CN117677388A - 某些化学实体、组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述了包含抗癌药物的化学栓塞组合物、制备方法及其在治疗诸如肝癌的癌症中的用途。

Description

某些化学实体、组合物和方法
交叉引用
本申请要求于2021年5月12日提交的美国临时申请号63/187,823的权益，该申请在此通过引用而整体并入。
背景技术
癌症可以看作是肿瘤细胞与其环境(包括其正常邻近细胞)之间通信的中断。生长刺激信号和生长抑制信号两者通常在组织内的细胞之间交换。正常情况下，细胞在不存在刺激信号的情况下不会分裂，同样，在存在抑制信号的情况下会停止分裂。在癌性或肿瘤状态下，细胞获得“覆盖”这些信号并在正常细胞无法生长的条件下增殖的能力。
强心类固醇，如地高辛和洋地黄毒苷，是一类天然衍生的化合物，其结合并抑制Na+/K+-ATP酶(钠泵)。这个家族的成员多年来一直用于治疗心力衰竭和心律失常。最近的研究结果表明，这些化合物可能参与几个重要细胞过程的调节。几种强心类固醇诸如洋地黄毒苷和夹竹桃苷已显示出对人体肿瘤细胞生长的抑制作用。
发明内容
在一方面，本公开提供了一种化学栓塞组合物，其包含装入药物洗脱珠中的(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基哌嗪-1-甲酸酯(化合物A)：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物洗脱珠是阴离子药物洗脱珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括修饰的聚乙烯醇(PVA)水凝胶珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括磺酸盐修饰的聚乙烯醇水凝胶珠或羧基修饰的聚乙烯醇丙烯酸酯珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括DC或/>药物洗脱珠。
在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约70μm至约700μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约70μm至约150μm、约100μm至约300μm、约300μm至约500μm或约500μm至约700μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约100μm至约300μm的平均直径。
在一些实施方案中，化合物是(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基哌嗪-1-甲酸酯(化合物A)。
在一些实施方案中，化学栓塞组合物包含每1g药物洗脱珠从约0.5mg至约5mg的化合物A。在一些实施方案中，化学栓塞组合物包含每1g药物洗脱珠从约1mg至约2mg的化合物A。在一些实施方案中，化学栓塞组合物包含每1g药物洗脱珠从约1.4mg至约1.6mg的化合物A。
在另一方面，本公开提供了本文所提供的化学栓塞组合物，其用于在治疗实体瘤癌症的方法中使用。
在一些实施方案中，实体瘤癌症包括恶性血管化过多肿瘤。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤选自肝细胞瘤、肝细胞癌(HCC)、肝转移、胆管瘤、神经内分泌肿瘤、GIST肝转移和肾癌。
在另一方面，本公开提供了一种水性化学栓塞组合物，其包含装入药物洗脱珠中的(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基哌嗪-1-甲酸酯(化合物A)：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，水性化学栓塞组合物还包含缓冲剂。在一些实施方案中，缓冲剂包括磷酸、柠檬酸、乙酸、组氨酸、乳酸、氨丁三醇、葡萄糖酸、天冬氨酸、谷氨酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、α-酮戊二酸、氢氧化钠、磷酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、氢氧化钾、磷酸钾、柠檬酸钾、乙酸钾或其组合。在一些实施方案中，缓冲剂包括乙酸钠、乙酸或其组合。
在一些实施方案中，缓冲剂具有从约10mM至约500mM的浓度。在一些实施方案中，缓冲剂具有约100mM的浓度。
在一些实施方案中，水性化学栓塞组合物的pH为从约3.5至约7.5。在一些实施方案中，水性化学栓塞组合物的pH为从约4.5至约5.5。在一些实施方案中，水性化学栓塞组合物的pH为约5.0。
在一些实施方案中，药物洗脱珠是阴离子药物洗脱珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括修饰的聚乙烯醇(PVA)水凝胶珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括磺酸盐修饰的聚乙烯醇水凝胶珠或羧基修饰的聚乙烯醇丙烯酸酯珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括DC或/>药物洗脱珠。
在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约70μm至约700μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约70μm至约150μm、约100μm至约300μm、约300μm至约500μm或约500μm至约700μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约100μm至约300μm的平均直径。
在一些实施方案中，药物洗脱珠的浓度为从约0.1g/mL至约1g/mL。在一些实施方案中，药物洗脱珠的浓度为从约0.1g/mL至约0.5g/mL。在一些实施方案中，药物洗脱珠的浓度为约0.25g/mL。
在一些实施方案中，化合物是(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基哌嗪-1-甲酸酯(化合物A)。
在一些实施方案中，水性化学栓塞组合物包含每1g药物洗脱珠从约0.5mg至约5mg的化合物A。在一些实施方案中，水性化学栓塞组合物包含每1g药物洗脱珠从约1mg至约2mg的化合物A。在一些实施方案中，水性化学栓塞组合物包含每1g药物洗脱珠从约1.4mg至约1.6mg的化合物A。
在另一方面，本公开提供了本文所提供的水性化学栓塞组合物，其用于在治疗实体瘤癌症的方法中使用。
在一些实施方案中，实体瘤癌症包括恶性血管化过多肿瘤。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤选自肝细胞瘤、肝细胞癌(HCC)、肝转移、胆管瘤、神经内分泌肿瘤、GIST肝转移和肾癌。
在另一方面，本公开提供了一种治疗对象中的实体瘤癌症的方法，该方法包括向有需要的对象施用化学栓塞组合物，该化学栓塞组合物包含装入药物洗脱珠中的治疗有效量的(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基哌嗪-1-甲酸酯(化合物A)：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，实体瘤癌症包括恶性血管化过多肿瘤。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤选自肝细胞瘤、肝细胞癌(HCC)、肝转移、胆管瘤、神经内分泌肿瘤、GIST肝转移和肾癌。在一些实施方案中，实体瘤癌症是不可切除的。
在另一方面，本公开提供了一种治疗对象中的肝细胞癌(HCC)的方法，该方法包括向有需要的对象施用化学栓塞组合物，该化学栓塞组合物包含装入药物洗脱珠中的治疗有效量的(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基哌嗪-1-甲酸酯(化合物A)：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，HCC是不可切除的。
