CN117642398A - 包含shp2抑制剂和egfr酪氨酸激酶抑制剂的联合疗法 - Google Patents

包含shp2抑制剂和egfr酪氨酸激酶抑制剂的联合疗法 Download PDF

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CN117642398A CN202280044417.0A CN202280044417A CN117642398A CN 117642398 A CN117642398 A CN 117642398A CN 202280044417 A CN202280044417 A CN 202280044417A CN 117642398 A CN117642398 A CN 117642398A
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法博德·绍贾伊
吉尔·M·里科诺
罗伯特·古德诺
米雷耶·吉林斯
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Abstract

本文提供了包含SHP2抑制剂和EGFR TKI的组合和药物组合物，以及用于预防或治疗非受体蛋白酪氨酸磷酸酶介导的或依赖性的疾病或病症的方法，包括治疗癌症的方法，这些方法包括向患者施用包含治疗有效量的SHP2抑制剂和EGFR TKI的组合。

Description

包含SHP2抑制剂和EGFR酪氨酸激酶抑制剂的联合疗法
交叉引用
本申请要求2021年5月05日提交的美国临时申请号63/184,697和2022年3月17日提交的美国临时专利申请号63/320,991的权益，其内容全文以引用方式并入本文。
技术领域
本公开涉及由SHP2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂组成的组合；以及此类组合在治疗癌症中的用途。
背景技术
癌症是世界范围内发病率和死亡率的重要病因。虽然这些年来针对许多不同癌症类型的标准护理已经得到极大改善，但现有的护理标准仍然无法满足对有效疗法的需求以改善癌症的治疗。含SH2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)属于蛋白酪氨酸磷酸酶家族，其参与调节细胞增殖、存活、分化、迁移和凋亡。近年来，SHP2已被证明在肿瘤抑制中发挥重要作用，尤其是SHP2在肿瘤中的作用已经变得越来越清晰。因此，SHP2的激活已成为可行的抗肿瘤策略。
在蛋白酪氨酸磷酸酶超家族中，SHP2是第一个被确认的真正原癌基因，并且在多种信号传导途径诸如代谢、分化、增殖、迁移和存活中起重要作用。SHP2可调节Ras丝裂原活化蛋白激酶、Janus激酶信号转导和转录激活蛋白(JAK-STAT)或磷酸肌醇-3-激酶-AKT和核因子κB(NF-κB)和其他信号传导途径。SHP2也是可能与肿瘤免疫抑制相关的程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)以及B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA)的免疫检查点信号传导途径的主要调节因子。此外，SHP2突变很少在肿瘤中发生。
表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜蛋白，其是细胞外蛋白配体的表皮生长因子家族(EGF家族)成员的受体。在许多癌症类型中，影响EGFR表达或活性的突变导致癌症。已经开发了许多种靶向EGFR的药物治疗。一种方法涉及使用小分子来抑制位于受体的细胞质侧的EGFR酪氨酸激酶(TK)。因没有激酶活性，EGFR不能自身激活，这是下游衔接蛋白结合的先决条件。表面上，通过停止依赖于该途径而生长的细胞中的信号传导级联，肿瘤增殖和迁移有所减少。然而，许多患者会产生耐药性。耐药性的两个主要来源是T790M突变和MET致癌基因。因此，大量肿瘤是顽固性的或难治性的。因此，需要新的疗法，包括例如用于治疗癌症的联合疗法。本文提供了治疗癌症的组合和方法。
发明内容
本文尤其提供了包含SHP2抑制剂和EGFR酪氨酸激酶(TK)抑制剂的组合。
在一方面，本文提供了一种包含以下物质的组合：式(Ia)的SHP2抑制剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
和EGFR TK抑制剂。
在一些实施方案中，该组合包含约5mg至约100mg的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该组合包含约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg或约50mg的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，EGFR TK抑制剂是小分子化合物、核酸、肽、蛋白质、抗体、肽体、双抗体、微型抗体、单链可变片段(ScFv)或它们的片段或变体。在一些实施方案中，EGFRTK抑制剂选自厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼、达可替尼、埃克替尼、洛昔替尼(rociletinib)、奥莫替尼、他洛替尼(tarloxotinib)、TAK-788、埃万妥单抗(JNJ-6372)或AC0010。在一些实施方案中，EGFR TK抑制剂是奥希替尼。
在另一方面，本文提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的组合和药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本文提供了用于预防和/或治疗非受体蛋白酪氨酸磷酸酶介导的或依赖性的疾病或病况的方法。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗对其有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向患者施用包含以下物质的组合：治疗有效量的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
和治疗上可接受量的EGFR TK抑制剂。
在一些实施方案中，式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以约5mg/kg至约25mg/kg施用于所述有需要的患者。在一些实施方案中，式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg或约25mg/kg施用于所述有需要的患者。
在一些实施方案中，EGFR TK抑制剂是小分子化合物、核酸、肽、蛋白质、抗体、肽体、双抗体、微型抗体、单链可变片段(ScFv)或它们的变体。在一些实施方案中，EGFR TK抑制剂选自厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼、达可替尼、埃克替尼、洛昔替尼(rociletinib)、奥莫替尼、他洛替尼(tarloxotinib)、TAK-788、埃万妥单抗(JNJ-6372)或AC0010。在一些实施方案中，EGFR TK抑制剂是奥希替尼。
在一些实施方案中，该方法包括同时或依次施用式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和EGFR TK抑制剂。在一些实施方案中，该方法包括将式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和EGFR TK抑制剂作为方案施用于患者。在一些实施方案中，该方法包括将式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和EGFR TK抑制剂口服或作为腹膜内注射剂施用于所述患者。在一些实施方案中，通过静脉注射施用(I.V)。在一些实施方案中，该方法包括每天向患者施用式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和EGFR TK抑制剂。在一些实施方案中，该方法包括QD、BID或TID施用式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和EGFR TK抑制剂。
在一些实施方案中，患者是未经治疗的。在一些实施方案中，该方法包括将式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和EGFR TK抑制剂作为一线疗法施用于所述患者。在一些实施方案中，该方法包括将式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和EGFR TK抑制剂作为二线、三线、四线、五线或六线治疗施用于患者。在一些实施方案中，该方法包括在用至少一种抗癌疗法治疗后，施用式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和EGFR TK抑制剂，其中抗癌疗法是化学疗法、放射疗法、手术、靶向疗法、免疫疗法或它们的组合。在一些实施方案中，该方法包括向至少一种EGFR TK疗法已经失败的患者施用式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和EGFR TK抑制剂。在一些实施方案中，癌症对至少一种抗癌剂具有耐药性。
在一些实施方案中，癌症是鳞状细胞癌、非鳞状细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、黑素瘤、肝细胞癌、肾细胞癌、卵巢癌、头颈癌、尿路上皮癌、乳腺癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜肉瘤或恶性周围神经鞘膜瘤(MPNST)。
在一些实施方案中，该方法包括抑制需要治疗的患者中的癌症转移。在一些实施方案中，治疗癌症的方法延长了所述癌症在患者中的疾病进展时间。在一些实施方案中，治疗癌症的方法延长了患者的生存期。在一些实施方案中，治疗癌症的方法增加了患者的无进展生存期。在一些实施方案中，治疗癌症的方法减轻了患者的肿瘤或肿瘤负荷。在一些实施方案中，该方法减少或预防有需要的患者中的原发性肿瘤转移。
从以下详细描述中，本文所述的组合和方法的其他目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应当理解，尽管详细描述和具体示例指出了具体的实施方案，但是仅通过举例说明的方式给出，因为从该详细描述中，在本公开的精神和范围内的各种改变和修改对于本领域的技术人员将变得显而易见。
引用合并
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用方式并入本文，其程度如同每篇单独的出版物、专利或专利申请被具体且单独地指明通过引用方式并入本文。
附图说明
本公开的各个方面在所附权利要求中具体阐述。通过参考以下阐述了利用本公开原理的例示性实施方案的详细描述及以下附图，将获得对本公开的特征和优点的更好理解。
图1A是描绘在体外HCC827-ER1细胞模型中HBI-2376(式IA的化合物)在细胞增殖测定中与TNO-155和RMC-4550相比优异的效力的线性对数图。这些结果总结在实施例1的表1中。
图1B是描绘在体外NCI-H1975细胞模型中HBI-2376(式IA的化合物)在细胞增殖测定中与TNO-155和RMC-4550相比优异的效力的线性对数图。这些结果总结在实施例1的表1中。
图2A-图2B是肿瘤体积图，证明了式(Ia)的化合物与奥希替尼的组合在减小肿瘤体积方面是有效的。
图3是对ERK和pERK相对表达的免疫组织化学研究。
图4是所进行的免疫组织化学实验的代表性组织图像。
图5是表示在用HBI-2376(式IA的化合物)、奥希替尼和RMC-4550治疗后肿瘤中ERK和pERK表达的免疫印迹。
图6是表示在用HBI-2376(式IA的化合物)、奥希替尼和RMC-4550治疗后ERK和pERK表达的免疫印迹。
图7定量了在用HBI-2376(式IA的化合物)、奥希替尼和RMC-4550治疗后肿瘤中ERK和pERK的相对表达。
图8是表示在用HBI-2376(式IA的化合物)、奥希替尼和RMC-4550治疗后DUSP6蛋白表达的免疫印迹。
图9定量了在用HBI-2376(式IA的化合物)、奥希替尼和RMC-4550治疗后肿瘤中DUSP6的相对表达。
图10A-图10D是所进行的免疫组织化学实验的代表性组织图像。
具体实施方式
组合
在一方面，本文描述了用于治疗癌症的组合(例如，联合疗法，诸如治疗方法和用途、试剂盒和组合物)。在一些实施方案中，本文所述的组合包含SHP2抑制剂和EGFR TK抑制剂。在一些实施方案中，组合可包含第一药物组合物和第二药物组合物。在一些实施方案中，第一药物组合物包含SHP2抑制剂，并且第二药物组合物包含EGFR TK抑制剂。在一些实施方案中，第一药物组合物和第二药物组合物被组合包装为试剂盒，该试剂盒还可包括用于共同施用第一药物组合物和第二药物组合物的说明书。在一些实施方案中，第一组合物和第二组合物可单独包装以通过在一定时间范围内向患者施用它们而在临床环境中组合，在该时间范围内患者同时从第一药物组合物和第二药物组合物获得临床益处。在一些实施方案中，组合可包含药物组合物，该药物组合物包含SHP2抑制剂和EGFR TK抑制剂。在一些实施方案中，组合包含单位剂型的药物组合物，该药物组合物包含SHP2抑制剂和EGFR TK抑制剂。在一些实施方案中，组合包含用于治疗癌症的包含SHP2抑制剂的第一药物组合物与包含EGFR TK抑制剂的第二药物组合物的组合。在一些实施方案中，组合包含用于制备第一药物组合物的用于治疗癌症的SHP2抑制剂与包含PD-1抑制剂的第二药物组合物的组合。在一些实施方案中，SHP2抑制剂是吡嗪衍生物，例如，本文所述的式(I)、式(Ia)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)或式(IVa)的吡嗪衍生物；并且EGFR TK抑制剂是本文所述的任何此类抑制剂，诸如厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼、达可替尼、埃克替尼、洛昔替尼(rociletinib)、奥莫替尼、他洛替尼(tarloxotinib)、TAK-788、埃万妥单抗(JNJ-6372)或AC0010。
在一些实施方案中，本文描述了包含以下物质的组合：
(i)治疗有效量的具有式(I)的结构的SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
R1和R2各自是相同或不同的，并且它们各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-C(O)OH、-CHO、-OH、-NO2和以下取代或未取代的基团：-NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烷氧基、3-12元杂环基团、C6-C10芳基基团、5-10元杂芳基基团；或者R1和R2形成3-8元饱和或不饱和的环烷基或杂环基团，任选地，该3-8元饱和或不饱和的环烷基或杂环基团具有一个至三个-OH、-NH2、-CN、NO2、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基氨基、C3-C12环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R3选自H、D或-NH2；
X选自键、-NH-或-C(O)NH-；
Y选自N或CR13，其中R13选自H、D、-OH、-CN、卤素、C1-C10烷基基团、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷氨基、C1-C10烷基氨基、C3-C12环烷基、3-8元杂环基团、卤代C1-C10烷基氨基或C6-C10芳基或5-10元杂芳基基团，该杂环基团或杂芳基基团任选地含有一个至四个杂原子，并且所述杂原子选自S、O、N或NH；
每个R4是相同或不同的，并且独立地选自H、D、卤素、-CN、-C(O)OH、-CHO、-OH、-NO2、-C(O)NHR14或-NHC(O)R15、以下取代或未取代的基团：-NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基团、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中R14和R15各自独立地选自C1-C10烷基氨基、C3-C12环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；所述取代是被一个或多个选自C1-C10烷基、卤素原子、-NH2、-CN、-C(O)OH、-CHO、-OH、-NO2、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基氨基、C3-C12环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基团的取代基所取代，上述取代基任选地被一个至三个选自C1-C10烷基、卤素、-NH2、-CN、-C(O)OH、-CHO、-OH、-NO2、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基氨基或C3-C12环烷基的取代基取代；
