CN117642174A - 用于治疗糖尿病性肾病的il1ra来源的肽 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及用于治疗糖尿病性肾病的来源于IL‑1R拮抗剂蛋白(IL1RA)的肽，以及用于治疗糖尿病性肾病。

Description

用于治疗糖尿病性肾病的IL1RA来源的肽
技术领域
本公开涉及用于治疗糖尿病性肾病的来源于IL-1R拮抗剂蛋白(IL1RA)的肽。
背景技术
白细胞介素1(IL-1)是两种不同的促炎细胞因子蛋白IL-1α和IL-1β的总称。IL-1通过结合多种类型细胞上的特异性跨膜受体(IL-1R)发挥其作用。IL-1的作用受到天然抑制剂的抵抗，例如可溶性IL-1受体和IL-1R拮抗剂蛋白(IL1RA)。IL1RA通过阻断IL-1与细胞表面受体的相互作用而抑制IL-1的作用。
本领域已经提出了靶向IL-1以达到抗炎目的的治疗方法。这些包括在关节炎实验模型中施用重组IL-1R拮抗剂蛋白、IL-1捕获融合蛋白、抗IL-1抗体、抗IL-1RI和可溶性IL-1RI和II(Gabay C等人2010年的综述)。
阿那白滞素(Anakinra,US5075222)是一种重组产生的蛋白质，其含有N端、甲硫氨酰化、非糖基化形式的人IL-1RA，可阻断IL-1的作用，但没有任何可检测到的激动剂活性。阿那白滞素已被测试用于治疗类风湿性关节炎、成人发作斯蒂尔病、全身性发作幼年特发关节炎、骨关节炎和2型糖尿病。阿那白滞素被批准用于治疗类风湿性关节炎；它以注射浓缩物的形式提供，每剂100mg；它采用重组DNA技术由经基因修饰的大肠杆菌制备；并且具有较高的分子量。
WO 2012/122985和WO 2017/063657公开了一种来源于IL1RA的10个氨基酸的肽:SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，以及其在治疗各种疾病中的用途。SEQ ID NO:1先前已经显示出抑制白细胞介素1β诱导的NF-kB信号传导以及巨噬细胞分泌TNFα，因此是炎症响应的有效抑制剂(Klementiev 2014)。
糖尿病性肾疾病(DKD)，也称为糖尿病性肾病，以往并不被视为是一种免疫介导的疾病，因为代谢和血流动力学因素一直被认为是肾损伤的主要原因。然而，最近的研究支持先天免疫系统在DKD的发生和进展中发挥作用。与健康对照个体相比，在糖尿病性肾病患者的肾脏和在一些情况下还外周血中发现了促炎和抗炎细胞因子(包括IL-1和IL-4)的数量增加与全身和局部肾脏炎症的相关性(Hickey 2018、Araújo 2020、Murakoshi 2020)。
进行性非感染性炎症涉及肾小球和肾小管细胞，导致肾功能逐渐丧失。血糖和血压应尽可能保持正常，这会延缓肾功能丧失。然而，由于没有开发出针对这种先天性炎症的特异性治疗方法，肾小球滤过和肾小管功能的下降不会停止，肾功能仍会继续丧失。在肾功能衰竭末期，治疗将会是慢性透析，在某些情况下需要进行肾移植。因此，需要采取干预措施，其预防或阻止炎症诱导的肾单位全部功能的下降，重点是抑制肾脏炎症。
通过测量尿液中的白蛋白可诊断患者患有糖尿病性肾病。尿白蛋白通常在点尿中测量并根据同一尿液样本中的肌酐进行校正，即ACR mg/g。ACR分为三组：正常白蛋白尿ACR<30mg/g，微量白蛋白尿ACR>30mg/g<300mg/g，以及大量白蛋白尿ACR>300mg/g。有临床证据表明，ACR越高，肾脏损害越严重。
尿白蛋白和肾损伤分子-1(KIM-1)都是肾脏先天性炎症的生物标志物，如在涉及肾脏的各种自身免疫性疾病以及其他非自身免疫性疾病所见的(Coca 2017,Cai 2019,Levey 2019)。人体肾活检已经证实在糖尿病性肾病各个阶段的肾小球、肾小管和间质中都存在炎症细胞(Kahn 2019，Calle 2021)。
发明内容
本文显示出本公开的来源于IL1RA的肽可以显著降低肌酐校正的尿白蛋白(ACR)和肌酐校正的肾损伤分子(KIM-1/CR)。尿白蛋白和KIM-1都是肾脏先天性炎症的生物标志物，可见于涉及肾脏的各种疾病，包括糖尿病性肾病。
由于糖尿病性肾病以往并不被视为是免疫介导的疾病，因此需要针对糖尿病性肾病的免疫介导和肾脏炎症的化合物和药物。
基于本文提供的实验数据，本公开的来源于IL4RA的肽和化合物可能能够预防或阻止炎症诱导的肾脏肾单位的各种功能的下降。
基于本文提供的实验数据，本公开的来源于IL4RA的肽和化合物可能能够抑制在糖尿病性肾病中观察到的肾脏炎症。
根据一个方面，本公开涉及一种治疗糖尿病性肾病的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的化合物，其中该化合物是来源于IL-1R拮抗剂蛋白(IL1RA)的肽，或与来源于IL1RA的肽具有至少70％同一性的其变体。
根据一个方面，本公开涉及一种用于治疗糖尿病性肾病的化合物，其中该化合物是来源于IL-1R拮抗剂蛋白(IL1RA)的肽，或与来源于IL1RA的肽具有至少70％同一性的其变体。
根据一个方面，本公开涉及一种化合物在制造用于治疗糖尿病性肾病的药物中的用途，其中该化合物是来源于IL-1R拮抗剂蛋白(IL1RA)的肽，或与来源于IL1RA的肽具有至少70％同一性的其变体。
根据一个方面，本公开涉及一种治疗糖尿病性肾病的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的化合物，其中该化合物包含一个或多个肽，每个肽都由氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
根据一个方面，本公开涉及一种用于治疗糖尿病性肾病的化合物，其中该化合物包含一个或多个肽，每个肽都由氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
根据一个方面，本公开涉及一种化合物在制造用于治疗糖尿病性肾病的药物中的用途，其中该化合物包含一个或多个肽，每个肽都由氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
根据一个方面，本公开涉及一种治疗糖尿病性肾病的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的多聚体化合物，其中该多聚体化合物包含至少两个肽，每个肽都由氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
根据一个方面，本公开涉及一种用于治疗糖尿病性肾病的多聚体化合物，其中该多聚体化合物包含至少两个肽，每个肽都由氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
根据一个方面，本公开涉及一种多聚体化合物在制造用于治疗糖尿病性肾病的药物中的用途，其中该多聚体化合物包含至少两个肽，每个肽都由氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
根据一个方面，本公开涉及一种治疗糖尿病性肾病的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的化合物，其中该化合物是由氨基酸序列SEQ ID NO:1(SGRKSSKMQA)；或含有一个或两个保守性氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成的肽。
根据一个方面，本公开涉及一种用于治疗糖尿病性肾病的化合物，其中该化合物是由氨基酸序列SEQ ID NO:1(SGRKSSKMQA)；或含有一个或两个保守性氨基酸取代的SEQID NO:1的变体组成的肽。
根据一个方面，本公开涉及一种化合物在制造用于治疗糖尿病性肾病的药物中的用途，其中该化合物是由氨基酸序列SEQ ID NO:1(SGRKSSKMQA)；或含有一个或两个保守性氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成的肽。
根据一个方面，本公开涉及一种治疗糖尿病性肾病的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的多聚体化合物，其中，该多聚体化合物由以下组成：
i)两个以上肽，其中两个以上肽中的每个都由来源于IL1RA的10至14个连续氨基酸残基组成，每个肽：
a.由氨基酸序列SEQ ID NO:1和可选的总长度至多为11至14个氨基酸残基的另外的氨基酸残基组成；或
b.由SEQ ID NO:1的变体和可选的总长度至多为11至14个氨基酸残基的另外的氨基酸残基组成，该变体包括一个保守性氨基酸取代，以及
ii)可选的一个或多个连接基团。
根据一个方面，本公开涉及一种用于治疗糖尿病性肾病的多聚体化合物，其中该多聚体化合物由以下组成：
