CN117618418A - 2-苯基-4h-色烯-4-酮类化合物在制备冠状病毒3cl蛋白酶抑制剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了2‑苯基‑4H‑色烯‑4‑酮类化合物在制备冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂中的应用，属于医药领域。所述2‑苯基‑4H‑色烯‑4‑酮类化合物包括其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体。所述的冠状病毒为MERS‑CoV、SARS‑CoV和SARS‑CoV‑2。本发明发现2‑苯基‑4H‑色烯‑4‑酮类化合物能够有效抑制冠状病毒3CL蛋白酶的活性，具有抗冠状病毒作用，可潜在用于制备预防和/或治疗新冠病毒感染的药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及2-苯基-4H-色烯-4-酮类化合物在制备冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂中的应用。
背景技术
严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)与严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸系统综合征冠状病毒(MERS-CoV)同属于β冠状病毒，是感染人类冠状病毒家族的第七个成员。SARS-CoV-2病毒颗粒呈椭圆形或圆形，直径为60-140nm，其基因组为线性、单股正链RNA，全长约为30kb，主要编码非结构蛋白、结构蛋白及附属蛋白三类病毒蛋白。其中，非结构蛋白3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶(又称3CL蛋白酶，3CLpro)、木瓜蛋白酶样蛋白酶(PLpro)在病毒复制和转录过程中发挥至关重要的作用。3CLpro是病毒复制所必需的，负责切割病毒产生的多聚酶从而产生具有活性的蛋白，且3CLpro在MERS-CoV、SARS-CoV、SARS-CoV-2中具有高度的结构相似性和保守性(图1)。因此，3CLpro可以作为开发抑制多种冠状病毒感染复制转录药物的同源靶标。
2-苯基-4H-色烯-4-酮类化合物具有多种生物活性，此类化合物具有很好的抗氧化、抗菌、抗炎、清除自由基、抗肿瘤和降血糖的药用作用。但目前尚未有2-苯基-4H-色烯-4-酮类化合物可抑制3CL蛋白酶的相关报道。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供2-苯基-4H-色烯-4-酮类化合物在制备冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂中的应用，解决目前尚未有有效的抗冠状病毒药物的现状。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明公开了2-苯基-4H-色烯-4-酮类化合物在制备冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂中的应用，所述2-苯基-4H-色烯-4-酮类化合物为式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物；
所述式Ⅰ化合物的结构式为：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢原子、羟基或甲氧基。
优选地，所述2-苯基-4H-色烯-4-酮类化合物的代表性化合物选自如下化合物：
优选地，所述冠状病毒包括MERS-CoV、SARS-CoV和SARS-CoV-2。
优选地，所述冠状病毒所致疾病为MERS-CoV、SARS-CoV、SARS-CoV-2引起的感染性疾病或并发症。
优选地，所述2-苯基-4H-色烯-4-酮类化合物为冠状病毒3CL蛋白酶的抑制剂。
优选地，所述2-苯基-4H-色烯-4-酮类化合物添加药剂学可接受的辅料和载体后，用于制备抑制冠状病毒3CL蛋白酶的制剂。
优选地，所述制剂为颗粒剂、片剂、糖浆剂、预混剂、丸剂、搽剂、胶囊剂或注射剂中任一种。
本发明还公开了一种药物组合物在制备和/或预防冠状病毒所致疾病药物中的应用，所述药物以2-苯基-4H-色烯-4-酮类化合物为主要活性成分。
优选地，所述药物组合物还含有其他抗病毒药物。
优选地，所述药物组合物还含有药学上可接受的载体或赋形剂。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的2-苯基-4H-色烯-4-酮类化合物在制备冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂中的应用，通过荧光共振能量转移法，首次证实了2-苯基-4H-色烯-4-酮类化合物对冠状病毒3CLpro具有较好的抑制作用，具有抗病毒作用；其中，化合物8(洋槐黄素)和化合物26(棉花素)的抑制效果最好，化合物8对SARS-CoV 3CL蛋白酶的IC50值为3.30μM，对SARS-CoV-23CL蛋白酶的IC50值为4.44μM；化合物26对SARS-CoV 3CL蛋白酶的IC50值为5.76μM，对SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的IC50值为5.99μM，说明2-苯基-4H-色烯-4-酮类化合物能够有效抑制3CLpro的活性，可潜在用于开发抗新冠病毒药物。
附图说明
图1为MERS-CoV 3CLpro(PDB ID 4RSP，绿色)，SARS-CoV 3CLpro(PDB ID 1Q2W，红色)和SARS-CoV-2 3CLpro(PDB ID 6LU7，蓝色)的模拟叠合图；
图2是本发明中化合物8对SARS-CoV 3CL蛋白酶的抑制作用图；
图3是本发明中化合物26对SARS-CoV 3CL蛋白酶的抑制作用图；
图4是本发明中化合物8对SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的抑制作用图；
图5是本发明中化合物26对SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的抑制作用图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里图示或描述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体的限定。
下面结合附图对本发明做进一步详细描述：
以下原料来源，为示例性说明：
Assay Reagent(Assay Buffer：SARS-CoV 3CLpro＝90：1)、Assay Reagent(AssayBuffer：SARS-CoV-2 3CLpro＝90：1)、Substrate(100μM Dabcyl-KTSAVLQSGFRKME-Edans)均购自于上海碧云天生物技术有限公司。
