CN117599258A - 一种去除肾结石碎片的凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医用生物高分子材料技术领域，具体为一种去除肾结石碎片的凝胶及其制备方法，其制备原料至少包括：改性多糖溶液、氨基化合物溶液，本发明通过将多糖进行氧化改性后与含有氨基的化合物进行交联，实现凝胶成型一体化，且获得的凝胶完整性良好，物理性能稳定，尤其是当改性多糖为氧化海藻酸钠，氨基化合物为聚赖氨酸时，形成的凝胶体系具有一定的粘性，对结石碎片实现有效包封，后续可以通过取石篮或磁性导体取出，避免损伤输尿管，具有很高的临床应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及医用生物高分子材料技术领域，具体为一种去除肾结石碎片的凝胶及其制备方法。
背景技术
肾结石是尿液中的洁净沉淀物或浓缩物，可形成不同类型的石头，很少只由一种物质组成，大多是不同材料的混合物，如草酸钙结石、鸟粪石结石、尿酸和尿酸盐结石、磷酸钙结石、胱氨酸结石、黄嘌呤结石、遗传性结石和医源性结石，它们的成分和性质各不相同，其中含钙的结石在X光片上可以很好地看到，而尿酸结石在X射线中却看不到。近几年，肾结石患者越来愈多，流行病学数据显示，我国人口肾结石患病率为1.61-20.45％，且数据还在攀升。肾结石的可怕之处，就在于引发剧痛：“肚子像被挖掘机碾压”、“有把刀在钻肠子”等，同时尿频、尿急等各种排尿问题也会找上门，严重时还会引起肾衰竭。
目前，大多数的治疗方式为通过激光或超声波打碎肾脏中的结石，然后通过尿道取出，但是肾脏中经常残留结石碎片，这些碎片太小，无法用医疗设备抓住，研究人员怀疑这些碎片会重新形成肾结石，只有60-75％的传统肾结石手术能达到完全无石的状态，高达30％的患者在残余碎片小于2毫米的情况下会出现与结石有关的后续并发症。中国专利申请(公开号为CN 105491966 A)公开了一种用于去除尿道结石和/或尿道结石碎片的形成凝胶的体系，利用含钙离子和多糖酸性溶液与藻酸盐多糖溶液结合包覆结石，从而可以用一个简单的磁性工具轻松取走，该方法可以提高无结石率和病人的治疗效果，但形成的凝胶交联不均匀和体系酸性过强损伤组织等缺点。中国专利申请(公开号为CN 114522277A)公开了一种原位凝胶的设计合成及其在去除结石与碎片药物中的应用，该专利中通过原位成胶，形成的胶块尺寸较大、形变不佳，胶块尺寸可能会超过输尿管的内径，在尖端抓住带有结石残留物的凝胶，然后通过尿道进入并将其拉出的过程中，有可能导致输尿管损伤，或患者疼痛及不适。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种去除肾结石碎片的凝胶，能够有效包裹结石碎片，且能够将包裹结石后的凝胶从输尿管中安全取出，避免损伤输尿管，具有很高的临床应用价值。
本发明一方面提供了一种去除肾结石碎片的凝胶，其制备原料至少包括：改性多糖溶液、氨基化合物溶液。
作为一种优选的技术方案，所述改性多糖溶液、氨基化合物溶液的体积比为1：(0.1-3)，优选为1：(1-2)，进一步优选为1:2。
作为一种优选的技术方案，所述改性多糖溶液由改性多糖、水组成，改性多糖的浓度为0.01-0.2g/mL，优选为0.05-0.1g/mL，进一步优选为0.1g/mL。
