CN117594120A - 一种肿瘤生物标志物、癌症风险信息生成方法及装置 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种肿瘤生物标志物、癌症风险信息生成方法及装置,尤其是一种基于二代测序数据和蛋白检测数据等多种组学数据,通过对数据的生物信号处理和模型分析,来判断其中是否存在生物学变异的方法及装置。其中,本发明特别涉及针对癌症的几种特殊的蛋白标志物,检测其在血清中的丰富程度的方法,对检测信息进行整合处理的方法。相比于传统检测方法,本方法更加准确、方便、全面,且对人体几乎不会造成伤害。
Description
技术领域
本发明涉及一种肿瘤生物标志物、癌症风险信息生成方法及装置,尤其涉及一种基于二代测序数据和蛋白检测数据等多种组学数据,通过对数据的生物信号处理和模型分析,来判断其中是否存在生物学变异的方法及装置。其中,本发明特别涉及针对癌症的几种特殊的蛋白标志物,检测其在血清中的丰富程度的方法,对检测信息进行整合处理的方法。
背景技术
既往研究表明,早期癌症的治愈率和五年生存率远高于晚期癌症,因此肿瘤的早发现早治疗对患者来说非常重要。作为一种重要的早期癌症筛查方法,癌症的液体活检是指对人类体液(包括血液、尿液、唾液、脑脊液等等)中包含的遗传物质(包括DNA、RNA)或者蛋白质进行检测,以寻找与肿瘤相关的遗传变异信号,从而实现对人体患癌情况的诊断。根据既往的研究,DNA甲基化变异、DNA基因突变以及的丰度变化都与早期癌症的发生密切相关。然而不同癌症的发生原理不同,也会伴随着不同肿瘤标志物的释放,因此如何将多种标志物信号进行有机的结合,使之可以适用于泛癌种患者的检测,目前仍没有比较有效的方法。
DNA甲基化(methylation)是一种表观遗传修饰,它是由DNA甲基转移酶(DNAmethyl-transferase,DNMT)催化S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine,SAM)作为甲基供体,将DNA的CG两个核苷酸的胞嘧啶被选择性地添加甲基,主要形成5-甲基胞嘧啶(5-mC)(常见于基因的5′-CG-3′序列)和少量的N6-甲基嘌呤(N6-mA)及7-甲基鸟嘌呤(7-mG)结构基因含有很多CpG结构,2CpG和2GPC中两个胞嘧啶的5位碳原子通常被甲基化,且两个甲基集团在DNA双链大沟中呈特定三维结构。
所有癌症的产生是癌症细胞DNA的体系获得性改变的结果。然而这并不意味着癌基因组中的所有体系异常都参与到癌症的发展中,实际上,有些突变并不参与。为了体现这一概念,创造了驱动(driver)突变和非驱动(passenger)突变这两个术语。驱动突变有因果性地参与到癌症形成中,它使得癌细胞具有生长优势,同时这一突变是从癌症产生的组织微环境中正向选择出来的。对于癌症最终阶段的维持,驱动突变不是必需的,但它一定在癌症形成的细胞系的某个时间点被选择出来。
大多数实体瘤是由上皮细胞衍生而来,当肿瘤细胞快速分化、增值时,一些在正常组织中不表现的细胞类型或组分大量出现,如作为细胞支架的角蛋白,成为肿瘤标志。化学本质属于蛋白质类的肿瘤标志包括:①酶;②蛋白类或肽类激素;③不属于前两者的其他蛋白质。尽管精准肿瘤治疗技术在近些年得到了不断发展,但是鉴于癌症本身的复杂性以及基因组信息相对于蛋白组信息的不完全可预测性,基因组信息本身依然较难充分提供对于众多潜在癌症患者的临床指导。
因此,行业缺少一种有效的依据癌症相关的蛋白质组(肿瘤标志物)信息与癌症的发生进行关联的方法,也缺少一种将蛋白质组信息与二代测序的基因组信息进行有机结合,取长补短从而达到更有效地与癌症的发生进行关联的方法和系统。
发明内容
本申请的方法描述了一种基于多种液体活检数据的整合处理方法,通过cfDNA甲基化、cfDNA突变和外周血蛋白质的检测,来判断其中是否包含有生物学变异,提供了一种在早期发现癌症的技术,从而能够对癌症患者实现更早地干预治疗,提高癌症患者的治愈率和生存周期。
总体步骤为:
1)甲基化信号的处理和模型拟合;
2)突变信号的处理;
3)蛋白质信号的处理和模型回归验证;
4)多组学数据分析结果的整合
本申请的方法利用外周血中无细胞DNA(cfDNA)的甲基化和突变检测信号,以及蛋白质丰度的检测结果,通过信号处理和模型整合,从而实现对人体肿瘤发生情况作出预测。相比于传统检测方法,本方法更加准确、方便、全面,且对人体几乎不会造成伤害。能够更好地实现早期癌症的发现,从而对癌症患者实现更早地干预治疗,提高癌症患者的治愈率和生存周期。
本发明涉及的癌症类型包括:肺癌、结直肠癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、胆道癌、头颈癌。
第一方面,本申请提供了一种用于评估癌症发生风险的血清标志物组合,其中,所述血清标志物组合包含选自以下任意一种或多种的标志物:AFP、CA125、CA19-9、CA72-4、CEA、CYFRA21-1、DCP、FER、HE4、MPO、PRL、ProGRP、SCC、TRF、CA15-3、T-PSA。
在一些可选的实施方式中,所述血清标志物组合包含以下16个标志物:AFP、CA125、CA19-9、CA72-4、CEA、CYFRA21-1、DCP、FER、HE4、MPO、PRL、ProGRP、SCC、TRF、CA15-3和T-PSA。
第二方面,本申请提供了一种用于评估癌症发生风险的试剂盒,其中,所述试剂盒包含用于检测如上述血清标志物组合的试剂。
第三方面,本申请提供了检测上述血清标志物组合的试剂在制备试剂盒中的用途,所述试剂盒用于评估癌症发生的风险。
在一些可选的实施方式中,上述任一方面的癌症选自:肺癌、肠癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌。
第四方面,本申请提供了一种用于生成癌症发生风险提示信息的方法,其中,所述方法包括:获取受试者样本的检测数据,其中,检测数据包括该受试者相应的cfDNA甲基化水平检测数据、DNA突变检测数据和/或血清标志物检测数据,所述血清标志物包含权利要求1或2所述的血清标志物组合;根据所述检测数据,基于用于表征受试者检测数据与癌症发生相关性的第一癌症风险预测模型,确定该受试者的第一癌症发生风险值;根据所述癌症发生风险值,生成所述受试者的癌症发生风险提示信息。
在一些可选的实施方式中,所述第一癌症风险预测模型如下所示:
其中,xm是所述血清标志物的检测浓度值,βm是各所述血清标志物的权重参数,y是判读输出,m为所述血清标志物中的第m种血清标志物。
在一些可选的实施方式中,所述第一癌症风险预测模型是通过如下第一训练步骤训练得到的:获取第一训练样本集合,所述第一训练样本包括受试者信息、该受试者相应的所述血清标志物检测数据和该受试者的患癌信息;基于所述第一样本训练集合,采用极大似然函数确定参数β的取值,得到所述第一癌症风险预测模型。
在一些可选的实施方式中,所述方法还包括:根据所述检测数据,基于用于表征受试者检测数据与癌症发生相关性的第二癌症风险预测模型,确定该受试者的第二癌症发生风险值。
在一些可选的实施方式中,所述第二癌症风险预测模型是通过如下预设训练步骤训练得到的:获取第二训练样本集合,所述第二训练样本包括受试者信息、该受试者相应的cfDNA甲基化水平检测数据和/或所述血清标志物检测数据和该受试者的患癌信息;基于所述第二训练样本集合,对初始第二癌症风险预测模型进行监督训练,得到用于表征受试者检测数据与癌症发生相关性的所述第二癌症风险预测模型。
在一些可选的实施方式中,所述cfDNA甲基化水平检测数据包括甲基化信号特征值;以及,所述甲基化信号特征值通过如下步骤预先获得:将每一个特定捕获区域内CpG位点的甲基化水平均值Beta作为甲基化信号特征值,
其中,Beta是所述特定捕获区域内CpG位点的甲基化水平均值,ΣM是所述特定捕获区域内所有读段中甲基化位点数量,ΣU是所述特定捕获区域内所有读段中非甲基化位点数量。
在一些可选的实施方式中,所述癌症选自:肺癌、肠癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌。
第五方面,本申请提供了一种用于生成癌症发生风险提示信息的装置,其中,所述装置包括:获取模块,被配置成获取受试者样本的检测数据,其中,检测数据包括该受试者相应的cfDNA甲基化水平检测数据、DNA突变检测数据和/或血清标志物检测数据,所述血清标志物包含权利要求1或2所述的血清标志物组合;第一确定模块,被配置成根据所述检测数据,基于用于表征受试者检测数据与癌症发生相关性的第一癌症风险预测模型,确定该受试者的第一癌症发生风险值;生成模块,被配置成根据所述癌症发生风险值,生成所述受试者的癌症发生风险提示信息。
