CN117642364A - 移除液体组合物中的污染物的方法和产品 - Google Patents

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Abstract

用于从包括活性医药成分(API)的进料流中移除杂质的官能化聚合物吸附剂包含经至少一种能够结合一种或多种污染物的官能部分官能化的颗粒，该聚合物为大孔聚合物且该官能化聚合物吸附剂具有至少0.65cm3/g的孔体积。或者，该吸附剂可包括经2,4,6,‑二巯基三嗪‑乙二硫醇(DMT‑EDT)加成物、2,4,6,‑三巯基三嗪‑乙二硫醇(TMT‑EDT)加成物或其组合官能化的聚合物，且该聚合物可为大孔聚合物或可膨胀聚合物。该吸附剂可用于从含API的进料流中移除污染物的连续或分批方法中，其中该污染物可包含元素杂质，特别是钯。

Description

移除液体组合物中的污染物的方法和产品
优先权要求
本专利申请要求2021年7月19日提交的美国临时专利申请序列号63/223418的优先权。
技术领域
本发明大体上是关于用于从液体组合物中移除污染物的官能化聚合物吸附剂，以及使用这种吸附剂的方法。更特别地，本发明是关于用于从活性医药成分(API)过程流中移除污染物(诸如元素杂质)的官能化聚合物吸附剂及方法。
背景技术
2019年3月，国际人类用药品技术要求协调理事会(ICH)(International Councilfor Harmonization(ICH)ofTechnicalRequirements forPharmaceuticals forHumanUse)发布关于医药产品中的元素杂质的准则Q3D(R1)。这些准则规定医药产品中允许的元素杂质的含量。将上述元素根据其每日允许暴露量(PDE)分为三类。1类列出As、Cd、Hg及Pb金属，其为人类毒物且由于用于制造药物或活性医药成分(API)的化学品中的杂质而存在于药物中。2类分为2A及2B。2A类元素是Co、V及Ni，而2B类元素是Ag、Au、Ir、Os、Pd、Pt、Rh、Ru、Se及Tl。这些元素因为其在合成API中的用途而一般存在于API中。与2B类中的那些元素相比，2A类中的元素具有更大可能性出现在该API中。3类元素是Ba、Cr、Cu、Li、Mo、Sb及Sn。3类元素被认为具有比1类或2类中元素低的毒性。
2类中的大多数元素之所以存在是因为其在API的合成中用作催化剂，且因此在该API合成后，必须从该API过程流中移除上述元素，以使其浓度低于其PDE。工业中用于移除元素杂质的吸附剂使用二氧化硅、聚合物或聚合物纤维作为基材，其上附着可与上述元素结合的官能团。这些官能团包含含硫或含氮基团，诸如硫醇、胺(烷基及芳基)等。移除特定杂质所需的吸附剂的量可能非常大，或可能有必要使API溶液通过多个管柱，以实现元素杂质浓度的必要降低。
通常，还有必要或期望从除API过程流之外的液体组合物中移除元素杂质及其他污染物。
发明内容
为满足此需要，在一个方面中，申请人已开发包括经至少一种能够结合一种或多种污染物的官能部分官能化的大孔聚合物的颗粒的吸附剂，该吸附剂颗粒具有至少0.65cm3/g的孔体积。
在一个实施例中，该官能化大孔聚合物吸附剂颗粒具有至少0.65cm3/g的孔体积及小于150微米的平均粒度。
在一个实施例中，该吸附剂颗粒具有在约50至150微米范围内的粒度分布D90。
在一个实施例中，该吸附剂颗粒具有至少0.65cm3/g的孔体积及大于300m2/g的BET表面积。
在一个实施例中，该吸附剂颗粒具有至少0.65cm3/g的孔体积及其中D50小于的孔径分布。
在一个实施例中，该至少一种官能部分是选自以下的化合物：半胱胺、2,4,6,-三巯基三嗪(TMT)、2,4,6,-二巯基三嗪(DMT)、2,4,6,-二巯基三嗪-乙二硫醇(DMT-EDT)加成物、2,4,6,-三巯基三嗪-乙二硫醇(TMT-EDT)加成物、硫代乙醇酸(TGA)、硫脲、4-巯基吡啶、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、硫代硫酸盐(TS)、巯基甲基膦酸(MPA)、三巯基三嗪-甲基-膦酸(TMT-PA)及上述任何物质的混合物。
在一个实施例中，该至少一种官能部分选自以下：半胱胺、2,4,6,-三巯基三嗪(TMT)、2,4,6,-二巯基三嗪(DMT)、2,4,6,-二巯基三嗪-乙二硫醇(DMT-EDT)加成物、2,4,6,-三巯基三嗪-乙二硫醇(TMT-EDT)加成物及上述任何物质的混合物。
在一个实施例中，该至少一种官能部分选自以下：2,4,6,-二巯基三嗪-乙二硫醇(DMT-EDT)加成物、2,4,6,-三巯基三嗪-乙二硫醇(TMT-EDT)加成物及上述任何物质的混合物。
在一个方面中，申请人已开发包括经至少一种选自以下的官能部分官能化的聚合物的颗粒的吸附剂：2,4,6,-二巯基三嗪-乙二硫醇(DMT-EDT)加成物、2,4,6,-三巯基三嗪-乙二硫醇(TMT-EDT)加成物及上述任何物质的混合物。在一个实施例中，该聚合物是可膨胀聚合物。在一个实施例中，该聚合物是大孔聚合物。在一个实施例中，基于大孔聚合物并具有至少一种选自2,4,6,-二巯基三嗪-乙二硫醇(DMT-EDT)加成物、2,4,6,-三巯基三嗪-乙二硫醇(TMT-EDT)加成物及上述任何物质的混合物的官能部分的吸附剂颗粒具有至少0.65cm3/g的孔体积。在一个实施例中，该颗粒具有至少0.65cm3/g的孔体积及在约50至300微米范围内，或在125至250微米范围内，或小于150微米的平均粒度。
本文中还公开了一种官能化包括烯烃基团的聚合物的合成方法，该方法包括以下步骤：
a.)使聚合物与包括硫醇基团及连接基团的第一反应物反应，借此第一反应物硫醇基团与聚合物烯烃基团反应，以形成在聚合物与连接基团之间具有硫醚键的第一中间体，
b.)使该第一中间体与包括芳基或杂芳基的第二反应物反应，其中芳基或杂芳基是经取代或未经取代的，以形成具有经取代或未经取代的芳基或杂芳基直接或间接结合至该连接基团的第二中间体，及
c.)使该第二中间体与第三反应物反应，以将所结合的经取代或未经取代的芳基或杂芳基转化为官能部分，从而用官能部分官能化聚合物。
在该合成方法的一个实施例中，该官能部分能够结合一种或多种污染物。
在该合成方法的一个实施例中，该官能部分含有至少一个硫醇基团、至少一个硫基团或其组合。
在该合成方法的一个实施例中，该第二反应物包括杂芳基。
在该合成方法的一个实施例中，该第二反应物包括杂芳基，该杂芳基是经取代的三嗪基团。
本文中还公开了一种用于降低液体组合物中至少一种污染物的浓度的方法，该方法包括使该液体组合物与吸附剂在纯化条件下接触以吸附该至少一种污染物的至少一部分；其中该吸附剂包括经至少一种能够结合一种或多种污染物的官能部分官能化的聚合物的颗粒，该聚合物是大孔聚合物，该官能化聚合物吸附剂具有至少0.65cm3/g的孔体积。
本文中还公开了一种用于降低液体组合物中至少一种污染物的浓度的方法，该方法包括使该液体组合物与吸附剂在纯化条件下接触以吸附该至少一种污染物的至少一部分；其中该吸附剂包括经至少一种选自以下的官能部分官能化的聚合物的颗粒：2,4,6,-二巯基三嗪-乙二硫醇(DMT-EDT)加成物、2,4,6,-三巯基三嗪-乙二硫醇(TMT-EDT)加成物及上述任何物质的混合物。在该方法的一个实施例中，该聚合物是可膨胀聚合物。在该方法的一个实施例中，该聚合物是大孔聚合物。在该方法的一个实施例中，该聚合物是大孔聚合物且该官能化聚合物吸附剂具有至少0.65cm3/g的孔体积。在该方法的一个实施例中，具有至少一种选自以下的官能部分的吸附剂颗粒具有在约100至300微米范围内或在125至250微米范围内的平均粒度：2,4,6,-二巯基三嗪-乙二硫醇(DMT-EDT)加成物、2,4,6,-三巯基三嗪-乙二硫醇(TMT-EDT)加成物及上述任何物质的混合物。在该方法的一个实施例中，具有至少一种选自以下的官能部分的吸附剂颗粒具有小于150微米的平均粒度：2,4,6,-二巯基三嗪-乙二硫醇(DMT-EDT)加成物、2,4,6,-三巯基三嗪-乙二硫醇(TMT-EDT)加成物及上述任何物质的混合物。
