CN117597118A - 包含粗糠柴毒素作为有效成分的用于预防或治疗病毒感染症的药物组合物 - Google Patents
包含粗糠柴毒素作为有效成分的用于预防或治疗病毒感染症的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种包含粗糠柴毒素(Rottlerin)作为有效成分的用于预防或治疗病毒感染症的药物组合物。在使用本发明的包含粗糠柴毒素作为有效成分的用于预防或治疗病毒感染症的药物组合物的情况下，可以有效用于治疗由冠状病毒、猪流行性腹泻病毒、猪传染性胃肠炎病毒、猪圆环病毒2型或猪繁殖与呼吸综合征病毒等引起的病毒感染症。
Description
【技术领域】
本专利申请要求于2021年4月8日向韩国专利厅提交的韩国专利申请第10-2021-0046145号和于2021年7月15日向韩国专利厅提交的韩国专利申请第10-2021-0093159号的优先权，该专利申请的公开内容在此引入本文作为参考。
本发明涉及一种包含粗糠柴毒素(Rottlerin)作为有效成分的用于预防或治疗病毒感染症的药物组合物。
【背景技术】
猪繁殖与呼吸综合征(Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome，PRRS)于1986年在美国、于1990年在欧洲首次发现。后来，1991年，荷兰中央兽医研究所的Wensvoort博士首次利用猪肺泡巨噬细胞分离出致病病毒，并揭示该疾病是由一种病毒(PRRSV)引起的，并以该研究所所在地命名为莱利斯塔德病毒(Lelystad Virus)。此后，莱利斯塔德病毒(Lelystad Virus)被称为猪不孕与呼吸综合征(swine infertility andrespiratory syndrome，SIRS)病毒、猪流行性流产与呼吸综合征(porcine epidemicabortions and respiratory syndrome，PEARS)病毒、猪蓝耳病(blue-eared pigdisease)病毒等，但在1992年国际上决定将其命名为猪繁殖与呼吸综合征(porcinereproductive and respiratory syndrome，PRRS)病毒。当仔猪或育成猪因上述病毒感染猪繁殖与呼吸综合征时，会出现咳嗽、呼吸困难、肺炎等呼吸道症状，对于母猪来说，会导致妊娠末期的假产和早产，并产下弱小的仔猪，而对于公猪来说，已知会导致精液特性异常，顾名思义，该疾病的特点是繁殖障碍和由于呼吸道症状导致生长不良。弱毒疫苗和灭活疫苗被称为预防猪繁殖与呼吸综合征的疫苗，但弱毒疫苗具有引起疾病的缺点，而灭活疫苗的生产成本昂贵，并且存在必须为每个个体单独接种疫苗的经济问题。此外，由于PRRS病毒具有在细胞内复制和增殖的特性，因此目前还没有已知的针对猪繁殖与呼吸综合征的适当的治疗剂。
猪流行性腹泻(Porcine Epidemic Diarrhea，PED)引起仔猪急性肠炎和水样腹泻，是一种死亡率高达100％的疾病，尤其是幼小的仔猪。该疾病是养猪业的代表性疾病之一，自20世纪70年代中期在比利时和英国首次报道以来，给养猪业造成了巨大的经济损失，自20世纪90年代以来，该疾病已在中国和日本等亚洲国家发生，自1992年首次报道以来，该疾病在韩国持续发生。自2007年以来，该疾病也在泰国、越南、菲律宾等东南亚国家发生，给不少养猪场造成经济损失。2013年之前，PED是一种主要仅在亚洲国家和部分欧洲国家发生的疾病，但自2013年5月以来，首例PED病例在美国急性发病，并在全美蔓延，表现出受感染哺乳仔猪死亡率较高。因此，PED病毒具有高致病性，会给养猪业造成经济损失，因此不仅需要开发合适的疫苗，还需要适当的治疗剂。
猫冠状病毒(Feline Corona Virus，FCoV)属于冠状病毒科，是一组常见于猫中的有包膜正链RNA病毒。在自然界中，FCoV以两种不同的生物型存在：猫肠道冠状病毒(FelineEnteric Corona virus，FECV)和猫传染性腹膜炎病毒(Feline Infectious Peritonitisvirus，FIPV)(FECV的突变形式)。FECV感染在猫中很常见，估计全世界40-80％的猫都会传播这种病毒。FECV慢性感染猫的胃肠道上皮细胞，通常通过粪口途径传播。猫感染FECV主要是无症状的，部分猫会出现腹泻、呕吐、食欲不振、发烧等症状。FIPV生物型是在单核苷酸多态性或缺失使FECV中的病毒3c蛋白酶基因失活后出现的，但也与病毒刺突蛋白中的突变有关。3c蛋白酶的失活会改变细胞向性，使病毒在巨噬细胞内复制，促进FIPV的全身传播和猫传染性腹膜炎(FIP)的发展。FIP是猫的一种进行性免疫相关疾病。FIP疾病可以采取“湿性(wet)”或“干性(dry)”FIP的形式。湿性FIP与内脏浆膜和网状组织的炎症有关，导致流体渗出到腹腔和/或胸腔。干性FIP的特点是如肝脏、中枢神经系统或眼睛等实质器官的肉芽肿性侵犯。FIP的发作，无论是湿性还是干性，都是致命的。FIP是多猫家庭、猫舍、收容所和猫救援设施等猫密度较高的环境中的一个主要问题。由于FECV不仅具有增加FIPV生物型突变的可能性的较高复制水平，而且导致对携带这些突变的病毒的抵抗力降低，这种疾病在年轻猫(<3岁)，尤其是小猫中最常见。FIP是导致未满2岁的猫死亡的主要原因，估计导致全世界0.3％至1％的猫死亡。目前，尚无批准的疫苗或有效的抗病毒疗法可用于治疗FIP。因此，需要开发治疗猫FIP的药物。
猪圆环病毒2型(Porcine Circovirus 2，PCV2)是一种小型(直径17-22nm)、二十面体、无包膜DNA病毒，包含单链环状基因组。PCV2与猪圆环病毒1型(PCV-1)具有大约80％的序列同一性。然而，与通常无毒力的PCV1不同，感染PCV2的猪通常表现出一种称为断奶仔猪多系统衰弱综合征(Post-weaning Multisystemic Wasting Syndrome，PMWS)的综合症。PMWS的临床特征是消耗性(wasting)、皮肤苍白、消瘦、呼吸困难、腹泻、黄疸(icterus)和黄疸(jaundice)。一些病猪会出现所有症状的组合，而其他猪只会出现其中的1种或2种临床症状。在尸检过程中，多个组织和器官也会出现微观和肉眼可见的病变，最常见的病变部位是淋巴器官。观察到PCV2核酸或抗原的量与微观淋巴病变的严重程度之间存在很强的相关性。感染PCV2的猪死亡率可达80％。除了PMWS之外，PCV2还与包括伪狂犬病(pseudorabies)、猪繁殖与呼吸综合征(porcine reproductive and respiratorysyndrome，PRRS)、格拉瑟氏病(Glasser's disease)、链球菌性脑膜炎(streptococcalmeningitis)、沙门氏菌病(salmonellosis)、断奶后大肠杆菌病(postweaningcolibacillosis)、营养性肝病(dietetic hepatosis)、化脓性支气管肺炎(suppurativebronchopneumonia)在内的其他几种感染有关。目前，用于预防PCV2的基于PCV2a基因型的疫苗已经上市，但尚无针对PCV2的抗病毒疗法。因此，需要开发治疗PCV2的药物。
本说明书全文引用了许多论文和专利文献并指出了引文。所引用的论文和专利文献的公开内容通过引用整体并入本文，以更清楚地说明本发明所属技术领域的水平和本发明的内容。
【发明内容】
【技术问题】
本发明人为了开发可有效作用于病毒的治疗剂而进行了广泛的努力。其结果，通过查明包含粗糠柴毒素的组合物对各种类型的病毒表现出优异的抗病毒效果，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的在于，提供一种包含粗糠柴毒素作为有效成分的用于预防或治疗病毒感染症的药物组合物。
本发明的再一目的在于，提供一种包含粗糠柴毒素的用于预防或改善病毒感染症的食品组合物。
本发明的另一目的在于，提供一种病毒感染症的治疗方法，包括向受试者给药上述药物组合物的步骤。