在一些实施方案中，将化学栓塞组合物直接施用于对象的肝脏中的肝动脉。
在一些实施方案中，化学栓塞组合物包含从约1.4mg至约1.6mg的化合物A和约1g的药物洗脱珠。
在一些实施方案中，化学栓塞组合物是本文所提供的化学栓塞组合物。
在一些实施方案中，化学栓塞组合物是本文所提供的水性化学栓塞组合物。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同具体地和单独地指出通过引用而并入每个单独的出版物、专利或专利申请。
具体实施方式
药物洗脱珠(DEB)已成为一种以靶向和可控方式递送化学疗法，同时降低全身毒性并维持局部活性的手段。在栓塞治疗(诸如经动脉化学栓塞术(TACE))中使用DEB将外周动脉闭塞的治疗效果与化疗剂的局部施用相结合。由于供应给肝癌的血液的95％经由肝动脉供应，而供应给周围健康组织的血液的超过75％经由肝门静脉供应，因此DEB-TACE非常适合用于肝癌的靶向治疗。
相当一部分HCC患者出现或进展为中期疾病，并且这些患者通常接受经动脉化学栓塞术(TACE)或经动脉栓塞术(TAE)治疗。然而，由于TACE/TAE通常是姑息性治疗，其为增加有效全身治疗提供了潜在的支柱，目的是改善生存结果。化合物A是一种有效的Na+/K+-ATP酶抑制剂，对Na+/K+-ATP酶的IC50约为20nM。化合物A通过其主要靶标Na+/K+-ATP酶，通过包括细胞周期停滞、细胞凋亡和自噬细胞死亡在内的多种信号转导途径发挥其抗癌活性。
化合物A
如本文所用，化合物A是指(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基哌嗪-1-甲酸酯，其化学结构如下所示：
先前已经制备了化合物A(参见WO 2011/085641、美国专利号8,334,376、美国专利号8,993,550、美国专利号9,399,659、美国专利号9,814,735、美国专利号10,179,141、美国专利号10,471,078和美国专利申请号16/584,263)。
I.附加定义
如本文所用，“活性剂”用于指具有生物活性的化学实体。在某些实施方案中，“活性剂”是具有药学效用的化合物。例如活性剂可以是抗癌治疗药物。
如本文所用，“调控”是指相对于不存在化学实体的情况下的活性，作为对如本文所描述化学实体的存在的直接或间接反应的活性变化。该变化可能是活性的增加或活性的降低，并且可能是由于化合物与靶标的直接相互作用，或由于化合物与继而影响靶标活性的一个或多个其他因素的相互作用而产生的。例如，化学实体的存在例如可能通过直接与靶标结合，通过(直接地或间接地)使另一因素增加或降低靶标活性，或通过(直接地或间接地)增加或降低存在于细胞或生物体中的靶标的量来增加或降低靶标活性。
如本文所用，本文所描述的化学实体的“治疗有效量”是指当施用于人类或非人类对象时，提供诸如改善症状、减缓疾病进展或预防疾病的治疗益处的有效量。
“治疗”涵盖向需要此类施用的哺乳动物对象，特别是人类对象施用化合物A或其药学上可接受的盐，并包括(i)阻止疾病(诸如癌症)的临床症状的发展，(ii)引起疾病(诸如癌症)的临床症状的消退，和/或(iii)预防疾病(诸如癌症)发作的预防性治疗。
如本文所用，“药学上可接受的”组分是适用于人类和/或动物使用，而没有过度不良副作用(诸如毒性、刺激性和过敏反应)，与合理的获益/风险比相称的组分。
“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸的盐，诸如盐酸盐、碳酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐等盐；以及与有机酸的盐诸如苹果酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐、三(羟甲基-氨基甲烷)、对甲苯磺酸盐、丙酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、草酸盐、帕莫酸盐和链烷酸盐诸如乙酸盐、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)等盐。其他盐包括硫酸盐、甲磺酸盐、溴化物、三氟乙酸盐、苦味酸盐、山梨酸盐、二苯基乙醇酸盐、水杨酸盐、硝酸盐、邻苯二甲酸盐或吗啉。药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。
此外，如果本文所描述的化合物是作为酸加成盐获得的，则可以通过碱化酸性盐的溶液来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则根据从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，可以通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理溶液来生产加成盐，特别是药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将认识到可用于制备无毒药学上可接受的加成盐的各种合成方法。
如本文所用，“对象”是指已经或将要成为治疗、观察或实验的客体的哺乳动物。本文所描述的方法可以用于人类治疗和兽医应用二者。在一些实施方案中，对象是人类。
术语“哺乳动物”旨在具有其标准含义，并涵盖例如，人类、狗、猫、羊和牛。
本文所描述的“前药”包括当施用于对象时(例如，在前药的代谢过程中)成为化合物A的任何化合物。同样，“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的盐的“前药”。前药的示例包括化合物A中官能团(诸如羧酸基团)的衍生物。羧酸基团的示例性前药包括但不限于羧酸酯，诸如烷基酯、羟基烷基酯、芳基烷基酯和芳氧基烷基酯。其他示例性前药包括低烷基酯(诸如乙酯)、酰氧基烷基酯(诸如特戊酰氧基甲基(POM))、糖苷和抗坏血酸衍生物。其他示例性前药包括羧酸酰胺。在T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,A.C.S.Symposium Series第14卷、Edward B.Roche编著，BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987以及Design ofProdrugs,H.Bundgaard编著，Elsevier,1985中提供了对前药的讨论。
本文所公开的化合物可以以不同的富集同位素形式(例如，富集2H、3H、11C、13C和/或14C的含量)使用。在一个具体实施方案中，该化合物至少一个位置被氘化。此类氘化形式可以通过美国专利号5,846,514和6,334,997中所描述的程序制备。如美国专利号5,846,514和6,334,997中所描述的，氘化可以改善药物有效性并增加药物的作用时间。
氘取代的化合物可以使用各种方法合成，诸如在：Dean,Dennis C.；编著.RecentAdvances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for DrugDiscovery and Development.[于:Curr.,Pharm.Des.,2000；6(10)]2000,第110页；GeorgeW.；Varma,Rajender S.The Synthesis of Radiolabeled Compounds viaOrganometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；和Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32中所描述的方法。
“溶剂化物”是通过溶剂与化合物的相互作用形成的。术语“化合物”旨在包括化合物的溶剂化物。同样，“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的盐的溶剂化物。合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物，诸如水合物，包括一水合物和半水合物。还包括用一种或多种结晶溶剂形成的溶剂化物。
本文所列举的化合物的药学上可接受的形式包括药学上可接受的盐、螯合物、非共价络合物、前药及其混合物。