作为一种优选的技术方案，所述改性多糖为氧化海藻酸钠、氧化葡聚糖中的至少一种。优选的，所述改性多糖为氧化海藻酸钠。
作为一种优选的技术方案，所述氧化海藻酸钠的制备方法为：将海藻酸钠溶于水后，加入高碘酸钠，在30-40℃下搅拌避光反应5-8h后，加入乙二醇终止反应1.5-3h得到反应液；将反应液置于透析袋内透析后置于冻干机中冷冻干燥得氧化海藻酸钠。
作为一种优选的技术方案，所述氧化葡聚糖的制备方法为：将葡聚糖溶于水后，加入高碘酸钠，在30-40℃下搅拌避光反应5-8h后，加入乙二醇终止反应1.5-3h得到反应液；将反应液置于透析袋内透析后置于冻干机中冷冻干燥得氧化葡聚糖。
作为一种优选的技术方案，所述氧化海藻酸钠、氧化葡聚糖的理论氧化度为60-80％，进一步优选为60％。
作为一种优选的技术方案，所述氨基化合物溶液至少包括氨基化合物、水，氨基化合物的浓度为0.05-0.3g/mL，优选为0.1-0.2g/mL，进一步优选为0.2g/mL。
作为一种优选的技术方案，所述氨基化合物选自壳聚糖、赖氨酸、聚乙烯亚胺、聚赖氨酸中的至少一种，优选为聚赖氨酸。
作为一种优选的技术方案，所述去除肾结石碎片的凝胶的制备原料还包括磁性导体。
优选的，所述磁性导体选自氯化铁、四氧化三铁、三氧化二铁中的至少一种，优选为四氧化三铁，所述四氧化三铁具体为浓度为0.05-0.2g/mL的四氧化三铁混悬液，优选为浓度为0.1g/mL的四氧化三铁混悬液。
优选的，所述改性多糖溶液、氨基化合物溶液、四氧化三铁混悬液的体积比为1：(0.5-2)：(0.1-0.3)，优选为1：(1-2)：0.2，进一步优选为1:2:0.2。
本发明针对现有泌尿系统中结石碎片的去除进行凝胶的方案设计，前期制备获得的海藻酸钠-氯化钙凝胶不均匀，稳定性不好，而未氧化的多糖无法与含有氨基的化合物交联形成凝胶，因此将多糖进行氧化改性后与含有氨基的化合物进行交联，实现凝胶成型一体化，且获得的凝胶完整性良好，物理性能稳定。发明人在探究过程中意外发现，当改性多糖为氧化海藻酸钠，氨基化合物为聚赖氨酸时，形成的凝胶体系具有一定的粘性，对结石碎片实现有效包封，后续可以通过取石篮或磁性导体取出，而采用氧化葡聚糖与氨基化合物形成的凝胶以及将氧化海藻酸钠与其他含有氨基的化合物进行交联形成的凝胶无法实现结石碎片的有效包封的同时满足从泌尿系统中取出的要求。尤其是当氧化海藻酸钠的氧化度为60-80％时，通过同时控制体系中氧化海藻酸钠、聚赖氨酸添加量，使获得的凝胶具有足够的粘性，实现对结石碎片的完全包封，结石碎片的清除率高，在不损伤组织的同时将包裹结石碎片的凝胶从泌尿系统中去除，有效避免残留水凝胶碎片的遗留造成的安全问题。
此外，本申请通过在氧化海藻酸钠-聚赖氨酸凝胶体系中引入磁性导体，便于后续包裹结石碎片的氧化海藻酸钠-聚赖氨酸凝胶从泌尿系统中取出，通过控制磁性导体的添加量，在不影响氧化海藻酸钠-聚赖氨酸凝胶粘性、拉伸性的同时实现后续包裹结石碎片的氧化海藻酸钠-聚赖氨酸凝胶的去除。
本发明提供的去除肾结石碎片的凝胶，通过优化配方设计，使提供的氧化海藻酸钠-聚赖氨酸凝胶体系，相对于醛基改性聚乙二醇-聚赖氨酸凝胶体系更易于实现对结石碎片的完全包覆，同时形成的氧化海藻酸钠-聚赖氨酸包覆结石碎片凝胶体系具有更好的拉伸性，拉取的时候不容易堵住导管，且形成的氧化海藻酸钠-聚赖氨酸凝胶碎片可以通过使用EDTA、生理盐水等进行原位溶解避免残留，相对醛基改性聚乙二醇-聚赖氨酸凝胶体系残留低且易于处理。