在一些可选的实施方式中,所述第一癌症风险预测模型如下所示:
其中,xm是所述血清标志物的检测浓度值,βm是各所述血清标志物的权重参数,y是判读输出,m为所述血清标志物中的第m种血清标志物。
在一些可选的实施方式中,所述第一癌症风险预测模型是通过如下第一训练步骤训练得到的:获取第一训练样本集合,所述第一训练样本包括受试者信息、该受试者相应的所述血清标志物检测数据和该受试者的患癌信息;基于所述第一样本训练集合,采用极大似然函数确定参数β的取值,得到所述第一癌症风险预测模型。
在一些可选的实施方式中,所述装置还包括:第二确定模块,被配置成根据所述检测数据,基于用于表征受试者检测数据与癌症发生相关性的第二癌症风险预测模型,确定该受试者的第二癌症发生风险值。
在一些可选的实施方式中,所述第二癌症风险预测模型是通过如下第二训练步骤训练得到的:获取第二训练样本集合,所述第二训练样本包括受试者信息、该受试者相应的cfDNA甲基化水平检测数据和/或所述血清标志物检测数据和该受试者的患癌信息;基于所述第二训练样本集合,对初始第二癌症风险预测模型进行监督训练,得到用于表征受试者检测数据与癌症发生相关性的所述第二癌症风险预测模型。
在一些可选的实施方式中,所述cfDNA甲基化水平检测数据包括甲基化信号特征值;以及,所述甲基化信号特征值通过如下步骤预先获得:将每一个特定捕获区域内CpG位点的甲基化水平均值Beta作为甲基化信号特征值,
其中,Beta是所述特定捕获区域内CpG位点的甲基化水平均值,ΣM是所述特定捕获区域内所有读段中甲基化位点数量,ΣU是所述特定捕获区域内所有读段中非甲基化位点数量。
在一些可选的实施方式中,所述癌症选自:肺癌、肠癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌。
第六方面,本申请提供了一种电子设备,包括:一个或多个处理器;存储装置,其上存储有一个或多个程序,当所述一个或多个程序被所述一个或多个处理器执行时,使得所述一个或多个处理器实现上述任一方面的方法。
第七方面,本申请提供了一种计算机可读存储介质,其上存储有计算机程序,其中,所述计算机程序被一个或多个处理器执行时实现上述任一方面的方法。
附图说明
图1A:肺癌-健康人训练集样本ROC曲线,横坐标为(1-特异性),纵坐标为敏感性。
图1B:肺癌-健康人验证集样本敏感性分布图。横坐标是健康人和不同分期的癌症患者,纵坐标是特定特异性下的敏感性数值。
图2A:肠癌-健康人训练集样本ROC曲线,横坐标为(1-特异性),纵坐标为敏感性。
图2B:肠癌-健康人验证集样本敏感性分布图。横坐标是健康人和不同分期的癌症患者,纵坐标是特定特异性下的敏感性数值。
图3A:肝癌-健康人训练集样本ROC曲线,横坐标为(1-特异性),纵坐标为敏感性。
图3B:肝癌-健康人验证集样本敏感性分布图。横坐标是健康人和不同分期的癌症患者,纵坐标是特定特异性下的敏感性数值。
图4A:卵巢癌-健康人训练集样本ROC曲线,横坐标为(1-特异性),纵坐标为敏感性。
图4B:卵巢癌-健康人验证集样本敏感性分布图。横坐标是健康人和不同分期的癌症患者,纵坐标是特定特异性下的敏感性数值。
图5A:胰腺癌-健康人训练集样本ROC曲线,横坐标为(1-特异性),纵坐标为敏感性。
图5B:胰腺癌-健康人验证集样本敏感性分布图。横坐标是健康人和不同分期的癌症患者,纵坐标是特定特异性下的敏感性数值。
图6A:胃癌-健康人训练集样本ROC曲线,横坐标为(1-特异性),纵坐标为敏感性。
图6B:胃癌-健康人验证集样本敏感性分布图。横坐标是健康人和不同分期的癌症患者,纵坐标是特定特异性下的敏感性数值。
图7:实施例7的多组学验证数据的预测准确性图标,纵坐标为准确率,横坐标为不同癌种的不同维度的方法(method),每一簇从左向右依次为:甲基化(Methyl),突变(Mutation),蛋白(Protein),甲基化与突变联用(M&M),甲基化与蛋白联用(M&P),甲基化、突变与蛋白联用(M&M&P)。
图8:根据本发明的优选实施例的流程图
具体实施方式
本申请通过对癌症患者和非癌症对照组的血液样本的收集,使用了申请人的ELSA-seq技术(参见中国发明专利申请CN110892097A),对cfDNA(Cell-Free DNA,无细胞DNA)的约490,000个CpG的甲基化水平进行检测(1000X),和使用申请人试剂盒对168个基因突变进行检测(35,000X,匹配的白细胞:10,000X),获得的二代测序(NGS)结果数据进行处理。按照年龄分配(例如,按照:40-45;46-50;51-55;56-60;61-65;66-70;71-75等区间划分,因为随着年龄增长,DNA甲基化水平也会呈现增长趋势,在实践中需要去除年龄的影响,以保证数据的可比性)的样本被随机分配为癌症组和对照组(无癌组)进行训练和检测。同时,通过选择的一批蛋白质肿瘤标志物进行检测获得数据进行整合。从而得到了一种多癌种血液检测模型,并通过相应的样本完成了性能验证。
作为本申请模型构建的一个实施方式,包含了对上述三种肿瘤标志物(DNA甲基化、DNA基因突变和蛋白质肿瘤标志物)进行信号处理和模型训练两部分。
作为第一种肿瘤标志物,对DNA甲基化信号进行了处理和模型拟合。
对甲基化测序的原始输出文件,使用序列比对软件Bismark进行分析,得到每个样本的甲基化检测输出文件。其中包含每一条测序读段匹配到的基因组位置,包含的每个碱基的检测结果以及CpG位点的甲基化状态。
对每一个特定的捕获区域,将区域内CpG位点的甲基化水平均值Beta作为信号特征值,
其中:Beta(β)是特定捕获区域内CpG位点的甲基化水平均值,ΣM是所有读段中甲基化位点数量,ΣU是所有读段中非甲基化位点数量。
构建一个基于多个区域的甲基化信号特征来预测样本癌症状态的机器学习模型,例如svm模型。
f(x;w,b)=sign(wTx+b)
s.t.yi(wTx+b)≥1-ξi,i=1,…,n
ξi>0,i=1,....,n.
利用一组包括癌症患者和非癌症受试者的训练样本,学习模型参数,并通过训练好的模型来计算特定个体的甲基化得分对大于特定阈值的结果,预测为癌症个体。
作为第二种肿瘤标志物,对DNA突变信号进行处理。
对突变测序的原始输出文件,使用序列比对软件BWA进行分析,得到每个样本的突变检测输出文件。其中包含每一条测序读段匹配到的基因组位置,包含每个碱基的检测结果以及匹配得分,使用突变检测(calling)软件(例如:Varscan/Vardict)进行分析,得到每一个突变SNV(单核苷酸变异)、Indel(插入缺失突变)、CNV(拷贝数变异)所在基因组位置,突变频率/倍率,突变类型,再使用配对的WBC样本的检测数据结果对突变列表进行过滤,若在WBC(配对的白细胞)样本中同类突变的等位基因频率(AF,Allele Frequency)大于特定阈值(例如:WBC的AF>0,或者WBC的AF大于样本中突变的AF的1/10,或1/9,或1/8,或1/7,或1/6,或1/5),则认为该突变为假阳性突变予以过滤,将过滤剩余的突变列表保留作为样本的突变结果,对突变个数大于特定阈值(例如:1个)的样本,预测为癌症个体。
作为第三种肿瘤标志物,对蛋白质(血清学标志物)信号进行处理。
每个样本检测到的蛋白数据,包括蛋白类型,信号水平以及质控结果,对质控不合格的结果进行过滤,保留质控合格的结果。对多种蛋白检测数据针对六种癌症构建模型算法。
本申请中,筛选出的癌症相关16种血清学标志物如下表1所示:
表1癌症相关16种血清学标志物
序号 | 蛋白缩写 | 分析项目 |
1 | AFP | 甲胎蛋白 |
2 | CA125 | 糖类抗原125 |
3 | CA19-9 | 糖类抗原19-9 |
4 | CA72-4 | 糖类抗原72-4 |
5 | CEA | 癌胚抗原 |
6 | CYFRA21-1 | 细胞角蛋白19片段 |
7 | DCP | 异常凝血酶原 |
8 | FER | 铁蛋白 |
9 | HE4 | 人附睾蛋白4 |
10 | MPO | 抗髓过氧化物酶抗体IgG |
11 | PRL | 血清泌乳素 |
12 | ProGRP | 胃泌素释放肽前体 |
13 | SCC | 鳞状细胞癌相关抗原 |
14 | TRF | 转铁蛋白 |
15 | CA15-3 | 糖类抗原15-3 |
16 | T-PSA | 总前列腺特异性抗原 |
16种癌症相关血清学标志物的检测方法包括:
1.AFP,通用名称:甲胎蛋白检测试剂盒(电化学发光法);英文名称:ElecsysAFP。