“螯合物”是通过化合物在两个(或更多个)点与金属离子配位来形成的。术语“化合物”旨在包括化合物的螯合物。同样，“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的盐的螯合物。
“非共价络合物”是通过化合物与另一分子的相互作用形成的，其中化合物和分子之间没有形成共价键。例如，络合作用可以通过范德华相互作用、氢键和静电相互作用(也称为离子键)发生。此类非共价络合物包含在术语“化合物”中。同样，药学上可接受的盐包括药学上可接受的盐的“非共价络合物”。
当范围在本文中用于物理性质(诸如分子量)或化学性质(诸如化学式)时，旨在包括范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施方案。
当指的是数字或数字范围时，术语“约”意为所指数字或数字范围是实验变异性内(或统计实验误差内)的近似值，并且因此该数字或数字范围可以从所述数字或数字范围变化例如所述数字或数字范围的1％至15％。在一些数字范围的情况下，“约”意为±10％。
如本文所用，“显著”是指在具有统计学显著性的标准参数检验(诸如学生T检验，其中p<0.05)中具有统计学显著性的任何可检测的变化。
如本文所用，“癌症”是指在哺乳动物中发现的所有类型的癌症或肿瘤或恶性肿瘤，包括癌和肉瘤。癌症的示例是脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肾脏癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌和髓母细胞瘤。
II.化合物A的化学栓塞组合物
在一方面，本公开提供了一种化学栓塞组合物，其包含装入药物洗脱珠中的(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基哌嗪-1-甲酸酯(化合物A)：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物洗脱珠是阴离子药物洗脱珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括修饰的聚乙烯醇(PVA)水凝胶珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括磺酸盐修饰的聚乙烯醇水凝胶珠或羧基修饰的聚乙烯醇丙烯酸酯珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括磺酸盐修饰的聚乙烯醇水凝胶珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括羧基修饰的聚乙烯醇丙烯酸酯珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括羧基修饰的聚乙烯醇-共-丙烯酸钠珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠是不溶于水的。在一些实施方案中，药物洗脱珠是遇水膨胀的。在一些实施方案中，药物洗脱珠是可成像的。在一些实施方案中，药物洗脱珠是不透射线的。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括DC或药物洗脱珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括DC/>药物洗脱珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括/>药物洗脱珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括/>药物洗脱珠。
在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约30μm至约1200μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约70μm至约700μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约70μm至约150μm、约100μm至约300μm、约300μm至约500μm或约500μm至约700μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约30μm至约60μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约50μm至约100μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约70μm至约150μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约100μm至约200μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约150μm至约200μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约100μm至约300μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约300μm至约500μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约500μm至约700μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约700μm至约900μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约900μm至约1200μm的平均直径。
在一些实施方案中，化合物是(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基哌嗪-1-甲酸酯(化合物A)。在一些实施方案中，化合物A作为游离碱提供。在一些实施方案中，化合物A作为酸加成盐提供。
在一些实施方案中，化学栓塞组合物包含每1g药物洗脱珠从约0.5mg至约5mg的化合物A。在一些实施方案中，化学栓塞组合物包含每1g药物洗脱珠从约1mg至约2mg的化合物A。在一些实施方案中，化学栓塞组合物包含每1g药物洗脱珠从约1.4mg至约1.6mg的化合物A。在一些实施方案中，化学栓塞组合物包含每1g药物洗脱珠约1.0mg、约1.1mg、约1.2mg、约1.3mg、约1.4mg、约1.5mg、约1.6mg、约1.7mg、约1.8mg、约1.9mg或约2.0mg的化合物A。在一些实施方案中，化学栓塞组合物包含每1g药物洗脱珠约1.4mg的化合物A。在一些实施方案中，化学栓塞组合物包含每1g药物洗脱珠约1.5mg的化合物A。在一些实施方案中，化学栓塞组合物包含每1g药物洗脱珠约1.6mg的化合物A。
在一些实施方案中，本公开提供了包含化合物A的干燥化学栓塞组合物。在其他实施方案中，本公开提供了包含化合物A的液体化学栓塞组合物。在一些实施方案中，液体化学栓塞组合物为溶液。在一些实施方案中，液体化学栓塞组合物为悬浮液。在一些实施方案中，液体化学栓塞组合物为水性化学栓塞组合物。
在另一方面，本公开提供了一种水性化学栓塞组合物，其包含装入药物洗脱珠中的(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基哌嗪-1-甲酸酯(化合物A)：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，水性化学栓塞组合物还包含缓冲剂。在一些实施方案中，缓冲剂包括磷酸、柠檬酸、乙酸、组氨酸、乳酸、氨丁三醇、葡萄糖酸、天冬氨酸、谷氨酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、α-酮戊二酸、氢氧化钠、磷酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、氢氧化钾、磷酸钾、柠檬酸钾、乙酸钾或其组合。在一些实施方案中，缓冲剂包括乙酸钠、乙酸或其组合。
