CN1176081C - 制备喜勃酮用的中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备喜勃酮所用的新的结构式(5)的中间体化合物及其制备方法，该方法包括将结构式(3)的化合物与结构式(4)的化合物，即1-甲基哌嗪反应生成结构式(5)的中间体，其中该反应是在溶剂中，在-10℃-50℃下进行，反应时间为0.5-10小时，所述溶剂选自低级卤代烷，低级脂肪酮，四氢呋喃，或丙酮与水的混合物，或四氢呋喃与水的混合物。本发明采用结构式(5)的中间体化合物制备喜勃酮简化了反应步骤，提高了总产率，各步反应条件容易控制，同时使用的试剂便宜易得，明显降低了成本。
Description
技术领域
本发明涉及制备喜勃酮，即结构式(1)化合物所用的以下结构式(5)的中间体及其制备方法：
结构式(5)的化合物是制备结构式(1)化合物重要的中间体。结构式(1)的化合物的化学名称为5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基-]1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-酮或简称为喜勃酮。该化合物可用于许多医药领域，最初发现该化合物可治疗一些心血管病，诸如心绞痛、高血压、心力衰竭等。近年来发现它特别适用于男性勃起功能障碍的治疗。本发明的制备方法可以得到符合临床质量标准的高纯度喜勃酮。
具体地说，本发明涉及新的结构式(5)的中间体及其制备方法，结构式(5)的中间体的化学名称为：2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲醛。采用该中间体制备结构式(1)的化合物简化了反应步骤，各步反应条件容易控制，使用的试剂便宜易得，同时提高了总产率。
背景技术
中国专利申请CN1168376A公开了一种制备喜勃酮的方法及其所用的中间体，该方法是以2-乙氧基苯甲酸为起始原料，经过多个中间体即2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸及其盐酸-三乙胺复盐和以下结构式(8)的二酰胺，该反应包括以下结构式(8)的二酰胺在碱性、中性或酸性条件下的环化反应，在优选的实施方案中，环化反应是在碱存在下，优选在溶剂中，在选择性地存在过氧化氢或过氧化盐的条件下进行，然后随即中和反应混合物。产物可经过常规的技术分离和纯化。该反应以苯甲酸衍生物为起始原料来计算，根据所用的是一步或两步磺化法，总收率可以分别达到51.7％或47.8％。
中国专利申请CN1057464A公开了另一种制备喜勃酮化合物的方法，该方法首先利用与CN1168376A类似的方法制备以下化合物(9)，然后进行氯磺化，接着与N-甲基哌嗪反应生成喜勃酮。需要时将产物转化成一种可药用的盐。该方法从2-乙氧基苯甲酰氯作为起始原料计算，生产化合物(1)的总收率仅为2 7.6％。
现有技术公开的制备喜勃酮的方法仍不能满足本领域的需要，本领域技术人员仍在不断探索寻找更好、更有效的合成方法及其所用的中间体。
发明内容
本发明提供了一种新的结构式(5)的化合物及其制备方法：
该方法包括将结构式(3)的化合物：
与结构式(4)的化合物，即1-甲基哌嗪反应生成结构式(5)的中间体：
其中该反应是在溶剂中，在-10℃-50℃下进行，反应时间为0.5-10小时。
当制备最终产品喜勃酮时，进一步包括将结构式(5)的化合物与以下结构式(6)的4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺反应生成结构式(1)的化合物：
该反应在无机氧化剂的氧化作用下进行。
结构式(5)的化合物与结构式(6)的反应是在低级脂肪醇中进行，优选在无水乙醇中进行。无机氧化剂优选是FeCl3、醋酸铜或氧化银。
具体地，根据本发明，制备结构式(5)中间体化合物及采用其制备结构式(1)化合物的方法可以通过如下的反应路线来实现：
以下根据上述反应路线，详细说明本发明制备方法。
在结构式(3)和结构式(4)即1-甲基哌嗪的反应中，在优选的实施方案中，该反应在溶剂中，在-10-50℃下进行，反应时间为0.5-10小时。然后用饱和食盐水，饱和碳酸钠洗涤，用脱水剂进行干燥，所得产物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到结构式(5)的中间体。该中间体的结构可通过1HNMR等数据来确认。在该反应中，1-甲基哌嗪的用量可以为1-5当量，也可加入三乙胺等有机碱或碳酸钠等无机碱，以减少1-甲基哌嗪的用量。
适当的溶剂可以选自低级卤代烷如二氯甲烷，氯仿或1，2-二氯乙烷等；低级脂肪酮如丙酮等，或醚类溶剂如四氢呋喃等，或丙酮与水、四氢呋喃与水的混合溶剂。
适当的脱水剂可以选自无水硫酸钠、无水氯化钙、无水硫酸镁等，优选无水硫酸钠。
结构式(3)的化合物可以通过结构式(2)的化合物：
与氯磺酸反应制备。一般将(2)溶于低级卤代烷溶剂如三氯甲烷、二氯甲烷中或无溶剂也可以，向其中滴加氯磺酸，反应温度为-10-50℃，反应时间1-10小时。或结构式(3)的化合物也可通过结构式(7)，例如结构式(7’)的化合物：
与氯磺酸反应制备。一般将结构式(7’)的化合物分批加入氯磺酸中，反应温度为-10-50℃，反应时间为2-24小时，倒入碎冰中，用二氯甲烷提取，用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，即得产物。该反应中的氯磺酸也可用氯磺酸与二氯亚砜的混合物代替。