用于体外定量检测人体血清和血浆中的甲胎蛋白,主要用于对恶性肿瘤患者进行动态监测以辅助判断疾病进程或治疗效果,不能作为恶性肿瘤早期诊断或确诊的依据,不用于普通人群的肿瘤筛查。
临床可应用于非精原胚胎细胞肿瘤的辅助诊疗。
cobase免疫分析仪的工作原理是电化学发光免疫分析“ECLIA”。
α1-甲胎蛋白(AFP)是来源于胚胎期卵黄囊、未分化肝细胞和胎儿胃肠道的一种分子量为70kDa的糖基化白蛋白。1,2合成AFP的肿瘤主要为睾丸非精原细胞肿瘤(NSGCT)和卵巢和肝细胞癌卵黄囊肿瘤(HCC)。除此之外,结合hCG+β和其他参数,AFP检测有助于在妊娠的第二个三个月内评价21三体(唐氏综合症)的风险。
【检验原理】
夹心法,总检测时间:18分钟。
·第一次孵育:6μL标本、生物素化的特异性AFP单克隆抗体和钌复合物a)标记的特异性AFP单克隆抗体一起孵育,形成抗原抗体夹心复合物。
·第二次孵育:添加包被链霉亲合素的磁珠微粒进行孵育,复合体与磁珠通过生物素和链霉亲合素的作用结合。
·将反应液吸入测量池中,通过电磁作用将磁珠吸附在电极表面。未与磁珠结合的物质通过ProCellllM被去除。给电极加以一定的电压,使复合体化学发光,并通过光电倍增器测量发光强度。
·检测结果由标准曲线上查出。此曲线由仪器通过2点定标校正,由cobaslink获得的标准曲线而得。
a)Tris(2,2’-bipyridyl)ruthenium(II)-complex(Ru(bpy){2+3}三联吡啶钌
2.CA125,通用名称:糖类抗原125定量测定试剂盒(电化学发光法);英文名称:CA125II。
用于体外定量检测人体血清或血浆中的OC125的反应决定簇。这些决定簇与原发性侵袭性上皮性卵巢癌女性(排除恶性程度低的肿瘤)血清和血浆中的一种高分子糖蛋白相关。对于曾接受一线治疗并考虑进行再次探查手术的卵巢癌患者,这项检测可作为残留或复发性卵巢癌的辅助检测。这项检测还适合用于CA125的连续监测,有助于肿瘤患者的治疗和管理。
ElecsysCA125II测定还可联合ElecsysHE4检测作为卵巢恶性风险算法(ROMA)来评估存在盆腔肿块的绝经前和绝经后女性罹患卵巢癌的风险。
Elecsys和cobase免疫分析仪的工作原理是电化学发光免疫分析“ECLIA”。
CA125是杂交瘤肿瘤家族中的一种肿瘤标志物。检测使用单克隆抗体(MAb)OC125。
CA125是一种抗原决定簇,存在于从细胞培养液或血清中分离出的高分子量糖蛋白(200-1000KD)上。CA125抗原决定簇具有蛋白结构以及相关的糖侧链。
MAbOC125获自使用OVCA(卵巢癌细胞系)433(一种源自卵巢的腺癌细胞株)免疫小鼠后的淋巴细胞。在Elecsys试剂中,OC125用作检测抗体。自1992年起第二代CA125检测使用MAbM11作为捕获抗体(固相抗体)。
CA125在来源于上皮细胞的非粘液性卵巢肿瘤患者血清中有很高的检出率。正常卵巢(成人及胎儿)的上皮细胞则不表达。卵巢癌约占妇科肿瘤的20%,发病率为15/100000。羊水和胎儿的体腔上皮细胞中可以检测到CA125,这两种组织均起源于胎儿。源于成人的组织中,CA125可存在于卵巢、输卵管、子宫内膜和子宫颈的上皮细胞中。
某些良性妇科疾病会引起CA125检测结果升高,例如卵巢囊肿、卵巢化生、子宫内膜异位、子宫肌瘤和子宫颈炎。怀孕初期和一些良性疾病(如急、慢性胰腺炎、良性胃肠道疾病、肾功能衰竭、自身免疫疾病等)CA125会轻度升高。良性肝脏疾病(如肝硬化、肝炎)CA125会中度升高。各类疾病引起的腹水CA125都会急剧升高。虽然CA125的最高检测值见于卵巢癌患者,子宫内膜、乳腺、胃肠道和其他恶性疾病时CA125也可见显著升高。
虽然CA125是一种相对非特异的标志物,但却是当前浆液卵巢癌治疗和进展监测中最重要的标志物。初次诊断时,CA125的灵敏度取决于FIGO(FIGO=妇产科联合会)分期;CA125的高水平与肿瘤分期越晚有关。
ElecsysCA125Ⅱ检测的诊断敏感度和特异性是通过比较初次诊断时的卵巢癌患者(FIGO分期Ⅰ到Ⅳ)与良性妇科疾病患者计算得到。当Cutoff值取65U/mL时,灵敏度为79%(特异性为82%)。提高Cutoff值可相应提高特异性。最佳临床决定值为150U/mL(灵敏度为69%,特异性为93%)。如果参考vanDalen等学者的意见,特异性为95%时灵敏度为63%(cutoff为190U/mL)。
【检验原理】
夹心法原理,总检测时间:18分钟。
·第1次孵育:20μL样本、生物素化的CA125-特异性单克隆抗体和钌复合物a)标记的CA125-特异性单克隆抗体一起孵育,形成抗原抗体夹心复合物。
·第2次孵育:加入包被链霉亲合素的磁珠微粒后,该复合物通过生物素与链霉亲合素的相互作用与固相结合。
·将反应液吸入测量池中,通过电磁作用将磁珠吸附在电极表面。未与磁珠结合的物质通过ProCell/ProCellM除去。给电极加以一定的电压,使复合物化学发光,并通过光电倍增器测量发光强度。
·通过检测仪的定标曲线得到最后的检测结果,定标曲线是通过2点定标和试剂条形码上获得的一级定标曲线生成的。
a)Tris(2,2'-双吡啶)钌(II)-复合体(Ru(bpy))
3.CA19-9,通用名称:糖类抗原19-9;英文名称:CA19-9
用于体外定量检测人体血清或血浆中的CA19-9。Elecsys和cobase免疫分析仪的工作原理是电化学发光免疫分析“ECLIA”。
ElecsysCA19-9检测使用1116-NS-19-9单克隆抗体。1116-NS-19-9的反应位点位于糖脂分子上,分子量约为10000道尔顿。这种黏液素类似Lewis血型家族的半抗原决定簇,属于黏膜细胞的组成部分。
3-7%的人存在Lewisa-阴性/b-阴性的血型结构,其不能表达类似CA19-9的这类黏液素。因此在解释结果的时候,必须注意。
黏液素由胎儿的胃、肠、胰脏上皮细胞分泌。在成年人的肝脏、肺和胰脏组织也能发现低浓度的黏液素。
CA19-9的检测值可以帮助鉴别诊断胰腺癌以及监测胰腺癌患者(敏感性达到70-87%)。肿瘤的大小和CA19-9的检测值之间没有相互关系,但是,血清CA19-9水平超过10000
U/mL以上的患者几乎都存在肿瘤的远处转移。
CA19-9不能作为胰腺癌的早期检查指标。
对于胆管癌CA19-9的敏感性约为50-75%。对于胃癌建议同时检测CA72-4和CEA。于结肠癌建议只检测CEA;极少数CEA阴性的病例检测CA19-9才有价值。
由于黏液素经肝脏分泌,轻微的胆汁淤积都能导致血清CA19-9水平的明显升高。胃肠道和肝脏的良性病变或炎症也会导致CA19-9水平的升高,比如囊性纤维化。
【检验原理】
夹心法原理,总检测时间:18分钟。
·第1次孵育:10μL标本、生物素化的CA19-9单克隆特异性抗体和钌复合体a标记的CA19-9特异性单克隆抗体一起孵育,形成抗原抗体夹心复合物。
·第2次孵育:加入链霉亲合素包被的磁珠微粒后,该复合体通过生物素与链霉亲合素的相互作用与固相结合。
·将反应液吸入测量池中,通过电磁作用将磁珠吸附在电极表面。未与磁珠结合的物质通过ProCell/ProCellM除去。给电极加以一定的电压,使复合体化学发光,并通过光电倍增器测量发光强度。
·通过检测仪的定标曲线得到最后的检测结果,定标曲线是通过2点定标和试剂条形码上获得的主曲线生成的。
a)Tris(2,2’-双吡啶)钌(II)-复合体(Ru(bpy)32+)
4.CA72-4
用于以免疫学方法体外定量检测人血清和血浆中的CA72-4。主要用于胃癌和卵巢癌的疗效监测。
Elecsys和cobase免疫分析仪的工作原理是电化学发光免疫分析“ECLIA”。
ElecsysCA72-4检测采用了以下两种单克隆抗体检测血清粘蛋白样肿瘤相关糖蛋白TAG72:
·B72.3单克隆抗体,针对转移性乳腺癌细胞膜提取而成以及
·CC49单克隆抗体,特异性针对高纯度的TAG72。
这些抗体与下列组织反应:乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、上皮性卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌、胃癌以及其它癌,可与胎儿组织如结肠、胃和食管发生反应,但与成人的正常组织无反应。
良性疾病:
血清CA72-4升高可见于以下良性疾病:胰腺炎、肝硬化、肺病、风湿病、妇科病、卵巢良性疾病、卵巢囊肿、乳腺病和胃肠道良性功能紊乱。与其它标志物相比,CA72-4对良性疾病的诊断特异性较高。
胃癌:
诊断灵敏度为28-80%,通常为40-46%。而对良性胃肠疾病的诊断特异性>95%。
