CN117586250A - 一种人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体1‑环丙基‑1,3‑二氢咪唑并[4,5‑C]吡啶‑2‑酮的制备方法，属于医药化学技术领域。本合成方法简化了合成步骤，同时中间体不需要提纯，直接通过一锅法进行后续反应，操作更简单、反应时间缩短。产品杂质少，纯度高，工艺相对安全环保。
Description
技术领域
本发明提供一种人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，属于医药化学合成技术领域。
背景技术
人类呼吸道合胞病毒(RSV)已被证明是导致老年人、婴儿和免疫系统低下的呼吸道感染的主要原因。两岁以下儿童呼吸道合胞病毒感染的发病率很高，目前呼吸道合胞病毒(RSV)感染的治疗方法主要是利用合成氨基酸、甘氨酸和一种小分子核苷(Ribavirin)等蛋白质为基础的生物制剂。氮杂双咪唑酮衍生物是一种强有力的RSV抑制剂，在动物模型中具有良好的生物利用度。这类化合物的作用是阻止病毒和宿主膜的融合。
1-环丙基-1,3-二氢咪唑并[4,5-C]吡啶-2-酮是人类呼吸道合胞病毒(RSV)抑制剂氮杂双咪唑酮衍生物的重要医药中间体。呼吸道合胞病毒(RSV)抑制剂对于RSV的复制表现出抑制活性。由于不存在针对RSV感染的有效疗法，并且RSV发病率的显著性和处于风险中的人群的伦理学，有效的RSV药剂的引入被认为是这些患者护理中的一大突破。
据WO2015065338A1所述，1-环丙基-1,3-二氢咪唑并[4,5-C]吡啶-2-酮(化合物)是人类呼吸道合胞病毒(RSV)抑制剂氮杂双咪唑酮衍生物的重要医药中间体。由4-甲氧基-3-硝基吡啶为原料，其合成路线如下：
另外，据CN 201410066584.2报道化合物5在制备抗乙型肝炎病毒的药物也具有重要的用途。此专利以3-硝基-4-甲氧基吡啶为起始原料合成化合物5。其合成路线如下：
WO2020247298A2公开了一种治疗帕金森症的LRRK2抑制剂的1-吡唑-5,6-二取代吲唑衍生物的药物组合物及其用途。化合物5也是该抑制剂的重要中间体，文献中以4-甲氧基-3-硝基吡啶为初始原料合成该中间体，具体合成路线如下：
由4-羟基-3-硝基吡啶合成4-甲氧基-3-硝基吡啶，副反应比较多，杂质多，含量高。需要对4-甲氧基-3-硝基吡啶提纯，提纯过程繁琐，需要消耗大量的有机溶剂，增加了合成成本；合成硝基物过程中发烟硝酸易挥发，使用大量的浓硫酸和发烟硝酸，环境污染大，工艺风险性大；同时，由4-甲氧基-3-硝基吡啶与环丙胺反应，升温很快，反应比较剧烈，容易喷料，反应不易控制，安全风险比较大；如果最后一步环合采用CDI，不仅仅成本贵，而且存在一个大的未知杂质(附图11中RT6.263分钟杂质3-7％)。而如果直接由4-甲氧基-3-硝基吡啶合成目标中间体，增加了合成成本。
发明内容
本发明为解决以上技术问题，提供一种人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，我们对其工艺进行了改进，通过重新设计合成路线，使用廉价易得的原料，并采用微通道反应和一锅法反应，降低工艺成本，提高产品收率，提高工艺安全性；用可循环的固体超强酸/硝酸钾体系取代发烟硝酸/浓硫酸，极大的提高了反应活性，同时更利于环境保护。产品纯度高，杂质含量低(RT6.263分钟杂质不高于0.7％)。
为解决以上技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)4-羟基吡啶在固体超强酸作用下与硝酸盐发生硝化反应合成4-羟基-3-硝基吡啶(化合物2)；
(2)化合物2与三氯氧磷进行氯代反应，得到4-氯-3-硝基吡啶料液，然后再与含环丙胺和碱的溶液打入微反应器进行取代反应，合成化合物3；
(3)化合物3在Pd/C和氢气作用下生成N-环丙基-4-氨基-3-氨基吡啶(化合物4)；
(4)化合物4与三光气反应合成化合物1-环丙基-1,3-二氢咪唑并[4,5-C]吡啶-2-酮(化合物5)，即为所述的人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体；
化学式如下：
具体过程如下：
