CN117642189A - 用于放射治疗的mof - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于放射治疗的MOF。更具体地，本发明提供了：颗粒，其包含MOF、任选地至少一个靶向部分，和至少一种放射性核素；包含所述颗粒的组合物；所述颗粒或组合物，其用作药物；所述颗粒或组合物，其用于治疗增殖性疾病的方法中；所述颗粒或组合物，其用于治疗慢性炎性疾病的方法中；以及药盒，其包含含有MOF、任选地靶向部分，和放射性核素阳离子的颗粒。
Description
技术领域
本发明涉及用于放射治疗的MOF。更具体地，本发明提供了包含MOF和至少一种放射性核素的颗粒；包含MOF、至少一个靶向部分和至少一种放射性核素的颗粒；包含所述颗粒的组合物；所述颗粒或组合物，其用作药物；所述颗粒或组合物，其用于治疗增殖性疾病的方法中；所述颗粒或组合物，其用于治疗慢性炎性疾病的方法中；以及药盒，其包含含有MOF和任选地靶向部分以及放射性核素阳离子的颗粒。
背景技术
癌症是直接或间接影响数百万人的一类广泛存在的疾病。WHO估计2020年有1930万新的癌症病例，并且有5060万个体具有5年患病率。尽管数十年来治疗有所改进，但美国癌症协会(American Cancer Society)预计，到2040年，癌症的新病例数将增加至每年2750万例，并且每年死于癌症的人数将提高至1620万例。常见的癌症治疗方法包括手术、化学治疗和外射束辐照。然而，对新的和更有效的癌症治疗选择仍存在大量未满足的医学需求。
一种具有高特异性和高效率潜力的治疗选择是放射免疫治疗(radioimmunotherapy，RIT)。RIT药物基于与可结合并保持放射性同位素的载体连接的组织靶向部分。组织靶向部分(通常是抗体)用于将放射性同位素带到不希望的细胞类型(例如癌细胞)附近，导致高能和高细胞毒性辐射的局部递送，杀伤不希望的细胞而不杀伤健康的周围组织。这种类型的特异性细胞杀伤不仅对于癌性疾病例如肉瘤和上皮癌(carcinoma)的治疗可以是必需的，而且对于增生性和肿瘤性疾病以及慢性炎性疾病的治疗也可以是必需的。此外，使用RIT的全身性治疗可对于患有转移性肿瘤的患者极其有效，这以其他方式难以在没有有害副作用的情况下实现。
将辐射成功地递送至不希望的细胞取决于稳定的放射性同位素-载体相互作用，以防止由于放射性同位素泄漏引起的意料之外的副作用。然而，目前使用的载体—通常是小分子配体或螯合剂—不能满足一系列强效放射性同位素，特别是α-发射镭同位素，包括镭-223和镭-224的这些要求。因此，一些最强效的放射性同位素不能用于RIT。
另一个挑战是，来自辐射发射，特别是来自α发射的反冲能量在许多情况下可导致子体(daughter)核素从载体中释放。即使所述载体能够络合子体核素，但也可能发生这样的释放。因此，放射性子体核素可从载体中扩散出去，潜在地导致全身毒性。
因此，需要改进的用于放射治疗的药物。
附图说明
图1示出了本发明一个实施方案的示意图。
图2示出了具有fcu拓扑结构的网络结构的示意图。
图3示出了fcu MOF中的孔。
图4示出了四面体笼角(cage corner)中配位位点的一个实例。
图5示出了八面体孔角(pore corner)中配位位点的一个实例。
图6示出了八面体孔角中配位位点的一个实例。
图7示出了八面体笼角中配位位点的一个实例。
图8示出了孔的一个实例，其中数个游离官能团延伸到该孔中。
图9示出了MOF UiO-66。
图10示出了MOF MIL-53。
图11示出了具有沸石咪唑酯骨架(zeolitic imidazolate framework)和所谓的sod拓扑结构的MOF。
图12示出了抗体(IgG)缀合的UIO-66(COOH)2的BCA测定。
图13示出了抗CD37缀合的MOF(NP1)结合CD37阳性细胞(Duadi细胞)。
图14示出了抗EpCAM或抗HER缀合的UiO-66-(COOH)2结合表达两种抗原的结直肠癌细胞(HTC116和HT29)。
图15示出了抗HER2缀合的UiO-66-(COOH)2结合HER2阳性癌细胞(JIMT1细胞)。
图16示出了UiO-66-(COOH)2在人血清中对镭223(Ra223)的吸附和保留能力，其中图A)提供了Ra223装载(吸附)，以及图B)提供了保留。
图17示出了装载镭223(Ra223)的UiO-66-(COOH)2在健康小鼠中的生物分布。
图18A至F示出了注射了装载镭223(Ra223)的UiO-66-(COOH)2(导致副作用的剂量为937kBq/kg以及更高)的小鼠的重量。
图19A和B示出了在将细胞暴露于UiO-66-(COOH)2 24和48小时之后的体外细胞生存力。
发明内容
本发明人已经发现，包含某些游离官能团的特定金属有机骨架(metal-organic-framework，MOF)结构可吸附在临床相关环境中选定的放射性核素并充当其稳定载体。此外，这些颗粒形式的MOF可与靶向部分连接，使得能够在体内靶向递送颗粒，并因此靶向递送放射性核素。因此，这些包含放射性核素或者包含靶向部分和放射性核素二者的颗粒代表有前景的药物候选物。
在一个方面中，本发明涉及颗粒，所述颗粒包含：
-MOF，其中所述MOF包含：
-形成孔的无机单体和有机单体的重复三维网络，和
-至少一种延伸到孔中的游离官能团，其中所述官能团选自包含以下的组：羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、伯胺、仲胺、及其组合；
-至少一种放射性核素，其中所述至少一种放射性核素选自包含以下的组：镭-223、镭-224、镭-225、铋-212、铋-213、铅-212、锕-225、钍-227、铽-149和铽-161；
并且其中所述至少一种放射性核素位于至少一个所述孔中。
本发明还涉及靶向颗粒，所述颗粒包含：
-MOF，其中所述MOF包含：
-形成孔的无机单体和有机单体的重复三维网络，和
-至少一种延伸到孔中的游离官能团，其中所述官能团选自包含以下的组：羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、伯胺、仲胺、及其组合；
-至少一个靶向部分，所述靶向部分在所述颗粒的外表面上与所述颗粒连接；以及
-至少一种放射性核素，其中所述至少一种放射性核素选自包含以下的组：镭-223、镭-224、镭-225、铋-212、铋-213、铅-212、锕-225、钍-227、铽-149和铽-161；
并且其中所述至少一种放射性核素位于至少一个所述孔中。
因此，本发明的颗粒任选地包含至少一个靶向部分，所述靶向部分在所述颗粒的外表面上与所述颗粒连接。
在第二方面中，本发明涉及药盒，其中所述药盒在第一容器中包含：
颗粒，所述颗粒包含：
-MOF，其中所述MOF包含：
-形成孔的无机单体和有机单体的重复三维网络，和
-至少一种延伸到孔中的游离官能团，其中所述官能团选自包含以下的组：羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、伯胺、仲胺、及其组合；
并且在第二容器中包含：
放射性核素，其中所述放射性核素选自包含以下的组：镭-223、镭-224、镭-225、铋-212、铋-213、铅-212、锕-225、钍-227、铽-149和铽-161，或者产生镭-223、镭-224、镭-225、铋-212、铋-213、铅-212、锕-225、钍-227、铽-149和铽-161中的任一者作为子体的放射性核素。
在一个实施方案中，颗粒还包含至少一个靶向部分，所述靶向部分在所述颗粒的外表面上与所述颗粒连接。
在第三方面中，本发明涉及如进一步公开的组合物，所述组合物包含至少一种如上所限定的颗粒以及至少一种可药用载体、稀释剂和/或赋形剂。
在第四方面中，本发明涉及用作药物的所述颗粒或所述组合物，如本文中进一步公开的。
在第五方面中，本发明涉及用于治疗慢性炎性疾病的方法中的所述颗粒或所述组合物，如本文中进一步公开的。
具体实施方式
除非另有限定，否则本文中使用的所有技术术语、符号和其他科学术或术语旨在具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。在一些情况下，为了清楚和/或供及时参考，本文中限定了具有通常理解含义的术语；并且本文中包含的这样的定义不应必须被理解为代表超出本领域中通常理解的显著差异。
金属有机骨架(MOF)，也称为多孔配位聚合物(porous coordination polymer，PCP)是通常为粉末形式的固体化合物，属于配位聚合物的物质类别。在化学上，MOF包含金属离子或簇形式的多面体无机单体和有机单体(也称为桥接配体或接头)的重复网络。无机和有机单体通过路易斯酸性金属阳离子与路易斯碱性有机官能团(例如羧酸盐/酯、胺、亚胺)之间的配位共价键或离子键结合。可通过选择有机和无机单体良好地调节MOF的结构。MOF的有机单体可全部是相同的，或者MOF可包含两种或更多种不同的具有几乎相同的骨架配位官能团的几何结构的有机单体。后者被称为“混合的接头MOF”。类似地，MOF的无机单体也可以是相同的，或者它们可以不同，从而形成“混合的金属MOF”。
MOF可以是结晶的、无定形的或具有可变形的结构。由结构刚性单体制成的MOF倾向于形成以永久多孔性为特征的重复三维网络，即它们是结晶的。这样的结晶MOF的特征是有许多孔。如本文中所使用的，术语“孔”是指MOF网络中任何类型的孔隙、空腔、通道、孔洞。基于MOF的晶体结构，MOF可包含不同比例的不同形状的孔。然而，特定MOF的孔在尺寸和化学环境方面通常彼此非常相似。
MOF的有机单体可包含不与无机单体直接相互作用以形成MOF网络的官能团。在本公开内容中，这样的官能团被称为“游离”官能团。如果这样的官能团存在于结晶MOF中，则这些可被引入到MOF的孔中，产生用于客体离子或分子的吸附、配位和/或螯合的位点。这样的位点的确切性质取决于MOF的网络拓扑结构(几何形状)和引入孔中的官能团的类型和数目。通过根据例如游离官能团选择合适的MOF，可构建特定的螯合位点(例如在孔中)，以用于特定化合物的强选择性吸附、配位和/或螯合。如本文中所使用的，术语“螯合”及其变化形式是指通过至少两个配体与金属例如放射性核素阳离子的配位、络合和/或结合。术语“配体”是指能够与金属配位、络合和/或结合的部分，例如分子、分子的一部分、官能团。
可使用不同的官能团来改变螯合位点的几何形状和电荷平衡。由于MOF是由有机单体与无机单体之间的配位键构建的，在MOF的制备中，可充当配位基团的另外的官能团可产生不期望的和/或意料之外的产物。因此，在MOF中引入游离官能团需要仔细设计。
在本发明中，特定类型的MOF的颗粒用作特定放射性核素的载体。本发明中使用的MOF是结晶MOF，其包含潜在的金属配位游离官能团，所述官能团以这样的方式延伸到MOF的孔中：所述游离官能团可与放射性核素阳离子(例如放射性核素阳离子)配位和/或结合。因此，这些MOF的每个孔都具有作为放射性核素的螯合宏观配体发挥功能的能力。MOF颗粒代表了一类新的载体，并且可具有包含强效的放射性同位素的能力，几乎没有或没有泄漏，因此提高了RIT的潜力，并为治疗增殖性疾病例如癌症提供了新的选择。
因此，在一个方面中，本发明涉及包含MOF的颗粒，其中MOF包含形成孔的无机单体和有机单体的重复三维网络，其中所述孔被设计成用于螯合放射性核素，并且其中所述颗粒包含放射性核素，所述放射性核素位于至少一个所述孔中。任选地，所述颗粒包含至少一个靶向部分。因此，在一个实施方案中，所述颗粒包含至少一个在所述颗粒的外表面上与所述颗粒连接的靶向部分。
在一些实施方案中，本发明涉及颗粒，其包含：
-MOF，其中所述MOF包含：
-形成孔的无机单体和有机单体的重复三维网络，和
-至少一种延伸到孔中的游离官能团，其中所述官能团选自包含以下的组：羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、伯胺、仲胺、及其组合；和
-任选地至少一个靶向部分，所述靶向部分在所述颗粒的外表面上与所述颗粒连接；以及
-至少一种放射性核素，其中所述至少一种放射性核素选自包含以下的组：镭-223、镭-224、镭-225、铋-212、铋-213、铅-212、锕-225、钍-227、铽-149和铽-161；
并且其中所述至少一种放射性核素位于至少一个所述孔中。