选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C4-C12环烷基、3-12元杂环基团、C6-C14桥环基团或螺环基团、或C6-C14桥杂环基团或螺杂环基团；其中该5-10元杂芳基、3-12元杂环基团、C6-C14桥杂环基团或螺杂环基团含有一个至三个选自N、NH、O、S、C(O)或S(O)的杂原子或基团；
每个R5是相同或不同的，并且独立地选自H、D、卤素、-CN、-C(O)OH、-CHO、-OH、-NO2、氨基酰基、以下取代或未取代的基团：C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基、C1-C10烷氧基、-NH2、C3-C12环烷基、3-12元杂环基团、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述取代是被一个或多个选自C1-C10烷基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基团、卤素、-NH2、-CN、-C(O)OH、-CHO、-OH、-NO2、羟基-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基氨基、5-10元杂芳族基团、C6-C10芳基基团或3-12元杂环基团的取代基所取代；或者任何两个相邻的R5形成3-6元饱和或不饱和环，并且任选地该3-6元饱和或不饱和环被一个至三个-OH、-NH2、-CN、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基氨基、C1-C10烷基氨基、C3-C12环烷基、卤代C1-C10烷基氨基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基取代；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-C(O)OH、-CHO、-OH、-NO2、选自以下的取代或未取代的基团：-NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烷氧基基团、3-12元杂环基团、C6-C10芳基和5-10元杂芳基，所述取代选自C1-C10烷基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基团、卤素、-NH2、-CN、-C(O)OH、-CHO、-OH、-NO2、羟基-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基氨基、5-10元杂芳基或C6-C10芳基；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；并且
p是0、1或2；和
(ii)治疗有效量的EGFR TK抑制剂。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(II)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
X选自化学键、-NH-、-CONH-；
R4选自H、D、卤素原子、-CN、-C(O)OH、-CHO、-OH、-NO2、-C(O)NHR14或-NHC(O)R15、选自以下的取代或未取代的基团：-NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基团、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中R14和R15各自独立地选自C1-C10烷基氨基、C3-C12环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基基团；取代基选自C1-C10烷基、卤素、-NH2、-CN、-C(O)OH、-CHO、-OH、-NO2或C1-C10烷氧基，被C1-C10烷基氨基、C3-C12环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基团中的一个或多个取代基取代，取代基任选地选自C1-C10烷基、卤素、-NH2、-CN、-C(O)OH、-CHO、-OH、-NO2、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基氨基或C3-C12环烷基；
选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C4-C12环烷基、3-12元杂环基团、C6-C14桥环基团或螺环基团、或C6-C14桥杂环基团或螺杂环基团；其中该5-10元杂芳基基团、3-12元杂环基团、C6-C14桥杂环基团或螺杂环基团含有一个至三个选自N、NH、O、S、C(O)或S(O)的杂原子或基团；
每个R5是相同或不同的，并且独立地选自H、D、卤素原子、-CN、-C(O)OH、-CHO、-OH、-NO2或氨基酰基、选自以下的取代或未取代的基团：C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基、C1-C10烷氧基、-NH2、C3-C12环烷基、3-12元杂环基团、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述取代是被一个或多个选自C1-C10烷基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基团、卤素、-NH2、-CN、-C(O)OH、-CHO、-OH、-NO2、羟基-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基氨基、5-10元杂芳族基团、C6-C10芳基或3-12元杂环基团的取代基所取代；或者任何两个相邻的R5形成3-6元饱和或不饱和环，并且任选地该3-6元饱和或不饱和环包含一个至三个-OH、-NH2、-CN、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基氨基、C1-C10烷基氨基、C3-C12环烷基、卤代C1-C10烷基氨基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；并且
n是0、1、2或3；
在一些实施方案中，R4选自H、D、卤素、-CN、未取代的或卤素原子取代的C1-C10烷基。
在一些实施方案中，选自苯基、萘基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基团；其中该5-10元杂芳基基团和3-12元杂环基团含有一个至三个任选地选自N、NH、O、S或C(O)的杂原子或基团。
在一些实施方案中，该5-10元杂芳环选自噻吩基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；吡咯基；吡唑基；噻唑基；1,2,3-三唑基；1,2,4-三唑基；咪唑基；四唑基；异噻唑基；噁唑基；异噁唑基；噻二唑基；噁二唑基；苯并噻吩基；吲哚基；苯并咪唑基；苯并噻唑基；苯并呋喃基；喹啉基；异喹啉基；喹唑啉基；吲唑基；吲哚[1,2-a]吡嗪基；4,7-二氮杂吲哚；吡唑并嘧啶基；咪唑并嘧啶基；噁唑并嘧啶基；异噁唑并嘧啶基；咪唑并吡嗪基；吡唑并吡嗪；吡咯并吡嗪基；或呋喃。在一些实施方案中，吡嗪基、噻吩并吡嗪基、吡啶并嘧啶酮、苯并噁唑基和苯并噻唑基中的任一者；所述3-12元杂环基团选自氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧基硫代吗啉基、丁内酰胺、戊内酰胺、己内酰胺、丁内酯、戊内酯、己内酯、琥珀酰亚胺或
在一些实施方案中，所述3-12元杂环基团选自丁内酰胺基、吡咯烷基、琥珀酰亚胺或
在一些实施方案中，每个R5是相同或不同的，并且独立地选自H、D、卤素、-CN、-C(O)OH、-CHO、-OH、-NO2或氨基酰基、取代或未取代的基团：C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基、C1-C10烷氧基或-NH2，并且所述取代是被一个或多个选自C1-C10烷基、卤素、-NH2、-CN、-OH、-NO2的取代基所取代；或者任何两个相邻的R5形成3-6元饱和或不饱和环，任选地，该3-6元饱和或不饱和环被一个至三个-OH、-NH2、-CN、卤素、C1-C10烷基和C1-C10烷氧基取代。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ia)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，式(I)或(Ia)的化合物是N-(3-((5-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)巯基)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐是SHP2抑制剂。式(I)、(Ia)或(II)的化合物基本上如2020年3月2日提交的国际专利申请号PCT/CN2020/077391所述，其全文以引用方式并入本文。
在一些实施方案中，本文描述了包含以下物质的组合：
(i)治疗有效量的具有式(III)的结构的SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中的至少一者是N；
Y1是S或直接键；
A选自5元至12元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基或多环杂芳基；
R20在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR25、卤素、-NO2、-CN、-NR24R25、-SR24、-S(O)2NR24R25、-S(O)2R24、-NR24S(O)2NR24R25、-NR24S(O)2R25、-S(O)NR24R25、-S(O)R24、-NR24S(O)NR24R25、-NR24S(O)R25、-C(O)R24、-CO2R24、-C(O)NR24R25、-NR24CO)R25或3元至12元单环或多环杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R24、-OR24、-NR24R25、-SR24、-S(O)2NR24R25、-S(O)2R24、-NR24S(O)2NR24R25、-NR24S(O)2R25、-S(O)NR24R25、-S(O)R2、-NR24S(O)NR24R25、-NR24S(O)R25、杂环、芳基或杂芳基取代；
R21和R22独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3元至12元单环或多环杂环、5元至12元螺杂环、C3-C8环烷基、-(CH2)q-R28或-(CH2)qC(O)NR24R25，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-OR28、-NHR28、-(CH2)qOH、杂环基或螺杂环基取代；
或者R22可与R21组合以形成3元至12元单环或多环杂环或5元至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-OR、-NHR28、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qOH、-COOR28、-CONHR28、-CONH(CH2)qCOOR28、-NHCOOR28、-O-C(O)-NR24R25、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O取代；其中杂芳基和杂环基任选地被-CN取代；
R23是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基、-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR24、-NH-OR24、-O-NR24R25、-NHR24、-OR24、-NHC(O)R24、-NHC(O)NHR24、-NHS(O)2R24、-NHS(O)2NHR24、-S(O)2OH、-C(O)OR24、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)qR28、-C(O)R28、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR24R25、-S(O)2NR24R25、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基，或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个-OH、-NH2、-OR、卤素或氧代基取代；其中每个芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、-NH2或卤素取代；
R24和R25在每次出现时各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C3-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3元至12元杂环、-OR26、-SR26、卤素、-NR26R27、-NO2和-CN；
R26和R27在每次出现时独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3元至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
R28独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)q-芳基、含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基，或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)q-芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R24、-OR24、-NR24R25、-SR24、-S(O)2NR24R25、-S(0)2R25、-NR24S(O)2NR24R25、-NR24S(O)2R25、-S(O)NR24R25、-S(O)R24、-NR24S(O)NR24R25、-NR24S(O)R25、-C(O)NR24R25-、-NR24R25C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)qOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F取代；并且
q独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；和
(ii)治疗有效量的EGFR酪氨酸激酶(TK)抑制剂。
在一些实施方案中，式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，式(IIIa)的化合物是RMC-4550或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，SHP2抑制剂是如2018年10月11日提交的PCT/US2018/055502中所述的化合物，其全文以引用方式并入本文。
在一些实施方案中，本文描述了包含以下物质的组合：
(i)治疗有效量的具有式(IV)的结构的SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中
c选自0或1；
d选自0或1；
X4选自CH和N；
X5选自CR35和N；
R30是-X5R30a；其中