CA72-4升高的程度与疾病的分期有关系。外科手术后,CA72-4水平可迅速下降至正常值,而如果肿瘤组织被完全切除,CA72-4可持续维持在正常水平。在70%的复发病例中,CA72-4浓度升高先于临床诊断或与其同步。
有研究结果提示,术前的CA72-4水平可作为预后判断的标准。
卵巢癌:
据报告,它对于卵巢癌的诊断灵敏度为47-80%。CA72-4对粘液样卵巢癌的诊断灵敏度高于CA125。两者结合起来使初诊的诊断灵敏度可提高到73%(单独使用CA125为
60%);动态监测的诊断灵敏度可提高到67%(单独使用CA125为60%)。
结直肠癌:
对于结直肠癌的诊断灵敏度为20-41%;且与Dukes临床分级相关。CA72-4对良性结肠疾病的诊断特异性为98%。肿瘤完全切除后CA72-4可显著下降。长期随访发现CA72-4持续升高可能有残余的肿瘤存在。CA72-4与CEA联合检测能使术后肿瘤复发的诊断灵敏度从78%提高到87%。
【检验原理】
夹心法原理,总检测时间:18分钟。
·第1次孵育:30μL样本、生物素化的CA72-4特异性单克隆抗体(CC49)和钌复合物a)标记的CA72-4特异性单克隆抗体(B72.3)反应形成抗原抗体夹心复合物。
·第2次孵育:加入包被链霉亲合素的磁珠微粒后,该复合物通过生物素与链霉亲合素的相互作用与固相结合。将反应液吸入测量池中,通过电磁作用将磁珠吸附在电极表面。未与磁珠结合的物质通过ProCell/ProCellM除去。给电极加以一定的电压,使复合物化学发光,并通过光电倍增器测量发光强度。
·通过检测仪的定标曲线得到最后的检测结果,定标曲线是通过2点定标和试剂条形码上获得的一级定标曲线生成的。
a)Tris(2,2'-双吡啶)钌(II)-复合物(Ru(bpy)2+3)
5.CEA,通用名称:癌胚抗原测定试剂盒(电化学发光法);英文名称:ElecsysCEA
用于体外定量测定人血清和血浆中癌胚抗原含量。
主要用于对恶性肿瘤患者进行动态监测以辅助判断疾病进程或治疗效果,不能作为恶性肿瘤早期诊断或确诊的依据,不用于普通人群的肿瘤筛查。
连续监测癌胚抗原有助于癌症病人的治疗。
cobase免疫分析仪的工作原理是电化学发光免疫分析“ECLIA”。
癌胚抗原(CEA)是一种高度糖化的分子,分子量约为180kDa。CEA类似于AFP,属于胚胎期和胎儿期产生的癌胚抗原类。CEA被认为在诸多生物过程中发挥着作用,包括细胞粘附、免疫和凋亡。出生后,CEA的形成被抑制,并在正常成人组织中表达较低。
因此,健康成人血液中仅可见到极低水平的CEA。CEA基因家族包括2个亚型组的17个活化基因。其中第一个亚型组包含CEA和非特异性交叉反应抗原
(Non-specificCross-reactingAntigens,NCA),第二个亚型组包含妊娠特异性糖蛋白
(pregnancy-specificglycoproteins,PSG)。结肠腺癌患者的CEA水平通常很高。在非恶性肠道、胰腺、肝脏和肺部疾患中(例如肝硬化、慢性肝炎胰腺炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病),也可见到CEA水平有轻至中度的升高。吸烟也会导致CEA水平升高,在解释CEA水平时应予以考虑。
CEA测定不适用于普通人群的癌症筛查,且CEA浓度在正常范围内并不能排除恶性疾病存在的可能性。
CEA测定的主要应用于监测结直肠癌治疗、确认治疗或手术切除后的复发以及辅助分期和评估癌症转移。
最好是在术前测量CEA,这样可提供独立的预后信息,方便手术管理并可为之后的检测提供基线水平。对于II期或III期患者,确诊后应每2-3个月测量一次CEA水平,并至少持续3年。用于监测晚期疾病治疗时,也应当每2-3个月检测一次CEA水平。
ElecsysCEA检测内的抗体与CEA以及胎粪抗原NCA-2反应,特别是与NCA-2产生交叉反应可帮助早期发现结直肠癌转移和复发。
CEA的抗原决定簇已经被定义,相应的单克隆抗体可分为5类。ElecsysCEA检测试
剂盒使用的单克隆抗体与第2和第5抗原决定簇反应。
【检验原理】
夹心法,总检测时间:18分钟
·第一次孵育:6μL标本、生物素化的CEA单克隆特异性抗体和钌(Ru)a标记的CEA特异性单克隆抗体一起孵育,形成抗原抗体夹心复合物。
·第二次孵育:添加包被链霉亲合素的磁珠微粒进行孵育,复合物与磁珠通过生物素和链霉亲合素的作用结合。
·将反应液吸入测量池中,通过电磁作用将磁珠吸附在电极表面。未与磁珠结合的物质通过ProCellIIM被去除。给电极加以一定的电压,使复合体化学发光,并通过光电倍增器测量发光强度。
·仪器自动通过2点校正的定标曲线和cobaslink提供的主曲线计算得到检测结果。
a)Tris(2,2’-bipyridyl)ruthenium(II)-complex(Ru(bpy){2+3}三联吡啶钌
6.CYFRA21-1,通用名称:非小细胞肺癌相关抗原21-1检测试剂;英文名称:CYFRA21-1。
用于免疫测定法体外定量检测人血清或血浆中的细胞角蛋白19片段。
Elecsys和cobase免疫分析仪的工作原理是电化学发光免疫分析“ECLIA”。
细胞角蛋白是形成上皮细胞中间纤维的结构性蛋白。目前为止已经鉴定出了20种不同的细胞角蛋白多肽链。由于它们具有特异性的分部模式因此特别适合用作肿瘤病理诊断中的分化标记物。完整的细胞角蛋白多肽链可溶性很差,但是能够检测出血清中可溶的蛋白片段。
在两种特异性单克隆抗体的帮助下(KS19.1和BM19.21),CYFRA21-1可用于测量细胞角蛋白19的一种分子量约为30000道尔顿的片段。
CYFRA21-1的主要适应症是监测非小细胞型肺癌(NSCLC)的病程。
CYFRA21-1还适合用于监测肌侵袭性膀胱癌症的病程。相对于良性肺脏疾病(肺炎,肉瘤样病,肺结核慢性支气管炎支气管性哮喘肺气肿),CYFRA21-1具有良好的特异性。
在严重良性肝脏疾病和肾衰中很少见到检测值轻度升高(最高达10ng/mL)。检测结果与性别、年龄或是否吸烟没有相关性。这些检测值也不受妊娠影响。
应当根据临床症状学、影像或内窥镜检测以及手术中的发现作出肺癌的初步诊断。
肺内模糊的圆形病灶结合CYFRA21-1检测值>30ng/mL表示有高度的可能性存在原发性支气管癌。
高CYFRA 21-1血清浓度意味着肿瘤晚期以及预后不良。检测值正常或仅轻度升高也不能排除肿瘤的存在。
而CYFRA 21-1血清水平迅速降低到正常范围则表示成功治疗。固定的CYFRA 21-1检测值或CYFRA 21-1检测值的轻度或仅缓慢降低表示肿瘤切除不完整或存在多发性肿瘤以及相对应的治疗和预后结果。疾病进展常常表现出CYFRA 21-1检测值增加,且常常早于临床症状和影像学结果。
【检验原理】
夹心法原理,总检测时间:18分钟。
·第1次孵育:20μL标本、生物素化的细胞角蛋白-19特异性单克隆抗体和钌复合体a标记的细胞角蛋白-19特异性单克隆抗体一起孵育,形成抗原抗体夹心复合物。
·第2次孵育:加入链霉亲合素包被的磁珠微粒后,该复合体通过生物素与链霉亲合素的相互作用与固相结合。
·将反应液吸入测量池中,通过电磁作用将磁珠吸附在电极表面。未与磁珠结合的物质通过ProCell/ProCell M除去。给电极加以一定的电压,使复合体化学发光,并通过光电倍增器测量发光强度。
·通过检测仪的定标曲线得到最后的检测结果,定标曲线是通过2点定标和试剂条形码上获得的主曲线生成的。
a)Tris(2,2’-双吡啶)钌(II)-复合体(Ru(bpy)2+3)
7.DCP,通用名称:异常凝血酶原测定试剂盒(磁微粒化学发光免疫分析法)。
本试剂盒用于体外定量检测人血清样本中异常凝血酶原的含量。主用于已经组织学确诊的肝癌患者的病情监测及疗效评价,不能作为恶性肿瘤早期诊断或确诊的依据,不用于普通群的肿瘤筛查。
凝血酶原是一类在肝脏合成的、依赖于维生素K的血清凝血因子。在缺乏维生素K的情况下,肝细胞不能合成正常的依赖维生素K的凝血子(Ⅱ、VH、IX、X),只能合成无凝血功能的异常凝血酶原。肝细胞癌时,凝血酶原前体的合成发生异常,凝血酶原前体羧化不足,从而生成大量的DCP肝炎、肝硬化、酒精肝也可能造成DCP升高。临床诊断主要以病理学、影像学等诊断方法为准。
【检验原理】
异常凝血酶原测定试剂盒(磁微粒化学发光免疫分析法)应用双抗体夹心法。测定时,将包被了抗DCP抗体的磁性粒子及碱性磷酸酶标记的抗DCP抗体与样本进行混合。样本中的DCP与抗DCP抗体结合形成一种抗DCP抗体-DCP-抗DCP抗体酶标记物的磁性粒子免疫复合物。清洗去除游离的酶标记抗体后,加入化学发光底物到免疫复合物中。通过全自动化学发光免疫分析仪检测到酶反应产生的发光信号,检测到的发光强度与样本中DCP浓度相关,全自动化学发光免疫分析仪可计算出样本中DCP的浓度值。