本发明的还有一目的在于，提供一种病毒感染症的改善方法，包括向受试者给药上述食品组合物的步骤。
本发明的其他目的和优点通过以下发明的详细说明、发明要求保护范围和附图将会更加清楚。
【技术方案】
根据本发明一方面，本发明提供一种包含粗糠柴毒素作为有效成分的用于预防或治疗病毒感染症的药物组合物。
粗糠柴毒素是从粗糠柴(Mallotus philippensis)中分离出来的多酚天然提取物中分离出来的化合物。含有上述粗糠柴毒素化合物的天然提取物可以通过以下方法提取，但不限于此，并且可以通过除了以下方法之外的本领域广泛已知的提取方法来提取，或者可以购买并使用。
将粗糠柴果粉浸入70-99％乙醇中，反应3-9小时，然后通过过滤器过滤。由于粗糠柴毒素不溶于乙醇，因此将未通过过滤器的残余物干燥后，持续搅拌2-8小时并用乙酸乙酯萃取2-6次。萃取2-6次后剩余的残留物在1-7℃下用70-99％乙醇洗涤并用乙酸乙酯进行结晶。通过上述方法制备的晶体包含粗糠柴毒素作为指标成分。
在本发明一实例中，上述粗糠柴毒素可以为粗糠柴毒素晶体。上述粗糠柴毒素晶体呈微粒形态。
在本发明一实例中，上述包含粗糠柴毒素的微粒是通过超声粉碎包含粗糠柴毒素的提取物或粗糠柴毒素化合物的晶体而得到的。
在本发明一实例中，上述包含粗糠柴毒素的提取物或粗糠柴毒素化合物的晶体中的粗糠柴毒素的纯度为至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％以上。
在本发明一实例中，上述包含粗糠柴毒素的微粒的粒径为200nm以下。更具体地，上述包含粗糠柴毒素的微粒的粒径为10nm至200nm、20nm至200nm、30nm至200nm、40nm至200nm、50nm至200nm、60nm至200nm、70nm至200nm、80nm至200nm、90nm至200nm、100nm至200nm、10nm至150nm、20nm至150nm、30nm至150nm、40nm至150nm、50nm至150nm、60nm至150nm、70nm至150nm、80nm至150nm、90nm至150nm、100nm至150nm、10nm至125nm、20nm至125nm、30nm至125nm、40nm至125nm、50nm至125nm、60nm至125nm、70nm至125nm、80nm至125nm、90nm至125nm或100nm至125nm。
在本发明一实例中，上述粗糠柴毒素可以包含在脂质体中。
本说明书中的术语“脂质体”是指可以将活性药物封入的磷脂双层。
在本发明一实例中，上述脂质体的尺寸为1至500nm。更具体地，上述脂质体的的尺寸为1至300nm、1至200nm、1至150nm、1至120nm、1至100nm、1至90nm、1至80nm、1至70nm、10至500nm、10至300nm、10至200nm、10至150nm、10至120nm、10至100nm、10至90nm、10至80nm、10至70nm、30至500nm、30至300nm、30至200nm、30至150nm、30至120nm、30至100nm、30至90nm、30至80nm、30至70nm、50至500nm、50至300nm、50至200nm、50至150nm、50至120nm、50至100nm、50至90nm、50至80nm、50至70nm、60至500nm、60至300nm、60至200nm、60至150nm、60至120nm、60至100nm、60至90nm、60至80nm、60至70nm、61至70nm、63至70nm、64至70nm、60至69nm、61至69nm、63至69nm、64至69nm、60至68nm、61至68nm、63至68nm、64至68nm或65至67nm。
在本发明一实例中，上述脂质体包含磷脂酰胆碱及甾醇类化合物。
在本发明一实例中，上述磷脂酰胆碱与甾醇类化合物的摩尔比为0.1-15:1。更具体地，上述磷脂酰胆碱与甾醇类化合物的摩尔比为0.1-15:1、0.2-15:1、0.3-15:1、0.4-15:1、0.5-15:1、0.6-15:1、0.7-15:1、0.8-15:1、0.9-15:1、1-15:1、1.1-15:1、1.2-15:1、1.3-15:1、1.4-15:1、1.5-15:1、1.6-15:1、1.7-15:1、1.8-15:1、1.9-15:1、2-15:1、2.1-15:1、2.2-15:1、2.3-15:1、2.4-15:1、2.5-15:1、2.6-15:1、2.7-15:1、2.8-15:1、2.9-15:1、3-15:1、3.5-15:1、4-15:1、4.5-15:1、5-15:1、6-15:1、7-15:1、8-15:1、9-15:1、10-15:1、11-15:1、12-15:1、13-15:1、14-15:1、0.1-12:1、0.2-12:1、0.3-12:1、0.4-12:1、0.5-12:1、0.6-12:1、0.7-12:1、0.8-12:1、0.9-12:1、1-12:1、1.1-12:1、1.2-12:1、1.3-12:1、1.4-12:1、1.5-12:1、1.6-12:1、1.7-12:1、1.8-12:1、1.9-12:1、2-12:1、2.1-12:1、2.2-12:1、2.3-12:1、2.4-12:1、2.5-12:1、2.6-12:1、2.7-12:1、2.8-12:1、2.9-12:1、3-12:1、3.5-12:1、4-12:1、4.5-12:1、5-12:1、6-12:1、7-12:1、8-12:1、9-12:1、10-12:1、11-12:1、0.1-10:1、0.2-10:1、0.3-10:1、0.4-10:1、0.5-10:1、0.6-10:1、0.7-10:1、0.8-10:1、0.9-10:1、1-10:1、1.1-10:1、1.2-10:1、1.3-10:1、1.4-10:1、1.5-10:1、1.6-10:1、1.7-10:1、1.8-10:1、1.9-10:1、2-10:1、2.1-10:1、2.2-10:1、2.3-10:1、2.4-10:1、2.5-10:1、2.6-10:1、2.7-10:1、2.8-10:1、2.9-10:1、3-10:1、3.5-10:1、4-10:1、4.5-10:1、5-10:1、6-10:1、7-10:1、8-10:1、9-10:1、0.1-8:1、0.2-8:1、0.3-8:1、0.4-8:1、0.5-8:1、0.6-8:1、0.7-8:1、0.8-8:1、0.9-8:1、1-8:1、1.1-8:1、1.2-8:1、1.3-8:1、1.4-8:1、1.5-8:1、1.6-8:1、1.7-8:1、1.8-8:1、1.9-8:1、2-8:1、2.1-8:1、2.2-8:1、2.3-8:1、2.4-8:1、2.5-8:1、2.6-8:1、2.7-8:1、2.8-8:1、2.9-8:1、3-8:1、3.5-8:1、4-8:1、4.5-8:1、5-8:1、6-8:1、7-8:1、0.1-7:1、0.2-7:1、0.3-7:1、0.4-7:1、0.5-7:1、0.6-7:1、0.7-7:1、0.8-7:1、0.9-7:1、1-7:1、1.1-7:1、1.2-7:1、1.3-7:1、1.4-7:1、1.5-7:1、1.6-7:1、1.7-7:1、1.8-7:1、1.9-7:1、2-7:1、2.1-7:1、2.2-7:1、2.3-7:1、2.4-7:1、2.5-7:1、2.6-7:1、2.7-7:1、2.8-7:1、2.9-7:1、3-7:1、3.5-7:1、4-7:1、4.5-7:1、5-7:1、6-7:1、0.1-6:1、0.2-6:1、0.3-6:1、0.4-6:1、0.5-6:1、0.6-6:1、0.7-6:1、0.8-6:1、0.9-6:1、1-6:1、1.1-6:1、1.2-6:1、1.3-6:1、1.4-6:1、1.5-6:1、1.6-6:1、1.7-6:1、1.8-6:1、1.9-6:1、2-6:1、2.1-6:1、2.2-6:1、2.3-6:1、2.4-6:1、2.5-6:1、2.6-6:1、2.7-6:1、2.8-6:1、2.9-6:1、3-6:1、3.5-6:1、4-6:1、4.5-6:1、5-6:1、0.1-5:1、0.2-5:1、0.3-5:1、0.4-5:1、0.5-5:1、0.6-5:1、0.7-5:1、0.8-5:1、0.9-5:1、1-5:1、1.1-5:1、1.2-5:1、1.3-5:1、1.4-5:1、1.5-5:1、1.6-5:1、1.7-5:1、1.8-5:1、1.9-5:1、2-5:1、2.1-5:1、2.2-5:1、2.3-5:1、2.4-5:1、2.5-5:1、2.6-5:1、2.7-5:1、2.8-5:1、2.9-5:1、3-5:1、3.5-5:1、4-5:1、4.5-5:1、0.1:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1或15:1。