R30a选自C6-10芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基和含有1个至4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子或基团的5-9元杂芳基基团；其中R30a的所述芳基或杂芳基被1个至5个独立地选自卤素、氨基、羟基、N3、C1-4烷基、二甲基-氨基、羟基取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氨基取代的C1-4烷基、-C(O)OR40和-NHC(O)R40的R38基团取代；并且X5选自键、S(O)m1、O、C(O)、COR40、CR39aR39b、NR40；其中
m1选自0、1和2；
每个R39a和R39b独立地选自卤素和C1-C4烷基；并且
R40选自氢和C1-4烷基；
R31和R31a独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基和C1-4烷基-氨基；
R32和R32a独立地选自卤素、羰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基和C1-4烷基-氨基；
R33和R33a独立地选自氢、卤素、羰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基和C1-4烷基-氨基；
R34和R34a独立地选自氢、羰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基和C1-4烷基-氨基；
其中选自R31、R31a、R32、R32a、R33、R33a、R34、R34a和R36的任何两个基团可形成5元或6元不饱和或部分饱和的环；
R35选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基-羰基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、氨基取代的C1-4烷基、-S(O)1-2R35a、-C(S)R35b、-C(O)NR35aR35b和-NR35aC(O)R35b；其中R35a和R35b独立地选自氢和C1-4烷基；
R36和R37与它们共同附接的碳原子一起形成3元至7元饱和或部分不饱和的环，该环可任选地含有1个至3个独立地选自N、C(O)、O和S(O)m1的杂原子或基团；其中m1选自0、1和2；其中由R36和R37形成的所述饱和环可为未取代的或被1个至3个独立地选自氨基、羟基、甲氧基、卤素、甲基、甲基-氨基和异丁酰氧基的基团取代；和
(ii)治疗有效量的EGFR TK抑制剂。
在一些实施方案中，具有式(IVa)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，式(IVa)的化合物是TNO-155或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，SHP2抑制剂是如2015年1月16日提交的PCT/IB2015/050345中公开的化合物中的任一种化合物，其全文以引用方式并入本文。
本文设想了上文针对各种变量描述的基团的任何组合。在整个说明书中，基团及其取代基由本领域的技术人员选择以提供稳定的部分和化合物。
在一些实施方案中，该组合包含以大于约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、85mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg或200mg的量存在的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如式(Ia))。在一些实施方案中，本文所述的化合物以大于约5mg或约10mg的量存在。在一些实施方案中，该组合物包含约1mg至约500mg的量的本文所述的化合物。在一些实施方案中，该组合物包含约1mg至约10mg、约1mg至约25mg、约1mg至约50mg、约5mg至约10mg、约5mg至约25mg、约5mg至约50mg、约10mg至约25mg、约10mg至约50mg、约50mg至约100mg、约100mg至约200mg或约200mg至约500mg的量的本文所述的化合物。
在一些实施方案中，该组合包含至少约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、85mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg或200mg的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该组合包含至少约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg的本文所述的化合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物以至少约5mg或约10mg的量存在于组合物中。在一些实施方案中，该组合包含至少约1mg至约10mg、约1mg至约25mg、约1mg至约50mg、约5mg至约10mg、约5mg至约25mg、约5mg至约50mg、约10mg至约25mg、约10mg至约50mg、约50mg至约100mg或约100mg至约200mg的本文所述的化合物。
在一些实施方案中，该组合包含约5mg至约500mg或约5mg至约100mg的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该组合包含约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg或约200mg的本文所述的化合物。
在一些实施方案中，该组合包含相对于患者体重的量(即mg/kg)的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如式(Ia))。在一些情况下，本文所述的化合物以相当于约：0.0001mg/kg至约200mg/kg、0.001mg/kg至约200mg/kg、0.01mg/kg至约200mg/kg、0.01mg/kg至约150mg/kg、0.01mg/kg至约100mg/kg、0.01mg/kg至约50mg/kg、0.01mg/kg至约25mg/kg、0.01mg/kg至约10mg/kg或0.01mg/kg至约5mg/kg、0.05mg/kg至约200mg/kg、0.05mg/kg至约150mg/kg、0.05mg/kg至约100mg/kg、0.05mg/kg至约50mg/kg、0.05mg/kg至约25mg/kg、0.05mg/kg至约10mg/kg或0.05mg/kg至约5mg/kg、0.5mg/kg至约200mg/kg、0.5mg/kg至约150mg/kg、0.5mg/kg至约100mg/kg、0.5mg/kg至约50mg/kg、0.5mg/kg至约25mg/kg、0.5mg/kg至约10mg/kg或0.5mg/kg至约5mg/kg的量存在。在其他情况下，本文所述的化合物以相当于约：1mg/kg至约200mg/kg、1mg/kg至约150mg/kg、1mg/kg至约100mg/kg、1mg/kg至约50mg/kg、1mg/kg至约25mg/kg、1mg/kg至约10mg/kg或1mg/kg至约5mg/kg的量存在。
在一些实施方案中，该组合包含约5mg/kg患者体重至约25mg/kg患者体重的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如式(Ia)的化合物)。在一些实施方案中，该组合包含约5mg/kg体重、约10mg/kg体重、约15mg/kg体重、约20mg/kg体重或约25mg/kg体重的本文所述的化合物。
在一些实施方案中，该组合包含EGFR TK(表皮生长因子受体酪氨酸激酶)抑制剂。表皮生长因子受体(EGFR)参与癌症的发生和进展。体细胞EGFR突变是对用EGFR酪氨酸激酶(TK)抑制剂(TKI)治疗的应答的预测物。在一些实施方案中，EGFR TK抑制剂可以是小分子化合物、核酸、多肽、抗体、肽体、双抗体、微型抗体、单链可变片段(ScFv)或它们的功能片段或变体。在一些实施方案中，EGFR TK抑制剂是小分子化合物(例如，分子量小于约1000Da的化合物)。在一些情况下，可用于本文所述组合中的EGFR TK抑制剂包括核酸和多肽。在一些实施方案中，EGFR TK抑制剂是多肽(例如，大环多肽)。在一些实施方案中，EGFR TK抑制剂是抗体、肽体、双抗体、微型抗体、ScFv或它们的功能片段。
在一些实施方案中，EGFR TK抑制剂是小分子化合物。在一些实施方案中，EGFR TK抑制剂选自厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼、达可替尼、埃克替尼、洛昔替尼(rociletinib)、奥莫替尼、他洛替尼(tarloxotinib)、TAK-788、埃万妥单抗(JNJ-6372)或AC0010。在一些实施方案中，EGFR TK抑制剂是第一代抑制剂(例如，厄洛替尼、吉非替尼)。在一些实施方案中，EGFR TK抑制剂是第二代抑制剂(例如，阿法替尼或Vizimpro(达可替尼))。在一些实施方案中，EGFR TK抑制剂是第三代抑制剂(例如，奥希替尼、洛昔替尼(rociletinib)、奥莫替尼或AC0010)。
第一代EGFR-TKI通过与ATP结合位点结合，起到阻断由EGFR诱导的下游信号传导激活的作用。在一些实施方案中，EGFR TKI是厄洛替尼。以商品名Tarceva等销售的厄洛替尼用于治疗在表皮生长因子受体(EGFR)中具有突变(即外显子19缺失(del19)或外显子21(L858R)取代突变)的一些非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，EGFR TKI是吉非替尼。以商品名Iressa销售的吉非替尼是一种用于某些乳腺癌、肺癌和其他癌症的药物。与厄洛替尼类似，吉非替尼中断靶细胞中通过表皮生长因子受体(EGFR)的信号传导。
在一些实施方案中，该组合包含第二代EGFR TKI。在一些实施方案中，EGFR TKI是阿法替尼。在一些实施方案中，EGFR TKI是Vizimpro(达可替尼)。以商品名Vizimpro销售的达可替尼是EGFR的选择性和不可逆抑制剂。
在一些实施方案中，该组合包含第三代EGFR TKI。在一些实施方案中，EGFR TKI是奥希替尼、洛昔替尼(rociletinib)、奥莫替尼或AC0010。
在一些实施方案中，EGFR TKI是奥希替尼。以商品名Tagrisso销售的奥希替尼经常用于治疗对T790M突变呈阳性的局部晚期或转移性癌症。T790M突变可以是新生突变或在用其他酪氨酸激酶抑制剂(TKI)诸如吉非替尼和阿法替尼一线治疗后获得。
在一些实施方案中，EGFR TKI是奥莫替尼(HM61713)。
在一些实施方案中，EGFR TKI是AC0010。AC0010是一种小分子不可逆酪氨酸激酶抑制剂，其选择性地靶向EGFR的突变体形式，而不伤害野生型(WT)EGFR。
在一些实施方案中，EGFR TKI是他洛替尼(Tarlox)。在一些实施方案中，EGFR TKI是TAK-788。
在一些实施方案中，EGFR TK抑制剂是抗体。在一些实施方案中，抗体是单克隆或多克隆抗体。在某些实施方案中，抗体是单克隆抗体。抗体包括所有已知类型的抗体及其功能片段，包括但不限于本文所例举的那些，诸如例如人抗体、小鼠抗体、嵌合抗体、人源化抗体或嵌合人源化抗体。
在一些实施方案中，EGFR TKI是埃万妥单抗(JNJ-6372)。埃万妥单抗是一种具有免疫细胞导向活性的完全人EGFR和间充质上皮转化(MET)双特异性抗体。埃万妥单抗靶向外显子20突变，该突变是NSCLC中第三常见的EGFR突变。
EGFR TK抑制剂可以作为与对其有需要的患者的体重有关的量度的量存在。例如，EGFR TK抑制剂可以约0.1mg/kg至约30mg/kg、约0.1mg/kg至约25mg/kg、约0.1mg/kg至约20mg/kg、约0.1mg/kg至约15mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约7.5mg/kg、约0.1mg/kg至约5mg/kg、约0.1mg/kg至约2.5mg/kg或约0.1mg/kg至约1mg/kg的量存在。在一些实施方案中，EGFR TK抑制剂以约0.5mg/kg至约30mg/kg、约0.5mg/kg至约25mg/kg、约0.5mg/kg至约20mg/kg、约0.5mg/kg至约15mg/kg、约0.5mg/kg至约10mg/kg、约0.5mg/kg至约7.5mg/kg、约0.5mg/kg至约5mg/kg、约0.5mg/kg至约2.5mg/kg或约0.5mg/kg至约1mg/kg的量存在。在一些实施方案中，EGFR TK抑制剂以约0.5mg/kg至约5mg/kg或约0.1mg/kg至约10mg/kg的量存在。在一些实施方案中，EGFR TK抑制剂以约0.5mg/kg至约15mg/kg或约0.1mg/kg至约20mg/kg的量存在。
在一些实施方案中，EGFR TK抑制剂以约0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg或30mg/kg的量存在。在一些实施方案中，EGFR TK抑制剂以约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg或5mg/kg的量存在。
在一些实施方案中，EGFR TK抑制剂以约1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg或2000mg的量存在于该组合中。在一些实施方案中，EGFR TK抑制剂以约1mg至约10mg、约10mg至约20mg、约25mg至约50mg、约30mg至约60mg、约40mg至约50mg、约50mg至约100mg、约75mg至约150mg、约100mg至约200mg、约200mg至约500mg、约500mg至约1000mg、约1000mg至约1200mg、约1000mg至约1500mg、约1200mg至约1500mg或约1500mg至约2000mg的量存在于该组合中。
在一些实施方案中，EGFR TK抑制剂以约0.1mg/mL、0.5mg/mL、1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL、150mg/mL、200mg/mL、250mg/mL、300mg/mL、400mg/mL或500mg/mL的量存在于该组合中。在一些实施方案中，EGFR TK抑制剂以约1mg/mL至约10mg/mL、约5mg/mL至约10mg/mL、约5mg/mL至约15mg/mL、约10mg/mL至约25mg/mL、约20mg/mL至约30mg/mL、约25mg/mL至约50mg/mL或约50mg/mL至约100mg/mL的量存在于该组合中。
在一些实施方案中，如本文所述的化合物可以与EGFR TK抑制剂的量协同的量提供。术语“协同”是指本文所述的组合(例如式(Ia)的化合物和EGFR TK抑制剂，包括与另一种活性剂诸如本文所述的抗癌剂共同施用)或比每种单独疗法或方案的累加效应更有效的方案组合。
本文所述的组合的协同效应可允许使用较低剂量的该组合的一种或多种组分(例如，式(Ia)的化合物或EGFR TK抑制剂)。协同效应可允许以更低频率向患有本文所述疾病、病症或病况的受试者施用至少一种所施用的疗法(例如式(Ia)的化合物或EGFR TK抑制剂)。这种较低剂量和降低的施用频率可降低与向受试者施用至少一种疗法相关的毒性而不降低治疗功效。协同效应避免或减少与任何疗法的使用相关的不利的不期望的副作用。
化合物的其他形式
在一些实施方案中，本文所公开的化合物具有一个或多个立体中心并且每个立体中心均独立地以R或S构型存在。本文提供的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式以及它们的适当混合物。本文提供的化合物和方法包括所有顺式、反式、同侧、异侧、相反(E)、相同(Z)异构体以及它们的适当混合物。在某些实施方案中，通过以下方式将本文所述的化合物制备为它们单独的立体异构体：使该化合物的外消旋混合物与光学活性的拆分试剂反应以形成一对非对映异构体化合物/盐，分离该非对映异构体并回收光学纯的对映体。在一些实施方案中，使用本文所述化合物的共价非对映体衍生物进行对映体的拆分。在另一个实施方案中，基于溶解度的差异通过分离/拆分技术来分离非对映体。在其他实施方案中，立体异构体的分离通过色谱法或通过形成非对映体盐并通过重结晶或色谱法或它们的任何组合分离来进行。Jean Jacques、Andre Collet、Samuel H.Wilen，“Enantiomers,Racemates and Resolutions”，John Wiley and Sons,Inc.，1981年。在一方面，立体异构体通过立体选择性合成来获得。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物制备为前药。“前药”是指在体内转化为母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下，前药可能比母体药物更容易施用。例如，前药通过口服施用时是可生物利用的，母体药物通过口服施用时不是可生物利用的。相比于母体药物，前药在药物组合物中也可具有改善的溶解度。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效水溶性。前药的示例是但不限于本文所述的化合物，其作为酯(“前药”)施用以有利于穿透细胞膜(在细胞膜中水溶性不利于迁移率)，但是其一旦进入细胞(在细胞中水溶性是有利的)就被代谢水解成作为活性实体的羧酸。前药的另一示例可以是与酸性基团键合的短肽(聚氨基酸)，其中该短肽被代谢以显露出活性部分。在某些实施方案中，在体内施用后，前药以化学方式转化为该化合物的生物活性、药学活性或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢成该化合物的生物活性、药学活性或治疗活性形式。
