CN117603050A - 一种三甲基氢醌二酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种以酮基异佛尔酮为原料制备三甲基氢醌二酯的方法，包括以下步骤：在催化剂的存在下，酮基异佛尔酮和乙烯酮发生酰化和重排反应，得到三甲基氢醌二酯。该方法反应条件温和、操作简单、产品收率高，可以有效降低三甲基氢醌二酯的合成成本。
Description
技术领域
本发明属于精细化工领域，具体涉及一种三甲基氢醌二酯的制备方法。
背景技术
三甲基氢醌二酯是2,3,5-三甲基氢醌二乙酸酯的简称，也是最常见、用处最多的三甲基氢醌二酯衍生物。2,3,5-三甲基氢醌二乙酸酯是合成维生素E乙酸酯的关键中间体，其和异植物醇缩合、关环是当前合成维生素E乙酸酯的主流合成路线之一。三甲基氢醌二酯可以由酮基异佛尔酮通过酰化、重排反应得到，也可以由间甲酚通过烷基化、酯化反应得到。由于目前间甲酚的价格相对昂贵，因而目前对酮基异佛尔酮路线的研究比较多。
专利DE2646172C2采用沸石作为催化剂，在高温气相条件下进行酮基异佛尔酮的重排反应，转化率(30％)和选择性(50％)都比较低，实际应用价值较差。
Y.Y.Lee等人在乙酸酐溶液中，采用5当量的浓硫酸进行酮基异佛尔酮的重排反应，目标产物三甲基氢醌二酯的收率仅有31％，收率较低，原料损失比较大(Bull.KoreanChem.S℃.1991,12,253.)。
专利DE2149159也是采用质子酸作为催化剂，在乙酸酐中进行酮基异佛尔酮的重排反应，收率达到66％，对比之前的报道有很大提升，但是相对于酮基异佛尔酮，其质子酸(最高150mol％)和乙酸酐用量(5-10eq.)仍然比较大，不符合原子经济性原则。
专利CN1265390A采用硼酸和草酸混合作为催化剂，在相对于底物酮基异佛尔酮3当量的乙酸酐中进行重排反应，最高得到92.9％的三甲基氢醌二酯收率，主要的副产物是三甲基邻苯二酚二乙酸酯，副产物含量6.9～11.6％不等，根据具体反应条件的不同；该副产物和目标产物三甲基氢醌二酯沸点十分接近，目前只能通过结晶除去，当该副产物含量高时，结晶过程比较繁琐，而且还会造成较多的产物损失。
专利CN1150182C采用三氟甲基磺酸作为催化剂，在乙酸酐中反应得到的三甲基氢醌二酯不经附加纯化步骤直接和异植物醇进行缩合反应，重排反应收率可达87％，结晶后重排反应液可以套用至下一次重排反应，其主要的副产物依然是三甲基邻苯二酚二乙酸酯。
专利CN1241559A采用硼酸和浓硫酸作为催化剂，在过量的乙酸酐中进行重排反应，重排反应结束后加入水和碱，进行三甲基氢醌二酯的皂化，能以很好的收率得到三甲基氢醌产品；该方法收率较高，但是根据其产品分离收率和纯度来看(二者乘积多数在90％左右)，其中可能含有不少量的三甲基邻苯二酚二乙酸酯副产；此外，该方法所用乙酸酐过量，水洗后进入水中与水反应生成醋酸，废水量比较高且COD含量较高。
综上所述，三甲基氢醌二酯是合成维生素E乙酸酯的重要中间体，目前三甲基氢醌二酯的合成路线主要有酮基异佛尔酮法、间甲酚法等。酮基异佛尔酮法需要用到过量的乙酸酐，副产大量的废乙酸，原子经济性较差，此外该方法还存在副产物三甲基邻苯二酚二乙酸酯较多、收率还有待提升等缺点，限制了该方法的推广应用。因此，目前急需发展新型、高效的酮基异佛尔酮重排制备三甲基氢醌二酯的催化体系和方法，改善目前重排工艺的缺点，提升该工艺的经济性。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种以酮基异佛尔酮为原料制备三甲基氢醌二酯的方法，该方法反应条件温和、操作简单、产品收率高，可以有效降低三甲基氢醌二酯的合成成本。
为实现上述目的和达到上述技术效果，本发明采用如下技术方案：
一种三甲基氢醌二酯的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
在催化剂的存在下，酮基异佛尔酮和乙烯酮发生酰化和重排反应，得到三甲基氢醌二酯；
其中，R1、R2各自独立地为氢、C1-10烷基、C3-10环烷基或C6-12芳基；优选地，R1、R2各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-10芳基。
根据本发明所述的制备方法，其中，R1、R2各自独立地为氢、C1-8烷基、C3-8环烷基或C6-12芳基；优选地，R1、R2各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或C6-10芳基。