在一些实施方案中，本发明涉及颗粒，其包含：
-MOF，其中所述MOF包含：
-形成孔的无机单体和有机单体的重复三维网络，和
-至少一种延伸到孔中的游离官能团，其中所述官能团选自包含以下的组：羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、伯胺、仲胺、及其组合；和
-任选地至少一个靶向部分，所述靶向部分在所述颗粒的外表面上与所述颗粒连接；以及
-至少一种放射性核素阳离子，其中所述至少一种放射性核素选自包含以下的组：镭-223、镭-224、镭-225、铋-212、铋-213、铅-212和钍-227；
并且其中所述至少一种放射性核素阳离子位于至少一个所述孔中。
在一些实施方案中，本发明涉及颗粒，其包含：
-MOF，其中所述MOF包含：
-形成孔的无机单体和有机单体的重复三维网络，和
-至少一种延伸到孔中的游离官能团，其中所述官能团选自包含以下的组：羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、及其组合；和
-任选地至少一个靶向部分，所述靶向部分在所述颗粒的外表面上与所述颗粒连接；以及
-至少一种放射性核素阳离子，其中所述至少一种放射性核素选自包含以下的组：镭-223、镭-224、镭-225、铋-212、铋-213、铅-212、锕-225和钍-227；
并且其中所述至少一种放射性核素阳离子位于至少一个所述孔中。
在这些实施方案中，至少一个靶向部分可在所述颗粒的外表面上与所述颗粒连接。
图1示意性地示出了本发明的颗粒1的一个非限制性实施方案，其包含形成孔3并且具有延伸到孔3中的官能团4的MOF 2，其中颗粒1包含靶向部分5，在此显示为抗体，并且其中放射性核素6位于孔3中。
本发明的MOF包含无机单体和有机单体的重复三维网络，即它们是结晶的。无机单体和有机单体在重复三维网络中的组织导致孔的形成；即无机和有机单体的刚性和固定几何形状导致某些单体之间的固定空间分离，从而形成孔。由于游离官能团的自由取向，因此具有游离官能团的MOF可被视为具有某种程度的动态孔尺寸。孔尺寸可例如通过“包含球体(inclusion sphere)”，即在球体不接触MOF的范德华表面的情况下可放置在孔中的最大球体来测量。孔开口的尺寸，也称为“窗口尺寸”，可通过“扩散球体”，即可移动通过该结构的最小球体来测量。用于本发明的MOF有利地具有0.3至3nm包含球体，优选0.5至1.5nm包含球体的孔尺寸。此外，本发明的MOF具有一定尺寸的孔窗口以允许吸附放射性核素，优选直径为至少的扩散球体。孔尺寸可通过无机单体和有机单体的尺寸、结构和结合来控制。孔可以是任何形状，包括但不限于四面体、八面体、六边形。
已知基于Zr(IV)、Hf(IV)、Fe(III)、Al(III)、Ti(IV)、Cr(III)与羧酸酯有机单体和Zn(II)咪唑酯的MOF在水性介质中是稳定的，并且因此可特别地用于本发明中。
优选的MOF的一些实例是：基于锆的UiO-66，其包含对苯二甲酸(C6H4(COO)2 2-)有机单体和作为无机单体的阳离子六核氧化锆簇C6H4(COO)2 2-，对苯二甲酸的每个羧酸盐基团与无机单体的两个阳离子配位；以及相应的UiO-66的铪衍生物Hf-UiO-66，其具有Hf6O4(OH)4 12+氧化物簇无机单体和对苯二甲酸酯有机单体。UiO-66、Hf-UiO-66和具有相同拓扑结构(网络几何图形)(称为fcu网络拓扑结构)的MOF包含四面体孔和八面体孔，前者与后者之间的动态比率为2:1。每个四面体孔包含四个角，在这里三个有机接头“相遇”，即向相同的空间体积延伸，并且每个八面体孔包含六个角，在这里四个有机接头“相遇”。在最稳定的构象中，游离官能团指向八面体孔的角，但是由于接头围绕其连接轴的动态旋转和相邻羧酸盐/酯基团之间的空间排斥，游离官能团也可经常被引入到四面体孔中。
图2示出了具有fcu拓扑结构的网络结构的示意图，其中无机单体显示为具有立方八面体配位几何图形的球体，并且有机单体显示为桥接棒。孔在图3中示出，图3示出了fcuMOF中的八面体(octahedral，O)孔和四面体(tetrahedral，T)孔。大的透明球体示出了每个孔的尺寸。
具有基于羧酸酯的有机单体的其中M＝Zr和/或Hf的基于M(IV)的MOF，即其中无机单体基于处于其+4(M(IV))氧化状态的金属Zr和/或Hf的MOF，例如UiO-66、Hf-UiO-66、及其衍生物，出于以下数个原因可特别地适合于体内应用：(1)单体在体内可具有有利的低毒性，(2)如在实验2和3中所示的，由于M(IV)-羧酸酯键对水解的稳定性，所述MOF可在水溶液例如人血清中显示出优异的稳定性，以及(3)M(IV)氧化簇无机单体可具有高连接性，即大量有机单体与其连接使得数种有机单体的游离官能团可在空间上彼此靠近，这可允许在簇附近形成高度配位的螯合位点。因此，本发明的MOF颗粒代表了放射性核素的特别稳定且有效的载体，其可具有异常高的吸附能力，使得能够进行特定治疗而对其他器官的泄漏可忽略不计。
预期UiO-66的混合金属和/或混合接头衍生物也可显示出与UiO-66相似的有利特性。相关的混合金属衍生物包括在无机单体中包含两种或更多种金属的衍生物，所述金属来自包含Zr(IV)和Hf(IV)或由其组成的组。相关的混合接头衍生物包括具有本领域技术人员已知的具有类似于对苯二甲酸盐的配位几何形状的单体的衍生物，所述单体例如选自包含以下或由以下组成的组的单体：氨基对苯二甲酸盐、羟基对苯二甲酸盐、苯六甲酸盐、均苯六甲酸盐、磺基对苯二甲酸盐、粘康酸盐、及其组合。合适的混合接头MOF可通过合成(在存在多个接头的情况下)获得，或者通过接头交换获得，这两者均是本领域技术人员公知的。
此外，具有基于Fe(III)、Al(III)、Ti(IV)和/或Cr(III)的无机单体的MOF也可特别地用于本发明中。有机单体可例如选自包含以下或由以下组成的组：对苯二甲酸酯、氨基对苯二甲酸酯、羟基对苯二甲酸酯、苯六甲酸酯、均苯六甲酸酯、磺基对苯二甲酸酯、粘康酸酯、及其组合。虽然所述MOF不能形成与UiO-66相同的拓扑结构，但是它们可形成以相同方式起作用的另外的令人感兴趣的拓扑结构。
本发明的MOF包含至少一种延伸到孔中的游离官能团。优选地，MOF包含形成孔的无机单体和有机单体的重复三维网络，以及至少一种延伸到每个孔中的游离官能团，即每个孔具有至少一种延伸到其中的游离官能团。在一些实施方案中，仅一定量的孔具有至少一种延伸到其中的游离官能团，例如50％的孔，例如80％的孔，例如95％，例如100％的孔。
本文中所使用的术语“延伸到孔中”意指官能团定向、指向和/或存在于由无机单体和有机单体的重复三维网络形成的一个孔中。因此，游离官能团可用于与孔内的化合物、离子等配位、结合和/或反应。特别地，该官能团可用于与放射性核素，例如放射性核素阳离子配位、络合和/或结合。
至少一种游离官能团与无机单体和/或有机单体连接。当至少一种游离官能团与有机单体连接时，其优选与有机单体共价键合。在一些实施方案中，MOF的每个有机单体具有至少一种与其连接的游离官能团。在另一些实施方案中，预定量的有机单体各自具有至少一种与其连接的游离官能团。在一些实施方案中，MOF的每个无机单体具有至少一种与其连接的游离官能团。在另一些实施方案中，预定量的无机单体各自具有至少一种与其连接的游离官能团。
游离官能团优选为路易斯碱(Lewis basic)，并且优选选自包含以下或由以下组成的组：羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、伯胺、仲胺、及其组合。仲胺选自包含一般结构为-NHR的胺或由其组成的组，其中R选自包含以下或由以下组成的组：具有至少一种路易斯碱性官能团(例如羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、磺酸盐/酯、伯胺、仲胺、及其组合)的C1-C8烷基、烯基和炔基，例如具有至少一种路易斯碱性官能团(例如羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、伯胺、仲胺、及其组合)的C1-C4直链和支链烷基、烯基和炔基。这样的官能性可例如通过进行N-保护的天然氨基酸与MOF的有机单体的游离伯氨基的肽缩合来获得。
可基于放射性核素的选择来有利地选择一种或更多种游离官能团。例如，如果技术人员已知放射性核素是亲氧性的，或者在HSAB理论(硬的和软的(路易斯)酸和碱)中是“硬的”，则孔可有利地包含至少一种含氧官能团，即羧酸、羧酸盐/酯、羟基、巯基、磺酸和/或磺酸盐/酯。相应地，如果放射性核素在HSAB理论中是“软的”，则孔可有利地包含至少一种胺基。在一些实施方案中，基于放射性核素的子体进一步选择一种或更多种官能团，例如如果放射性核素是硬的而子体是软的，则通过使用至少一种含氧官能团和至少一种胺基二者，或反之亦然。
因此，在一些实施方案中，MOF包含至少一种选自包含以下或由以下组成的组的游离官能团：羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、伯胺、仲胺、及其组合。在另一些实施方案中，MOF包含至少一种选自包含以下或由以下组成的组的游离官能团：羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、巯基、磺酸盐/酯、及其组合。在又一些实施方案中，MOF包含至少一种选自包含以下或由以下组成的组的游离官能团：伯胺和仲胺、及其组合。
优选地，MOF包含1至4个游离官能团，例如1至2个官能团，例如至少三个，例如至少四个游离官能团。在一些实施方案中，MOF包含至少两个游离官能团，并且所述游离官能团是相同的，或者至少两个，例如至少三个，例如所有的游离官能团彼此不同。在一些实施方案中，MOF包含至少三个游离官能团，并且所述游离官能团是相同的，或者至少两个，例如至少三个，例如所有的游离官能团彼此不同。在一些实施方案中，MOF包含至少四个游离官能团，并且所述游离官能团是相同的，或者至少两个，例如至少三个，例如所有的游离官能团彼此不同。
可选择MOF，使得当MOF包含至少两种如上所公开的游离官能团时，MOF的结构允许至少两种游离官能团中的一些或全部指向共同的空间体积，例如孔内的共同点或体积。可选择MOF，使得当MOF包含如上所公开的至少两种游离官能团时，MOF的结构允许至少两种游离官能团中的一些或全部以这样的方式定向：在存在放射性核素阳离子的情况下，例如通过与放射性核素阳离子的外轨道对齐，使得能够与放射性核素阳离子有利地相互作用。在一些实施方案中，每种游离官能团与延伸到同一孔中的其他游离官能团中的至少一种(例如全部)的距离为4至例如4至/>例如5至/>
此外，所述至少一种游离官能团的选择和放置可用于改变孔中配位，例如结合，例如螯合位点的几何形状。这样的位点可由一种或更多种游离官能团的存在形成，但也可由孔的尺寸和/或几何形状产生。在一些实施方案中，这样的位点被定义为包含延伸到同一孔中的所有游离官能团。在一些实施方案中，这样的位点被定义为包含延伸到同一孔中并且与同一孔中的至少一种其他游离官能团的最大距离不超过例如/>的游离官能团。在一些实施方案中，这样的位点存在于孔的角中。这种布置可使得位点只能从一个方向进入，从而限制了竞争性吸附。此外，当这样的位点存在于孔的角中时，或者以另一种方式存在于孔内部而不是孔的开口处时，其他化合物，例如其他阳离子，例如竞争阳离子，可存在于孔中并在空间上阻止放射性核素离开孔。原则上，可包含游离官能团的所有MOF中均可构建存在于角中的这样的位点。一些实例包括MOF Cr-MIL-100、Fe-MIL-100、和Al-MIL-100、Cr-MIL-53、Fe-MIL-53、和Al-MIL-53、Zr-MIL-140、Hf-MIL-140、Zr-MOF-711、Hf-MOF-711、ZIF-8、Ti-MIL-125。
图4至7示出了配位、结合和/或螯合位点的一些实例。图4示出了四面体笼角中由引导到所述孔中的三个游离羧酸盐/酯基团提供的配位、结合和/或螯合位点的一个实例。图5示出了八面体孔角中由引导到所述孔中的四个游离羧酸盐/酯基团提供的这样的位点的一个实例。图6示出了八面体孔角中由引导到所述孔中的两个游离羧酸盐/酯基团和两个游离酰氨基提供的这样的位点。后者可例如通过游离伯氨基上的合成后的肽缩合获得。合成后修饰在下文中讨论。图7示出了八面体笼角中由引导到所述孔中的两个游离羧酸盐/酯基团和两个游离酰氨基提供的这样位点，其中一个酰氨基带有DOTA螯合剂。图8示出了孔，其中数个游离官能团延伸到该孔中。