本发明另一方面提供了一种去除肾结石碎片的凝胶的制备方法，至少包括以下步骤：
将改性多糖溶液和氨基化合物溶液混合后即得。
所述去除肾结石碎片的凝胶的使用方法为：将改性多糖溶液滴到待去除结石碎片上得到被改性多糖溶液包裹的结石碎片，然后将氨基化合物溶液滴到被改性多糖溶液包裹的结石碎片上，反应2-3min得到凝胶包封的结石碎片，通过取石篮去除凝胶包封的结石碎片。
或所述去除肾结石碎片的凝胶的制备方法，至少包括以下步骤：将改性多糖溶液和四氧化三铁混悬液混合后与氨基化合物溶液混合即得。
所述去除肾结石碎片的凝胶的使用方法为：将改性多糖溶液、四氧化三铁混悬液依次滴到待去除结石碎片上得到被改性多糖溶液包裹的结石碎片，然后将氨基化合物溶液滴到被改性多糖溶液包裹的结石碎片上，反应2-3min得到凝胶包封的结石碎片，通过凝胶中的磁性导体去除凝胶包封的结石碎片。
本发明提供的去除肾结石碎片的凝胶生物相容性好、可降解、成本低，制备及使用方法简单，易于操作，可减少手术次数，降低结石复发率，不增加患者痛苦，能够有效的应用于肾结石临床治疗中去除肾结石碎片。
有益效果
1、本发明提供了一种去除肾结石碎片的凝胶，能够有效包裹结石碎片，且能够将包裹结石后的凝胶从输尿管中安全取出，避免损伤输尿管，具有很高的临床应用价值。
2、本发明通过将多糖进行氧化改性后与含有氨基的化合物进行交联，实现凝胶成型一体化，且获得的凝胶完整性良好，物理性能稳定，尤其是当改性多糖为氧化海藻酸钠，氨基化合物为聚赖氨酸时，形成的凝胶体系具有一定的粘性，对结石碎片实现有效包封，后续可以通过取石篮或磁性导体取出。
3、本发明中通过采用氧化度为60-80％的氧化海藻酸钠，同时控制体系中氧化海藻酸钠、聚赖氨酸添加量，使获得的凝胶具有足够的粘性，实现对结石碎片的完全包封，结石碎片的清除率高，在不损伤组织的同时将包裹结石碎片的凝胶从泌尿系统中去除，有效避免残留水凝胶碎片的遗留造成的安全问题。
4、本申请通过在氧化海藻酸钠-聚赖氨酸凝胶体系中引入磁性导体，便于后续包裹结石碎片的氧化海藻酸钠-聚赖氨酸凝胶从泌尿系统中取出，通过控制磁性导体的添加量，在不影响氧化海藻酸钠-聚赖氨酸凝胶粘性、拉伸性的同时实现后续包裹结石碎片的氧化海藻酸钠-聚赖氨酸凝胶的去除。
5、本发明提供的去除肾结石碎片的凝胶生物相容性好、可降解、成本低，制备及使用方法简单，易于操作，可减少手术次数，降低结石复发率，不增加患者痛苦，能够有效的应用于肾结石临床治疗中去除肾结石碎片。
附图说明
图1为实施例4提供的凝胶的结石碎片包裹性能结果及拉伸性能结果，图中左边为氨基化合物溶液滴加后0min时的凝胶状态，右边为氨基化合物溶液滴加后2min的凝胶及其拉伸后状态。
图2为实施例1提供的凝胶的结石碎片包裹性能结果及拉伸性能结果，图中左边为氨基化合物溶液滴加后0min时的凝胶状态，右边为氨基化合物溶液滴加后2min的凝胶及其拉伸后状态。
图3为实施例11提供的凝胶的结石碎片包裹性能结果及拉伸性能结果，图中左边为氨基化合物溶液滴加后0min时的凝胶状态，右边为氨基化合物溶液滴加后2min的凝胶及其拉伸后状态。
图4为实施例18提供的凝胶的结石碎片包裹性能结果及拉伸性能结果，图中左边为氨基化合物溶液滴加后0min时的凝胶状态，右边为氨基化合物溶液滴加后2min的凝胶及其拉伸后状态。