根据本发明所述的制备方法，其中，R1、R2各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或萘基；优选地，R1、R2各自独立地为氢、甲基、乙基或苯基。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述催化剂是质子酸、路易斯酸，或者质子酸和路易斯酸的组合；优选地，所述催化剂是质子酸和路易斯酸的组合。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述质子酸可以是但不限于甲基磺酸、乙基磺酸、苯基磺酸、对甲苯磺酸、对氯苯磺酸、三氟甲基磺酸、一氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、氟硼酸、氟磺酸、硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸中的一种或多种；优选地，所述质子酸选自甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、对氯苯磺酸、三氯乙酸、三氟乙酸、氟磺酸中的一种或多种。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述质子酸的用量为酮基异佛尔酮摩尔量的0.1mol％-10.0mol％，例如，0.1mol％，0.5mol％，1.0mol％、1.5mol％、2.0mol％、2.5mol％、3.0mol％、3.5mol％、4.0mol％、4.5mol％、5.0mol％、6.0mol％、7.0mol％、8.0mol％、9.0mol％、10.0mol％；优选地，所述质子酸的用量为酮基异佛尔酮摩尔量的0.1mol％-6.0mol％；更优选地，所述质子酸的用量为酮基异佛尔酮摩尔量的0.5mol％-5.0mol％。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述路易斯酸可以是但不限于氧化锌、醋酸锌、硬脂酸锌、氯化锌、氯化锂、溴化锂、氯化镁、溴化镁、五氯化铌、三氟甲基磺酸钪、三氟甲基磺酸钇、三氟化硼中的一种或多种；优选地，所述路易斯酸选自醋酸锌、硬脂酸锌、氯化锌、氯化锂、溴化镁、五氯化铌、三氟甲基磺酸钪中的一种或多种。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述路易斯酸的用量为酮基异佛尔酮摩尔量的0.1-10.0mol％，例如，0.1mol％，0.5mol％，1.0mol％、1.5mol％、2.0mol％、2.5mol％、3.0mol％、3.5mol％、4.0mol％、4.5mol％、5.0mol％、6.0mol％、7.0mol％、8.0mol％、9.0mol％、10.0mol％；优选地，所述路易斯酸的用量为酮基异佛尔酮摩尔量的0.1mol％-6.0mol％；更优选地，所述路易斯酸的用量为酮基异佛尔酮摩尔量的0.5mol％-5.0mol％。
根据本发明所述的制备方法，其中，酮基异佛尔酮和乙烯酮的进料摩尔比为1:1.5～1:3.5；优选地，1:1.8～1:3.2；更优选地，1:2～1:3。
根据本发明所述的制备方法，其中，酮基异佛尔酮和催化剂采用一次性投料，乙烯酮缓慢加入到反应液中。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述酰化和重排的反应温度为40℃～120℃，例如，40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃；优选50℃～80℃，反应时间为2～5小时。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述酰化和重排反应在无溶剂或有溶剂的条件下进行；优选地，所述酰化和重排反应在无溶剂的条件下进行；当所述酰化和重排反应在有溶剂的条件下进行时，所述溶剂为非质子型溶剂，例如，选自石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、十氢萘、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一种或多种。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述酰化和重排反应结束后，直接加入溶剂稀释，然后水洗、分相、有机相降温析晶，得到三甲基氢醌二酯；
