CN117642182A - 用于制备共加工赋形剂颗粒的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于使用同向双螺杆挤出机制备共加工赋形剂颗粒的方法，其中将至少一种粘结剂和至少一种超级崩解剂一起造粒，并且其中将粘结剂和超级崩解剂在不同位置处引入挤出机中。本发明还涉及通过该方法获得或可获得的共加工赋形剂颗粒。本发明进一步涉及共加工赋形剂颗粒在压片工艺中的用途。

Description

用于制备共加工赋形剂颗粒的方法
技术领域
本发明涉及用于制备共加工赋形剂颗粒的方法，通过所述方法可获得的共加工赋形剂颗粒，以及根据本发明可获得的共加工赋形剂颗粒在压片工艺中的用途。
背景技术
在制药行业中，施用活性药物成分(简称“API”)的最常用的方法是片剂。这样的片剂是通过将一种或多种API和一种或多种药物赋形剂的混合物压缩成片剂而制成的。可以区分几种类型的赋形剂，每种赋形剂在片剂的制备中以及在片剂的崩解期间(例如在水中或在口腔中)都具有其自身的技术贡献。可以识别不同类别的赋形剂：
-填充剂、粘结剂或稀释剂，其用于提供在压缩后将片剂保持在一起的基质并为片剂提供体积(“填充物”)；实例是乳糖、(微晶)纤维素、甘露醇、淀粉、蔗糖、纤维素醚和磷酸二钙；
-润滑剂，其用于防止粉末粘附至设备表面并促进片剂压缩后从模具中弹出；实例是硬脂酸镁、滑石、二氧化硅、硬脂基富马酸镁；
-超级崩解剂，其使得片剂能够在与口腔中的水或唾液接触时快速崩解；实例是淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)。
在本领域中，多年来，含有多于一种赋形剂的赋形剂成分的使用变得越来越重要。这样的组合可以通过简单地混合各种赋形剂来制备，但它们也可以作为所谓的共加工赋形剂获得，其中赋形剂混合物已经经历了特殊工艺，例如湿法或干法造粒或附聚，这不仅将多种赋形剂组合成一种产品，而且与简单的物理混合物相比还改善了其功能特性，如流动性或压实性。这使得这样的共加工赋形剂特别适合于直接压缩工艺。此外，多种赋形剂的共加工也防止了各个组分的分离。
一方面，制药行业不断寻求对赋形剂共混物的改进，使其具有改善的特性如良好的可压缩性、溶解时API的快速释放或例如作为ODT(口腔崩解片)配制剂。
另一方面，共加工赋形剂的生产也需要改进。目前大多数商业共加工赋形剂是通过各种单个成分的悬浮液制备的。将悬浮液喷雾干燥以获得共加工颗粒。这个过程本质上是连续的过程，但缺点是悬浮液需要在喷雾干燥器中进行某种形式的雾化。因此，悬浮液粘度受到限制，进而限制了溶解成分和未溶解成分的比率。
例如在流化床造粒中使用的逐批生产工艺可能受到批次间变化的影响，在批次大小上提供有限的灵活性，并且成本效率低。
此外，在含有超级崩解剂的共加工赋形剂的生产过程中的挑战是保持超级崩解剂的物理活性形式，可以理解的是，如果在一些附聚和造粒过程中使用，这些超级崩解剂对水分非常敏感。
在造粒工艺中经常使用的高剪切也是不利的，因为这会导致各个组分的机械降解，从而导致功能性和稳定性的损失。此外，由于高剪切造粒是分批工艺，因此该工艺的规模对产品特性有很大影响。
因此，需要一种改进的用于制备共加工赋形剂的方法，该方法减轻了一个或多个上述缺点。
WO 2008/020990示出了在压片工艺中使用赋形剂物理共混物的方法。物理共混物的缺点是可能容易发生颗粒分离。此外，赋形剂的物理共混不会改善其流动性或其他功能特性，因此当共混物与流动性差的API组合时，可能需要造粒步骤。
WO 2012/075455描述了制备糖醇或糖、超级崩解剂和多功能添加剂的颗粒的造粒方法。
US10792634提供了使用双螺杆挤出机的方法，其中赋形剂颗粒是使用蒸汽制备的。
EP 3445337 B1披露了使用双螺杆挤出机生产固体配制剂的干法造粒方法。
