CN107024586A - 基于人工神经网络肿瘤标志联合检测辅助诊断肝癌的方法 - Google Patents

基于人工神经网络肿瘤标志联合检测辅助诊断肝癌的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于人工神经网络肿瘤标志联合检测辅助诊断肝癌的方法，包括以下步骤：收集病人的血样标本；采用化学发光免疫检测试剂盒分别测定血清中甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）含量；运用可见分光度法测定血清中的唾液酸（SA）的水平；偶氮砷Ⅲ终点法测定血清中的Ca水平；利用统计学对所有数据进行描述性统计分析，以诊断灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值作为评价指标；采用反向传播神经网络算法，得到训练好的模型；用训练好的模型对相应的测试集进行预测。本发明所述方法准确率高，并且可以很好地区分肝癌和良性及正常，推广应用前景好。

Description

基于人工神经网络肿瘤标志联合检测辅助诊断肝癌的方法
技术领域
本发明属于肝癌检测技术领域，尤其涉及一种基于人工神经网络肿瘤标志联合检测辅助诊断肝癌的方法。
背景技术
原发性肝癌是我国最为常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下，且其中绝大多数为原发性肝细胞癌。主要是由于我国乙肝病人较多，而原发性肝癌大多数在乙肝或者丙肝等慢性肝炎基础上发展而成的。目前，人们对于原发性肝癌的共识是早发现、早诊断、早治疗。
目前主要有以下几种检测方法：
1)、临床应用较多的血清学指标为甲胎蛋白，通常认为其含量大于400μg/L时，提示可能有肝癌的存在，应该高度怀疑肝癌可能，但其诊断灵敏性和特异性有限。
2)、超声、计算机X射线断层扫描、磁共振成像、数字减影血管造影、肝动脉造影和肝病理穿刺等检测技术在临床上也应用较多，但这些技术对于原发性肝癌的早期诊断能力有限，且大多数有射线辐射和对患者身体造成一定创伤。
肿瘤标志的检测对肝癌的早期诊断有着至关重要的作用。但临床上尚无单一标志能够明确诊断肝癌，每一种肿瘤标志在诊断价值上都有其独特的优势，也有各自的局限性。学者们试图寻找有助于肝癌早期诊断的新的标志或运用几种肿瘤标志联合诊断，以提高灵敏度、诊断率和临床应用性，这也是肝癌实验室诊断的发展趋势。由于肿瘤细胞生物学特性的复杂性及多态性原因在于肿瘤的发生是一个多因素、多基因、多阶段的癌变过程，癌变后同一肿瘤病理类型存在差异性，同一病理类型细胞的异质性，以及肿瘤细胞基因型及细胞表型的差异性等。一种肿瘤标志亦可出现在多种肿瘤中，同一种肿瘤也可出现多种肿瘤标志。这给肿瘤的诊断带来一定的困难，但却为几种标志联合检测来提高肿瘤诊断率带来了可能性。
发明内容
本发明的目的是提供一种基于人工神经网络肿瘤标志联合检测辅助诊断肝癌的方法，提高检测的准确率。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种基于人工神经网络肿瘤标志联合检测辅助诊断肝癌的方法，包括以下步骤：
1)、收集病人的血样标本；
2)、采用化学发光免疫检测试剂盒分别测定血清中甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)含量；运用可见分光度法测定血清中的唾液酸(SA)的水平；偶氮砷Ⅲ终点法测定血清中的Ca水平；
3)、利用统计学对所有数据进行描述性统计分析，实验数据如果是正态分布，则以平均数±标准偏差表示；如果不是正态分布，则以中位数及测量范围表示；
4)、以诊断灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值作为评价指标；
5)、采用反向传播神经网络算法，输入层为5个神经元，隐含层为15个神经元，输出层取1个神经元，训练集包括有肝癌患者组、肝良性疾病患者组、正常人组，将训练集放入设定好的反向传播神经网络进行网络训练，正常人组的期望输出值为0.1；肝良性疾病患者组的期望输出值为0.5；肝癌患者组的期望输出值为0.9，经过迭代后得到训练好的模型；
6)、用步骤5)中训练好的模型对相应的测试集进行预测。
其中所述的步骤4)中：
其中A为患者诊断结果阳性者数量，B为非患者诊断结果阳性者数量，C为患者诊断结果阴性者数量，D为非患者诊断结果阴性者数量。
所述的反向传播神经网络的目标误差为0.001，学习速率为0.7，动量因子为0.95。
所述的步骤1)中的血样标本均为空腹状态下采集，室温下静置30min，3000r/min离心3min，移取血清置于EP管中放在-80℃超低温冰箱中保存备用。
本发明具有的优点是：
1、本发明提出AFP、CEA、CA125、钙离子、唾液酸等多个肿瘤标志联合检测，提高了肝癌诊断的准确率及阳性率，减少了漏诊和误诊，对肝癌的早期发现、早期治疗的一定的临床价值。
2、本发明提出人工神经网络联合AFP、CEA、CA125、钙离子、唾液酸5种肿瘤标志建立模型对肝癌的预测准确性优于单个或多个肿瘤标志联合检测，并且可以很好地区分肝癌和良性及正常。
本发明可以提高肝癌早期诊断的阳性率，而且较高的特异性对患者病理类型的判断也很重要，对肝癌患者的治疗效果及其预后很有意义。
附图说明
图1是本发明的流程示意图；
图2是预测结果示意图。
具体实施方式
如图1所示，本发明描述了一种基于人工神经网络肿瘤标志联合检测辅助诊断肝癌的方法，包括以下步骤：
一、收集病人的血样标本；
分3组收集标本(肝癌组、肝良性疾病组及正常对照组)，血清标本取自中国人民解放军159中心医院和郑州大学第一附属医院门诊、住院患者和体检者。所有肝癌患者和良性疾病患者诊断均经病理学证实，正常人经体检科检查。