8.FER,通用名称:铁蛋白检测试剂盒(电化学发光法);英文名称:ElecsysFerritin。
用于体外定量测定人血清和血浆中的铁蛋白的含量。
cobase免疫分析仪的工作原理是电化学发光免疫分析“ECLIA”。
铁蛋白是已知的铁贮存蛋白,可由很多体细胞合成。它主要见于肝脏、脾脏和骨髓,少部分见于血液。血清中的铁蛋白量是铁贮存量指标,可指示体内可供利用铁过少(例如
缺铁性贫血)或过多(例如血色素沉着病)。
该蛋白参与铁的细胞摄取、贮存和释放。铁蛋白具有双重功能:以生物可用的形式贮存铁,以及保护细胞免受铁的毒害效应,这是因为铁能够产生直接损伤DNA和蛋白质的活性物质。
而其不含铁的蛋白,即去铁蛋白,是由24个亚基构成,分子量约为450kDa。铁蛋白的铁核心含有大约4500个铁原子,存在形式为Fe 3+离子。
加载铁的铁蛋白和含铁血黄素(一种不溶性铁蛋白复合物)代表着每个细胞以及整个机体的铁存储量。机体存在很多不同的铁蛋白亚型,它们由不同的亚基构成,具有部分
的组织特异性。
稳定状态条件下,血清铁蛋白浓度与全身铁贮存量成正比:1ng/mL的血清铁蛋白相当于10mg的总铁贮存量。因此,在文献中,对于估计铁贮存量以及诊断铁缺乏症或铁相关疾病,认为测量血清铁蛋白水平是最好也是最方便的实验室检测方法。它已
经取代了作为缺铁性贫血诊断金标准的骨髓穿刺或活检的有创形半定量组织化学检测方法。
血清铁蛋白是体内铁贮存的良好指标;然而,它不能提供有关实际可供红细胞生成使用的铁含量的信息。血清铁蛋白浓度降低至<15μg/L表示铁缺乏,其原因可能是由于既往失血、铁摄取量改变、转铁蛋白缺乏或需求量增加(例如妊娠)。血清铁蛋白增加(>400μg/L)可能有很多含义:铁蛋白是一种急性期反应物,血清铁蛋白水平升高可见于感染、急性或慢性炎症以及恶性肿瘤,尽管这时存在急性铁缺乏。与铁贮存量无关的血清铁蛋白水平升高还可见于酒精性或病毒性肝炎以及慢性肾衰竭的患者。在做出诊断时,应结合个体患者的总体临床情况。
【检验原理】
夹心法原理,检测的总时长:18分钟。
·第一次孵育:6μL样品,生物素化单克隆铁蛋白特异性抗体和标记钌配合物的单克隆铁蛋白特异性抗体反应形成夹心式配合物。
·第二次孵育:加入链霉亲合素素包被的微粒后,通过生物素和链霉亲合素之间的相互作用,配合物结合成固体相。
·反应混合物被吸入测量池,在测量池内微粒被磁力吸附到电极表面。未结合的物质用Procell II M移除。对电极加电压,产生化学发光,通过光电倍增管进行测量。
·结果用定标曲线进行测定,定标曲线由2点定标和cobas link获取的主曲线经特异性的仪器产生。
a)Tris(2,2’-bipyridyl)ruthenium(II)-complex(Ru(bpy){2+3}三联吡啶钌
9.HE4,通用名称:人附睾蛋白4检测试剂盒(电化学发光法);英文名称:ElecsysHE4。
用于体外定量测定人血清和血浆中的人附睾蛋白4。主要用于对恶性肿瘤患者进行动态监测以辅助判断疾病进程或治疗效果,不能作为恶性肿瘤早期诊断或确诊的依据,不用于普通人群的肿瘤筛查。
本测定作为辅助手段用来监控上皮性卵巢癌患者的疾病复发或恶化情况。在对病人HE4值进行连续测试时,应结合用来监控卵巢癌的其他临床结果。
此外,HE4还可结合Elecsys CA125II测定用来辅助评估存在盆腔肿块的绝经前和绝经后妇女患有上皮性卵巢癌的风险。必须遵照标准临床管理准则,结合其他方法对结果进行解释。
cobase免疫测定分析仪的工作原理是电化学发光免疫分析“ECLIA”
人附睾蛋白4(HE4,也称WFDC2)属于疑似胰蛋白酶抑制剂属性的乳清酸性蛋白(WFDC)蛋白质家族。当处于成熟的糖基化形式时,这种蛋白质的分子量约为20-25kD,其包含的一个单肽链中含有两个WFDC结构域。
最初认为HE4表达是附睾所特有。最近一些发现显示HE4在呼吸道和生殖组织(包括卵巢)的上皮中呈低表达,但在卵巢癌组织中呈高表达。卵巢癌病人的血清中也可出现高分泌水平。
卵巢癌在全世界女性癌症相关死亡病因中占第7位。卵巢癌是最致命的一种妇科癌症,若早期诊断并由熟悉卵巢癌治疗的医生加以诊治是可能治愈的。然而,卵巢癌的症状常常模糊而不明确。因此,大部分卵巢癌都是在晚期才获检出,I期患者的5年存活率为90%,IV期降低到20%以下。
作为一种单一肿瘤标记物,HE4对卵巢癌检测的灵敏度最高,尤其是在作为早期无症状阶段的I期疾病中。当CA125和HE4结合时,可达到76.4%的最高灵敏度和95%的最高特异性。
结合CA125,HE4可帮助判定绝经前和绝经后妇女的盆腔肿块属于良性还是恶性。
CA125结合HE4的双标记物能比单一标记物更准确地预示肿块是否属于恶性。
Huhtinen等人公布,卵巢癌与子宫内膜异位囊肿相比,其灵敏度为78.6%,特异性为95%。根据Moore等人的报告,通过一种称为ROMA(卵巢恶性肿瘤风险算法)的算法,CA125和HE4联合分辨恶性和良性盆腔肿瘤的准确性为94%。
此外,HE4水平与治疗的临床反应或被CT成像确诊为卵巢癌的女性患者的复发状态有关联。因此,HE4可作为重要的疾病复发早期指标。
【检验原理】
夹心法,测定总时长:18分钟。
·第1次孵育:6μL样本、生物素化单克隆HE4特异性抗体和钌复合物a标记的单克隆HE4特异性抗体形成夹心化合物。
·第2次孵育:在加入包被链霉亲合素的磁珠微粒后,该复合物通过生物素和链霉亲合素之间的反应结合到微粒上。
·将反应液吸入测量池中,通过电磁作用将磁珠吸附在电极表面。未与磁珠结合的物质通过ProCell II M被去除。给电极加以一定的电压,使复合体化学发光,并通过光电倍增器测量发光强度。
·通过由2点校准生成的分析仪专有的校准曲线和通过cobas link提供的主曲线来确定结果。
a)Tris(2,2’-bipyridyl)ruthenium(II)-complex(Ru(bpy){2+3}三联吡啶钌
10.MPO,通用名称:抗髓过氧化物酶抗体lgG检测试剂盒(酶联免疫吸附法);英文名称:Anti-MyeloperoxidaseELISA(lgG)。
该产品用于体外丰定量或定量检测人血清或血浆中抗随过氧化物酶(MPO)抗体免疫球蛋白G(lgG)。
血清学检测抗中性粒细胞浆抗体(ANCA)有助于一些自身免疫性疾病(如肉芽肿性血管炎、急性进行性肾小球肾炎、多动脉炎、溃疡性结肠炎、原发性硬化性胆管炎)的诊断,检测ANCA的方法有多种,其中以乙醇固定的中性粒细胞为基质的间接免疫荧光法是检测ANCA的标准方法,用间接免疫荧光法检测时,至少可区分出两种荧光模型:粒细胞胞浆颗粒型荧光(cANCA:胞浆型,见于肉芽肿性血管炎)和围绕核周的平滑或细颗粒型荧光(pANCA,核周型)。抗蛋白酶3抗体产生cANCA(胞浆型荧光)荧光模式。已知的pANCA(核周型荧光)靶抗原有乳铁蛋白、髓过氧化物酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、溶酶体和β-葡萄糖醛酸酶。抗BPI抗体既可产生cANCA的荧光模型,也可产生pANCA的荧光模型。
间接免疫荧光法是用于抗粒细胞抗体的初筛实验,但它不能区分pANCA的相应靶抗原。要区分pANCA的靶抗原,应采用纯化的特异性蛋白为检测基质(欧蒙抗粒细胞胞浆抗体谱ELISA检测试剂盒或单特异性ELISA检测试剂盒)。偶见间接免疫荧光法pANCA阳性血清,但不与上述任何一种靶抗原反应,主要是因为还存在一些其他的未知抗原。
11.PRL,通用名称:催乳素检测试剂盒(电化学发光法);英文名称:ElecsysProlactin II。
用于体外定量检测人血清和血浆中催乳素(Prolactin)。
Elecsys和cobase免疫分析仪的工作原理是电化学发光免疫测定法“ECLIA”。
催乳素由垂体前叶合成和分泌。此激素由198个氨基酸组成,分子量约为22-23kD。催乳素在血清中有三种形式,其中以有生物和免疫学活性的单体(“小”)形式最多,其次为无生物学活性的二聚体(‘大’)形式和低生物学活性的四聚体(“大-大”)形式。催乳素的靶器官是乳腺,能促进乳腺组织生长发育和分化。高浓度的催乳素会抑制卵巢类固醇激素合成以及垂体促性腺激素的产生和分泌。
在怀孕期间,受雌激素和黄体酮合成增加的影响催乳素浓度升高。催乳素对乳腺的刺激作用导致产后泌乳。催乳素进而影响葡萄糖和脂类代谢并参与形成胰岛素抵抗。高催乳素血症(男性和女性)是生育疾患的主要致因。催乳素测定可用于诊断高催乳素血症和腹膜子宫内膜异位症。
Elecsys Prolactin II分析采用两种人催乳素特异性单克隆抗体。