发明内容
现在已经发现，通过对共加工赋形剂的双螺杆挤出生产工艺进行改进，出乎意料地发现包含至少一种粘结剂和至少一种超级崩解剂的共加工赋形剂的改进的功能性。本发明的一个重要方面在于以下事实；在加工中，粘结剂和超级崩解剂的引入是在该工艺中使用的挤出机中的不同位置处进行的。
因此，在第一方面，本发明涉及一种用于使用同向双螺杆挤出机制备共加工赋形剂颗粒的方法，该双螺杆挤出机至少具有输送区、捏合区和混合区，该方法包括以下步骤：
a.将至少一种粘结剂进料到该挤出机的该输送区；
b.将该粘结剂输送向该捏合区；
c.将溶剂进料到该挤出机的该输送区的起点与终点之间的至少一个位置处，从而将粘结剂润湿；
d.在该挤出机的该捏合区中捏合经润湿的粘结剂以形成粘结剂附聚物；
e.将经捏合润湿的粘结剂附聚物输送至该混合区；
f.将一种或多种超级崩解剂进料到该混合区，从而形成粘结剂和该一种或多种超级崩解剂的附聚物；
g.收集来自该挤出机的该粘结剂和超级崩解剂的附聚物；以及
h.将该粘结剂和超级崩解剂的附聚物干燥以形成该共加工赋形剂颗粒；
其中该粘结剂选自由以下组成的组：
(i)二糖；
(ii)单糖；
(iii)多元醇；
(iv)纤维素衍生物，其选自由以下组成的组：纤维素纤维、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、及其混合物；
(v)淀粉；
(vi)无机盐；
及其混合物；
并且其中该超级崩解剂选自由以下组成的组：淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素、大豆多糖、波拉克林钾、藻酸钙、藻酸、及其混合物。
在第二方面，本发明涉及通过本发明的方法可获得的共加工赋形剂颗粒。
在第三方面，本发明涉及通过根据本发明的方法获得的共加工赋形剂颗粒在压片工艺中的用途。
具体实施方式
定义。
“API”具有其在本领域中的常规含义，并且是指活性药物成分。
“直接压缩”具有其在本领域中的常规含义并且是指在没有任何先前的湿法或干法造粒的情况下直接压缩API和合适赋形剂的混合物的压片工艺。
“粘结剂”具有其在本领域中的常规含义，并且是指将例如片剂的配制剂保持在一起的赋形剂。粘结剂也可以为某些低活性剂量的片剂提供体积。
“超级崩解剂”具有其在本领域中的常规含义，并且是指促进片剂在溶剂或口腔中崩解并确保片剂组分的快速溶解的赋形剂。
“ODT”是口腔崩解片剂并具有其在本领域中的常规含义，并且是指被制成为在口腔中快速崩解的片剂。
“同向双螺杆挤出机”具有其在本领域中的常规含义，并且是指两个相互啮合的螺杆在同一方向上旋转的挤出机。
输送元件：设计为用于将材料运送通过挤出机同时对材料施加低剪切力的螺旋形元件。螺距决定了输送能力，其中较长的螺距可以适应较高的吞吐量。
捏合区/捏合元件：捏合区由各个捏合元件组成，这些捏合元件对润湿的粉末块施加高机械能。成对的捏合元件在螺杆的相互啮合区域中提供压实区域。捏合元件之间的压实导致致密化，并将液体挤压到颗粒的外部，从而允许通过固结生长。捏合元件典型地以30°、60°或90°的角度偏移。
混合器元件：在双螺杆挤出工艺中通常使用不同类型的分配式混合器元件。混合器元件在挤出机中以低剪切力分配和重组流动流，从而提供材料的混合和输送。与捏合元件相比，通过梳状混合器元件施加到材料上的机械能低得多。混合器元件的实例包括梳状混合器元件、螺旋状混合器元件、齿状混合器元件和其他分配式混合元件。
梳状混合器元件由垂直于流动方向布置的环组成，该环包含斜切口，以允许材料通过元件。螺旋状混合器元件由标准的螺杆型材组成，该螺杆型材具有在整个飞行尖端(flight tip)上切割的槽以增加泄流，这在挤出机内提供了材料流的分配式混合。螺旋状混合器元件也会导致材料回流，从而增加停留时间。
