有助于荚的形成。例如，如图4C和4D中所示，可以通过压缩腔室410的第一表面422和第二表面424(例如，上表面和下表面)之间的液滴来形成多个荚，其中第一和第二表面分离并且偏移小于原始液滴直径的间隙间距。在一些变体中，第一表面和第二表面偏移小于约50μm、小于约25μm、小于约10μm或约5μm的间隙间距。有利的是，压缩的形状增加了荚与腔室内测量电极接触的表面积，从而提高了电极测量的质量，如下所述。此外，压缩的形状可以将荚内容物限制在大约二维平面上。如图4D中所示，这种二维平面可以与一个或多个相机(例如，相机412A和412B)的焦平面430基本重合，从而改善相机对荚内容物(例如分析物)的检测并提高基于相机的测量的质量。附加地或可替代地，液滴可以用表面活性剂或通过任何其它合适的机制变换成荚。荚可以在腔室的内部或外部形成。
在一些变体中，腔室110可以是可倾斜的或可枢转的。例如，如图1A中所示，腔室110一般可以由基座130支撑，基座可以被构造为搁置在稳定的接地表面(例如，工作台或桌面)上。基座130可以包括支柱支撑件132，该支柱支撑件经由接头134可枢转地耦合到腔室基座118。可替代地，支柱支撑件132可以可枢转地直接耦合接到腔室110的合适表面。接头134可以包括如图1A中所示的销接头，其提供绕单个轴线的旋转。在其它变体中，接头134可以包括多向接头(例如，球形接头、球窝接头)或相当于绕多个轴线旋转的接头的组合。附加地或可替代地，腔室110相对于基座130的运动可以通过支柱支撑件132相对于基座130的移动来提供。但是，在其它变体中，腔室110可以以任何合适的方式相对于基座130可移动。可以与合适的齿轮系或其它传动设备组合的一个或多个致动器(例如，步进马达或伺服马达)可以耦合到接头134以机电地致动腔室110的移动。在图1A中示意性地示为控制器120的合适电子控制系统可以被用于控制腔室110的移动。一般而言，控制器120还可以被配置为执行存储在存储器设备中的指令，使得当控制器120执行指令时，控制器120执行本文描述的方法的各方面。
在图1B中示出了腔室的另一个变体110'。腔室110'可以包括至少部分地由下部基板111a和与下部基板111a间隔开的上部基板111b形成的体积。下部基板111a和/或上部基板111b可以包括用于接纳一个或多个荚的测量区域140的阵列。下部基板111a和上部基板111b可以由间隙隔开，该间隙由放置在基板之间的一个或多个间隔物142(例如，玻璃珠)维持。在一些变体中，间隔物142可以控制基板之间的间隙的尺寸(例如，和/或维持下部基板111a和上部基板111b之间的平行关系，以帮助确保荚乳剂在腔室110'等中的层流)。在一些变体中，基板之间的间隙可以在约10μm和约1000μm之间。在一些变体中，间隙可以是可调整的，以更好地适应不同种类或尺寸范围的荚，诸如通过交换不同长度或尺寸的间隔物142。腔室110'可以包括用于维持间隙的尺寸的其它合适的结构或其它机制，诸如从基板延伸的脊或连接下部和上部基板的侧壁。
在如图5A中所示的另一个变体中，类似于上述间隔物142的间隔物可以包括一个或多个支柱(其横截面被示为元件530)，以用来维持上部基板和下部基板之间的间隙距离。支柱530可以与一个或多个基板整体形成和/或耦合到基板中的一个或多个(例如，用环氧树脂耦合到基板中的一个或多个、利用互锁或互补形状特征与基板中的一个或多个机械接合，等等)。在一些变体中，支柱可以如图5A所示以规则的阵列布置，但是可替代地可以以不同于图5A所示的任何合适的方式(例如，径向对称分布、随机等)布置。此外，支柱可以是可重新布置的以用于不同的应用(例如，用于第一应用的第一布置、不同于第一布置并且用于第二应用的第二布置)。在一些变体中，一个或多个支柱可以与腔室内的荚相互作用，诸如通过划分或分离荚(例如，为了控制或更改荚之间的分散程度)。
如图3的示意图中所示，在一些变体中，腔室(例如，腔室310)可以耦合到流体控制系统300，该流体控制系统300操作以利用流体压力差来操纵荚或其它样本实体。例如，流体压力差可以使得一个或多个荚通过腔室的入口进入腔室，使得一个或多个荚横穿腔室中的至少一个测量区域，和/或使得一个或多个荚通过腔室的出口离开腔室。一般而言，流体控制系统300可以包括真空泵330或流体耦合到腔室310并被配置为提供用于操纵荚的压力差的其它压力源。例如，真空泵330可以通过至少一个入口312将乳剂302(包括样本实体)从储存器313(例如，罐或其它容器)汲取到腔室310中。保持乳剂302的储存器313可以经由螺纹或以任何合适的方式耦合到入口312，或者可以与腔室的入口整体形成。在一些变体中，乳剂302可以用移液管311(例如，被手动控制或自动控制，诸如用机器人系统)或以其它方式沉积收集在储存器313中。
真空泵330可以附加地或可替代地被配置为通过至少一个出口314从腔室310汲取乳剂302的至少一部分。作为另一个示例，真空泵330可以用于分选或以其它方式操纵腔室310内的荚，如下文进一步描述的。
在一些变体中，废物容器320可以成一条线地耦合在腔室出口314和真空泵330之间，用于接纳和保持已经离开腔室310的乳剂。一个或多个阀(例如，在入口312处、在腔室310内、在出口314处等)可以使得能够在测定设备和整个系统内进行进一步的流体控制。此外，一个或多个压力传感器360(或流量传感器，或任何合适的传感器)可以被部署在流体系统中(例如，如图3所示，在废物容器320和真空泵330之间)以监视压力或流体系统的其它状况。例如，控制器380可以实现任何合适的控制系统以至少部分地基于来自压力传感器360的传感器输入来操作真空泵330，以维持进入腔室310的期望流率。虽然图3描绘了真空泵330，但是应当理解的是，在一些变体中，正压泵可以附加地和/或可替代地流体连接在腔室310的入口侧上，以进一步促进用于填充和/或以其它方式操纵乳剂302的压力差。此外，系统可以包括用于任何合适数量的入口和出口的任何合适数量的泵，类似于下面关于图5A进一步描述的泵。
测量区域
如图5A中所示，腔室可以包括表面500，该表面500包括测量区域520的阵列。该表面例如可以是大体上平坦的并且与用于接纳荚的乳剂和周围介质的入口512相邻。具有测量区域520的表面可以是腔室的上表面或腔室的下表面。在一些变体中，腔室的上表面和下表面(和/或任何其它合适的表面)都可以包括测量区域。在一些变体中，测量区域520的阵列可以包括被配置为测量与电极接触的荚的特点的电极。测量区域520中的电极的相应集合可以被单独地操作，使得每个测量区域520可以提供与之接触的任何荚的独立测量。
在一些变体中，测量区域520可以以N列和M行的矩形阵列布置，从而提供具有N×M个测量区域420的阵列。但是，可以以任何合适的规则或不规则方式来布置测量区域520。例如，测量区域520可以可替代地布置为径向阵列(例如，以多个环)。