具体实施方式
实施例1
本发明的实施例1一方面提供了一种去除肾结石碎片的凝胶，其制备原料由改性多糖溶液、氨基化合物溶液、磁性导体组成。
所述改性多糖溶液由改性多糖、水组成，改性多糖的浓度为0.1g/mL。
所述改性多糖为氧化海藻酸钠。
所述氧化海藻酸钠的制备方法为：将10g海藻酸钠(粘度：200±20mPa·s，CAS：9005-38-3，阿拉丁)完全溶解于500mL水后，加入6.48g高碘酸钠，在37℃下搅拌避光反应6h后，加入4mL乙二醇终止反应2h得到反应液；将反应液置于截留分子量为1000道尔顿的透析袋内透析72h后置于冻干机中冷冻干燥得氧化海藻酸钠。所述氧化海藻酸钠的理论氧化度为60％。
所述氨基化合物溶液由氨基化合物、水组成，氨基化合物的浓度为0.2g/mL。
所述氨基化合物为聚赖氨酸(CAS：56-87-1，阿法埃沙)。
所述磁性导体为四氧化三铁，所述四氧化三铁具体为浓度为0.1g/mL的四氧化三铁混悬液。
所述改性多糖溶液、氨基化合物溶液、四氧化三铁混悬液的体积比为1：2：0.2。
本发明的实施例1另一方面提供了一种去除肾结石碎片的凝胶的制备方法，包括以下步骤：将改性多糖溶液和四氧化三铁混悬液混合后与氨基化合物溶液混合即得。
所述去除肾结石碎片的凝胶的使用方法为：将改性多糖溶液1mL、四氧化三铁混悬液依次滴到待去除结石碎片上得到被改性多糖溶液包裹的结石碎片，然后将氨基化合物溶液滴到被改性多糖溶液包裹的结石碎片上，反应2min后得到凝胶包封的结石碎片，通过凝胶中的磁性导体去除凝胶包封的结石碎片。
实施例2
本发明的实施例2提供了一种凝胶及其制备方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，所述改性多糖溶液、氨基化合物溶液、四氧化三铁混悬液的体积比为1：3：0.2。
实施例3
本发明的实施例3提供了一种凝胶及其制备方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，所述改性多糖溶液、氨基化合物溶液、四氧化三铁混悬液的体积比为3：1：0.2。
实施例4
本发明的实施例4提供了一种去除肾结石碎片的凝胶，其制备原料由改性多糖溶液、氨基化合物溶液组成。
所述改性多糖溶液由改性多糖、水组成，改性多糖的浓度为0.1g/mL。
所述改性多糖为氧化海藻酸钠。
所述氧化海藻酸钠的制备方法为：将10g海藻酸钠(粘度：200±20mPa·s，CAS：9005-38-3，阿拉丁)溶于水后，加入6.48g高碘酸钠，在37℃下搅拌避光反应6h后，加入4mL乙二醇终止反应2h得到反应液；将反应液置于截留分子量为1000道尔顿的透析袋内透析72h后置于冻干机中冷冻干燥得氧化海藻酸钠。所述氧化海藻酸钠的理论氧化度为60％。
所述氨基化合物溶液由氨基化合物、水组成，氨基化合物的浓度为0.2g/mL。
所述氨基化合物为聚赖氨酸(CAS：56-87-1，阿法埃沙)。
所述改性多糖溶液、氨基化合物溶液的体积比为1：2。
本发明的实施例4另一方面提供了一种去除肾结石碎片的凝胶的制备方法，包括以下步骤：将改性多糖溶液与氨基化合物溶液混合即得。
所述去除肾结石碎片的凝胶的使用方法为：将改性多糖溶液1mL滴到待去除结石碎片上得到被改性多糖溶液包裹的结石碎片，然后将氨基化合物溶液滴到被改性多糖溶液包裹的结石碎片上，反应2min后得到凝胶包封的结石碎片，通过取石篮去除凝胶包封的结石碎片。