术语“润湿”(wetting/wetted)通常涉及使粘结剂颗粒与溶剂接触的过程，这意味着术语“湿润”不限于仅被水润湿，而是包括使粘结剂与有机溶剂、有机溶剂的混合物、或水和一种或多种有机溶剂的混合物接触。
方法。
-崩解测试定义：
○崩解时间是在用温度为37℃的去矿化水为介质的Erweka崩解测试仪(ZT122，德国)上测量的。当片剂溶解时以秒为单位报告崩解时间。对六个片剂进行测量，并将该值报告为六个片剂的平均值。
-共加工赋形剂颗粒的染色方法：
○用卢戈碘液(在水中的碘/碘化钾)和甘油的混合物润湿颗粒。随后在立体显微镜下观察颗粒。
本发明涉及用于生产共加工赋形剂颗粒的改进的方法，该方法在用根据本发明制备的颗粒压制的片剂的崩解时间方面提供更好的功能性。此外，本发明的方法可以连续地进行，优选在稳定状态下，在有限的空间中，并且任选地在同时操作多于一个挤出机的情况下，使其成为高效和可扩展的方法。此外，用本发明的方法制备的共加工赋形剂颗粒允许在赋形剂颗粒的组成和功能性方面具有高的一致性和可重复性。连续工艺还允许使用在线过程传感器来监测和控制产品品质。在有缺陷的情况下，受影响的产品流可能被拒绝。一旦再次达到足够的产品品质，商业生产就会继续。
因此，在第一方面，本发明涉及一种用于使用同向双螺杆挤出机制备共加工赋形剂颗粒的方法，该双螺杆挤出机至少具有输送区、捏合区和混合区，该方法包括以下步骤：
a.将至少一种粘结剂进料到该挤出机的该输送区；
b.将该粘结剂输送向该捏合区；
c.将溶剂进料到该挤出机的该输送区的起点与终点之间的至少一个位置处，从而将粘结剂润湿；
d.在该挤出机的该捏合区中捏合经润湿的粘结剂以形成粘结剂附聚物；
e.将经捏合润湿的粘结剂附聚物输送至该混合区；
f.将一种或多种超级崩解剂进料到该混合区，从而形成粘结剂和该一种或多种超级崩解剂的附聚物；
g.收集来自该挤出机的该粘结剂和超级崩解剂的附聚物；以及
h.将该粘结剂和超级崩解剂的附聚物干燥以形成该共加工赋形剂颗粒；
其中该粘结剂选自由以下组成的组：(i)二糖；(ii)单糖；(iii)多元醇；(iv)纤维素衍生物，其选自由以下组成的组：纤维素纤维、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、及其混合物；(v)淀粉；(vi)无机盐；及其混合物；
并且其中该超级崩解剂选自由以下组成的组：淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素、大豆非淀粉多糖、波拉克林钾、藻酸钙、藻酸、及其混合物。
本领域技术人员将意识到，在根据本发明的方法中，混合区在捏合区的下游。
本发明中使用的同向双螺杆挤出机是本领域已知的设备，并且本领域技术人员知道这样的设备的操作模式。它们通常被配置为模块化机器，这意味着螺杆配置的某些部件可以互换。螺杆优选安装在花键轴上、优选在封闭的套筒中。
挤出机的输送区、捏合区和混合区包括在机筒中，并且优选地，机筒的长度等于上述区域加在一起的长度。优选地，筒的长径比(L/D)在20与40之间。
同向双螺杆挤出机的一般配置(包括用于这样的挤出机的技术术语)的实例描绘于https://extruders.leistritz.com/en-row/extrusion/brochures/leistritz-zse- maxx-en.pdf.中。
在本发明的方法中，挤出机至少包括输送区，该输送区优选包括两个相互啮合的同向旋转螺杆。一个或多个螺杆单元可以安装在轴上以调节输送区的长度。输送区优选用于将至少一种粘结剂运送向捏合区。
粘结剂可以优选地用体积进料器或重量进料器以恒定的进料速率进料到挤出机中。可以改变粘结剂进料速率以增加或减少该工艺的吞吐量。
挤出机的捏合区优选包括捏合元件、优选3-10个捏合元件。优选地，捏合元件的偏移角在30°-90°的范围内。