测量区域520中的至少一些可以彼此间隔开。例如，如图5A中所示，N列中的至少一些可以彼此间隔开，以在相邻列中的测量区域520之间提供间距。在一些变体中，列之间的间距可以在约2000μm和3000μm之间的范围内或约2500μm。列之间的间距可以是均匀的或不均匀的。在一些变体中，这样的间距可以容纳荚，以使其在相邻的列之间通过并通过馈入出口514的出口开口513A、513B或513C等或者馈入出口516的出口开口515A、515B或515C等离开腔室。例如，横穿列1中的测量区域的荚可以通过出口开口513A并朝着出口514离开腔室，或者可以通过出口开口515A并朝着出口516离开腔室。在下面进一步详细描述的分选过程中，可以操纵荚通过所选择的腔室出口离开。
在一些变体中，如图5B中所示，测量区域520可以包括一个或多个电极的第一电极集合522和一个或多个电极的第二电极集合524。例如，第一电极集合522可以被配置为执行“狭缝扫描”测量，以在一个或多个荚在横穿第一电极集合的移动中时测量至少一个或多个荚的第一特点(例如，尺寸、形状)。作为另一个示例，第二电极集合524可以被配置为通过在荚上生成力(例如，基于测得的荚的第一特点)来选择性地在测量区域中保留或以其它方式操纵至少一个荚和/或测量荚的第二特点，诸如荚内容物的生物相关的参数(以荚内容物的阻抗来测量)。但是，在一些变体中，测量区域可以仅包括第一电极集合522，或仅包括第二电极集合524。例如，第一电极集合522(例如，狭缝扫描电极)可以被配置为测量荚的第一和第二特点，和/或施加保持力以将荚保留在测量区域中。作为另一个示例，第二电极集合524(例如，叉指电极)可以被配置为测量荚的第一和第二特点和/或施加保留力以将荚保留在测量区域中。
有利的是，如图6A-6C和图8中所示，测量区域中的电极一般可以大于它们接纳的荚。例如，图6A-6C中的电极610和620大于被测量的荚P，并且类似地，图8中的电极810和820大于被测量的荚P。由于测量电极大于它们接纳的荚，因此荚不必在狭窄的规定区域内即可进行测量。此外，大电极与荚尺寸无关，因为它们能够在较大尺寸范围的荚(例如，具有直至电极的表面积的任何直径的荚)上起作用并执行测量。例如，同时，一个测量区域可以能够处理小荚，而同一个测定设备中的另一个测量区域可以能够处理大荚。因而，电极与荚的相对尺寸有助于使测定设备能够并行处理多分散样本实体。
一般而言，测量区域420中的电极集合可以基于图6A的电路示意图中所示的电路模型来执行测量。电极集合(例如，狭缝扫描电极、叉指电极)可以包括有源电极610和接地电极620。当荚P与有源电极610和接地电极620两者接触时，形成完整的电路，从而使得能够对荚P的一个或多个特点进行电子测量。每个电极与荚P的流体内容物之间的界面展示了作为电路的一部分的双层电容的电气现象(在示意图中用电容器C1和C2表示)，而荚本身展示了与荚的内容物的性质对应的签名阻抗和其它电气特点(在示意图中用电阻器R表示)。阻抗与双层电容串联耦合。因而，有源电极610可以施加流经荚并且流到接地电极620的测量电流，并且可以对电路中的所得电压进行测量和分析以确定荚的特定特点。这样的测量电路可以例如是合适的交流信号。
鉴于图6A的示意图，荚的扁平或压缩形状可以有助于更高质量的电极测量。例如，扁平的荚形状具有增加的与电极接触的表面积，这增加了双层电容(C1、C2)的尺寸。较大的双层电容趋于在通常用于测量的频率下接近短路，从而降低了测量电路中双层的可变性和信号降级，从而允许更直接地测量荚内部的水性液体的阻抗。换句话说，在一些变体中，扁平的荚形可以趋于有利地提高测量质量。
测量区域的一个或多个电极可以以任何合适的方式构造。例如，测量区域可以在柔性电路板上的测量表面上(例如，在“柔性电路”中)形成。在其中可以在柔性电路中形成测量区域的变体中，柔性电路可以由刚性或半刚性材料(例如，塑料)支撑或支持。附加地或可替代地，测量区域可以在包括刚性或半刚性材料的测量表面(诸如包括刚性或半刚性基板的印刷电路板)上形成。测量区域和相关联的电路系统(例如，电极、导电迹线、开关等)可以被印刷、焊接和/或以其它方式在测量表面上形成。
下面描述测量区域420中的电极的不同示例性类型及其操作。
狭缝扫描电极
在一些变体中，至少一个测量区域可以包括一对狭缝扫描电极，该狭缝扫描电极可以被配置为在至少一个荚横穿(在运动中通过)狭缝扫描电极时测量至少一个荚的特点。一个测量区域中的一对狭缝扫描电极可以提供独立于其它测量区域中的其它电极的单独测量。因而，在一些变体中，这对狭缝扫描电极可以被称为狭缝扫描“像素”，其提供用于处理的相应荚测量值。
如图6B-6D的示意图中大体上所示，狭缝扫描电极的一种变体可以包括有源电极610和接地电极620。电极610和620可以由间隙或扫描距离隔开，该间隙或扫描距离可以通过与两个电极接触的至少一个荚P的存在来桥接。电极610和620可以大体上是细长的，或者至少大于要测量的荚P。如图6B-6D的变体中所示，狭缝扫描电极可以是线性的，并且大体上彼此平行，从而沿着电极长度的扫描距离一般是恒定的。但是，狭缝扫描电极可以具有其它合适的形状。在示例性变体中，狭缝扫描电极的长度可以为约500μm，并且狭缝扫描电极之间的间隙可以为约20μm。
如图9中所示，控制器910可以控制狭缝扫描电极的操作以测量一个或多个荚特点。一般而言，控制器910可以控制测量电流向电极的递送，诸如通过控制连接到测量电流源940的一个或多个开关(或者可替代地跨固定连接间歇地驱动测量电流)。例如，开关932和936将相应狭缝扫描电极对的有源电极连接到测量电流源940。参考图9中所示的行2，可以通过触发开关936来周期性地在电极上施加测量电流，包括当荚横穿连接到开关936的狭缝扫描电极时。在一些变体中，例如，电流可以是一般约为1μA的DC电流，但是可以是用于施加到电极的任何合适种类的电流。随着荚跨狭缝扫描电极移动，可以测量对应的电压(或其它合适的信号)，随后由波形处理器920对其进行分析。对于所有测量区域(例如，行1至行M)可以分别重复类似的布置。
在一些变体中，狭缝扫描电极可以被配置为测量横穿电极的至少一个荚的尺寸和/或形状。如图6A-6C中所示，当荚P横穿电极610和620时，荚P的不同区域和部分与每个电极重叠。因此，电容随着荚横穿电极而上升和下降，并且测得的电压波形一般可以跟踪电容的上升和下降。波形处理器920可以分析并解释波形的性质以确定荚的尺寸和/或形状。例如，波形的形状(例如，斜率、尺寸、整体轮廓等)可以与荚的尺寸相关。
例如，比较图7E中的曲线(a)与(b)，曲线(a)的上升和下降时间更短，并且最大量值小于曲线(b)。因而，曲线(a)与小荚对应(图7A)，其花费较少的时间来完全横穿狭缝扫描电极，并且由于具有较小的荚体积而导致较小的电容。曲线(b)与大荚对应(图7B)，其花费更多的时间才能完全横穿狭缝扫描电极，并且由于具有更多的荚体积而导致更多的电容。在一些变体中，可以利用将测得的波形(例如，电压)与荚尺寸相关联的查找表来确定荚尺寸。附加地或可替代地，参数化模型或其它合适种类的相关性可以用于从测得的波形确定荚尺寸。在还有其它变体中，可以用使测得的波形与荚尺寸相关的电极测量模型来确定荚尺寸。可以例如使用合适的机器学习算法来训练这样的电极测量模型，该机器学习算法被应用于训练从计算机视觉技术得出的数据，如下面进一步详细描述的。