在多个实施例中，降低污染物的浓度的方法可使用如本文中公开的吸附剂中的任一个来完成。
如本文中所述的使该液体组合物与该吸附剂接触的方法步骤可为分批方法或连续方法。
在该方法的一个实施例中，该液体组合物进一步包括活性医药成分或其前体。
在该方法的一个实施例中，该液体组合物是用于制造活性医药成分的方法中的组合物。
在该方法的一个实施例中，该液体组合物是用于制造活性医药成分的方法中的组合物，且该组合物进一步包括活性医药成分或其前体。
在该方法的一个实施例中，该至少一种污染物是选自ICH Q3D(R1)准则的1类、2A类、2B类及3类中至少一种元素的元素杂质。
在该方法的一个实施例中，该吸附剂结合该液体组合物中一定量的元素杂质以提供元素杂质的浓度等于或低于其每日允许暴露量(PDE)的液体组合物，该元素杂质的浓度计算为经回收的API中的该元素杂质的浓度。
这些及其他方面及实施例在阅读以下实施方式后将变得更加清楚。
附图说明
图1展示了实例1的吸附剂中的两种在调整尺寸至所需粒度后与两种市售吸附剂比较的等温线数据。
图2A示出了实例1的三种吸附剂在粒度减小前与两种市售吸附剂比较的增量孔径分布(测量为增量孔体积，作为孔宽的函数)。
图2B示出了实例1的三种吸附剂在粒度减小前与制备其的聚合物比较的增量孔径分布(测量为增量孔体积，作为孔宽的函数)。
图2C示出了实例1的三种吸附剂在粒度减小前与两种市售吸附剂比较的累积孔径分布(测量为累积孔体积，作为孔宽的函数)。
图2D示出了实例1的三种吸附剂在粒度减小前与制备其的聚合物比较的累积孔径分布(测量为累积孔体积，作为孔宽的函数)。
图3是示出了实例1的吸附剂在调整尺寸至所需粒度后与两种市售吸附剂比较的Pd亲和性的图。
图4是示出了实例1的吸附剂在使用80mg吸附剂及20mg吸附剂调整尺寸至所需粒度后的Pd亲和性的图。
图5是示出了实例1的吸附剂在调整尺寸至所需粒度后与两种市售吸附剂比较的Pd容量的图。
图6示出了实例1的吸附剂在调整尺寸至所需粒度后与市售的基于硅的吸附剂比较的吸附动力学。
图7是示出了在极性溶剂中实例1的吸附剂在调整尺寸至所需粒度后与两种市售吸附剂比较的Pd亲和性的图。
图8是示出了在活性医药成分布洛芬(ibuprofen)存在下，实例1的吸附剂在调整尺寸至所需粒度后与两种市售吸附剂比较的Pd亲和性的图。
图9是示出了在活性医药成分奎宁(quinine)存在下，实例1的吸附剂在调整尺寸至所需粒度后与两种市售吸附剂比较的Pd亲和性的图。
图10是示出了实例1的吸附剂在调整尺寸至所需粒度后与两种市售吸附剂比较的Cu亲和性的图。
图11是示出了实例1D、1E及实例9B的吸附剂在调整尺寸至所需粒度后与市售吸附剂比较的Pd容量的图。
图12是示出了实例11的吸附剂产品的粒度分布的图。
具体实施方式
本发明公开了官能化聚合物吸附剂及使用该吸附剂用于从液体组合物中移除污染物的方法。发现这种吸附剂及方法在液体组合物为包括活性医药成分(API)的溶液或料流且污染物为元素杂质的情况下特别有用，然而这种吸附剂及方法不限于这样的溶液或料流或这样的元素杂质。本发明还公开了一种制备该吸附剂的方法。
如本文中所用，术语“移除”当应用于组合物中污染物时意味着该组合物中污染物的浓度与其在该组合物中的初始浓度相比降低，但不要求该污染物的浓度降低至0％。
如本文中所用，术语C1-C6烷基意味着具有1至6个碳原子的饱和烷基，且该基团可为直链、分支链或环状。
术语“孔径”、“孔直径”及“孔宽”在本文中可互换使用。平均孔径是通过公式4V/A确定的，其中V是测得的孔体积，A是测得的BET重量分析表面积，其中V及A两者均通过氮等温线来测量。本文中报告的氮等温线是使用Micromeritics Tristar 3020孔隙率分析仪在77K下测量的。
如本文中所用，术语“Y的孔径分布DX”意味着样品的X％的孔具有小于Y的尺寸。例如，“孔径分布”意味着样品中50％的孔具有小于/>的孔径。
术语“[范围]的粒度分布DX”意味着X％的颗粒落入该范围内。例如，“50至150微米的粒度分布D90”意味着样品中90％的颗粒具有50至150微米的尺寸。
吸附剂
本文中公开了吸附剂，其在一个方面中基于透过连接基团经至少一个能够结合一种或多种污染物的官能部分官能化的聚合物的颗粒，该聚合物是大孔聚合物，该官能化聚合物吸附剂具有至少0.65cm3/g的孔体积。在一个实施例中，吸附剂颗粒具有小于150微米的平均粒度。在一个实施例中，吸附剂颗粒具有在从约50至150微米范围内的粒度分布D90。
如本文中所用，大孔聚合物是具有大离散孔的坚韧、刚性海绵状材料，其一般是交联的且不溶于水或有机溶剂中。在一个实施例中，制备该吸附剂的大孔聚合物将具有可用烯烃基团，该烯烃基团可从该聚合物主链悬挂，或可包含在该聚合物主链内。一些大孔聚合物基于聚苯乙烯。一种类型的大孔聚合物是基于乙基乙烯基苯及二乙烯基苯的共聚物。市售大孔聚合物包含DuPont生产的聚合物。适用于本公开的吸附剂的/>聚合物包括但不限于/>XAD4及/>XAD16。在一些实施例中，如本文中所用的大孔聚合物在官能化前具有经氮吸收等温线联合DFT变换测量的、在10至/>范围内的平均孔直径，其中峰值在100至/>范围内。
起始聚合物或藉由官能化聚合物制成的聚合物吸附剂的氮等温线可用于确定布鲁诺-埃梅特-特勒(Brunauer-Emmett-Teller，BET)表面积及孔体积。官能化形成吸附剂后的大孔聚合物颗粒可具有大于300m2/g的BET表面积。在一些实施例中，官能化的大孔聚合物颗粒可具有大于350m2/g，或大于400m2/g，或大于450m2/g的BET表面积。BET表面积可取决于官能化的程度、连接基团的大小及官能部分的大小。
官能化形成吸附剂后的大孔聚合物颗粒可具有经氮等温线测量的、大于0.65cm3/g，或大于0.7cm3/g，或大于0.8cm3/g，或大于0.9cm3/g，或大于1.0cm3/g的孔体积。
官能化后的大孔聚合物颗粒具有在20至或50至/>或60至/>范围内的平均孔径。在一个实施例中，官能化多孔颗粒具有孔径分布(图2C及2D)，其中D50小于/>或小于/>或小于/>在一个实施例中，D50孔径在60至/>或70至/>或80至/>或90至/>范围内。在一个实施例中，官能化多孔颗粒具有孔径分布，其中D90小于/>或小于/>或小于/>或小于/>在一个实施例中，D90孔径在100至/>或125至/>或150至/>或150至/>范围内。在一个实施例中，官能化多孔颗粒具有孔径分布，其中D10小于/>或小于/>或小于/>或小于/>在一个实施例中，D10孔径在10至/>或15至/>或15至/>范围内。
本文中公开的官能化得大孔聚合物的平均粒度可小于150微米，或小于100微米，或小于50微米。在一个实施例中，平均粒度在50至150微米范围内。在一个实施例中，平均粒度在50至100微米范围内。在一个实施例中，平均粒度在100至150微米范围内。在一个实施例中，平均粒度小于50微米。这样减小的粒度可通过直接将从制造商获得的所需尺寸的颗粒官能化，或通过技术(诸如碾磨、研磨及破碎较大尺寸颗粒)来实现。粒度减小步骤后，可以筛选聚合物产品以获得在所需尺寸范围内的颗粒。颗粒减小步骤可在用官能部分对聚合物进行官能化之前或之后进行，但若有必要，较佳在官能化步骤之前减小粒度。