在制备最终产品喜勃酮的反应中，即结构式(5)的中间体化合物与结构式(6)4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺反应生成结构式(1)产品的反应中，该反应是在无水乙醇中，用三氯化铁、醋酸铜或氧化银作为氧化剂，在溶剂的回流温度下进行，反应时间4-8小时。反应所得混合物用碳酸钠中和至pH为8-9，用二氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，用无水乙醇重结晶，即得结构式(1)的产品。所得产物的结构由1HNMR及元素分析等数据确认，该产品的纯度通过高效液相色谱分析，纯度大于98.5％。因此，以2-乙氧基苯甲醛为原料计算总收率可以达到57-59％。在该反应中使用的结构式(6)的化合物是可购得的市售产品，或可通过CN1168376A中所述的方法制备。
结构式(1)的产品当需要时，可按常规方法转化成可药用的盐，诸如柠檬酸盐、乙酸盐、富马酸盐、葡萄酸盐、乳酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、盐酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐。
本发明采用结构式(5)的中间体化合物制备喜勃酮的方法与现有技术的方法相比，希夫碱的形成和环化反应在同一反应体系中完成，即采用“一锅法”反应，简化了反应路线，各步骤的反应条件容易控制，同时以高收率得到符合临床质量标准的物质。显然，该方法与现有技术公开的方法相比更为有利。
在本说明书结构式中的Me表示甲基，Et表示乙基。
具体实施方式
通过以下实例具体说明本发明的制备方法，在文中所述的室温均指20-25℃。
制备1
5-氯磺酰基-2-乙氧基苯甲醛
方法1
将2g 2-乙氧基苯甲醛溶于30ml氯仿中，冷却到10℃，慢慢向其中滴入5ml氯磺酸，然后在室温下反应1小时，将混合物倒入150g碎冰中，用氯仿提取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤两次，饱和碳酸氢钠洗涤一次，再用饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，然后旋去溶剂，得到油状物，逐渐固化，得到题目化合物，不用纯化可直接用于下一步反应。
方法2：
将5ml氯磺酸冷却到-5℃左右，分批加入2g化合物7’，室温反应6小时，倒入150g碎冰中，按方法1进行后处理，得产品1.2g，产率75.9％。
制备2
2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲醛
将制备1的产品1g溶于30ml二氯甲烷中，冰水浴冷却，滴入3g 1-甲基哌嗪，继续反应1-2小时，依次用20ml饱和食盐水、20ml饱和碳酸钠、20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂得到产物，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到题目化合物1.1g，熔点108-110℃，产率88％。分子式C14H20N2O4S，计算值：C，53.84；H，6.46；N，8.97。实测值：C，53.76；H，6.50；N，8.75。δ(ppm，CHCl3)：10.49(s，1H)，8.18(s，1H)，7.91(d，1H)，7.10(d，1H)，4.25(q，2H)，3.03(br s，4H)，2.48(br s，4H)，2.27(s，3H)，1.54(t，3H)。
制备3
5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-
7H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-酮
取0.5g制备2的产品溶于10ml无水乙醇中，加入0.35g4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺，加热回流3小时，再加入0.6g无水三氯化铁，继续回流3小时，将混合物倒入100ml冷水中，用碳酸钠中和至pH值8-9，用二氯甲烷提取三次，合并提取液，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，用无水乙醇重结晶，得到0.65g题目化合物，产率85％，熔点188-189℃。分子式C22H30N6O4S，计算值：C，55.69；H，6.38；N，17.70。实测值：C，55.58；H，6.25；N，17.56。δ(ppm，CHCl3)：1.02(t，3H)，1.51(t，3H)，1.75(h，2H)，2.30(s，3H)，2.51(br s，4H)，2.72(t，2H)，3.01(br s，4H)，4.12(s，3H)，4.23(q，2H)，7.23(d，1H)，7.80(d，1H)，8.12(s，1H)，12.3(br s，1H)。
本发明采用芳香醛与胺反应形成希夫碱进而在同一反应体系中加入氧化剂进行环化反应，该方法与97113261.5，91104162.1中公开的方法相比，(1)省去了羧酸的活化一步，减少了反应步骤，(2)希夫碱的形成与环化反应采用“一锅法”反应，(3)在形成希夫碱时只在溶剂中即可反应，无需加入其它试剂，氧化剂采用便宜易得的无机氧化剂三氯化铁等，有利于降低成本。总之，本发明简化了反应步骤，提高了总产率，各步反应条件容易控制，同时使用的试剂便宜易得，明显降低了成本。
Claims (2)
1.一种制备结构式(5)化合物的方法，该方法包括将结构式(3)的化合物与结构式(4)的化合物反应：
其特征在于：其中结构式(3)的化合物是通过结构式(7’)的化合物：
与氯磺酸或氯磺酸与二氯亚砜的混合物反应来制备。
2.根据权利要求1的方法，其中结构式(7，)的化合物与氯磺酸或氯磺酸与二氯亚砜的混合物的反应温度为-10-50℃，反应时间为2-24小时。
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