附加地或可替代地，在一些变体中，狭缝扫描电极可以被配置为确定一个或多个荚的形状，和/或多个荚是否横穿电极。例如，比较图7E中的曲线(c)与(d)，曲线(c)的上升和下降时间更短，并且最大量值比曲线(d)大。因而，曲线(c)与平行地横穿狭缝扫描电极的两个荚对应，其中平行的两个荚花费相同的时间段以作为单个荚完全横穿狭缝扫描电极，并且还导致比单个荚更大的电容，因为荚体积更大。曲线(d)具有两个不同的上升和下降周期，并且最大量值小于曲线(c)。因而，曲线(d)与一个接一个地串行横穿狭缝扫描电极的两个荚对应，其中串行的两个荚是一个单个荚完全横穿狭缝扫描电极花费的时间的两倍长，但是每个荚的电容比两个荚的总电容小，这是因为荚体积较小。换句话说，波形的纵横比可以反映所测量的荚的数量、尺寸和/或形状。与上述相似，可以用查找表、参数模型、机器学习模型或任何合适的方法来确定荚的形状和/或数量的具体特点。类似地，控制器可以基于波形的斜率和/或形状来分析波形，以确定在任何特定的测量区域中是三个、四个还是更多个荚正在横穿狭缝扫描电极。这个确定可以是有用的，例如，使控制器能够决定如何操纵每个测量区域上的一个或多个荚(例如，仅当存在单个荚时才施加如下所述的PDEP电压，如果存在多个荚就不施加如下所述的PDEP电压)。
此外，应当理解的是，狭缝扫描电极可以附加地或可替代地用于检测测量区域中荚的不存在(例如，通过测量指示开路的波形，因为狭缝扫描电极之间的间隙将不会被缺少的荚桥接)。
叉指电极
在一些变体中，至少一个测量区域可以包括叉指电极，其可以被配置为通过向荚施加保持力来选择性地在测量区域中保留或以其它方式操纵至少一个荚(例如，基于测得的第一特点)和/或测量荚的第二特点，诸如荚阻抗(例如，与荚的内容物有关)。此外，一个测量区域的叉指电极可以提供独立于其它测量区域中的其它电极的单独的测量。因而，在一些变体中，叉指电极可以被称为微电极“像素”，其提供相应的荚测量以供处理。
如图8A的示意图中总体上所示，叉指电极的一个变体包括具有多个指的有源电极810和具有多个指的接地电极820，其中有源电极810的指与接地电极820的指交替，每个指之间具有足够的间距，以使有源电极和接地电极不彼此接触。图8中所示的变体在每个电极上包括四个指。但是，每个电极可以包括更少的指(例如，两个、三个)或更多的指(例如，五个、六个或更多个)。在一些变体中，叉指电极可以覆盖约500μm乘以约500μm的区域，但是这可以任何合适的方式改变。
测量区域中的叉指电极可以被配置为将至少一个荚保留在测量区域中，以便选择性地将荚保持处在适当的位置(例如，出于测量和/或分选的目的)。在一些变体中，电极810和820可以被配置为生成正介电电泳(PDEP)力。例如，可以将电压施加到叉指电极以在有源电极810和接地电极820之间产生电场。电场使PDEP吸引力作用在荚上，从而将荚保持在与电极810和820接触的位置。如图8B的示意图中所示，PDEP力F可以将荚拉向电极810和820，这会由此使得荚变形并增加与电极接触的表面积。如上所述，这种扁平形状可以提高由叉指电极执行的任何测量的质量。
此外，应当理解的是，除了荚保留之外，荚的“激活”的形式可以由测量区域中的电极来执行。例如，假设可以要求阈值PDEP电压来基本上固定荚，于是可以将低于阈值PDEP电压的PDEP电压施加到测量区域的电极，以便延迟荚的移动(例如，使得荚的移动减速，但不会变得静止)。作为另一个示例，可以将显著高于阈值PDEP电压的PDEP电压施加到测量区域的电极，以加速附近的荚。
如图9中所示，控制器910可以控制叉指电极的操作以将至少一个荚保留在测量区域中。一般而言，控制器910可以控制向叉指电极施加造成PDEP的电压，诸如通过控制连接到PDEP电压源950的一个或多个开关(或者可替代地跨固定连接向叉指电极间歇地施加PDEP电压)。例如，开关930和934将相应叉指电极的有源电极连接到PDEP电压源950。PDEP电压源950还可以与开关940选择性地操作，该开关将PDEP电压源950连接到图9所示的控制电路系统的其余部分。在一些变体中，PDEP电压可以以约50Hz的频率施加约3V的峰-峰值，但是该电压可以具有任何合适的振幅和/或频率。参考图9中所示的行1，可以通过触发(toggling)开关930闭合而将PDEP电压施加到叉指电极。当在荚在叉指电极上方的同时施加PDEP电压时，所产生的PDEP力可以使荚保留在叉指电极上方和测量区域内。对于所有测量区域(例如，行1至行M)可以分别重复类似的布置。在一些变体中，可以通过用诸如PDEP力选择性地保留一些荚同时允许其它荚在腔室内自由循环来完成荚分选，如下文进一步描述的。
在一些变体中，测量区域中的叉指电极可以被配置为至少部分地基于由狭缝扫描电极测量的第一特点来保留至少一个荚。例如，可以如上所述通过狭缝扫描电极来测量进入测量区域的荚的特点(例如尺寸或形状)(例如，以确保多个荚不同时或一起进入测量区域)。可以至少部分地基于第一特点来确定相同测量区域的叉指电极是否被激活并保留荚。例如，如上所述，控制器910可以基于从狭缝扫描电极接收到的电气测量(例如，电容或电压)来确定与荚的尺寸、数量和/或形状相关的信息，并且如上所述，基于所确定的荚的尺寸、数量和/或形状来保留(或不保留)荚。在一个示例中，如果控制器910确定单个荚已经进入测量区域，那么控制器可以使得向该测量区域中的叉指电极施加PDEP电压以保留荚。在另一个示例中，如果控制器910确定某种类型(例如，某种形状)的荚已经进入测量区域，那么控制器910可以使得向该测量区域中的叉指电极施加PDEP电压以保留荚。
附加地或可替代地，图8的电极810和820可以被配置为测量荚(例如，保留的荚)的特点，诸如荚体积或荚阻抗。如图9中所示，控制器910可以控制叉指电极的操作以测量测量区域中的至少一个特点。一般而言，类似于上述用于经由狭缝扫描电极进行的测量，控制器910可以控制测量电流向叉指电极的递送，诸如通过控制连接到测量电流源940的一个或多个开关(或者可替代地间歇地跨固定连接驱动测量电流)。例如，参考行1，可以通过触发开关930闭合来跨叉指电极施加测量电流。在一些变体中，例如，电流可以是一般约为1μA的DC电流，但是可以是用于施加到电极的任何合适种类的电流。当在荚位于叉指电极上方的同时施加测量电流时，可以测量相应的电压(或其它合适的信号)，然后由波形处理器920进行分析。对于所有测量区域(例如，行1至行M)可以分别重复类似的布置。
例如，图8C和8D图示了可以如何响应于施加的测量电流(图8C)来分析测得的电压波形(图8D)以确定荚特点。如图8C中所示，在时间t1，可以将测量电流(例如，AC信号)施加到叉指电极，从而导致在图8D中所示的电压波形中从v0到v1的可测量的阶跃上升。可测量的阶跃与由于近似于短路的相对大的双层电容而可测量的实际阻抗对应(类似于以上参考图6A所描述的)。这个实际阻抗的值取决于荚的阻抗(例如，荚的内容物)。
如图8D中所示，在时间t1之后，电压信号可以大体上线性增加。例如，在时间t1和将来的时间t2之间，电压信号大体上可以从v1线性增加到v2。时间t1之后的波形的这部分的斜率与荚边界的双层电容对应。电压波形的斜率的值(例如，在t1和t2之间的时间段内v1与v2之间的差)取决于双层电容的量值。