根据本发明所述的制备方法，其中，
稀释所用的溶剂选自石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、十氢萘、甲苯中的一种或多种；稀释所用的溶剂的用量为酮基异佛尔酮质量的3.0～10.0倍，优选地，稀释所用的溶剂的用量为酮基异佛尔酮质量的3.0～8.0倍，更优选地，稀释所用的溶剂的用量为酮基异佛尔酮质量的3.0～6.0倍；
水洗所用的水的用量为酮基异佛尔酮质量的1.0～5.0倍(水洗次数为1～3次)，优选地，水洗所用的水的用量为酮基异佛尔酮质量的1.0～4.0倍，更优选地，水洗所用的水的用量为酮基异佛尔酮质量的1.0～3.0倍；水洗温度为40℃～90℃，例如，40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃；优选50℃～80℃；
水洗结束后有机相与水相分相，有机相降温至0～15℃，结晶析出三甲基氢醌二酯；
有机相降温析晶后，经过滤、洗涤(洗涤所用的溶剂与稀释所用的溶剂相同)、分离得到三甲基氢醌二酯。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
“烷基”是指1至30个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个)碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基或10至18个碳原子的烷基。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、直链或支链的C10-18烷基。所述烷基可以任选进一步被一个或多个取代基所取代。
“环烷基”是指饱和的环烃基，其环可以为3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至20元(例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20元)多环体系，环碳原子优选3至10个碳原子，进一步优选3至8个碳原子。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。所述环烷基可以任选进一步被一个或多个取代基所取代。
“芳基”是指拥有共轭的平面环体系的芳香环基团，其可以是5至8元(例如5、6、7、8元)的单环、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，其可以是桥环或者螺环。芳基的非限制性实例包括苯基、萘基。所述芳基可以任选进一步被一个或多个取代基所取代。
当上文所述的“烷基”、“环烷基”、“芳基”被取代时，可选地进一步被1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基的取代基所取代。
“任选”或“任选地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“任选被烷基取代的芳基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中芳基被烷基取代的情况，及其中芳基未被烷基取代的情况。
有益效果
本发明的三甲基氢醌二酯的制备方法具有如下有益效果：
1、本发明方法以乙烯酮为酰化试剂，反应条件温和、高效实现了酮基异佛尔酮的酰化和重排反应，对比目前主流的乙酸酐法，本发明方法原子经济性高，不涉及未反应乙酸酐和副产醋酸的分离和套用，操作简单，显著简化了三甲基氢醌二酯的制备工艺流程，具有工艺路线新颖、收率高等优点，可以有效降低三甲基氢醌二酯的合成成本。
2、本发明采用质子酸和路易斯酸复配进行酰化和重排反应的催化，质子酸可以是甲基磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲基磺酸、三氟乙酸、氟硼酸、氟磺酸等，路易斯酸可以是氧化锌、醋酸锌、硬脂酸锌、氯化锌、三氟化硼、氯化锂、氯化镁、溴化镁等，二者复配催化效率高、选择性良好，提升了反应收率，明显优于已知文献报道，为本发明方法的放大应用奠定了基础。
3、反应后处理方面，重排反应结束后本发明采用溶剂溶解产物，然后采用直接水洗、结晶的方法；对比乙酸酐重排工艺，本发明无需中和催化剂和精馏回收醋酸、醋酸酐操作，简化了工艺流程和生产步骤，节省了生产成本。
具体实施方式