在一些实施方案中，缓冲剂具有从约10mM至约500mM的浓度。在一些实施方案中，缓冲剂具有从约50mM至约200mM的浓度。在一些实施方案中，缓冲剂具有约10mM、约20mM、约30mM、约40mM、约50mM、约60mM、约70mM、约80mM、约90mM、约100mM、约110mM、约120mM、约130mM、约140mM、约150mM、约160mM、约170mM、约180mM、约190mM、约200mM、约250mM、约300mM、约350mM、约400mM、约450mM或约500mM的浓度。在一些实施方案中，缓冲剂具有约100mM的浓度。
在一些实施方案中，水性化学栓塞组合物的pH为从约3.5至约7.5。在一些实施方案中，水性化学栓塞组合物的pH为从约4.5至约5.5。在一些实施方案中，水性化学栓塞组合物的pH为约3.5、约3.6、约3.7、约3.8、约3.9、约4.0、约4.1、约4.2、约4.3、约4.4、约4.5、约4.6、约4.7、约4.8、约4.9、约5.0、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6.0、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5。在一些实施方案中，水性化学栓塞组合物的pH为约5.0。
在一些实施方案中，药物洗脱珠是阴离子药物洗脱珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括修饰的聚乙烯醇(PVA)水凝胶珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括磺酸盐修饰的聚乙烯醇水凝胶珠或羧基修饰的聚乙烯醇丙烯酸酯珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括磺酸盐修饰的聚乙烯醇水凝胶珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括羧基修饰的聚乙烯醇丙烯酸酯珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括羧基修饰的聚乙烯醇-共-丙烯酸钠珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠是不溶于水的。在一些实施方案中，药物洗脱珠是遇水膨胀的。在一些实施方案中，药物洗脱珠是可成像的。在一些实施方案中，药物洗脱珠是不透射线的。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括DC或药物洗脱珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括DC/>药物洗脱珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括/>药物洗脱珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括/>药物洗脱珠。
在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约30μm至约1200μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约70μm至约700μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约70μm至约150μm、约100μm至约300μm、约300μm至约500μm或约500μm至约700μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约30μm至约60μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约50μm至约100μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约70μm至约150μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约100μm至约200μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约150μm至约200μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约100μm至约300μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约300μm至约500μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约500μm至约700μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约700μm至约900μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约900μm至约1200μm的平均直径。
在一些实施方案中，药物洗脱珠的浓度为从约0.1g/mL至约1g/mL。在一些实施方案中，药物洗脱珠的浓度为从约0.1g/mL至约0.5g/mL。在一些实施方案中，药物洗脱珠的浓度为约0.10g/mL、约0.15g/mL、约0.20g/mL、约0.25g/mL、约0.30g/mL、约0.35g/mL、约0.40g/mL、约0.45g/mL、约0.50g/mL、约0.55g/mL、约0.60g/mL、约0.65g/mL、约0.70g/mL、约0.75g/mL、约0.80g/mL、约0.85g/mL、约0.90g/mL、约0.95g/mL或约1.0g/mL。在一些实施方案中，药物洗脱珠的浓度为约0.25g/mL。
在一些实施方案中，化合物是(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基哌嗪-1-甲酸酯(化合物A)。
在一些实施方案中，水性化学栓塞组合物包含每1g药物洗脱珠从约0.5mg至约5mg的化合物A。在一些实施方案中，水性化学栓塞组合物包含每1g药物洗脱珠从约1mg至约2mg的化合物A。在一些实施方案中，水性化学栓塞组合物包含每1g药物洗脱珠从约1.4mg至约1.6mg的化合物A。在一些实施方案中，化学栓塞组合物包含每1g药物洗脱珠约1.0mg、约1.1mg、约1.2mg、约1.3mg、约1.4mg、约1.5mg、约1.6mg、约1.7mg、约1.8mg、约1.9mg或约2.0mg的化合物A。在一些实施方案中，水性化学栓塞组合物包含每1g药物洗脱珠约1.4mg的化合物A。在一些实施方案中，水性化学栓塞组合物包含每1g药物洗脱珠约1.5mg的化合物A。在一些实施方案中，水性化学栓塞组合物包含每1g药物洗脱珠约1.6mg的化合物A。
III.制备化合物A的化学栓塞组合物的方法
在一方面，本公开提供了一种制备化学栓塞组合物的方法，该方法包括：
a.提供(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基哌嗪-1-甲酸酯(化合物A)或其药学上可接受的盐的水溶液；以及
b.将药物洗脱珠浸入到化合物A的水溶液中，
其中化合物A得以吸收到药物洗脱珠中。
在一些实施方案中，水溶液包括缓冲剂。在一些实施方案中，缓冲剂包括磷酸、柠檬酸、乙酸、组氨酸、乳酸、氨丁三醇、葡萄糖酸、天冬氨酸、谷氨酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、α-酮戊二酸、氢氧化钠、磷酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、氢氧化钾、磷酸钾、柠檬酸钾、乙酸钾或其组合。在一些实施方案中，缓冲剂包括乙酸钠、乙酸或其组合。
在一些实施方案中，缓冲剂具有从约10mM至约500mM的浓度。在一些实施方案中，缓冲剂具有从约50mM至约200mM的浓度。在一些实施方案中，缓冲剂具有约10mM、约20mM、约30mM、约40mM、约50mM、约60mM、约70mM、约80mM、约90mM、约100mM、约110mM、约120mM、约130mM、约140mM、约150mM、约160mM、约170mM、约180mM、约190mM、约200mM、约250mM、约300mM、约350mM、约400mM、约450mM或约500mM的浓度。在一些实施方案中，缓冲剂具有约100mM的浓度。