因而，波形处理器可以将波形中的阶跃与在荚边界处与双层电容串联耦合的测得的实际电阻抗关联，其中测得的阻抗可以与荚阻抗相关。此外，波形处理器可以将测得的波形的斜率与荚边界处的双层电容量相关联，这可以与荚体积相关。可以利用查找表来执行测得的波形与荚阻抗或荚体积之间的这种相关。附加地或可替代地，可以使用参数化模型或其它合适种类的相关来从测得的波形确定荚阻抗和/或荚体积。在还有其它变体中，可以用将测得的波形与这种信息相关联的机器学习模型来解释荚阻抗、荚体积和/或其它化学或生物学信息。可以例如使用适用于训练从计算机视觉技术导出的数据的合适的机器学习算法来训练这种机器学习模型，如下面进一步详细描述的。
在一些变体中，作为测量随PDEP电压的变化级别而变化的荚阻抗的结果，可以测量一个或多个荚特点。一般而言，可以通过调整PDEP电压来控制用于保留荚的保持力的强度，因为PDEP力一般可以与PDEP电压的平方成比例。但是，荚对特定PDEP电压的测得的阻抗响应可以取决于荚的内容物、尺寸等而变化。因而，测得的阻抗响应与施加的PDEP电压的曲线或绘图可以用于表征荚。例如，可以在向电极施加第一PDEP电压的同时测量第一荚阻抗，并且可以在向电极施加第二PDE电压(与第一PDEP电压不同)的同时测量第二荚阻抗，等等，以便生成任何合适数量的测得的数据点。可以针对测得的荚收集测得的数据点并以任何合适的方式进行分析。在一个示例中，可以将测得的数据点(例如，经由最佳拟合技术)与至少一个与具有已知特点的特定荚类型相关联的已知曲线匹配，以便将测得的荚分类为特定的荚类型。在另一个示例中，可以使用合适的机器学习分类算法将测得的数据点共同地与特定的荚类型匹配。
图8E和8F图示了由该设备针对不同测试流体的两个样本随时间执行的示例性电压测量。与作为具有低电导率(23μS/cm)和高阻抗的第二测试溶液的样本B(图8F)相比，样本A(图8E)是具有高电导率(447μS/cm)和低阻抗的第一测试溶液。等流体体积的样本A和样本B分别沉积在设备的第一和第二阱中。图8E中所示的电压波形是通过将方波测量电流递送到包含样本A的第一阱中的测量区域并测量随后的电压响应而获得的。类似地，图8F中所示的电压波形是通过将相同的方波测量电流递送到包含样本B的第二阱中的测量区域获得的。在图8E和8F中，电压波形的斜率都与在样本和测量区域中电极之间的界面处的双层电容对应。但是，图8F描绘了比图8E中描绘的Vstep(A)高的Vstep(B)。与样本A相比，图7B中的Vstep(B)与样本B的相对高的阻抗对应。
因而，图8E和8F大体上图示了如何基于测量电压波形中的电压偏移量Vstep来识别样本的阻抗。将电压偏移量Vstep与预定阈值进行比较例如在确定样本特点中可以是有用的。
在一些变体中，设备可以被用于基于Vstep测量(并且相应地，样本实体的测得的阻抗)来识别样本实体的一个或多个二值特点。例如，在一个说明性应用中，设备可以被用于通过将测得的Vstep与预定阈值进行比较来确定包含在阱中沉积的荚中的细胞或凝集物的存在。高于预定阈值的测得的Vstep可以指示特定样本中存在至少一个细胞(因为细胞的存在有助于包含该细胞的样本的更高阻抗)，而低于预定阈值的测得的Vstep可以指示特定样本中不存在细胞。
此外，在一些变体中，设备可以被用于基于Vstep测量(以及相应地，样本实体的测得的阻抗)与多个预定阈值的比较来识别样本实体的特点。例如，在另一个说明性应用中，设备可以被用于识别沉积在阱中的样本中包含的细胞的数量。可以将测得的Vstep与多个逐步增加的阈值进行比较，以确定特定样本中存在多少个细胞(因为更多的细胞可以按比例缩放的方式共同有助于样本的更高阻抗)。此外，通过在多个时间点对样本进行测量并跟踪确定在每个时间点存在多少个细胞，设备可以被用于跟踪细胞生长速率。
至少使用上述原理，设备和方法的示例性应用可以测量广泛范围的合适样本特点。例如，细胞计数(例如，对循环的肿瘤细胞、白细胞和其它种类的细胞进行计数，诸如在多变量指数测定中)在肿瘤学和其它治疗领域中可以是有用的。作为另一个示例，在存在抗生素或抗真菌物质的情况下测量细胞随时间的生长可以提供对抗生素敏感性或抗真菌抗性的测度，其在药物开发、诊断和/或研究应用中可以是有用的。作为又一个示例，测量所关注的抗生素和抗真菌(例如，用于测试链球菌性喉炎、流感、狂犬病等)的凝集在诊断或其它应用中可以是有用的。下面进一步详细描述这些和其它示例性应用中的一些的扩展描述。
其它电极测量变体
如上所述，测量区域可以通过开关单独操作，如图9中所示。图10图示了可以用寻址方案来控制的测量区域的阵列1000的另一个变体。阵列1000包括n×m个测量区域的矩阵。每个测量区域包括相应的叉指电极集合，并且可以包括如上所述的狭缝扫描电极(但是未在图10中示出)。每个测量区域还可以包括允许“行，列”寻址方案的相应晶体管。例如，针对第0行和第0列中的区域识别晶体管1010。晶体管可以例如使用适当的薄膜技术由沉积在基板上的非晶硅构建。在这个示例中，为了寻址区域并在电极上施加电压，数模转换器(DAC)DAC1-DACn可以首先在每个DAC列中的晶体管的源极端子处设置列电压1030。接下来，地址驱动器ADDR1-ADDRm可以启用期望行的晶体管的栅极1040，以便将DAC电压传递到测量区域的所选择的行上。在一些变体中，DAC可以在时间上循环通过PDEP电压，该PDEP电压与要施加到测量区域的给定行的期望电压对应。地址驱动器顺序地或非顺序地可以启用测量区域的行，从而用期望的DAC电压更新它们。测量区域可以包括电容器，以在更新之间保留DAC电压。
在还有其它变体中，测量区域中的其它电极布置可以包括在设备的腔室中。例如，如图11中所示，代替具有叉指电极，测量区域的阵列1100可以包括接地电极1110，该接地电极1110结合在与有源电极1112的指相邻(例如，在图11所示的透视图中，在前面或后面)定位的电导材料的一个或多个平面片中。可以在平面片中切出小狭缝，以允许在有源电极1112和接地电极之间选择性地形成电场。有源电极1112和接地电极之间产生的电场可以是用于在一个或多个选择的测量区域中产生PDEP力的边缘场。
基于相机的测量
在一些变体中，如图3中所示，测定设备可以包括一个或多个相机(例如，示意性地示为相机350)，或者被配置为提供腔室310内的荚的基于相机的测量的其它合适的图像传感器。例如，腔室310的一个或多个表面(例如，上表面、下表面)的至少一部分可以包括基本上光学透明的材料，相机可以通过该材料观察腔室内的荚。整个表面可以包括光学透明材料，或者表面可以包括“窗口”或包括光学透明材料的部分。合适的光学透明材料包括例如聚碳酸酯或玻璃。在一些变体中，材料可以包括掺杂的玻璃或构图的玻璃。例如，构图的玻璃可以包括构图的聚合物薄膜(例如，厚度在约5μm和约100μm之间的范围)，诸如聚酰亚胺。在一些变体中，至少一个照明源360(例如，LED)可以布置在与相机350相对的腔室的一侧上，以便从背面照亮荚，并增强荚内容物的对比度和整体可见性。照明源360可以例如提供针对腔室的漫射照明或针对具体区域的集中照明光束。