在一个实施例中，官能化的大孔聚合物吸附剂颗粒具有在从约50至150微米范围内的粒度分布D90。在一个实施例中，官能化的大孔聚合物具有在从约70至130微米范围内的粒度分布D90。在一个实施例中，官能化的大孔聚合物具有在从约80至120微米范围内的粒度分布D90。在一个实施例中，官能化的大孔聚合物具有在从约85至100微米范围内的粒度分布D90。在一个实施例中，官能化的大孔聚合物具有在从约20至70微米范围内的粒度分布D50。在一个实施例中，官能化的大孔聚合物具有在从约30至60微米范围内的粒度分布D50。在一个实施例中，官能化的大孔聚合物具有在从约40至50微米范围内的粒度分布D50。为限制吸附剂产品中会导致压降累积并堵塞过滤器的超细颗粒的比例，在一个实施例中，D50/D10的比率小于150；在一个实施例中，D50/D10的比率小于120，且在一个实施例中，D50/D10的比率小于100。为限制吸附剂产品中会降低吸附效率的较大颗粒的数量，在一个实施例中，D90/D50的比率小于10；在一个实施例中，D90/D50的比率小于7；在一个实施例中，D90/D50的比率小于5。
在另一个实施例中，本文中公开的官能化的大孔聚合物的平均粒度可在约50至300微米范围内，或在125至250微米范围内。
吸附剂聚合物颗粒经至少一种能够结合一种或多种污染物的官能部分官能化。在一个实施例中，至少一种官能部分通过硫醚键与聚合物连接。至少一种官能部分可含有一个或多个硫醇基团、一个或多个硫基、硫醇基团与胺基的组合、或硫基与胺基的组合。合适官能部分包括但不限于半胱胺、二巯基三嗪、三巯基三嗪、2,4,6,-二巯基三嗪-乙二硫醇(DMT-EDT)加成物、2,4,6,-三巯基三嗪-乙二硫醇(TMT-EDT)加成物、硫代乙醇酸(TGA)、硫脲、4-巯基吡啶、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、硫代硫酸盐(TS)、巯基甲基膦酸(MPA)、三巯基三嗪-甲基-膦酸(TMT-PA)及上述任何物质的混合物。当元素杂质是金属杂质，特别是钯时，这些官能部分是较佳的。在一个实施例中，官能部分包括但不限于半胱胺、二巯基三嗪、三巯基三嗪、2,4,6,-二巯基三嗪-乙二硫醇(DMT-EDT)加成物、2,4,6,-三巯基三嗪-乙二硫醇(TMT-EDT)加成物及上述任何物质的混合物。在一个实施例中，官能部分选自2,4,6,-二巯基三嗪-乙二硫醇(DMT-EDT)加成物、2,4,6,-三巯基三嗪-乙二硫醇(TMT-EDT)加成物及上述任何物质的混合物。
在一个方面中，申请人已开发包括经至少一种选自以下的官能部分官能化的聚合物的颗粒的吸附剂：2,4,6,-二巯基三嗪-乙二硫醇(DMT-EDT)加成物、2,4,6,-三巯基三嗪-乙二硫醇(TMT-EDT)加成物及上述任何物质的混合物，其中聚合物是大孔聚合物。在一个实施例中，具有至少一种选自以下的官能部分的吸附剂颗粒具有在约100至300微米范围内，或在125至250微米范围内的平均粒度：2,4,6,-二巯基三嗪-乙二硫醇(DMT-EDT)加成物、2,4,6,-三巯基三嗪-乙二硫醇(TMT-EDT)加成物及上述任何物质的混合物。在一个实施例中，具有至少一种选自以下的官能部分的吸附剂颗粒具有小于150微米的平均粒度：2,4,6,-二巯基三嗪-乙二硫醇(DMT-EDT)加成物、2,4,6,-三巯基三嗪-乙二硫醇(TMT-EDT)加成物及上述任何物质的混合物。
令人惊讶的是，已发现如本文中公开的基于大孔聚合物的吸附剂相对于市售的基于聚合物的吸附剂及市售的基于二氧化硅的吸附剂具有显著改进的性质。特别地，与市售吸附剂相比，本公开的吸附剂与杂质之间的反应的速率快多达一个数量级；本公开的吸附剂对待移除的杂质的亲和性优于市售吸附剂；本公开的吸附剂对待移除的杂质的容量显著优于市售吸附剂的。
吸附剂的合成
本文中公开了制备官能化聚合物吸附剂的方法。本文中公开的吸附剂及使用该吸附剂以降低液体组合物中污染物的浓度的方法并不一定限于那些通过以下公开方法制造的吸附剂。
合成如本文中公开的吸附剂的方法包括以下步骤：
a.)使包括烯烃基团的聚合物与包括硫醇基团及连接基团的第一反应物反应，借此第一反应物硫醇基团在硫醇-烯反应中与聚合物烯烃基团反应，以形成在该聚合物与该连接基团之间具有硫醚键的第一中间体，
b.)使该第一中间体与包括芳基或杂芳基的第二反应物反应，其中该芳基或杂芳基是经取代或未经取代的，以形成具有经取代或未经取代的芳基或杂芳基直接或间接结合至该连接基团的第二中间体，及
c.)使该第二中间体与第三反应物反应以将所结合的经取代或未经取代的芳基或杂芳基转化为官能部分，从而用该官能部分官能化该聚合物。
选择该官能部分，以能够结合一种或多种污染物。
将第一反应物与聚合物视需要在引发剂存在下反应，以促进第一反应物的硫醇基团与聚合物的烯基之间的硫醇-烯反应，以形成第一中间体。在一个实施例中，第一反应物可为式HS-C1-C6烷基-R的硫醇化合物，其中部分R包括可选自以下的连接基团：饱和及不饱和烷基、芳基、杂芳基、卤素、-OH、-NH2、-NHR'、-NR'2、-COOH、-NO2、-COH、-CO(NH2)、-CO(NR'H)、-CO(NR'2)、-CN及-N(OH)NO，其中各R'独立地是-C1-C6烷基。部分R可进一步包含硫醇基团与连接基团之间的烷基或芳基桥。在一个实施例中，连接基团是-NH2，且该部分R是-C1-C6烷基NH2。在一个实施例中，第一反应物系HSC2H4NH2。在另一个实施例中，第一反应物可为式HS-Ar-R的硫醇化合物，其中Ar可为单环、双环或多环的、视需要经取代的芳基或杂芳基，且R如上定义。
第二反应物包括芳基或杂芳基，其可为经取代或未经取代的且与第一中间体的连接基团反应以形成第二中间体。芳基或杂芳基可为单环、双环或多环的。取代基可视需要包含卤素，较佳地包含氯。在一个实施例中，第二反应物包括杂芳基。在一个实施例中，杂芳基是三嗪。在一个实施例中，第二反应物是三聚氯氰。
第三反应物与第二中间体反应以形成官能部分。若希望官能部分包含一个或多个硫醇基团，则第三反应物可包含一个或多个硫醇基团。第三反应物可为硫化盐或烷基硫醇或烷基多硫醇。在一个实施例中，第三反应物可为NaSH。在一个实施例中，第三反应物可选自HS-C1-C6烷基-SH，以HS-C2H4-SH较佳。
合成如本文中公开的吸附剂的示例性方法可在以下方案1中示出：
其中AIBN是引发剂偶氮二异丁腈，DIPEA是碱N,N-二异丙基乙胺。起始材料(I)具有烯烃基团的聚合物，图示为悬挂烯烃基团。大孔聚苯乙烯及乙基乙烯基苯与二乙烯基苯的大孔共聚物是特别合适的。起始材料(I)与第一反应物(其可为硫代烷基胺或其盐，诸如半胱胺或氯化半胱胺)，视需要在引发剂(例如AIBN)存在下反应，产生具有悬挂胺基的第一中间体硫代烷基胺官能化聚合物(II)。硫代烷基胺官能化聚合物(II)本身可用作某些杂质的合适吸附剂。因此，在第一官能化步骤后，可认为该反应完成，或，若需要其他官能团，则该反应可继续进行至接下来的步骤。若需要进一步官能化，则硫代烷基胺官能化聚合物(II)与第二反应物(其可为经卤化三嗪，诸如三聚氯氰)反应，形成第二中间体，该第二中间体具有悬挂卤化三嗪基的聚合物(III)。聚合物(III)可与第三反应物(其可为硫化盐)反应，以形成经硫代烷基胺基二巯基三嗪基团官能化的聚合物(IV)，或第三反应物可为二硫基烷基(诸如乙二硫醇)，以形成经硫代烷基胺基二巯基三嗪-乙二硫醇加成物官能化的聚合物(V)。