下面将更详细地描述本发明的优选实施方式。虽然以下描述了本发明的优选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。
所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
主要原料信息如下：
酮基异佛尔酮，伊诺凯，99％；
乙烯酮、甲基乙烯酮、乙基乙烯酮、二甲基乙烯酮、苯基乙烯酮根据文献(J.Org.Chem.1953,18,1055-1057)报道方法，由相应的乙酸酐、丙酸酐、正丁酸酐、异丁酸酐、苯乙酸酐高温裂解制备，纯度96～99％；
甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、对氯苯磺酸，麦克林生化，99％；
三氟乙酸、三氯乙酸、1,2-二氯乙烷，西陇试剂，99％；
氟磺酸，萨恩化学，99％；
醋酸锌、硬脂酸锌，安耐吉试剂，95％；
溴化镁、氯化锌、氯化锂，阿拉丁，99％；
三氟甲基磺酸钪、五氯化铌，阿尔德里奇，99％；
甲苯、正己烷、正庚烷、石油醚，西陇试剂，色谱纯；
环己烷、十氢萘，阿拉丁，色谱纯；
去离子水，自制。
本发明的气相色谱测试条件如下：
仪器型号：Shimadzu GC-2010-plus；
色谱柱：DB-5(30m×0.25mm×0.25μm)；
柱温：起始温度80℃，以4℃/min升温至105℃，然后以8℃/min升温至185℃，最后以15℃/min升温至235℃，保持8min；
进样口温度：280℃；
FID检测器温度：320℃；
分流进样，分流比80:1；
进样量：0.2μL；
氢气流速：40mL/min；
空气流速：400mL/min，尾吹气流速30mL/min；
载气氮气，纯度不低于99.99％；
燃气氢气，纯度不低于99.99％；
辅助气(隔垫吹扫和尾气吹扫)：50mL/min，与载气具有相同性质的氮气。
质谱仪器：AppliedBiosystems Mariner System 5303HRMS。
核磁仪器：BRUKER DRX 400核磁仪，400MHz，溶剂CDCl3。
实施例
实施例1：
手套箱中，将酮基异佛尔酮(30.44g，0.2mol)加入装有磁力搅拌子的100mL单口瓶中，将单口瓶放置于磁力搅拌器上。开启搅拌(600rpm)后缓慢向酮基异佛尔酮中加入甲基磺酸(1.04g，10.8mmol)和醋酸锌(3.96g，21.6mmol)，搅拌溶解30分钟后得到澄清、均一的催化剂溶液。将单口瓶密封，将其从手套箱中取出，用氮气保护、备用。室温下将2L高压釜密封，首先用氮气验漏，保压没有问题后用氮气置换高压釜3次，最后保留0.1MPa氮气。用高压平流泵将前面配制好的催化剂溶液加入到高压釜中，随后再加入底物酮基异佛尔酮(79.14g，0.52mol)，开启搅拌(600rpm)，二者混合均匀后，开启反应釜夹套伴热，当反应釜的内温达到60℃后，开启隔膜泵，使釜内的压力保持在500kPaA；最后开启乙烯酮进料阀门使乙烯酮缓慢进入反应釜，3小时后当乙烯酮进料量达到1.584mol时，关闭乙烯酮进料，关闭隔膜泵，保温搅拌反应1小时。通过反应釜插底管取样，GC检测分析反应液，原料酮基异佛尔酮完全转化，产物2,3,5-三甲基氢醌二乙酸酯的选择性为98.0％。后处理，向反应釜中加入正庚烷(548g)和去离子水(219g)，保持温度60℃不变，搅拌水洗30分钟后分相，将有机相从反应釜中取出后，静置、降温至10℃析晶，最后过滤、正庚烷洗涤滤饼分离得到纯净的2,3,5-三甲基氢醌二乙酸酯产品162.6g，收率95.6％。C13H16O4HRMS-EI M+计算值：236.1049，实验值236.1047。1H NMR(CDCl3)δ2.06-2.08(d,6H),2.16(s,3H),2.30(s,3H),7.02(s,1H)。
实施例2：
手套箱中，将酮基异佛尔酮(30.44g，0.2mol)加入装有磁力搅拌子的100mL单口瓶中，将单口瓶放置于磁力搅拌器上。开启搅拌(600rpm)后缓慢向酮基异佛尔酮中加入甲基磺酸(2.42g，25.2mmol)和醋酸锌(2.31g，12.6mmol)，搅拌溶解30分钟后得到澄清、均一的催化剂溶液。将单口瓶密封，将其从手套箱中取出，用氮气保护、备用。室温下将2L高压釜密封，首先用氮气验漏，保压没有问题后用氮气置换高压釜3次，最后保留0.1MPa氮气。