捏合区用于使粘结剂在溶剂的存在下附聚，该溶剂是在捏合元件之前的位置处添加到粘结剂中的。
本发明的方法中使用的溶剂可以选自由水、有机溶剂、及其混合物组成的组。
优选的溶剂是水。
在另一个实施例中，优选地，溶剂是有机溶剂，更优选地选自以下的组：乙醇、丙酮、正丙醇、异丙醇、及其混合物。最优选的是异丙醇作为有机溶剂。
捏合元件在粘结剂通过时向粘结剂施加高剪切力，并且它们还提供粘结剂和溶剂的混合。与溶剂混合和高剪切力的组合导致粘结剂颗粒粒化为更大的粘结剂附聚物。
优选地，挤出机中可以存在位于捏合区与混合区之间的第二输送区。该第二输送区用于将捏合元件中形成的粘结剂附聚物运送向混合区。
同向双螺杆挤出机的混合区优选包括至少一个混合器元件、更优选梳状混合器元件或螺旋状混合器元件。
在混合区中，将一种或多种超级崩解剂添加到形成的粘结剂附聚物中，所述附聚物优选已通过第二输送区从捏合区输送到混合区。
该至少一个混合器元件优选提供粘结剂和超级崩解剂的分配式混合。
在混合区中，形成了粘结剂和超级崩解剂的附聚物。已经发现，在混合区中，超级崩解剂开始粘附到粘结剂附聚物的表面。
优选地，在实施例中，挤出机中存在位于混合区之后的包括诸如相互啮合的同向旋转螺杆等输送元件的第三输送区，其中输送元件将粘结剂和超级崩解剂的附聚物运送到挤出机的出口。
挤出机的螺杆速度优选保持恒定，更优选以在100-1000rpm之间的速率恒定。
优选地，将螺杆的角速度设定在1-42rad/s之间、更优选地15-37rad/s、最优选地21-31rad/s的值。
本领域技术人员知道如何设定螺杆速度和/或螺杆的角速度。
已经发现，步骤a.-g.可以在相对低的温度下执行，从而使该方法节能，并对粘结剂和超级崩解剂造成最小的损害。因此，步骤a.-g.中的温度优选保持在10℃-60℃之间、更优选在15℃-50℃之间、最优选在20℃-30℃之间。
优选地，收集来自挤出机的出口的粘结剂和超级崩解剂的附聚物。
将粘结剂和超级崩解剂的附聚物干燥以形成共加工赋形剂颗粒优选在合适的干燥器中、更优选在流化床干燥器中进行。优选地，干燥进行至少5分钟、更优选5-10分钟。干燥温度优选在40℃与80℃之间。
优选地，使共加工赋形剂颗粒进一步经历研磨和/或筛分步骤，以控制颗粒的粒径分布。更优选地，进行筛分步骤以去除较大颗粒，例如大于600μm的较大颗粒。
优选地，进行研磨步骤以使过大颗粒破碎，例如将平均粒径减小到小于200μm。
在研磨步骤之后可以优选地进行筛分步骤。
优选的是共加工赋形剂颗粒的中值粒径(定义为x50)在100-200μm之间。
定义为x50的中值粒径是如通过激光衍射测定的一半颗粒较大而另一半颗粒较小的尺寸。
优选的是粘结剂在约25℃呈固态。粘结剂更优选是粉末或颗粒。
如前所指示的，根据本发明的粘结剂选自由以下组成的组：(i)二糖；(ii)单糖；(iii)多元醇；(iv)纤维素衍生物，其选自由以下组成的组：纤维素纤维、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、及其混合物；(v)淀粉；(iv)无机盐；及其混合物。在优选的实施例中，粘结剂包括二糖。
在甚至更优选的实施例中，粘结剂是选自由以下组成的组的二糖：乳糖、蔗糖、麦芽糖、及其混合物。
最优选地，二糖包含乳糖。已经发现，在用根据本发明的共加工赋形剂颗粒压缩的片剂的溶解特性方面，乳糖的使用提供了良好的结果。
如果使用乳糖，则可以使用任何类型的粉末形式乳糖。例如，可以使用如通过激光衍射测量测量的中值粒径(x50)为40和30微米的研磨乳糖类型，但也可以使用其他类型或等级。合适的激光衍射仪器是配备有Rodos干粉分散单元的Sympatec Helos R。
最优选地，所用的乳糖是乳糖一水合物。