i)两个以上肽，其中两个以上肽中的每个都由来源于IL1RA的10至14个连续氨基酸残基组成，每个肽：
a.由氨基酸序列SEQ ID NO:1和可选的总长度至多为11至14个氨基酸残基的另外的氨基酸残基组成；或
b.由SEQ ID NO:1的变体和可选的总长度至多为11至14个氨基酸残基的另外的氨基酸残基组成，该变体包括一个保守的氨基酸取代，以及
ii)可选的一个或多个连接基团。
根据一个方面，本公开涉及一种多聚体化合物在制造用于治疗糖尿病性肾病的药物中的用途，其中该多聚体化合物由以下组成：
i)两个以上肽，其中两个以上肽中的每个都由来源于IL1RA的10至14个连续氨基酸残基组成，每个肽：
a.由氨基酸序列SEQ ID NO:1和可选的总长度至多为11至14个氨基酸残基的另外的氨基酸残基组成；或
b.由SEQ ID NO:1的变体和可选的总长度至多为11至14个氨基酸残基的另外的氨基酸残基组成，该变体包括一个保守的氨基酸取代，以及
ii)可选的一个或多个连接基团。
附图说明
图1示出了用载剂、3mg/kg SER140、10mg/kg SER140和20mg/kg SER140对肾素AAV单侧肾切除db/db(Renin AAV UNx)小鼠治疗77天时间后，尿液样本中的肌酐校正的尿白蛋白(ACR)。图1示出了不同组的中位数。参见实施例1。
图2示出了用3mg/kg SER140、10mg/kg SER140和20mg/kg SER140对肾素AAV单侧肾切除db/db(Renin AAV UNx)小鼠治疗77天时间后，尿液样本中肌酐校正的尿KIM-1(KIM-1/CR)。图2示出了不同组的平均值。参见实施例1。
定义和缩写
ACR:肌酐校正的白蛋白
DKD:糖尿病性肾病。
IL1RA或IL1Ra:IL-1受体拮抗剂蛋白，在本文中也可表示为IL-1受体拮抗剂。
IL-1:白细胞介素1。
IL1R1或IL1R1:1型IL1受体。
KIM-1:肾损伤分子-1
KIM-1/CR:肌酐校正的KIM-1
ReninAAV UNx小鼠：肾素AAV单侧肾切除的db/db小鼠
术语“糖尿病性肾病”和“糖尿病性肾疾病(DKD)”可互换使用，是指同一疾病。糖尿病性肾病是可能在糖尿病个体中出现的一种进行性肾病。它影响1型和2型糖尿病患者，风险随着疾病持续时间以及其他风险因素(如高血压和肾病家族史)的增加而增加。
术语“个体”是指脊椎动物，特别是哺乳动物物种的成员，优选包括人在内的灵长类。如本文所用，“受试者”和“个体”可互换地使用。
“有需要的个体”是指可以受益于本公开的个体。在一个实施方式中，有需要的个体是患病个体。在一个实施方式中，有需要的个体是患病个体，特别是患有1型或2型糖尿病的个体。
如本文所用，本公开的化合物和其他药物的“共同施用”是指在一定时间段内施用一个或多个本公开的化合物和另一种药物。该时间段可以小于72小时，例如48小时，例如小于24小时，例如小于12小时，例如小于6小时，例如小于3小时。然而，这些术语还表示可以一起施用该化合物和治疗性组合物。共同施用可以是同时的、单独的或顺序的。
化合物的“有效量”可以在一次施用中施用，或者通过(例如在24小时内)多次施用总计有效量的量来施用。可以使用标准临床步骤以确定合适的施用量和施用时机。应该理解，“有效量”可以是由治疗健康护理专家和/或个体确定的经验性和/或个性化的(个例化)确定的结果。
如本文所用，“序列同一性”是待比较的两个不同序列之间精确匹配的氨基酸残基的数量。如果变体与具有10个氨基酸残基的序列具有90％同一性，则变体与该序列的差异可以是一个氨基酸取代。
如本文所用，术语“治疗性”、“治疗”和“疗法”同样是指治愈性疗法、预防或预防性疗法以及改善或缓解性疗法。该术语包括用于获得可以在临床上确定的有益的或期望的生理学结果的方法。出于本公开的目的，有益的或期望的临床效果包括但不限于减轻症状、降低疾病的程度、稳定(即不恶化)病况、延迟或减慢病况/症状的发展或恶化、改善或减轻病况或症状，以及缓解(不论是部分或总体)，不论可检测或不可检测。本文所用的术语，“缓解”及其变体是指与没有施用本公开的组合物相比，生理状况或症状的程度或不期望的表现减轻和/或进展的时间进程减慢或延长。
如构成术语“治疗”和“疗法”定义的标准所测量的，如果所治疗的病况发生了变化，则表明具有“治疗效果”或“疗效”。如果病况至少改善5％、或者改善10％、或者至少25％、或者至少50％、例如至少75％、或者至少改善100％，则说明所治疗的病况发生了“变化”。该变化可以基于个体中所治疗病况的严重程度的改善，或者也可以基于使用该化合物或没有使用该化合物以及使用该化合物与本公开的药物组合物联合治疗的个体群体中病况改善频率的差异。
本公开的治疗可以是预防性、改善性或治愈性的。
术语“变体”是指肽序列可以被修饰，例如通过一个或多个氨基酸残基的取代。可以使用L-氨基酸和D-氨基酸。其他修饰可以包括衍生物，例如酯、糖等，例如甲酯和乙酰酯，以及聚乙二醇修饰。
此外，肽的胺基可以转化为酰胺，其中酰胺的酸部分是脂肪酸。
保守性氨基酸的组如下：
A、G(中性、弱疏水性)、
Q、N、S、T(亲水性、不带电)
E、D(亲水性、酸性)
H、K、R(亲水性、碱性)
L、P、I、V、M、F、Y、W(疏水性、芳香性)
C(交联形成)
可以在根据本公开使用的优选预定肽的任何位置引入保守性取代。然而，引入非保守性取代也可能是期望的，特别是但不限于在任何一个或多个位置引入非保守性取代。
本公开的肽序列可以通过任何常规合成方法，重组DNA技术、酶促切割肽序列来源的全长蛋白质，或者所述方法的组合来制备。
本公开的化合物的制剂可以通过本领域技术人员已知的技术来制备。制剂可以含有药学上可接受的载体和赋形剂，包括微球、脂质体、微囊、纳米颗粒等。活性化合物可以配制成中性或盐形式。
具体实施方式
根据一个实施方式，本公开涉及一种治疗糖尿病性肾病的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的化合物，其中该化合物是来源于IL-1R拮抗剂(IL1RA)蛋白的肽，或与来源于IL1RA的肽具有至少70％同一性的其变体。
根据一个实施方式，本公开涉及一种用于治疗糖尿病性肾病的化合物，其中该化合物是来源于IL-1R拮抗剂(IL1RA)蛋白的肽，或与来源于IL1RA的肽具有至少70％同一性的其变体。
根据一个实施方式，本公开涉及一种化合物在制造用于治疗糖尿病性肾病的药物中的用途，其中该化合物是来源于IL-1R拮抗剂蛋白(IL1RA)的肽，或与来源于IL1RA的肽具有至少70％同一性的其变体。
在本公开的一个实施方式中，IL1RA蛋白具有选自SEQ ID NOs:2-5的序列。在本公开的一个实施方式中，IL1RA蛋白具有选自SEQ ID NOs:2-4的序列。
在本公开的一个实施方式中，IL1RA蛋白是SEQ ID NO:1。
在本公开的一个实施方式中，IL1RA蛋白是SEQ ID NO:2。
在本公开的一个实施方式中，IL1RA蛋白是SEQ ID NO:3。
在本公开的一个实施方式中，IL1RA蛋白是SEQ ID NO:4。
在本公开的另一个实施方式中，所使用的化合物是来源于选自SEQ ID NOs:2-5的IL1RA蛋白序列的5至35个连续的氨基酸残基组成的肽，或与来源于选自SEQ ID NOs:2-5的IL1RA蛋白序列的肽具有至少70％同一性的其变体。
在本公开的另一个实施方式中，肽由来源于选自SEQ ID NOs:2-5的IL1RA蛋白序列的最多30个连续氨基酸残基、或者最多25个连续氨基酸残基、或者最多20个连续氨基酸残基、或者最多15个连续氨基酸残基、或者最多10个连续氨基酸残基组成。
在本公开的另一个实施方式中，肽由来源于选自SEQ ID NOs:2-5的IL1RA蛋白序列的5至35个连续的氨基酸残基，或者来源于选自SEQ ID NOs:2-5的IL1RA蛋白序列的5-30、或者5-25、或者5-20、或者5-15、或者10-20、或者8-18个连续的氨基酸残基组成。
在本公开的另一个实施方式中，肽由来源于选自SEQ ID NOs:2-5的IL1RA蛋白序列的5至35个连续的氨基酸残基，例如由来源于选自SEQ ID NOs:2-5的IL1RA蛋白序列的5-6、例如6-7、例如7-8、例如8-9、例如9-10、例如10-11、例如11-12、例如12-13、例如13-14、例如14-15、例如15-20、例如20-25、例如25-30、例如30-35个连续氨基酸残基组成。
在本公开的另一个实施方式中，变体与来源于选自SEQ ID NOs:2-5的IL1RA蛋白序列的肽具有至少75％、或者80％、或者85％、或者90％、或者95％的同一性。
在本公开的另一个实施方式中，变体与来源于选自SEQ ID NOs:2-5的IL1RA蛋白序列的肽具有至少71-80％的同一性、或者81-85％的同一性、或者86-90％的同一性、或者91-95％的同一性、例如96-99％的同一性。