这两种抗体和多数巨催乳素的反应较弱。
【检验原理】
三明治法,总测定时间:18分钟
·第一次孵育:10μL样本和1份生物素标记的催乳素特异性单克隆抗体一起孵育,反应形成复合物。
·第二次孵育:添加钌复合体a标记的催乳素特异单克隆抗体和链霉亲合素包被的微粒后,反应生成“三明治”复合物,并通过生物素和链霉亲合素的相互作用结合至固相。
·将反应混合物吸入检测池中,检测池中的微粒通过电磁作用吸附在电极表面。未结合的物质通过ProCell/ProCell M除去。在电极上加以一定的电压,使复合物化学发光,用光电倍增器检测发光的强度。
·通过检测仪的定标曲线得到最后的检测结果,定标曲线是通过2点定标点和试剂条形码或者电子条码上获得的主曲线生成的。
a)Tris(2,2’-bipyridyl)ruthenium(II)-complex(Ru(bpy){2+3}三联吡啶钌
12.ProGRP,通用名称:胃泌素放射免疫分析药盒。
【测定原理】
样品(标准、血样等)中的胃泌素和1-胃泌素与限量胃泌素抗血清进行竞争性免疫反应待反应达平衡后,利用免疫分离剂分离出抗原一抗体结合物,并测定结合物中的放射性,对照胃泌素标准浓度可得竞争抑制曲线,便可查知样品中胃泌素的含量。
13.SCC,通用名称:鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)检测试剂盒-(磁微粒化学发光法)。
本试剂盒用于体外定量测定人血清中鳞状上皮细胞癌执原的含量。年要用于对恶性肿瘤患者进行动态监测以辅助判断疾病进程或治疗效果,不能作为恶性肿瘤早期诊断或确诊的依据,不能用于普通人群的肿瘤筛查。
鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)是一种相对分子质量为48000的糖蛋白,最早从子宫颈的鳞状细胞中分离出来,主要受肿瘤浸润生长状况等影响。鳞状上皮细胞癌抗原-抗原用于鳞癌一种特异性较高肿瘤标志物,以肺鳞癌、子宫颈鳞癌阳性率最高。
【检验原理】
本品由试剂1(生物素Biotn标记的抗SCC驼羊单克隆抗体)、试剂2(辣根过氧化物酶HRP标记的抗SCC驼羊单克隆抗体)、SCC校准品、质控品及其他必要辅助试剂组成,采用夹心法原理检测人血清中的SCC含量。
试剂1与磁性颗粒-链霉亲和素工作液反应,将抗SCC驼羊单克隆抗体被覆在磁性颗粒表面;加入样本和试剂2,样本中SCC抗原与试剂1、试剂2形成夹心复合物,反应结束后通过磁场分离洗掉游离成分。加入化学发光底物液,测定各反应管发光值RLU,从而检测SCC含量。
14.TRF,通用名称:转铁蛋白检测试剂盒(免疫比浊法);英文名称:Tina-quantTransferrinver.2(TRSF2)。
用于体外定量测定人血清和血浆中的转铁蛋白的浓度。
转铁蛋白是一种分子量为79570道尔顿的糖蛋白。由一条多肽链和两条由N-糖苷键链接的低聚糖链组成,并以多种亚型形式存在。转铁蛋白在肝脏中的合成率随机体对铁的需求以及铁的储存量的变化而改变。
转铁蛋白为血清中的铁转运蛋白。在机体缺铁时,转铁蛋白饱和度为提示功能性缺铁极为敏感的指标之一。当储存铁不足时,铁蛋白水平下降。如在炎症或不常见的疾病—抗坏血酸缺乏病中,若血清转铁蛋白浓度很低,可排除缺铁或铁缺乏。转铁蛋白饱和度比铁蛋白更适合筛查遗传性血色病的纯合基因型。用红细胞生成素治疗肾功能衰竭病人的贫血时只有在储存铁足够的情况下才有效。最好在治疗期间监测转铁蛋白饱和度。
转铁蛋白饱和度联合铁蛋白检测可作为排除慢性肝病病人中铁超负荷的明确标准。
有多种检测转铁蛋白的方法,其中包括放射免疫扩散法、散射比浊法和透射比浊法。罗氏转铁蛋白测定法以免疫凝集反应原理为基础。
【检测原理】
免疫比浊测定法。
人转铁蛋白与特异性抗血清形成沉淀物,可采用比浊法进行测定。
15.CA15-3,通用名称:糖类抗原15-3测定试剂盒(电化学发光法);英文名称:Elecsys CA15-3II。
用于体外定量检测人体血清和血浆中的糖类抗原15-3(CA15-3),主要用于对恶性肿瘤患者进行动态监测以辅助判断疾病进程或治疗效果,不能作为恶性肿瘤早期诊断或确诊的依据,不用于普通人群的肿瘤筛查。
该产品适用于乳腺癌患者的辅助诊疗。结合临床其它各种诊疗检查,该分析连续检测可应用于:
·II期和III期乳腺癌肿瘤复发的早期诊断。
·转移性乳腺癌的疗效监测。
cobase免疫分析仪的工作原理是电化学发光免疫分析“ECLIA”。
CA15-3(癌抗原15-3)来源于糖蛋白Mucin-1(MUC-1)。CA15-3检测是在一项夹心法检测中通过使用两个单克隆抗体(MAb),115D8和DF3,来检测两个与乳腺癌细胞有关的抗原位点。MAb 115D8识别人乳脂肪细胞膜,而MAb DF识别人转移性乳腺癌细胞膜片段。
这种抗原通常见于腺细胞的腔内分泌物,并不进入血液循环。当细胞变为恶性后而且当它们的基底膜可通透时,便可采用CA 15 3检测在血清中检测到这种抗原。CA15-3过度表达在上皮转化为间质的过程中起着重要作用;这是决定癌症进展的一个重要且复杂的现象。CA 15-3浓度可预测Luminal B乳腺癌的无病生存期和总生存期。
Duffy等人在一篇综述中描绘了晚期疾病监测的指导性前景。ASCO和EGTM指南中提到了低成本和微创的CA15-3监测方法,特别是对于那些常规影像学方法不能检测的疾病。ESMO乳腺癌指南认为CA 15-3与其他方法结合有辅助作用,特别是对于那些不能检测的疾病。
【检验原理】
夹心法,总检测时间:18分钟
·第一次孵育:12μL标本与通用稀释液1:20自动进行预稀释。抗原(在1220μL预稀释样本中)、生物素化的特异性CA 15-3单克隆抗体和钌复合物a标记的特异性CA 15-3单克隆抗体一起孵育,形成抗原抗体夹心复合物。
·第二次孵育:添加包被链霉亲合素的磁珠微粒进行孵育,复合体与磁珠通过生物素和链霉亲合素的作用结合。
·将反应液吸入测量池中,通过电磁作用将磁珠吸附在电极表面。未与磁珠结合的物质通过ProCell II M被去除。给电极加以一定的电压,使复合体化学发光,并通过光电倍增器测量发光强度。
·仪器自动通过2点校正和cobas link获得的定标曲线计算得到检测结果。
a)Tris(2,2’-bipyridyl)ruthenium(II)-complex(Ru(bpy){2+3}三联吡啶钌
16.T-PSA,通用名称:总前列腺特异性抗原(PSA)测定试剂盒(电化学发光法);英文名称:Elecsys total PSA。
用于体外定量检测人体血清或血浆中的总前列腺特异性抗原,包括游离和结合两种形式。
主要用于对恶性肿瘤患者进行动态监测以辅助判断疾病进程或治疗效果,不能作为恶性肿瘤早期诊断或确诊的依据,不用于普通人群的肿瘤筛查。
总前列腺特异性抗原联合直肠指检(DRE)是作为50岁以上男性前列腺癌的辅助检查指标。前列腺活检是前列腺癌的诊断标准。定期检测总前列腺特异性抗原可帮助评价前列腺癌病人的疗效。
cobase免疫分析仪的工作原理是电化学发光免疫分析“ECLIA”。
前列腺特异性抗原(PSA)是一种分子量为30000-34000d的糖蛋白,结构与腺体激肽释放酶类似。PSA具有丝氨酸蛋白酶的作用。
在血液中,PSA与α-1-抗胰蛋白酶(ACT)、α-2-巨球蛋白不可逆地结合后,其蛋白酶活性将受到抑制。除了这些复合物,血液中约有10-30%的PSA为游离形式,其也不具有蛋白酶活性。
尸检显示前列腺癌相当常见。70-79岁间男性发生率为36-51%。其中大部分为潜在性疾病,即没有症状且为相对良性。如果测量结果显示PSA升高,接下来的决策必须考虑到潜在性疾病的可能性。虽然如此,PSA 筛查仍可降低前列腺癌相关死亡率。已经提出了不同模型来改进PSA 测量的预测准确性。
由于尿道旁腺、肛腺、乳房组织或乳腺癌癌组织也会分泌PSA,因此女性血清中会存在少量的PSA。有时前列腺激光切除术后也可检测出PSA。PSA的临床应用价值主要体现在前列腺癌的疗效监测以及接收激素治疗的疗效评估。
若PSA水平在放疗、激素治疗或激光手术切除前列腺后发生急剧下降甚至无法被检测到,则说明治疗有效。
若前列腺存在炎症或创伤时(如尿潴留、直肠指检、膀胱镜检、结肠镜检、尿道活检、激光治疗后等)可能导致PSA不同程度和持续周期的增高。
当游离PSA/总PSA(亦称为游离PSA比值)为10-50%时,Elecsys采用的两种单克隆抗体可以识别等量的PSA和PSA-ACT。
【检验原理】
夹心法,总检测时间:18分钟
·第一次孵育:12μL标本、生物素化的PSA特异性抗体和钌(Ru)标记a)的PSA特异性单克隆抗体一起孵育,形成抗原抗体夹心复合物。