用于降低污染物的浓度的方法
一种用于降低液体组合物中至少一种污染物的浓度的方法包括使液体组合物与如本文中公开的吸附剂在纯化条件下接触以吸附至少一种污染物的至少一部分。在一个实施例中，液体组合物是用于制造活性医药成分的方法中的组合物。在一个实施例中，该组合物包含活性医药成分或其前体，其中各物质可互换地称为API。
在2013年6月，国际人类用药品技术要求协调理事会(ICH)发布关于药物产品中的元素杂质的量的准则。标记为Q3D(R1)的最新准则于2019年3月正式通过。元素杂质之所以存在于药物产品中是因为杂质或残留量的催化金属。由于这些元素杂质对患者不提供任何治疗益处，因此必须将其控制在一个狭窄范围内。ICH基于元素杂质的毒性数据为各元素杂质建立每日允许暴露量(PDE)。各元素杂质的PDE是基于给药途径(即口服、非经肠或吸入)及每天取用的药物的量来计算的。ICH进一步将元素杂质分为几类。1类由元素As、Cd、Hg及Pb组成，这些元素是人类毒物且在医药品制造中几乎没有或没有用处。2类进一步细分为2A类及2B类。2类中的元素是途径依赖性(如何给药)的人类毒物。2A类中的元素具有更高概率出现在医药品中。2A类元素是Co、Ni及V。具有较低存在概率的2B类元素是Ag、Au、Ir、Os、Pd、Pt、Rh、Ru、Se及Tl。3类元素具有较低口服给药毒性，且是Ba、Cr、Cu、Li、Mo、Sb及Sn。各种元素杂质的PDE及给药途径列于该准则的表A.2.1中，并在下文再现。
表A.2.1：元素杂质的每日允许暴露量1
1表A.2.1经ICH准则Q3D(R1)许可复制，可访问：
https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ international-conference-har monisation-technical-requirements-registration- pharmaceuticals-human-use_en-32.pdf。
进料流或进料溶液(术语将可互换使用)含有API及一种或多种污染物，例如以上列举的元素杂质。该料流或溶液包括有机溶剂或水性溶剂。该溶剂可为用于合成API的溶剂，或若需要多于一个步骤来合成API，则该溶剂可为用于最后反应步骤中的溶剂或用于纯化API的溶剂。示例性溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、丙酮、二甲亚碸、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、乙醚、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、己烷、二氯苯、乙腈、N-甲基-2-吡咯啶酮、4-二甲基胺基吡啶、六甲基磷酰胺、四氢呋喃、乙二醇及上述任何物质的混合物。
进料流也可含有污染物，其包括但不限于添加剂、副产物、未反应的起始材料及催化剂降解产物。尽管下文描述的方法可用于移除元素杂质及/或其他污染物，将使用元素杂质描述该方法，但应理解该方法不限于仅移除元素杂质。
官能化聚合物吸附剂在纯化条件下与进料流接触，以使吸附剂从进料流中吸附及移除不需要的元素杂质并提供经纯化的API流。吸附剂及包括API的进料流可在分批系统中通过在合适容器中混合进料流与吸附剂而接触以提供经纯化的API流。纯化步骤可在包含约-50℃至约120℃，或约-20℃至约100℃，或约0℃至约80℃，或从约10℃至约70℃，或从约20℃至约60℃的温度的条件下进行。有利地，本发明的官能化聚合物在环境温度下表现良好，且不需要特殊温度控制；可根据活性医药成分的制造方法使用其他温度。
另一个纯化条件是实现元素杂质的所需移除需要的时间。有利地，本文中公开的官能化聚合物提供经改进的反应动力学，且可使用比先前技术的吸附剂更短的接触时间。接触时间可在很大程度上变化，且取决于接触温度、进料流的pH值及压力。一般而言，接触时间从约几秒至几天，更具体从约5秒至约3天，或从约1分钟至约1天，或从约10分钟至约18小时或从约20分钟至约12小时，或从约40分钟至约8小时或从约1小时至约6小时。视需要，可搅拌或搅动混合物以增加吸附剂与进料流之间的接触，以减少实现金属杂质的所需最终浓度需要的时间。搅动可通过使用振荡台、定轨振荡器或其他合适装置进行。搅拌可使用机械搅拌器进行，且搅拌速率经调整以提供从约每分钟0.2转至约每分钟15转，或从约每分钟0.5转至约每分钟10转，或从约每分钟1转至约每分钟8转。若确定在给定时间量后该浓度达到稳定区，但该元素杂质浓度仍高于要求限值，则可将API流从吸附剂中分离，并使API流与新鲜量的吸附剂接触。两个纯化步骤之间的w/w％(即吸附剂的重量/料流的重量)不必相同。也就是说，第一步骤中使用的吸附剂的量可多于或少于第二步骤中的吸附剂的量。例如，该第一步骤中的w/w％可在从约0.1w/w％至约70w/w％或从约0.5w/w％至约60w/w％或从约1w/w％至约50w/w％或从约2w/w％至约40w/w％或从约5w/w％至约30w/w％或从约1w/w％至约30w/w％或从约0.5w/w％至约60w/w％或从约1w/w％至约50w/w％或从约2w/w％至约40w/w％或从约5w/w％至约30w/w％变化。在第二步骤中，w/w％可在从约0.1w/w％至约70w/w％或从约0.5w/w％至约60w/w％或从约1w/w％至约50w/w％或从约2w/w％至约40w/w％或从约5w/w％至约30w/w％变化。
另一个可调整的参数是进料流的pH。pH可影响官能部分对要移除的特定元素杂质的亲和性。对于不同官能部分，最适pH或pH范围可不同，且该最适pH或范围可在实验上确定。
用于上述分批方法中的吸附剂可为两种或多种吸附剂的混合物，以优化多种元素杂质的移除，其中吸附剂中的至少一种是本文中公开的官能化聚合物，且其他吸附剂中的至少一种可为如本文中公开的另一个官能化聚合物或另一种吸附剂(诸如活性炭)、基于二氧化硅的吸附剂或基于金属有机骨架(MOF)的吸附剂。可在实验中确定哪种吸附剂比另一种更好吸附一种元素杂质，且因此可基于进料流中元素杂质的组成获得吸附剂的最佳混合物以纯化任何API进料流。两种或更多种吸附剂可混合在一起。或者，代替在一个容器中使用吸附剂的混合物，该方法的进行可通过在一个容器中混合API进料流与第一吸附剂，从经部分纯化的料流中分离(通过熟知方式)吸附剂，然后在相似或不同纯化条件下在第二容器中将经部分纯化的料流与第二吸附剂混合以提供经纯化的API流。
两种吸附剂的量可为相同或不同。各吸附剂的相对量可基于吸附剂对特定元素杂质的亲和性或吸附剂对元素杂质的总容量而大幅度变化。也可调整用于各吸附剂(若在不同容器中使用)的纯化条件，以优化元素杂质移除。必须实现的、经纯化的API流中的元素杂质的最大浓度取决于元素杂质的PDE、API进料流中元素杂质的浓度及API中元素杂质的最终浓度(表A.2.1)。
在另一个方面中，该方法作为连续方法进行，其中吸附剂放置在API及一种或多种污染物的进料流流过的床中。在一个实施例中，该床可以是刚性配置(诸如管柱)的形式。管柱可具有任何形状类型，诸如正方形、矩形或圆形。圆柱是最常见的管柱类型。进料流透过一个或多个入口端口引入，且进料流向下或向上流过该管柱。在特定方面中，使用两个或更多个入口端口以确保进料流呈辐射状均匀分布在整个管柱中。一个或多个入口端口可围绕管柱的圆周间隔开。当进料流向下流动时，特定配置是位于管柱的顶端或顶部的喷淋布置或配置，允许进料流的喷淋以辐射状最均匀分布在整个管柱而与吸附剂接触。