在本公开的一些实施方式中，所使用的化合物是由来源于选自SEQ ID NOs:2-5的IL1RA蛋白序列的5至35个连续的氨基酸残基组成的肽，或是与来源于选自SEQ ID NOs:2-5的IL1RA蛋白序列的肽具有至少70％同一性的其变体，其中，所述肽至少包括氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体。
在本公开的一些实施方式中，所使用的化合物是由来源于选自SEQ ID NOs:2-5的IL1RA蛋白序列的5至20个连续的氨基酸残基组成的肽，或是与来源于选自SEQ ID NOs:2-5的IL1RA蛋白序列的肽具有至少70％的同一性的其变体，其中，所述肽由以下组成：氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体，以及可选的另外的氨基酸残基，所述另外的氨基酸残基总长度至多为11至20个氨基酸残基，例如11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸残基。
在本公开的一些实施方式中，肽与1型白细胞介素1受体(IL1R1)结合，和/或干扰IL-1与IL1R1的结合。
根据一个实施方式，本公开涉及一种治疗糖尿病性肾病的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的化合物，其中该化合物包含一个或多个肽，每个肽都由以下组成：氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体，以及可选的另外的氨基酸残基，所述另外的氨基酸残基总长度至多为11至20个氨基酸残基，例如11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸残基。
根据一个实施方式，本公开涉及一种用于治疗糖尿病性肾病的化合物，其中该化合物包含一个或多个肽，每个肽都由以下组成：氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体，以及可选的另外的氨基酸残基，所述另外的氨基酸残基总长度至多为11至20个氨基酸残基，例如11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸残基。
根据一个实施方式，本公开涉及一种治疗糖尿病性肾病的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的化合物，其中该化合物包含一个或多个肽，每个肽都由氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
根据一个实施方式，本公开涉及一种用于治疗糖尿病性肾病的化合物，其中该化合物包含一个或多个肽，每个肽都由氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
根据一个实施方式，本公开涉及一种化合物在制造用于治疗糖尿病性肾病的药物中的用途，其中该化合物包含一个或多个肽，每个肽都由氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ IDNO:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
在本公开的一些实施方式中，肽与1型IL-1受体(ILR1)结合，和/或干扰IL-1β与IL1R1的结合。
在本公开的一些实施方式中，SEQ ID NO:1的变体含有一个或两个氨基酸取代。在本公开的一些实施方式中，SEQ ID NO:1的变体含有一个氨基酸取代。
在本公开的另一个实施方式中，氨基酸取代是保守性氨基酸取代。
在本公开的一些实施方式中，SEQ ID NO:1的变体含有一个、两个或三个保守性氨基酸取代。
在本公开的另一个实施方式中，一个或多个肽各自由以下组成：
i)氨基酸序列SEQ ID NO:1，和/或
ii)由SEQ ID NO:1的5个以上的连续氨基酸组成的片段，和/或
iii)与SEQ ID NO:1具有至少90％同一性的SEQ ID NO:1的变体，和/或
iv)含有一个氨基酸取代的SEQ ID NO:1变体。
在本公开的一些实施方式中，所述一个或多个肽由SEQ ID NO:1的5个以上的连续氨基酸组成的片段组成。
在本公开的一些实施方式中，所述一个或多个肽由SEQ ID NO:1的5、6、7、8或9个连续氨基酸组成的片段组成。
在本公开的一些实施方式中，所述一个或多个由以下组成：氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，以及可选的另外的氨基酸残基，所述另外的氨基酸残基总长度至多为11至20个氨基酸残基，例如11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸残基。
在本公开的一些实施方式中，所述一个或多个肽由氨基酸序列SEQ ID NO:1或具有1个氨基酸取代的变体组成。
在本公开的一些实施方式中，所述一个或多个肽由具有1个氨基酸取代的SEQ IDNO:1的变体组成。
在本公开的一些实施方式中，所述一个或多个肽都由氨基酸序列SEQ ID NO:1组成。
根据一个实施方式，本公开涉及一种治疗糖尿病性肾病的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的化合物，其中该化合物是由氨基酸序列SEQ ID NO:1(SGRKSSKMQA)；或含有一个或两个保守性氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成的肽。
根据一个实施方式，本公开涉及一种用于治疗糖尿病性肾病的化合物，其中该化合物是由氨基酸序列SEQ ID NO:1(SGRKSSKMQA)；或含有一个或两个保守性氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成的肽。
根据一个实施方式，本公开涉及一种化合物在制造用于治疗糖尿病性肾病的药物中的用途，其中该化合物是由氨基酸序列SEQ ID NO:1(SGRKSSKMQA)；或含有一个或两个保守性氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成的肽。
在本公开的另一个实施方式中，C-端氨基酸以游离羧酸(“-OH”)的形式存在。在另一个实施方式中，C-端氨基酸是酰胺化的衍生物在另一个实施方式中，N-端氨基酸包括游离氨基(“H-”)。在另一个实施方式中，N-端氨基酸是乙酰化的衍生物(“-乙酰基”或“COCH3”)。
在本公开的一些实施方式中，所使用的化合物是单体。在本公开的一些实施方式中，该化合物是包含一个本公开的肽的单体。
在本公开的一些实施方式中，所使用的化合物是多聚体。在本公开的一些实施方式中，所使用的化合物是包含至少两个本公开的肽(例如两个以上的肽)的多聚体。
在本公开的一些实施方式中，所使用的化合物是多聚体。
在本公开的一些实施方式中，所使用的化合物是包含两个以上肽的多聚体，每个肽都由SEQ ID NO:1，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
在本公开的一些实施方式中，该化合物是二聚体、三聚体或四聚体。
在本公开的一些实施方式中，所使用的化合物是包含两个肽的二聚体，每个肽都由SEQ ID NO:1，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
在本公开的一些实施方式中，所使用的化合物是包含四个肽的四聚体，每个肽都由SEQ ID NO:1，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
在一些实施方式中，该化合物是树枝状聚合物。在一些实施方式中，树枝状聚合物是二聚树枝状聚合物。在一些实施方式中，树枝状聚合物是四聚树枝状聚合物。
树枝状聚合物是高度有序的支化聚合物分子。通常，树枝状聚合物关于核心对称，经常采用球形三维形态。
在本公开的一些实施方式中，所使用的化合物是包含两个肽的二聚树枝状聚合物，每个肽都由SEQ ID NO:1，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
在本公开的一些实施方式中，所使用的化合物是包含四个肽的四聚树枝状聚合物，每个肽都由SEQ ID NO:1，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
在本公开的一些实施方式中，两个以上肽通过肽键连接。
在本公开的一些实施方式中，两个以上肽通过连接基团连接。
在本公开的一些实施方式中，连接基团是赖氨酸骨架，例如包含一个或多个赖氨酸残基(例如多个赖氨酸残基)的赖氨酸骨架。