在本发明一实例中，上述包含磷脂酰胆碱及甾醇类化合物的脂质与粗糠柴毒素的重量比为0.1-150:1。更具体地，脂质与粗糠柴毒素的重量比为0.1-150:1、0.2-150:1、0.3-150:1、0.4-150:1、0.5-150:1、0.6-150:1、0.7-150:1、0.8-150:1、0.9-150:1、1-150:1、1.5-150:1、2-150:1、3-150:1、4-150:1、5-150:1、6-150:1、7-150:1、8-150:1、9-150:1、10-150:1、15-150:1、20-150:1、25-150:1、30-150:1、35-150:1、40-150:1、45-150:1、50-150:1、55-150:1、60-150:1、70-150:1、80-150:1、90-150:1、95-150:1、100-150:1、110-150:1、115-150:1、120-150:1、125-150:1、130-150:1、135-150:1、140-150:1、145-150:1、0.1-140:1、0.2-140:1、0.3-140:1、0.4-140:1、0.5-140:1、0.6-140:1、0.7-140:1、0.8-140:1、0.9-140:1、1-140:1、1.5-140:1、2-140:1、3-140:1、4-140:1、5-140:1、6-140:1、7-140:1、8-140:1、9-140:1、10-140:1、15-140:1、20-140:1、25-140:1、30-140:1、35-140:1、40-140:1、45-140:1、50-140:1、55-140:1、60-140:1、70-140:1、80-140:1、90-140:1、95-140:1、100-140:1、110-140:1、115-140:1、120-140:1、125-140:1、130-140:1、135-140:1、0.1-130:1、0.2-130:1、0.3-130:1、0.4-130:1、0.5-130:1、0.6-130:1、0.7-130:1、0.8-130:1、0.9-130:1、1-130:1、1.5-130:1、2-130:1、3-130:1、4-130:1、5-130:1、6-130:1、7-130:1、8-130:1、9-130:1、10-130:1、15-130:1、20-130:1、25-130:1、30-130:1、35-130:1、40-130:1、45-130:1、50-130:1、55-130:1、60-130:1、70-130:1、80-130:1、90-130:1、95-130:1、100-130:1、110-130:1、115-130:1、120-130:1、125-130:1、0.1-120:1、0.2-120:1、0.3-120:1、0.4-120:1、0.5-120:1、0.6-120:1、0.7-120:1、0.8-120:1、0.9-120:1、1-120:1、1.5-120:1、2-120:1、3-120:1、4-120:1、5-120:1、6-120:1、7-120:1、8-120:1、9-120:1、10-120:1、15-120:1、20-120:1、25-120:1、30-120:1、35-120:1、40-120:1、45-120:1、50-120:1、55-120:1、60-120:1、70-120:1、80-120:1、90-120:1、95-120:1、100-120:1、110-120:1、115-120:1、0.1-110:1、0.2-110:1、0.3-110:1、0.4-110:1、0.5-110:1、0.6-110:1、0.7-110:1、0.8-110:1、0.9-110:1、1-110:1、1.5-110:1、2-110:1、3-110:1、4-110:1、5-110:1、6-110:1、7-110:1、8-110:1、9-110:1、10-110:1、15-110:1、20-110:1、25-110:1、30-110:1、35-110:1、40-110:1、45-110:1、50-110:1、55-110:1、60-110:1、70-110:1、80-110:1、90-110:1、95-110:1、100-110:1、0.1-105:1、0.2-105:1、0.3-105:1、0.4-105:1、0.5-105:1、0.6-105:1、0.7-105:1、0.8-105:1、0.9-105:1、1-105:1、1.5-105:1、2-105:1、3-105:1、4-105:1、5-105:1、6-105:1、7-105:1、8-105:1、9-105:1、10-105:1、15-105:1、20-105:1、25-105:1、30-105:1、35-105:1、40-105:1、45-105:1、50-105:1、55-105:1、60-105:1、70-105:1、80-105:1、90-105:1、95-105:1、100-105:1、0.1-100:1、0.2-100:1、0.3-100:1、0.4-100:1、0.5-100:1、0.6-100:1、0.7-100:1、0.8-100:1、0.9-100:1、1-100:1、1.5-100:1、2-100:1、3-100:1、4-100:1、5-100:1、6-100:1、7-100:1、8-100:1、9-100:1、10-100:1、15-100:1、20-100:1、25-100:1、30-100:1、35-100:1、40-100:1、45-100:1、50-100:1、55-100:1、60-100:1、70-100:1、80-100:1、90-100:1、95-100:1、0.1-95:1、0.2-95:1、0.3-95:1、0.4-95:1、0.5-95:1、0.6-95:1、0.7-95:1、0.8-95:1、0.9-95:1、1-95:1、1.5-95:1、2-95:1、3-95:1、4-95:1、5-95:1、6-95:1、7-95:1、8-95:1、9-95:1、10-95:1、15-95:1、20-95:1、25-95:1、30-95:1、35-95:1、40-95:1、45-95:1、50-95:1、55-95:1、60-95:1、70-95:1、80-95:1或90-95:1，但不限于此。