如图3中所示，一个或多个相机可以安装在头顶位置，以提供包括腔室310的视野。应当理解的是，在其它变体中，可以以任何合适的朝向或位置安装任何合适数量的相机，包括成角度的(例如，在腔室的角落中)、沿着腔室的侧壁或沿着其下表面。此外，如图4A和图4B中所示的不同相机位置所示，一个或多个相机的位置(例如，X方向、Y方向和/或Z方向或深度)和/或朝向是可调整的。例如，可以将相机安装在轨道上，使得其位置和/或朝向可以通过致动的丝杠或其它合适的机制来控制。
相机可以包括光学的、热的和/或其它合适的成像传感器，用于捕获腔室310中的荚的静止图像和/或视频，其中可以将静止图像和/或视频用于荚的分析。如下面进一步详细描述的，静止图像和/或视频可以用于测量荚的一个或多个特点，诸如与荚的内容物相关的尺寸、形状、化学和/或生物信息(例如，反应中的颜色变化)和/或任何合适的信息。例如，除电极测量之外或作为电极测量的替代，还可以使用相机图像来测量荚的一个或多个特点。特别地，在如图3中所示的一些变体中，测定设备可以被配置为使用相机350来提供基于相机的测量，以及使用具有电极的测量区域370来提供电极测量(例如，类似于上述的那些)。
在示例性变体中，腔室可以包括第一表面(例如，下表面)，该第一表面包括具有带有电极的测量区域370的柔性电路板，以及第二表面(例如，上表面)，该第二表面包括与第一表面相邻且与第一表面间隔开的光学透明材料。在第一和第二表面之间通过的荚因此可以既经受电极测量又经受基于相机的测量。可替代地，测定设备可以被配置为使用测量区域370提供仅电极测量，或者使用相机350提供仅基于相机的测量。此外，在一些变体中，如下所述，相机图像可以被用于提供用于训练和/或测试将电极测量与具体荚特点相关联的机器学习算法的数据。此外，由于被压缩(例如，压缩成“煎饼”状)，荚可以被成形为使得其内容物被限制到近似二维平面。如图4D中所示，这个二维平面可以与一个或多个相机(例如，相机412A和412B)的焦平面430基本重合，从而改善相机对荚内容物(例如，分析物)的检测并提高基于相机的测量的质量。
可以使用合适的计算机视觉技术来执行各种基于相机的测量。例如，计算机视觉技术可以被用于测量腔室中一个或多个被成像的荚的尺寸和/或形状。在图19中示出了这种计算机视觉技术的示例性图示。在诸如背景移除、对比度增强等图像处理之后，可以使用边缘检测技术或另一种合适的计算机视觉算法在相机图像中识别荚P的边界，并且可以在相机图像上用圆圈1910或指示检测到的荚边界的其它标记来识别识别出的边界。可以通过测量识别出的荚边界的直径、周长或其它合适的维度(例如，圆圈1910的直径或周长)来确定荚P的尺寸，诸如基于与模板的比较的像素的数量。类似地，可以在多个荚上执行这个过程，使得可以测量整个荚的多分散性。在一些变体中，当荚被引入测定设备中时，可以基本实时地测量多分散性。此外，可以使用类似的计算机视觉技术来基本上实时地跟踪荚位置。
作为另一个示例，计算机视觉技术可以被用于检测和测量荚内的凝集，从而使得能够在多种应用中进行分析物测量(例如，药物发现、研究、诊断等)。例如，荚可以包括对目标分析物具有特异性的试剂颗粒(例如，抗体包被的珠子)，该试剂颗粒可以或可以不存在于特定的荚中。如果荚中不存在分析物，那么在分析物和试剂颗粒之间不会发生凝集(结块)。相反，如果分析物存在于荚中，那么会发生这种凝集。
如上所述，荚可以在测定设备内(例如，在两个表面之间)压缩，从而被限制到近似二维平面中，并且有利的是，这个二维平面可以与一个或多个相机的焦平面基本重合。当沿着大体上正交于焦平面的轴线观察时，取决于是否存在凝集，荚可以具有不同的光学外观。例如，如图20A的示意图中所示，试剂颗粒在荚中看起来更弥散或分布，而基本上不存在凝集。相反，在存在凝集的荚中，试剂颗粒会明显凝集，并且凝集将趋于导致更少、更大的结块。例如，如图21A的示意图中所示，凝集可以趋于导致在二维焦平面内出现单个结块“A”(近似于“一维点”)。
在一些变体中，用于检测和/或测量荚中的凝集的计算机视觉技术可以至少部分地基于荚的光学图像中的像素暗度或灰度强度的分布。例如，如图20B中所示，对应于未凝集的荚，荚的光学图像中的灰度像素暗度直方图一般可以近似为低的宽钟形曲线。这个低的宽钟形曲线一般与光学图像中所描绘的分布的试剂颗粒对应，其中像素具有宽的较低范围的各个灰度暗度。相反，如图21B中所示，对应于凝集的荚，荚的光学图像中的灰度像素暗度直方图一般可以近似为“尖锐的峰”曲线。这个“尖锐的峰”曲线一般与光学图像中共同描绘的较大的、结块的试剂颗粒对应，其像素具有更窄、更高范围的灰度暗度。因此，可以分析荚的图像的像素灰度直方图的形状，以便确定荚中是否存在凝集。附加地或可替代地，可以分析荚的图像的平均像素灰度值，以确定在荚中是否存在凝集。例如，如果平均像素灰度值低于预定阈值，那么可以将荚视为不存在凝集。作为另一个示例，如果平均像素灰度值高于预定阈值，那么可以将荚视为存在凝集。
附加地或可替代地，用于检测和/或测量凝集的计算机视觉技术可以至少部分地基于被成像的荚内的实体(试剂颗粒、凝集的结块)的检测到的尺寸。可以将合适的边缘检测技术(例如，像素强度阈值)应用于荚的图像，以定位被成像的荚内的实体的边界，从而确定其尺寸。如图20C中所示，对应于未凝集的荚，荚中实体的尺寸的直方图可以趋于指示许多较小尺寸的实体。相反，如图21C中所示，对应于凝集的荚，荚中实体的尺寸的直方图可以趋于指示更少、更大的实体。
与以上任一种技术类似，可以执行凝集程度或量的测量。例如，检测到更少、更大的结块(例如，可以由具有更暗的灰度强度的更多像素指示)可以指示更大的凝集。
在还有其它变体中，计算机视觉技术可以被用于表征随时间推移的荚内容物的动态质量。例如，可以通过比较如上所述的基于相机的连续凝集测量来测量凝集速率。作为另一个示例，响应于诸如测定设备的搅动之类的机械输入(例如，分离或结块的速率和/或程度)的凝集尺寸的变化可以是表征荚及其内容物的有用度量。
因而，在一些变体中，测定设备可以使用诸如上述的合适计算机视觉技术来执行基于相机的荚特点的测量，诸如尺寸或凝集(作为上述电极测量的补充或替代)。
图22-23是示例性图像和数据，其图示了对荚中的非凝集和凝集的基于相机的检测。特别地，图22A和23A是荚的相机图像，其包括至少对免疫球蛋白G(IgG)具有特异性的抗体包被的珠子。但是，图22A中的荚具有0ppm的IgG，因此没有表现出凝集，而图23A中的荚具有250ppm的IgG，因此确实表现出一定程度的凝集。图22B是图22A中所示的被环绕的荚的图像的像素灰度强度的直方图，并且因而具有可以被解释为检测荚的非凝集的大体上钟形的曲线。图23B是图23A所示的被环绕的荚的图像的像素灰度强度的相似直方图，并且因而具有大体上“锐利的峰”曲线(与图22B相比，显著趋于较高的平均像素灰度强度)，其可以被解释为检测到荚的凝集。
用于处理样本实体的方法