在本公开的一些实施方式中，连接基团包含一个或多个赖氨酸残基。
在本公开的一些实施方式中，所使用的化合物是包含两个肽以及赖氨酸骨架的二聚树枝状聚合物，每个肽都由SEQ ID NO:1，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ IDNO:1的变体组成。
在本公开的一些实施方式中，所使用的化合物是包含四个肽以及赖氨酸骨架的四聚树枝状聚合物，每个肽都由SEQ ID NO:1，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ IDNO:1的变体组成。
在本公开的一些实施方式中，肽是由四个肽和赖氨酸骨架组成的四聚树枝状聚合物，每个肽都由SEQ ID NO:1组成。
在本公开的另一个实施方式中，连接基团是聚合物载体，例如蛋白载体。
根据一个实施方式，本公开涉及一种治疗糖尿病性肾病的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的多聚体化合物，其中该多聚体化合物包含至少两个肽，每个肽都由氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ IDNO:1的变体组成。
根据一个实施方式，本公开涉及一种用于治疗糖尿病性肾病的多聚体化合物，其中该多聚体化合物包含至少两个肽，每个肽都由氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
根据一个实施方式，本公开涉及一种多聚体化合物在制造用于治疗糖尿病性肾病的药物中的用途，其中该多聚体化合物包含至少两个肽，每个肽都由氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
在本公开的一些实施方式中，多聚体化合物是树枝状聚合物。
在本公开的一些实施方式中，多聚体化合物是二聚体、三聚体或四聚体。
在本公开的一些实施方式中，多聚体化合物是二聚体。
在本公开的一些实施方式中，多聚体化合物是四聚体。
在本公开的另一个实施方式中，所述至少两个肽是相同的。
根据一个实施方式，本公开涉及一种治疗糖尿病性肾病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的多聚体化合物，其中所述多聚体化合物包含四个肽，每个肽都由氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ IDNO:1的变体组成。
根据一个实施方式，本公开涉及一种用于治疗糖尿病性肾病的多聚体化合物，其中所述多聚体化合物包含四个肽，每个肽都由氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
在本公开的一些实施方式中，所述四个肽通过肽键连接。
在本公开的一些实施方式中，所述四个肽通过连接基团连接。
在本公开的一些实施方式中，所述连接基团是包含一个或多个赖氨酸残基(例如多个赖氨酸残基)的赖氨酸骨架。
在本公开的一些实施方式中，四个肽是相同的。
在一些实施方式中，四个肽中的每一个均根据本公开进行定义。
根据一个实施方式，本公开涉及一种用于治疗糖尿病性肾病的多聚体化合物，其中该多聚体化合物由以下组成：
i)两个以上肽，其中两个以上肽中的每个都由来源于IL1RA的10至14个连续氨基酸残基组成，每个肽：
a.由氨基酸序列SEQ ID NO:1和可选的总长度至多为11至14个氨基酸残基的另外的氨基酸残基组成；或
b.由SEQ ID NO:1的变体和可选的总长度至多为11至14个氨基酸残基的另外的氨基酸残基组成，该变体包括一个保守性氨基酸取代，以及
ii)可选的一个或多个连接基团。
在本公开的另一个实施方式中，将该化合物配制为药物组合物。
在本公开的另一个实施方式中，该肽或化合物降低尿白蛋白与肌酐的比率(ACR)。在另一个实施方式中，该肽或化合物以剂量依赖性方式降低尿白蛋白与肌酐的比率(ACR)。
在本公开的另一个实施方式中，该肽或化合物降低尿液的生物标志物肾损伤分子-1(KIM-1)的水平。在另一个实施方式中，该肽或化合物降低尿KIM-1与肌酐的比率(KIM-1/CR)。在另一个实施方式中，尿液的KIM-1水平或尿KIM-1与肌酐比率(KIM-1/CR)以剂量依赖性方式降低。
根据前述项目中任一项使用的方法或化合物，其中，测量在尿液样本(例如个体的尿液样本)中KIM-1的水平。
在本公开的另一个实施方式中，个体患有糖尿病、ACR水平超过30，和/或血压升高。在另一个实施方式中，个体血压正常。在另一个实施方式中，个体患有I型糖尿病或II型糖尿病。
在本公开的另一个实施方式中，个体接受抗糖尿病治疗。在另一个实施方式中，个体接受抗高血压治疗。
在本公开的另一个实施方式中，该化合物与有效量的抗糖尿病化合物和/或抗高血压化合物组合施用。在另一个实施方式中，抗高血压化合物是ACE抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂。
在本公开的另一个实施方式中，该方法还包括向个体施用有效量的抗糖尿病化合物和/或抗高血压化合物的步骤。
在本公开的另一个实施方式中，在施用本公开的化合物的同时、之前或之后施用抗糖尿病化合物和/或抗高血压化合物。
项目
1.一种治疗糖尿病性肾病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的化合物，其中，所述化合物是来源于白细胞介素-1(IL-1)受体拮抗剂(IL1RA)蛋白的肽，或与所述来源于IL1RA蛋白的肽具有至少70％同一性的其变体。
2.一种应用于治疗糖尿病性肾病的化合物，其中，所述化合物是来源于IL-1受体拮抗剂(IL1RA)蛋白的肽，或与所述来源于IL1RA蛋白的肽具有至少70％的同一性的其变体。
3.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述IL1RA蛋白具有选自SEQ ID NOs:2-5的序列。
4.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述化合物是由来源于选自SEQ ID NOs:2-5的IL1RA蛋白的5至35个连续的氨基酸残基，或与所述来源于选自SEQ ID NOs:2-5的IL1RA蛋白的肽具有至少70％的同一性的其变体组成的肽。
5.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述肽由来源于选自SEQ ID NOs:2-5的IL1RA蛋白序列的最多30个连续氨基酸残基、或者最多25个连续氨基酸残基、或者最多20个连续氨基酸残基、或者最多15个连续氨基酸残基、或者最多10个连续氨基酸残基组成。
6.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述肽由来源于选自SEQ ID NOs:2-5的IL1RA蛋白序列的5至35个连续的氨基酸残基，或者来源于选自SEQ IDNOs:2-5的IL1RA蛋白序列的5-30、或者5-25、或者5-20、或者5-15、或者10-20、或者8-18个连续的氨基酸残基组成。
7.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述肽由来源于选自SEQ ID NOs:2-5的IL1RA蛋白序列的5至35个连续的氨基酸残基，例如来源于选自SEQ IDNOs:2-5的IL1RA蛋白序列的5-6、例如6-7、例如7-8、例如8-9、例如9-10、例如10-11、例如11-12、例如12-13、例如13-14、例如14-15、例如15-20、例如20-25、例如25-30、例如30-35个连续氨基酸残基组成。
8.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述变体与所述来源于选自SEQ ID NOs:2-5的IL1RA蛋白序列的肽具有至少75％、或者80％、或者85％、或者90％、或者95％的同一性。
9.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述变体与来源于选自SEQ ID NOs:2-5的IL1RA蛋白序列的肽具有至少71-80％的同一性、或者81-85％的同一性、或者86-90％的同一性、或者91-95％的同一性、例如96-99％的同一性。
10.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述IL1RA蛋白具有选自SEQ ID NOs:2-4的序列。
11.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述肽至少包括氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体。