在一方面，前药被设计成改变药物的代谢稳定性或转运特性，以掩蔽副作用或毒性，以改善药物的风味或改变药物的其他特性或性质。借助于药代动力学(PK)、药效学(PD)过程和药物代谢的知识，一旦知晓药学活性化合物，就能设计该化合物的前药。(参见例如，Nogrady(1985年)，Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford UniversityPress，New York，第388-392页；Silverman(1992年)，The Organic Chemistry of DrugDesign and Drug Action，Academic Press,Inc.，San Diego，第352-401页；Rooseboom等人，Pharmacological Reviews，第56卷：第53-102页，2004年；Aesop Cho，“RecentAdvances in Oral Prodrug Discovery”，Annual Reports in Medicinal Chemistry，第41卷：第395-407页，2006年；T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems，第14卷，A.C.S.Symposium Series)。
在一些实施方案中，本文所述的一些化合物可以是另一种衍生物或活性化合物的前药。
在一些实施方案中，本文所述化合物的芳环部分上的位点容易发生各种代谢反应，因此在芳环结构上引入适当的取代基将减少、尽量减少或消除该代谢途径。在特定的实施方案中，仅通过示例的方式，降低或消除芳环的代谢反应易发性的适当取代基是卤素或烷基基团。
在另一个实施方案中，本文所述的化合物是同位素标记的(例如，用放射性同位素标记的)或通过另一种其他方式标记的，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
本文所述的化合物包括与本文提供的各种式和结构中所述的那些相同，但一个或多个原子被原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子置换的同位素标记的化合物。可掺入本公开化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl和125I。在一方面，本文描述的同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素(诸如3H和14C)的化合物可用于药物和/或底物组织分布测定。在一方面，用同位素诸如氘取代因更大的代谢稳定性(诸如例如，增加的体内半衰期或降低的剂量要求)而带来某些治疗优点。
在附加的或另外的实施方案中，本文所述的化合物在施用于有需要的生物体时被代谢以产生代谢物，然后该代谢物用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
如本文所用，“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或性质并且相对无毒的材料(诸如载体或稀释剂)，即该材料可被施用于个人而不会引起不良的生物效应或以有害的方式与包含它的组合物的任何组分相互作用。
术语“药学上可接受的盐”是指不会对施用化合物的生物体造成显著刺激并且不会消除该化合物的生物活性和性质的化合物的盐制剂。在一些实施方案中，药学上可接受的盐通过使本文公开的化合物与酸反应形成盐来获得。药学上可接受的盐也通过使本文公开的化合物与碱反应以形成盐来获得。
本文所述的化合物也可形成为和/或用作药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的类型包括但不限于：(1)通过使该化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应形成的酸加成盐，该无机酸诸如例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、偏磷酸等；该有机酸诸如例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯基乙酸、苯基丁酸、丙戊酸等；(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子(例如，锂、钠、钾)、碱土离子(例如，镁或钙)或铝离子取代时形成的盐。在一些情况下，本文所述的化合物可与有机碱诸如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、二环己基胺、三(羟甲基)甲胺配位。在其他情况下，本文所述的化合物可与氨基酸诸如但不限于精氨酸、赖氨酸等形成盐。用于与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
应当理解，对药学上可接受的盐的提及包括溶剂加成形式，特别是溶剂化物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂并且可在与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物可在本文所述的过程中方便地制备或形成。此外，本文提供的化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。总体上，为了本文提供的化合物和方法的目的，认为溶剂化形式等同于非溶剂化形式。
药物组合物
在一方面，本文所述的化合物被配制成药物组合物。使用有利于将活性化合物加工成可在药学上使用的制剂的一种或多种药学上可接受的非活性成分，以常规的方式配制药物组合物。合适的制剂取决于所选择的施用途径。本文所述的药物组合物的汇总可见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第十九版(Easton，Pa.：MackPublishing Company，1995年)；Hoover,John E.，Remington’s PharmaceuticalSciences，Mack PublishingCo.，Easton，Pennsylvania，1975年；Liberman,H.A.和Lachman,L.编辑，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980年；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第七版(LippincottWilliams&Wilkins，1999年)，此类公开以引用方式并入本文。
如本文所用，药物组合物是指本文公开的化合物与其他化学组分(即，药学上可接受的非活性成分)诸如载体、赋形剂、粘合剂、填料剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或它们的一种或多种组合的混合物。药物组合物有利于向生物体施用化合物。
本文所述的药物制剂可通过多种施用途径以多种方式施用于受试者，这些施用途径包括但不限于口服途径、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌内、髓内注射、鞘内、直接脑室内、腹膜内、淋巴管内、鼻内注射)、鼻内、口腔、局部或透皮施用途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散剂、自乳化分散剂、固溶体、脂质体分散剂、气雾剂、固体剂型、散剂、速释制剂、控释制剂、速融制剂、片剂、胶囊、丸剂、延释制剂、缓释制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂和混合型速释和控释制剂。
在一些实施方案中，口服施用本文公开的化合物。
在一些实施方案中，药物制剂为片剂形式。在其他实施方案中，本文公开的化合物的药物制剂为胶囊形式。
在一方面，用于口服施用的液体制剂剂型为选自包括但不限于水性口服分散剂、乳剂、溶液剂、酏剂、凝胶和糖浆剂的水性混悬剂或溶液剂形式。
为了通过吸入施用，本文公开的化合物被配制用作气雾剂、喷雾剂或散剂。
为了口腔或舌下施用，组合物可采取以常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶的形式。
在一些实施方案中，将本文公开的化合物制备为透皮剂型。
在一方面，本文公开的化合物被配制成适用于肌内、皮下或静脉内注射的药物组合物。
在一些实施方案中，本文公开的化合物通过局部施用并且可被配制成多种可局部施用的组合物，诸如溶液剂、混悬剂、洗剂、凝胶、糊剂、药棒、香膏、乳膏剂或软膏剂。
在一些实施方案中，本文公开的化合物被配制为直肠组合物诸如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气雾剂、栓剂、胶状栓剂或保留灌肠剂。
本文所述的药物组合物和剂型通常包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域技术人员所熟知的。某些赋形剂是否适用于掺入药物组合物或剂型中取决于多种因素，诸如例如预期施用于患者的途径。本文所述的药物组合物可包含可降低活性成分在某些制剂中分解的速率的其他药剂诸如稳定剂、润滑剂、缓冲剂和崩解剂。
本文所述的药物组合物在某些情况下可包含本文提供的量的除本文所述的组合中的活性剂以外的附加活性剂(例如，诸如本文所述的那些抗癌剂)。
在一些实施方案中，本文所述的化合物以口服剂型诸如片剂或胶囊提供。在一些实施方案中，本文所述的化合物作为粉末(例如，冻干粉末)提供，其可重悬于适用于肠胃外施用的液体中。
本文所述的EGFR TK抑制剂可以便于或有利于向患者施用的形式提供。例如，在一些实施方案中，EGFR TK抑制剂可被配制为用于口服施用的片剂、胶囊或丸剂。在其他示例中，EGFR TK抑制剂可被配制为用于肠胃外施用的即用型溶液。在一些实施方案中，EGFR TK抑制剂可被配制为粉末(例如，冻干粉末)，其可重悬于适用于肠胃外施用的液体中。在一个实施方案中，该组合包含被配制用于静脉内施用的EGFR TK抑制剂。
在一些实施方案中，该组合包含被配制为口服剂型(例如，片剂或胶囊)的如本文所述的化合物和被配制为口服剂型(例如，片剂或胶囊)的EGFR TK抑制剂。
本文所述的组合可作为控释药物产品提供，其目标是相比于其非控释对应物所实现的疗效改善药物疗法。控释制剂可延长药物的活性，降低剂量频率，并增加受试者依从性。此外，控释制剂可用于影响起效时间或其他特性诸如药物的血液水平，并因此可影响副(不良)作用的发生。
治疗方法
本文所述的组合和药物组合物可用于治疗疾病、病症，或者减轻或消除疾病和病症诸如例如癌症的症状。
在一方面，本文描述了一种治疗对其有需要的患者的癌症的方法，该方法包括向患者施用包含如本文所述的SHP2抑制剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(Ia)的化合物)和EGFR TK抑制剂的组合。
在一些实施方案中，癌症为肿瘤的形式。在一些实施方案中，癌症选自鳞状细胞癌、非鳞状细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、黑素瘤、肝细胞癌、肾细胞癌、卵巢癌、头颈癌、尿路上皮癌、乳腺癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜肉瘤或恶性周围神经鞘膜瘤(MPNST)。在一些实施方案中，癌症是鳞状细胞癌。在一些实施方案中，癌症是非鳞状细胞癌。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，癌症是小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌症是黑素瘤。在一些实施方案中，癌症是肝细胞癌。在一些实施方案中，癌症是肾细胞癌。在一些实施方案中，癌症是卵巢癌。在一些实施方案中，癌症是头颈癌。在一些实施方案中，癌症是尿路上皮癌。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌(例如，HER2阴性或HER2阳性乳腺癌)。在一些实施方案中，癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，癌症是成胶质细胞瘤。在一些实施方案中，癌症是结肠直肠癌。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌。在一些实施方案中，癌症是淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症是滑膜肉瘤。在一些实施方案中，癌症是恶性周围神经鞘膜瘤(MPNST)。
在一些实施方案中，肿瘤是实体瘤。在一些实施方案中，治疗癌症的方法减小了患者的肿瘤体积或肿瘤负荷。在一些实施方案中，肿瘤的体积减小了5％至95％，或减小了5％至50％或其中的任何值。在一些实施方案中，肿瘤的体积减小了约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。在一些实施方案中，肿瘤的体积减小了至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少50％。在一些实施方案中，肿瘤减小了约10％至约99％。在一些实施方案中，肿瘤减小了约10％至约20％、约10％至约30％、约10％至约40％、约10％至约50％、约10％至约60％、约10％至约70％、约10％至约80％、约10％至约90％、约10％至约99％、约20％至约30％、约20％至约40％、约20％至约50％、约20％至约60％、约20％至约70％、约20％至约80％、约20％至约90％、约20％至约99％、约30％至约40％、约30％至约50％、约30％至约60％、约30％至约70％、约30％至约80％、约30％至约90％、约30％至约99％、约40％至约50％、约40％至约60％、约40％至约70％、约40％至约80％、约40％至约90％、约40％至约99％、约50％至约60％、约50％至约70％、约50％至约80％、约50％至约90％、约50％至约99％、约60％至约70％、约60％至约80％、约60％至约90％、约60％至约99％、约70％至约80％、约70％至约90％、约70％至约99％、约80％至约90％、约80％至约99％或约90％至约99％。在一些实施方案中，肿瘤减小了约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约99％。在一些实施方案中，肿瘤减小了至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在一些实施方案中，肿瘤减小了至多约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约99％。
在一些实施方案中，癌症是血液癌症。在一些实施方案中，癌症是选自淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、霍奇金淋巴瘤、Reed-Sternberg疾病、多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)或慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的血液癌症。在一些实施方案中，癌症是霍奇金淋巴瘤或Reed-Sternberg疾病。