合适类型的乳糖一水合物是例如来自德国DFE制药公司的Pharmatose 200M、Pharmatose 350M、或Lactochem Fine Powder。
在另一个实施例中，粘结剂是单糖，优选地是葡萄糖。
在又另一个实施例中，粘结剂是多元醇，优选地其是选自由以下组成的组的多元醇：甘露醇、山梨醇、赤藓糖醇、木糖醇、及其混合物。最优选的多元醇是甘露醇。合适的甘露醇可以从罗盖特公司(Roquette)或SPI制药公司获得，例如来自罗盖特公司的Pearlitol50C。
在又另一个实施例中，粘结剂是选自由以下组成的组的纤维素衍生物：纤维素纤维、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、及其混合物。在甚至更优选的实施例中，纤维素衍生物是微晶纤维素，最优选的是x50在50μm与100μm之间的微晶纤维素。合适的类型是均来自德国DFE制药公司的Pharmacel 101和Pharmacel102。
作为粘结剂的优选的淀粉选自由以下组成的组：天然淀粉、部分糊化的淀粉、完全预糊化的淀粉、及其混合物。
淀粉优选来源于玉米、马铃薯或大米、及其混合物。
如果粘结剂是无机盐，则其优选为磷酸二钙。
本发明的方法中使用的超级崩解剂选自由以下组成的组：淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素、大豆非淀粉多糖、波拉克林钾、藻酸钙、藻酸、及其混合物。优选的是淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠或这两者的组合。最优选的是淀粉乙醇酸钠。
合适的淀粉乙醇酸钠是来自德国DFE制药公司的Primojel；合适的交联羧甲基纤维素钠是来自德国DFE制药公司的Primellose；合适的交聚维酮是来自美国亚什兰公司(Ashland)的Polyplasdone XL。
为了清楚起见，关于本发明，必须理解粘结剂和超级崩解剂不是相同的化合物。
因此，对于以羟丙基纤维素为粘结剂和低取代羟丙基纤维素作为超级崩解剂的实施例，本领域技术人员将清楚，这两种化合物是化学上不同的组分，它们在被羟丙基取代的程度上彼此不同。
适于用作根据本发明的粘结剂的羟丙基纤维素是部分O-(2-羟丙基化)纤维素，其特征在于如美国药典委员会第6阶段协调，官方2014年12月的定义，以干基计算，羟丙基(-OCH2CHOHCH3)的含量不小于53.4％且不大于80.5％。
HPC的羟丙基含量的分析方法也描述在所述USP文件中。
适于用作根据本发明的超级崩解剂的低取代羟丙基纤维素是低取代O-(2-羟丙基化)纤维素，其特征在于如美国药典委员会，第4阶段协调，官方2019年5月1日的定义，以干基计算，羟丙基(-OCH2CHOHCH3)的含量不小于5.0％且不大于16.0％。
低取代HPC的羟丙基含量的分析方法也描述在所述USP文件中。
为了共加工赋形剂颗粒的良好性能，粘结剂与超级崩解剂的wt./wt.比率是重要的。因此，该方法中粘结剂与超级崩解剂的wt./wt.比率优选在99/1与80/20之间、更优选在99/1与90/10之间、最优选在98/2与94/6之间。
本领域技术人员将理解，粘结剂和超级崩解剂向适用的挤出机区域中的进料速率是以在共加工赋形剂颗粒中获得期望的粘结剂与超级崩解剂的wt.比率的方式设定的。
为了使粘结剂颗粒化并由此形成粘结剂的颗粒，在捏合步骤中，可以在方法步骤c.中将一定量的溶剂添加到粘结剂中。因此，在本发明的方法中，溶剂与粘结剂的wt./wt.比率优选在1/100与50/100之间、更优选在3/100-30/100之间、最优选在5/100-25/100之间。
优选的是，在制备方法中，将溶剂在步骤c.中以受控的方式，优选地使用定量计量系统和/或泵，添加到输送区中，在输送区中使溶剂与粘结剂接触。