12.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述肽由以下组成：氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体，以及可选的另外的氨基酸残基，所述另外的氨基酸残基总长度至多为11至20个氨基酸残基，例如11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸残基。
13.一种治疗糖尿病性肾病的方法，所述方法包含向有需要的个体施用有效量的化合物，其中，所述化合物包含一个或多个肽，每个肽由以下组成：氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体，以及可选的另外的氨基酸残基，所述另外的氨基酸残基总长度至多为11至20个氨基酸残基，例如11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸残基。
14.一种用于治疗糖尿病性肾病的化合物，其中，所述化合物包含一个或多个肽，每个肽由以下组成：氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体，以及可选的另外的氨基酸残基，所述另外的氨基酸残基总长度至多为11至20个氨基酸残基，例如11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸残基。
15.一种治疗糖尿病性肾病的方法，所述方法包含向有需要的个体施用有效量的化合物，其中，所述化合物包含一个或多个肽，每个肽都由氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ IDNO:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
16.一种用于治疗糖尿病性肾病的化合物，其中，所述化合物包含一个或多个肽，每个肽都由氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
17.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述肽与1型IL-1受体(ILR1)结合，和/或干扰IL-1β与IL1R1的结合。
18.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述变体含有一个或两个氨基酸取代。
19.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述变体含有一个氨基酸取代。
20.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述一个或多个氨基酸取代是保守性氨基酸取代。
21.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述一个或多个肽由SEQ ID NO:1的5个以上的连续氨基酸组成的片段组成。
22.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述一个或多个肽由SEQ ID NO:1的5、6、7、8或9个连续氨基酸组成的片段组成。
23.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述一个或多个由以下组成：氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，以及可选的另外的氨基酸残基，所述另外的氨基酸残基总长度至多为11至20个氨基酸残基，例如11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸残基。
24.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述一个或多个肽由氨基酸序列SEQ ID NO:1或具有1个氨基酸取代的变体组成。
25.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述一个或多个肽由具有1个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
26.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述一个或多个肽都由氨基酸序列SEQ ID NO:1组成。
27.一种治疗糖尿病性肾病的方法，所述方法包含向有需要的个体施用有效量的化合物，其中，所述化合物是由氨基酸序列SEQ ID NO:1(SGRKSSKMQA)；或含有一个或两个保守氨基酸性取代的SEQ ID NO:1的变体组成的肽。
28.一种用于治疗糖尿病性肾病的化合物，其中，所述化合物是由氨基酸序列SEQID NO:1(SGRKSSKMQA)；或含有一个、两个或三个保守性氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成的肽。
29.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中所述多肽与IL-1受体1型(ILR1)结合，和/或干扰IL-1beta与IL1R1的结合。
30.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中所述变体包含一个或两个氨基酸取代。
31.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中所述变体包含一个氨基酸取代。
32.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中所述的一个或多个氨基酸取代是/是保守性氨基酸取代。
33.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述肽的C-端氨基酸以游离羧酸(“-OH”)的形式存在。
34.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述肽的C-端氨基酸是酰胺化的衍生物
35.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述肽的N-端氨基酸包括游离氨基(“H-”)。
36.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述肽的N-端氨基酸是乙酰化的衍生物(“-Acetyl”或“COCH3”)。
37.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述化合物是单体，例如包含一个肽的单体。
38.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述化合物是多聚体，例如包含两个以上肽的多聚体。
39.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述化合物是二聚体、三聚体或四聚体。
40.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述化合物是包含两个肽的二聚体，每个肽都由SEQ ID NO:1或含有一个、两个或三个氨基酸取代的其变体组成。
41.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述化合物是包含四个肽的四聚体，每个肽都由SEQ ID NO:1或含有一个、两个或三个氨基酸取代的其变体组成。
42.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述化合物是树枝状聚合物。
43.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述化合物是二聚树枝状聚合物或四聚树枝状聚合物。
44.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述化合物是包含两个肽的二聚树枝状聚合物，每个肽都由SEQ ID NO:1或含有一个、两个或三个氨基酸取代的其变体组成。
45.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述化合物是包含四个肽的四聚树枝状聚合物，每个肽都由SEQ ID NO:1或含有一个、两个或三个氨基酸取代的其变体组成。
46.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述两个以上肽都通过肽键连接。