在本发明一实例中，上述磷脂酰胆碱选自由氢化大豆磷脂酰胆碱(hydrogenatedsoy phosphatidylcholine，HSPC)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱(1,2-Dimyristoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine，DMPC)、1,2-二己酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱(1,2-dihexanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DHPC)、1,2-二庚酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱(1,2-diheptanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)、1,2-二辛酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱(1,2-dioctanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，1,2-dinonanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)、1,2-二壬酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱(1,2-didecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)、1,2-二十一酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱(1,2-diundecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱(1,2-dilauroyl-snglycero-3-phosphocholine，DLPC)、1,2-二十三酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱(1,2-ditridecanoyl-snglycero-3-phosphocholine)、1,2-二十五酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱(1,2-dipentadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DPPC)、1,2-二十七酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱(1,2-diheptadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)及1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DSPC)组成的组中。
根据本发明实施例，上述磷脂酰胆碱为氢化大豆磷脂酰胆碱(hydrogenated soyphosphatidylcholine，HSPC)。
在本发明一实例中，上述甾醇类化合物选自由胆固醇、3b-[N-(N',N'-二甲氨基乙烷)-氨甲酰]胆固醇(3b-[N-(N',N'-dimethylaminoethane)-cabamyl]cholesterol，DC-Chol)、豆甾醇(stigmasterol)、菜油甾醇(campesterol)、谷甾醇(sitosterol)、麦角甾醇(ergosterol)、羊毛甾醇(lanosterol)、甲藻甾醇(dinosterol)、柳珊瑚甾醇(gorgosterol)、燕麦甾醇(avenasterol)、大褐马尾藻甾醇(saringosterol)、岩藻甾醇(fucosterol)、胆固醇琥珀酸单酯(cholesteryl hemisuccinate)、胆甾醇苯甲酸酯(cholesteryl benzoate)、胆甾醇油酸酯(cholesteryl oleate)、胆甾醇油酰基碳酸酯(cholesteryl oleyl carbonate)、胆甾醇异硬脂酸酯(cholesteryl isostearate)、胆甾醇亚油酸酯(cholesteryl linoleate)、胆甾醇乙酸酯(cholesteryl acetate)、胆甾醇棕榈酸酯(cholesteryl palmitate)、胆甾醇硬脂酸酯(cholesteryl stearate)、氯化胆甾醇(Cholesteryl chloride)、胆甾醇壬酸酯(Cholesteryl nonanoate)及胆固醇花生四烯酸酯(Cholesteryl arachidonate)组成的组中。
在本发明一实例中，上述病毒为属于选自由布尼亚病毒科(Bunyaviridae)、动脉病毒科(Arteriviridae)、冠状病毒科(Coronaviridae)、丝状病毒科(Filoviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)、正粘病毒科(Orthomyxoviridae)、痘病毒科(Poxviridae)、弹状病毒科(Rhabdoviridae)、逆转录病毒科(Retroviridae)、披膜病毒科(Togaviridae)及疱疹病毒科(Herpesviridae)组成的组中的病毒。
更具体地，上述病毒可以为属于布尼亚病毒科(Bunyaviridae)的辛诺柏汉坦病毒(Sin Nombre Hantavirus)等；属于动脉病毒科(Arteriviridae)的猪繁殖与呼吸综合征病毒等；属于冠状病毒科(Coronaviridae)的与各种急性呼吸道和腹泻综合征相关的冠状病毒(Coronavirus)等；属于圆环病毒科(Circoviridae)的PCV2病毒等；属于丝状病毒科(Filoviridae)的埃博拉病毒(Ebola virus)、马尔堡病毒(Marburg virus)等；属于黄病毒科(Flaviviridae)的西尼罗病毒(West Nile virus)、黄热病毒(Yellow Fever virus)、登革热病毒(Dengue Fever virus)、丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus)等；属于嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)的乙型肝炎病毒(Hepatitis B)等；属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)的流感病毒(Influenza virus)等；属于痘病毒科(Poxviridae)的天花病毒(Smallpox virus)、牛痘病毒(Vaccinia virus)、传染性软疣病毒(Molluscumcontagiosum virus)、猴痘病毒(Monkeypox virus)等；属于弹状病毒科(Rhabdoviridae)的水泡性口炎病毒(Vesicular stomatitis virus)等；属于逆转录病毒科(Retroviridae)的HIV(Human Immunodeficiency virus)等；属于披膜病毒科(Togaviridae)的奇昆古尼亚病毒(Chikungunya virus)等；属于疱疹病毒科(Herpesviridae)的单纯疱疹病毒1型(Herpes Simplex 1virus)、单纯疱疹病毒2型(Herpes Simplex 2virus)、伪狂犬病病毒(Pseudorabies virus)、人类疱疹病毒(Human Herpes virus，HHV)等。
在本发明一实例中，上述病毒感染症是指病毒进入动物或人体内并在器官或组织中增殖而发生的疾病，其例可以包括：由布尼亚病毒科的病毒感染引起的肾病综合征出血热(流行性出血热)；由动脉病毒科的病毒感染引起的猪繁殖与呼吸综合征；由冠状病毒科的病毒感染引起的如鼻感冒等呼吸道疾病、猪传染性胃肠炎(TGE)、猪流行性腹泻(PED)；由黄病毒科的病毒感染引起的丙型肝炎；由嗜肝DNA病毒科的病毒感染引起的乙型肝炎；由圆环病毒科的病毒感染引起的猪圆环病毒感染症；由疱疹病毒科的病毒感染引起的带状疱疹；由正粘病毒科的病毒感染引起的流感或流感病毒感染症；由痘病毒科的病毒感染引起的天花；由弹状病毒科的病毒感染引起的狂犬病或水疱性口炎；由逆转录病毒科的病毒感染引起的获得性免疫缺陷综合症，其他例包括由属于正粘病毒科的流感病毒感染引起的流感或流感病毒感染症。
