CN117586339A - 一种抗体偶联药物的毒素连接子set0313及其制备方法 - Google Patents
一种抗体偶联药物的毒素连接子set0313及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明一种抗体偶联药物的毒素连接子SET0313，它的化学结构通式为：本发明还实现了抗体偶联药物的毒素连接子SET0313的高效合成，易于放大，便于商业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体技术领域，涉及一种用于治疗肿瘤的抗体偶联药物中间体，具体涉及一种抗体偶联药物的毒素连接子SET0313及其制备方法。
背景技术
抗体药物偶联物(Antibody drug conjugate，简称ADC)是一类新型的抗肿瘤药物，其原理是将细胞毒素连接在抗体上，通过抗体对癌细胞表面特定抗原的识别，通过内吞作用进入癌细胞，从而将细胞毒素运输到靶点，达到靶向性治疗恶性肿瘤的目的。ADC与传统的小分子抗肿瘤药物相比，因能借助抗体的靶向识别性与毒素的高活性，故更具备特异性和有效性。
ADC包括三个不同的组成部分，即抗体、连接子和细胞毒素。抗体实现靶向性，连接子保证在ADC在血液转运过程中的稳定性，而到达作用靶点后，毒素发挥对癌细胞的杀伤作用。根据作用机制的不同，适用于ADC的毒素分为微管类抑制剂(Microtubuleinhibitors)，DNA损伤剂(DNA damaging agents)，RNA聚合酶抑制剂(RNApolymeraseinhibitors)等。目前，市场上销售和临床试验中的ADC所采用的毒素主要为微管类抑制剂，主要包括DNA拓扑异构酶I(topoisomerase I)抑制剂设计的化合物，比如Dxd，以及基于美登素(Maytansine-based)设计的化合物，比如DM1和DM4；DNA拓扑异构酶II(topoisomeraseII)抑制剂设计的化合物，比如一种高效的蒽环类新霉素代谢产物PNU-159682具有出色的细胞毒性，蒽环类药物是目前应用最广泛的化疗药物之一，特别是在治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)方面非常有效。连接子方面，主要应用的为不可裂解型，如缬氨酸-瓜氨酸(Valine-Citriline)和环己基甲酸(MCC)，经过溶酶体水解后，药物仍然具有活性，并通过连接区与某个氨基酸残基结合在一起。
抗体药物偶联物的形成方式有多种。既可以通过抗体上的氨基或巯基和药物连接子进行化学反应偶联，也可以对抗体进行修饰，在抗体上引入特定功能基后，再和药物连接子进行化学反应偶联或酶催化反应偶联。
综上所述，研究开发出其他类型的蒽环类药物的毒素连接子的制备方法，显得尤为重要。
发明内容
有鉴于此，本发明目的是为了克服现有技术的不足而提供一种新型的抗体偶联药物的毒素连接子SET0313及其制备方法，成功实现了SET0313的高效合成，易于放大，便于商业化生产。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种抗体偶联药物的毒素连接子SET0313，它的化学结构通式为：
本发明的第二个目的在于提供一种如上所述抗体偶联药物的毒素连接子SET0313的制备方法，包括以下步骤：
(a)使化合物A1与VC-PAB，在第一溶剂中发生取代反应得到化合物A2；
所述化合物A1的化学式为
所述VC-PAB的化学式为
所述化合物A2的化学式为
(b)使化合物A2与DEA或DIPA在第一溶剂中发生反应得到化合物A3；
所述化合物A3的化学式为
(c)使化合物A3、HATU和DIPEA与DBCO-Acid在第一溶剂中发生反应得到化合物A4；
所述DBCO-Acid的化学式为
所述化合物A4的化学式为
(d)使所述化合物A4与DNPC和DIPEA，在第二溶剂中发生反应得到化合物A5；
所述化合物A5的化学式为
(e)使PNU-TBS和TBAF，在第三溶剂中发生反应，得到化合物A6；
所述PNU-TBS的化学式为
所述化合物A6的化学式为