47.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述两个以上肽都通过连接基团连接，例如一个或多个连接基团。
48.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述连接基团是包含一个或多个赖氨酸残基(例如多个赖氨酸残基)的赖氨酸骨架。
49.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述肽是由四个肽和赖氨酸骨架组成的四聚树枝状聚合物，每个肽都由SEQ ID NO:1组成。
50.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述连接基团是聚合物载体，例如蛋白载体。
51.一种治疗糖尿病性肾病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的多聚体化合物，其中所述多聚体化合物包含至少两个肽，每个肽都由氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
52.一种用于治疗糖尿病性肾病的多聚体化合物，其中，所述多聚体化合物包含至少两个肽，每个肽都由氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
53.根据前述项目中任一项所述应用的方法或多聚体化合物，其中，所述多聚体化合物是二聚体、三聚体或四聚体。
54.根据前述项目中任一项所述应用的方法或多聚体化合物，其中，所述多聚体化合物是四聚体。
55.根据前述项目中任一项所述应用的方法或多聚体化合物，其中，所述至少两个肽是相同的。
56.一种治疗糖尿病性肾病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的多聚体化合物，其中所述多聚体化合物包含四个肽，每个肽都由氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
57.一种用于治疗糖尿病性肾病的多聚体化合物，其中，所述多聚体化合物包含四个肽，每个肽都由氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
58.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述四个肽通过肽键连接。
59.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述四个肽通过连接基团连接。
60.根据前述任一项所述的方法或化合物，其中所述连接基团是由一个或多个赖氨酸残基(如多个赖氨酸残基)组成的赖氨酸骨架。
61.根据前述项目中任一项所述应用的方法或多聚体化合物，其中，所述至少两个肽或所述四个肽在前述项目中的任一项中定义。
62.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，将所述化合物配制为药物组合物。
63.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述肽或所述化合物降低尿白蛋白与肌酐的比率(ACR)。
64.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述肽或所述化合物以剂量依赖性方式降低尿白蛋白与肌酐的比率(ACR)。
65.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述肽或所述化合物降低尿液的生物标志物肾损伤分子-1(KIM-1)的水平。
66.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述肽或所述化合物降低尿KIM-1与肌酐的比率(KIM-1/CR)。
67.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，尿的KIM-1水平或尿KIM-1与肌酐比率(KIM-1/CR)以剂量依赖性方式降低。
68.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，在尿液样本中测量KIM-1的水平，例如所述个体的尿液样本。
69.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述个体患有糖尿病、ACR水平超过30，和/或血压升高。
70.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述个体血压正常。
71.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述个体患有I型糖尿病或II型糖尿病。
72.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述个体接受抗糖尿病治疗。
73.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述个体接受抗高血压治疗。
74.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述化合物与有效量的抗糖尿病化合物和/或抗高血压化合物联合施用。
75.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，所述抗高血压化合物是ACE抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂
76.根据前述项目中任一项所述的方法，还包括向所述个体施用有效量的抗糖尿病化合物和/或抗高血压化合物的步骤。
77.根据前述项目中任一项所述应用的方法或化合物，其中，在施用前述项目中任一项所述的化合物的同时、之前或之后施用所述抗糖尿病化合物和/或所述抗高血压化合物。
实施例
实施例1：IL1RA来源的肽对糖尿病性肾病标志物的影响
材料和方法
动物：
将56只雌性小鼠(BKS.Cg-Dock7m+/+Lepradb/db BLKS，5周龄)转移至Gubra研究中心的动物单元。将动物分组饲养直至进行单侧肾切除术，然后单独饲养。在整个适应和研究期间，动物都处于光线、温度和湿度受控的房间内，可以自由获取食物和水。所有动物实验均按照Gubra生物伦理指南进行，该指南完全符合国际公认的实验动物护理和使用原则。
第77天处死动物；采集血液用于随后的分析，记录体重，并收集点尿。
化合物
SER140由丹麦哥本哈根的Phlogo ApS提供(用10mg/ml miliQ水稀释成不同剂量的制剂)。SER140是由四个单体肽组成的树枝状聚合物，每个单体肽的序列均为SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，并且与赖氨酸骨架偶联。载剂为miliQ:PBS1:5。
体内步骤
适应一周后，小鼠接受静脉注射肾素腺相关病毒(AAV)。一周后，对所有小鼠进行单侧肾切除。静脉注射肾素AAV两周后，根据血糖将小鼠随机分为四组：载剂组(n＝14)、3mg/kg SER140组、10mg/kg SER140以及20mg/kg SER140组。每天一次皮下施用化合物和载剂。
生化分析
所有血样均从小鼠尾部采集到肝素化管中，分离血浆并储存于-80℃直至分析。使用BIOSEN c-line血糖仪(EKF-diagnostics，德国)测量非空腹BG(血糖)，将用于HbA1c分析的血液立即悬浮在溶血试剂中并保存直至使用带有市售试剂盒(Roche Diagnostics，德国)的自动分析仪Cobas C-111进行分析，血浆尿素使用市售试剂盒进行分析(RocheDiagnostics)。
在分析前将尿液样本前储存于-80℃。用于测量白蛋白和肌酐的尿液在分析前以2000g离心2分钟，使用市售ELISA试剂盒(Beth Laboratories公司)按照制造商的说明测量尿白蛋白，使用市售试剂盒(Roche Diagnostics)在Cobas c 501自动分析仪上按照制造商的说明测量尿肌酐。使用市售ELISA试剂盒(R&D Systems)按照制造商的说明测量尿液KIM-1。
结果
测试化合物SER140以剂量依赖性方式显著降低ACR mg/g(图1)和KIM-1/CR pg/g(图2)。
载剂和SER140治疗之间的HbA1c％没有变化，表明SER140对ACR和KIM-1的影响不是通过对HbA1c的影响来介导的。
讨论
ReninAAV UNx db/db小鼠被描述为用于描述糖尿病性肾疾病(DKD，糖尿病性肾病)发展和阐明化合物对疾病进展影响的最佳药理学模型之一(Nguyen 2019，Sembach2020)。近年来的研究表明，免疫系统激活和免疫稳态失衡在糖尿病性肾病的发生、发展中发挥着重要作用。