(1)50例肝癌患者血清标本，男性41例，女性9例，年龄25岁～83岁，平均年龄(55.72±12.69)岁。原发性肝癌42例，继发性肝癌8，其中肝细胞型肝癌34例，胆管细胞型肝癌10例和混合型肝癌6例。
(2)40例肝良性疾病患者血清标本，男性26例，女性14例，年龄26岁～70岁，平均年龄(46.15±14.84)岁。不均匀脂肪肝4例，肝错构瘤3例，肝血管瘤16例，结节性肝硬化8例，肝囊肿7例，肝脓肿2例。
(3)50例正常人血清标本，男性23例，女性27例，年龄23岁～60岁，平均年龄(42.18±11.37)岁。
所有研究对象的血样标本均为空腹状态下采集，室温下静置30min，3000r/min离心3min，移取血清置于EP管中放在-80℃超低温冰箱中保存备用。
二、采用化学发光免疫检测试剂盒分别测定血清中甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)含量；运用可见分光度法测定血清中的唾液酸(SA)的水平；偶氮砷Ⅲ终点法测定血清中的Ca水平；
AFP、CEA、CA125化学发光定量检测试剂盒均购自于郑州安图绿科生物工程有限公司；钙离子测定试剂盒购自于北京利德曼生化技术有限公司；唾液酸标准溶液(1mmol/L)购自于南京建成生物工程有限公司。
三、利用统计学SPSS12.0对所有数据进行描述性统计分析，实验数据如果是正态分布，则以平均数±标准偏差表示；其三组之间统计学检验方法为单因素方差分析；如果不是正态分布，则以中位数及测量范围表示；采用非参数检验来判断3组之间差异是否有统计学意义，以α＝0.05为检验水准。
血清中AFP、CEA、CA125、SA和Ca的检测结果见表1。表中5种指标经Kolmogorov-Smirnov和Shapiro-Wilk正态性检验，其中仅有唾液酸的浓度值服从于正态分布，3组唾液酸的浓度差异经方差分析(P＝0.177)大于0.05，说明3组之间的差异无统计学意义。其余4个指标经非参数检验P值(P＝0.00)均小于0.05，可以认为4个指标的3组之间差异有统计学意义。
表1
四、以诊断灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值作为评价指标，如表2所示：
表2
五、采用反向传播神经网络算法，输入层为5个神经元(5种指标)，隐含层为15个神经元(每组5种指标，共3组)，输出层取1个神经元，目标误差为0.001，学习速率为0.7，动量因子mc为0.95，训练集包括有35例肝癌患者组、30例肝良性疾病患者组、35例正常人组的5种肿瘤标志实验数据，将训练集放入设定好的反向传播神经网络进行网络训练，正常人组的期望输出值为0.1；肝良性疾病患者组的期望输出值为0.5；肝癌患者组的期望输出值为0.9，经过3000次迭代后达到预期结果，训练结束，得到训练好的模型；
六、用步骤五中训练好的模型对相应的测试集进行预测。
用上述训练好的模型对测试集(15例肝癌患者，10例肝良性疾病患者，15例正常人)预测，预测结果如图2所示。
从上述模型预测结果看出：15例肝癌病例中除1例(5号样本)外，其余的预测值均大于0.7，其中5号病例预测值为0.4684，被错判为肝良性疾病患者；10例肝良性疾病病例中有1例(16号)例外，其余的被判为肝良性疾病，即9例良性疾病也能够正确判断；15例正常人仅有1例(26号)被错判为肝良性疾病组，因此利用人工神经网络模型对肝癌总的敏感度为93.3％，特异性为96.0％，准确度为95.5％，阳性预测值为93.75％，阴性预测值为96.2％。
本发明所述的人工神经网络模型对3组样本判别的灵敏度为96.0％，特异度为98.9％，准确度为94.3％，阳性预测值为98.0％，阴性预测值为97.8％。从而可知：人工神经网络联合5种肿瘤标志建立模型对肝癌的预测准确性优于单个或多个肿瘤标志联合检测，并且可以很好地区分肝癌和良性及正常。
此处还以AFP、CEA、CA125、SA和Ca 5种肿瘤标志作为判别变量，根据已知观测量分类(3组判别函数期望值分别为1、2、3)和表明观测量的变量特征推导出判别函数，并把各观测量的自变量回代到判别函数中，根据判别函数对观测量所属类别进行判别，对比原始数据的分类和按判别函数所判的分类，得出正确率。在挑选模型变量中选择系统默认的全模型方法，并选择Fisher功能系数。
利用SPSS12.0运行程序后，输出结果如下：
3个Fisher线性判别函数分别为：
函数1：Y1＝-32.574+0.0507X1+0.172X2+0.004933X3+0.0283X4-0.204X5
函数2：Y2＝-29.580+0.0519X1+0.144X2-0.001076X3+0.01698X4-0.289X5
函数3：Y3＝-44.269+0.0401X1+0.230X2+0.0004496X3+0.01643X4+2.588X5
注：X1,X2,X3,X4,X5分别代表SA、Ca、AFP、CA125和CEA的测定值；Y1,Y2,Y3分别为肝癌、肝良性病变和正常组的函数。将SA、Ca、AFP、CA125和CEA的测定值带入上述函数式，根据判别函数对观测量所属类别进行判别归类，结果如表3。
表3典则判别分析的分类结果
所建立的判别分析模型对3组样本判别的灵敏度为46.0％，特异度为98.9％，准确度为79.3％，总的阳性预测值为95.8％，总的阴性预测值为76.7％。
从表4可知：ANN(神经网络)与判别分析模型，二者的特异度和总阳性预测值相等或者接近，而其他3项差异较大。通过比较其各自ROC曲线的AUC的大小，发现ANN模型的的AUC大于判别分析模型的AUC，其差异具有统计学意义(P<0.05)。ROC是受试者操作特征曲线(Receiver Operating Characteristic；ROC)，也称之为受试者操作特性曲线，开始用于雷达接收信号能力的评价，后来又用于实验心理学和心理物理学研究，Lusted首次提出ROC分析可用于医学决策评价。
表4 ANN模型和判别分析模型对肝癌判别结果的比较