在一些实施方案中，化合物A的水溶液的pH为从约3.5至约7.5。在一些实施方案中，化合物A的水溶液的pH为从约4.5至约5.5。在一些实施方案中，化合物A的水溶液的pH为约3.5、约3.6、约3.7、约3.8、约3.9、约4.0、约4.1、约4.2、约4.3、约4.4、约4.5、约4.6、约4.7、约4.8、约4.9、约5.0、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6.0、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5。在一些实施方案中，化合物A的水溶液的pH为约5.0。
在一些实施方案中，水溶液中化合物A的浓度为从约0.1mg/mL至约1mg/mL。在一些实施方案中，水溶液中化合物A的浓度为从约0.1mg/mL至约0.5mg/mL。在一些实施方案中，水溶液中化合物A的浓度为约0.10mg/mL、约0.15mg/mL、约0.20mg/mL、约0.25mg/mL、约0.30mg/mL、约0.35mg/mL、约0.40mg/mL、约0.45mg/mL、约0.50mg/mL、约0.55mg/mL、约0.60mg/mL、约0.65mg/mL、约0.70mg/mL、约0.75mg/mL、约0.80mg/mL、约0.85mg/mL、约0.90mg/mL、约0.95mg/mL或约1.0mg/mL。在一些实施方案中，水溶液中化合物A的浓度为约0.5mg/mL。
在一些实施方案中，药物洗脱珠是阴离子药物洗脱珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括修饰的聚乙烯醇(PVA)水凝胶珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括磺酸盐修饰的聚乙烯醇水凝胶珠或羧基修饰的聚乙烯醇丙烯酸酯珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括磺酸盐修饰的聚乙烯醇水凝胶珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括羧基修饰的聚乙烯醇丙烯酸酯珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括羧基修饰的聚乙烯醇-共-丙烯酸钠珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠是不溶于水的。在一些实施方案中，药物洗脱珠是遇水膨胀的。在一些实施方案中，药物洗脱珠是可成像的。在一些实施方案中，药物洗脱珠是不透射线的。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括DC或药物洗脱珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括DC/>药物洗脱珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括/>药物洗脱珠。在一些实施方案中，药物洗脱珠包括/>药物洗脱珠。
在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约30μm至约1200μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约70μm至约700μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约70μm至约150μm、约100μm至约300μm、约300μm至约500μm或约500μm至约700μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约30μm至约60μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约50μm至约100μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约70μm至约150μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约100μm至约200μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约150μm至约200μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约100μm至约300μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约300μm至约500μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约500μm至约700μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约700μm至约900μm的平均直径。在一些实施方案中，药物洗脱珠具有约900μm至约1200μm的平均直径。
IV.使用方法
在另一方面，本公开提供了本文所提供的化学栓塞组合物，其用于在治疗实体瘤癌症的方法中使用。
在一些实施方案中，实体瘤癌症包括恶性血管化过多肿瘤。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤选自肝细胞瘤、肝细胞癌(HCC)、肝转移、胆管瘤、神经内分泌肿瘤、GIST肝转移和肾癌。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤是肝细胞瘤。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤是肝细胞癌(HCC)。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤是肝转移。在一些实施方案中，肝转移是来自结肠癌的转移。在一些实施方案中，肝转移是来自乳腺癌的转移。在一些实施方案中，肝转移是来自类癌瘤的转移。在一些实施方案中，肝转移是来自神经内分泌肿瘤的转移。在一些实施方案中，肝转移是来自胰腺的胰岛细胞瘤的转移。在一些实施方案中，肝转移是来自眼黑色素瘤的转移。在一些实施方案中，肝转移是来自肉瘤的转移。在一些实施方案中，肝转移是来自血管原发肿瘤的转移。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤是胆管瘤。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤是神经内分泌肿瘤。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤是GIST肝转移。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤是肾癌。
在另一方面，本公开提供了本文所提供的水性化学栓塞组合物，其用于在治疗实体瘤癌症的方法中使用。
在一些实施方案中，实体瘤癌症包括恶性血管化过多肿瘤。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤选自肝细胞瘤、肝细胞癌(HCC)、肝转移、胆管瘤、神经内分泌肿瘤、GIST肝转移和肾癌。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤是肝细胞瘤。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤是肝细胞癌(HCC)。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤是肝转移。在一些实施方案中，肝转移是来自结肠癌的转移。在一些实施方案中，肝转移是来自乳腺癌的转移。在一些实施方案中，肝转移是来自类癌瘤的转移。在一些实施方案中，肝转移是来自神经内分泌肿瘤的转移。在一些实施方案中，肝转移是来自胰腺的胰岛细胞瘤的转移。在一些实施方案中，肝转移是来自眼黑色素瘤的转移。在一些实施方案中，肝转移是来自肉瘤的转移。在一些实施方案中，肝转移是来自血管原发肿瘤的转移。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤是胆管瘤。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤是神经内分泌肿瘤。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤是GIST肝转移。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤是肾癌。