用高压平流泵将前面配制好的催化剂溶液加入到高压釜中，随后再加入底物酮基异佛尔酮(65.44g，0.43mol)，开启搅拌(600rpm)，二者混合均匀后，开启反应釜夹套伴热，当反应釜的内温达到40℃后，开启隔膜泵，使釜内的压力保持在500kPaA；最后开启乙烯酮进料阀门使乙烯酮缓慢进入反应釜，1小时后当乙烯酮进料量达到1.89mol时，关闭乙烯酮进料，关闭隔膜泵，保温搅拌反应1小时。通过反应釜插底管取样，GC检测分析反应液，原料酮基异佛尔酮完全转化，产物2,3,5-三甲基氢醌二乙酸酯的选择性为97.0％。后处理，向反应釜中加入石油醚(575g)和去离子水(479g)，保持温度40℃不变，搅拌水洗30分钟后分相，将有机相从反应釜中取出后，静置、降温至10℃析晶，最后过滤、石油醚洗涤滤饼分离得到纯净的2,3,5-三甲基氢醌二乙酸酯产品140.4g，收率94.3％。HRMS-EI数据与实施例1一致。
实施例3：
手套箱中，将酮基异佛尔酮(30.44g，0.2mol)加入装有磁力搅拌子的100mL单口瓶中，将单口瓶放置于磁力搅拌器上。开启搅拌(600rpm)后缓慢向酮基异佛尔酮中加入甲基磺酸(1.58g，16.4mmol)和硬脂酸锌(4.10g，4.1mmol)，搅拌溶解30分钟后得到澄清、均一的催化剂溶液。将单口瓶密封，将其从手套箱中取出，用氮气保护、备用。室温下将2L高压釜密封，首先用氮气验漏，保压没有问题后用氮气置换高压釜3次，最后保留0.1MPa氮气。用高压平流泵将前面配制好的催化剂溶液加入到高压釜中，随后再加入底物酮基异佛尔酮(94.36g，0.62mol)，开启搅拌(600rpm)，二者混合均匀后，开启反应釜夹套伴热，当反应釜的内温达到50℃后，开启隔膜泵，使釜内的压力保持在500kPaA；最后开启乙烯酮进料阀门使乙烯酮缓慢进入反应釜，3小时后当乙烯酮进料量达到1.804mol时，关闭乙烯酮进料，关闭隔膜泵，保温搅拌反应1小时。通过反应釜插底管取样，GC检测分析反应液，原料酮基异佛尔酮完全转化，产物2,3,5-三甲基氢醌二乙酸酯的选择性为99.0％。后处理，向反应釜中加入正己烷(624g)和去离子水(499g)，保持温度50℃不变，搅拌水洗30分钟后分相，将有机相从反应釜中取出后，静置、降温至10℃析晶，最后过滤、正己烷洗涤滤饼分离得到纯净的2,3,5-三甲基氢醌二乙酸酯产品188.1g，收率97.1％。HRMS-EI数据与实施例1一致。
实施例4：
手套箱中，将酮基异佛尔酮(30.44g，0.2mol)加入装有磁力搅拌子的100mL单口瓶中，将单口瓶放置于磁力搅拌器上。开启搅拌(600rpm)后缓慢向酮基异佛尔酮中加入对甲苯磺酸(2.58g，15.0mmol)和溴化镁(3.68g，20.0mmol)，搅拌溶解30分钟后得到澄清、均一的催化剂溶液。将单口瓶密封，将其从手套箱中取出，用氮气保护、备用。室温下将2L高压釜密封，首先用氮气验漏，保压没有问题后用氮气置换高压釜3次，最后保留0.1MPa氮气。用高压平流泵将前面配制好的催化剂溶液加入到高压釜中，随后再加入底物酮基异佛尔酮(121.75g，0.8mol)，开启搅拌(600rpm)，二者混合均匀后，开启反应釜夹套伴热，当反应釜的内温达到70℃后，开启隔膜泵，使釜内的压力保持在500kPaA；最后开启乙烯酮进料阀门使乙烯酮缓慢进入反应釜，4小时后当乙烯酮进料量达到2.0mol时，关闭乙烯酮进料，关闭隔膜泵，保温搅拌反应1小时。通过反应釜插底管取样，GC检测分析反应液，原料酮基异佛尔酮完全转化，产物2,3,5-三甲基氢醌二乙酸酯的选择性为98.0％。后处理，向反应釜中加入甲苯(457g)和去离子水(304g)，保持温度70℃不变，搅拌水洗30分钟后分相，将有机相从反应釜中取出后，静置、降温至10℃析晶，最后过滤、甲苯洗涤滤饼分离得到纯净的2,3,5-三甲基氢醌二乙酸酯产品227.3g，收率96.2％。HRMS-EI数据与实施例1一致。
实施例5：
手套箱中，将酮基异佛尔酮(30.44g，0.2mol)加入装有磁力搅拌子的100mL单口瓶中，将单口瓶放置于磁力搅拌器上。开启搅拌(600rpm)后缓慢向酮基异佛尔酮中加入乙基磺酸(1.42g，12.9mmol)和氯化锌(3.52g，25.8mmol)，搅拌溶解30分钟后得到澄清、均一的催化剂溶液。将单口瓶密封，将其从手套箱中取出，用氮气保护、备用。室温下将2L高压釜密封，首先用氮气验漏，保压没有问题后用氮气置换高压釜3次，最后保留0.1MPa氮气。用高压平流泵将前面配制好的催化剂溶液加入到高压釜中，随后再加入底物酮基异佛尔酮(100.45g，0.66mol)，开启搅拌(600rpm)，二者混合均匀后，开启反应釜夹套伴热，当反应釜的内温达到80℃后，开启隔膜泵，使釜内的压力保持在500kPaA；最后开启乙烯酮进料阀门使乙烯酮缓慢进入反应釜，3小时后当乙烯酮进料量达到1.892mol时，关闭乙烯酮进料，关闭隔膜泵，保温搅拌反应1小时。