此外，引导到孔中的至少一种官能团可用于改变孔和/或孔中配位，例如结合，例如螯合位点的电荷平衡。有利的是，本发明的MOF包含游离官能团或官能团的组合，这导致孔中的净负电荷。这种净负电荷可有助于阳离子的强选择性吸附。
在UiO-66和UiO-66型MOF的对苯二甲酸酯单体的苯环上引入取代基使得容易获得包含至少一种延伸到孔中的游离官能团的结晶MOF，其中所述至少一种游离官能团选自包含以下的组：羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、伯胺、仲胺、及其组合。例如，UiO-66-COOH、UiO-66-(COOH)2和UiO-66-NH2全部均可商购获得的。UiO-66-COOH、UiO-66-(COOH)2、Hf-UiO-66-COOH和Hf-UiO-66-(COOH)2代表优选的MOF，其具有延伸到其孔中的6至12种游离羧酸官能团，其中三种或四种游离官能团在孔中形成配位位点，并因此可以以有效和/或稳定的方式螯合放射性核素阳离子。
所谓的孔工程化(即引入延伸到孔中的游离官能团)存在两种主要方法。MOF的合成使用：“预整合的有机单体”，其中两个不同的配位位点共存用于骨架构建和其他用途；以及“合成后修饰”，例如在预构建的MOF上顺序连接另一些官能团。MOF中的游离官能团可通过化学反应修饰，通俗地称为“合成后修饰”。原则上，可通过标准湿化学方法进行的所有化学反应也可在MOF中的相同官能团上进行。例如，氨基酸可通过肽缩合反应与MOF中的游离伯胺基团反应。使用这种方法，具有特定特性的分子可被接枝到MOF上，例如接枝到MOF的孔内。因此，具有特定结构和特定游离官能团的MOF可通过设计和合成新的MOF以及通过修饰现有的MOF来获得。因此，可容易地获得具有UiO-66结构的多种MOF的衍生物，以及具有其他结构并包含多个游离官能团的MOF的衍生物。在一些实施方案中，将至少一种技术人员已知的放射性核素螯合剂，例如EDTA，例如DOTA，接枝到延伸到孔中的基团上，使得至少一种游离官能团是已知的螯合剂。
此外，大多数MOF可容许一定比例的接头空位缺陷，即其中结构中缺失有机接头，在相邻的无机单体上留下配位不饱和位点的位点。这些不饱和位点可用配位分子修饰，所述配位分子例如可使无机单体与至少一种官能团配位并且具有用于延伸到孔中的游离官能团的分子，例如氨基酸，其可有助于MOF的功能特性。
优选地，本发明的MOF包含形成孔的无机单体和有机单体的重复三维网络，以及延伸到每个孔中的至少一种游离羧酸或羧酸盐/酯官能团。
图9、10和11示出了优选MOF的示意图。
图9和10示出了基于M(IV)和M(III)的对苯二甲酸盐/酯MOF的部分晶体结构。图9示出了UiO-66(有机单体显示为棒，其中每个C/O原子位于角上，无机单体显示为多面体)。图10示出了MIL-53，其中除了线和多面体之外，可用的孔空间由大球体示出。
图9和10中示出的优选MOF可具有M(IV)无机单体。合适的有机单体如下所示(结构I、II、III、IV、V和VI)：
结构I表示对苯二甲酸/对苯二甲酸酯有机单体，其可与基于M(III)和M(IV)的无机单体通过金属-羧酸盐/酯键形成MOF。R11、R12、R13和R14可各自独立地选自包含以下或由以下组成的组：氢、羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、伯胺和仲胺，即每个R基团可以是氢或游离官能团。
结构II表示联苯-4,4'-二羧酸有机单体，其可与基于M(III)和M(IV)的无机单体通过金属-羧酸盐/酯键形成MOF。R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27和R28可各自独立地选自包含以下或由以下组成的组：氢、羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、伯胺和仲胺，即每个R基团可以是氢或游离官能团。
结构III表示均苯三酸(1,3,5-苯三羧酸)有机单体，其可与基于M(III)和M(IV)的无机单体通过金属-羧酸盐/酯键形成MOF。R31、R32和R33可各自独立地选自包含以下或由以下组成的组：氢、羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、伯胺和仲胺，即每个R基团可以是氢或游离官能团。
结构IV表示己二酸有机单体，其可与基于M(III)和M(IV)的无机单体通过金属-羧酸盐/酯键形成MOF。R41、R42、R43和R44可各自独立地选自包含以下或由以下组成的组：氢、羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、伯胺和仲胺，即每个R基团可以是氢或游离官能团。
结构V表示1,4-环己基二羧酸有机单体，其可与基于M(III)和M(IV)的无机单体通过金属-羧酸盐/酯键形成MOF。R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69和R70可各自独立地选自包含以下或由以下组成的组：氢、羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、伯胺和仲胺，即每个R基团可以是氢或游离官能团。
结构VI表示萘基有机单体，其可与基于M(III)和M(IV)的无机单体通过金属-羧酸盐/酯键形成MOF。R71、R72、R73、R74、R75和R76可各自独立地选自包含以下或由以下组成的组：氢、羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、伯胺和仲胺，即每个R基团可以是氢或游离官能团。
在结构I至VI的每一个中，仲胺可选自包含一般结构为-NHR的胺或由其组成的组，其中R选自包含以下或由以下组成的组：具有至少一种路易斯碱性官能团(例如羧酸、羧酸盐/酯、羟基、巯基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、伯胺、仲胺、及其组合)的C1-C8烷基、烯基和炔基，例如具有至少一种路易斯碱性官能团(例如羧酸、羧酸盐/酯、羟基、巯基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、伯胺、仲胺、及其组合)的C1-C4直链和支链烷基、烯基和炔基。
图11示出了具有沸石咪唑酯骨架和所谓的sod拓扑结构的MOF。有机单体以用于表示原子和键的球和棒示出，并且Zn原子以四面体示出。
图11中示出的优选MOF可具有M(II)无机单体。合适的有机单体在以下示出(结构VII)：
结构VII表示咪唑有机单体，其可与基于M(II)的无机单体通过金属-酰亚胺键形成MOF(也称为ZIF)。R51、R52和R53可各自独立地选自包含以下或由以下组成的组：氢、羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、伯胺和仲胺，即每个R基团可以是氢或游离官能团。仲胺可选自包含一般结构为-NHR的胺或由其组成的组，其中R选自包含以下或由以下组成的组：具有至少一个路易斯碱性官能团(例如羧酸、羧酸盐/酯、羟基、巯基、磺酸、磺酸盐/酯、伯胺、仲胺、及其组合)的C1-C8烷基、烯基和炔基，例如具有至少一个路易斯碱性官能团(例如羧酸、羧酸盐/酯、羟基、巯基、磺酸、磺酸盐/酯、伯胺、仲胺、及其组合)的C1-C4直链和支链烷基、烯基和炔基。
在本文中公开的本发明中，MOF以颗粒形式，例如微粒或纳米粒存在。优选地，所述颗粒是纳米粒。如本文中所使用的，术语“纳米粒”是指直径小于1000nm，例如直径为1至1000nm的任何颗粒。类似地，术语“纳米粒”是指平均直径为约1至1000nm的多种颗粒。提及纳米粒的“尺寸”是指纳米粒的最大直线尺寸的长度。例如，完美球形纳米粒的尺寸就是其直径。该尺寸可例如是指由动态光散射表征的颗粒的流体动力学半径。在一些实施方案中，本发明的纳米粒的颗粒尺寸为1至200nm。相应地，术语“微粒”是指直径小于1000μm，例如直径为1至1000μm的任何颗粒。
发现微粒和纳米粒在放射治疗中具有一些用途。在颗粒本身应该完全稳定或缓慢降解以便降低系统毒性风险的意义上和在放射性核素应与颗粒紧密结合以避免放射性核素泄漏的意义上二者，当要使用这样的颗粒时，一个重要的因素是它们的稳定性。如本发明人发现并在实施例2和3中举例说明的，本发明的MOF非常稳定。此外，游离官能团的存在，以及孔本身的限制作用，确保了放射性核素与颗粒的强螯合，如实施例7中举例说明的。游离官能团的选择也可导致高水平的选择性，例如因为优选螯合阳离子而不是阴离子，和/或硬离子而不是软离子。因此，本发明提供了放射性核素的特别稳定的载体。
本发明通篇的MOF颗粒存在10^3至10^5个孔，能够将放射性核素阳离子捕获在它们的一部分(即从颗粒外部可接近的部分)中。如果放射性核素阳离子从一个孔中释放出来，则其可被相邻的孔捕获，防止从颗粒中泄漏。这种对所解吸的放射性核素阳离子“再吸附”的能力表明，本发明的MOF颗粒与常规螯合剂相比可更有效地保持放射性核素阳离子。此外，可调整每个颗粒的阳离子数目，从而调整颗粒的放射性水平。
由于存在具有合适扩散球体的孔和延伸到孔中的游离官能团，如果根据本发明的颗粒暴露于包含放射性核素阳离子的溶液，则这些阳离子将易于吸附并螯合在孔中。使用根据本发明的MOF颗粒的另外的优点是，任何竞争性物质，例如溶液中存在的任何其他阳离子，可占据空的孔而不是驱逐放射性核素阳离子。
本发明的MOF及其颗粒可通过技术人员已知的任何方式获得，例如商业获得，例如使用技术人员可获得的任何合成方案合成。
在一些实施方案中，本发明的颗粒包含在颗粒的外表面上与颗粒连接的至少一个靶向部分。如本文中关于颗粒所使用的术语“外表面”是指在其外部的表面，与颗粒内的孔的表面相反。在孔穿透颗粒并且在其内可见的情况下，外表面被定义为包括在颗粒最外面处的所有表面，但不包括限定孔的表面。
如本文中所使用的，术语“靶向部分”是指“组织靶向”的部分，例如分子，例如分子的一部分，即其用于将自身和与其连接的任何部分，例如颗粒，优先定位到至少一个期望其存在例如来递送放射性衰变的组织部位。术语“靶向部分”也可以是指用于将颗粒靶向或引导至特定位置、细胞类型、病变组织或关联物的官能团。例如，靶向部分可以是技术人员已知与生物标志物结合或复合的部分，所述生物标志物例如细胞表面标志物，例如受体、转运蛋白、细胞黏附分子，存在于受疾病影响的细胞或这样的细胞附近的细胞上。这样的细胞表面标志物包括但不限于在病变细胞表面上的表达比在健康细胞表面上的表达多的蛋白质，或者在细胞生长或复制期间在细胞表面上的表达比在休眠阶段在细胞表面上的表达多的蛋白质。根据本发明的任何方面，存在于靶细胞或组织附近或者与其缔合的组分也可在靶标处用于治疗。例如，如果存在于或释放到靶细胞或组织周围的基质中的组分的存在、形式或浓度允许将该区域与健康组织区分开，则所述组分可用于靶向。
靶向部分的一些非限制性实例包括：
-小分子靶向部分，例如叶酸；叶酸盐；碳水化合物；单糖，例如葡萄糖、甘露糖、半乳糖；尿素衍生物；脂类；链霉亲和素；白蛋白；生物素；甾类和非甾类激素；
-适配体，即识别受体的特异性结合结构域的单链寡核苷酸；
-大分子，例如生物大分子，例如抗体；肽，例如仿生肽，例如噬菌体展示肽；蛋白质；核酸；和
-细胞，例如天然细胞，例如经遗传工程化的细胞。
优选的靶向部分包括抗体、抗体片段、抗体构建体、抗体片段的构建体、微抗体、纳米抗体、内抗体(intrabody)、单抗体(unibody)、亲和体和双抗体。如本文中所使用的，术语“抗体”是指免疫球蛋白、其保持特异性结合能力的衍生物以及具有与免疫球蛋白结合结构域同源或大部分同源的结合结构域的蛋白质。这些蛋白质可来源于天然来源，或者部分或全部经合成产生。术语“抗体”涵盖例如单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体、人源化抗体和/或嵌合抗体。抗体可以是任何免疫球蛋白类别的成员，包括人类别：IgG、IgM、IgA、IgD和IgE中的任一者。有用的抗体的一些实例是常规的全长抗体(例如IgG)和骆驼科重链抗体(VHH)。