在本发明一实例中，上述病毒感染症选自由猪繁殖与呼吸综合征、猪流行性腹泻、猪传染性胃肠炎、猪圆环病毒2型感染症及猪呼吸道冠状病毒感染症组成的组中。
在本发明一实例中，上述病毒为猪繁殖与呼吸综合征病毒或猪流行性腹泻病毒。
本说明书中的术语“猪繁殖与呼吸综合征”是指由猪繁殖与呼吸综合征病毒引起的疾病，猪繁殖与呼吸综合征病毒是属于动脉病毒科(Arteriviridae)的正链(positive-strand)RNA病毒。猪繁殖与呼吸综合征病毒的RNA基因组约为15kb，编码9个开放阅读框(open reading frames，ORFs)。主要结构蛋白(major structure protein)包括由ORF 5、6和7编码的GP5、M和N。GP5蛋白是一种25kDa的外壳蛋白，诱导很强的中和能力。M蛋白是一种18kDa的基质蛋白，诱导细胞免疫反应。
本说明书中的术语“冠状病毒”是指属于冠状病毒科(Coronaviridae)的冠状病毒亚科(Coronavirinae)的RNA病毒，其为引起人和动物的呼吸道和消化系统感染的病毒。冠状病毒的刺突蛋白(spike protein)决定宿主和组织的趋性(tropism)，并通过受体结合蛋白与宿主细胞膜结合而渗透到细胞中。
在本发明一实例中，上述冠状病为选自由猪流行性腹泻病毒(porcine epidemicdiarrhea virus：PEDV)、猪传染性胃肠炎病毒(transmissible gastroenteritis virus：TGEV)、猪血凝性脑脊髓炎病毒(porcine hemagglutinating encephalomyelitis virus：PHEV)、猪德尔塔冠状病毒(Porcine deltacoronavirus：PDCoV)、犬冠状病毒(caninecoronavirus：CCoV)、猫冠状病毒(feline coronavirus：FcoV，或感染性腹膜炎病毒)、牛冠状病毒(bovine coronavirus：BCoV)、马冠状病毒(equine coronavirus：EqCoV)、鼠冠状病毒(murine coronavirus：MuCoV)及鸡传染性支气管炎病毒(Infectious Bronchitisvirus，IBV)组成的组中的病毒，但不限于此。
在本发明一实例中，上述病毒为猪圆环病毒2型。
本发明的药物组合物除了作为有效成分的上述组合物之外还可以包含药学上可接受的载体。
本发明的药物组合物中包含的药学上可接受的载体为制剂中常用的载体，包括乳糖、右旋糖、蔗糖、麦芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁及矿物油等，但不限于此。
本发明的药物组合物除了上述成分之外还可以包含润滑剂、湿润剂、甜味剂、香味剂、乳化剂、悬浮剂、保存剂等。合适的药学上可接受的载体和制剂详细描述于Remington'sPharmaceutical Sciences(19th ed.,1995)中。
本发明的药物组合物可以口服或肠胃外给药，例如鞘内给药、静脉内给药、皮下给药、皮内给药、肌内给药、腹腔给药、胸骨内给药、肿瘤内给药、鼻腔给药、脑内给药、颅内给药、肺内给药及直肠内给药等，但不限于此。
在本发明一实例中，上述药物组合物用于鼻腔给药。
本发明的药物组合物的合适剂量根据诸如配制方法、给药方法、受试者的年龄、体重、性别、病理状况、食物、给药时间、给药途径、排泄速率和反应敏感性等因素而变化，熟练的兽医和医生可以很容易地确定和开出用于所需治疗或预防的有效剂量(药学有效量)。
在本发明一实例中，上述药物组合物的剂量为0.0001-100mg/kg。
更具体地，上述药物组合物的剂量为0.001-100mg/kg、0.005-100mg/kg、0.01-100mg/kg、0.1-100mg/kg、1-100mg/kg、5-100mg/kg、10-100mg/kg、0.001-50mg/kg、0.005-50mg/kg、0.01-50mg/kg、0.1-50mg/kg、1-50mg/kg、5-50mg/kg、10-50mg/kg、0.001-10mg/kg、0.005-10mg/kg、0.01-10mg/kg、0.1-10mg/kg、1-10mg/kg、5-10mg/kg、0.001-1mg/kg、0.005-1mg/kg、0.01-1mg/kg、0.1-1mg/kg、0.001-0.5mg/kg、0.005-0.5mg/kg、0.01-0.5mg/kg、0.1-0.5mg/kg、0.001-0.1mg/kg、0.005-0.1mg/kg、0.01-0.1mg/kg、0.001-0.05mg/kg、0.005-0.05mg/kg或0.01-0.05mg/kg、但不限于此。
本说明书中的术语“药学有效量”是指足以预防或治疗上述疾病的量。
本说明书中的术语“预防”是指疾病或疾病状态的预防或保护性治疗。本说明书中的术语术语“治疗”是指减少、抑制、减轻或根除疾病状态。上述“治疗”可以通过抑制病毒基因的复制或抑制用于产生病毒颗粒的结构或非结构蛋白的产生来实现，但不限于此。
本发明的药物组合物可以根据本发明所属技术领域的普通技术人员可以容易地实施的方法使用药学上可接受的载体和/或赋形剂配制而制备成单位剂量形式或将其放入多剂量容器中来制备。此时，剂型可以以多种方式制备，例如口服药物或注射剂等，并且可以是在油或水介质中的溶液、悬浮液或乳化液形式，或者是提取物、散剂、栓剂、粉末剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂形式，还可以包含分散剂或稳定剂。
根据本发明再一方面，本发明提供一种包含粗糠柴毒素的用于预防或改善病毒感染症的食品组合物。
上述食品组合物包含饲料组合物、辅助饲料组合物剂饲料添加剂。
上述食品组合物可以用于提高目标动物的生产力和健康的目的，但不限于此。
本说明书中的术语“改善”是指减轻病毒感染症状的任何行为。上述“改善”可以通过抑制病毒侵入细胞内(例如，巨胞饮(macropinocytosis))、抑制病毒基因的复制或抑制用于产生病毒颗粒的结构或非结构蛋白的产生来实现，但不限于此。
根据本发明另一方面，本发明提供一种病毒感染症的治疗方法，包括向受试者给药上述药物组合物的步骤。
本说明书中使用的术语“施用”或“给药”是指将治疗或预防有效量的本发明的组合物直接给药到患有或可能患有上述目标疾病的受试者，使得在受试者体内形成相同的量。
上述组合物的“治疗有效量”是指足以向要给药组合物的受试者提供治疗或预防效果的组合物的含量，并且包括“预防有效量”。
在本发明一实例中，上述受试者为哺乳动物，包括人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪、猴子、黑猩猩、狒狒及恒河猴等；或者家禽，例如鸡、鸭、火鸡、鹌鹑等，但不限于此。
由于本发明的治疗方法包括向受试者给药包含上述粗糠柴毒素的药物组合物的步骤，因此省略了关于组合物的重复内容以避免本说明书过于复杂。
【发明的效果】
本发明的特点和优点概括如下：
(a)本发明提供一种包含粗糠柴毒素作为有效成分的用于预防或治疗病毒感染症的药物组合物。
(b)本发明提供一种包含粗糠柴毒素的用于预防或改善病毒感染症的食品组合物。
(c)在使用本发明的包含粗糠柴毒素作为有效成分的用于预防或治疗病毒感染症的药物组合物的情况下，可以有效用于治由猪流行性腹泻病毒、圆环病毒2型或猪繁殖与呼吸综合征病毒等引起的病毒感染症。
【附图说明】
图1示出抗病毒剂(微粒)的细胞毒性确认结果。
图2示出抗病毒剂(脂质体)的细胞毒性确认结果。
图3示出用于评估抗病毒剂(脂质体)的不同接种时间的抗病毒功效的实验设计。
图4示出病毒接种48小时后抗病毒剂(脂质体)的不同接种时间的抗病毒功效的测量结果。