通过反应釜插底管取样，GC检测分析反应液，原料酮基异佛尔酮完全转化，产物2,3,5-三甲基氢醌二乙酸酯的选择性为99.0％。后处理，向反应釜中加入环己烷(654g)和去离子水(393g)，保持温度80℃不变，搅拌水洗30分钟后分相，将有机相从反应釜中取出后，静置、降温至10℃析晶，最后过滤、环己烷洗涤滤饼分离得到纯净的2,3,5-三甲基氢醌二乙酸酯产品196.5g，收率96.7％。HRMS-EI数据与实施例1一致。
实施例6：
手套箱中，将酮基异佛尔酮(30.44g，0.2mol)加入装有磁力搅拌子的100mL单口瓶中，将单口瓶放置于磁力搅拌器上。开启搅拌(600rpm)后缓慢向酮基异佛尔酮中加入三氟乙酸(3.51g，30.8mmol)和三氟甲基磺酸钪(3.85g，3.9mmol)，搅拌溶解30分钟后得到澄清、均一的催化剂溶液。将单口瓶密封，将其从手套箱中取出，用氮气保护、备用。室温下将2L高压釜密封，首先用氮气验漏，保压没有问题后用氮气置换高压釜3次，最后保留0.1MPa氮气。用高压平流泵将前面配制好的催化剂溶液加入到高压釜中，随后再加入底物酮基异佛尔酮(86.75g，0.57mol)，开启搅拌(600rpm)，二者混合均匀后，开启反应釜夹套伴热，当反应釜的内温达到60℃后，开启隔膜泵，使釜内的压力保持在500kPaA；最后开启甲基乙烯酮进料阀门使甲基乙烯酮缓慢进入反应釜，4小时后当甲基乙烯酮进料量达到1.617mol时，关闭甲基乙烯酮进料，关闭隔膜泵，保温搅拌反应1小时。通过反应釜插底管取样，GC检测分析反应液，原料酮基异佛尔酮完全转化，产物2,3,5-三甲基氢醌二丙酸酯的选择性为96.0％。后处理，向反应釜中加入正庚烷(703g)和去离子水(234g)，保持温度60℃不变，搅拌水洗30分钟后分相，将有机相从反应釜中取出后，静置、降温至5℃析晶，最后过滤、正庚烷洗涤滤饼分离得到纯净的2,3,5-三甲基氢醌二丙酸酯产品194.2g，收率95.4％。C15H20O4 HRMS-EI M+计算值：264.1362，实验值264.1364。1H NMR(CDCl3)δ1.06-1.11(t,6h),2.07-2.08(d,6H),2.15(s,3H),2.23-2.31(q,4H),6.99(s,1H)。
实施例7：
手套箱中，将酮基异佛尔酮(30.44g，0.2mol)加入装有磁力搅拌子的100mL单口瓶中，将单口瓶放置于磁力搅拌器上。开启搅拌(600rpm)后缓慢向酮基异佛尔酮中加入氟磺酸(0.34g，3.4mmol)和氯化锂(1.14g，26.8mmol)，搅拌溶解30分钟后得到澄清、均一的催化剂溶液。将单口瓶密封，将其从手套箱中取出，用氮气保护、备用。室温下将2L高压釜密封，首先用氮气验漏，保压没有问题后用氮气置换高压釜3次，最后保留0.1MPa氮气。用高压平流泵将前面配制好的催化剂溶液加入到高压釜中，随后再加入底物酮基异佛尔酮(71.53g，0.47mol)，开启搅拌(600rpm)，二者混合均匀后，开启反应釜夹套伴热，当反应釜的内温达到60℃后，开启隔膜泵，使釜内的压力保持在500kPaA；最后开启乙基乙烯酮进料阀门使乙烯酮缓慢进入反应釜，4小时后当乙基乙烯酮进料量达到1.474mol时，关闭乙基乙烯酮进料，关闭隔膜泵，保温搅拌反应1小时。通过反应釜插底管取样，GC检测分析反应液，原料酮基异佛尔酮完全转化，产物2,3,5-三甲基氢醌二正丁酸酯的选择性为98.0％。后处理，向反应釜中加入十氢萘(510g)和去离子水(102g)，保持温度60℃不变，搅拌水洗30分钟后分相，将有机相从反应釜中取出后，静置、降温至5℃析晶，最后过滤、十氢萘洗涤滤饼分离得到纯净的2,3,5-三甲基氢醌二正丁酸酯产品187.3g，收率95.6％。C17H24O4 HRMS-EI M+计算值292.1675，实验值292.1674。1H NMR(CDCl3)δ0.87-0.93(t,6h),1.64-1.70(m,4h),2.07-2.08(dd,6H),2.15(s,3H),2.57-2.61(t,4h),6.97(s,1H)。
实施例8：