如本文中所使用的，术语“抗体片段”指小于全长的抗体的任何衍生物。在一些示例性实施方案中，抗体片段保留了至少大部分全长抗体的特异性结合能力。抗体片段的一些实例包括但不限于Fab、Fab′、F(ab′)2、scFv、Fv、dsFv双抗体和Fd片段。
基于细胞的靶向虽然处于其发展的早期阶段，但可具有包括高特异性和多功能性的优势。治疗剂既可与细胞表面偶联，也可封装在细胞内。许多细胞类型，包括红细胞、白细胞、干细胞、血小板、树突细胞、并且甚至细菌，已经被用于小分子、大分子并且甚至纳米粒的组织特异性递送。当细胞被用作靶向部分时，本发明的治疗可被视为细胞治疗。使用包含细胞(例如CAR/TCR T细胞、CAR/TCR NK细胞、NK-92)作为靶向部分的本发明的颗粒进行同种异体或自体细胞治疗可具有强效的肿瘤杀伤作用和免疫调节作用二者，阻止细胞治疗的有害副作用(例如细胞因子释放综合征、移植物抗宿主病)。
在一些实施方案中，靶向部分是共同具有将本发明的颗粒靶向所期望的组织的作用的两种或更多种组分之一。这可以是，例如，其中一种组分与特定组织、肿瘤或细胞类型结合(组织结合剂)，且第二种或另一种组份(靶向部分)与组织结合剂结合。用于提供具有相互亲和力的组织结合剂和靶向部分的合适的特异性结合对是本领域已知的(例如生物素与亲和素或链霉亲和素)。
靶向部分可通过技术人员已知的任何方式获得，例如商业获得，例如使用技术人员可获得的任何合成方案(例如酶促产生、合成产生和/或化学产生)合成。
在一些实施方案中，颗粒仅包含一个靶向部分。在另一些实施方案中，颗粒包含两个或更多个靶向部分，例如五个，例如十个靶向部分。靶向部分的数目可基于颗粒的尺寸来选择。靶向部分可彼此相同或不同。靶向部分和颗粒的质量比可取决于靶向部分的分子量和颗粒的直径。
由于可靶向多于一种抗原，因此使用两种或更多种不同的靶向部分可具有改善与以下的结合的优点：表达与靶标相关的抗原谱的组织或细胞(例如表达CD163和CD206的M2肿瘤相关巨噬细胞)。另外的优点可以是靶向积聚在肿瘤部位的血管(例如VCAM1)以及肿瘤特异性抗原的能力。
至少一个靶向部分可例如经由共价键与颗粒直接连接，或者至少一个靶向部分可经由连接基团与颗粒连接。靶部分也可以连接与链霉亲和素共价缀合的颗粒，所述链霉亲和素强烈地结合生物素/生物素衍生物。然后，链霉亲和素可作为接头，也可作为生物素化部分的结合部分发挥功能。因此，链霉亲和素缀合的颗粒可与一个或更多个生物素化的靶向部分结合。用于将靶向部分与表面连接的方法是本领域公知的；可使用标准的有机和/或无机化学，例如碳化二亚胺偶联。合适的连接基团可由本领域技术人员容易地确定；例如，一系列连接基团从抗体-药物-缀合物领域是已知的。连接基团的一些非限制性实例包括聚(乙二醇)(poly(ethylene glycol)，PEG)、2-(马来酰亚胺基甲基)-1,3-二烷(MD)和马来酰亚胺基己酰基琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸酯(SMCC)。MOF颗粒的外表面可包含与孔的内部相同的有机官能团，其可进行相同的反应。然而，为了在外表面上而不是在孔中进行反应，可使用尺寸区分，其通过使用空间上被禁止进入MOF孔的试剂，从而使得靶向部分能够选择性地与颗粒的外表面连接。
至少一个靶向部分可以是用于靶向受增殖性疾病影响的细胞的靶向部分，所述细胞例如肿瘤细胞、癌细胞、受增生性疾病影响的细胞、受肿瘤性疾病影响的细胞。在一些优选实施方案中，靶向部分是用于靶向癌细胞的靶向部分。如本文中所使用的，术语“癌细胞”和“肿瘤细胞”是指以异常的、提高的速率分裂的细胞。癌细胞包括但不限于上皮癌，例如鳞状细胞癌、非小细胞癌(例如非小细胞肺癌)、小细胞癌(例如小细胞肺癌)、基底细胞癌、汗腺癌、皮脂腺癌、腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、未分化癌、支气管癌、黑素瘤、肾细胞癌、肝癌-肝细胞癌、胆管癌、胆管细胞癌(cholangiocarcinoma)、乳头状癌、移行细胞癌、绒毛膜癌、semonoma、胚胎癌、乳腺癌、胃肠癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、以及颈和头区域的鳞状细胞癌；肉瘤，例如纤维肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索肉瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜肉瘤和间皮肉瘤；血液学癌症，例如骨髓瘤、白血病(例如，急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、粒细胞性白血病、单核细胞性白血病、淋巴细胞性白血病)、淋巴瘤(例如，滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、网状细胞肉瘤或霍奇金病)，以及神经系统的肿瘤，包括胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、脑膜瘤、髓母细胞瘤、神经鞘瘤和表皮膜瘤。本领域技术人员了解可用于靶向受增殖性疾病影响的特定类型的细胞(特别是癌细胞)的靶向部分。
在另一个实施方案中，本发明的颗粒不包含靶向部分。无论药物是通过经口、静脉内还是肠胃外途径施用到人体内的，它们都将被肝门静脉系统(肝)代谢，所述肝门静脉系统是进行大部分代谢的场所，通过代谢酶将降解所递送的物质，以易于从体内去除。因此，其中不包含靶向部分的本发明的颗粒在施用于对象之后将被转运至肝，并且可非常适合于肝的治疗。此外，颗粒的自然生物分布也可用于获得给定部位的放射性同位素，并对组织原位放射。
本发明的MOF颗粒包含至少一种放射性核素。如本文中所使用的，术语“放射性核素”也可称为放射性核素、放射性同位素(radioisotope)或放射性同位素(radioactiveisotope)，是具有过量的核能从而使其不稳定的原子。这种过量的能量可用于以下三种方式中的一种：作为伽马射线从核发出；转移至其一个电子以作为转换电子将其释放；或者用于从核中产生并发射新的粒子(α粒子或β粒子)。在这些过程期间，放射性核素被认为经历放射性衰变。产生的核素被称为子体或子代。
至少一种放射性核素位于孔中，例如存在于孔中，例如被孔包围，优选与延伸到所述孔中的至少一种游离官能团配位和/或被其螯合。优选地，放射性核素是放射性核素阳离子。更优选地，放射性核素是选自包含以下或由以下组成的组的放射性核素：镭-223、镭-224、镭-225、铋-212、铋-213、铅-212、锕-225、铽-149、铽-161和钍-227。在一些实施方案中，放射性核素是其中放射性核素选自包含以下或由以下组成的组的放射性核素阳离子：镭-223、镭-224、镭-225、铋-212、铋-213、铅-212和钍-227。优选地，放射性核素是镭-223或镭-224，更优选地，放射性核素是镭-223。
以上列出的放射性核素的半衰期为1至20天，与肿瘤杀伤和临床施用相容，并因此具有很大的治疗潜力，下面针对每种同位素进行描述。以上列出的这些放射性核素阳离子可与MOF的带负电荷的螯合基团强烈结合，使得可限制由于在体内与盐和其他组分竞争而以其他方式发生的放射性同位素泄漏。这些放射性同位素的子体同位素也可被捕获并保留在这些MOF中。
镭-223、224和225：
镭在癌症治疗方面中具有悠久的历史。所有镭同位素都是放射性的，但只有Ra-223(半衰期(t1/2)＝11.4天)、Ra-224(t1/2＝3.6天)和Ra-225(t1/2＝14.9天)的半衰期符合用作治疗性放射性核素。它们全部通过多个α和β发射子代衰变，具有比其各自的镭母体更短的半衰期，平均每17次引入完全衰变发射4个α粒子。每个系列的完全衰变释放28至29MeV的高总能量，其中超过90％的能量与α发射相关。以上提到的三种镭同位素全部可从其长寿命母体放射性核素中获得：Ra-223来自Ac-227(t1/2＝21.8年)、Ra-224来自Th-228并且Ra-225来自Th-229。以与Th-228相同的方式，可通过天然Ra-226的中子辐照产生Ac-227，但其还可从U-235衰变的铀矿物中获得。
镭仅具有一种氧化状态(+II)，并且由于Ra2+阳离子在水性溶液中的强碱性，镭不容易被络合。因此，大多数镭化合物是简单的离子盐。这种固有特性使得将镭与靶向分子偶联成问题。因此，使用Ra-223和Ra-224的主要障碍与产生或可用性无关，数个其他α发射体的情况也是如此。
钍-227：
钍-227的半衰期为18.7天，并在其衰变至稳定的207Pb期间释放五个α粒子。其是Ra-223的直接母体放射性核素，并且高度纯化的Th-227可以从用于产生Ra-223的同一Ac-227发生器中获得。Th-227复合物将受到来自α发射子体的反冲能量的挑战，这可以导致它们的释放和随后的重新分布。复合物的代谢过程和衰变期间的反冲能量二者均可导致子代的释放，这可引起毒性问题并限制可施用的剂量。发生在非目标组织中的衰变也是治疗性缺点，因为完整的α粒子库(arsenal)对递送至肿瘤的放射剂量没有贡献。本发明的颗粒或许能够结合Th-227及其子体同位素。
铋-212和铋-213：
用于α治疗的感兴趣的铋同位素Bi-212和Bi-213的半衰期分别为60.6分钟和45.6分钟。它们是Ra-224和Ac-225Ac衰变链中的最终α发射子体，并因此可以从基于这些相应放射性核素的发生器中洗脱出来。
铅-212：
铅-212的半衰期为10.6小时，并通过β发射衰变为具有治疗效力的α发射子体Bi-212。出于此原因，212Pb可以用作来自Bi-212的α粒子的体内发生器，从而导致Bi-212半衰期的实际延长。铅-212可从基于Ra-224的发生器中获得，并且其半衰期需要现场产生。
锕-225：
放射性金属225Ac的半衰期为10.0天，并且每次完全衰变为稳定的209Bi平均产生4个α粒子。其可以通过放射性化学提取从229Th(t1/2＝7340年)获得或者通过不同的基于加速器的方法获得。225Ac用于靶向分子的放射性标记的用途由于缺乏产生足够的产率和稳定性二者的合适的螯合剂而受到限制。
铽-149：
铽-149(Tb149)的半衰期为4.12天，并且除伽马射线外，还发射α和β粒子。Tb149可以通过钆Gd152(p,4n)反应产生，或者通过不同的基于加速器的方法产生。
铽-161：
铽-161(Tb161)的半衰期为6.9天，并且可在反应堆中通过中子轰击富集的钆161(Gd161)靶标产生Gd161，随后衰变为Tg161产生，或者通过不同的基于加速器的方法产生。
像所描述的其他放射性同位素一样，Gd161通常作为阳离子(3+)出现，并且非常适合作为RIT的同位素。然而，是β-发射体导致组织中较低的LET和较长的穿透长度，这对于更深地穿透到较大的非血管化肿瘤中可以是有利的。
在一些实施方案中，颗粒包含一种放射性核素。在另一些实施方案中，颗粒包含多于一种放射性核素，例如两种，例如三种，例如五种放射性核素，所述放射性核素独立地选自包含以下的组：镭-223、镭-224、镭-225、铋-212、铋-213、铅-212、锕-225和钍-227，优选放射性核素阳离子，其中所述放射性核素选自镭-223或镭-224，更优选所述放射性核素是镭-223。如果颗粒包含多于一种放射性核素，则放射性核素将通常位于单独的孔中，尽管两种放射性核素也可能存在于同一孔中。应当注意，在所有实施方案中，不能期望完全控制每个颗粒的放射性核素数目；在其中颗粒与含有放射性核素的溶液接触的螯合过程期间，将产生每个颗粒的放射性核素的统计分布。
与现有技术相比，本文中公开的颗粒，即这样的颗粒，其包含MOF和至少一种放射性核素，其中所述MOF包含形成孔的无机单体和有机单体的重复三维网络，和至少一种延伸到孔中的游离官能团，其中所述官能团选自包含以下的组：羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、伯胺、仲胺、及其组合，其中所述颗粒任选地还包含至少一个靶向部分，所述靶向部分在所述颗粒的外表面上与所述颗粒连接，其中所述至少一种放射性核素选自包含以下的组：镭-223、镭-224、镭-225、铋-212、铋-213、铅-212、锕-225、钍-227、铽-149和铽-161，并且其中所述至少一种放射性核素位于至少一个所述孔中，可具有至少以下优点：