一般而言，如图12中所示，用于处理样本实体的方法1200包括以下步骤中的至少一些：在包括测量区域的阵列的腔室中接纳多个样本实体1210，测量测量区域中的至少一个样本实体的第一特点，并至少部分地基于测得的第一特点将样本实体保留在测量区域中1240。在一些变体中，方法1200可以包括测量保留的样本实体1250的第二特点，和/或对样本实体进行分选1260。在一些变体中，样本实体可以是多分散的。此外，在一些变体中，该方法可以包括利用腔室内的虚拟标签跟踪样本实体1230，其中该虚拟标签可以与特定样本实体相关联并且可以存储与样本实体相关的信息，诸如关于样本实体的识别信息或各种一个或多个特点(例如，尺寸、形状、内容物等)。
腔室填充
当多个荚或其它合适的样本实体通过流体泵系统或以任何合适的方式进入腔室时，它们可以被接纳在腔室中(例如，类似于上述的那些)。在一些变体中，可以将荚转移到腔室中，直到腔室基本充满为止(例如，至少一个荚与腔室中的所有或几乎所有测量区域接触)。监视填充水平的一个示例是使用测量区域中的电极(例如，拆分开的扫描电极)来确定腔室内各个位置处的每个测量区域上是否存在荚。附加地或可替代地，可以通过测量流体泵系统内的体积流率来监视填充水平。
在一些变体中，在将荚转移到腔室中的开始时，流率可以逐渐斜坡上升(例如，以快速填充腔室并加速荚的处理)。附加地或可替代地，在荚转移的结束附近(例如，当腔室几乎被充满时，诸如处于约90％的容量)，荚进入腔室的流率可以逐渐斜坡降低。在降低的流率的情况下，荚可以趋于以较慢的速度在腔室内行进，以适于执行电极测量和以其它方式处理荚。当确定腔室足够满时，可以中止荚的流率。
测量和激活
在一些变体中，测量样本实体1220的第一特点可以包括利用狭缝扫描电极(诸如上述的那些)执行测量。例如，可以通过在至少一个荚横穿测量区域(例如，处于运动中)时向测量区域中的电极施加测量电流，并且测量可以与荚尺寸和/或形状相关的电压波形(或其它电气测量)，如上面进一步详细描述的。在其它变体中，测量样本实体1220的第一特点可以包括执行基于相机的测量，诸如上述的那些。例如，可以通过利用计算机视觉技术(例如，基于边缘检测、像素灰度强度等)确定荚尺寸和/或形状来执行测量，如上面进一步详细描述的。
将样本实体1240保留在测量区域中可以包括将电压施加到测量区域中的电极(例如，叉指电极或其它具有核实形状和图案的电极)，这可以使得保持力(例如，PDEP力)以足够的力吸引电极，以减慢荚的速度或将荚基本固定在测量区域上。可以基于测得的第一特点将荚保留在测量区域中，这可以例如确定在测量区域上是否存在多个荚和/或荚的尺寸或形状。在一些变体中，仅某种类型的单个荚可以保留在测量区域上。
由于测量区域可以彼此独立地操作，因此可以以任何合适的时间和/或空间方式选择性地保留荚。例如，各种荚可以由电极以荚的期望空间图案保留在测量区域的阵列内。各种荚中的至少一些可以或者串行地(例如，顺序地)以期望的空间图案保留，和/或各种荚中的至少一些可以基本同时地(例如，并行地)以期望的空间图案保留。
此外，应当理解的是，除了荚保留之外，荚的“激活”或操控形式也可以由测量区域中的电极执行。例如，假设可以要求阈值PDEP电压来基本固定荚，那么可以将低于阈值PDEP电压的PDEP电压施加到测量区域的电极，以便延迟荚的移动(例如，使得荚减速，但不会停滞)。作为另一个示例，可以将显著高于阈值PDEP电压的PDEP电压施加到测量区域的电极，以加速附近的荚。
可以测量附加的荚特点，诸如当荚被保留在测量区域上(或以其它方式由其激活)时。例如，可以通过施加测量电流并分析所产生的波形来对保留的荚进行第二、第三或附加测量，其中所产生的波形指示荚阻抗并反映关于荚内容物的化学和/或生物信息。附加地或可替代地，方法可以包括利用至少一个图像传感器(例如，相机)来测量一个或多个荚特点。
在一些变体中，方法可以包括执行第一测量(例如，阻抗测量)，在预定时间段之后执行第二测量，以及比较第一与第二测量以便确定荚特点。
此外，即使当荚没有被保留或如上所述以其它方式被“激活”或操纵时，也可以测量附加的荚特点。例如，在荚不被保留时与荚被保留时之间的荚阻抗之差本身可以用作荚特点。如图13A和13B的示意图中所示，例如，当如图13A所示荚没有保留在测量区域上时(例如，未施加PDEP电压)，较早的测量可以指示荚特点，而如图13B所示荚被保留时较晚的测量可以指示荚特点。较早与较晚测量之间的差可以是明显的荚特点。在图13A与13B之间，荚P1的内容物表现出相对高的堆积密度亲和力，因为荚内容物趋于响应于PDEP力而更密集地堆积。相反，荚P2的内容物证明了相对低的堆积密度亲和力，因为荚内容物趋于响应于PDEP力而不更改堆积密度。因而，如差分测量中所反映的堆积密度亲和力可以是明显的荚特点。作为另一个示例，在图13A与图13B之间，荚P3的尺寸(直径)增加，并且尺寸差可以是明显的荚特点。
附加地或可替代地，在一些变体中，可以省略荚的保留。例如，在其中执行基于相机的荚特点的测量的变体中(例如，类似于本文所述的那些技术)，此类基于相机的测量本身可以足以提供对其内容物的洞察(例如，凝集)，和/或与本文所述的基于电极的测量组合。
跟踪
在一些变体中，方法可以包括跟踪至少一个样本实体。跟踪样本实体1230可以包括跟踪样本实体在腔室内的位置和/或轨迹。例如，一旦荚被识别为存在于具有狭缝扫描电极或其它测量电极的特定测量区域上，控制器(例如，以上参考图9描述的控制器910)就可以创建与荚相关联的虚拟标签。作为另一个示例，一旦在图像中识别出了荚，就可以创建虚拟标签。在一些变体中，虚拟标签可以包括存储在任何合适的存储设备中的向量或其它数据构造，并且可以包括关于荚的相关识别信息(例如，尺寸、形状、对于荚可以是唯一的其它识别特点等)。当荚在腔室内循环并与各种测量区域相互作用时，关于荚的信息可以由测量区域和/或相机连续收集。例如，在第一测量区域中对荚进行测量并且在虚拟标签中存储关于荚的至少一个识别特点之后，可以基于该识别特点随后在第二测量区域中对荚进行测量和识别。作为另一个示例，在对荚执行基于相机的测量并且将关于荚的至少一个识别特点存储在虚拟标签中之后，可以基于该识别特点随后在第二相机图像中对荚进行测量和识别。第二测量区域中(或在与荚相互作用的第三、第四和任何后续测量区域中，其中荚在腔室内循环)的任何附加测量和/或来自图像传感器的测量可以连同指示测量时间的时间戳(或指示测量的数值次序的索引等)一起进一步添加到虚拟标签。与通过氧化还原或其它化学反应消耗的常规分析中的样本实体标签不同，与荚相关联的虚拟标签可以被存储并无限次调用，诸如为了在分选期间跟踪荚或识别荚放置，如下所述。
分选
在一些变体中，方法可以包括对至少一个样本实体进行分选。对荚进行分选可以包括以保持力(例如，PDEP力)将荚的第一部分选择性地保留在腔室中，并使荚的第二部分经由腔室的一个或多个出口离开。例如，如图14A的示意图中大体上所示，腔室可以包括多个荚。虽然荚被描绘为基本上是单分散的，但是应当理解的是，在其它变体中，荚可以是多分散的。可以期望将行R1和R4中的荚与行R2和R3中的荚隔离。因而，可以通过在底层的电极/测量区域上施加PDEP电压来保留R1和R4行中的荚(如图14B中所示被激活)，而R2和R3行中的荚可以保持自由。如图14C中所示，行R2和R3中的自由荚可以经由一个或多个出口从腔室中移除(例如，通过流体流和/或腔室的倾斜以充分利用重力和浮力效应)，使得仅行R1和R4行中的荚保持。一般而言，分选可以基于测得的荚内容物、荚尺寸、荚形状、荚在腔室内的位置和/或任何合适的特点。