在一些实施方案中，癌症是淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症是非霍奇金淋巴瘤(NHL)。在一些实施方案中，NHL是惰性NHL(例如，滤泡性淋巴瘤(FL)；淋巴浆细胞淋巴瘤(LL)；边缘区淋巴瘤(MZL)或原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤)或侵袭性NHL(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；滤泡性大细胞淋巴瘤III期；间变性大细胞淋巴瘤；结外NK/T细胞淋巴瘤；淋巴瘤样肉芽肿病；血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤；外周T细胞淋巴瘤；血管内大B细胞淋巴瘤；伯基特淋巴瘤；淋巴母细胞性淋巴瘤；成人T细胞白血病/淋巴瘤；或套细胞淋巴瘤)。在一些实施方案中，癌症是霍奇金淋巴瘤(例如，经典或结节性淋巴细胞为主型)。在一些实施方案中，霍奇金淋巴瘤包含Reed-Sternberg细胞，并且可引起Reed-Sternberg疾病。在一些实施方案中，癌症为多发性骨髓瘤(MM)。在一些实施方案中，癌症是急性骨髓性白血病(AML)。在一些实施方案中，癌症是慢性骨髓性白血病(CML)。在一些实施方案中，癌症是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(例如，Binet A期癌症或Binet B期癌症)。在一些实施方案中，癌症是急性淋巴细胞性白血病(ALL)(例如，T细胞或B细胞淋巴母细胞白血病)。
在一些实施方案中，癌症是I期、II期、III期或IV期癌症。在一些实施方案中，癌症是I期(例如，IA期、IB期或IC期)癌症。在一些实施方案中，癌症是II期(例如，IIA期或IIB期)癌症。在一些实施方案中，癌症是III期(例如，IIIA期、IIIB期或IIIC期)癌症。在一些实施方案中，癌症是IV期(例如，IVA期或IVB期)癌症。
本文所述的组合可在确诊后任何时间施用于癌症患者。例如，癌症患者可以是未经治疗的(即，未接受针对确诊癌症的癌症疗法)。癌症患者可以是对于一种癌症未经治疗的，但可被诊断为患有由于例如转移或恶性肿瘤产生的一种或多种其他癌症。癌症患者可以是对于一种或多种癌症未经免疫检查点治疗的。癌症患者可患有难治性癌症。在某些情况下，将本文所述的组合作为一线疗法(例如，施用于未经治疗的癌症患者的一线疗法)施用于对其有需要的患者。
在一些实施方案中，治疗癌症的方法抑制了癌症在患者中的转移。在一些实施方案中，转移被抑制至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。
在一些实施方案中，治疗癌症的方法减少了患者中预先存在的肿瘤转移。在一些实施方案中，预先存在的肿瘤转移被减少至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。
在一些实施方案中，治疗癌症的方法延长了或增加了癌症在患者中的疾病进展时间(包括晚期之间的进展，例如从III期进展到IV期癌症)。在一些实施方案中，增加是经过治疗和不经过治疗的疾病进展时间之间的比较。在一些实施方案中，本文所述的方法将疾病进展时间延长至少1周、2周、3周、4周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年或更久，包括其中的值。
在一些实施方案中，治疗癌症的方法延长了患者的生存期。在一些实施方案中，治疗癌症的方法增加了患者的无进展生存期。在一些实施方案中，治疗癌症的方法延长了癌症在患者中的疾病进展时间。在一些实施方案中，治疗癌症的方法延长了患者的生存期。在一些实施方案中，治疗癌症的方法增加了患者的无进展生存期。在一些实施方案中，生存期延长了至少1周、2周、3周、4周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、2年或更久，包括其中的值。
在一些实施方案中，患者是未经治疗的，患者是未经治疗的。
在一些实施方案中，该方法包括将本文所述的组合作为一线疗法施用于患者。在一些实施方案中，该方法包括将本文所述的组合作为二线、三线、四线、五线或六线治疗施用于患者。在一些实施方案中，该方法包括将本文所述的组合作为二线治疗施用。在一些实施方案中，该方法包括将本文所述的组合作为三线治疗施用。
在一些实施方案中，该方法包括在用至少一种抗癌疗法治疗后向患者施用本文所述的组合。在一些实施方案中，抗癌疗法是化学疗法、放射疗法、手术、靶向疗法、免疫疗法或它们的组合。在一些实施方案中，抗癌疗法是化学疗法。在一些实施方案中，抗癌疗法是放射疗法。在一些实施方案中，抗癌疗法是癌症手术。在一些实施方案中，抗癌疗法是肿瘤切除术或切除。在一些实施方案中，抗癌疗法是免疫疗法。
在一些实施方案中，该方法包括向至少一种EGFR TK抑制剂疗法已经失败的患者施用本文所述的组合。在一些实施方案中，该方法包括向至少一种奥希替尼疗法已经失败的患者施用本文所述的组合。在一些实施方案中，该方法包括向罹患肺癌的患者施用本文所述的组合。在一些实施方案中，该方法包括向罹患包含NCI-H1975癌细胞的癌症的患者施用本文所述的组合。
在一些实施方案中，癌症对至少一种抗癌剂具有耐药性。
给药方法和治疗方案
在另一方面，本文所述的组合用于制备用于治疗本文所述的疾病或病况的药物。
在某些实施方案中，施用本文公开的组合以用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗应用中，向已罹患疾病或病况的患者施用足够治愈或至少部分抑制疾病或病况的至少一种症状的量的组合。对该用途有效的量取决于疾病或病况的严重程度和病程、先前的疗法、患者的健康状态、体重和对药物的应答以及治疗医师的判断。治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增临床试验的方法确定。
在预防性应用中，将本文公开的组合施用于易感染特定疾病、病症或病况或以其他方式处于特定疾病、病症或病况的风险中的患者。
在一些实施方案中，该方法包括将本文所述的组合口服或通过腹膜内(i.p.)方法或通过它们的组合施用于患者。在一些实施方案中，口服施用该组合。在一些实施方案中，口服施用该组合。在一些实施方案中，通过i.p.方法施用该组合。在一些实施方案中，通过静脉内施用(I.V.)该组合。
用于成年人治疗的剂量通常在每天0.01mg-5000mg或每天约0.01mg至约1000mg的范围内。在一个实施方案中，期望的剂量方便地以单剂量或以分剂量存在。
在某些实施方案中，可暂时减少或暂时中止所施用的药物的剂量达一定时间长度(即，“休药期”)。
在一些实施方案中，该方法包括每天、每周或每月向患者施用本文所述的组合。在一些实施方案中，每天施用该组合。在一些实施方案中，每周施用该组合。在一些实施方案中，每两周施用该组合。在一些实施方案中，每月施用该组合。在一些实施方案中，每两个月施用该组合。
可例如每天一次(QD)、每天两次(BID)、每周一次(QW)、每周两次(BID)、每周三次(TIW)或每月一次(QM)施用本文所述的组合。在一些实施方案中，该方法包括QD、BID或TID施用本文所述的组合。在一些实施方案中，QD施用该组合。在一些实施方案中，BID施用该组合。在一些实施方案中，TID施用该组合。在某些情况下，本文所述的化合物每周施用2次至3次。在另一个实施方案中，QD施用本文所述的化合物。可将该化合物QD施用约：1天至约7天、1天至约14天、1天至约21天、1天至约28天，或每天施用直至疾病进展或不可接受的毒性。本文所述的化合物的施用可部分地取决于患者的耐受性，其中更大的耐受性可允许更大量或更频繁的施用。
如本文所用，术语“同时施用”不受特别限制，并且是指本公开的化合物和附加的活性剂基本上同时施用，例如作为混合物或以紧接的后续顺序施用。
如本文所用，术语“依次施用”不受特别限制，并且是指本公开的化合物和附加的活性剂不同时施用，而是一前一后或成组施用，并且在两次施用之间有特定的时间间隔。在本公开的化合物和附加活性剂的相应施用之间的时间间隔可以是相同或不同的，并且可选自例如2分钟至96小时、1天至7天或一周、两周或三周的范围。通常，施用之间的时间间隔可以在几分钟至几小时的范围内，诸如在2分钟至72小时、30分钟至24小时或1小时至12小时的范围内。另外的示例包括在24小时至96小时、12小时至36小时、8小时至24小时和6小时至12小时范围内的时间间隔。
在一些实施方案中，本文所述的SHP2抑制剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和EGFR TK抑制剂同时或依次施用。在一些实施方案中，本文所述的SHP2抑制剂化合物和EGFR TK抑制剂依次施用。在一些实施方案中，QD、BID或TID施用本文所述的SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如式(Ia)的化合物)；并且QD、BID或TID施用EGFR TK抑制剂。
本文所述的组合可包括施用每种疗法(例如，式(Ia)的化合物和EGFR TK抑制剂)，其中施用同时或依次(以任一顺序)进行。在一些实施方案中，本文所述的SHP2抑制剂化合物和EGFR TK抑制剂同时施用(例如，在彼此的至少1分钟至5分钟内)。在其他实施方案中，式(I)的化合物和EGFR TK抑制剂依次施用(例如，在彼此的至少10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、5小时、10小时、12小时、1天、2天、5天、7天、14天或21天内)。
在一些实施方案中，本文所述的SHP2抑制剂化合物与EGFR TK抑制剂同时施用。在一些实施方案中，本文所述的化合物在施用EGFR TK抑制剂之前施用。在一些实施方案中，本文所述的化合物在施用EGFR TK抑制剂之后施用。
本文所述的组合可在方案中施用。可将方案构建成在预定的时间段(例如，施用时间)内提供治疗有效量的本文所述的SHP2抑制剂化合物和EGFR TK抑制剂。可将方案构建成限制或防止本文所述组合的每种组分的副作用或不期望的并发症。可以导致该组合的两种疗法的效应(例如，协同)增强的方式构建方案。可用于治疗癌症的方案可包括任何数量的施用天数，该施用天数在必要时可重复。施用期可被休息期中断，休息期包括不施用至少一种疗法。例如，方案可包括施用期，该施用期包括2天、3天、5天、7天、10天、15天、21天、28天或更多天。这些时间段可重复。例如，方案可包括如先前所述的设定数量的天数，在这些天内方案重复1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次或更多次。
方案可包括至少1天、2天、3天、5天、7天、10天或更多天的休息期，在该休息期内至少一种疗法不再向患者施用。休息期可通过例如监测患者对药物的反应或通过测量治疗的功效来确定。休息期可适用于单一疗法，使得在休息期仅中断本文所述组合的一种疗法，但仍施用其他一种或多种疗法。休息期可应用于施用于受试者的所有疗法，使得受试者在休息期内在设定的时间段内不接受疗法。
本文所述的使用本文所述的组合来治疗癌症的方案可继续，直至疾病进展或不可接受的毒性。
生物标志物
在另一方面，本文提供了一种相比于治疗之前的基线水平来调节对其有需要的患者中的一种或多种生物标志物的方法，该方法包括向患者施用本文所述的SHP2抑制剂化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式(Ia)的化合物)和EGFR TK抑制剂的组合。
在一些实施方案中，该一种或多种生物标志物相比于治疗之前的基线水平有所增加或减少。在一些实施方案中，该一种或多种生物标志物相比于基线水平有所增加。在一些实施方案中，该一种或多种生物标志物相比于基线水平有所减少。
在一些实施方案中，该一种或多种生物标志物增加至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少100％或至少150％。在一些实施方案中，该一种或多种生物标志物增加至少1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍或25倍。在一些实施方案中，该一种或多种生物标志物减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少100％或至少150％。在一些实施方案中，该一种或多种生物标志物减少至少1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍或25倍。
定义
除非上下文明确地另外指明，否则本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物。还应当注意，除非上下文明确地另外指明，否则术语“或”通常以其包括“和/或”的意义采用。此外，本文提供的标题仅是为了方便，并不是解释要求保护的发明的范围或含义。
如本文所用，除非另外指明，否则以下术语具有以下含义：
“氧代基”是指＝O取代基。
“烷基”是指具有一个至二十个碳原子并通过单键附接到分子其余部分的直链或支链烃链基团。包含至多10个碳原子的烷基被称为C1-C10烷基，同样，例如，包含至多6个碳原子的烷基是C1-C6烷基。类似地表示包含其他数量的碳原子的烷基(和本文定义的其他部分)。烷基基团包括但不限于C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C2-C8烷基、C3-C8烷基和C4-C8烷基。代表性烷基基因包括但不限于甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、1-乙基-丙基等。在一些实施方案中，烷基是甲基或乙基。优选地，C1-C10烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基中的任一者。除非在说明书中另有特别说明，否则烷基基团可如下所述任选地被取代。
“亚烷基”是指将分子其余部分连接到自由基基团的直链或支链二价烃链。在一些实施方案中，亚烷基是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。在一些实施方案中，亚烷基是-CH2-。在一些实施方案中，亚烷基是-CH2CH2-。在一些实施方案中，亚烷基是-CH2CH2CH2-。
“烷氧基”是指式-OR的基团，其中R是如定义的烷基基团。除非在说明书中另有特别说明，否则烷氧基基团可如下所述任选地被取代。代表性烷氧基基团包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基。在一些实施方案中，烷氧基是甲氧基。在一些实施方案中，烷氧基是乙氧基。术语“C1-C10烷氧基”单独或组合时意指基团C1-C10烷基-O-，其中“C1-C10烷基”如上所定义，其包括但不限于甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)、正丙氧基(-OCH2CH2CH3)、异丙氧基(-OCH(CH3)2)、正丁氧基(-OCH2CH2CH2CH3)、仲丁氧基(-OCH(CH3)CH2CH3)、异丁氧基(-OCH2CH(CH3)2)、叔丁氧基(-OC(CH3)3)等。
“杂烷基”是指如上定义的烷基基团，其中烷基的一个或多个碳原子被O、N(即，NH、N-烷基)或S原子取代。“杂亚烷基”是指将分子其余部分连接到自由基基团的直链或支链二价杂烷基链。除非在说明书中另有特别说明，否则杂烷基或杂亚烷基基团可如下所述任选地被取代。代表性杂烷基基团包括但不限于-OCH2OMe、-OCH2CH2OMe或-OCH2CH2OCH2CH2NH2。代表性杂亚烷基基团包括但不限于-OCH2CH2O-、-OCH2CH2OCH2CH2O-或-OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O-。
“烷基氨基”是指式-NHR或-NRR的基团，其中每个R独立地是如上定义的烷基基团。除非在说明书中另有特别说明，否则烷基氨基基团可如下所述任选地被取代。
术语“芳族”是指具有含4n+2电子的离域π电子体系π的平面环，其中n是整数。芳族化合物可任选地被取代。术语“芳族”包括芳基基团(例如，苯基、萘基)和杂芳基基团(例如，吡啶基、喹啉基)两者。
“芳基”是指其中形成环的每一个原子都是碳原子的芳环。芳基基团可任选地被取代。芳基基团的示例包括但不限于苯基和萘基。在一些实施方案中，芳基是苯基。取决于结构，芳基基团可以是单价基团或二价基团(即，亚芳基基团)。除非在说明书中另有特别说明，否则术语“芳基”或前缀“ar-”(诸如在“芳烷基”中)旨在包括任选地被取代的芳基基团。
“羧基”是指-CO2H。在一些实施方案中，羧基部分可被“羧酸生物电子等排体”取代，羧酸生物电子等排体是指表现出与羧酸部分类似的物理和/或化学特性的官能团或部分。羧酸生物电子等排体具有与羧酸基团类似的生物特性。具有羧酸部分的化合物可具有与羧酸生物电子等排体交换的羧酸部分并且当与含羧酸化合物比较时具有类似的物理和/或化学特性。例如，在一个实施方案中，羧酸生物电子等排体在生理pH值下将电离至与羧酸基团大致相同的程度。羧酸的生物电子等排体的示例包括但不限于：
等。