众所周知，IL-1细胞因子由三种不同的形式组成：Il-1α、Il-1β(均为IL-1受体激动剂)和IL-1Ra(天然Il-1受体拮抗剂)。它们都是相同IL-1R1受体的配体。Il-1α和Il-1β都是促炎细胞因子，并且激活下游，而IL-1Ra与IL-1R1受体结合但不激活，因此可以作为受体拮抗剂并调节各种与Il-1相关的免疫和炎症反应(Arend 2000,Dinarello 2012,Park2015)。
尿白蛋白和KIM-1都是肾脏先天性炎症的生物标志物，如在各种涉及肾脏的自身免疫性疾病中所见的。人肾活检已经证实在糖尿病性肾病各个阶段的肾小球、肾小管和间质中都存在炎症细胞(Kahn 2019，Calle 2021)。
SER140是一种源自人IL-1RA N-端结构域的肽，其参与与IL-1R1的相互作用。SER140已被证明抑制IL-1β的受体结合，从而降低下游激活，其中包括巨噬细胞释放TNFα(Klementiev 2014)。
本文显示出SER140显著降低尿白蛋白(主要是肾小球内皮和足细胞的细胞损伤的生物标志物)和KIM-1(近端肾小管顶膜损伤的生物标志物)。这些生物标志物在肾脏正常的患者尿液中检测不到，但是在响应于缺血或毒性损伤(包括糖尿病)时可检测到(Alderson2016,Treacy 2019)。
序列概述
SEQ ID NO:1
SGRKSSKMQA
SEQ ID NO:2(IL1RA同种型1)
MEICRGLRSHLITLLLFLFHSETICRPSGRKSSKMQAFRIWDVNQKTFYLRNNQLVAGYLQGPNVNLEEKIDVVPIEPHALFLGIHGGKMCLSCVKSGDETRLQLEAVNITDLSENRKQDKRFAFIRSDSGPTTSFESAACPGWFLCTAMEADQPVSLTNMPDEGVMVTKFYFQEDE
SEQ ID NO:3(IL1RA同种型2)
MALETICRPSGRKSSKMQAFRIWDVNQKTFYLRNNQLVAGYLQGPNVNLEEKIDVVPIEPHALFLGIHGGKMCLSCVKSGDETRLQLEAVNITDLSENRKQDKRFAFIRSDSGPTTSFESAACPGWFLCTAMEADQPVSLTNMPDEGVMVTKFYFQEDE
SEQ ID NO:4(IL1RA同种型3)
MALADLYEEGGGGGGEGEDNADSKETICRPSGRKSSKMQAFRIWDVNQKTFYLRNNQLVAGYLQGPNVNLEEKIDVVPIEPHALFLGIHGGKMCLSCVKSGDETRLQLEAVNITDLSENRKQDKRFAFIRSDSGPTTSFESAACPGWFLCTAMEADQPVSLTNMPDEGVMVTKFYFQEDE
SEQ ID NO:5(IL1RA同种型4)
MQAFRIWDVNQKTFYLRNNQLVAGYLQGPNVNLEEKIDVVPIEPHALFLGIHGGKMCLSCVKSGDETRLQLEAVNITDLSENRKQDKRFAFIRSDSGPTTSFESAACPGWFLCTAMEADQPVSLTNMPDEGVMVTKFYFQEDE
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序列表
<110> 赛罗德斯私人有限责任公司
<120> 用于治疗糖尿病性肾病的IL1RA来源的肽
<130> P6075PC00
<160> 5
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> IL1RA的片段的变体
<400> 1
Ser Gly Arg Lys Ser Ser Lys Met Gln Ala
1 5 10
<210> 2
<211> 177
<212> PRT
<213> 人类
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 人类IL1RA同种型1
<400> 2
Met Glu Ile Cys Arg Gly Leu Arg Ser His Leu Ile Thr Leu Leu Leu
1 5 10 15
Phe Leu Phe His Ser Glu Thr Ile Cys Arg Pro Ser Gly Arg Lys Ser
20 25 30
Ser Lys Met Gln Ala Phe Arg Ile Trp Asp Val Asn Gln Lys Thr Phe
35 40 45
Tyr Leu Arg Asn Asn Gln Leu Val Ala Gly Tyr Leu Gln Gly Pro Asn
50 55 60
Val Asn Leu Glu Glu Lys Ile Asp Val Val Pro Ile Glu Pro His Ala
65 70 75 80
Leu Phe Leu Gly Ile His Gly Gly Lys Met Cys Leu Ser Cys Val Lys
85 90 95
Ser Gly Asp Glu Thr Arg Leu Gln Leu Glu Ala Val Asn Ile Thr Asp
100 105 110
Leu Ser Glu Asn Arg Lys Gln Asp Lys Arg Phe Ala Phe Ile Arg Ser
115 120 125
Asp Ser Gly Pro Thr Thr Ser Phe Glu Ser Ala Ala Cys Pro Gly Trp
130 135 140
Phe Leu Cys Thr Ala Met Glu Ala Asp Gln Pro Val Ser Leu Thr Asn
145 150 155 160
Met Pro Asp Glu Gly Val Met Val Thr Lys Phe Tyr Phe Gln Glu Asp
165 170 175
Glu
<210> 3
<211> 159
<212> PRT
<213> 人类
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 人类IL1RA同种型 2
<400> 3
Met Ala Leu Glu Thr Ile Cys Arg Pro Ser Gly Arg Lys Ser Ser Lys
1 5 10 15
Met Gln Ala Phe Arg Ile Trp Asp Val Asn Gln Lys Thr Phe Tyr Leu
20 25 30
Arg Asn Asn Gln Leu Val Ala Gly Tyr Leu Gln Gly Pro Asn Val Asn
35 40 45
Leu Glu Glu Lys Ile Asp Val Val Pro Ile Glu Pro His Ala Leu Phe
50 55 60
Leu Gly Ile His Gly Gly Lys Met Cys Leu Ser Cys Val Lys Ser Gly
65 70 75 80
Asp Glu Thr Arg Leu Gln Leu Glu Ala Val Asn Ile Thr Asp Leu Ser
85 90 95
Glu Asn Arg Lys Gln Asp Lys Arg Phe Ala Phe Ile Arg Ser Asp Ser
100 105 110
Gly Pro Thr Thr Ser Phe Glu Ser Ala Ala Cys Pro Gly Trp Phe Leu
115 120 125
Cys Thr Ala Met Glu Ala Asp Gln Pro Val Ser Leu Thr Asn Met Pro
130 135 140
Asp Glu Gly Val Met Val Thr Lys Phe Tyr Phe Gln Glu Asp Glu
145 150 155
<210> 4
<211> 180
<212> PRT
<213> 人类
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 人类IL1RA同种型 3
<400> 4
Met Ala Leu Ala Asp Leu Tyr Glu Glu Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu
1 5 10 15
Gly Glu Asp Asn Ala Asp Ser Lys Glu Thr Ile Cys Arg Pro Ser Gly
20 25 30
Arg Lys Ser Ser Lys Met Gln Ala Phe Arg Ile Trp Asp Val Asn Gln
35 40 45