(f)将化合物A6和DNPC、三乙胺，在第三溶剂中发生反应，得到化合物A7，再向其中加入N，N′-二甲基乙二胺发生反应，得到化合物A8，
化合物A7的化学式为
化合物A8的化学式为
(g)将化合物A5和化合物A8、DIPEA，在第一溶剂中发生反应，得化合物SET0313。
优选地，所述第一溶剂为选自DMF和DMA中的至少一种。
优选地，所述第二溶剂为选自DCM、EA、PE、MTBE和乙醚中的一种或多种。
优选地，所述第三溶剂为选自DCM、THF、DMF中的一种。
优选地，步骤(c)中，将DBCO-acid溶于第一溶剂中，加入HATU后，将内温降至-5-0℃；加入化合物A3，维持-5-0℃；再滴加DIPEA后，保持内温0～5℃反应，0.5-1h反应完全。
优选地，步骤(d)中，20-25℃下将化学物A4溶于第二溶剂中，加入DNPC；降温至-5～0℃，再加入DIPEA，升至20-25℃反应16-20h。
优选地，步骤(f)中，将上一步得到的化合物A6、DNPC，加入第三溶剂，搅拌并降温至0～5℃，将三乙胺加入反应体系，0-5℃搅拌0.5-1h，得到化合物A7；取N，N′-二甲基乙二胺加入上述反应体系，0-5℃搅拌反应1-2h，得到化合物A8。
优选地，步骤(e)中，在室温和氮气保护下，将化合物A8溶于第一溶剂中，加入化合物A5，降温至0-10℃，搅拌5-10min后加入DIPEA，继续0-10℃反应2-3h，得到抗体偶联药物的毒素连接子SET0313。
优选地，步骤(a)-步骤(e)中，反应后相互独立地使用中压反相柱纯化、H2O/乙腈洗脱，收集洗脱液，冻干得对应化合物。
优选地，步骤(a)中，还需要加入HATU和DIPEA。
已报道的技术路线如下(WO2020252015(A1)：
相较已报道路线：
1、报道路线采用市售PNU-159682作为起始物料，价格昂贵，已报道合成路线均不能用于放大生产；本专利路线采用联宁专利(CN110776501B)化合物PNU-TBS作为起始物料，起始物料工艺路线成熟，已实现公斤级的放大生产，成本可控；
2、已报道路线中第一步使用了危化品三光气Triphosgene合成中间体1，后处理不可避免的会有光气产生而不太适合放大生产；
即由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具明显的优点：1，操作过程相对简单，避免了危化品三光气的使用，易于放大生产，成本可控。本发明实现了抗体偶联药物的毒素连接子SET0313的高效合成，易于放大，便于商业化生产。
附图说明
图1为本发明抗体偶联药物的毒素连接子SET0313的H-NMR图谱；
图2为本发明抗体偶联药物的毒素连接子SET0313的HPLC图谱；
图3为本发明抗体偶联药物的毒素连接子SET0313的LC图谱；
图4为本发明抗体偶联药物的毒素连接子SET0313的MS图谱；
图5为本发明化合物A2的LCMS图谱；
图6为本发明化合物A3的LCMS图谱；
图7为本发明化合物A4的LCMS图谱；
图8为本发明化合物A5的LCMS图谱；
图9为本发明化合物A7的LCMS图谱；
图10为本发明化合物A8的LCMS图谱。
具体实施方式
下面将结合对本发明优选实施方案进行详细说明。
实施例1
本实施例提供一种抗体偶联药物的毒素连接子SET0313及其制备，抗体偶联药物的毒素连接子SET0313的化学结构通式为：
上述抗体偶联药物的毒素连接子SET0313的制备方法，包括以下步骤：
(a)使化合物A1与VC-PAB，在第一溶剂中发生取代反应得到化合物A2；
所述化合物A1的化学式为
所述VC-PAB的化学式为
所述化合物A2的化学式为
化学反应过程如下：
具体为：(a1)1g化合物A1溶于5ml DMF中，加入1.22gHATU以及0.54g DIPEA，室温状态下搅拌0.5-1h后，加入0.63g VC-PAB，室温搅拌18h(a2)HPLC监测反应完全。(a3)中压反相柱纯化H2O/ACN(乙腈，体积比为30％～40％，下同)洗脱，收集洗脱液，冻干得化合物A21.04g，纯度94.0％，收率73.2％，LCMS：849.01，检测结果：849.54[M+H]+。如图5所示；
(b)使化合物A2与DEA或DIPA在第一溶剂中发生反应得到化合物A3；