在另一方面，本公开提供了一种治疗对象中的实体瘤癌症的方法，该方法包括向有需要的对象施用化学栓塞组合物，该化学栓塞组合物包含装入药物洗脱珠中的治疗有效量的(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基哌嗪-1-甲酸酯(化合物A)：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，实体瘤癌症包括恶性血管化过多肿瘤。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤选自肝细胞瘤、肝细胞癌(HCC)、肝转移、胆管瘤、神经内分泌肿瘤、GIST肝转移和肾癌。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤是肝细胞瘤。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤是肝细胞癌(HCC)。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤是肝转移。在一些实施方案中，肝转移是来自结肠癌的转移。在一些实施方案中，肝转移是来自乳腺癌的转移。在一些实施方案中，肝转移是来自类癌瘤的转移。在一些实施方案中，肝转移是来自神经内分泌肿瘤的转移。在一些实施方案中，肝转移是来自胰腺的胰岛细胞瘤的转移。在一些实施方案中，肝转移是来自眼黑色素瘤的转移。在一些实施方案中，肝转移是来自肉瘤的转移。在一些实施方案中，肝转移是来自血管原发肿瘤的转移。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤是胆管瘤。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤是神经内分泌肿瘤。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤是GIST肝转移。在一些实施方案中，恶性血管化过多肿瘤是肾癌。在一些实施方案中，实体瘤癌症是可切除的。在一些实施方案中，实体瘤癌症是不可切除的。
在另一方面，本公开提供了一种治疗对象中的肝细胞癌(HCC)的方法，该方法包括向有需要的对象施用化学栓塞组合物，该化学栓塞组合物包含装入药物洗脱珠中的治疗有效量的(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基哌嗪-1-甲酸酯(化合物A)：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，HCC是可切除的。在一些实施方案中，HCC是不可切除的。
在一些实施方案中，将化学栓塞组合物直接施用于对象的肝脏中的肝动脉。在一些实施方案中，化学栓塞组合物以从约0.25mL/min至约2.0mL/min的速率施用。在一些实施方案中，化学栓塞组合物以约0.25mL/min、约0.5mL/min、约0.75mL/min、约1.0mL/min、约1.25mL/min、约1.5mL/min、约1.75mL/min或约2.0mL/min的速率施用。在一些实施方案中，化学栓塞组合物以约1.0mL/min的速率施用。
在一些实施方案中，化学栓塞组合物是本文所提供的化学栓塞组合物。在一些实施方案中，化学栓塞组合物是本文所提供的水性化学栓塞组合物。
在一些实施方案中，用本文所描述的化学栓塞组合物治疗对象一次。在一些实施方案中，用本文所描述的化学栓塞组合物治疗对象超过一次。在一些实施方案中，在六个月的时间段内用本文所描述的化学栓塞组合物治疗对象一次、两次、三次或四次。
在某些实施方案中，将化合物A与选自紫杉醇、硼替佐米(bortezomib)、达卡巴嗪(dacarbazine)、吉西他滨(gemcitabine)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、卡培他滨(capecitabine)、多西他赛(docetaxel)、厄洛替尼(erlotinib)、芳香化酶抑制剂(诸如AROMASINTM(依西美坦(exemestane)))和雌激素受体抑制剂(诸如FASLODEXTM(氟维司群(fulvestrant)))的一种或多种药剂联合施用。
当将化合物A施用于人类对象时，日剂量通常由处方医师确定，剂量通常根据个体对象的年龄、重量和反应以及对象症状的严重性而变化。
在一个示例性应用中，向正在接受癌症治疗的哺乳动物施用合适的量的化合物A。通常以每天约0.01mg/kg体重至约100mg/kg体重(诸如每天至少约0.1mg/kg体重)的量进行施用(以单剂量或分剂量施用)。具体的治疗剂量可以包括例如从约0.01mg至约1000mg化合物A，诸如包括例如从约1mg至约1000mg。根据具体应用，单位剂量的制剂中化合物A的量可以从约0.1mg至1000mg(诸如从约1mg至300mg，例如10mg至200mg)变化或调整。施用的量将取决于所用的化合物A的具体IC50值和主治临床医生在考虑诸如健康、重量和年龄等因素时的判断而变化。在化合物A不是唯一活性成分的组合应用中，可能施用较少量的化合物A并且仍然具有治疗效果或预防效果。
在一些实施方案中，药物制剂为单位剂型。在此类形式中，制剂被细分为含有适当量(例如，达到期望目的的有效量)的化合物A的单位剂量。
实际采用的剂量可能会取决于对象的要求和正在治疗的病况的严重性而变化。在本领域技术范围内确定具体情况下的适当剂量。通常，以小于化合物A的最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，以少量增加剂量，直到达到该情况下的最佳效果。为了方便起见，如果需要，可以在日间将日总剂量分成几部分施用。
考虑到诸如对象的年龄、病况和体型以及正在治疗的疾病的严重性等因素，化合物A以及其他化疗剂和/或放射治疗(如果适用)的施用量和频率将根据主治临床医生(医师)的判断进行调节。在一些实施方案中，每一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周或十周施用一次本文所提供的化学栓塞组合物。在一些实施方案中，每四周施用一次本文所提供的化学栓塞组合物。在一些实施方案中，每八周施用一次本文所提供的化学栓塞组合物。在一些实施方案中，在六个月内施用本文所提供的化学栓塞组合物不超过一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次或十次。在一些实施方案中，在六个月内施用本文所提供的化学栓塞组合物不超过四次。
化疗剂和/或放射治疗可以根据本领域熟知的治疗方案施用。对本领域技术人员来说显而易见的是，化疗剂和/或放射治疗的施用可以取决于所治疗的疾病以及化疗剂和/或放射治疗对该疾病的已知效果而变化。此外，根据熟练临床医生的知识，治疗方案(例如，施用的剂量和次数)可以鉴于观察到的所施用治疗剂(即，抗肿瘤剂或放射疗法)对于对象的效果而变化，以及鉴于观察到的疾病对所施用治疗剂的反应而变化。
此外，通常而言，化合物A不需要与化疗剂在同一药物组合物中施用，并且因为不同的物理和化学特性，可以通过不同的途径施用。例如，化合物A可经由TACE施用，而化疗剂则可静脉内施用。在可能的情况下，在相同的药物组合物中确定施用方式和施用的适宜性完全在熟练临床医生的知识范围内。初始施用可以根据本领域已知的既定方案进行，然后，基于观察到的效果，剂量、施用方式和施用次数可以由熟练的临床医生修改。
化疗剂和/或放射疗法的具体选择将取决于主治医师的诊断和他们对于对象病况的判断以及适当的治疗方案。
可以将化合物A(以及适当情况下的化疗剂和/或放射疗法)同时(例如，同时、基本上同时或在相同的治疗方案中)或顺序施用，这取决于增生性疾病的性质、对象的病况以及对于要与化合物A一起(即，在单个治疗方案中)施用的化疗剂和/或放射疗法的实际选择。