入口端口可具有本领域熟知的任何形状，诸如孔口，其出口直径及形状决定孔可覆盖的面积及流动模式。经纯化的API流从出口端口移除并传递至其他容器或反应器以分离API。
管柱的大小取决于待纯化的进料流的量。管柱的高度对直径的比率可显著变化。待考虑的因素包含产生的背压的量、进料流的流率(即接触时间)、待纯化的药物的量、必需的纯化水准及管柱介质的效率。例如，高的高度:直径比率可产生更大背压并增加使进料流通过管柱需要的时间。低(或较低)的高度:直径比率将降低背压，但接触时间将更短，且辐射流分布可能不均匀。使用计算流体力学(CFD)，可对各种配置进行建模并得出最适配置。
为确保经纯化料流的元素杂质浓度符合特定元素杂质的ICH准则，需要控制流率以确保进料流与吸附剂之间有足够接触时间，因为接触时间取决于进料流的流率及反应器的尺寸，即反应器的横截面积。线速度是一个考虑反应器的尺寸的参数，且因此是一个更好的使用参数。该线速度可在从约0.02至约300cm/min或从约0.05至约200cm/min或从约0.1至约100cm/min或从约0.2至约50cm/min范围内。
管柱可在较宽温度范围内操作。该范围的下限取决于API开始从溶液中沉淀的温度。该温度在从约-50℃至约120℃或约-20℃至约100℃或约0℃至约80℃或约10℃至约70℃或约20℃至约60℃变化。尽管管柱可在大气压下操作，但其可在从低于大气压至高于大气压的宽压力范围内操作。一般而言，该压力范围可为从约0.01kPa至约1000kPa或从约5kPa至约500kPa或从约10kPa至约200kPa或从约20kPa至约100kPa。
尽管在管柱中可仅使用一种吸附剂材料，但若进料流含有多于一种元素杂质，则使用多于一种吸附剂是有利的，其中吸附剂中的至少一种是如本文中公开的官能化聚合物，且其他吸附剂中的至少一种可为本文中公开的另一种官能化聚合物或另一种吸附剂，诸如活性炭、基于二氧化硅的吸附剂或基于MOF的吸附剂。在此情况下，不同吸附剂可首先混合在一起并用于填充管柱。或者，可将两种或多种吸附剂以交替层放置在管柱中。这些层不必为相同大小，但可根据吸附剂对特定元素杂质的亲和性或吸附剂对元素杂质的吸附容量或进料流中元素杂质的浓度来调整尺寸。管柱中吸附剂的顺序也由各吸附剂对多种元素杂质的亲和性及吸附容量确定。也可使用多个管柱，且其中各管柱中的吸附剂可以相同或不同。
若离开纯化管柱的料流具有一种或多种元素杂质的浓度高于其PDE，则出口料流可第二次或多次通过相同管柱。这可以通过在管柱或反应器一侧使用循环回路来完成，该循环回路从靠近出口端口的回路出口端口获取出口料流，并将料流传送至管柱或反应器上靠近入口端口的回路入口端口。或者，可使出口料流通过含有新鲜吸附剂的第二管柱。第二管柱可含有与第一管柱相同的吸附剂或不同的吸附剂或吸附剂的不同轴向配置。在一个方面中，进料流流过纯化管柱一次，且出口料流是符合ICH元素杂质准则的经纯化的料流。
在该方法的上述实施例中，无论以分批模式或连续模式，其中使用多于一种吸附剂，吸附剂中的至少一种是如本文中所述的平均粒度小于150微米的官能化的大孔聚合物，且其他一种或多种附加吸附剂可为平均粒度小于150微米的其他官能化的大孔聚合物，或可为不同粒度的吸附剂，或其他类型吸附剂(诸如活性炭、基于二氧化硅的吸附剂或基于MOF的吸附剂)。
已显示本文中公开的吸附剂及方法在吸附剂对待移除的杂质的亲和性、反应动力学及吸附剂容量方面提供经改进性能的用途。在一个实施例中，该方法将元素杂质的浓度降低至小于API产物流的5ppm。在一个实施例中，该方法将元素杂质的浓度降低至小于API产物流的2ppm。在一个实施例中，该方法将元素杂质的浓度降低至小于API产物流的1ppm。
在以下实例中，使用以下缩写：
CA–半胱胺
DCT–二氯三嗪
DIPEA–N,N-二异丙基乙胺
DMF–二甲基甲酰胺
DMT–二巯基三嗪
EDT–乙二硫醇
MeOH–甲醇
THF–四氢呋喃
实例
实例1–大孔聚合物吸附剂的制备
基于XAD4的吸附剂
A.聚合物粒度的减小。将XAD4(从Sigma-Aldrich获得)大孔聚合物(300g)在100℃烘箱中干燥过夜以移除水。将经干燥的聚合物(136g)分批放入咖啡刀片碾磨机中，直到所有聚合物通过250μm筛子。用MeOH润湿经筛选的聚合物，且然后用2L水进行冲洗。然后通过将聚合物在水流下通过125及53μm筛子来调整聚合物的尺寸。一旦从筛子中出来的水是清澈的，将该125至53μm部分在100℃烘箱中干燥过夜。最终产量是31g 125-53μm聚合物。
B.用半胱胺官能化，全尺寸聚合物颗粒。在1-L Pyrex广口瓶中，将半胱胺HCl(51.1g，450mmol)、PEG-400(6.6ml)及AIBN引发剂(1.27g，1.7重量％聚合物)溶解在DMF(470ml)中。添加供应商发来的XAD4(75g)。该反应在烘箱中在80℃下加热过夜。然后所得经CA官能化聚合物产物用逐份约400ml的DMF 2x、MeOH 1x、1M NaOH(4hr)、水3x、MeOH 2x及MeOH(过夜浸泡)洗涤，然后通过旋转蒸发干燥，产生84g产物。通过元素分析，该产物具有1.46mmol/gN及1.00mmol/g S。
C.用二氯三嗪功能化，全尺寸聚合物颗粒。在250-mLPyrex广口瓶中，将三聚氯氰(22.1g，120mmol)溶解在THF(120ml)中。将溶液在冰浴中冷却至5℃并添加DIPEA(20.9ml，120mmol)。将40g实例1B的经CA官能化聚合物以逐份5g添加，各添加之间约有10分钟。该反应强烈放热，但温度保持在12℃以下。通过茚三酮测试，该聚合物产物是淡蓝色的且该茚三酮溶液是澄清的。约4小时后，所得经DCT官能化聚合物产物用丙酮洗涤两次，然后在丙酮中浸泡过夜并藉由旋转蒸发干燥，产生46g产物。通过元素分析，该产物具有3.11mmol/gN及2.00mmol/g Cl。
D.官能化DCT向二巯基三嗪的转化，全尺寸聚合物颗粒。在100-mL Pyrex广口瓶中，将NaSH(1.12g，20mmol)溶解在水(40ml)中。将5g实例1C的经DCT官能化聚合物用丙酮(10ml)溶剂化，然后添加至NaSH溶液中。该反应在室温下过夜进行。所得经DMT官能化聚合物用水3x、MeOH 3x及THF 3x+浸泡过夜洗涤。最终材料通过旋转蒸发干燥。通过元素分析，该产物具有3.30mmol/g N及2.21mmol/g S。
E.官能化DCT向DMT-乙二硫醇的转化，全尺寸聚合物颗粒。在100-mL Pyrex广口瓶中，将乙二硫醇(2.11ml，25.2mmol)溶解在DMF(63ml)中。使用冰浴冷却该溶液。然后分四份添加NaH在矿物油(1.01g，25.2mmol)中的60％悬浮液。使硫醇盐溶液升温至室温，然后添加步骤C的经DCT官能化聚合物(6.3g)。将该反应置于100℃烘箱中过夜。将所得经DMT-EDT官能化聚合物趁热过滤并用DMF 2x、1M HCl、DMF 2x、水2x、THF 2x、THF(过夜浸泡)、THF 3x洗涤，且然后通过旋转蒸发干燥，产生6.36g产物。通过元素分析，该产物具有2.55mmol/g N及2.39mmol/g S。
基于XAD16的吸附剂
XAD16使用实例1A的程序调整尺寸至125至53μm颗粒。在100℃下活化后，在731托下氮吸收为1101cm3/g。重复此过程，直到获得所需量的经调整尺寸的amberlite。尺寸减小的/>XAD16颗粒用于实例1F至1H中。