-(a)与现有的小分子螯合剂相比，MOF颗粒包含许多螯合位点，这可以使得能够通过用预定数目的放射性核素装载颗粒来实现剂量控制。
-(b)MOF的网络结构可以例如通过以下机制积极地影响颗粒包含放射物的能力：
-(1)与现有技术的分子螯合剂相比，MOF能够通过物理吸附容纳通过放射性核素的衰变链出现的子体同位素，从而保持子体也接近肿瘤细胞，
-(2)与现有技术的分子螯合剂相比，MOF中吸附的放射性核素可能不太容易被其他离子竞争性吸附，因为这些放射性核素可被空孔吸附，以及
-(3)解吸的放射性核素可以被相邻的空孔重新吸附。
总的来说，本发明因此可提供改进的放射治疗方法。
关于(b)(2)，竞争性吸附可以不仅在颗粒的制备和储存期间以及放射性核素阳离子的吸附期间相关，而且在将颗粒用作药物时也相关。例如，一般来说，Ra2+可容易受到Mg2+和Ca2+的竞争，但使用MOF比使用小分子螯合剂更不太容易受到竞争。参考实施例7，其示出了本发明的MOF，UiO-66-(COOH)2很好地吸收了Ra223，并将其保持了数天。
本发明的颗粒还可包含一种或更多种用于修饰颗粒外表面的分子。这样的一种或更多种分子可以在颗粒的外表面上与颗粒连接，例如与其共价结合，例如与其配位。同样，为了在外表面上而不是在孔中进行反应，可以使用尺寸辨别。例如，包含游离羧基或氨基的MOF的外表面可以用一种或更多种选自包含以下或由以下组成的组的化合物进行官能化，以通过提高靶向灵活性和MOF与其靶标之间的空间距离来促进转运、防止聚集和/或提供靶向功能：PEG衍生物、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、N-羟基磺基琥珀酰亚胺(磺基-NHS)、MD接头、Mal-PAB、白蛋白。白蛋白可用于防止聚集和提高颗粒的血液半衰期。
本发明的颗粒还可包含一种或更多种另外的化合物，例如分子，例如离子，其位于至少一个孔中。一些非限制性实例包括缓冲剂和/或特定离子，例如用于通过空间封锁限制放射性核素泄漏的离子。
MOF颗粒通常在20℃至100℃下通过水合成来产生，其中将无机单体的合适无机前体的溶液与有机单体的溶液混合。在一些情况下，将有机单体直接溶解在无机前体的溶液中，或反之亦然。在一些情况下，添加生长控制因子(也称为生长调节剂)来影响颗粒生长率。随着结构的形成，MOF颗粒从溶液中沉淀出来。可以遵循已公布的用于产生MOF的过程。
靶向部分可以与MOF颗粒直接或通过接头附接、连接、结合(通常称为缀合)。例如：羧基MOF可以通过基于碳二亚胺(EDC，NHS/磺基-NHS)的交联与胺基(存在于靶单元上)缀合。
放射性标记可以通过将放射性核素阳离子的溶液或混悬液与颗粒的混悬液均匀混合>1分钟，并随后例如通过离心或柱纯化分离标记的颗粒与残留的未结合的放射性核素阳离子来进行。如果在进行放射性标记之前靶向部分存在于颗粒上，则放射性标记过程可以更方便，例如就所用时间、产物纯化等而言。
因此，本发明的颗粒可通过以下来制备：提供包含MOF的颗粒，例如纳米粒，其中，所述MOF包含：
-形成孔的无机单体和有机单体的重复三维网络，和
-至少一种延伸到孔中的游离官能团，其中所述官能团选自包含以下的组：羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、伯胺、仲胺、及其组合，
其中所述颗粒任选地包含：
-至少一个靶向部分，所述靶向部分在所述颗粒的外表面上与所述颗粒连接，
以及使所述颗粒与放射性核素例如放射性核素阳离子接触，其中所述放射性核素选自包含以下的组：镭-223、镭-224、镭-225、铋-212、铋-213、铅-212、锕-225、钍-227、铽-149和铽-161。
放射性核素阳离子可例如存在于包含液体的组合物中。
在另一个方面中，本发明涉及药盒，所述药盒在第一容器中包含：
颗粒，其包含：
-MOF，其中所述MOF包含：
-形成孔的无机单体和有机单体的重复三维网络，和
-至少一种延伸到孔中的游离官能团，其中所述官能团选自包含以下的组：羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、伯胺、仲胺、及其组合；
-任选地至少一个靶向部分，所述靶向部分在所述颗粒的外表面上与所述颗粒连接；以及
并且在第二容器中包含：
放射性核素，其中所述放射性核素选自包含以下的组：镭-223、镭-224、镭-225、铋-212、铋-213、铅-212、锕-225、钍-227、铽-149和铽-161，或者产生镭-223、镭-224、镭-225、铋-212、铋-213、铅-212、锕-225、钍-227、铽-149和铽-161中任一者作为子体的放射性核素。
技术人员将理解，第一和第二容器还可包含液体，例如如用于溶解或混悬任何组分的溶剂，以及另外的组分，例如至少一种载体、稀释剂和/或赋形剂。
本文中公开的颗粒可作为活性成分存在于所期望的剂量单位制剂中，例如含有常规可药用载体的可药用组合物。如本文中所使用的，术语“可药用”意指化合物必须是接受者生理学上可接受的，以及如果是组合物的一部分，则与组合物的其他成分相容。术语“组合物”是指一种或更多种根据本发明的化合物与一种或更多种另外的化学组分在任意配方中的混合物。
因此，在另一个方面中，本发明涉及包含至少一种颗粒以及至少一种可药用载体、稀释剂和/或赋形剂的组合物，其中所述至少一种颗粒包含MOF，其中所述MOF包含：
-形成孔的无机单体和有机单体的重复三维网络，和
-至少一种延伸到孔中的游离官能团，其中所述官能团选自包含以下的组：羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、伯胺、仲胺、及其组合，
其中所述颗粒包含：
-任选地至少一个靶向部分，所述靶向部分在所述颗粒的外表面上与所述颗粒连接，以及
-至少一种放射性核素，其中所述至少一种放射性核素选自包含以下的组：镭-223、镭-224、镭-225、铋-212、铋-213、铅-212、锕-225、钍-227、铽-149和铽-161，
并且其中所述至少一种放射性核素位于至少一个所述孔中。
颗粒如上所公开的限定。其可以是微粒或纳米粒。优选地，颗粒是纳米粒。
所述组合物可被认为是药物组合物，因为其包含活性剂，即与至少一种可药用载体、稀释剂和/或赋形剂组合的颗粒，使得该组合物特别适合于治疗用途。
所述组合物优选包含大量本发明的颗粒。颗粒可以相同或不同，即关于放射性核素和/或靶向部分的类型和数目方面而言。在一些实施方案中，组合物是包含用放射性核素阳离子标记的单分散或多分散颗粒的颗粒混悬剂。
所述组合物还可包含例如以下的任何常规可药用赋形剂和/或载体中的一种或更多种：溶剂、填充剂、稀释剂、黏合剂、润滑剂、助流剂、黏度调节剂、表面活性剂、分散剂、崩解剂、乳化剂、润湿剂、助悬剂、增稠剂、缓冲剂、pH调节剂、吸收延迟剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、抗微生物剂、抗细菌剂、抗真菌剂、螯合剂、佐剂、甜味剂、芳香剂和着色剂。本领域已知的常规制剂技术，例如常规的混合、溶解、混悬、造粒、制糖衣丸(drageemaking)、磨细、乳化、封装、包埋或压制工艺可用于制备所述组合物。
在一些实施方案中，该组合物被配制成用于向对象施用的特定方法。
组合物中存在的根据本发明的颗粒的量可以变化。在一些实施方案中，组合物中存在的根据本发明的颗粒的量为按重量计0.1％至50％，例如1％至30％，例如50％至20％。在另一些实施方案中，组合物中存在的根据本发明的颗粒的量为按重量计30％至70％，例如40％至60％。在又一些实施方案中，组合物中存在的根据本发明的颗粒的量为按重量计50％至100％，例如50％至70％，例如50％至80％，例如60％至98％，例如70％至95％。
组合物还可包含不包含放射性核素阳离子的MOF颗粒，例如包含MOF的颗粒，其中所述MOF包含形成孔的无机单体和有机单体的重复三维网络，和至少一种延伸到孔中的游离官能团，其中所述官能团选自包含以下的组：羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、伯胺、仲胺、及其组合，其中所述颗粒包含至少一个靶向部分，所述靶向部分在所述颗粒的外表面上与所述颗粒连接。除了不存在放射性核素阳离子之外，这样的颗粒可以与本发明的颗粒相同，或者它们可以不同。包含放射性核素阳离子的颗粒与不包含放射性核素阳离子的颗粒之比可以变化。在一些优选实施方案中，至少90％的颗粒包含放射性核素阳离子。每mg颗粒的活性通常可为10kBq至570 000MBq，例如100kBq至570 000MBq，或100kBq至1000MBq。使用镭-223为例，这相当于最大为5％的质量比(每种MOF的放射性同位素百分比)。
此外，该组合物基本上不含污染物或杂质。在一些实施方案中，相对于根据本发明的颗粒和预期的其他成分的总重量，组合物中除残留溶剂之外的污染物或杂质的水平低于约5％。在某些实施方案中，相对于根据本发明的颗粒和预期的其他成分的总重量，组合物中除残留溶剂之外的污染物或杂质的水平不超过约2％或1％。
在某些实施方案中，根据本发明的颗粒或组合物是无菌的。灭菌可以通过任何合适的方法(包括但不限于通过施加热、化学物、辐照、高压、过滤、或其组合)来实现。
本发明的颗粒可以包含在组合物中，并且可用作药物。因此，在另一个方面中，本发明涉及颗粒，其包含：
-MOF，其中所述MOF包含：
-形成孔的无机单体和有机单体的重复三维网络，和
-至少一种延伸到孔中的游离官能团，其中所述官能团选自包含以下的组：羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、伯胺、仲胺、及其组合；以及
-任选地至少一个靶向部分，所述靶向部分在所述颗粒的外表面上与所述颗粒连接；以及
-至少一种放射性核素，其中所述至少一种放射性核素选自包含以下的组：镭-223、镭-224、镭-225、铋-212、铋-213、铅-212、锕-225、钍-227、铽-149和铽-161；
并且其中所述至少一种放射性核素位于至少一个所述孔中，
或者涉及组合物，所述组合物包含所述颗粒以及至少一种可药用载体、稀释剂和/或赋形剂，
其用作药物。
本发明的颗粒和包含所述颗粒的组合物可用于治疗，例如将放射性衰变靶向递送至体内一个或更多个特定部位，例如特定细胞、组织、器官等。靶向部分将颗粒靶向期望发生放射性衰变(例如α粒子、β粒子和/或γ粒子的发射)的特定部位，并且MOF充当具有以上所讨论的有利特性的螯合剂。当颗粒不包含靶向部分时，根据纳米粒的生物学分布特性，颗粒将被转运至其他器官，例如肝，其中放射性将衰减。因此，在一个实施方案中，颗粒可治疗性地用于治疗纳米粒自然转运的适应证，特别是肝癌。
对于如本文中所述的涉及用作药物和/或疾病治疗的本发明的多个方面，特别是对于病变组织的选择性靶向，在所有实施方案中，病变组织可以位于体内的单个部位(例如在局部实体瘤的情况下)处，或者可位于多个部位(例如在分散或转移的癌性疾病的情况下)处。
由于放射性衰变的细胞毒性作用，本发明的颗粒和组合物可特别地可用于对抗增殖性疾病。因此，在另一个方面中，本发明涉及颗粒，其包含：
-MOF，其中所述MOF包含：
-形成孔的无机单体和有机单体的重复三维网络，和
-至少一种延伸到孔中的游离官能团，其中所述官能团选自包含以下的组：羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、伯胺、仲胺、及其组合；
-任选地至少一个靶向部分，所述靶向部分在所述颗粒的外表面上与所述颗粒连接；以及
-至少一种放射性核素，其中所述至少一种放射性核素选自包含以下的组：镭-223、镭-224、镭-225、铋-212、铋-213、铅-212、锕-225、钍-227、铽-149和铽-161；
并且其中所述至少一种放射性核素位于至少一个所述孔中，
或者涉及组合物，所述组合物包含所述颗粒以及至少一种可药用载体、稀释剂和/或赋形剂，
其用于治疗增殖性疾病的方法中。
颗粒如本文中所公开的定义，并且可以是纳米粒或微粒，优选纳米粒。