图5示出病毒接种48小时后抗病毒剂(脂质体)的不同接种浓度的抗病毒功效的测量结果。
图6示出通过免疫染色确认抗病毒剂(脂质体)的抗病毒功效的结果。
图7示出通过qRT-PCR确认抗病毒剂(脂质体)对PRRSV的内化(internalization)产生的效果的结果。
图8示出通过qRT-PCR确认的抗病毒剂(脂质体)的动物实验功效评估结果。
图9示出通过滴定(titration)确认的抗病毒剂(脂质体)的动物实验功效评估结果。
图10示出从实验组中确认的肺部病变指数结果。
图11示出通过临床症状评分确认的抗病毒剂(脂质体)的动物实验功效评估结果。
图12示出在用于确认抗病毒剂对猪流行性腹泻病毒的效果的实验中处理的病毒浓度和抗病毒剂浓度。
图13示出为了确认抗病毒剂对猪流行性腹泻病毒的效果而进行的四唑盐试验(MTT assay)的结果。
图14示出为了确认抗病毒剂对猪流行性腹泻病毒的效果而进行的荧光免疫染色的结果。
图15示出为了确认抗病毒剂对猫冠状病毒的效果而进行的PCR的结果。
图16示出为了确认抗病毒剂对猪圆环病毒2型的效果而进行的实时PCR(realtimePCR)的结果。
【具体实施方式】
以下，通过实施例更详细地说明本发明。这些实施例仅用于更具体地说明本发明，并且对于本领域技术人员来说显而易见的是，根据本发明的主旨，本发明的范围不受这些实施例的限制。
【实施例】
【制备例1：包含粗糠柴毒素的抗病毒剂的制备(微粒)】
本发明中使用的粗糠柴毒素根据剂型分为粗糠柴毒素晶体(R0)和通过超声粉碎粗糠柴毒素晶体而得到的试样(R1)。
上述粗糠柴毒素(R0)晶体试样为市售品，纯度为95％以上。
将粗糠柴毒素晶体(R0)试样用DMSO溶剂稀释至10mM的浓度，与蒸馏水以1:50(体积比)的比例混合后，在0℃条件下以40％放大强度超声粉碎10分钟。将所制备的微粒以100000rpm离心1小时后，用蒸馏水洗涤去除杂质，重悬，并在4℃的温度条件下保存。
【制备例2：包含粗糠柴毒素的抗病毒剂的制备(脂质体)】
使用薄膜水化法(thin-film hydration method)制备包含粗糠柴毒素的脂质体。更具体地，将0.86g的氢化大豆磷脂酰胆碱(hydrogenated soy phosphatidylcholine，HSPC)、0.08g的胆固醇(磷脂酰胆碱:胆固醇＝5:1mol/mol)及10mg的粗糠柴毒素(粗糠柴毒素:脂质＝1:94wt/wt)溶解于甲醇-氯仿溶液(1:2v/v)中后，将脂质混合物干燥，并使用旋转蒸发仪(56℃，252rpm，294mbar；Rotavapor R-100，步琦(Buchi)，美国(USA))获得薄膜。将脂质膜用PBS水化(62，252rpm)，并在室温下放置2小时。
使用VC505设备(sonics&materials公司，康涅狄格州(Connecticut)，美国(USA))在23％振幅条件下对所制备的脂质体进行超声处理(sonication)(8秒开/2秒关(8s on/2soff))5分钟来减小脂质体的尺寸，使用MWCO 2000透析膜(赛默飞世尔科技(Thermoscientific)，美国(USA))进行透析。
使用动态光散射(dynamic light scattering，DLS)设备测量包含所制备的包含粗糠柴毒素的脂质体的尺寸，结果显示尺寸为66±10nm，当使用分光计(spectrometer)在420nm波长处分析时，确认浓度为约500μg/ml，pH调至7.4±0.1。
【实施例1：制备例1中制备的抗病毒剂(微粒)的细胞毒性的确认】
为了确认制备例1中制备的抗病毒剂的细胞毒性，进行水溶性四唑盐试验。将不同浓度的粗糠柴毒素微粒(R1)加入MARC-145细胞株和猪肺巨噬细胞中，培养1天后，添加水溶性四唑盐，培养4小时。然后，在450nm处测量吸光度来确认细胞的存活程度。
本发明中使用的抗病毒剂(经超声粉碎的粗糠柴毒素微粒，R1)的细胞毒性试验结果显示，细胞存活率在达到10μM时维持在96.5％以上(图1)。
因此，为了评估本发明的功效，使用5-10μM以下的浓度。
【实施例2：制备例2中制备的抗病毒剂(脂质体)的细胞毒性的确认】
使用EZ-Cytox细胞存活率检测试剂盒(EZ-Cytox cell viability assay kit，Daeil lab service公司，韩国(Korea))进行WST(水溶性四唑盐)分析法来测量细胞存活率。更具体地，将猪肺泡巨噬细胞(PAM)和MARC-145细胞分别以1×106和3×105/ml的浓度接种于96孔板中。接种1-2天后，以0.3125μM、1.25μM、5μM、10μM的浓度处理抗病毒剂(脂质体)。在37℃、5％CO2下培养细胞24小时。然后，添加10μl的EZ-Cytox，并在在37℃、5％CO2下培养细胞4小时。以620nm读取450nm处的光密度作为用于测量背景信号的参考。
根据装载有粗糠柴毒素的脂质体的浓度评估细胞毒性的结果显示，浓度达到5μM时未观察到细胞毒性(图2)。
【实施例3：制备例2中制备的抗病毒剂(脂质体)的抗病毒功效评估】
将PRRSV病毒毒株FL12用作试验病毒的标准病毒毒株。
将100μL的试验病毒悬浮液以0.1MOI的浓度加入到用MARK-145细胞培养的细胞单层中，每孔104个，然后按照每次试验的浓度和时间添加试验物质，每个实验组重复三次。
将接种PRRSV病毒的平板在37℃、含二氧化碳的条件下培养48小时和72小时。随着时间的推移收集完成病毒培养的平板的上清液并保存在-70℃。使用TCID50方法在96孔板中确认各细胞培养上清液的病毒滴度。
【实施例3-1.不同接种时间的抗病毒剂(脂质体)的抗病毒功效】
为了评估不同接种时间的粗糠柴毒素脂质体的抗病毒效果，在PRRS病毒接种1小时前、接种1小时后、接种3小时后、接种5小时后、接种9小时后和接种24小时后分别使用抗病毒剂(粗糠柴毒素脂质体)处理，在病毒接种48小时后测量病毒滴度(图3)。
实验结果表明，在PRRS病毒接种1小时前处理粗糠柴毒素脂质体的组和在病毒接种1小时后处理粗糠柴毒素脂质体的组中，病毒滴度下降99％(2log)以上(图4)。
上述结果表明，本发明的抗病毒剂(粗糠柴毒素脂质体)表现出抗病毒效果，尤其在感染前或感染后立即处理时，发挥优异的感染预防或治疗效果。
【实施例3-2.不同接种浓度的抗病毒剂(脂质体)的抗病毒功效】
为了评估不同接种浓度的粗糠柴毒素脂质体的抗病毒效果，使用0.3125μM、1.25μM、5μM的抗病毒剂(粗糠柴毒素脂质体)处理，在PRRSV接种48小时后测量病毒滴度。
试验结果表明，在使用5μM的抗病毒剂处理的组中，48小时后病毒滴度下降99％以上(图5)。
上述结果表明，本发明的抗病毒剂(粗糠柴毒素脂质体)表现出抗病毒效果，尤其以浓度依赖性方式发挥优异的效果。
【实施例3-3.通过荧光免疫染色确认的抗病毒剂(脂质体)的抗病毒功效】
为了评估粗糠柴毒素或粗糠柴毒素脂质体的PRRSV病毒蛋白表达抑制效果，使用5μM的粗糠柴毒素脂质体及10μM的粗糠柴毒素处理，在接种48小时后，使用抗PRRSV病毒核衣壳的一抗和Alexa 488二抗进行荧光免疫染色。
利用荧光免疫染色法进行分析，确认到使用粗糠柴毒素或装载有粗糠柴毒素的脂质体处理的细胞中未检测到病毒蛋白(图6)。
上述结果表明，在相同浓度下，本发明的粗糠柴毒素脂质体与普通的粗糠柴毒素相比发挥优异的抗病毒效果。
【实施例4：制备例2中制备的抗病毒剂(粗糠柴毒素脂质体)对PRRS病毒内化(internalization)的功效评估】
【实施例4-1.通过qRT-PCR确认的抗病毒剂(粗糠柴毒素脂质体)对PRRS病毒内化(internalization)的功效评估】
为了确认抗病毒剂(粗糠柴毒素脂质体)对PRRSV的内化(internalization)产生的影响，进行内化实验。