F.用半胱胺官能化。在250mL圆底烧瓶中，将半胱胺HCl(10.2g，90mmol)、PEG-400(1.3ml)及AIBN(255mg，1.7重量％聚合物)溶解在DMF(94ml)中。添加125至53μm的Amberlite XAD16(15g)。将该反应在70℃下加热过夜不搅拌。然后用DMF、1M NaOH水溶液、水、MeOH(过夜)洗涤该官能化聚合物。对于各洗涤，将该聚合物在过滤器上用洗涤溶剂冲洗一次，然后在该溶剂中浸泡至少1小时。将该聚合物在通风橱中风干。通过元素分析，该产物具有0.92mmol/g N及1.27mmol/g S。在100℃下活化后，在735托下氮吸收为896cm3/g。
G.用二氯三嗪官能化。向带有搅拌棒的200mL圆底烧瓶中添加THF(60ml)及三聚氯氰(5.53g，30mmol)。将溶液冷却至5℃。缓慢添加实例1F的产物(10g)，然后缓慢添加DIPEA(5.2ml，30mmol)。反应保持在10℃以下。添加三聚氯氰后，使该聚合物再反应一小时。通过茚三酮测试，该聚合物产物是淡蓝色的且该茚三酮溶液是澄清的。然后用THF及丙酮洗涤该官能化聚合物(过夜)。对于各洗涤，将该聚合物在过滤器上用该洗涤溶剂冲洗一次，然后在该溶剂中浸泡至少1小时。将该聚合物在通风橱中风干。通过元素分析，该产物具有3.00mmol/gN、1.67mmol/g Cl及0.96mmol/g S。在100℃下活化后，在735托下氮吸收是787cm3/g。
H.官能化DCT向二巯基三嗪的转化。在100-mLPyrex广口瓶中，将NaSH(1.79g，32mmol)溶解在水(30ml)中。实例1G的聚合物(8g)用THF(16ml)溶剂化，然后添加至该NaSH溶液中。该反应在室温下过夜进行。然后该官能化聚合物用水、MeOH及THF(过夜)洗涤。对于各洗涤，将该聚合物在过滤器上用该洗涤溶剂冲洗两次，然后在该溶剂中浸泡至少1小时。将树脂在通风橱中风干。通过元素分析，该产物具有3.08mmol/gN及2.09mmol/g S，Cl低于检测极限。在100℃下活化后，在723托下氮吸收为645cm3/g。
基于预先调整尺寸的聚合物的吸附剂
I.聚合物粒度的减小。将Amberlite XAD4(300g)在100℃烘箱中干燥过夜以移除水。将该经干燥聚合物(136g)分批放入咖啡刀片碾磨机中，直到所有聚合物颗粒通过250μm筛子。这是该聚合物可通过的最小尺寸筛子(经碾磨的聚合物会因为静电而堵塞较小筛孔)。将MeOH添加至<250μm聚合物中(刚好使其润湿)，且然后添加2L水。然后通过将该聚合物在水流下通过125及53μm筛子来调整该聚合物的尺寸。一旦从筛子中出来的水是澄清的，将125至53μm部分在100℃烘箱中干燥过夜。最终产量是31g 125至53μmamberlite。在100℃下活化后，在735托下氮吸收为810cm3/g。重复此过程直到获得所需量的经调整尺寸的聚合物。
J.用半胱胺官能化。在1-L圆底烧瓶中，利用机械搅拌，将半胱胺HCl(40.9g，260mmol)、PEG-400(5.3ml)及AIBN(1.02g，1.7重量％amberlite)溶解在DMF(375ml)中。添加来自实例1I.的125至53μmAmberlite XAD4(60g)。将该反应在70℃下加热过夜。然后该官能化聚合物用DMF、1M NaOH水溶液、水、MeOH洗涤。对于各洗涤，将该聚合物在过滤器上用约150ml洗涤溶剂冲洗一次，然后在约500ml溶剂中浸泡至少1小时，除了浸泡过夜的最后MeOH之外。将该聚合物在通风橱中风干。通过元素分析，该产物具有0.99mmol/g N及1.01mmol/gS。在100℃下活化后，在735托下氮吸收为647cm3/g。
K.用二氯三嗪官能化。向1L圆底烧瓶中，利用机械搅拌，添加THF(200ml)、实例1J的聚合物产物(45g)及DIPEA(24ml，135mmol)。将溶液冷却至5℃。逐滴添加三聚氯氰(24.9g，135mmol)在THF(100ml)中的溶液。将反应保持在10℃以下。添加三聚氯氰后，使该聚合物再反应一小时。通过茚三酮测试，该聚合物产物是淡蓝色的且该茚三酮溶液是澄清的。然后用THF及丙酮洗涤该官能化聚合物。对于各洗涤，将树脂在过滤器上用洗涤溶剂冲洗一次，然后在该溶剂中浸泡至少1小时，除了浸泡过夜的最后丙酮之外。将该聚合物在通风橱中风干。通过元素分析，该产物具有2.69mmol/g N、1.27mmol/gCl及1.09mmol/g S。在100℃下活化后，在735托下氮吸收为542cm3/g。
L.官能化DCT向二巯基三嗪的转化。在250-mL Pyrex广口瓶中，将NaSH(6.73g，120mmol)溶解在水(120ml)中。将实例1K的产物(30g)用THF(60ml)溶剂化，然后添加至NaSH溶液中。该反应在室温下过夜进行。然后用水、MeOH及THF(过夜)洗涤该官能化聚合物。对于各洗涤，将该聚合物在过滤器上用洗涤溶剂冲洗两次，然后在该溶剂中浸泡至少1小时。将该聚合物在通风橱中风干。通过元素分析，该产物具有2.73mmol/gN及1.93mmol/g S，其中Cl低于0.4％检测极限。在100℃下活化后，在735托下氮吸收为544cm3/g。
将实例1B、1D及1E的各官能化多孔聚合物的样品在100℃下活化并用于获取氮等温线以确定在粒度减小步骤之前的BET表面积、孔体积、N2吸收及孔径分布(参见表I及II及图4、5A-D)。对照A是一种市售二氧化硅-二巯基三嗪吸附剂，其具有在50至100μm范围内的粒度，的平均孔直径，0.34cm3/g的孔体积，及221cm3/g的N2吸收。对照B是一种市售吸附剂，其包括在大孔聚合物撑体上的三巯基三嗪，其具有经测150至355μm的平均粒度，/>的平均孔直径，0.57cm3/g的孔体积，及377cm3/g的N2吸收。作为比较，官能化多孔聚合物1B、1D及1E具有分别为69、75及/>的平均孔直径，分别为1.06、0.78及0.89cm3/g的孔体积，及分别为691、505及529cm3/g的N2吸收。
表I
多孔特性
a.孔的单点吸附总孔体积
表II
孔径分布
a.吸附平均孔直径(BET的4V/A)
b.直径小于该值的孔的部分是10％。
c.直径小于该值的孔的部分是50％(中等孔径)。
d.直径小于该值的孔的部分是90％。
图1示出了实例1D及1E的产物的等温线数据相对于对照A及对照B的等温线数据。实例1D及1E的产物比任一对照样品具有更大氮吸收，表明这些实例具有比对照样品更大的孔体积及表面积。不受理论的束缚，据信这些参数导致吸附动力学及吸附剂容量两者的性能改进。
图2A示出了实例1B、1D及1E与对照A及对照B比较的增量孔径分布；图2B示出了实例1B、1D及1E与制备其的Amberlite XAD4聚合物比较的增量孔径分布。图2C示出了实例1B、1D及1E与对照A及对照B比较的累积孔径分布；图2D示出了实例1B、1D及1E与制备其的Amberlite XAD4聚合物比较的累积孔径分布。可看出实例1B、1D及1E中的每一个的吸附剂具有在增量或累积基础上测量的、比两个对照中的任一种更高的孔体积，这也表明本发明的吸附剂将具有经改进的动力学及吸附容量。
根据实例1A的程序，对实例1B、1D及1E中的每一个的产物的约5g的样品进行碾磨及调整尺寸，并用于以下实例2至7。