在组合应用和用途中，化合物A和化疗剂和/或放射疗法不需要同时或基本上同时施用，并且化合物A和化疗剂和/或放射疗法的初始施用的顺序可能不重要。因此，可以首先施用化合物A，随后施用化疗剂和/或放射疗法；或可以首先施用化疗剂和/或放射疗法，随后施用化合物A。这种交替施用可以在单一治疗方案期间重复。在评估所治疗的疾病和对象的病况后，在治疗方案期间每种治疗剂的施用顺序和重复施用次数的确定在熟练医师的知识范围内。例如，可以首先施用化疗剂和/或放射疗法，然后通过施用化合物A而继续治疗，随后在确定有利的情况下，施用化疗剂和/或放射疗法，以此类推，直到治疗方案完成。
因此，按照经验和知识，随着治疗的进行，执业医师可以根据个体对象的需要修改施用化合物A/组合物以用于治疗的每个方案。
主治临床医生在判断所施用的剂量下治疗是否有效时，将考虑对象的总体健康状况以及更明确的体征，诸如疾病相关症状的缓解、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际缩小或转移的抑制。肿瘤的大小可以通过标准方法(诸如放射学研究，例如，CAT或MRI扫描)测量，并且可以使用连续的测量来判断肿瘤的生长是否已被阻滞或甚至逆转。诸如疼痛等疾病相关症状的缓解和整体病况的改善还可以用来帮助判断治疗的有效性。
V.试剂盒/制品
为了在本文所描述的治疗应用中使用，还提供了试剂盒和制品。在一些实施方案中，此类试剂盒包括载体、包装或容器，该载体、包装或容器被分隔以容纳一个或多个容器，诸如小瓶、管等，每个容器包含将在本文所描述的方法中使用的单独元件中的一个。合适的容器例如包括瓶子、小瓶、注射器和试管。容器由诸如玻璃或塑料的各种材料形成。
本文所提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料包括例如在美国专利号5,323,907、5,052,558和5,033,252中发现的包装材料。药物包装材料的示例包括但不限于泡罩包装、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子，以及适用于选定制剂以及预期的施用和治疗方式的任何包装材料。例如，容器包括本文所描述的一种或多种化学栓塞组合物，该化学栓塞组合物任选地呈组合物形式或与本文所公开的另一种药剂组合。容器任选地具有无菌入口(例如，容器是静脉内溶液袋或是具有可被皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。此类试剂盒任选地包含具有与在本文所描述的方法中的其用途有关的识别描述或标签或说明的化合物。
例如，试剂盒通常包括一个或多个附加的容器，每个容器具有从商业和用户的角度来看期望用于本文所描述的化合物的一种或多种不同材料(诸如任选地呈浓缩形式的试剂，和/或装置)。此类材料的非限制性示例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、注射器；载体、包装、容器、小瓶和/或列出内容物清单和/或使用说明的管标签，以及具有使用说明的包装插页。通常还将包括一组说明。标签任选地在容器上或与容器相联。例如，当形成标签的字母、数字或其他字符被附着、模制或蚀刻到容器本身中时，标签在容器上，当标签存在于容器内或存在于也容纳容器的载体内时，标签与容器相联(例如，作为包装插页)。此外，标签用于指示出将用于具体的治疗应用的内容物。此外，标签指示出内容物在诸如本文所描述的方法中的使用指南。在某些实施方案中，药物组合物以包装或分配器装置的形式存在，该包装或分配器装置包含一个或多个单位剂型，该单位剂型含有本文所提供的化合物。该包装例如含有金属或塑料箔，诸如泡罩包装。或者，包装或分配器装置附有施用说明。或者，按照由监管药物制造、使用或销售的政府机构规定的格式，包装或分配器附有与容器相联的通知，该通知反映了该机构对用于人类或兽医施用的药物形式的批准。例如，此类通知是美国食品药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准的处方药的标签，或批准的产品说明书。在一些实施方案中，制备含有在相容的药物载体中配制的化合物A的化学栓塞组合物，将其放置于适当的容器中，并标记用于治疗指示出的病况。
实施例
实施例1.将化合物A装到微球上
使用10mL的一次性注射器将微球(1g，100-300μm，CallisynBiomedical,Inc.)浸入到化合物A溶液(4ml NaOAc/HOAc缓冲剂(100mM，pH5.0)中2mg化合物A)中。通过HPLC方法确定随着时间的推移残留在耗尽的上样溶液中的残余化合物浓度。
表1：残留化合物的浓度和装到微球上的化合物的量
时间(h) 残留物的浓度(mg/mL) 所装化合物的量(mg)
0 0.458 0
0.25 0.091 1.47
0.5 0.081 1.51
0.75 0.083 1.50
1 0.060 1.59
实施例2.使用T设备洗脱化合物A
使用T设备(Lewis AL,Gonzalez MV,Lloyd AW，等人DC bead:in vitrocharacterization of a drug-delivery device for transarterialchemoembolization.J Vasc Interv Radiol,2006,17:335-42)在25℃下将装有化合物A的微球洗脱到50mL磷酸盐缓冲溶液(PBS，pH 7.4)中。使用HPLC方法确定化合物A的浓度。
表2：所洗脱化合物的浓度
使用以下仪器和/或条件进行HPLC：
实施例3.经由药物洗脱珠经动脉化学栓塞术(DEB-TACE)递送到肝细胞癌患者中的化合物A的安全性和有效性的单臂研究
为了研究经由DEB-ACE递送到患有不可切除的肝细胞癌(HCC)的患者中的化合物A的安全性和有效性，进行了II期开放标签单臂研究。
将化合物A装到珠上。简言之，从/>珠中去除盐水溶液，并添加化合物A溶液(4mL，NaOAc/HOAc缓冲剂(100mM，pH5.0)中含0.5mg/mL的化合物A)并放置15min。将受载珠吸入注射器中，并添加非离子造影剂。在通过血管造影术确认肿瘤并染色后，以1mL/min的注射速率缓慢递送受载珠。4周后经由CT/MRI成像评估肿瘤。
如果结果示出肿瘤组织完全坏死，活动性病变没有增加，并且根据mRECIST标准没有新的病变，则不需要进一步的TACE治疗；否则，基于主要研究人员的判断，患者需要接受进一步的TACE治疗。在6个月的时间段期间进行了少于4次的TACE治疗。最后一次TACE治疗三个月后，每8周评估一次有效性。所有对象在研究治疗期间每4或8周后仔细监测一次不良事件(AE)。根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE)5.0版对AE进行分级。
虽然本文已经示出和描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域的技术人员来说将显而易见的是，此类实施方案仅作为示例提供。在不背离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实施本发明时可以采用本文所描述的本发明实施方案的各种替代方案。所附权利要求旨在限定本发明的范围，并由此覆盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等价物。

Claims (51)

1.一种化学栓塞组合物，其包含装入药物洗脱珠中的(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基哌嗪-1-甲酸酯(化合物A)：
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化学栓塞组合物，其中所述药物洗脱珠是阴离子药物洗脱珠。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化学栓塞组合物，其中所述药物洗脱珠包括修饰的聚乙烯醇(PVA)水凝胶珠。
4.如权利要求1或权利要求2所述的化学栓塞组合物，其中所述药物洗脱珠包括磺酸盐修饰的聚乙烯醇水凝胶珠或羧基修饰的聚乙烯醇丙烯酸酯珠。