化合物A3的化学式为
化学反应过程如下：
具体为：(b1)1.0g化合物A2溶于5ml DMF中，加入0.6g二异丙胺DIPA，室温搅拌10h；(b2)HPLC监测反应完全；(b3)中压反相柱纯化得化学物A31.8g，540mg，收率：73.2％，HPLC：98％，LCMS：626.75，检测结果：627.2[M+H]+，如图6所示；
(c)使化合物A3、HATU和DIPEA与DBCO-Acid在第一溶剂中发生反应得到化合物A4；
所述DBCO-Acid的化学式为
所述化合物A4的化学式为
化学反应过程如下：
具体为：(c1)将157mgDBCO-Acid溶于2ml DMF中，加入254mg HATU，降温至-5～0℃；(c2)加入化合物A3 322mg，维持低温，滴加133mg DIPEA，0～5℃反应1h；(c3)LCMS监测反应完全；(c4)中压反相柱纯化，40～50％乙腈水出产品，收集冻干得到化合物A4，收率：89.5％，LCMS：914.07，检测结果：914.54[M+H]+，如图7所示。
(d)使所述化合物A4与DNPC和DIPEA，在第二溶剂中发生反应得到化合物A5；
化合物A5的化学式为
化学反应过程如下：
具体为：(d1)室温20-25℃，将A4，471.5mg溶于DMF 6ml中，加入DNPC208.4mg，内温降至-5～0℃，再加入DIPEA147.5mg，自然升至室温20-25℃反应16小时.
(d2)LCMS检测反应完全，中压反相柱纯化。波长：254nm，流速：150ml/min，50％乙腈水出产品，收集冻干得到产品A5：450mg，HPLC：90％，LCMS：1079.17检测结果：1079.68[M+H]+；如图8所示。
(e)使PNU-TBS和TBAF，在第三溶剂中发生反应，得到化合物A6；
所述PNU-TBS的化学式为
所述化合物A6的化学式为
化学反应过程如下：
具体为：(e1)取化合物500mg PNU-TBS于反应瓶中，加入5mL THF，降温至-5～0℃搅拌；(e2)取0.86mL TBAF(1M in THF，，1.3eq)滴加至反应瓶内，反应约20min；(e3)LCMS检测原料反应完全；(e4)加入水20mL及DCM 50mL，水相50ml DCM反萃，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得到化合物A6，直接用于下一步；
(f)将化合物A6和DNPC、三乙胺，在第三溶剂中发生反应，得到化合物A7，再向其中加入N，N′-二甲基乙二胺发生反应，得到化合物A8；
化合物A7的化学式为
化合物A8的化学式为
化学反应过程如下：
具体为：(f1)将上一步得到的1.0eq化合物A6粗品，DNPC 400mg(2.0eq)，加入DCM10mL，冰水搅拌降温0～5℃左右；(f2)再将三乙胺/TEA200mg(3.0eq)加入反应体系，保温0～5℃搅拌30～60min；(f3)LCMS检测，原料转化完全，得到化合物A7，LCMS：806.73，检测结果807.52[M+H]+，直接进行下一步，如图9所示。
(f4)取N，N′-二甲基乙二胺86.5mg(DMEA，1.5eq)加入反应体系，0～5℃左右搅拌1-2h。(f5)HPLC/LC-MS检测，原料转化完毕。后处理：旋蒸除去反应溶剂。粗品化合物A8中压反相制备纯化，120g反相柱，波长234nm，水/乙腈体系纯化，40～50％乙腈比例出产品。收集产品冻干，得到231mg化合物A8，HPLC：94％，LCMS：755.77，检测结果：756.81[M+H]+，如图10所示。
(g)将化合物A5和化合物A8、DIPEA，在第一溶剂中发生反应，得化合物SET0313(其测试图谱参见图1-4)；
化学反应过程如下：
具体为：(g1)在室温和氮气保护下，将200mg化合物A8溶于2ml DMF中，加入314mg化合物A5，降温至0～10℃，搅拌5～10min后加入68mg DIPEA，继续进行冰水浴反应2～3h；(g2)LCMS检测反应完全，后处理：直接高压反相制备纯化，波长234nm，流速50mL/min，0.05％NH4HCO3水/乙腈，40～50％乙腈比例出产品，收集产品，冻干得到SET0313。