“环烷基”是指单环或多环的非芳族基团，其中形成环的每一个原子(即，骨架原子)都是碳原子。环烷基可以是饱和的或部分不饱和的。环烷基可以与芳族环稠合(在这种情况下环烷基通过非芳族环碳原子键合)。环烷基基团包括具有3个至10个环原子的基团。代表性环烷基包括但不限于具有三个至十个碳原子、三个至八个碳原子、三个至六个碳原子或三个至五个碳原子的环烷基。在一些实施方案中，环烷基是C3-C6环烷基。在一些实施方案中，环烷基是单环的、双环的或多环的。在一些实施方案中，环烷基基团选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、螺[2.2]戊基、双环[1.1.1]戊基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.2]癸烷、降冰片基、十氢萘基和金刚烷基。在一些实施方案中，环烷基是单环的。单环的环烷基基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施方案中，单环的环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，环烷基是双环的。双环的环烷基基团包括稠合双环环烷基基团、螺双环环烷基基团和桥接的双环环烷基基团。在一些实施方案中，环烷基基团选自螺[2.2]戊基、双环[1.1.1]戊基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.2]癸烷、降冰片基、3,4-二氢萘-1(2H)-酮和十氢萘基。在一些实施方案中，环烷基是多环的。多环基团包括例如金刚烷基。在一些实施方案中，多环的环烷基是金刚烷基。除非在说明书中另有特别说明，否则环烷基基团可任选地被取代。
“稠合”是指本文所述的与现有的环结构稠合的任何环结构。当稠环是杂环基环或杂芳基环时，现有环结构上的变成稠合杂环基环或稠合杂芳基环的一部分的任何碳原子均可被氮原子取代。
“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”是指如上定义的烷基基团，其被一个或多个如上定义的卤素基团，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等取代。除非在说明书中另有特别说明，否则卤代烷基基团可任选地被取代。
“卤代烷氧基”是指如上定义的烷氧基基团，其被一个或多个如上定义的卤素基团，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、三氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、3-溴-2-氟丙氧基、1,2-二溴乙氧基等取代。除非在说明书中另有特别说明，否则卤代烷氧基基团可任选地被取代。
“杂环烷基”或“杂环基”或“杂环”是指包含2个至10个碳原子和一个至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3-元至14-元非-芳族环基团。除非在说明书中另有特别说明，否则杂环烷基基团可以是单环、双环(其可包括稠合双环杂环烷基(当与芳基或杂芳基环稠合时，杂环烷基通过非芳族环原子键合)、桥接的杂环烷基或螺杂环烷基)或多环的。在一些实施方案中，杂环烷基是单环的或双环的。在一些实施方案中，杂环烷基是单环的。在一些实施方案中，杂环烷基是双环的。杂环基基团中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。氮原子可任选地被季铵化。杂环烷基基团是部分或完全饱和的。此类杂环烷基基团的示例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧基哌嗪基、2-氧基哌啶基、2-氧基吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基。术语“杂环烷基”也包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另有说明，否则杂环烷基的环中具有2个至10个碳。在一些实施方案中，杂环烷基的环中具有2个至8个碳。在一些实施方案中，杂环烷基的环中具有2个至8个碳和1个或2个N原子。在一些实施方案中，杂环烷基的环中具有2个至10个碳、0-2个N原子、0-2个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂环烷基的环中具有2个至10个碳、1-2个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。应当理解，当提及杂环烷基中碳原子的数量时，杂环烷基中碳原子的数量与构成杂环烷基的原子(即，杂环烷基环的骨架原子，包括杂原子)的总数不相同。除非在说明书中另有特别说明，否则杂环烷基基团可任选地被取代。在一些实施方案中，术语“3-12元杂环基团”是指含有3-12个，特别地5-12个，更特别地5-7个碳原子和杂原子或杂原子基团或多环杂环基团的饱和或部分不饱和的单环，该杂原子或杂原子基团选自N、NH、O、C(O)、S(O)m(其中m是0、1或2)。在一些实施方案中，3-12元杂环基团包括氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉、四氢吡喃基、1,1-二氧基硫代吗啉基、丁内酰胺基、戊内酰胺、己内酰胺、丁内酯、戊内酯或己内酯。
“杂芳基”是指包含一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基基团。杂芳基是单环的或双环的。单环杂芳基的例示性示例包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、吲哚嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶和蝶啶。单环杂芳基的例示性示例包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。双环杂芳基的例示性示例包括吲哚嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶和蝶啶。在一些实施方案中，杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基和呋喃基。在一些实施方案中，杂芳基的环中含有0-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基的环中含有1-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基的环中含有0-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基的环中含有1-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基是C1-C9杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是C1-C5杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，双环杂芳基是C6-C9杂芳基。
术语“任选取代的”或“取代的”意指所参考的基团可以被一个或多个附加基团取代，该一个或多个附加基团单独地和独立地选自烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-OH、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、-CN、炔、C1-C6烷基炔、卤素、酰基、酰氧基、-CO2H、-CO2烷基、硝基和氨基，包括单-和二-取代的氨基基团(例如，-NH2、-NHR、-NR2)及其受保护的衍生物。在一些实施方案中，任选的取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H和-CO2烷基。在一些实施方案中，任选的取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施方案中，取代的基团被前述基团中的一者或两者取代。在一些实施方案中，脂族碳原子(非环状或环状的)上的任选的取代基包括氧代基(＝O)。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移到相同分子的另一个原子。本文提供的化合物可以作为互变异构体存在。互变异构体是通过氢原子的迁移，伴随着单建和相邻双键的转换可相互转化的化合物。在可能发生互变异构化的键合布置中，将存在互变异构体的化学平衡。设想了本文公开的化合物的所有互变异构体形式。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构体互变的一些示例包括：
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如本文所用，术语“共同施用”等意指涵盖将选定的治疗剂施用于单一患者，并且旨在包括其中药剂通过相同或不相同施用途径施用或者同时或不同时施用的治疗方案。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物足以在一定程度上缓解所治疗的疾病或病况的一种或多种症状的量。该结果可以是减少和/或减轻疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其他所需改变。例如，用于治疗性用途的“有效量”是提供疾病症状的临床上显著的减轻所需的包含如本文公开的化合物的组合物的量。在任何个体情况下，可使用技术诸如剂量递增研究来确定适当的“有效”量。“有效量”是相对于不存在化合物的情况足以使化合物实现所述目的(例如，实现施用化合物的效果、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性、减少信号传导途径或减轻疾病或病况的一种或多种症状)的量。“有效量”的示例是足以有助于治疗、预防或减轻疾病的一种或多种症状的量，其也可被称为“治疗有效量”。一种或多种症状的“减轻”(以及该短语的语法上等同的术语)意指降低症状的严重程度或频率或者消除症状。药物的“预防有效量”是当施用于受试者时将具有预期的预防效果，例如防止或延迟损伤、疾病、病理或病况的发作(或复发)，或降低损伤、疾病、病理或病况或它们的症状的发作(或复发)的可能性的药物的量。完全预防效果不一定通过施用一个剂量而发生，并且可能仅在施用一系列剂量之后发生。因此，预防有效量可在一次或多次施用中施用。如本文所用，“活性降低量”是指相对于不存在拮抗剂的情况降低酶的活性所需的拮抗剂的量。如本文所用，“功能破坏量”是指相对于不存在拮抗剂的情况破坏酶或蛋白质的功能所需的拮抗剂的量。确切量将取决于治疗的目的，并且将由本领域技术人员使用已知技术确定(参见例如Lieberman，Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷，1992年)；Lloyd，The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999年)；Pickar，Dosage Calculations(1999年)；和Remington:The Science andPractice of Pharmacy，第20版，2003年，Gennaro编辑，Lippincott Williams&Wilkins)。
如本文所用，术语“药物组合”意指通过将多于一种活性成分混合或组合而得到，并包括活性成分的固定组合和非固定组合两者的产物。术语“固定组合”意指活性成分，例如式(Ia)的化合物和助剂均以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分，例如式(Ia)的化合物和助剂作为单独的实体同时、并行或依次施用于患者，并且没有具体的中间时间限制，其中这种施用在患者体内提供有效水平的所述两种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
术语“受试者”或“患者”涵盖哺乳动物。哺乳动物的示例包括但不限于人。在一个实施方案中，哺乳动物是人。
如本文所用，术语“治疗(treat/treating/treatment)”包括减轻、减弱或改善疾病或病况的至少一种症状，预防附加的症状，抑制疾病或病况，例如阻止疾病或病况的发展，缓解疾病或病况，导致疾病或病况的消退，缓解由疾病或病况引起的病况，或以预防和/或治疗方式停止疾病或病况的症状。
术语“癌症”是指哺乳动物中以细胞生长不受调节为特征的任何生理病况。本文所述的癌症包括实体瘤和血液癌症(血癌)。“血液癌症”是指任何血源性癌症并且包括例如骨髓瘤、淋巴瘤和白血病。“实体瘤”或“肿瘤”是指病灶和赘生性细胞生长和增殖(无论是恶性的还是良性的)，以及导致异常组织生长的所有癌前和癌性细胞和组织。如本文所用，“赘生性”是指导致异常组织生长的任何形式的失调的或不受调节的细胞生长(无论是恶性的还是良性的)。
术语“增强”是指与施用本文所述的组合或与本文所述的组合接触之前的蛋白质或细胞相比，蛋白质或细胞的功能或活性在此类施用或接触后增强或改善。
术语“抗癌剂”根据其简单的普通含义使用，并且是指具有抗肿瘤特性或抑制细胞生长或增殖的能力的组合物。在实施方案中，抗癌剂是化疗剂。在实施方案中，抗癌剂是本文鉴定的在治疗癌症的方法中具有效用的药剂。在实施方案中，抗癌剂是由FDA或除美国以外的国家的类似管理机构批准的用于治疗癌症的药剂。
术语“化疗剂”或“化学治疗剂”根据其简单的普通含义使用，并且是指具有抗肿瘤特性或抑制细胞生长或增殖的能力的化学组合物或化合物。“化学疗法”是指包括施用本文所述的化学治疗剂或抗癌剂的疗法或方案。
术语“多肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用并且是指包含至少2个或更多个氨基酸的任何分子。
术语“方案”是指关于用于治疗本文所述的疾病、病症或病况的一种或多种疗法(例如，本文所述的组合或另一种活性剂诸如例如本文所述的抗癌剂)的给药和施用时间的方案。方案可包括如本领域已知的有效施用期和休息期。
本文所述的抗体可以是多克隆的或单克隆的，并且包括异种异体、同种异体或同系形式及其修饰形式(例如，人源化的或嵌合的)。“抗体”旨在意指多肽的免疫球蛋白类别内的B细胞的多肽产物，其能够结合特异性分子抗原并由两个相同的多肽链对组成，其中每对具有一条重链(约50kDa-70kDa)和一条轻链(约25kDa)并且每条链的每个氨基末端部分包含约100个至约130个或更多个氨基酸的可变区，并且每条链的每个羧基末端部分包含恒定区(Borrebaeck(编辑)(1995年)，Antibody Engineering，第二版，Oxford UniversityPress；Kuby(1997年)，Immunology，第三版，W.H.Freeman and Company，New York)。可被本文所述的抗体结合的特异性分子抗原包括EGFR酪氨酸激酶(TK)及其表位。
术语“单克隆抗体”是指包含一种能够与抗原的特定表位发生免疫反应的抗原结合位点的一群抗体分子，而术语“多克隆抗体”是指包含多种能够与特定抗原发生相互作用的抗原结合位点的一群抗体分子。单克隆抗体对与其免疫反应的特定抗原通常表现出单一结合亲和力。例如，根据本发明使用的单克隆抗体可通过多种技术制备，这些技术包括例如杂交瘤方法(例如，Kohler和Milstein，Nature，第256卷：第495-497页(1975年)；Hongo等人，Hybridoma，第14卷第3期：第253-260页(1995年)；Harlow等人，Antibodies:ALaboratory Manual(Cold Spring Harbor Laboratory Press，第2版，1988年)；Hammerling等人，Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas，第563-681页(Elsevier，N.Y.，1981年))、重组DNA方法(参见例如美国专利号4,816,567)、噬菌体展示技术(参见例如Clackson等人，Nature，第352卷：第624-628页(1991年)；Marks等人，JMol.Biol.，第222卷：第581-597页(1992年)；Sidhu等人，Mol.Biol.，第338卷第2期：第299-310页(2004年)；Lee等人，Mol.Biol.，第340卷第5期：第1073-1093页(2004年)；Fellouse，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第101卷第34期：第12467-12472页(2004年)；和Lee等人，Immunol.Methods，第284卷第1-2期：第119-132页(2004年))以及用于在动物中产生具有编码人免疫球蛋白序列的部分或全部人免疫球蛋白基因座或基因的人或人样抗体的技术(参见例如WO 1998/24893；WO 1996/34096；WO 1996/33735；WO 1991/10741；Jakobovits等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第90卷：第2551页(1993年)；Jakobovits等人，Nature，第362卷：第255-258页(1993年)；Bruggemann等人，Year in Immunol.，第7卷：第33页(1993年)；美国专利号5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425和5,661,016；Marks等人，Bio/Technology，第10卷：第779-783页(1992年)；Lon berg等人，Nature，第368卷：第856-859页(1994年)；Morrison，Nature，第368卷：第812-813页(1994年)；Fishwild等人，NatureBiotechnol.，第14卷：第845-851页(1996年)；Neuberger，Nature Biotechnol.，第14卷：第826页(1996年)；以及Lonberg和Huszar，Intern.Rev.Immunol.，第13卷：第65-93页(1995年)。