在以下实例2至7中，感应耦合等离子体测量是在Thermo iCap7600 ICP-OES上进行，检测极限从0.001ppm至100ppm Pd。UV-可见光分光光度法测量在MetraSpec Pro上进行，取从300nm至450nm的波长扫描范围，且检测极限从1ppm至300ppm Pd。
实例2–吸附剂对Pd的亲和性的测量
样品是通过将80mg待评估的各吸附剂添加至将85ppm Pd作为PdCl2(P(苯基)3)2(Sigma)添加在50:50二甲基甲酰胺：四氢呋喃中的溶液的10ml等分试样中来制备的。将样品在定轨振荡器上以50rpm混合24小时，然后使用0.22微米PTFE注射器过滤器过滤。各样品一式三份运行。通过感应耦合等离子体测量溶液中的残留Pd。结果如图3中所示。可看出，实例1的吸附剂在该样品中均实现小于5ppm残留Pd，实例1D、1F及1L在该样品中实现小于1ppm残留Pd，且实例1的吸附剂各自表现明显好于对照B。使用25mg代替80mg的实例1D及1E的各吸附剂重复此实例。如图4所示，在此较低水平，实例1D及1E的吸附剂在Pd吸附方面优于对照A。
实例3–吸附剂对Pd的容量的测量
样品是通过将40mg待评估的各吸附剂添加至将300ppm Pd作为PdCl2(P(苯基)3)2(Sigma)添加在50:50二甲基甲酰胺:四氢呋喃中的溶液的20ml等分试样中来制备的。将该样品在定轨振荡器上以50rpm混合24小时，然后使用0.22微米PTFE注射器过滤器过滤。各样品一式三份运行。通过UV-可见分光光度法测量溶液中的残留Pd。经评估的吸附剂是实例1中制备的各吸附剂、包括在二氧化硅撑体上的DMT的市售吸附剂(对照A)及包括在大孔聚合物撑体上的TMT的市售吸附剂，其中经报告，平均粒度为150至350μm(对照B)。结果如图5中所示。可看出，实例1的吸附剂具有高于对照A的钯容量，且显著高于对照B。这允许使用相对于对照基于重量更少的吸附剂来实现相同量的纯化。
本文中公开的吸附剂相对于市售吸附剂改进的Pd容量与如图1中所示的样品的等温线数据一致，其中可看出本发明的吸附剂比市售吸附剂在从零至760托的所有压力下展现更大N2吸收。
实例4–吸附动力学的测量
测量实例1E的吸附剂及对照A的市售吸附剂的Pd吸附速率。样品是通过将80mg待评估的各吸附剂添加至将100ppm Pd作为PdCl2(P(苯基)3)2(Sigma)添加在50:50二甲基甲酰胺:四氢呋喃中的溶液的10ml等分试样中来制备的。实例1E的吸附剂及对照A的吸附剂均具有在50至100μm范围内的平均粒度。将该样品在定轨振荡器上以50rpm混合，每5分钟取样一次，然后返回至该定轨振荡器。通过UV-可见分光光度法确定溶液中剩余的Pd的量。动力学数据呈现在图6中，其中可看出实例1的吸附剂在五分钟内将Pd从该溶液中移除至低于该仪器的检测水平的点。相比之下，5分钟后对照A的基于二氧化硅的吸附剂在溶液中仍有60ppm的Pd，且50分钟后溶液中仍有35ppm的Pd。这代表本文中公开的吸附剂相对于先前技术的基于二氧化硅的吸附剂的显著优势，其中可急剧缩短API的制造中的纯化步骤的持续时间以加快API制造周期。
实例5–极性溶剂中吸附剂对Pd的亲和性的测量
样品是通过将80mg待评估的各吸附剂添加至将100ppm Pd作为Pd(OAc)2(Sigma)添加在异丙醇中的溶液的10ml等分试样中来制备的。异丙醇是一种极性溶剂，是聚苯乙烯的非膨胀溶剂。选择Pd(OAc)2作为Pd盐是因为其可溶于异丙醇，而PdCl2(P(苯基)3)2不溶。将该样品在定轨振荡器上以50rpm混合24小时，然后使用0.22微米PTFE注射器过滤器过滤。各样品一式三份运行。通过感应耦合等离子体测量溶液中的残留Pd。结果如图7中所示。可看出，实例1的吸附剂与对照A及对照B相当或更好。
实例6–在API-布洛芬存在下吸附剂对Pd的亲和性的测量
样品是通过将80mg待评估的各吸附剂添加至将80ppm Pd作为PdCl2(P(苯基)3)2(Sigma)添加在50:50二甲基甲酰胺:四氢呋喃中的溶液的10ml等分试样中，同时添加浓度为20mg/ml的布洛芬来制备的。将该样品在定轨振荡器上以50rpm混合24小时，然后使用0.22微米PTFE注射器过滤器过滤。各样品一式三份运行。通过感应耦合等离子体测量溶液中的残留Pd。结果如图8中所示。可看出，实例1B、1D及1E的吸附剂与对照A相当，并明显比对照B更好。
实例7-在API-奎宁存在下吸附剂对Pd的亲和性的测量。
样品是通过将80mg待评估的各吸附剂添加至将80ppm Pd作为PdCl2(P(苯基)3)2(Sigma)添加在50:50二甲基甲酰胺:四氢呋喃中的溶液的10ml等分试样中，同时添加浓度为20mg/ml的奎宁来制备的。将该样品在定轨振荡器上以50rpm混合24小时，然后使用0.22微米PTFE注射器过滤器过滤。各样品一式两份运行。通过感应耦合等离子体测量溶液中的残留Pd。结果如图9中所示。可看出，实例1的吸附剂1B、1D及1E与对照A及B相当。
实例8–吸附剂对Cu的亲和性的测量。
样品是通过将80mg待评估的各吸附剂添加至将100ppm Cu作为CuI(Sigma)添加在乙腈中的溶液的10ml等分试样中来制备的。将该样品在定轨振荡器上以50rpm混合24小时，然后使用0.22微米PTFE注射器过滤器过滤。各样品一式三份运行。通过感应耦合等离子体测量溶液中的残留Cu。结果如图10中所示。可看出，实例1的吸附剂1B、1D及1E与对照A及对照B相当或更好。
在本发明的另一个方面中，申请人已开发包括经至少一种选自以下的官能部分官能化的聚合物的颗粒的吸附剂：2,4,6,-二巯基三嗪-乙二硫醇(DMT-EDT)加成物、2,4,6,-三巯基三嗪-乙二硫醇(TMT-EDT)加成物及上述任何物质的混合物，其中该聚合物是可膨胀聚合物。在一些实施例中，该可膨胀聚合物可基于聚苯乙烯，其视需要可包含其他单体。在一个实施例中，具有至少一种选自以下的官能部分的吸附剂颗粒具有在非溶剂化基础上测量的、在约100至300微米范围内或在125至250微米范围内的平均粒度：2,4,6,-二巯基三嗪-乙二硫醇(DMT-EDT)加成物、2,4,6,-三巯基三嗪-乙二硫醇(TMT-EDT)加成物及上述任何物质的混合物。在一个实施例中，具有至少一种选自以下的官能部分的吸附剂颗粒具有在非溶剂化基础上测量的、小于150微米的平均粒度：2,4,6,-二巯基三嗪-乙二硫醇(DMT-EDT)加成物、2,4,6,-三巯基三嗪-乙二硫醇(TMT-EDT)加成物及上述任何物质的混合物。
申请人已意外地发现，包括经2,4,6,-三巯基三嗪-乙二硫醇(TMT-EDT)加成物或2,4,6,-二巯基三嗪-乙二硫醇(DMT-EDT)加成物官能化的可膨胀聚苯乙烯聚合物的吸附剂具有极佳吸附容量。
实例9–用二巯基三嗪乙二醇官能化聚苯乙烯
A.用DCT官能化聚苯乙烯。在1-LPyrex广口瓶中，将三聚氯氰(46.8g，254mmol)溶解在THF(500ml)中。将该溶液在冰浴中冷却至5℃并添加DIPEA(27.7ml，159mmol)。以逐份约10g添加PS-NH2(65.0g，1％交联，～127mmol-CH2NH2)。该反应强烈放热。用茚三酮测试监测该反应。约4小时后，所得官能化聚苯乙烯产物用THF洗涤两次，然后在THF中浸泡过夜并通过旋转蒸发干燥，产生102g产物。通过元素分析，该产物具有5.02mmol/gN及2.61mmol/gCl。