术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”和“治疗(therapy)”(及其语法变化形式)在本文中可互换使用，并且是指1)抑制疾病；例如，在正在经历或表现出疾病、病症或障碍的病理或症状的对象中抑制疾病、病症或障碍，包括预防疾病(即预防性治疗，阻止病理和/或症状的进一步发展)，或者2)减轻疾病的症状，或者3)改善疾病；例如，在正在经历或表现出疾病、病症或障碍的病理或症状的对象中改善疾病、病症或障碍(即，逆转病理和/或症状)。该术语可涉及药物、活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)和/或药物级补充剂的使用和/或施用。
如本文中所使用的，术语“施用(administer)”、“施用(administration)”和“施用(administering)”是指(1)由健康从业者或其授权代理人或在他们的指导下，或者通过自施用，提供、给予、给药和/或开处方根据本公开内容的制剂、配制物或组合物，以及(2)由对象自己摄入、服用或消耗根据本发明的制剂、配制物或组合物。
如本文中所使用的，“对象”意指被选择用于治疗或疗法的任何人或非人动物，并且涵盖且可限于“患者”。这些术语都不应被解释为需要医学专业人员(例如，医生、护士、执业护士、医生助理、护理员、临床研究助理等)或科学研究员的监督(持续的或以其他方式)。对象优选是人对象。对象可以是男性或女性。在一些实施方案中，对象是成人(即18岁或更年长)。在某些实施方案中，对象是老年人。在某些实施方案中，对象不是老年人。对象优选为已被诊断出患有增殖性疾病例如癌症的对象。
待靶向的病变组织可以位于软组织部位、钙化组织部位或多个部位处，所述多个部位可以全部在软组织中、全部在钙化组织中或者可以包括至少一个软组织部位和/或至少一个钙化组织部位。在一个实施方案中，至少一个软组织部位被靶向。靶向部位和疾病的起源部位可以是相同的，但替代地可以是不同的。在涉及多于一个部位的情况下，这可包括起源部位或者可以是多个继发部位。术语“软组织”在本文中用于表示没有“硬”矿化基质的组织。特别地，如本文中所使用的软组织可以是任何不是骨骼组织的组织。相应地，如本文中所使用的“软组织疾病”表示如本文中所使用的“软组织”中发生的疾病。本发明特别适合于治疗癌症和“软组织疾病”，因此涵盖发生在任何“软”(即非矿化)组织中的上皮癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和混合型癌症，以及这样的组织的其他非癌性疾病。癌性“软组织疾病”包括发生在软组织中的实体瘤以及转移性和微转移性肿瘤。事实上，软组织疾病可包含同一患者中的软组织的至少一种转移性肿瘤和软组织的原发性实体瘤。或者，“软组织疾病”可以仅由实体瘤或仅由转移瘤(原发性肿瘤是骨骼疾病)组成。
当本发明的颗粒或组合物用作药物和/或用于根据本发明的治疗方法中时，可以基于特定生物标志物(例如抗原)来选择靶向部分，所述生物标志物由受增殖性疾病影响的组织、细胞或器官表达或者在其附近表达。
在一些实施方案中，所述增殖性疾病是癌症、非癌性肿瘤、肿瘤性疾病或增生性疾病。
在一些优选实施方案中，所述增殖性疾病是癌症。如本文中所使用的，术语“癌症”和“肿瘤”是指对象中的任何肿瘤性生长，包括初始肿瘤和任何转移瘤。癌症可以是液体或固体肿瘤类型的。液体肿瘤包括血液学来源的肿瘤，包括例如骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤)、白血病(例如沃登斯通综合征(Waldenstrom's syndrome)、慢性淋巴细胞白血病、其他白血病)和淋巴瘤(例如B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma))。实体瘤可以起源于器官，并且包括但不限于肺癌、脑癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结肠癌、肾癌和肝癌。
在一些实施方案中，癌症选自包含以下或由以下组成的列表：肺癌、胰腺癌、结直肠癌；肝癌、神经胶质瘤、肾癌、非霍奇金淋巴瘤、神经母细胞瘤、CNS转移瘤、腹膜癌、滤泡性淋巴瘤、结直肠癌、小细胞肺癌、上皮癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、前列腺癌或混合型癌症。
在一些具体实施方案中，癌症是转移性癌症。公知的是，使用常规的抗癌治疗难以治疗转移性癌症，但是本发明的靶向MOF载剂代表了治疗这样的癌症的有前景的方法。
颗粒的靶向部分将基于待治疗的特定疾病来选择。例如：CD37在大多数B细胞和B细胞淋巴瘤中高度表达，在正常干细胞中不存在，并且在分化成浆细胞后再次丢失。由于CD37在B淋巴瘤表面上的高发生率，在临床开发中，CD37是数种不同药剂的靶标。因此，对于这样的癌症，抗CD37可以是有用的靶向部分。由于非霍奇金淋巴瘤散布到淋巴系统周围，因此其难以用常规治疗(手术、放射)来治疗。另外，非霍奇金淋巴瘤可以转移至其他组织类型，这是本发明为什么对非霍奇金淋巴瘤特别有效的另一个原因。
此外，本发明还可以是对慢性炎性疾病，例如类风湿性关节炎、银屑病关节炎；炎性肠病，例如溃疡性结肠炎和/或克罗恩病(Crohn’s disease)；和/或慢性阻塞性肺病有用的。因此，在另一个方面中，本发明涉及颗粒，其包含：
-MOF，其中所述MOF包含
-形成孔的无机单体和有机单体的重复三维网络，和
-至少一种延伸到孔中的游离官能团，其中所述官能团选自包含以下的组：羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、伯胺、仲胺、及其组合；
-任选地至少一个靶向部分，所述靶向部分在所述颗粒的外表面上与所述颗粒连接；以及
-至少一种放射性核素，其中所述至少一种放射性核素选自包含以下的组：镭-223、镭-224、镭-225、铋-212、铋-213、铅-212、锕-225、钍-227、铽-149和铽-161；
并且其中所述至少一种放射性核素位于至少一个所述孔中，
或者涉及组合物，所述组合物包含所述颗粒以及至少一种可药用载体、稀释剂和/或赋形剂，
其用于治疗慢性炎性疾病的方法中。
在这些实施方案中，对象优选为已被诊断出患有慢性炎性疾病的对象，所述慢性炎性疾病例如类风湿性关节炎、银屑病关节炎、炎性肠病例如溃疡性结肠炎和/或克罗恩病，和/或慢性阻塞性肺病。体内的炎性过程在损伤的控制和修复中发挥重要的功能。通常被称为炎性级联，或简称为炎症，其可以有两种基本形式：急性和慢性。急性炎症，免疫应答的一部分，是身体对由于物理创伤、感染、应激或全部三者的组合引起的伤害或攻击的即时响应。急性炎症有助于防止进一步损伤，并促进愈合和恢复过程。
当炎症变得自我延续时，其可导致慢性或长期炎症。这被称为慢性炎症，并持续超过实际损伤；有时持续数月或者甚至数年。其本身会成为问题，并且需要医学干预来控制或阻止进一步的炎症介导的损伤。免疫系统的炎性组分和抗炎组分的失衡可导致慢性炎性疾病。通过用装载放射性同位素的MOF杀伤炎性细胞来重新平衡免疫系统可以阻止慢性炎症并治疗患者。
根据本发明用作药物和/或用于治疗方法的颗粒或组合物将以治疗有效剂量施用于对象。如本文中所使用的，术语“治疗有效剂量”意指在适用于任何治疗的合理收益/风险比下，有效用于在对象中产生期望的治疗效果的根据本发明的颗粒的量。治疗有效剂量量可根据施用途径和剂型而变化。此外，剂量可取决于待使用的颗粒、放射性核素阳离子和/或其子体的放射性衰变的类型、病症的阶段、对象的年龄和体重等，并且可以由熟练的从业者根据本领域公知的原理来常规确定。
在一些实施方案中，每患者剂量所使用的放射性核素阳离子的量可以是1kBq至10GBq，优选1kBq至100MBq，更优选10kBq至25MBq，甚至更优选10kBq至10MBq。剂量和最大剂量可由本领域技术人员基于关于合适剂量和最大剂量的公知常识来确定。本领域公认的是，必须采用对子体同位素的毒性副作用的现实和保守的估计。
在一些实施方案中，颗粒以18至4000kBq/kg体重的剂量，例如以18至2000kBq/kg体重的剂量，例如以18至400kBq/kg体重，优选36至200kBq/kg，例如50至200kBq/kg，更优选75至170kBq/kg，尤其是100至130kBq/kg的剂量施用。在本申请人的一项研究中，已经测试了多至1875kBq/kg的剂量范围。相应地，单个剂量单位可包含大约这些范围中的任一个乘以合适的体重，例如30至150Kg，优选40至100Kg(例如540kBq至4000KBq/剂量的范围等)。剂量、颗粒和施用途径可使得在体内产生的子代的剂量小于300kBq/kg，例如小于200kBq/kg，优选小于150kBq/kg，例如小于100kBq/kg。
根据本发明的颗粒或组合物的治疗有效剂量可以以单剂量或分开的剂量施用。根据本发明的颗粒或组合物可以一天一次、两次或更多次，每两天一次，每三天一次，一周两次或一周一次，或者在由医学专业人员认为合适的情况下施用。在某些实施方案中，根据本发明的颗粒或组合物每天一次施用。在另一些实施方案中，根据本发明的颗粒或组合物每天两次施用。在一些实施方案中，剂量方案是预先确定的，并且对于整个患者组是相同的。在另一些实施方案中，用根据本发明的颗粒或组合物进行治疗所施用的剂量和频率由医学专业人员基于以下因素来确定：包括但不限于疾病的阶段、症状的严重程度、施用的途径、对象的年龄、体重、一般健康状况、性别和/或饮食，和/或对象对治疗的响应。
在一些实施方案中，治疗有效剂量以定期间隔(regular interval)施用。在另一些实施方案中，在需要时施用或偶尔施用该剂量。根据本发明的颗粒或组合物可以由医学专业人员施用。根据本发明的颗粒或组合物可以与食物一起施用或不与食物一起施用，这取决于这样的因素：例如施用的途径和制剂。在一些实施方案中，根据本发明的颗粒或组合物在一天的特定时间施用。
根据本发明用作药物和/或用于治疗方法的颗粒或组合物可以局部或全身施用。根据本发明的颗粒或组合物可通过任何施用途径，包括但不限于经肺、经口、腹膜内、静脉内、肌内、瘤内、舌下、皮下、鞘内、经颊、经直肠、经阴道、经眼、经鼻、经皮和经皮肤施用。
在一些实施方案中，颗粒或组合物经口施用。在一些实施方案中，颗粒或组合物随餐一起施用或在餐前施用。在一些实施方案中，静脉内施用根据本发明的颗粒或组合物。在这些实施方案中，水是特别有用的赋形剂。盐溶液和右旋糖水溶液及甘油水溶液也可以用作液体赋形剂，特别是对于可注射溶液。
优选的单位剂量制剂是含有如前文所述的治疗有效剂量或其适当部分的根据本发明颗粒的那些制剂。本发明的组合物可以作为单一剂量以单位剂量形式存在，其中所有活性和非活性成分在合适的系统中组合，并且不需要在施用前混合组分。或者，组合物可以作为例如以上所公开的药盒呈现，并且可以包含用于储存、制备、施用和/或使用该组合物的说明书。
在一些实施方案中，根据本发明用作药物和/或用于治疗方法的颗粒或组合物的使用持续时间由观察到的治疗效果，例如通过靶抗原表达的降低和/或量来确定。在一些实施方案中，持续治疗直至不能预期进一步的改善。在某些实施方案中，用根据本发明的颗粒或组合物治疗的持续时间为至少两周、至少一个月、至少三个月，例如三个月、六个月、九个月、一年、三年、五年。在另一些实施方案中，持续时间由医学专业人员基于以下因素来确定：包括但不限于症状的性质和严重程度、施用的途径、对象的年龄、体重、一般健康状况、性别和/或饮食、和/或对象对治疗的响应。
在某些实施方案中，单独施用根据本发明的颗粒或组合物。在另一些实施方案中，根据本发明的颗粒或组合物与一种或更多种其他治疗剂组合施用。已知所述一种或更多种其他治疗剂可对增殖性疾病例如癌症具有效果，和/或可与本发明的颗粒或组合物一起对所述增殖性疾病例如癌症的治疗具有另外的或协同作用机制。在一些实施方案中，根据本发明的颗粒或组合物作为组合治疗的一部分来施用。包含根据本发明的颗粒或组合物的组合治疗可指包含与一种或更多种治疗剂组合的根据本发明的颗粒或组合物的组合物，和/或根据本发明的颗粒或组合物与一种或更多种治疗剂的共施用，其中根据本发明的颗粒或组合物和另外的一种或更多种治疗剂没有配制在同一组合物中。当使用单独的制剂时，根据本发明的颗粒或组合物可以与另一种治疗剂的施用同时、间歇、交错、在其之前、在其之后、或这些的组合来施用。