本文的单克隆抗体也包括“嵌合”抗体(免疫球蛋白)，其中重链和/或轻链的一部分与来源于特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体的相应序列相同或同源，而该链的其余部分与来源于另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体以及这类抗体的片段的相应序列相同或同源，只要它们表现出所需生物活性即可(美国专利号4,816,567；Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第6851-6855页(1984年))。可认为“人源化抗体”是本文所述的嵌合抗体的子集。
术语“人”当参考抗体或其功能片段使用时(例如，人源化抗体)是指具有与人种系免疫球蛋白序列相对应的人可变区或其部分的抗体或其功能片段。此类人种系免疫球蛋白序列描述于Kabat等人(1991年)，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第五版，U.S.Department of Health and Human Services，NIH出版物编号91-3242。在某些实施方案中，人抗体是具有与由人产生的抗体的氨基酸序列相对应的氨基酸序列的抗体，和/或已使用本文公开的任何用于制备人抗体的技术制备的抗体。可使用本领域已知的各种技术(包括噬菌体展示文库)产生人抗体。Hoogenboom和Winter，Mol.Biol.，第227卷：第381页(1991年)；Marks等人，Mol.Biol.，第222卷：第581页(1991年)。还可用于制备人单克隆抗体的是描述于Cole等人，Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy，AlanR.Liss，第77页(1985年)；Boemer等人，Immunol.，第147卷第1期：第86-95页(1991年)中的方法。还参见van Dijk和van de Winkel，Curr.Opin.Pharmacol.，第2卷：第368-374页(2001年)。可通过向转基因动物施用抗原制备人抗体，该转基因动物已被修饰以响应于抗原攻击而产生此类抗体，但其内源性基因座已失活，例如免疫的异种小鼠(关于XENOMOUSE技术，参见例如美国专利号6,075.181和6,150,584)。关于通过人B细胞杂交瘤技术产生的人抗体，还参见例如，Li等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第103卷：第3557-3562页(2006年)。
“人源化抗体”是指通过非人细胞制备的具有已被改变以更加类似于将由人细胞制备的抗体的可变区或可变和恒定区的抗体。例如，通过改变非人抗体氨基酸序列以掺入存在于人种系免疫球蛋白序列中的氨基酸。本发明的人源化抗体可包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或体内体细胞突变引入的突变)，例如在CDR中。人源化抗体也可包括其中来源于另一种哺乳动物物种(诸如小鼠)种系的CDR序列已经被移植到人框架序列上的抗体。
非人(例如，小鼠)抗体的“人源化”形式为含有衍生自非人免疫球蛋白的最小序列的抗体。在一些实施方案中，人源化抗体是人免疫球蛋白(受体抗体)，其中受体超变区的残基被非人物种(供体抗体)超变区的残基替换，非人物种诸如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类动物，这些物种的超变区具有期望的特异性、亲和力和/或结合能力。在一些情况下，人免疫球蛋白的框架(“FR”)残基被对应的非人残基替换。此外，人源化抗体可包括在受体抗体或供体抗体中未发现的残基。可进行这些修饰以进一步改进抗体性能，诸如结合亲和力。通常，人源化抗体将包含基本上所有可变结构域中的至少一个可变结构域，并且通常两个可变结构域，其中所有或基本上所有的超变环对应于非人免疫球蛋白序列的超变环并且所有或基本上所有的FR区是人免疫球蛋白序列的FR区，但是FR区可包含改善抗体性能(诸如结合亲和力、异构化、免疫原性等)的一个或多个单独的FR残基取代。FR中这些氨基酸取代的数目在H链中通常不超过6个，并且在L链中不超过3个。任选地，人源化抗体还可包含免疫球蛋白恒定区(Fc)(其可为人免疫球蛋白)的至少一部分。示例性方法和人源化抗体包括以下文献中描述的那些：Jones等人，Nature，第321卷：第522-525页(1986年)；Riechmann等人，Nature，第332卷：第323-329页(1988年)；Presta，Curr.Op.Struct.Biol.，第2卷：第593-596页(1992年)；Vaswani和Hamilton，Ann.Allergy.Asthma&Immunol.，第1卷：第105-115页(1998年)；Harris，Biochem.Soc.Transactions，第23卷：第1035-1038页(1995年)；Burle和Gross，Curr.Op.Biotech.，第5卷：第428-433页(1994年)和美国专利号6,982,321和7,087,409。
术语“功能片段”当参考抗体使用时是指抗体的包含重链或轻链多肽的部分，其保留了该片段所来源的抗体的结合活性的一部分或全部。此类功能片段可包括例如Fd、Fv、Fab、F(ab')、F(ab)2、F(ab')2、单链Fv(ScFv)、双抗体、三抗体、四抗体和微型抗体。其他功能片段可包括例如重链或轻链多肽、可变区多肽或CDR多肽或其部分，只要此类功能片段保留结合活性即可。此类抗体结合片段可见描述于例如Harlow和Lane，Antibodies:ALaboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory，New York(1989年)；Myers(编辑)，Molec.Biology and Biotechnology:A Comprehensive Desk Reference，New York：VCHPublisher,Inc.；Huston等人，Cell Biophysics，第22卷：第189-224页(1993年)；Pluckthun和Skerra，Meth.Enzymol.，第178卷：第497-515页(1989年)；以及Day,E.D.，Advanced Immunochemistry，第二版，Wiley-Liss,Inc.，New York，NY(1990年)。AntibodyEngineering，第二版，Oxford University Press，1995年。
术语“重链”当参考抗体使用时是指约50kDa-70kDa的多肽链，其中氨基末端部分包含约120个至130个或更多个氨基酸的可变区，并且羧基末端部分包含恒定区。基于重链恒定区的氨基酸序列，恒定区可以是五种不同类型中的一者，称为α、δ、ε、γ和μ。不同的重链具有不同的大小：α、δ和γ含有大约450个氨基酸，而μ和ε含有大约550个氨基酸。当与轻链组合时，这些不同类型的重链分别产生五种熟知类型的抗体：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，包括IgG的四个亚类：即IgGl、IgG2、IgG3和IgG4。重链可以是人重链。
术语“轻链”当参考抗体使用时是指约25kDa的多肽链，其中氨基末端部分包含约100个至约110个或更多个氨基酸的可变区，并且羧基末端部分包含恒定区。轻链的合适长度为211个至217个氨基酸。基于恒定结构域的氨基酸序列，存在两种不同的类型，称为κ或λ。轻链氨基酸序列是本领域熟知的。轻链可以是人轻链。
术语“可变结构域”或“可变区”是指抗体的轻链或重链的一部分，其通常位于轻链或重链的氨基末端，在重链中具有约120个至130个氨基酸的长度，并且在轻链中具有约100个至110个氨基酸的长度，并且用于每个特定抗体对其特定抗原的结合和特异性。可变结构域在不同抗体之间的序列上可能有很大差异。序列的可变性集中在CDR中，而可变结构域中可变性较低的部分称为框架区(FR)。轻链和重链的CDR主要负责抗体与抗原的相互作用。本文所用的氨基酸位置的编号是根据EU索引，如Kabat等人(1991年)，Sequences ofproteins of immunological interest(U.S.Department of Health and HumanServices，Washington，D.C.)，第5版。可变区可以是人可变区。
CDR是指免疫球蛋白(Ig或抗体)VHβ-折叠框架的非框架区内的三种超变区中的一者(HI、H2或H3)，或抗体VLβ-折叠框架的非框架区内的三种超变区中的一者(LI、L2或L3)。因此，CDR是散布在框架区序列内的可变区序列。CDR区是本领域技术人员熟知的并且已经由例如Kabat定义为抗体可变(V)结构域内可变性最高的区域(Kabat等人，Biol.Chem.，第252卷：第6609-6616页(1977年)；Kabat，Adv.Prot.Chem.，第32卷：第1-75页(1978年))。CDR区域序列在结构上也被Chothia定义为不是保守β折叠框架的一部分的那些残基，因此能够适应不同的构象(Chothia和Lesk，Mol.Biol.，第196卷：第901-917页(1987年))。两个术语都是本领域公认的。CDR在经典抗体可变结构域内的位置已经通过比较多个结构确定(Al-Lazikani等人，Mol.Biol.，第273卷：第927-948页(1997年)；Morea等人，Methods，第20卷：第267-279页(2000年))。因为超变区内残基的数目在不同抗体中有所不同，所以在经典可变结构域编号方案中，相对于经典位置的附加残基通常用a、b、c等紧接着残基编号进行编号(Al-Lazikani等人，出处同上(1997年))。此类命名法是本领域类似精通的。
实施例
应当理解，以下实施例旨在说明但不限制本公开。在阅读公开内容之后，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，前述描述和示例的各种其他示例和修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的，并且所有这些示例或修改都包括在所附权利要求的范围内。本文参考的所有出版物和专利均据此全文以引用方式并入本文。
实施例1：式(Ia)的化合物的合成和体外活性
式(I)、(Ia)或(II)的化合物可通过PCT/CN2020/07791中提供的方法合成，该专利全文以引用方式并入本文。在一些实施方案中，本文所述的化合物的合成使用化学文献中所述的方式、使用本文所述的方法或通过它们的组合来完成。
细胞系和维持：用于体外和体内研究的两种细胞系(HCC827-ER1和NCI-H1975)均由Crown Biosciences细胞库提供。在37℃下，在5％ CO2的空气气氛中将HCC827-ER1细胞维持在补充有10％热灭活胎牛血清+42μM厄洛替尼的RPMI培养基中。在37℃下，在5％ CO2的空气气氛中将NCI-H1975细胞维持在补充有10％热灭活胎牛血清+100μg/mLHygromyocin的RPMI培养基中。每周两次对肿瘤细胞进行常规传代培养。将处于指数生长期生长的细胞用于体外细胞效力和体内功效研究。
细胞活力测定：对于细胞毒性测定，将细胞接种在96孔板中，并基于CrownBiosciences细胞系数据库确定接种密度。将细胞以2000个细胞/孔接种。在接种后二十四小时，用所示化合物浓度的抑制剂处理细胞。在第5天，用发光细胞活力测定试剂(Promega)将细胞裂解并使用EnVision多模式读板仪读取发光值。为了计算IC50，使用具有S形剂量应答的非线性回归模型生成剂量-应答曲线。IC50由GraphPad Prism 8.0自动生成。存活率公式如下所示：
存活率(％)＝((Lum供试品-Lum培养基对照)/(Lum未经处理-Lum培养基对照))×100
体外测试结果描绘于图1A和图1B的线性对数图中，并汇总在表1中。
表1：HBI-2376在细胞增殖测定中展现出与TNO-155和RMC-4550相比更大的效力
实施例2：动物模型和体内治疗
执行前本研究中涉及动物的护理和使用的程序均由冠科生物技术(CrownBiosciences)的机构动物护理和使用委员会(IACUC)审查和批准。研究期间，动物的护理和使用根据实验动物护理评估和认可委员会(AAALAC)的规定进行。动物(6-8周)购自上海灵畅生物科技有限公司(Shanghai Lingchang Biotechnology Co.,Ltd)(中国上海)并在肿瘤细胞接种之前让它们适应。
GH21005(式(Ia)的化合物)由沪亚生物国际有限责任公司(HuyabioInternational,LLC)提供。RMC-4550购自MedChemExpress(MCE)(中国分公司)。奥希替尼购自Selleck(中国分公司)。
将所有细胞系保持在培养物中，收获指数生长期的细胞，并在肿瘤接种前通过细胞计数器定量。将0.1mL PBS中的HCC827-ER1肿瘤细胞(5×107个)与Matrigel(1:1)混合，接种到雌性Balb/C裸体动物中，在治疗开始时平均肿瘤大小为约325mm3。
将随机化和治疗开始的日期表示为第0天。使用卡尺每周两次以二维测量肿瘤体积，并且该体积将使用下式以mm3表示：V＝(L×W×W)/2，其中V是肿瘤体积，L是肿瘤长度(最长的肿瘤尺寸)并且W是肿瘤宽度(垂直于L的最长的肿瘤尺寸)。给药体积为10mL/kg/天。将GH21005溶解在HP-β-CD中，该HP-β-CD用200mL的50mM柠檬酸钠(pH＝4.2)溶解。将抗PD-1和大鼠IgG2a稀释在PBS中。将RMC-4550稀释在1％的50mM柠檬酸钠溶液(pH＝5.0)中，将0.5％奥希替尼给药溶液稀释在2％ DMSO/30％ PEG300中。
终止后，在最后一次剂量后2小时收集肿瘤。将肿瘤的一部分切碎并立即快速冷冻以进行蛋白质分离。将肿瘤的另一部分固定在10％中性缓冲福尔马林中，然后加工成石蜡块。
这些实验的结果描绘于图2A-图2B(HCC827-ER1)中。结果显示仅用式(Ia)的化合物治疗不导致肿瘤体积的减小(参见图2A中的红线)。此外，仅用奥希替尼治疗仅导致肿瘤体积的轻微且暂时性减小，然后在治疗方案终止前肿瘤体积生长(参见图2A中的绿色线)。然而，用式(Ia)的化合物和奥希替尼的组合治疗导致肿瘤体积的显著且持续性的减小(参见图2A中的橙色线)。在接受式(Ia)的化合物和奥希替尼的组合的治疗组中观察到的肿瘤体积的这种减小在治疗程序停止后自行消失。总之，这些结果证实了式(Ia)的化合物和奥希替尼之间的协同效应。图2A还示出RMC-4550和奥希替尼之间相同的协同关系，表明当施用于肿瘤时，式(I)和式(II)的化合物表现出与奥希替尼的协同效应。
实施例3：免疫组织化学
将新鲜收集的肿瘤组织置于10％ NBF中并在RT下固定24小时。将肿瘤组织修整并在自来水中冲洗。将样本转移到真空组织处理器(Leica HistoCore PEARL)中进行脱水，然后使用组织包埋中心(Leica HistoCore Arcadia Hot and Cold)将其包埋到FFPE块中。用手动旋转式切片机(HistoCore MULTICUT，Leica)将FFPE块切片，4μm厚度/片。用于IHC和抗原修复的试剂包括BondTM表位修复溶液1(Bond ER1)、BondTM表位修复溶液2(Bond ER2)、BondTMDewax溶液、BondTM洗涤溶液。一抗Phospho-p44/42MAPK(Erk1/2)(Thr202/Tyr204)CST 4370和44/42MAPK(Erk1/2)(137F5)CST 4695分别以1:400和1:1000稀释度使用。使用在tris缓冲盐水/0.09％ ProClinTM950(即用型)Leica DS9800中含有抗兔Poly-HRP-IgG(＜25μg/mL)的10％(体积/体积)动物血清进行二抗检测。