以4-羟基吡啶为原始原料，在固体超强酸SO42-/ZrO2/SBA-15作用下与硝酸钾发生硝化反应合成4-羟基-3-硝基吡啶(化合物2)；一锅法合成N-环丙基-4-氨基-3-硝基吡啶(化合物3)，向含三氯氧磷的二氯乙烷溶液中，分批加入化合物2，TLC跟踪反应，反应完毕后，得到4-氯-3-硝基吡啶料液。用计量泵分别将4-氯-3-硝基吡啶料液和含环丙胺、乙醇、30％氢氧化钠的溶液打入微反应器中进行反应成化合物3；化合物3在Pd/C和氢气作用下生成N-环丙基-4-氨基-3-氨基吡啶(化合物4)；化合物4与三光气反应合成化合物1-环丙基-1,3-二氢咪唑并[4,5-C]吡啶-2-酮(化合物5)。
以下是对上述技术方案的进一步阐述：
步骤(1)中，以4-羟基吡啶为原始原料，在浓硫酸作用下与硝酸钾发生硝化反应合成4-羟基-3-硝基吡啶(化合物2)。
步骤(1)中，向二氯甲烷中加入4-羟基吡啶和固体超强酸SO4 2-/ZrO2/SBA-15，室温下分批加入硝酸钾，1～2h加完。保温反应2～6h后，TLC跟踪反应。过滤，滤液水洗后浓缩，得产品化合物2。滤饼水洗后得循环套用的超强酸。4-羟基吡啶与固体超强酸和硝酸钾的质量比为1:(0.05～0.15):(0.8～3.2)。
步骤(2)中，向含三氯氧磷的1,2-二氯乙烷溶液中，分批加入化合物2，TLC跟踪反应完成后，得到4-氯-3-硝基吡啶料液。将环丙胺、乙醇和30％氢氧化钠混合均匀，用计量泵分别将4-氯-3-硝基吡啶料液料液和环丙胺混合溶液打入微反应器中进行反应成化合物3。
步骤(2)中，控制加入化合物2的温度在50～85℃左右，滴加完成后，加热至回流后反应2～8h。TLC跟踪反应完成后，得到4-氯-3-硝基吡啶料液，冷却至-10～30℃。
步骤(2)中，将环丙胺、乙醇和30％氢氧化钠混合均匀后，用计量泵分别将4-氯-3-硝基吡啶料液和环丙胺混合溶液打入微反应器中进行反应，微通道内反应液温度30～70℃。将收集到的反应液降至0℃，过滤收集滤饼即得化合物3。
步骤(2)中，4-羟基吡啶与三氯氧磷和二氯乙烷质量比1：(1～4)：(6～12)；4-羟基吡啶与环丙胺、30％氢氧化钠、乙醇的质量比1：(1～3)：(2～4)：(4～8)；4-氯-3-硝基吡啶料液和环丙胺混合液流量比(1～2):1。
步骤(3)中，向乙醇溶液中加入化合物3和5％Pd/C(50％水)，并通入氢气，真空度0.5MPa，室温下反应，反应完毕生成N-环丙基-4-氨基-3-氨基吡啶(化合物4)。
步骤(3)中，4-羟基吡啶与5％Pd/C(50％水)的质量比1:(0.1～0.4)。
步骤(3)中，向-10～20℃化合物4的乙腈溶液中，加入三光气，将混合液反应1～4h，过滤收集沉淀物，真空干燥，即得最终产品1-环丙基-1,3-二氢咪唑[4,5-c]吡啶-2-酮(化合物5)。
步骤(3)中，4-羟基吡啶与三光气和乙腈的质量比1:(1～4):(6～12)。
本发明所述制备方法简化了操作步骤，降低工艺成本，产品收率高，杂质少。工艺相对安全环保。
附图说明
图1按照实施例1制备的化合物2的核磁氢谱谱图；
图2按照实施例1制备的化合物3的核磁氢谱谱图；
图3按照实施例1制备的化合物4的核磁氢谱谱图；
图4按照实施例1制备的化合物5的核磁氢谱谱图；
图5按照实施例1制备的化合物5的液相色谱图；
图6按照专利WO2020247298A2制备化合物2的核磁氢谱谱图；
图7按照专利WO2020247298A2制备化合物4-甲氧基-3-硝基吡啶的核磁氢谱谱图；
图8按照专利WO2020247298A2制备化合物3的核磁氢谱谱图；
图9按照专利WO2020247298A2制备化合物4的核磁氢谱谱图；
图10按照专利WO2020247298A2制备化合物5的核磁氢谱谱图；
图11按照专利WO2020247298A2制备化合物5的液相色谱图。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1一种人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法
称取150ml二氯甲烷于反应瓶中，加25.0g4-羟基吡啶和2.5g固体超强酸SO4 2-/ZrO2/SBA-15(购于百花商城)，加完后分批加入32.0g硝酸钾，投加过程控制温度在室温左右。投加完毕，将混合液室温下反应4小时，TLC中控检测反应完成。过滤，将滤饼加入200g水中，升温至90℃以上，搅拌1小时，热过滤。然后降温至-10℃过滤。所得滤饼在真空干燥箱中烘干，即得36.2g4-羟基-3-硝基吡啶(化合物2)淡黄色固体，熔点275.0～278.5℃，收率98.2％。核磁氢谱见图1，1H NMR(DMSO，400MHz)δ：6.49-6.51(d，1H)，7.78-7.80(m，1H)，8.81(d，1H)，12.30(s，1H)。