如上所述，将溶剂进料到挤出机的输送区的起点与终点之间的至少一个位置处，从而将粘结剂润湿。在一个实施例中，将粘结剂与所述溶剂一起添加。在这种情况下，优选地，步骤c.中使用的粘结剂是与步骤a.中使用的相同的粘结剂。在根据本发明的另一个实施例中，步骤c.中使用的粘结剂是与步骤a.中使用的粘结剂不同的粘结剂。
本发明进一步涉及通过本发明的方法可获得的共加工赋形剂颗粒。
通过本发明的方法可获得的共加工赋形剂颗粒优选包含至少一种粘结剂和超级崩解剂，该粘结剂选自由以下组成的组：(i)二糖；(ii)单糖；(iii)多元醇；(iv)纤维素衍生物，其选自由以下组成的组：纤维素纤维、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、及其混合物；(v)淀粉；(vi)无机盐；及其混合物，该超级崩解剂选自由以下组成的组：淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素、大豆非淀粉多糖、波拉克林钾、藻酸钙、藻酸、及其混合物。在优选实施例中，粘结剂是或包含二糖，优选乳糖。在另一个实施例中，粘结剂是或包含选自由以下组成的组的纤维素衍生物：纤维素纤维、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、及其混合物，更优选地，粘结剂是或包含微晶纤维素。在另一个优选实施例中，优选的超级崩解剂是淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠或这两者的组合。最优选的是淀粉乙醇酸钠。
本发明还涉及通过本发明的方法获得或可获得的共加工赋形剂颗粒在压片工艺中的用途。优选地，压片工艺是直接压缩工艺。优选的是在压片工艺中使用至少一种活性药物成分。优选地，在实施例中，压片工艺是用于制备口腔崩解片的工艺。
本发明的共加工赋形剂颗粒的另外的组分、量和/或实施例与本发明的方法中使用的那些相同。
根据本发明的颗粒由于其物理特性和在片剂中施用时观察到的崩解特性而是新颖和不同的，并且比使用一步挤出工艺或流化床附聚工艺制备的共加工赋形剂表现更好。在根据本发明的颗粒中，超级崩解剂主要结合到颗粒的表面，这与一步挤出工艺形成对比，在一步挤出工艺中粘结剂和超级崩解剂预先组合，并从挤出工艺或流化床附聚工艺一开始就一起加工。在这两种现有技术方法中，超级崩解剂都被捕获在颗粒内。例如在崩解剂包含淀粉乙醇酸钠时，这种差异可以通过使用碘染色方法使超级崩解剂呈现紫色来验证。结果，在本发明的颗粒中，使用显微镜，在共加工赋形剂颗粒的表面上可见离散的深紫色斑点。另一方面，由其他两种方法制备的赋形剂颗粒中的颜色显示出弥漫的紫色雾状，表明超级崩解剂均匀分布在颗粒内部，而不是作为离散斑点存在于颗粒的表面上。
或者，可以使用扫描电子显微镜(SEM)技术对颗粒进行分析。
附图说明
图1.用于制备共加工乳糖-超级崩解剂产品的双螺杆挤出装置示意图。
1＝乳糖粉末进料器，2＝蠕动泵，3＝MilliQ纯化水，4＝超级崩解剂添加位置，5＝输送元件，6＝捏合元件，7＝机筒温度控制，8＝产品出口。
图2.挤出机中使用的螺杆配置的照片，指示了不同的螺杆区和三种组分的添加位置。
图3.碘染色的根据本发明的共加工赋形剂的显微图像。超级崩解剂(Primojel)已用碘染色，导致呈紫色。图像显示了数百微米的乳糖颗粒，其表面附着有Primojel颗粒。
图4.颗粒内掺入有4％超级崩解剂(Primojel)的颗粒状乳糖(Pharmatose 350M)的显微图像。Primojel的碘染色显示超级崩解剂被均匀地掺入颗粒内。比例尺表示1mm(上图)和200μm(下图)。碘染色的共加工赋形剂是通过双螺杆挤出制备的，其中首先将粘结剂和超级崩解剂混合，并且然后使其经受螺杆挤出(不是根据本发明)。
实验部分
实例1.