在分选期间，由于可以独立地控制每个测量区域以保留或不保留荚，因此被保留或以其它方式被激活的荚可以处于任何期望的空间图案。例如，如图15A中所示，可以保留一般位于腔室的上侧和下侧的荚，而一般沿着腔室的中央区域定位的自由荚可以被允许离开腔室。作为另一个示例，如图15B中所示，可以以允许自由荚沿着大体蜿蜒的路径离开腔室的方式布置要保留的被选择的荚。应当理解的是，这些保留图案仅是示例性的，并且可以使用任何合适的荚激活图案来对荚进行分选。
可以以各种方式中的一种或多种来操纵自由荚以离开腔室。在一些变体中，重力和浮力效果可以至少部分地用于将荚引向腔室的一个或多个出口。例如，在一些变体中，荚的密度可以小于其周围介质，使得荚趋于在介质内漂浮或上升。如图16A的示意图中所示，荚A-F(在这里以图形表示为多分散球体)位于腔室1610内，该腔室1610具有带有电极1620的测量区域的阵列。荚A-C被保留在测量区域1上，诸如借助于PDEP力，而荚D-F被定位在测量区域2上但可以自由循环。在图16B中，腔室1610是倾斜的。因为荚D-F的密度小于其周围介质，并且在测量区域2上未固定在适当位置，所以荚D-F由于浮力F而向上指向腔室之外。相反，荚A-C在测量区域1上固定在适当位置并且防止荚离开腔室，从而从荚A-C中分拣出荚D-F。在一些变体中，腔室可以在多个方向上倾斜以指引荚从腔室的不同出口离开。例如，可以分阶段释放不同的荚集合，其中在每个阶段，腔室在不同方向倾斜，因此自由荚通过不同的出口离开。
在一些变体中，分类可以附加地或可替代地包括将流动流(例如，经由压力源，诸如一个或多个流体泵、移液动作和/或其它合适的压力源)引入腔室中以从腔室中冲洗自由荚。可以将流动流定位在各种合适的位置处，以将荚朝着特定的出口指引。在一些变体中，可以分阶段释放不同的荚集合，其中在每个阶段，不同的流动流将释放的荚推向不同的出口。
应当理解的是，倾斜和流动流可以串行和/或并行使用，以便以任何合适的方式对荚进行分选。附加地或可替代地，腔室壁、表面蚀刻、分区和/或腔室的任何合适的结构特征可以被用于重定向荚并对其进行分选。
训练电极测量模型
如上所述，在一些变体中，可以通过使用合适的机器学习算法训练的电极测量模型来将电极测量与荚特点相关。例如，可以使用合适的监督或非监督机器学习算法(诸如神经网络算法、决策树、向量机等)来训练电极测量模型。在一些变体中，针对电极测量的训练数据(例如，特点向量)可以包括与一个或多个荚的同一集合相关的已知特点和经验电极测量数据。形成训练数据的一部分的荚特点可以例如通过计算机视觉技术来确定，如下所述。通过将机器学习算法应用于训练数据，可以在电极测量模型中开发并实施电极测量与荚特点之间的关系。此外，可以通过使用与训练数据相同类型的测试数据(例如，已知的特点和测试荚集合的电极测量数据)来测试并迭代经训练的电极测量模型。
图18是测定开发系统1800的示意图，其包括测定设备1810和用于操作测定设备1810的控制系统1820(包括一个或多个处理器)，该测定设备1810具有带有与上述电极相似的电极的测量区域的阵列。测定设备1810还可以包括一个或多个朝着测量区域指向的相机(例如，提供光学图像、热图像等)，使得被引入测定设备1810中的荚可以用相机和电极来感测和/或测量，如上所述。测定设备1810可以包括用于将荚引入测定设备的机电布置，诸如用于开发训练数据。
在一些变体中，可以至少部分地通过测量被引入测定设备1810中的至少一个荚的电气特点(例如，荚阻抗)、接收荚的一个或多个图像并测量荚的至少一个特点来开发训练数据，其中测量荚的至少一个特点是通过用计算机视觉技术分析一个或多个图像。换句话说，当荚移动通过测定设备1810时，可以用电极和相机两者基本上实时地测量荚。例如，可以使用合适的计算机视觉技术(例如，边缘检测技术)来确定荚尺寸、计算荚集合内的多分散性或尺寸差异并解释与荚相关的生物信息(例如，荚内容物)。
此外，应当理解的是，在一些变体中，图18中所示的测定开发系统1800可以附加地或可替代地用于处理荚以用于研究和/或诊断目的，而不仅仅是用于训练数据的开发。例如，可以获得荚的电极测量和相机测量两者，以在确定荚的特点时提供验证和/或冗余。
示例性应用
在本文描述的设备和方法的一个示例性应用中，包括酵母细胞的荚可以被引入腔室中。可以测量荚(以及其中包含的酵母细胞)的电阻抗，以提供第一(例如，基线)阻抗测量。可以随后在预定时间段之后第二次测量荚的电阻抗，以提供第二阻抗测量。由于酵母细胞的生长影响阻抗，因此第一与第二阻抗测量之间的差可以用于单独地确定每个荚内酵母培养物的生长。可以进行附加的阻抗测量以进一步确定每个荚中培养物的生长趋势。此外，从关于所有荚的信息生成的统计数据可以用于确定酵母的生长轨迹。
在本文描述的设备和方法的另一个示例性应用中，包括细菌细胞的荚可以被引入腔室中。各种浓度的水溶性抗生素可以溶解在每个荚的水性内容物中。例如，第一荚集合中的每一个可以包括第一浓度的可溶性抗生素和细菌，第二荚集合中的每一个可以包括第二浓度的可溶性抗生素和细菌，等等。可以测量荚的电阻抗以提供第一(例如，基线)阻抗测量。随后可以第二次测量荚的电阻抗，以提供第二阻抗测量。由于细胞分裂(例如，产生的细胞的数量)影响荚的阻抗，因此第一阻抗测量与第二阻抗测量之间的差可以用于评估细菌对不同浓度抗生素的不同反应。可以进行附加的阻抗测量，以进一步确定细胞分裂的趋势以及细菌对抗生素的扩展反应。因而，测定设备可以例如用于表征细菌对抗生素的抗性和/或选择用于治疗用途的有效抗生素浓度。
在本文描述的设备和方法的另一个示例性应用中，包括来自不同细胞系的细胞的荚可以被引入腔室中。例如，可以对不同的细胞系进行遗传更改(例如，以在其表面上表达不同蛋白质的变体)。合适的药物或其它小分子(正在研究其与细胞的相互作用)可以与细胞一起包含在每个荚中。例如，第一荚集合中的每一个可以包括具有第一遗传更改的细胞和药物，第二荚集合中的每一个可以包括具有第二遗传更改的细胞和药物，等等。可以测量荚的电阻抗以提供第一(例如，基线)阻抗测量。随后可以第二次测量荚的电阻抗，以提供第二阻抗测量。由于细胞的反应(例如，由于吸收药物而导致的形态、凝集等)会影响荚的阻抗，因此第一阻抗测量与第二阻抗测量之间的差可以用于评估不同种类的细胞如何对药物的存在做出反应。可以进行附加的阻抗测量以进一步确定细胞反应的趋势。因而，测定设备可以例如用于表征细胞系中的每种遗传更改相对于药物反应的效应，并且这些效应可以用作药物、人、植物、微生物等应用的模型。
在本文描述的设备和方法的另一个示例性应用中，可以将包括抗体包被的乳胶珠的荚引入腔室中。珠子可以是多分散的。抗体可以与所关注的具体抗原(例如，用于测试链球菌性喉炎或流行性感冒的抗原、用于测试前列腺癌或其它蛋白质的前列腺特异性抗原等)对应。可以将患者样本引入每个荚中，以测试所关注的抗原的存在。可以测量荚的电阻抗以提供第一(例如，基线)阻抗测量。在一些变体中，可以搅动荚以促进荚内的内容物的混合。随后可以第二次测量荚的电阻抗，以提供第二阻抗测量。由于由抗体和任何抗原的结合产生的凝集会影响荚的阻抗，因此第一阻抗测量与第二阻抗测量之间的差可以用于评估荚的凝集或自聚集。因而，测定设备可以例如用于测试所关注的抗原的存在，从而诊断患者的相关联的状况(例如，链球菌性喉炎、流行性感冒、前列腺癌等)。在其它变体中，第一阻抗测量与第二阻抗测量之间的差(以及任何其它阻抗测量，和/或阻抗测量之间经过的时间)可以用于评估由于凝集的荚的表面结合特性而产生的胶体稳定性。