实施例5
本发明的实施例5提供了一种去除肾结石碎片的凝胶及其制备方法，其具体实施方式同实施例4，不同之处在于，所述改性多糖溶液、氨基化合物溶液的体积比为1：1。
实施例6
本发明的实施例6提供了一种凝胶及其制备方法，其具体实施方式同实施例4，不同之处在于，所述改性多糖溶液、氨基化合物溶液的体积比为1：0.5。
实施例7
本发明的实施例7提供了一种去除肾结石碎片的凝胶及其制备方法，其具体实施方式同实施例4，不同之处在于，所述氨基化合物溶液由氨基化合物、水组成，氨基化合物的浓度为0.1g/mL。
实施例8
本发明的实施例8提供了一种凝胶及其制备方法，其具体实施方式同实施例4，不同之处在于，所述氨基化合物溶液由氨基化合物、水组成，氨基化合物的浓度为0.05g/mL。
实施例9
本发明的实施例9提供了一种凝胶及其制备方法，其具体实施方式同实施例4，不同之处在于，所述氨基化合物溶液由氨基化合物、水组成，氨基化合物的浓度为0.3g/mL。
实施例10
本发明的实施例10提供了一种去除肾结石碎片的凝胶及其制备方法，其具体实施方式同实施例4，不同之处在于，所述改性多糖溶液由改性多糖、水组成，改性多糖的浓度为0.05g/mL，所述氨基化合物溶液由氨基化合物、水组成，氨基化合物的浓度为0.1g/mL。
实施例11
本发明的实施例11提供了一种凝胶及其制备方法，其具体实施方式同实施例4，不同之处在于，所述改性多糖溶液由改性多糖、水组成，改性多糖的浓度为0.05g/mL，所述氨基化合物溶液由氨基化合物、水组成，氨基化合物的浓度为0.05g/mL。
实施例12
本发明的实施例12提供了一种凝胶及其制备方法，其具体实施方式同实施例4，不同之处在于，所述氨基化合物为聚乙烯亚胺(M.W.600，CAS：9002-98-6，Adamas)。
实施例13
本发明的实施例13提供了一种凝胶及其制备方法，其具体实施方式同实施例4，不同之处在于，所述氨基化合物溶液由氨基化合物、水组成，氨基化合物的浓度为0.02g/mL，所述氨基化合物为壳聚糖(粘度：100-200mPa·s，CAS：9012-76-4，Adamas)。
实施例14
本发明的实施例14提供了一种凝胶及其制备方法，其具体实施方式同实施例4，不同之处在于，所述改性多糖替换为氧化葡聚糖。
所述氧化葡聚糖的制备方法为：将10g葡聚糖70(来源于麦克林)完全溶解于250mL水后，加入8.00g高碘酸钠，在37℃下搅拌避光反应6h后，加入4mL乙二醇终止反应2h得到反应液；将反应液置于截留分子量为1000道尔顿的透析袋内透析72h后置于冻干机中冷冻干燥得氧化葡聚糖。所述氧化葡聚糖的理论氧化度为60％。
实施例15
本发明的实施例15提供了一种凝胶及其制备方法，其具体实施方式同实施例12，不同之处在于，所述改性多糖替换为氧化葡聚糖。
所述氧化葡聚糖的制备方法为：将10g葡聚糖70(来源于麦克林)完全溶解于250mL水后，加入8.00g高碘酸钠，在37℃下搅拌避光反应6h后，加入4mL乙二醇终止反应2h得到反应液；将反应液置于截留分子量为1000道尔顿的透析袋内透析72h后置于冻干机中冷冻干燥得氧化葡聚糖。所述氧化葡聚糖的理论氧化度为60％。
实施例16
本发明的实施例15提供了一种凝胶及其制备方法，其具体实施方式同实施例13，不同之处在于，所述改性多糖替换为氧化葡聚糖。