根据本发明的乳糖和超级崩解剂的共加工赋形剂颗粒的制备。另请参见图1。在同向双螺杆挤出机(长度:直径＝25:1)(Eurolab 16，赛默飞世尔科技公司(Thermo FisherScientific))上进行造粒。将乳糖一水合物粉末(粘结剂)用体积进料器以恒定的进料速率进料到挤出机的输送区。可以改变乳糖进料速率以增加或减少该工艺的吞吐量。使用的乳糖等级为Pharmatose 200M和Pharmatose 350M(均来自DFE制药公司)，平均粒径分别为40μm和30μm。用作起始材料的乳糖的粒径对最终产品没有显著影响，因此也可以使用更细或更粗的乳糖等级。使用蠕动泵(Sci-Q 300，英国沃森马洛公司(Watson-Marlow))通过第二开口将水性溶剂(室温下的Milli-Q水)进料到输送区中，但刚好在双螺杆挤出机的捏合区之前。水/乳糖wt./wt.比率可以通过控制泵的速度来改变，其中较大量的水产生较大的颗粒。在当前实验中使用的水/乳糖wt./wt.比率是1/10。通过第三个开口手动将超级崩解剂添加到挤出机的混合区中。可以改变超级崩解剂的量以制备具有不同乳糖/超级崩解剂比率的产品。在当前的实验中，将超级崩解剂的量固定为所用乳糖量的4wt.％。挤出机的螺杆速度和机筒温度分别保持恒定在250rpm和20℃。
挤出机中用于造粒的螺杆配置由四个区组成。第一区仅由输送元件组成。这些输送元件用于将乳糖从进料器运送到挤出机的第二开口，在第二开口处添加水。螺杆配置的第二区由5个捏合元件组成，捏合元件以60°的前向角度交错排列，并直接位于将水添加到挤出机中的位置之后。捏合元件在粉末通过时向粉末施加高剪切力，并且它们还提供乳糖粉末和水的混合。与水混合和高剪切力的组合导致乳糖颗粒粒化为更大的乳糖颗粒。螺杆配制的第三区同样由输送元件组成，所述输送元件用于将材料运送到挤出机的第三端口，在第三端口处添加超级崩解剂。在添加超级崩解剂的位置之后，螺杆配置的第四区由输送元件和梳状混合器元件的组合组成。这些梳状混合器元件提供乳糖和超崩解剂的分配式混合，并且输送元件用于将最终产品运送到挤出机的出口，在挤出机的出口处收集产品。收集后，将产品在流化床干燥器中在60℃的温度下干燥5-10分钟以除去水。为了控制最终产品的粒径，对其进行研磨以使过大的颗粒破碎。最终产品的中值粒径(x50)为约200μm。
对颗粒进行碘染色，参见图3。颗粒外部的超级崩解剂斑点清晰可见。
对比实例2.
不是根据本发明的乳糖和超级崩解剂的共加工赋形剂颗粒的制备。
在2升罐中使用Turbula共混机以96rpm将乳糖(Pharmatose 350M)和淀粉乙醇酸钠(Primojel)预共混10分钟。将超级崩解剂的量固定为所用乳糖量的4wt.％。将所得共混物用体积进料器以恒定的进料速率进料到挤出机的输送区。使用蠕动泵(Sci-Q 300，英国沃森马洛公司(Watson-Marlow))通过第二开口将水性溶剂(室温下的Milli-Q水)进料到输送区中，但刚好在双螺杆挤出机的捏合区之前。在当前实验中使用的水/乳糖wt./wt.比率是1/10。挤出机的螺杆速度和机筒温度分别保持恒定在250rpm和20℃。所使用的螺杆配置与实例1中相同。从挤出机中收集产品，随后在流化床干燥器中在60℃的温度下干燥5-10分钟以除去水。为了控制最终产品的粒径，对其进行研磨以使过大的颗粒破碎。最终产品的中值粒径(x50)为约200μm。
也对这些颗粒进行了碘染色(图4)，颗粒非常清楚地显示呈弥漫的紫色雾状，表明超级崩解剂均匀分布在颗粒内部。
实例3.