将MARK-145细胞以1.5×105个/孔的浓度接种于24孔板中，培养2天后，使用CD163抗体或抗病毒剂(粗糠柴毒素脂质体)在37℃下处理2小时。然后洗涤细胞，用0.03MOI浓度的PRRSV FL12感染细胞并用抗病毒剂(粗糠柴毒素脂质体)在37℃下处理1小时。洗涤后，进一步用抗病毒剂(粗糠柴毒素脂质体)处理细胞后，在37℃下处理2小时。最后，为了去除细胞外病毒，在4℃下，使用蛋白酶K(Pro K(Proteinase K)，Takara公司，韩国(Korea))处理45分钟。
将用已知为PRRSV受体的CD163抗体处理的组用作抗病毒效果的阳性对照组。
实验结果表明，使用粗糠柴毒素脂质体处理的组的效果低于使用CD163抗体处理的组，但细胞内病毒滴度明显降低(图7)(*：p＜0.05，**：p＜0.01，***：P＜0.001，***：P＜0.0001)。上述结果表明，本发明的抗病毒剂(粗糠柴毒素脂质体)减少PRRSV的内化。
【实施例5：通过制备例2中制备的动物模型确认的抗病毒剂(脂质体)对PRRSV的抗病毒功效】
使用4周龄的猪进行对目标动物的有效性评估。总共使用15头猪，每组分为阳性PRRSV FL12给药组、粗糠柴毒素脂质体100μg给药组(R-L 100μg)、粗糠柴毒素脂质体1mg给药组(R-L 1mg)、粗糠柴毒素原料物质1mg给药组(R 1mg)，各使用4头猪(粗糠柴毒素脂质体100μg给药组中有3头猪)。
各组的猪接种105TCID50/ml的FL12病毒，接种后将每种治疗剂以喷雾剂的形式向鼻腔喷洒2ml。
在接种后第1、3、7、14和19天分离猪血清，并在接种后第19天对猪实施安乐死和尸检。采集每头猪的肺组织，评估病变情况，并计算肺部病变指数。
【表1】
【实施例5-1.通过采集的血清确认的抗病毒剂(脂质体)对PRRSV的治疗效果】
在通过qRT-PCR确认的病毒血症(viremia)的情况下，除第7天外，粗糠柴毒素脂质体(R-L)1mg组的病毒血症显著低于FL12组。第14天和第19天，粗糠柴毒素脂质体(R-L)100μg组的病毒血症显著低于FL12组。当与FL12组比较曲线下面积(area under curve，AUC)时，粗糠柴毒素脂质体(R-L)1mg组和粗糠柴毒素(R)1mg组的AUC显著降低(p≤0.05)(图8)。
在通过滴定(Titration)确认的病毒血症的情况下，除第7天外，粗糠柴毒素脂质体(R-L)1mg组的病毒血症显著低于FL12组，第3天、第14天和第19天，粗糠柴毒素脂质体(R-L)100μg组的病毒血症显著低于FL12组(图9)。
对于猪的PRRSV抗体，抗体的逐日差异不显著，但第14天所有组的平均抗体呈阳性。
【实施例5-2.通过尸检确认的抗病毒剂(脂质体)的治疗效果】
当第19天对猪进行尸检时，通过分析肺部的宏观病变来确认肺部病变指数(lunglesion score)，并且粗糠柴毒素脂质体(R-L)100μg组和1mg组中，微肺部病变减少(图10)。
通过按如下方式对整个肺的每个肺叶进行评分，在存在病变的情况下，通过评分检测肺部病变指数并分为0至100：(腹侧右前叶：5；腹侧右中叶：5；腹侧右后叶：12.5；腹侧左前叶：5；腹侧左中叶：5；腹侧左后叶：12.5；肺副叶：5；背侧右前叶：5；背侧右中叶：5；背侧右后叶：15；背侧左前叶：5；背侧左中叶：5；背侧左后叶：15)。
根据间质性肺炎的严重程度检测微肺部病变并分为0至4(0：无病变；1：轻微或不到一半病变；2：中度或一半病变；3：中度广泛或超过一半的病变；4：严重或充血的病变)。
【实施例5-3.通过临床症状观察确认的抗病毒剂(脂质体)的治疗效果】
第17天和第18天，粗糠柴毒素脂质体(R-L)100μg组的临床症状评分显著降低。第8天、第16天、第17天和第18天，粗糠柴毒素脂质体(R-L)1mg组的临床症状评分显著降低。第8天、第16天、第17天和第18天，粗糠柴毒素(R)1mg组的临床症状评分显著降低(图11)。
每天测量每头猪的临床症状评分，评分如下：0：正常；1：应激时出现轻度呼吸困难或呼吸急促；2：休息时轻度呼吸困难或呼吸急促；3：应激时出现中度呼吸困难或呼吸急促；4：休息时出现中度呼吸困难或呼吸急促；5：应激时出现严重呼吸困难或呼吸急促；6：休息时出现严重呼吸困难或呼吸急促。
上述结果表明，本发明的抗病毒剂(脂质体)发挥优异的抗病毒效果。
【实施例6：抗病毒剂(微粒，脂质体)对猪流行性腹泻(PED)病毒的功效评估】
通过四唑盐试验(MTT assay)、免疫染色确认对本发明的猪流行性腹泻病毒的功效。将猪流行性腹泻病毒SGP-M1和SM 98株(strain)用作试验病毒。
将2.5×105个Vero细胞接种于孔中并培养2天。然后，将抗病毒剂(微粒，脂质体)250μL(10μM、5μM、2.5μM、1.25μM、0.62μM、0μM)和250μL(200TCID/孔)的试验病毒SGP-M1和SM 98接种于细胞中，然后培养1天(图12)。
然后，对上述培养产物进行四唑盐试验(MTT assay)、实时PCR、荧光免疫染色。
四唑盐试验(MTT assay)结果表明，在接种SGP-M1的组中，当使用5μM、2.5μM或1.25μM的抗病毒剂处理时，细胞的存活率较高，在接种SM-98的组中，当使用5μM或2.5μM的抗病毒剂处理时，细胞的存活率较高(图13)。
利用抗PEDV单克隆IgG(Anti-PEDV monoclonal IgG，迈迪安诊断(MEDIANDiagnostics)，韩国)进行荧光免疫染色的结果表明，随着抗病毒剂浓度的增加，病毒合胞体(syncytium)的形成受到抑制，尤其，当使用2.5μM以上的抗病毒剂处理时，抗病毒效果极佳(图14)。
即，抗病毒剂(微粒，脂质体)对流行性腹泻表现出抗病毒效果，尤其在5μM或2.5μM的浓度下表现出优异的效果。
【实施例7：抗病毒剂(脂质体)对猫冠状病毒的功效评估】
通过RT-PCR确认本发明的组合物和瑞德西韦的联合制剂对猫冠状病毒的效果。具体实验方法如下。
使用Patho Gene-spinTM DNA/RNA提取试剂盒(Patho Gene-spinTM DNA/RNAExtraction Kit，Intron bio公司，韩国(korea))从血清中提取病毒的RNA，使用MaximeTMRT-PCR PreMix(Intron bio公司，韩国(korea))进行RT-PCR诊断。RT-PCR中使用的引物为FCoV-F(5'-ACG GTG TCT TCTGGG TTG CAA G-3'，序列号4)和FCoV-R(5'-GGC TAT GAT TGTATC CTC AAC AT-3'，序列号5)，根据试剂盒制造商的方法进行实验。RT-PCR的条件为45度进行30分钟、95度进行5分钟，然后95度进行30秒钟、52度进行30秒钟、72度进行45秒钟，重复此过程35次，随后在72度反应7分钟。将反应后的PCR产物在2％琼脂糖凝胶上进行电泳以确认条带。
通过如上所述的方法诊断猫传染性腹膜炎(Feline infectious peritonitis，FIP)，向确认为阳性的猫经鼻腔给药0.3ml的脂质体制剂(粗糠柴毒素1mg/ml，瑞德西韦1mg/ml)，每次腹腔给药1ml，每隔3天进行一次注射，注射前采血以确定是否存在病毒。
在最初在全血和血清中确认FIP阳性条带的猫中，在第一次给药治疗剂3天后，全血和血清中均未检测到病毒的RNA。此外，在第二次和第三次给药治疗剂9天后，也一直未检测到病毒的RNA。在第二次给药后，FIP的临床症状消失，自主进食恢复，持续到第五天的腹泻症状也恢复(图15)。
图15中的各符号表示：N：阴性对照组，P：阳性对照组，Pre_W：给药治疗剂前的全血，Pre_S：给药治疗剂前的血清，1W：第一次给药治疗剂3天后全血，1S：第一次给药治疗剂3天后血清，2W：第二次给药治疗剂3天后全血，2S：第二次给药治疗剂3天后血清，3W：第三次给药治疗剂3天后全血，3S：第三次给药治疗剂3天后血清。
由此可知，本发明的包含粗糠柴毒素的组合物对猫腹膜炎病毒表现出优异的抗病毒效果。
【实施例8：抗病毒剂(脂质体)对猪圆环病毒2型的功效评估】