本申请中有关化学物质的缩写可以参考下表：
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种抗体偶联药物的毒素连接子SET0313，其特征在于，它的化学结构通式为：
2.一种根据权利要求1所述抗体偶联药物的毒素连接子SET0313的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)使化合物A1与VC-PAB，在第一溶剂中发生取代反应得到化合物A2；
所述化合物A1的化学式为
所述VC-PAB的化学式为
所述化合物A2的化学式为
(b)使化合物A2与DEA或DIPA在第一溶剂中发生反应得到化合物A3；
所述化合物A3的化学式为
(c)使化合物A3、HATU和DIPEA与DBCO-Acid在第一溶剂中发生反应得到化合物A4；
所述DBCO-Acid的化学式为
所述化合物A4的化学式为
(d)使所述化合物A4与DNPC和DIPEA，在第二溶剂中发生反应得到化合物A5；
所述化合物A5的化学式为
(e)使PNU-TBS和TBAF，在第三溶剂中发生反应，得到化合物A6；
所述PNU-TBS的化学式为
所述化合物A6的化学式为
(f)将化合物A6和DNPC、三乙胺，在第三溶剂中发生反应，得到化合物A7，再向其中加入N,N'-二甲基乙二胺发生反应，得到化合物A8，
化合物A7的化学式为
化合物A8的化学式为
(g)将化合物A5和化合物A8、DIPEA，在第一溶剂中发生反应，得化合物SET0313。
3.根据权利要求2所述抗体偶联药物的毒素连接子SET0313的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为选自DMF和DMA中的至少一种。
4.根据权利要求2所述抗体偶联药物的毒素连接子SET0313的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂为选自DCM、EA、PE、MTBE和乙醚中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述抗体偶联药物的毒素连接子SET0313的制备方法，其特征在于，所述第三溶剂为选自DCM、THF、DMF中的一种。
6.根据权利要求2所述抗体偶联药物的毒素连接子SET0313的制备方法，其特征在于：步骤(c)中，将DBCO-acid溶于第一溶剂中，加入HATU后，将内温降至-5-0℃；加入化合物A3，维持-5-0℃；再滴加DIPEA后，保持内温0～5℃反应，0.5-1h反应完全。
7.根据权利要求2所述抗体偶联药物的毒素连接子SET0313的制备方法，其特征在于：步骤(d)中，20-25℃下将化学物A4溶于第二溶剂中，加入DNPC；降温至-5～0℃，再加入DIPEA，升至20-25℃反应16-20h。
8.根据权利要求2所述抗体偶联药物的毒素连接子SET0313的制备方法，其特征在于：步骤(f)中，将上一步得到的化合物A6、DNPC，加入第三溶剂，搅拌并降温至0～5℃，将三乙胺加入反应体系，0-5℃搅拌0.5-1h，得到化合物A7；取N,N'-二甲基乙二胺加入上述反应体系，0-5℃搅拌反应1-2h，得到化合物A8。
9.根据权利要求2所述抗体偶联药物的毒素连接子SET0313的制备方法，其特征在于：步骤(e)中，在室温和氮气保护下，将化合物A8溶于第一溶剂中，加入化合物A5，降温至0-10℃，搅拌5-10min后加入DIPEA，继续0-10℃反应2-3h，得到抗体偶联药物的毒素连接子SET0313。
10.根据权利要求2所述抗体偶联药物的毒素连接子SET0313的制备方法，其特征在于：步骤(a)-步骤(g)中，反应后相互独立地使用中压反相柱纯化、H2O/乙腈洗脱，收集洗脱液，冻干得对应化合物。
11.根据权利要求2所述抗体偶联药物的毒素连接子SET0313的制备方法，其特征在于：步骤(a)中，还需要加入HATU和DIPEA。
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