手套箱中，将酮基异佛尔酮(30.44g，0.2mol)加入装有磁力搅拌子的100mL单口瓶中，将单口瓶放置于磁力搅拌器上。开启搅拌(600rpm)后缓慢向酮基异佛尔酮中加入对氯苯磺酸(2.93g，15.2mmol)和醋酸锌(4.18g，22.8mmol)，搅拌溶解30分钟后得到澄清、均一的催化剂溶液。将单口瓶密封，将其从手套箱中取出，用氮气保护、备用。室温下将2L高压釜密封，首先用氮气验漏，保压没有问题后用氮气置换高压釜3次，最后保留0.1MPa氮气。用高压平流泵将前面配制好的催化剂溶液加入到高压釜中，随后再加入底物酮基异佛尔酮(85.23g，0.56mol)，开启搅拌(600rpm)，二者混合均匀后，开启反应釜夹套伴热，当反应釜的内温达到120℃后，开启隔膜泵，使釜内的压力保持在500kPaA；最后开启二甲基乙烯酮进料阀门使二甲基乙烯酮缓慢进入反应釜，2小时后当二甲基乙烯酮进料量达到1.748mol时，关闭二甲基乙烯酮进料，关闭隔膜泵，保温搅拌反应1小时。通过反应釜插底管取样，GC检测分析反应液，原料酮基异佛尔酮完全转化，产物2,3,5-三甲基氢醌二异丁酯的选择性为98.0％。后处理，向反应釜中加入甲苯(463g)和去离子水(231g)，保持温度90℃不变，搅拌水洗30分钟后分相，将有机相从反应釜中取出后，静置、降温至10℃析晶，最后过滤、甲苯洗涤滤饼分离得到纯净的2,3,5-三甲基氢醌二异丁酯产品215.1g，收率96.8％。C17H24O4HRMS-EI M+计算值：292.1675，实验值292.1675。1H NMR(CDCl3)δ1.05-1.09(d,12h),2.07-2.09(dd,6H),2.15(s,3H),2.65(m,2h),6.94(s,1H)。
实施例9：
手套箱中，将酮基异佛尔酮(30.44g，0.2mol)加入装有磁力搅拌子的100mL单口瓶中，将单口瓶放置于磁力搅拌器上。开启搅拌(600rpm)后缓慢向酮基异佛尔酮中加入三氯乙酸(4.51g，27.6mmol)和五氯化铌(1.86g，6.9mmol)，搅拌溶解30分钟后得到澄清、均一的催化剂溶液。将单口瓶密封，将其从手套箱中取出，用氮气保护、备用。室温下将2L高压釜密封，首先用氮气验漏，保压没有问题后用氮气置换高压釜3次，最后保留0.1MPa氮气。用高压平流泵将前面配制好的催化剂溶液加入到高压釜中，随后再加入底物酮基异佛尔酮(74.57g，0.49mol)，开启搅拌(600rpm)，二者混合均匀后，开启反应釜夹套伴热，当反应釜的内温达到50℃后，开启隔膜泵，使釜内的压力保持在500kPaA；最后开启苯基乙烯酮进料阀门使苯基乙烯酮缓慢进入反应釜，2小时后当苯基乙烯酮进料量达到1.656mol时，关闭苯基乙烯酮进料，关闭隔膜泵，保温搅拌反应1小时。通过反应釜插底管取样，GC检测分析反应液，原料酮基异佛尔酮完全转化，产物2,3,5-三甲基氢醌二苯乙酯的选择性为98.3％。后处理，向反应釜中加入正庚烷(525g)和去离子水(315g)，保持温度50℃不变，搅拌水洗30分钟后分相，将有机相从反应釜中取出后，静置、降温至15℃析晶，最后过滤、正庚烷洗涤滤饼分离得到纯净的2,3,5-三甲基氢醌二苯乙酯产品260g，收率97.0％。C25H24O4 HRMS-EI M+计算值388.1675，实验值388.1677。1H NMR(CDCl3)δ2.06(s,3H),2.09(s,3H),2.15(s,3H),3.66(d,4h),6.97-7.36(m,11H)。
实施例10：
手套箱中，将酮基异佛尔酮(30.44g，0.2mol)、溶剂1,2-二氯乙烷(30mL)加入装有磁力搅拌子的100mL单口瓶中，将单口瓶放置于磁力搅拌器上。开启搅拌(600rpm)后缓慢向酮基异佛尔酮中加入浓硫酸(1.50g，15.0mmol，98％)和溴化镁(3.67g，20.0mmol)，搅拌溶解30分钟后得到澄清、均一的催化剂溶液。将单口瓶密封，将其从手套箱中取出，用氮气保护、备用。室温下将2L高压釜密封，首先用氮气验漏，保压没有问题后用氮气置换高压釜3次，最后保留0.1MPa氮气。用高压平流泵将前面配制好的催化剂溶液加入到高压釜中，随后再加入底物酮基异佛尔酮(121.75g，0.8mol)，开启搅拌(600rpm)，二者混合均匀后，开启反应釜夹套伴热，当反应釜的内温达到40℃后，开启隔膜泵，使釜内的压力保持在500kPaA；最后开启乙烯酮进料阀门使乙烯酮缓慢进入反应釜，2小时后当乙烯酮进料量达到2.0mol时，关闭乙烯酮进料，关闭隔膜泵，保温搅拌反应1小时。通过反应釜插底管取样，GC检测分析反应液，原料酮基异佛尔酮完全转化，产物2,3,5-三甲基氢醌二乙酸酯的选择性为98.6％。后处理，向反应釜中加入甲苯(457g)和去离子水(304g)，保持温度70℃不变，搅拌水洗30分钟后分相，将有机相从反应釜中取出后，静置、降温至5℃析晶，最后过滤、甲苯洗涤滤饼分离得到纯净的2,3,5-三甲基氢醌二乙酸酯产品227.8g，收率96.4％。HRMS-EI数据与实施例1一致。