本发明人为了评估本发明的抗病毒剂(脂质体)对猪圆环病毒2型的功效，将从韩国农场感染PMWS的猪的淋巴结中分离出的PCV2在PK-15细胞中培养。具体地，在底部面积为175cm2的培养瓶中培养PK-15细胞后，以每ml 107TCID(通过PCR)接种5ml的PCV2，加入50ml的含有1.5％ FBS的DMEM，并在37℃、5％CO2条件下培养5天。将仅接种病毒的组分为阳性对照组和接种病毒及粗糠柴毒素脂质体(2.5μM、5μM、10μM)的实验组，接种0小时、12小时、24小时、48小时和72小时后，通过实时PCR(real-time PCR)测量病毒的基因组拷贝数(genomecopy number)。结果如表2和图16所示。
如上述表2和图16所示，随着粗糠柴毒素脂质体浓度的增加，PCV2病毒基因组的拷贝数减少。由此可知，本发明的包含粗糠柴毒素的组合物对PCV2病毒也表现出优异的抗病毒效果。
【表2】
以上对本发明的特定部分进行了详细描述，本领域的普通技术人员可以清楚地知道，这些具体技术仅仅是优选实例，并不用于限制本发明的范围。
序列表
<110> QVet
<120> 包含粗糠柴毒素作为有效成分的用于预防或治疗病毒感染症的药物组合物
<130> PP220016
<150> KR 10-2021-0046145
<151> 2021-04-08
<150> KR 10-2021-0093159
<151> 2021-07-15
<160> 8
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> SARS-CoV2-nsp10-F
<400> 1
ttgtgatcaa ctccgcgaac 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> SARS-CoV2-nsp10-R
<400> 2
taagacgggc tgcacttaca 20
<210> 3
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> SARS-CoV2-nsp10-P
<400> 3
ccatgcttca gtcagctgat gcaca 25
<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> FCoV-F
<400> 4
acggtgtctt ctgggttgca a 21
<210> 5
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> FCoV-R
<400> 5
ggctatgatt gtatcctcaa cat 23
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PCV2 ORF3的正向引物
<400> 6
ccttttttgg cccgcagtat 20
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PCV2 ORF3的反向引物
<400> 7
cagctgggac agcagttgag 20
<210> 8
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PCV2 ORF3的探针
<400> 8
ttaccagcaa tcagaccccg ttgga 25
Claims (14)
1.用于预防或治疗病毒感染症的药物组合物，其中所述药物组合物包含粗糠柴毒素作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述粗糠柴毒素为微粒。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述粗糠柴毒素包含在由脂质组成的脂质体中。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述脂质包含磷脂酰胆碱及甾醇类化合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述磷脂酰胆碱与甾醇类化合物的摩尔比为0.1-15:1。
6.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述脂质与粗糠柴毒素的重量比为0.1-150:1。
7.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述磷脂酰胆碱选自由氢化大豆磷脂酰胆碱、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱、1,2-二己酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱、1,2-二庚酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱、1,2-二辛酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱、1,2-二壬酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱、1,2-二十一酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱、1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱、1,2-二十三酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱、1,2-二十五酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱、1,2-二十七酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱及1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱组成的组中。
8.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述甾醇类化合物选自由胆固醇、3b-[N-(N',N'-二甲氨基乙烷)-氨甲酰]胆固醇、豆甾醇、菜油甾醇、谷甾醇、麦角甾醇、羊毛甾醇、甲藻甾醇、柳珊瑚甾醇、燕麦甾醇、大褐马尾藻甾醇、岩藻甾醇、胆固醇琥珀酸单酯、胆甾醇苯甲酸酯、胆甾醇油酸酯、胆甾醇油酰基碳酸酯、胆甾醇异硬脂酸酯、胆甾醇亚油酸酯、胆甾醇乙酸酯、胆甾醇棕榈酸酯、胆甾醇硬脂酸酯、氯化胆甾醇、胆甾醇壬酸酯及胆固醇花生四烯酸酯组成的组中。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述病毒为属于选自由布尼亚病毒科、动脉病毒科、冠状病毒科、圆环病毒科、丝状病毒科、黄病毒科、嗜肝DNA病毒科、疱疹病毒科、正粘病毒科、痘病毒科、弹状病毒科、逆转录病毒科、披膜病毒科及疱疹病毒科组成的组中的病毒。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述病毒为猪繁殖与呼吸综合征病毒或猪圆环病毒2型。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述病毒为选自由猪流行性腹泻病毒、猪传染性胃肠炎病毒、猪血凝性脑脊髓炎病毒、猪德尔塔冠状病毒、犬冠状病毒、猫冠状病毒、牛冠状病毒、马冠状病毒、鸡传染性支气管炎病毒及鼠冠状病毒组成的组中的冠状病毒。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于鼻腔给药、口腔内给药或它们的组合。
13.用于预防或改善病毒感染症的食品组合物，其中所述食品组合物包含粗糠柴毒素。
14.病毒感染症的治疗方法，其中所述方法包括向受试者给药权利要求1所述的药物组合物的步骤。
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