5.如权利要求1所述的化学栓塞组合物，其中所述药物洗脱珠包括DC或/>药物洗脱珠。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化学栓塞组合物，其中所述药物洗脱珠具有约70μm至约700μm的平均直径。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化学栓塞组合物，其中所述药物洗脱珠具有约70μm至约150μm、约100μm至约300μm、约300μm至约500μm或约500μm至约700μm的平均直径。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化学栓塞组合物，其中所述药物洗脱珠具有约100μm至约300μm的平均直径。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化学栓塞组合物，其中所述化合物是(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基哌嗪-1-甲酸酯(化合物A)。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化学栓塞组合物，其包含每1g药物洗脱珠从约0.5mg至约5mg的化合物A。
11.如权利要求1-9中任一项所述的化学栓塞组合物，其包含每1g药物洗脱珠从约1mg至约2mg的化合物A。
12.如权利要求1-9中任一项所述的化学栓塞组合物，其包含每1g药物洗脱珠从约1.4mg至约1.6mg的化合物A。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化学栓塞组合物，其用于在治疗实体瘤癌症的方法中使用。
14.如权利要求13所述的化学栓塞组合物，其中所述实体瘤癌症包括恶性血管化过多肿瘤。
15.如权利要求14所述的化学栓塞组合物，其中所述恶性血管化过多肿瘤选自肝细胞瘤、肝细胞癌(HCC)、肝转移、胆管瘤、神经内分泌肿瘤、GIST肝转移和肾癌。
16.一种水性化学栓塞组合物，其包含装入药物洗脱珠中的(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基哌嗪-1-甲酸酯(化合物A)：
或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求16所述的水性化学栓塞组合物，其还包含缓冲剂。
18.如权利要求17所述的水性化学栓塞组合物，其中所述缓冲剂包括磷酸、柠檬酸、乙酸、组氨酸、乳酸、氨丁三醇、葡萄糖酸、天冬氨酸、谷氨酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、α-酮戊二酸、氢氧化钠、磷酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、氢氧化钾、磷酸钾、柠檬酸钾、乙酸钾或其组合。
19.如权利要求17或权利要求18所述的水性化学栓塞组合物，其中所述缓冲剂包括乙酸钠、乙酸或其组合。
20.如权利要求17-19中任一项所述的水性化学栓塞组合物，其中所述缓冲剂具有从约10mM至约500mM的浓度。
21.如权利要求17-20中任一项所述的水性化学栓塞组合物，其中所述缓冲剂具有约100mM的浓度。
22.如权利要求17-21中任一项所述的水性化学栓塞组合物，其中所述水性化学栓塞组合物的pH为从约3.5至约7.5。
23.如权利要求17-22中任一项所述的水性化学栓塞组合物，其中所述水性化学栓塞组合物的pH为从约4.5至约5.5。
24.如权利要求17-23中任一项所述的水性化学栓塞组合物，其中所述水性化学栓塞组合物的pH为约5.0。
25.如权利要求16-24中任一项所述的水性化学栓塞组合物，其中所述药物洗脱珠是阴离子药物洗脱珠。
26.如权利要求16-25中任一项所述的水性化学栓塞组合物，其中所述药物洗脱珠包括修饰的聚乙烯醇(PVA)水凝胶珠。
27.如权利要求16-26中任一项所述的水性化学栓塞组合物，其中所述药物洗脱珠包括磺酸盐修饰的聚乙烯醇水凝胶珠或羧基修饰的聚乙烯醇丙烯酸酯珠。
28.如权利要求16-27中任一项所述的水性化学栓塞组合物，其中所述药物洗脱珠包括DC或/>药物洗脱珠。
29.如权利要求16-28中任一项所述的水性化学栓塞组合物，其中所述药物洗脱珠具有约70μm至约700μm的平均直径。
30.如权利要求16-29中任一项所述的水性化学栓塞组合物，其中所述药物洗脱珠具有约70μm至约150μm、约100μm至约300μm、约300μm至约500μm或约500μm至约700μm的平均直径。
31.如权利要求16-30中任一项所述的水性化学栓塞组合物，其中所述药物洗脱珠具有约100μm至约300μm的平均直径。
32.如权利要求16-31中任一项所述的水性化学栓塞组合物，其中所述药物洗脱珠的浓度为从约0.1g/mL至约1g/mL。
33.如权利要求16-32中任一项所述的水性化学栓塞组合物，其中所述药物洗脱珠的浓度为从约0.1g/mL至约0.5g/mL。
34.如权利要求16-33中任一项所述的水性化学栓塞组合物，其中所述药物洗脱珠的浓度为约0.25g/mL。
35.如权利要求16-34中任一项所述的水性化学栓塞组合物，其中所述化合物是(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基哌嗪-1-甲酸酯(化合物A)。
36.如权利要求16-35中任一项所述的水性化学栓塞组合物，其包含每1g药物洗脱珠从约0.5mg至约5mg的化合物A。
37.如权利要求16-36中任一项所述的水性化学栓塞组合物，其包含每1g药物洗脱珠从约1mg至约2mg的化合物A。
38.如权利要求16-37中任一项所述的水性化学栓塞组合物，其包含每1g药物洗脱珠从约1.4mg至约1.6mg的化合物A。
39.如权利要求16-38中任一项所述的水性化学栓塞组合物，其用于在治疗实体瘤癌症的方法中使用。
40.如权利要求39所述的水性化学栓塞组合物，其中所述实体瘤癌症包括恶性血管化过多肿瘤。
41.如权利要求40所述的水性化学栓塞组合物，其中所述恶性血管化过多肿瘤选自肝细胞瘤、肝细胞癌(HCC)、肝转移、胆管瘤、神经内分泌肿瘤、GIST肝转移和肾癌。
42.一种治疗对象中的实体瘤癌症的方法，所述方法包括向有需要的所述对象施用化学栓塞组合物，所述化学栓塞组合物包含装入药物洗脱珠中的治疗有效量的(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基哌嗪-1-甲酸酯(化合物A)：
或其药学上可接受的盐。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述实体瘤癌症包括恶性血管化过多肿瘤。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述恶性血管化过多肿瘤选自肝细胞瘤、肝细胞癌(HCC)、肝转移、胆管瘤、神经内分泌肿瘤、GIST肝转移和肾癌。
45.如权利要求42-44中任一项所述的方法，其中所述实体瘤癌症是不可切除的。
46.一种治疗对象中的肝细胞癌(HCC)的方法，所述方法包括向有需要的所述对象施用化学栓塞组合物，所述化学栓塞组合物包含装入药物洗脱珠中的治疗有效量的(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-14-羟基-10,13-二甲基-17-(2-氧代-2H-吡喃-5-基)十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基哌嗪-1-甲酸酯(化合物A)：
或其药学上可接受的盐。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述HCC是不可切除的。
48.如权利要求46或权利要求47所述的方法，其中将所述化学栓塞组合物直接施用于所述对象的肝脏中的肝动脉。
49.如权利要求42-48中任一项所述的方法，其中所述化学栓塞组合物包含从约1.4mg至约1.6mg的化合物A和约1g的药物洗脱珠。
50.如权利要求42-49中任一项所述的方法，其中所述化学栓塞组合物是如权利要求1-12中任一项所述的化学栓塞组合物。
51.如权利要求42-49中任一项所述的方法，其中所述化学栓塞组合物是如权利要求16-38中任一项所述的水性化学栓塞组合物。
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