Claims (12)
1.一种三甲基氢醌二酯的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
在催化剂的存在下，酮基异佛尔酮和乙烯酮发生酰化和重排反应，得到三甲基氢醌二酯；
其中，R1、R2各自独立地为氢、C1-10烷基、C3-10环烷基或C6-12芳基；优选地，R1、R2各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-10芳基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，R1、R2各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或萘基。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述催化剂是质子酸、路易斯酸，或者质子酸和路易斯酸的组合；优选地，所述催化剂是质子酸和路易斯酸的组合。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述质子酸为甲基磺酸、乙基磺酸、苯基磺酸、对甲苯磺酸、对氯苯磺酸、三氟甲基磺酸、一氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、氟硼酸、氟磺酸、硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸中的一种或多种；优选地，所述质子酸选自甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、对氯苯磺酸、三氯乙酸、三氟乙酸、氟磺酸中的一种或多种。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述质子酸的用量为酮基异佛尔酮摩尔量的0.1mol％-10.0mol％；优选地，所述质子酸的用量为酮基异佛尔酮摩尔量的0.1mol％-6.0mol％。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述路易斯酸为氧化锌、醋酸锌、硬脂酸锌、氯化锌、氯化锂、溴化锂、氯化镁、溴化镁、五氯化铌、三氟甲基磺酸钪、三氟甲基磺酸钇、三氟化硼中的一种或多种；优选地，所述路易斯酸选自醋酸锌、硬脂酸锌、氯化锌、氯化锂、溴化镁、五氯化铌、三氟甲基磺酸钪中的一种或多种。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述路易斯酸的用量为酮基异佛尔酮摩尔量的0.1-10.0mol％；优选地，所述路易斯酸的用量为酮基异佛尔酮摩尔量的0.1mol％-6.0mol％。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，酮基异佛尔酮和乙烯酮的进料摩尔比为1:1.5～1:3.5；优选地，1:1.8～1:3.2。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述酰化和重排的反应温度为40℃～120℃；优选50℃～80℃。
10.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述酰化和重排反应在无溶剂或有溶剂的条件下进行；优选地，所述酰化和重排反应在无溶剂的条件下进行。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其中，当所述酰化和重排反应在有溶剂的条件下进行时，所述溶剂为非质子型溶剂，选自石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、十氢萘、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一种或多种。
12.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述酰化和重排反应结束后，分相、有机相降温析晶，得到三甲基氢醌二酯。
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