·第二次孵育:添加包被链霉亲合素的磁珠微粒进行孵育,复合体与磁珠通过生物素和链霉亲合素的作用结合。
·将反应液吸入测量池中,通过电磁作用将磁珠吸附在电极表面。未与磁珠结合的物质通过ProCell II M被去除。给电极加以一定的电压,使复合体化学发光,并通过光电倍增器测量发光强度。
·检测结果由标准曲线上查出。此曲线由仪器通过2点定标校正,由cobas link获得的标准曲线而得。
a)Tris(2,2’-bipyridyl)ruthenium(II)-complex(Ru(bpy){2+3}三联吡啶钌
作为优选的实施方式之一,本申请中基于血清学标志物的癌症检测(P-DOC)模型,运用逻辑回归算法构建。
本申请基于被试人16种癌症相关的血清学标志物表达量水平,运用逻辑回归算法,构建了针对六类高发癌症的6个癌症检出模型。
上式中,xm是经过对数变换(log-transformation)后的肿瘤标志物实际检测浓度,βm是各肿瘤标志物在二元分类模型中的权重参数,y是判读输出。
利用训练集数据,我们已知事件Y的发生,采用极大似然函数来估计参数βx的最合理可能,即计算能预测事件Y的最佳βx的值。在验证数据中进行预测时,将不同肿标的最适权重参数以组合的形式代入公式,从而评估样本阴阳性。
作为另一个优选的实施方式,对多种蛋白检测数据,构建一个基于多个蛋白信号特征来预测样本癌症状态的机器学习模型,例如svm模型。
f(x;w,b)=sign(wTx+b)
s.t.yi(wTx+b)≥1-ξi,i=1,…,n
ξi>0,i=1,....,n.
利用一组包括癌症患者和非癌症受试者的训练样本,学习模型参数,并通过训练好的模型来计算特定个体的蛋白得分对大于特定阈值的结果,预测为癌症个体。
实施例
实施例1
肺癌检出模型
利用经过训练的16种血清学标志物肺癌检出模型,对以下样本集进行训练和验证。
表2肺癌检出模型样本集
分组大类 | 训练集样本量 | 验证集样本量 |
1.非癌组 | 469 | 235 |
2.肺癌组 | 66 | 42 |
(1)I期 | 27 | 14 |
(2)II期 | 12 | 8 |
(3)III期 | 15 | 11 |
(4)IV期 | 12 | 9 |
如图1A显示,利用5-fold(折叠)100-repeat(重复)交叉验证,得到上述训练集样本的ROC曲线在肺癌检出模型中的AUC为0.89,同时按照约登指数最佳原则,得到肺癌检出模型的阈值为0.12,即若模型预测打分大于0.12则判定样本为阳性(肺癌),若模型预测打分低于或等于0.12则判定样本为阴性(健康)。
如图1B显示,利用训练集构建的肺癌检出模型以及阈值设定规则,得到验证集样本的特异性为0.898,I期敏感性为0.714,II期敏感性为0.875,III期敏感性为0.909,IV期敏感性为0.889。
实施例2
肠癌检出模型
利用经过训练的16种血清学标志物肠癌检出模型,对以下样本集进行训练和验证。
表3肠癌检出模型样本集
如图2A显示,利用5-fold 100-repeat交叉验证,得到上述训练集样本的ROC曲线在肠癌检出模型中的AUC为0.98,同时按照约登指数最佳原则,得到肠癌检出模型的阈值为0.39,即若模型预测打分大于0.39则判定样本为阳性(肠癌),若模型预测打分低于或等于0.39则判定样本为阴性(健康)。
如图2B显示,利用训练集构建的肠癌检出模型以及阈值设定规则,得到验证集样本的特异性为0.979,I期敏感性为0.833,II期敏感性为0.800,III期敏感性为1.000,IV敏感性期为1.000。
实施例3
肝癌检出模型
利用经过训练的16种血清学标志物肝癌检出模型,对以下样本集进行训练和验证。
表4肝癌检出模型样本集
分组大类 | 训练集样本量 | 验证集样本量 |
1.非癌组 | 469 | 235 |
2.肝癌组 | 24 | 20 |
(1)I期 | 11 | 7 |
(2)II期 | 7 | 7 |
(3)III期 | 3 | 6 |
(4)IV期 | 3 | 0 |
如图3A显示,利用5-fold 100-repeat交叉验证,得到上述训练集样本的ROC曲线在肝癌检出模型中的AUC为0.98,同时按照约登指数最佳原则,得到肝癌检出模型的阈值为0.63,即若模型预测打分大于0.63则判定样本为阳性(肝癌),若模型预测打分低于或等于0.63则判定样本为阴性(健康)。
如图3B显示,利用训练集构建的肝癌检出模型以及阈值设定规则,得到验证集样本的特异性为0.979,I期敏感性为0.857,II期敏感性为0.857,III期敏感性为1.000。
实施例4
卵巢癌检出模型
利用经过训练的16种血清学标志物卵巢癌检出模型,对以下样本集进行训练和验证。
表5卵巢癌检出模型样本集
分组大类 | 训练集样本量 | 验证集样本量 |
1.非癌组 | 469 | 235 |
2.卵巢癌组 | 53 | 30 |
(1)I期 | 5 | 3 |
(2)II期 | 6 | 4 |
(3)III期 | 22 | 11 |
(4)IV期 | 20 | 12 |
如图4A显示,利用5-fold 100-repeat交叉验证,得到上述训练集样本的ROC曲线在卵巢癌检出模型中的AUC为0.95,同时按照约登指数最佳原则,得到卵巢癌检出模型的阈值为2.26,即若模型预测打分大于2.26则判定样本为阳性(卵巢癌),若模型预测打分低于或等于2.26则判定样本为阴性(健康)。
如图4B显示,利用训练集构建的卵巢癌检出模型以及阈值设定规则,得到验证集样本的特异性为1.000,I期敏感性为0.667,II期敏感性为1.000,III期敏感性为1.000,IV期敏感性为1.000。
实施例5
胰腺癌检出模型
利用经过训练的16种血清学标志物胰腺癌检出模型,对以下样本集进行训练和验证。
表6胰腺癌检出模型样本集
如图5A显示,利用5-fold 100-repeat交叉验证,得到上述训练集样本的ROC曲线在胰腺癌检出模型中的AUC为0.95,同时按照约登指数最佳原则,得到胰腺癌检出模型的阈值为0.76,即若模型预测打分大于0.76则判定样本为阳性(胰腺癌),若模型预测打分低于或等于0.76则判定样本为阴性(健康)。
如图5B显示,利用训练集构建的胰腺癌检出模型以及阈值设定规则,得到验证集样本的特异性为0.966,I期敏感性为0.750,II期敏感性为0.667,III期敏感性为0.800,IV期敏感性为1.000。
实施例6
胃癌检出模型
利用经过训练的16种血清学标志物胃癌检出模型,对以下样本集进行训练和验证。
表7胃癌检出模型样本集
分组大类 | 训练集样本量 | 验证集样本量 |
1.非癌组 | 469 | 235 |
2.胃癌组 | 53 | 30 |
(1)I期 | 13 | 6 |
(2)II期 | 14 | 8 |
(3)III期 | 19 | 10 |
(4)IV期 | 7 | 6 |
如图6A显示,利用5-fold 100-repeat交叉验证,得到上述训练集样本的ROC曲线在胃癌检出模型中的AUC为0.90,同时按照约登指数最佳原则,得到胃癌检出模型的阈值为0.06,即若模型预测打分大于0.06则判定样本为阳性(胃癌),若模型预测打分低于或等于0.76则判定样本为阴性(健康)。
如图6B显示,利用训练集构建的胃癌检出模型以及阈值设定规则,得到验证集样本的特异性为0.881,I期敏感性为0.333,II期敏感性为0.875,III期敏感性为0.700,IV期敏感性为1.000。
实施例7
本申请采用了6个癌种的真实样本,分为训练集(Training set)和验证集(Validation set),对二元分类器(癌vs.非癌)准确性进行评估。
表8评估样本集
分组大类 | 训练集(I/II/III/IV期) | 验证集(I/II/III/IV期) |
1.非癌组 | 469 | 235 |
2.患癌组 | 276(77/56/86/57) | 164(40/35/54/35) |
(1)肺癌 | 66(27/12/15/12) | 42(14/8/11/9) |
(2)肠癌 | 47(15/9/19/4) | 24(6/5/11/2) |
(3)肝癌 | 24(11/7/3/3) | 20(7/7/6/0) |
(4)卵巢癌 | 53(5/6/22/20) | 30(3/4/11/12) |
(5)胰腺癌 | 33(6/8/8/11) | 18(4/3/5/6) |
(6)胃癌 | 53(13/14/19/7) | 30(6/8/10/6) |
本申请利用多组学分析结果进行整合得到结果。
将第i个个体的甲基化、突变、蛋白检测结果{Mei,Mui,Pri}结果进行整合,通过以下方式给出患者的多组学判定结果(甲基化+突变、甲基化+蛋白、突变+蛋白、甲基化+突变+蛋白):