在一个方面(例如针对颗粒或组合物的方面)的上下文中描述的实施方案和特征也适用于本发明的其他方面，例如将其用作药物或用于治疗方法。
在另一个方面中，本发明提供了治疗方法，该方法包括向有此需要的对象施用有效量的本发明的颗粒或组合物的步骤。
在另一个方面中，本发明提供了治疗增殖性疾病的方法，该方法包括向有此需要的对象施用有效量的本发明的颗粒或组合物的步骤。
在另一个方面中，本发明提供了治疗慢性炎性疾病的方法，该方法包括向有此需要的对象施用有效量的本发明的颗粒或组合物的步骤。
在另一个方面中，本发明提供了本发明的颗粒或组合物作为药物的用途。
在另一个方面中，本发明提供了本发明的颗粒或组合物用于治疗增殖性疾病的用途。
在又一个方面中，本发明提供了本发明的颗粒或组合物用于治疗慢性炎性疾病的用途。
本发明不应局限于所示的实施方案和实例。虽然本文中描述了本公开内容的多个实施方案，但是对本领域技术人员明显的是，这样的实施方案仅通过实例的方式提供。在不脱离本公开内容的情况下，对本文中所述实施方案的多种修改和改变以及变化和替换对本领域技术人员是明显的。应理解，在实践本公开内容时，可以采用本文中所述实施方案的多种替代方案。
应理解，本公开内容的每个实施方案可以任选地与本文中所述的任何一个或更多个其他实施方案组合。
应理解，本文中所公开的每种组分、化合物、颗粒或参数应被解释为公开用于单独使用或与本文中所公开的各种和每种其他组分、化合物或参数中的一种或更多种组合使用。还应理解，本文中所公开的每种组分、化合物或参数的每种量/值或者其量/值的范围应被解释为也与本文中所公开的任何其他组分、化合物或参数所公开的每种量/值或者其量/值的范围组合公开，并且因此，出于本说明书的目的，本文中所公开的两种或更多种组分、化合物或参数的量/值或者其量/值的范围的任何组合也彼此组合公开。本文中所述的任何和所有特征以及这样的特征的组合均包括在本发明的范围内，前提是这些特征不是相互不一致的。
应理解，对于相同的组分、化合物或参数，本文中所公开的每个范围的每个下限应被解释为与本文中所公开的每个范围的每个上限组合。因此，两个范围的公开内容应被解释为通过将每个范围的每个下限与每个范围的每个上限组合而推导出的四个范围的公开内容。三个范围的公开内容应被解释为通过将每个范围的每个下限与每个范围的每个上限组合推导出的九个范围的公开内容等。此外，说明书或实施例中所公开的组分、化合物或参数的具体量/值应被解释为范围的下限或上限的公开内容，并因此可以与本申请中其他地方所公开的相同组分、化合物或参数的任何其他下限或上限或者范围或具体量/值组合，以形成该组分、化合物或参数的范围。
实施例
实施例1：抗CD37 IgG与UIO-66-(COOH)2的缀合
UIO-66-(COOH)2MOF是通过基于Zhiijie Chen et al,CrystEngComm2019,14,2409-2415的方法的方法制备的，但是使用氯氧化物盐而不是含氧硝酸盐作为MOF的前体。UIO-66-(COOH)2抗体缀合物是通过经由二喹啉甲酸测定(bicinchoninic acid assay，BCA)分析UIO-66-(COOH)2抗体缀合的颗粒来评估的。BCA蛋白测定将公知的在碱性介质中通过蛋白质将Cu2+还原为Cu1+与通过二喹啉甲酸(BCA)对亚铜阳离子(Cu1+)的高灵敏度和选择性比色检测组合。第一步骤是铜与蛋白质在碱性环境中螯合以形成浅蓝色复合物。在这个反应(称为缩二脲反应)中，含有三个或更多个氨基酸残基的肽在含有酒石酸钾钠的碱性环境中与铜离子形成有色螯合物复合物。
在第二步骤的显色反应中，BCA与在步骤一中形成的还原的(亚铜)阳离子反应。由两个BCA分子与一个亚铜离子的螯合作用产生深紫色反应产物。
过程：
将5mg UiO-66-(COOH)2溶解在0.05M 2-(N-吗啉代)乙磺酸(2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid，MES)缓冲液(pH 6.3)中，用1.2mg 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide，EDC)和1.2mg N-羟基磺基琥珀酰亚胺(磺基-NHS)处理15分钟，然后将颗粒用0.05M MES缓冲液(pH 6.3)洗涤两次。然后将颗粒重悬在含有100μg抗CD37 IgG的0.05M MES缓冲液(pH 6.3)中。将反应混合物在连续摇动的情况下孵育3小时。将MOF-抗体颗粒用0.05M MES缓冲液(pH 6.3)洗涤，并重悬于100mM Tris缓冲液中，然后将颗粒用0.05M MES缓冲液(pH 6.3)洗涤并储存。
抗体(IgG)缀合的UIO-66(COOH)2和白蛋白标准品是通过BCA测定评估的，如图12中所示。白蛋白的趋势线方程用于计算UIO-66(COOH)2-IgG颗粒/mL的蛋白质浓度：吸光度-空白:0.096，对应于77μg/mL(抗体输入的77％)。
实施例2：MOF在人血清中的结构稳定性和钡保留能力
在该实验中，钡(II)被用作镭(II)的模拟物。Ba(II)和Ra(II)具有相似的离子半径(Ra2+为162(8)pm，Ba2+为149pm)和轨道结构(二者都是碱土金属族的成员，并且具有相邻周期的惰性气体电子构型)，并且预期在化学和生物系统中表现相似。
过程：
将200mg UiO-66-(COOH)2用0.05M MES缓冲液(pH 6.3)洗涤一次，并将其混悬在40mL乙酸钡(II)的水溶液(14.7ug Ba/mL)中。将混悬液在室温下搅拌60分钟。将MOF回收，用5mL 0.05mol/L MES缓冲液(pH 6.3)洗涤一次，然后混悬在人血清中。将MOF/血清混悬液在室温下保持搅拌11天。在15分钟之后以及在1、2、4和7天之后采集样品。在使用HNO3(65％)水溶液和H2O2(33％)水溶液的1:1体积混合物在70℃下将血清样品消化1小时之后，使用MP-AES方法进行元素分析。
元素分析表明，MOF吸附了溶液中97.2％的Ba2+，使得MOF中的Ba2+浓度为2.87ug/mg(0.287％wt)。对在15分钟之后以及在1、2、4和7天之后采集的血清样品的分析表明，血清中的总Ba2+泄漏分别为6.6％、8.4％、9.4％、8.3％和5.5％。这表明，在初始泄漏之后，MOF包含所有Ba2+。
在11天之后从血清中分离MOF，并通过粉末X射线衍射和能量分散X射线谱进行分析。原样接收时以及在11天稳定性测试之后的UiO-66-(COOH)2的粉末X射线衍射图谱清楚地表明MOF结晶结构仍然完整。EDS表明MOF中的Ba/Zr的质量比为1.10％，这与通过MP-AES所测量的(0.287％wt)相比于MOF中Zr的理论质量百分比(25.1％，来自式Zr6O4(OH)4(COO)12(C8H4O4)6)的值1.14％非常匹配，在实验的误差范围内。
表1示出了实验2中存在的钡浓度。
| ID | ppm |
| MOF-血清混悬液中的[Ba2+] | 19.10889 |
| 在15分钟之后血清中的[Ba2+] | 1.259 |
| 在24小时之后血清中的[Ba2+] | 1.608 |
| 在48小时之后血清中的[Ba2+] | 1.802 |
| 在96小时之后血清中的[Ba2+] | 1.5955 |
| 在168小时之后血清中的[Ba2+] | 1.0475 |
因此，本实验表明MOF颗粒本身在人血清中稳定至少11天，并且MOF颗粒中钡阳离子的螯合稳定至少11天。顺便提及，本实验还示出了MOF在不泄漏Ba2+的情况下吸附大量Ca2+、K+和Na+的能力。
实施例3：MOF在人血清中的结构稳定性和钡保留能力
本实验使用不同的Ba2+来源和两种不同的浓度证实了来自实验2的结果。
过程：
将2个单独部分的120mg UiO-66-(COOH)2用5mL 0.05mol/L MES缓冲液(pH 6.3)洗涤三次，并随后混悬在两份5mL单独的硝酸钡(II)水溶液(分别为1.165mg/mL Ba，0.109mg/mL Ba)中。将混悬液在室温下搅拌90分钟。将MOF回收，用5mL 0.05mol/L MES缓冲液(pH 6.3)洗涤一次，然后将其混悬在人血清中。在24小时和48小时之后采集样品。将MOF/血清混悬液在室温下保持搅拌2天。在24小时和48小时之后采集样品。在使用HNO3(65％)水溶液和H2O2(33％)水溶液的1:1体积混合物在70℃下消化血清样品1小时之后，使用MP-AES方法进行元素分析。
从1.165mg/mL的Ba溶液：元素分析表明，MOF吸附了溶液中98.8％的Ba2+，使得MOF中Ba2+的浓度为48.0ug/mg(4.8％wt)。对在24小时和48小时之后采集的血清样品的分析表明，血清中的总Ba2+泄漏分别为8.8％和9.2％。这表明在24至48小时Ba2+泄漏可以忽略不计。EDS表明MOF中的Ba/Zr的质量比为19.4％，这与通过MP-AES所测量的(4.8％wt)相比于MOF中Zr的理论质量百分比(25.1％，来自式Zr6O4(OH)4(COO)12(C8H4O4)6)的值19.1％非常匹配，在实验的误差范围内。
从0.109mg/mL Ba溶液：元素分析表明，MOF吸附了溶液中92.0％的Ba2+，使得MOF中Ba2+的浓度为4.19ug/mg(0.42％wt)。对在24小时和48小时之后采集的血清样品的分析表明，血清中的总Ba2+泄漏分别为6.4％和6.0％。这表明在24至48小时没有Ba2+的泄漏。EDS表明MOF中的Ba/Zr的质量比为1.43％，这与通过MP-AES所测量的(0.42％wt)相比于MOF中Zr的理论质量百分比(25.1％，来自式Zr6O4(OH)4(COO)12(C8H4O4)6)的值1.67％非常匹配，在实验的误差范围内。
表2示出了实验3中存在的钡浓度。
实施例4：MOF-IgG细胞相互作用
本实验表明抗CD37缀合的MOF(NP1)结合CD37阳性细胞(Duadi细胞)。Daudi细胞系由从Burkitt淋巴瘤患者外周血中分离的B淋巴母细胞构成，这表明抗CD37缀合的MOF可以识别血液来源的癌细胞。
过程：
将66 000个Daudi细胞转移至含有以下的流管中：磷酸盐缓冲盐水(PBS)、同种型对照、UiO-66-(COOH)2抗CD37稳定性研究样品(在20℃下孵育6个月)或新鲜缀合的UiO-66-(COOH)2抗CD37。将样品孵育并连续混合30分钟，然后添加400μL在PBS中的10％胎牛血清(fetal bovin serum，FBS)并以350g离心8分钟。弃去上清液，然后向PBS样品添加100μL抗CD37-PE(与90μL PBS混合的10μL抗CD37-PE)或向同型对照和UiO-66-(COOH)2aCD37样品添加100μL抗小鼠-PE(与90μL PBS混合的10μL抗小鼠-PE)。将样品孵育并连续混合30分钟，然后添加400μL在PBS中的10％ FBS，并以350g离心8分钟。弃去上清液，然后添加400μL在PBS中的10％ FBS并进行流式细胞术分析。
本实验中使用的稳定性对照样品是通过将UiO-66-(COOH)2抗CD37在20度下储存6个月来制备的。
图13提供了示出抗CD37缀合的MOF(NP1)结合CD37阳性细胞，并且在室温下稳定至少6个月的结果。
实施例5：与结直肠细胞系结合的MOF-抗EpCAM和MOF-抗HER2细胞
本实验表明抗EpCAM或抗HER缀合的UiO-66-(COOH)2结合表达两种抗原的结直肠癌细胞(HTC116和HT29)。HTC116细胞来源于成年男性结肠癌患者的结肠。并且HT29细胞系来源于患有结直肠腺癌的女性患者的原发性肿瘤。因此，说明抗EpCAM和抗HER-抗体(IgG)缀合的UiO-66-(COOH)2二者均可以识别结直肠来源的癌细胞。
过程：