实施例1：2-苯基-4H-色烯-4-酮类化合物对SARS-CoV 3CL蛋白酶体外酶活抑制检测
采用荧光共振能量转移法，评价2-苯基-4H-色烯-4-酮类化合物对SARS-CoV 3CL蛋白酶活性的抑制作用(每个化合物平行测试三次)。
称取适量2-苯基-4H-色烯-4-酮类化合物(表1中的化合物1-30)，用DMSO配制成浓度分别为0.1、0.5、1、5、10、20、30、50和100μM的溶液，将5μL配制好的上述溶液和91μLAssay Reagent(Assay Buffer：SARS-CoV 3CLpro＝90：1)依次加入黑色96孔板中，混匀，在37℃避光孵育10分钟后，各孔快速加入4μL Substrate，混匀。37℃避光孵育5min后信号即趋于稳定，使用多功能酶标仪(赛默飞世尔科技有限公司，Varioskan Flash)进行荧光测定并计算样品的抑制百分率，激发波长为340nm，发射波长为490nm。以不含化合物的AssayReagent为100％酶活性对照，不含SARS-CoV 3CLpro的Assay Buffer为空白对照，其余处理方法相同。使用GraphPad Prism软件进行非线性回归分析计算得出样品的IC50值。实验结果如表1、图2和图3所示。
实施例2：2-苯基-4H-色烯-4-酮类化合物对SARS-CoV-2 3CL蛋白酶体外酶活抑制检测
采用荧光共振能量转移法，评价2-苯基-4H-色烯-4-酮类化合物对SARS-CoV-23CL蛋白酶活性的抑制作用(每个化合物平行测试三次)。
称取适量2-苯基-4H-色烯-4-酮类化合物(表1中的化合物1-30)，用DMSO配制成浓度分别为0.1、0.5、1、5、10、20、30、50和100μM的溶液，将5μL配制好的上述溶液和91μLAssay Reagent(Assay Buffer：SARS-CoV-2 3CLpro＝90：1)依次加入黑色96孔板中，混匀，在37℃避光孵育10分钟后，各孔快速加入4μL Substrate，混匀。37℃避光孵育5min后信号即趋于稳定，使用多功能酶标仪(赛默飞世尔科技有限公司，Varioskan Flash)进行荧光测定并计算样品的抑制百分率，激发波长为340nm，发射波长为490nm。以不含化合物的AssayReagent为100％酶活性对照，不含SARS-CoV-2 3CLpro的Assay Buffer为空白对照，其余处理方法相同。使用GraphPad Prism软件进行非线性回归分析计算得出样品的IC50值。实验结果如表1和图4和图5所示。
表1 30种化合物对SARS-CoV和SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的抑制活性
由表1可以看出，2-苯基-4H-色烯-4-酮类化合物对SARS-CoV、SARS-CoV-2 3CL蛋白酶具有较好的抑制效果。其中，洋槐黄素、棉花素对SARS-CoV、SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的半数抑制浓度均低于10μM(图2-图5)，说明2-苯基-4H-色烯-4-酮类化合物抗冠状病毒3CL蛋白酶效果较好，可作为抗冠状病毒药物进行开发和研究。
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。
Claims (10)
1.2-苯基-4H-色烯-4-酮类化合物在制备冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂中的应用，其特征在于，所述2-苯基-4H-色烯-4-酮类化合物为式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物；
所述式Ⅰ化合物的结构式为：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢原子、羟基或甲氧基。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述2-苯基-4H-色烯-4-酮类化合物的代表性化合物选自如下化合物：
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述冠状病毒包括MERS-CoV、SARS-CoV和SARS-CoV-2。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述冠状病毒所致疾病为MERS-CoV、SARS-CoV、SARS-CoV-2引起的感染性疾病或其并发症。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述2-苯基-4H-色烯-4-酮类化合物为冠状病毒3CL蛋白酶的抑制剂。
6.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述2-苯基-4H-色烯-4-酮类化合物添加药剂学可接受的辅料和载体后，用于制备抑制冠状病毒3CL蛋白酶的制剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述制剂为颗粒剂、片剂、糖浆剂、预混剂、丸剂、搽剂、胶囊剂或注射剂中任一种。
8.一种药物组合物在制备和/或预防冠状病毒所致疾病药物中的应用，其特征在于，所述药物以2-苯基-4H-色烯-4-酮类化合物为主要活性成分。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物组合物还含有其他抗病毒药物。
10.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物组合物还含有药学上可接受的载体或赋形剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210994710.5A CN117618418A (zh) | 2022-08-18 | 2022-08-18 | 2-苯基-4h-色烯-4-酮类化合物在制备冠状病毒3cl蛋白酶抑制剂中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210994710.5A CN117618418A (zh) | 2022-08-18 | 2022-08-18 | 2-苯基-4h-色烯-4-酮类化合物在制备冠状病毒3cl蛋白酶抑制剂中的应用 |
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| CN117618418A true CN117618418A (zh) | 2024-03-01 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| CN (1) | CN117618418A (zh) |
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2022
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