为了说明的目的，前面的描述使用具体的术语来提供对本发明的透彻理解。但是，对于本领域技术人员清晰的是，不需要具体细节即可实践本发明。因此，出于说明和描述的目的，给出了本发明的具体实施例的前述描述。它们并不旨在是详尽的或将本发明限制到所公开的精确形式；显然，鉴于以上教导，许多修改和变化是可能的。选择和描述实施例是为了解释本发明的原理及其实际应用，因此它们使本领域的其他技术人员能够利用本发明以及具有适于预期的特定用途的各种修改的各种实施例。意图是以下权利要求及其等同物定义本发明的范围。

Claims (48)

1.一种用于处理样本实体的系统，包括：
腔室，包括具有测量区域的阵列的表面，其中至少一个测量区域包括一个或多个电极的第一集合和一个或多个电极的第二集合，
其中第一电极集合被配置为当样本实体横穿第一电极集合时测量样本实体的第一特点，以及
其中第二电极集合被配置为至少部分地基于测得的第一特点在所述至少一个测量区域中选择性地保留样本实体。
2.如权利要求1所述的系统，其中第一特点至少部分地基于样本实体的测得的双层电容来测量。
3.如权利要求2所述的系统，其中第一特点包括样本实体的尺寸和形状中的至少一个。
4.如权利要求1所述的系统，其中第一电极集合中的至少一个大于样本实体的直径。
5.如权利要求1所述的系统，其中第一电极集合包括被扫描距离隔开的至少两个细长电极。
6.如权利要求1所述的系统，其中第二电极集合中的至少一个被配置为以介电泳力保留样本实体。
7.如权利要求1所述的系统，其中第二电极集合包括叉指电极。
8.如权利要求1所述的系统，其中第一电极集合和第二电极集合中的至少一个被配置为至少部分地基于与样本实体的双层电容耦合的样本实体的测得的电阻抗来测量样本实体的第二特点。
9.如权利要求1所述的系统，还包括图像传感器，该图像传感器被配置为测量样本实体的第二特点。
10.如权利要求1所述的系统，其中测量区域的阵列包括二维网格。
11.如权利要求1所述的系统，其中该系统被配置为处理多分散样本实体。
12.如权利要求1所述的系统，其中腔室包括第一表面和从第一表面偏移间隙距离的第二表面，该间隙距离被配置为将第一表面和第二表面之间的样本实体压缩成荚。
13.一种用于处理至少一个样本实体的系统，包括：
腔室，包括测量区域的阵列，其中至少一个测量区域包括大于样本实体的直径的至少一个电极；以及
其中所述至少一个电极被配置为当样本实体横穿所述至少一个电极时测量样本实体的特点。
14.如权利要求13所述的系统，其中所述至少一个测量区域包括被扫描距离隔开的至少两个细长电极。
15.如权利要求13所述的系统，其中所述至少一个测量区域包括至少一个电极，所述至少一个电极被配置为以介电泳力保留样本实体。
16.如权利要求13所述的系统，其中测量区域的阵列是二维网格。
17.如权利要求13所述的系统，其中该系统被配置为处理多分散样本实体。
18.如权利要求13所述的系统，其中腔室包括第一表面和从第一表面偏移间隙距离的第二表面，该间隙距离被配置为将第一表面和第二表面之间的样本实体压缩成荚。
19.一种用于处理样本实体的方法，包括：
在包括测量区域的阵列的腔室中接纳多个样本实体，其中至少一个测量区域包括多个电极；
当样本实体横穿电极的至少一部分时，用电极的该部分测量至少一个样本实体的第一特点；以及
至少部分地基于测得的第一特点将样本实体保留在所述至少一个测量区域中。
20.如权利要求19所述的方法，其中接纳所述多个样本实体包括使至少一个样本实体变形以增加样本实体与腔室的表面之间的接触面积。
21.如权利要求19所述的方法，其中测量第一特点包括将交流电流从电极的所述部分递送到样本实体。
22.如权利要求21所述的方法，其中测量第一特点包括当样本实体横穿电极的所述部分时周期性地递送电流。
23.如权利要求19所述的方法，其中将样本实体保留在所述至少一个测量区域中包括用电极的至少一部分生成介电泳力。
24.如权利要求19所述的方法，还包括测量保留的样本实体的第二特点。
25.如权利要求24所述的方法，其中第二特点与样本实体内的一个或多个细胞的数量、尺寸、形态和分区中的至少一项有关。
26.如权利要求24所述的方法，其中第二特点与样本实体内的凝集程度有关。
27.如权利要求24所述的方法，其中测量第二特点包括将交流电流递送到样本实体，以及测量与样本实体的双层电容耦合的阻抗。
28.如权利要求19所述的方法，还包括创建与样本实体相关联的虚拟标签，其中该虚拟标签包括至少样本实体的第一特点。
29.如权利要求19所述的方法，还包括对所述多个样本实体进行分选。
30.如权利要求29所述的方法，其中分选包括选择性地将样本实体的第一部分保留在一个或多个测量区域上。
31.如权利要求30所述的方法，其中分选包括将流体流引入腔室以操纵不同于样本实体的第一部分的样本实体的第二部分。
32.如权利要求19所述的方法，其中所述多个样本实体是多分散的。
33.如权利要求19所述的方法，还包括将样本实体中的至少一个压缩成腔室中的荚。
34.一种用于处理样本实体的系统，包括：
腔室，包括第一表面和从第一表面偏移的第二表面，其中第一表面和第二表面被配置为将样本实体压缩成扁平的荚，
其中第一表面和第二表面中的至少一个包括光学透明材料。
35.如权利要求34所述的系统，其中腔室包括被构造为接纳多个样本实体的入口和被构造为释放所接纳的样本实体的至少一部分的出口。
36.如权利要求35所述的系统，还包括被构造为在入口和出口之间产生流体压力差的流体泵。
37.如权利要求36所述的系统，其中流体泵是流体地连接到腔室的出口的真空泵。
38.如权利要求36所述的系统，还包括测量区域的阵列，其中测量区域包括至少一个电极。
39.如权利要求38所述的系统，其中第一表面包括电路板，该电路板包括测量区域的阵列，并且第二表面包括光学透明材料。
40.如权利要求38所述的系统，其中电路板是柔性电路板。
41.如权利要求34所述的系统，其中光学透明材料包括玻璃。
42.如权利要求34所述的系统，其中第一表面和第二表面偏移小于约25μm。
43.如权利要求42所述的系统，其中第一表面和第二表面偏移约5μm。
44.如权利要求34所述的系统，还包括图像传感器，该图像传感器被布置为捕获腔室的至少一部分。
45.如权利要求44所述的系统，其中图像传感器的焦平面与腔室的第一表面和第二表面之一基本上重合。
46.如权利要求44所述的系统，其中图像传感器的焦平面位于腔室的第一表面与第二表面之间。
47.如权利要求44所述的系统，其中图像传感器是光学图像传感器。
48.如权利要求34所述的系统，还包括照明源，其中该照明源和图像传感器布置在腔室的相对表面上。
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