向反应瓶中加入100g化合物2和1,2-二氯乙烷571ml，加热至80℃。滴加80ml三氯氧磷，控制滴加温度在80℃左右。滴加完成后，加热至85℃后反应8小时，得到4-氯-3-硝基吡啶料液。向500ml乙醇中加入30％氢氧化钠192g和环丙胺100g，混合均匀。用计量泵分别将4-氯-3-硝基吡啶料液和环丙胺混合液打入微反应器中进行反应合成化合物3，其质量流量比为1.4:1，保持反应温度45℃左右，2.5小时反应完毕，将反应液温度降至0℃，过滤收集滤饼。滤饼用冷乙醇(2×30ml)浸泡，得到89.9gN-环丙基-4-氨基-3-硝基吡啶(化合物3)。黄色固体，熔点110.2～111.3℃，收率70.3％。核磁氢谱见图2，1H NMR(DMSO，400MHz)δ：0.51-0.55(m，2H),0.72-0.76(m，2H)，7.09-7.10(d，1H),8.10(s，1H)，8.18-8.19(d，1H)，8.85(s，1H)。
向含1L乙醇的烧瓶中加入N-环丙基-4-氨基-3-硝基吡啶120g和24g5％Pd/C(50％水)，通入氢气，真空度0.5mPa，室温下反应4～6小时，中控检测合格后，料液过滤后浓缩至干。向固体中加入乙醇重结晶，过滤，滤饼经真空干燥后得到98.0gN-环丙基-3,4-二氨基吡啶(化合物4)。红色固体，熔点172.4～176.3℃，收率98.1％。核磁氢谱见图3，δ：0.40-0.44(m，2H)，0.71-0.76(m，2H),2.38(s，1H)，4.51(s，2H)，5.76(s，1H)，6.65-6.66(d，1H)，7.61-7.63(m，2H)。
向268ml乙腈中加入20.0g化合物4，降温至0℃后加入45.0g三光气，将混合液反应至少1小时，过滤收集沉淀物，真空干燥，即得最终产品16.8g1-环丙基-1,3-二氢咪唑[4,5-c]吡啶-2-酮(化合物5)类白色固体，熔点177.0～179.5℃，收率71.5％，液相纯度99.99％，液相色谱图件图5。核磁氢谱见图4，δ：0.85-0.89(m，2H)，0.96-1.04(m，2H)，2.88-2.90(m，1H),7.17-7.18(d，1H)，8.16-8.19(m，2H)，11.01(s，1H)。
实施例2用全氟磺酸树脂(Nafion-H)来制备4-羟基-3-硝基吡啶(化合物2)
称取150ml二氯甲烷于反应瓶中，加25.0g 4-羟基吡啶和2.5g全氟磺酸树脂(购于百花商城)，加完后分批加入32.0g硝酸钾，投加过程控制温度在室温左右。投加完毕，将混合液室温下反应6.0小时，TLC中控检测反应完成。过滤，将滤饼加入200g水中，升温至90℃以上，搅拌1小时，热过滤。然后降温至-10℃过滤。所得滤饼在真空干燥箱中烘干，即得32.0g 4-羟基-3-硝基吡啶(化合物2)淡黄色固体，熔点275.0～278.5℃，收率89.4％，液相纯度93.7％。
实施例3用固体超强酸SO4 2-/TiO2来制备4-羟基-3-硝基吡啶(化合物2)
称取150ml二氯甲烷于反应瓶中，加25.0g 4-羟基吡啶和2.5g固体超强酸SO4 2-/TiO2(购于百花商城)，加完后分批加入32.0g硝酸钾，投加过程控制温度在室温左右。投加完毕，将混合液室温下反应7.5小时，TLC中控检测反应完成。过滤，将滤饼加入200g水中，升温至90℃以上，搅拌1小时，热过滤。然后降温至-10℃过滤。所得滤饼在真空干燥箱中烘干，即得32.0g 4-羟基-3-硝基吡啶(化合物2)淡黄色固体，熔点275.0～278.5℃，收率86.7％，液相纯度95.4％。
实施例44-甲氧基-3-硝基吡啶与环丙胺反应制备N-环丙基-4-氨基-3-硝基吡啶
向反应瓶中加入500ml乙醇、30％氢氧化钠192g和环丙胺100g，混合均匀。分批缓慢加入4-甲氧基-3-硝基吡啶，控制料液温度小于20℃，因反应太剧烈，升温太快而冲料。投加完毕，在20℃以下反应半小时后加热至回流，反应液回流3h后，反应温度降至0℃，过滤收集滤饼。滤饼用冷乙醇(2×30ml)浸泡，得到57.6gN-环丙基-4-氨基-3-硝基吡啶(化合物3)，因发生冲料，故无法计算其收率。
实施例5用CDI制备1-环丙基-1,3-二氢咪唑[4,5-c]吡啶-2-酮
向268ml乙腈中加入20.0g化合物4，降温至0℃后加入22.8ml CDI(N,N-碳酰二咪唑)，将混合液反应至少1小时，过滤收集沉淀物，真空干燥，即得最终产品16.8g1-环丙基-1,3-二氢咪唑[4,5-c]吡啶-2-酮(化合物5)类白色固体，熔点177.0～179.5℃，收率71.8％，液相纯度94.8％，RT7.137分钟杂质5.2％。
实施例6控制反应温度合成N-环丙基-4-氨基-3-硝基吡啶