B.官能化DCT向DMT-EDT的转化。在500-mLPyrex广口瓶中，将乙二硫醇(6.7ml，80mmol)溶解在DMF(200ml)中。使用冰浴冷却该溶液。然后以约四份添加NaH在矿物油(3.20g，80mmol)中的60％悬浮液。使硫醇盐溶液升温至室温，然后添加步骤A的PS-DCT产物(20g)。将该反应置于100℃烘箱中过夜。将所得PS-DMT-EDT产物趁热过滤并用DMF 2x、1MHCl、DMF 2x、水2x、THF 2x、THF(过夜浸泡)、THF 3x、MeOH(这导致该聚合物收缩并使其更容易干燥)洗涤，然后通过旋转蒸发干燥，产生18.2g产物。通过元素分析，该产物具有4.27mmol/g N及2.91mmol/g S。
实例10吸附剂对Pd的容量的测量
样品是通过将40mg待评估的各吸附剂添加至将170ppm Pd作为PdCl2(P(苯基)3)2(Oakwood)添加在50:50二甲基甲酰胺:四氢呋喃中的溶液的20ml等分试样中来制备的。将该样品在定轨振荡器上以50rpm混合24小时，然后使用0.22微米PTFE注射器过滤器过滤。各样品一式三份运行。通过ICP分光光度法测量溶液中的残留Pd。经评估的吸附剂是在实例9B、1D、1E中制备的吸附剂，及包括在二氧化硅撑体上的DMT的市售吸附剂(对照A)。结果如图11中所示。可看出，实例9B的吸附剂具有高于对照A的钯容量。
实例11用粒度测量更大规模制备吸附剂V
方案1的结构V中所示的吸附剂使用实例1步骤A、B、C及E实质上相同的方法但以10升规模制备。通过扫描电子显微术(SEM)分析所得颗粒，并发现其具有95.2±31微米的平均粒度。为确定粒度分布，将吸附剂的小样品施加在附着在SEM样品板上的黑色双面胶带上。然后将该样品在真空下置于SEM中，并在37x放大率下检查。使用SEM软件提供的Ruler工具手动测量各颗粒的长度。在每25μm尺寸范围内的颗粒的数量从0μm至200μm列入表格。结果呈现在图12中。

Claims (21)

1.一种用于降低包括至少一种污染物的液体组合物中所述至少一种污染物的浓度的方法，其特征在于，所述方法包括：
使所述液体组合物与吸附剂在纯化条件下接触，以吸附所述至少一种污染物的至少一部分；其中所述吸附剂包括经至少一种能够结合一种或多种污染物的官能部分官能化的大孔聚合物的颗粒，所述吸附剂具有至少0.65cm3/g的孔体积。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，其中所述液体组合物是用于制造活性医药成分的方法中的组合物。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，其中所述液体组合物包括活性医药成分或其前体。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，其中所述至少一种污染物是选自ICH Q3D(R1)准则的1类、2A类、2B类及3类中至少一种元素的元素杂质。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于，其中所述吸附剂结合所述液体组合物中一定量的所述元素杂质，以提供所述元素杂质的浓度等于或低于其每日允许暴露量(PDE)的液体组合物，所述元素杂质的所述浓度计算为经回收的API中的所述元素杂质的浓度。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于，其中所述至少一种官能部分是选自以下的化合物：半胱胺、2,4,6,-三巯基三嗪(TMT)、2,4,6,-二巯基三嗪(DMT)、2,4,6,-二巯基三嗪-乙二硫醇(DMT-EDT)加成物、2,4,6,-三巯基三嗪-乙二硫醇(TMT-EDT)加成物、硫代乙醇酸(TGA)、硫脲、4-巯基吡啶、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、硫代硫酸盐(TS)、巯基甲基膦酸(MPA)、三巯基三嗪-甲基-膦酸(TMT-PA)及上述任何物质的混合物。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于，其中所述官能化大孔聚合物吸附剂颗粒具有在从约50至150微米范围内的粒度分布D90。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于，其中所述吸附剂颗粒具有小于150微米的平均粒度。
9.一种吸附剂，其特征在于，包括经至少一种能够结合一种或多种污染物的官能部分官能化的大孔聚合物的颗粒，所述吸附剂颗粒具有至少0.65cm3/g的孔体积。
10.根据权利要求9的吸附剂，其特征在于，其中所述大孔聚合物具有至/>的平均孔径。
11.根据权利要求9的吸附剂，其特征在于，其中所述吸附剂颗粒具有其中D50小于的孔径分布。
12.根据权利要求9的吸附剂，其特征在于，其中所述至少一种官能部分选自以下：半胱胺、2,4,6,-三巯基三嗪(TMT)、2,4,6,-二巯基三嗪(DMT)、2,4,6,-二巯基三嗪-乙二硫醇(DMT-EDT)加成物、2,4,6,-三巯基三嗪-乙二硫醇(TMT-EDT)加成物、硫代乙醇酸(TGA)、硫脲、4-巯基吡啶、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、硫代硫酸盐(TS)、巯基甲基膦酸(MPA)、三巯基三嗪-甲基-膦酸(TMT-PA)及上述任何物质的混合物。
13.根据权利要求9的吸附剂，其特征在于，其中所述官能化大孔聚合物吸附剂颗粒具有在从约50至150微米范围内的粒度分布D90。
14.一种官能化包括烯烃基团的聚合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
a.)使所述聚合物与包括硫醇基团及连接基团的第一反应物反应，借此第一反应物硫醇基团在硫醇-烯反应中与聚合物烯烃基团反应，以形成在所述聚合物与所述连接基团之间的硫醚键，
b.)使步骤a.的产物与包括芳基或杂芳基的第二反应物反应，其中所述芳基或杂芳基是经取代或未经取代的，以使所述第二反应物结合至所述连接基团，及
c.)使步骤b.的产物与具有官能部分的第三反应物反应，其中所述第三反应物结合至所述第二反应物以将所述官能部分与其连接，从而用所述官能部分官能化所述聚合物。
15.根据权利要求14的方法，其特征在于，其中通过步骤c)的反应连接至所述三嗪基团的所述官能部分包括硫醇基团。
16.根据权利要求14的方法，其特征在于，其中所述第三反应物选自硫化盐及多硫醇化烷烃。
17.一种吸附剂，其特征在于，包括经至少一种选自以下的官能部分官能化的聚合物的颗粒：2,4,6,-二巯基三嗪-乙二硫醇(DMT-EDT)加成物、2,4,6,-三巯基三嗪-乙二硫醇(TMT-EDT)加成物或其组合，其中所述聚合物选自可膨胀聚合物及大孔聚合物。
18.根据权利要求17的吸附剂，其特征在于，其中所述聚合物是大孔聚合物。
19.根据权利要求17的吸附剂，其特征在于，其中所述聚合物是可膨胀聚合物。
20.一种用于降低包括至少一种污染物的液体组合物中所述至少一种污染物的浓度的方法，其特征在于，所述方法包括：
使所述液体组合物与吸附剂在纯化条件下接触，以吸附所述至少一种污染物的至少一部分；其中所述吸附剂包括经至少一种选自以下的官能部分官能化的聚合物的颗粒：2,4,6,-二巯基三嗪-乙二硫醇(DMT-EDT)加成物、2,4,6,-三巯基三嗪-乙二硫醇(TMT-EDT)加成物及上述任何物质的混合物，其中所述聚合物选自可膨胀聚合物及大孔聚合物。
21.根据权利要求20的方法，其特征在于，其中所述聚合物是大孔聚合物。
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