若Si=1则判断患者有很高的风险罹患癌症,否则不具备很高的患癌风险
本申请收集了一组包含257例癌症患者和235例健康受试者样本的多组学数据进行验证,其中癌症患者的患病类型包括肺癌、结直肠癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、胆道癌、头颈癌。分别收集了每一名受试者血液样本的甲基化、突变和蛋白检测(逻辑回归算法)数据,并根据上述多组学方法进行了信号处理和模型预测,每一组数据的结果以及多组学数据预测准确性如图7所示。
表9多组学数据验证敏感性和特异性
组学 | 敏感性 | 特异性 |
甲基化 | 72.4% | 99.2% |
突变 | 51.7% | 99.1% |
蛋白 | 47.8% | 99.6% |
甲基化+突变 | 73.9% | 98.3% |
甲基化+蛋白 | 78.2% | 98.7% |
突变+蛋白 | 57.2% | 98.7% |
甲基化+突变+蛋白 | 79.0% | 97.9% |
如图8所示,本申请通过对癌症患者和非癌症对照组的血液样本的收集,分为训练组和验证组,在训练组中,按照年龄分配的样本被随机分配为癌症组和对照组(无癌组)进行训练。随后,通过选择的一批蛋白质肿瘤标志物进行检测获得数据、cfDNA甲基化模型的检测数据和ctDNA突变模型的检测数据进行整合和进一步处理(例如:SVM,5层折叠交叉验证),随后构建多组学模型,通过对验证集的检测,得到了按照年龄分配的样本的性能验证结果,得到了一种切实有效的多癌种血液检测模型。
前述详细说明是以解释和举例的方式提供的,并非要限制所附权利要求的范围。目前本申请所列举的实施方式的多种变化对本领域普通技术人员来说是显而易见的,且保留在所附的权利要求和其等同方案的范围内。
Claims (21)
1.一种用于评估癌症发生风险的血清标志物组合,其中,所述血清标志物组合包含选自以下任意一种或多种的标志物:AFP、CA125、CA19-9、CA72-4、CEA、CYFRA21-1、DCP、FER、HE4、MPO、PRL、ProGRP、SCC、TRF、CA15-3、T-PSA。
2.根据权利要求1所述的血清标志物组合,其中,所述血清标志物组合包含以下16个标志物:AFP、CA125、CA19-9、CA72-4、CEA、CYFRA21-1、DCP、FER、HE4、MPO、PRL、ProGRP、SCC、TRF、CA15-3和T-PSA。
3.一种用于评估癌症发生风险的试剂盒,其中,所述试剂盒包含用于检测如权利要求1或2中所述血清标志物组合的试剂。
4.检测如权利要求1或2所述的血清标志物组合的试剂在制备试剂盒中的用途,所述试剂盒用于评估癌症发生的风险。
5.根据权利要求1或2所述的血清标志物组合、权利要求3所述的试剂盒或权利要求4所述的用途,其中,所述癌症选自:肺癌、肠癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌。
6.一种用于生成癌症发生风险提示信息的方法,其中,所述方法包括:
获取受试者样本的检测数据,其中,检测数据包括该受试者相应的cfDNA甲基化水平检测数据、DNA突变检测数据和/或血清标志物检测数据,所述血清标志物包含权利要求1或2所述的血清标志物组合;
根据所述检测数据,基于用于表征受试者检测数据与癌症发生相关性的第一癌症风险预测模型,确定该受试者的第一癌症发生风险值;
根据所述癌症发生风险值,生成所述受试者的癌症发生风险提示信息。
7.根据权利要求6所述的方法,其中,所述第一癌症风险预测模型如下所示:
其中,xm是所述血清标志物的检测浓度值,βm是各所述血清标志物的权重参数,y是判读输出,m为所述血清标志物中的第m种血清标志物。
8.根据权利要求7所述的方法,其中,所述第一癌症风险预测模型是通过如下第一训练步骤训练得到的:
获取第一训练样本集合,所述第一训练样本包括受试者信息、该受试者相应的所述血清标志物检测数据和该受试者的患癌信息;
基于所述第一样本训练集合,采用极大似然函数确定参数β的取值,得到所述第一癌症风险预测模型。
9.根据权利要求6-8任一项所述的方法,其中,所述方法还包括:
根据所述检测数据,基于用于表征受试者检测数据与癌症发生相关性的第二癌症风险预测模型,确定该受试者的第二癌症发生风险值。
10.根据权利要求9所述的方法,其中,所述第二癌症风险预测模型是通过如下第二训练步骤训练得到的:
获取第二训练样本集合,所述第二训练样本包括受试者信息、该受试者相应的cfDNA甲基化水平检测数据和/或所述血清标志物检测数据和该受试者的患癌信息;
基于所述第二训练样本集合,对初始第二癌症风险预测模型进行监督训练,得到用于表征受试者检测数据与癌症发生相关性的所述第二癌症风险预测模型。
11.根据权利要求6-10任一项所述的方法,其中,所述cfDNA甲基化水平检测数据包括甲基化信号特征值;以及
所述甲基化信号特征值通过如下步骤预先获得:
将每一个特定捕获区域内CpG位点的甲基化水平均值Beta作为甲基化信号特征值,
其中,Beta是所述特定捕获区域内CpG位点的甲基化水平均值,ΣM是所述特定捕获区域内所有读段中甲基化位点数量,ΣU是所述特定捕获区域内所有读段中非甲基化位点数量。
12.根据权利要求6-11任一项所述的方法,其中,所述癌症选自:肺癌、肠癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌。
13.一种用于生成癌症发生风险提示信息的装置,其中,所述装置包括:
获取模块,被配置成获取受试者样本的检测数据,其中,检测数据包括该受试者相应的cfDNA甲基化水平检测数据、DNA突变检测数据和/或血清标志物检测数据,所述血清标志物包含权利要求1或2所述的血清标志物组合;
第一确定模块,被配置成根据所述检测数据,基于用于表征受试者检测数据与癌症发生相关性的第一癌症风险预测模型,确定该受试者的第一癌症发生风险值;
生成模块,被配置成根据所述癌症发生风险值,生成所述受试者的癌症发生风险提示信息。
14.根据权利要求13所述的装置,其中,所述第一癌症风险预测模型如下所示:
其中,xm是所述血清标志物的检测浓度值,βm是各所述血清标志物的权重参数,y是判读输出,m为所述血清标志物中的第m种血清标志物。
15.根据权利要求14所述的装置,其中,所述第一癌症风险预测模型是通过如下第一训练步骤训练得到的:
获取第一训练样本集合,所述第一训练样本包括受试者信息、该受试者相应的所述血清标志物检测数据和该受试者的患癌信息;
基于所述第一样本训练集合,采用极大似然函数确定参数β的取值,得到所述第一癌症风险预测模型。
16.根据权利要求13-15任一项所述的装置,其中,所述装置还包括:
第二确定模块,被配置成根据所述检测数据,基于用于表征受试者检测数据与癌症发生相关性的第二癌症风险预测模型,确定该受试者的第二癌症发生风险值。
17.根据权利要求16所述的装置,其中,所述第二癌症风险预测模型是通过如下第二训练步骤训练得到的:
获取第二训练样本集合,所述第二训练样本包括受试者信息、该受试者相应的cfDNA甲基化水平检测数据和/或所述血清标志物检测数据和该受试者的患癌信息;
基于所述第二训练样本集合,对初始第二癌症风险预测模型进行监督训练,得到用于表征受试者检测数据与癌症发生相关性的所述第二癌症风险预测模型。
18.根据权利要求13-17任一项所述的装置,其中,所述cfDNA甲基化水平检测数据包括甲基化信号特征值;以及
所述甲基化信号特征值通过如下步骤预先获得:
将每一个特定捕获区域内CpG位点的甲基化水平均值Beta作为甲基化信号特征值,
其中,Beta是所述特定捕获区域内CpG位点的甲基化水平均值,ΣM是所述特定捕获区域内所有读段中甲基化位点数量,ΣU是所述特定捕获区域内所有读段中非甲基化位点数量。
19.根据权利要求13-18任一项所述的装置,其中,所述癌症选自:肺癌、肠癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌。
20.一种电子设备,包括:
一个或多个处理器;
存储装置,其上存储有一个或多个程序,
当所述一个或多个程序被所述一个或多个处理器执行时,使得所述一个或多个处理器实现如权利要求6-12中任一项所述的方法。
21.一种计算机可读存储介质,其上存储有计算机程序,其中,所述计算机程序被一个或多个处理器执行时实现如权利要求6-12中任一项所述的方法。
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