Claims (4)

1.一种基于人工神经网络肿瘤标志联合检测辅助诊断肝癌的方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）、收集病人的血样标本；
2）、采用化学发光免疫检测试剂盒分别测定血清中甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）含量；运用可见分光度法测定血清中的唾液酸（SA）的水平；偶氮砷Ⅲ终点法测定血清中的Ca水平；
3）、利用统计学对所有数据进行描述性统计分析，实验数据如果是正态分布，则以平均数±标准偏差表示；如果不是正态分布，则以中位数及测量范围表示；
4）、以诊断灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值作为评价指标；
5）、采用反向传播神经网络算法，输入层为5个神经元，隐含层为15个神经元，输出层取1个神经元，训练集包括有肝癌患者组、肝良性疾病患者组、正常人组，将训练集放入设定好的反向传播神经网络进行网络训练，正常人组的期望输出值为0.1；肝良性疾病患者组的期望输出值为0.5；肝癌患者组的期望输出值为0.9，经过迭代后得到训练好的模型；
6）、用步骤5）中训练好的模型对相应的测试集进行预测。
2.如权利要求1所述的基于人工神经网络肿瘤标志联合检测辅助诊断肝癌的方法，其特征在于：所述的步骤4）中：灵敏度=、特异度=、准确度=、阳性预测值=、阴性预测值=；
其中A为患者诊断结果阳性者数量，B为非患者诊断结果阳性者数量，C为患者诊断结果阴性者数量，D为非患者诊断结果阴性者数量。
3.如权利要求1或2所述的基于人工神经网络肿瘤标志联合检测辅助诊断肝癌的方法，其特征在于：所述的反向传播神经网络的目标误差为0.001，学习速率为0.7，动量因子为0.95。
4.如权利要求3所述的基于人工神经网络肿瘤标志联合检测辅助诊断肝癌的方法，其特征在于：所述的步骤1）中的血样标本均为空腹状态下采集，室温下静置30min，3000r/min离心3min，移取血清置于EP管中放在-80℃超低温冰箱中保存备用。
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