所有染色的切片均用NanoZoomer-HT 2.0成像系统以40倍放大扫描。生成整个切片的高分辨率图像，并进一步分析。所有图像都用HALOTM平台分析。
IHC评分方法：分析整个载玻片图像，并排除坏死和基质区域。特异性染色的强度评分为四个水平：0(阴性)、1+(弱染色)、2+(中等染色)、3+(强染色)。用H评分评估不同强度水平的肿瘤细胞的百分比。
H评分＝(水平0下的％)×0+(水平1下的％)×1+(水平2下的％)×2+(水平3下的％)×3(H评分范围为0至300)。
pERK与ERK的比率示于图3的曲线图中。还参见图4和图10A-图10D的代表性图像。
实施例4：免疫印迹分析
在给药后的相应时间点收获肿瘤，并将其在液氮中快速冷冻。使用研钵和研杵在液氮中研磨组织并称重。加入该重量3倍的体积的含有磷酸酶和蛋白酶抑制剂的RIPA缓冲液，将样品倒置并置于冰上保持30分钟。通过在4℃下以14,000g离心15分钟来获得细胞裂解物，并将上清液转移到新鲜管中。使用Pierce BCA蛋白质测定试剂盒来定量蛋白质。每孔中装入50μg蛋白质。将凝胶转移到预活化的PVDF中并用5％干乳粉将一抗和二抗稀释在TBST中。使用ECL方法，用Tanon 5200化学发光图像分析系统检测靶蛋白。测量pERK/ERK的比率并定量相对表达。参见图5、图6和图7。DUSP6/β-肌动蛋白表达水平示于图8和图9中。一抗：DUSP6、Abcam ab76310、β-肌动蛋白CST 3700S、p-ERK CST 4370s、ERK CST 4695s。
应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅出于例示性目的，将建议本领域技术人员根据这些实施例和实施方案作出各种修改或变化，并且这些修改或变化将被包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请均据此全文以引用方式并入以用于所有目的。

Claims (35)

1.一种组合，所述组合包含具有式(Ia)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
和EGFR TK抑制剂(表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂)。
2.根据权利要求1所述的组合，其中所述组合包含约5mg至约100mg的所述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
3.根据权利要求1所述的组合，其中所述组合包含约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg或约50mg的所述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合，其中所述EGFR TK抑制剂是小分子化合物、核酸、肽、蛋白质、抗体、肽体、双抗体、微型抗体、单链可变片段(ScFv)或它们的变体。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的组合，其中所述EGFR TK抑制剂选自厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼、达可替尼、埃克替尼、洛昔替尼(rociletinib)、奥莫替尼、他洛替尼(tarloxotinib)、TAK-788、埃万妥单抗(JNJ-6372)或AC0010。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述EGFR TK抑制剂是奥希替尼。
7.一种治疗对其有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用包含以下物质的组合：治疗有效量的具有式(Ia)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
和EGFR TK抑制剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以约5mg/kg至约25mg/kg施用于所述有需要的患者。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg或约25mg/kg施用于所述有需要的患者。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法，其中所述EGFR TK抑制剂是小分子化合物、核酸、肽、蛋白质、抗体、肽体、双抗体、微型抗体、单链可变片段(ScFv)或它们的变体。
11.根据权利要求7至9中任一项所述的组合，其中所述EGFR TK抑制剂选自厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼、达可替尼、埃克替尼、洛昔替尼(rociletinib)、奥莫替尼、他洛替尼(tarloxotinib)、TAK-788、埃万妥单抗(JNJ-6372)或AC0010。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述EGFR TK抑制剂是奥希替尼。
13.根据权利要求7至12中任一项所述的方法，其中所述方法包括同时或依次施用所述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和所述EGFR TK抑制剂。
14.根据权利要求7至13中任一项所述的方法，其中所述癌症是鳞状细胞癌、非鳞状细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、黑素瘤、肝细胞癌、肾细胞癌、卵巢癌、头颈癌、尿路上皮癌、乳腺癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜肉瘤或恶性周围神经鞘膜瘤(MPNST)。
15.根据权利要求7至14中任一项所述的方法，其中所述患者是未经治疗的。
16.根据权利要求7至14中任一项所述的方法，其中所述方法包括将所述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和所述EGFR TK抑制剂作为一线疗法施用于所述患者。
17.根据权利要求7至14中任一项所述的方法，其中所述方法包括将所述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和所述EGFR TK抑制剂作为二线、三线、四线、五线或六线治疗施用于所述患者。
18.根据权利要求7至14中任一项所述的方法，其中所述方法包括在用至少一种抗癌疗法治疗后，向所述患者施用所述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和所述EGFRTK抑制剂，其中所述抗癌疗法是化学疗法、放射疗法、手术、靶向疗法、免疫疗法或它们的组合。
19.根据权利要求7至14中任一项所述的方法，其中所述方法包括将所述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和所述EGFR TK抑制剂施用于另一种EGFR TK抑制剂疗法已经失败的所述患者。
20.根据权利要求7至19中任一项所述的方法，所述癌症对至少一种抗癌剂具有耐药性。
21.根据权利要求7至20中任一项所述的方法，其中所述方法包括将所述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和所述EGFR TK抑制剂作为方案施用于所述患者。
22.根据权利要求7至21中任一项所述的方法，其中所述方法包括将所述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和所述EGFR TK抑制剂口服或通过腹膜内注射施用于所述患者。
23.根据权利要求7至22中任一项所述的方法，其中所述方法包括每天向所述患者施用所述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和所述EGFR TK抑制剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述方法包括QD、BID或TID施用所述式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和所述EGFR TK抑制剂。
25.根据权利要求7至24中任一项所述的方法，其中所述治疗癌症的方法抑制了所述癌症在所述患者中的转移。
26.根据权利要求7至24中任一项所述的方法，其中所述治疗癌症的方法延长了所述癌症在所述患者中的疾病进展时间。
27.根据权利要求7至24中任一项所述的方法，其中所述治疗癌症的方法延长了所述患者的生存期。
28.根据权利要求7至24中任一项所述的方法，其中所述治疗癌症的方法增加了所述患者的无进展生存期。
29.根据权利要求7至24中任一项所述的方法，其中所述治疗癌症的方法减轻了所述患者的肿瘤或肿瘤负荷。
30.一种组合，所述组合包含：
(i)治疗有效量的具有式(I)的结构的SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
R1和R2各自是相同或不同的，并且它们各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-C(O)OH、-CHO、-OH、-NO2和以下取代或未取代的基团：-NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烷氧基、3-12元杂环基团、C6-C10芳基基团、5-10元杂芳基基团；或者R1和R2形成3-8元饱和或不饱和的环烷基或杂环基团，任选地，所述3-8元饱和或不饱和的环烷基或杂环基团具有一个至三个-OH、-NH2、-CN、NO2、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基氨基、C3-C12环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R3选自H、D或-NH2；
X选自键、-NH-或-C(O)NH-；
Y选自N或CR13，其中R13选自H、D、-OH、-CN、卤素、C1-C10烷基基团、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷氨基、C1-C10烷基氨基、C3-C12环烷基、3-8元杂环基团、卤代C1-C10烷基氨基或C6-C10芳基或5-10元杂芳基基团，所述杂环基团或杂芳基基团任选地含有一个至四个杂原子，并且所述杂原子选自S、O、N或NH；
每个R4是相同或不同的，并且独立地选自H、D、卤素、-CN、-C(O)OH、-CHO、-OH、-NO2、-C(O)NHR14或-NHC(O)R15、以下取代或未取代的基团：-NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基团、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中
R14和R15各自独立地选自C1-C10烷基氨基、C3-C12环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；所述取代是被一个或多个选自C1-C10烷基、卤素原子、-NH2、-CN、-C(O)OH、-CHO、-OH、-NO2、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基氨基、C3-C12环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基团的取代基所取代，上述取代基任选地被一个至三个选自C1-C10烷基、卤素、-NH2、-CN、-C(O)OH、-CHO、-OH、-NO2、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基氨基或C3-C12环烷基的取代基取代；
选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C4-C12环烷基、3-12元杂环基团、C6-C14桥环基团或螺环基团、或C6-C14桥杂环基团或螺杂环基团；其中所述5-10元杂芳基、3-12元杂环基团、C6-C14桥杂环基团或螺杂环基团含有一个至三个选自N、NH、O、S、C(O)或S(O)的杂原子或基团；
每个R5是相同或不同的，并且独立地选自H、D、卤素、-CN、-C(O)OH、-CHO、-OH、-NO2、氨基酰基、以下取代或未取代的基团：C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基、C1-C10烷氧基、-NH2、C3-C12环烷基、3-12元杂环基团、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述取代是被一个或多个选自C1-C10烷基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基团、卤素、-NH2、-CN、-C(O)OH、-CHO、-OH、-NO2、羟基-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基氨基、5-10元杂芳族基团、C6-C10芳基基团或3-12元杂环基团的取代基所取代；或者任何两个相邻的R5形成3-6元饱和或不饱和环，并且任选地所述3-6元饱和或不饱和环被一个至三个-OH、-NH2、-CN、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基氨基、C1-C10烷基氨基、C3-C12环烷基、卤代C1-C10烷基氨基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基取代；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-C(O)OH、-CHO、-OH、-NO2、选自以下的取代或未取代的基团：-NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基、C1-C10烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C12环烷氧基基团、3-12元杂环基团、C6-C10芳基和5-10元杂芳基，所述取代选自C1-C10烷基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基团、卤素、-NH2、-CN、-C(O)OH、-CHO、-OH、-NO2、羟基-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基氨基、5-10元杂芳基或C6-C10芳基；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；并且
p是0、1或2；和
(ii)治疗有效量的EGFR TK抑制剂。
31.根据权利要求30所述的组合，其中所述组合包含约5mg至约100mg的所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
32.根据权利要求30或31中任一项所述的组合，其中所述组合包含约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg或约50mg的所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
33.根据权利要求30至32中任一项所述的组合，其中所述EGFR TK抑制剂是小分子化合物、核酸、肽、蛋白质、抗体、肽体、双抗体、微型抗体、单链可变片段(ScFv)或它们的变体。
34.根据权利要求30至33中任一项所述的组合，其中所述EGFR TK抑制剂选自厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼、达可替尼、埃克替尼、洛昔替尼(rociletinib)、奥莫替尼、他洛替尼(tarloxotinib)、TAK-788、埃万妥单抗(JNJ-6372)或AC0010。
35.根据权利要求30至34中任一项所述的组合物，其中所述EGFR TK抑制剂是奥希替尼。
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