所述氧化葡聚糖的制备方法为：将10g葡聚糖70(来源于麦克林)完全溶解于250mL水后，加入8.00g高碘酸钠，在37℃下搅拌避光反应6h后，加入4mL乙二醇终止反应2h得到反应液；将反应液置于截留分子量为1000道尔顿的透析袋内透析72h后置于冻干机中冷冻干燥得氧化葡聚糖。所述氧化葡聚糖的理论氧化度为60％。
实施例17
本发明的实施例17提供了一种凝胶及其制备方法，其具体实施方式同实施例4，不同之处在于，所述改性多糖溶液替换为浓度为0.01g/mL的海藻酸钠水溶液。
实施例18
本发明的实施例18提供了一种凝胶及其制备方法，其具体实施方式同实施例17，不同之处在于，所述氨基化合物溶液替换为浓度为0.015g/mL的氯化钙水溶液。
性能测试方法
1、理论氧化度：实施例中氧化海藻酸钠和氧化葡聚糖的理论氧化度通过以下公式计算：
理论氧化度＝投料比＝n(高碘酸钠)/n(多糖单体单元)
n(高碘酸钠)＝m(高碘酸钠)/M(高碘酸钠分子量)
n(多糖单体单元)＝m(多糖)/M(多糖单体单元)
多糖为海藻酸钠或葡聚糖70。
2、结石碎片包裹性能：将实施例1-18提供的凝胶按照记载的使用方法进行结石碎片包裹性能测试，结果参见表1，其中实施例1、4、11、18提供的凝胶的性能测试结果分别参见图1-4。
3、拉伸性能：将实施例1-18提供的凝胶按照记载的使用方法采用镊子或磁铁进行拉伸性能测试，结果参见表1，其中实施例1、4、11、18提供的凝胶的性能测试结果分别参见图1-4。
表1、
Claims (10)
1.一种去除肾结石碎片的凝胶，其特征在于，其制备原料至少包括：改性多糖溶液、氨基化合物溶液。
2.根据权利要求1所述的一种去除肾结石碎片的凝胶，其特征在于，所述改性多糖溶液、氨基化合物溶液的体积比为1：(0.1-3)。
3.根据权利要求2所述的一种去除肾结石碎片的凝胶，其特征在于，所述改性多糖溶液至少包括改性多糖、水，改性多糖的浓度为0.01-0.2g/mL。
4.根据权利要求3所述的一种去除肾结石碎片的凝胶，其特征在于，所述改性多糖为氧化海藻酸钠、氧化葡聚糖中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的一种去除肾结石碎片的凝胶，其特征在于，所述氧化海藻酸钠、氧化葡聚糖的理论氧化度为60-80％。
6.根据权利要求5所述的一种去除肾结石碎片的凝胶，其特征在于，所述氨基化合物溶液至少包括氨基化合物、水，氨基化合物的浓度为0.05-0.3g/mL。
7.根据权利要求6所述的去除肾结石碎片的凝胶，其特征在于，所述氨基化合物选自壳聚糖、赖氨酸、聚乙烯亚胺、聚赖氨酸中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的去除肾结石碎片的凝胶，其特征在于，所述去除肾结石碎片的凝胶的制备原料还包括磁性导体。
9.一种根据权利要求1-7任一项所述的去除肾结石碎片的凝胶的制备方法，其特征在于，至少包括以下步骤：将改性多糖溶液和氨基化合物溶液混合后即得。
10.一种根据权利要求8所述的去除肾结石碎片的凝胶的制备方法，其特征在于，至少包括以下步骤：将改性多糖溶液和磁性导体混合后与氨基化合物溶液混合即得。
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