向反应瓶中加入100g化合物2和1,2-二氯乙烷571ml，加热至80℃。滴加80ml三氯氧磷，控制滴加温度在80℃左右。滴加完成后，加热至85℃后反应8小时，得到4-氯-3-硝基吡啶料液。向500ml乙醇中加入30％氢氧化钠192g和环丙胺100g，混合均匀。用计量泵分别将4-氯-3-硝基吡啶料液和环丙胺混合液打入微反应器中进行反应成化合物3，其质量流量比为1.4:1，保持反应温度25℃左右，2.5小时反应完毕，将反应液温度降至0℃，过滤收集滤饼。滤饼用冷乙醇(2×30ml)浸泡，得到81.5gN-环丙基-4-氨基-3-硝基吡啶(化合物3)。黄色固体，熔点110.2～111.3℃，收率63.73％。
实施例6控制反应配比合成1-环丙基-1,3-二氢咪唑[4,5-c]吡啶-2-酮
向268ml乙腈中加入20.0g化合物4，降温至0℃后加入40.0g三光气，将混合液反应至少1小时，过滤收集沉淀物，真空干燥，即得最终产品14.2g1-环丙基-1,3-二氢咪唑[4,5-c]吡啶-2-酮(化合物5)类白色固体，熔点177.0～179.5℃，收率67.9％，液相纯度99.97％。
除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为质量百分数。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)4-羟基吡啶在固体超强酸作用下与硝酸盐发生硝化反应合成化合物2；
(2)化合物2与三氯氧磷进行氯代反应，得到4-氯-3-硝基吡啶料液，然后再与含环丙胺和碱的溶液打入微反应器进行取代反应，合成化合物3；
(3)化合物3在Pd/C和氢气作用下生成化合物4；
(4)化合物4与三光气反应合成化合物5，即为所述的人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体；
化学方程式如下：
2.根据权利要求1所述的人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的硝酸盐为硝酸钾、硝酸钠、硝酸铵、硝酸钙中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：4-羟基吡啶与固体超强酸和硝酸盐的质量比为1:(0.05～0.15):(0.8～3.2)。
4.根据权利要求3所述的人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：固体超强酸为可循环套用的SO4 2-/ZrO2/SBA-15、全氟磺酸树脂(Nafion-H)、SO4 2-/TiO2中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的氯代反应在1,2-二氯乙烷中进行；氯代反应结束之后不经过后处理，直接将氯代反应液通入微反应器中进行反应。
6.根据权利要求5所述的人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯中的至少一种；所述的取代反应在醇溶液中进行；所述的醇溶液为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。
7.根据权利要求6所述的人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：4-羟基吡啶与三氯氧磷和1,2-二氯乙烷质量比1：(1～4)：(6～12)；4-羟基吡啶与环丙胺、氢氧化钠、醇溶液的质量比1：(1～3)：(2～4)：(4～8)；4-氯-3-硝基吡啶料液和环丙胺混合液流量比(1～2):1。
8.根据权利要求1所述的人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：所述化合物3与Pd/C的质量比1:(0.1～0.4)；反应在甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中进行。
9.根据权利要求1所述的人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：步骤(4)的反应在乙腈中进行。
10.根据权利要求9所述的人类呼吸道合胞病毒抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：所述化合物5与三光气和乙腈的质量比1:(1～4):(6～12)。
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