Lys Thr Phe Tyr Leu Arg Asn Asn Gln Leu Val Ala Gly Tyr Leu Gln
50 55 60
Gly Pro Asn Val Asn Leu Glu Glu Lys Ile Asp Val Val Pro Ile Glu
65 70 75 80
Pro His Ala Leu Phe Leu Gly Ile His Gly Gly Lys Met Cys Leu Ser
85 90 95
Cys Val Lys Ser Gly Asp Glu Thr Arg Leu Gln Leu Glu Ala Val Asn
100 105 110
Ile Thr Asp Leu Ser Glu Asn Arg Lys Gln Asp Lys Arg Phe Ala Phe
115 120 125
Ile Arg Ser Asp Ser Gly Pro Thr Thr Ser Phe Glu Ser Ala Ala Cys
130 135 140
Pro Gly Trp Phe Leu Cys Thr Ala Met Glu Ala Asp Gln Pro Val Ser
145 150 155 160
Leu Thr Asn Met Pro Asp Glu Gly Val Met Val Thr Lys Phe Tyr Phe
165 170 175
Gln Glu Asp Glu
180
<210> 5
<211> 143
<212> PRT
<213> 人类
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 人类IL1RA同种型 4
<400> 5
Met Gln Ala Phe Arg Ile Trp Asp Val Asn Gln Lys Thr Phe Tyr Leu
1 5 10 15
Arg Asn Asn Gln Leu Val Ala Gly Tyr Leu Gln Gly Pro Asn Val Asn
20 25 30
Leu Glu Glu Lys Ile Asp Val Val Pro Ile Glu Pro His Ala Leu Phe
35 40 45
Leu Gly Ile His Gly Gly Lys Met Cys Leu Ser Cys Val Lys Ser Gly
50 55 60
Asp Glu Thr Arg Leu Gln Leu Glu Ala Val Asn Ile Thr Asp Leu Ser
65 70 75 80
Glu Asn Arg Lys Gln Asp Lys Arg Phe Ala Phe Ile Arg Ser Asp Ser
85 90 95
Gly Pro Thr Thr Ser Phe Glu Ser Ala Ala Cys Pro Gly Trp Phe Leu
100 105 110
Cys Thr Ala Met Glu Ala Asp Gln Pro Val Ser Leu Thr Asn Met Pro
115 120 125
Asp Glu Gly Val Met Val Thr Lys Phe Tyr Phe Gln Glu Asp Glu
130 135 140

Claims (21)

1.一种应用于治疗糖尿病性肾病的化合物，其中，所述化合物是来源于选自SEQ IDNO:2-5的IL-1R拮抗剂(IL1RA)蛋白的肽，或与来源于IL1RA的所述肽具有至少70％同一性的其变体。
2.根据权利要求1所述应用的化合物，其中，所述化合物是由来源于选自SEQ ID NO:2-5的IL1RA蛋白的5至35个连续的氨基酸残基组成的肽，或与来源于选自SEQ ID NO:2-5的IL1RA蛋白的所述肽具有至少70％同一性的其变体。
3.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述肽至少包括氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体。
4.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述肽由以下组成：氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体，以及可选的另外的氨基酸残基，所述另外的氨基酸残基为总长度至多为11至20个连续的氨基酸残基，例如11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续的氨基酸残基。
5.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述肽由氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
6.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述化合物包含一个或多个肽，每个肽都由氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)，或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
7.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述SEQ ID NO:1的变体包含一个或两个氨基酸取代。
8.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述SEQ ID NO:1的变体包含一个氨基酸取代。
9.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述SEQ ID NO:1的变体包含一个或多个保守性氨基酸取代。
10.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述肽与1型IL-1受体(ILR1)结合，和/或干扰IL-1β与IL1R1的结合。
11.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述化合物包含一个或多个肽，每个肽都由氨基酸序列SGRKSSKMQA(SEQ ID NO:1)组成。
12.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述化合物是包含一个前述权利要求中任一项所述的肽的单体。
13.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述化合物是包含至少两个前述权利要求中任一项所述的肽的多聚体。
14.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述化合物是包含至少两个前述权利要求中任一项所述肽的多聚树枝状聚合物。
15.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述化合物是包含四个肽的四聚树枝状聚合物，其中每个肽都由SEQ ID NO:1或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
16.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述化合物是包含四个肽并且还包含赖氨酸骨架的四聚树枝状聚合物，其中每个肽都由SEQ ID NO:1或含有一个、两个或三个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
17.根据权利要求15-16中任一项所述应用的化合物，其中，所述化合物是包含四个肽的四聚树枝状聚合物，其中每个肽都由SEQ ID NO:1或含有一个或两个氨基酸取代的SEQID NO:1的变体组成。
18.根据权利要求15-16中任一项所述应用的化合物，其中，所述化合物是包含四个肽的四聚树枝状聚合物，其中每个肽都由SEQ ID NO:1或含有一个氨基酸取代的SEQ ID NO:1的变体组成。
19.根据权利要求15-16中任一项所述应用的化合物，其中，所述化合物是包含四个肽的四聚树枝状聚合物，其中每个肽都由SEQ ID NO:1组成。
20.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述化合物降低尿白蛋白与肌酐的比率(ACR)，和/或降低尿的生物标志物肾损伤分子-1(KIM-1)的水平，和/或降低尿KIM-1与肌酐的比率(KIM-1/CR)。
21.根据前述权利要求中任一项所述应用的化合物，其中，所述化合物与有效量的抗糖尿病化合物和/或抗高血压化合物联合施用。
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