将细胞以50 000个细胞/孔接种在96孔板中，并在完全10％胎牛血清(FBS)Roswell Park Memorial Institute(RPMI)细胞培养基中培养过夜。第二天，将培养基从每个孔中弃去，然后添加在预温热的细胞培养基中稀释的2μg抗EpCAM、2μg同种型对照或15μLUiO-66-(COOH)2(NP1)直至每孔200μL的总体积。将样品在37℃下孵育30分钟，然后弃去培养基，并轻轻地添加200μL PBS(磷酸盐缓冲盐水)两次。向每个样品添加100μL PBS和100μL抗人IgG-HRP溶液(2.5μL抗人IgG-HRP溶液/mL)，并在室温下孵育30分钟。在二次染色之后，将细胞用PBS轻轻地洗涤两次，然后向每个孔添加100μL TMB(3,3',5,5'-四甲基联苯胺)HRP(辣根过氧化物酶)底物溶液并孵育15分钟。向每个孔添加100μL终止溶液以终止反应，然后在450nm处测量每个孔的吸光度。吸光度在图中记录为“HRP信号”。图14示出了抗EpCAM和抗HER2 UiO-66-(COOH)2结合结直肠癌细胞(HTC116和HT29)。
实施例6：MOF-抗HER2乳腺癌细胞相互作用
本实验表明抗HER2缀合的UiO-66-(COOH)2结合HER2阳性癌细胞(JIMT1细胞)。JIMT1细胞是来源于患有乳腺导管腺癌的女性患者的上皮细胞。因此，JIMT1细胞相互作用说明了抗HER2缀合的UiO-66-(COOH)2如何能够识别乳腺来源的癌细胞。
过程：对于JIMT1细胞相互作用，使用与结直肠癌细胞相互作用相同的过程，参见实施例5(图14)。
图15示出了抗HER2缀合的UiO-66-(COOH)2与乳腺癌细胞JIMT1细胞结合。
实施例7：MOF在人血清中对镭223(Ra223)的吸附和保留能力
在本实验中，UiO-66-(COOH)2装载有Ra223，以证明在相关环境(血清)中的吸附和保留。UiO-66-(COOH)2吸附Ra223，然而，由于Xofigo用作Ra223来源，Na+的存在很可能影响吸附效率。提高UiO-66-(COOH)2浓度改善了吸附效率(从59％至97％)，并且当使用低UiO-66-(COOH)2浓度时，使用纯的Ra223也将很可能改善吸附。装载Ra223的UiO-66-(COOH)2的血清攻击证明了在五天时期期间94％的保留能力。
过程：
将与抗HER2抗体和聚乙二醇(PEG)缀合的0.0085mg(低)、0.085mg(中)和0.85mg(高)UiO-66-(COOH)2与10kBq Ra223混合，并在室温下搅拌60分钟。将MOF回收，用蒸馏水洗涤两次，然后用Hidex仪器测量总γ放射活性(A)。在弃去上清液之后，将剩余的0.85mg(高)UiO-66-(COOH)2沉淀物混悬在胎牛血清(FBS)中。将MOF/血清混悬液在室温下保存5天，在第1天在离心之后分析总上清液，在FBS中补充沉淀物，并在离心之后在第5天对上清液取样(B)。
结果：Hidex分析表明UiO-66-(COOH)2吸附溶液中59％至97％的Ra223，参考图16A)。此外，最高剂量的UiO-66-(COOH)2在5天血清攻击之后保留94％的Ra 223，参考图16B)。
实施例8：装载镭223(Ra223)的UiO-66-(COOH)2在健康小鼠中的生物分布。
本实验示出了Ra223是如何在体内被MOF原型所容纳的，显示出了与Ra223(Xofigo)相比不同的生物分布。如实施例7中所述的，Xofigo中Na+的存在最有可能显著地影响装载镭的UiO-66-(COOH)2(NP1)在体内的保留，导致镭移动至骨。
过程：
将10kBq Ra223/0.085mg MOF孵育24小时，然后洗涤(离心并弃去上清液，然后添加蒸馏水)并重悬于生理盐水中，以用于注射到健康小鼠中(475kBq/kg小鼠)。在对照小鼠中，同时注射475kBq/kg的Xofigo。在注射之后18小时处死小鼠，然后收获肝、肾、脾、颅骨、股骨、皮肤、血液、小肠、大肠、胃、肺、心、脑和淋巴结。
将大多数主要器官(如图17中所指出的)用HIDEX通过伽马发射分析来分析，参考图17。装载Ra223的纳米粒保护Ra223不积聚到骨组织中。
实施例9.装载Ra223的UiO-66-(COOH)2在体内的安全耐受性。
进行最大耐受剂量(maximum tolerabledose，MTD)实验以确定最大耐受剂量，该剂量已经并将用于生物分布和处理实验。对于一些注射了937kBq或1875kBq/kg的小鼠观察到体重减轻和红斑，并将其处死。体重减轻是对副作用的客观量度，并且体重没有减轻意味着小鼠是健康的。因此，在这些条件下，MTD为475kBq/kg。
过程：
在此将MTD限定为小鼠仍然存活而没有太严重的副作用的最大耐受剂量。使用了6个剂量水平，从55kBq/kg开始，并将剂量加倍，直至1870kBq/kg，其中每个原型(UiO-66-(COOH)2抗HER2、UiO-66-(COOH)2抗EpCAM或UiO-66-(COOH)2PEG)的每个剂量水平有2只小鼠。参见图18。示出了注射了937或1875kBq装载镭的纳米粒的小鼠确实减轻了显著量的体重，并被处死。因此，MTD被设定为475kBq，这与在其他研究中在纯镭下观察到的相比更低。这意味着(如在生物分布实验中观察到的)相对于分泌更频繁的纯镭，更多的镭在体内循环。注射高剂量的空UiO-66-(COOH)2PEG(10mg/kg)没有导致症状或体重减轻。
实施例10.与PEG缀合的UiO-66-(COOH)2(NP)的生存力测试证明在体外没有毒性。
在两天内，将HT29和HCT116暴露于递增剂量的NP，然后分析细胞生存力，表明在这些条件下NP没有诱导细胞死亡。
过程：
将HT29或HCT116暴露于0.001至500g/孔的UiO-66-(COOH)2(NP)中，并在37℃下在5％ CO2下在湿润的培养箱中培养24和48小时，然后弃去上清液并添加100μL新鲜细胞培养基(10％胎牛血清(FBS)Roswell Park Memorial Institute(RPMI))以及20μL含有四唑化合物[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑内盐；MTS]和电子偶合试剂(吩嗪硫酸乙酯；PES)的CellTiter/>AQueous One SolutionReagent(Promega)。将每块板在37℃下在5％ CO2下在湿润的培养箱中孵育1.5小时，然后在读板器中测量490nm处的吸光度。
参考图19A和B)吸光度在所有条件下都没有变化，因此意味着每个孔的细胞含量在48小时的时期内没有变化。
实施例11.计划的实验：与抗HER2、抗EpCAM抗体和聚乙二醇(PEG)缀合的UiO-66-(COOH)2(NP)的生物分布，以研究具有和不具有抗体的NP的肿瘤靶向。
过程：
将研究靶向EpCAM或HER2的UiO-66-(COOH)2的生物分布，以及其使用代表HER2+乳腺癌和EpCAM结直肠癌的肿瘤模型定位于肿瘤的能力。为了研究纳米粒(nanoparticle，NP)的特异性，还将使用除了放射性之外颗粒上附着和不附着抗体的NP。将在处理后第0天至第30天处死小鼠以研究药物随时间的生物分布，并将考虑生物分布对肿瘤的特异性。将小鼠在每个时间点处用每种药物处死。对于两种EpCAM靶向药物，这将在两种或更多种模型(例如HCT116和HT29)中进行研究，其中肿瘤在例如肝和腹膜内生长。对于腹膜内生长的肿瘤，该物质将通过静脉内(intra Intravenous，iv)或腹膜内(Intraperitoneal，ip)注射，以研究哪种注射形式对腹膜腔中生长的肿瘤具有最佳的生物分布。两种HER2靶向药物将在导致乳腺癌、肝肿瘤和腹膜肿瘤的至少两种模型，例如SKBR3(细胞系)和BBRC160(PDX)中进行研究。
实施例12.计划的实验：进行与抗HER2、抗EpCAM抗体和聚乙二醇(PEG)缀合的UiO-66-(COOH)2(NP)的作用研究，以研究具有和不具有抗体的NP的肿瘤杀伤。
过程：
将在代表HER2+乳腺癌(SKBR3和BB6RC160)和三种EpCAM+结直肠肿瘤(HCT116、HT29和SW620)的两种肿瘤模型中测试UiO-66-(COOH)2降低肿瘤生长的能力。由于结直肠癌经常转移至肝和腹腔，因此研究UiO-66-(COOH)2在这些环境中的效力是有意义的，因为它们具有与患者中的肿瘤更相似的微环境。
Claims (16)
1.颗粒，其包含：
-MOF，其中所述MOF包含：
-形成孔的无机单体和有机单体的重复三维网络，和
-至少一种延伸到孔中的游离官能团，其中所述官能团选自包含以下的组：羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、伯胺、仲胺、及其组合；
-任选地至少一个靶向部分，所述靶向部分在所述颗粒的外表面上与所述颗粒连接；以及
-至少一种放射性核素，其中所述至少一种放射性核素选自包含以下的组：镭-223、镭-224、镭-225、铋-212、铋-213、铅-212、锕-225、钍-227、铽-149和铽-161；
并且其中所述至少一种放射性核素位于至少一个所述孔中。
2.根据权利要求1所述的颗粒，其中所述MOF是UiO-66-COOH或UiO-66-(COOH)2。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的颗粒，其中所述放射性核素是选自包含以下的组的放射性核素阳离子：镭-223、镭-224、镭-225、铋-212、铋-213、铅-212、钍-227、铽-149和铽-161。
4.根据前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中所述至少一种放射性核素是镭-223。
5.根据前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中所述颗粒是纳米粒。
6.根据前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中存在至少一个靶向部分。
7.根据前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中存在至少一个靶向部分，并且所述至少一个靶向部分是抗体。
8.药盒，其在第一容器中包含：
颗粒，所述颗粒包含：
-MOF，其中所述MOF包含：
-形成孔的无机单体和有机单体的重复三维网络，和
-至少一种延伸到孔中的游离官能团，其中所述官能团选自包含以下的组：羧酸、羧酸盐/酯、羟基、磺酸、磺酸盐/酯、巯基、伯胺、仲胺、及其组合；
-任选地至少一个靶向部分，所述靶向部分在所述颗粒的外表面上与所述颗粒连接；以及
并且在第二个容器中包含，
放射性核素，其中所述放射性核素选自包含以下的组：镭-223、镭-224、镭-225、铋-212、铋-213、铅-212、锕-225、钍-227、铽-149和铽-161，或者产生镭-223、镭-224、镭-225、铋-212、铋-213、铅-212、锕-225、钍-227、铽-149和铽-161中的任一者作为子体的放射性核素。
9.组合物，其包含至少一种根据权利要求1至7中任一项所述的颗粒以及至少一种可药用载体、稀释剂和/或赋形剂。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的颗粒或根据权利要求9所述的组合物，其用作药物。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的颗粒或根据权利要求9所述的组合物，其用于治疗增殖性疾病的方法中。
12.根据权利要求10或权利要求11所述应用的根据权利要求1至7中任一项所述的颗粒或根据权利要求9所述的组合物，其中所述增殖性疾病是癌症。
13.根据权利要求12所述应用的根据权利要求1至7中任一项所述的颗粒或根据权利要求9所述的组合物，其中所述癌症是上皮癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤或混合型癌症。
14.根据权利要求10或权利要求11所述应用的根据权利要求1至7中任一项所述的颗粒或根据权利要求9所述的组合物，其中所述增殖性疾病是增生性疾病或肿瘤性疾病。
15.根据权利要求1至7中任一项所述的颗粒或根据权利要求9所述的组合物，其用于治疗慢性炎性疾病的方法中。
16.根据权利要求1至6中任一项所述的颗粒或根据权利要求9所述的组合物，其用于治疗肝癌的方法中，其中所述颗粒不包含任何靶向部分。
Applications Claiming Priority (3)
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