用来自实例1和2的样品制备ODT片剂。
压片前，使所有材料在温度为20℃、相对湿度为30％的气候室(HPP110，美墨尔特公司(Memmert))中调节过夜。随后，添加0.5％w/w的硬脂酸镁，并在Turbula共混机中以96rpm共混2分钟。
用旋转压片机(RoTab T，Luxner公司)压缩片剂，该旋转压片机使用25rpm的旋转频率和13rpm的转塔速度，得到60ms的停留时间。调整模具的填充深度以获得每片250(±2)mg的片剂。所使用的冲头是直径为9mm的平斜面(iHolland公司)。将片剂在5kN、10kN和15kN的三种不同压缩力下压实。
实例4.
通过自动片剂测试仪(Sotax AT50)分析片剂的重量、直径、厚度和压碎强度。片剂压碎强度是使片剂破碎所需的最大力，并且该力是在120mm/min的恒定速度下测量的。由片剂压碎强度、片剂的直径和厚度计算片剂抗张强度(TTS)。报告的值是二十个片剂的平均值。
崩解时间是在用温度为37℃的去矿化水为介质的Erweka崩解测试仪(ZT122，德国)上测量的。当片剂溶解时以秒为单位报告崩解时间。对六个片剂进行测量，并将该值报告为六个片剂的平均值。
片剂抗张强度结果：
压缩力 实例1 对比实例2
5kN 0.49MPa 0.70MPa
10kN 1.31MPa 1.62MPa
15kN 2.04MPa 2.78MPa
崩解时间结果(秒)：
压缩力 实例1 对比实例2
5kN 31s 1632s
10kN 46s 1648s
15kN 46s 1662s
结果表明，使用根据本发明的共加工赋形剂颗粒(实例1)制成的片剂比使用参考共加工赋形剂颗粒(对比实例2)制成的片剂崩解得快得多，而在10和15kN压缩力下的抗张强度值是足够的。

Claims (15)

1.一种用于使用同向双螺杆挤出机制备共加工赋形剂颗粒的方法，该双螺杆挤出机至少具有输送区、捏合区和混合区，该方法包括以下步骤：
a.将至少一种粘结剂进料到该挤出机的该输送区；
b.将该粘结剂输送向该捏合区；
c.将溶剂进料到该挤出机的该输送区的起点与终点之间的至少一个位置处，从而将该粘结剂润湿；
d.在该挤出机的该捏合区中捏合经润湿的粘结剂以形成粘结剂附聚物；
e.将经捏合润湿的粘结剂附聚物输送至该混合区；
f.将一种或多种超级崩解剂进料到该混合区，从而形成粘结剂和该一种或多种超级崩解剂的附聚物；
g.收集来自该挤出机的该粘结剂和超级崩解剂的附聚物；以及
h.将该粘结剂和超级崩解剂的附聚物干燥以形成该共加工赋形剂颗粒；
其中该粘结剂选自由以下组成的组：
(i)二糖；
(ii)单糖；
(iii)多元醇；
(iv)纤维素衍生物，其选自由以下组成的组：纤维素纤维、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、及其混合物；
(v)淀粉；
(vi)无机盐；
及其混合物；
并且其中该超级崩解剂选自由以下组成的组：淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素、大豆非淀粉多糖、波拉克林钾、藻酸钙、藻酸、及其混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，该粘结剂包含二糖。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，该二糖包括乳糖。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，该粘结剂是微晶纤维素。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，将步骤a.-g.中的温度保持在10℃-60℃之间。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，粘结剂与超级崩解剂的wt./wt.比率在99/1与80/20之间。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，该溶剂与粘结剂的wt./wt.比率在1/100与50/100之间。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，该溶剂选自由水、有机溶剂、及其混合物组成的组。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，该溶剂是水。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，使该共加工赋形剂颗粒进一步经历研磨和/或筛分步骤。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中，该混合区进一步包括至少一个梳状混合器元件或螺旋状混合器元件。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中，该挤出机的螺杆速度保持恒定，优选处于100-1000rpm的速率。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中，将螺杆的角速度设定在1-42rad/s之间的值。
14.共加工赋形剂颗粒，其是通过权利要求1-13中任一项可获得的。
15.通过权利要求1-13中任一项的方法获得的共加工赋形剂颗粒在压片工艺中的用途。
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