CN117586126A - 一种4,6-二氯-3-羟基-2-硝基苯甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4,6‑二氯‑3‑羟基‑2‑硝基苯甲酸的合成方法，采用4,5‑二氯邻苯二甲酸为反应底物，经硝化、碱解、亚胺化、降级和重氮氯化共5步高效反应，分别得到4,5‑二氯‑3‑硝基邻苯二甲酸、4‑氯‑5‑羟基‑6‑硝基邻苯二甲酸、4‑氯‑5‑羟基‑6‑硝基邻苯二甲酰亚胺、2‑氨基‑4‑氯‑5‑羟基‑6‑硝基苯甲酸和本发明最终目标产物4,6‑二氯‑3‑羟基‑2‑硝基苯甲酸。本发明采用了价廉易得的原料，减少了硝化高危工艺的次数，避免了高危还原工艺。本发明工艺具有转化率高、生产效率高、全程都不使用有机溶剂等优点，避免了回收溶剂造成大量繁琐工序及由此带来的安全风险，五步反应总摩尔收率最高可达到76％以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种4,6-二氯-3-羟基-2-硝基苯甲酸的合成方法。
背景技术
加拿大专利CA215566C及欧州专利EP1737831B1提出了两种分子结构的化合物用以治疗如阿尔茨海默氏病、老年痴呆等脑部神经系统疾病。两篇专利分别给出了如下两个结构式：
在合成上述两个分子结构化合物的过程中，均需要关键中间体4,6-二氯-3-羟基-2-硝基苯甲酸。4,6-二氯-3-羟基-2-硝基苯甲酸的分子结构式为：
专利CA215566C给出了一种4,6-二氯-3-羟基-2-硝基苯甲酸合成方法。以4,6-二氯-3-羟基苯甲酸在硝基甲烷溶剂中以浓硝酸硝化得到粗品，再经层析以68％的摩尔收到得到4,6-二氯-3-羟基-2-硝基苯甲酸纯品。此合成方法所用原料4,6-二氯-3-羟基苯甲酸合成困难，供应稀少，价格昂贵。
专利EP1737831B1给出了一条4,6-二氯-3-羟基-2-硝基苯甲酸的合成路线。以2,4-二氯苯甲酸为起始原料，经硝化、还原、氨基保护、硝化、水解共5步反应得到4,6-二氯-3-羟基-2-硝基苯甲酸。反应式如下：
专利EP1737831B1给出了后4步的合成实例。具体是以2,4-二氯-5-硝基苯甲酸为底物，先与氯化亚锡进行还原反应得到2,4-二氯-5-氨基苯甲酸，再与醋酐反应生成2,4-二氯-5-乙酰氨基苯甲酸，再经混酸硝化得到3-乙酰氨基-4,6-二氯-2-硝基苯甲酸，再分别在碱性、酸性条件下两次水解得到2-硝基-3-羟基-4,6-二氯苯甲酸。4步总摩尔收率为66％。
美国专利US2015/0025072A1给出了专利EP1737831B1所述第1步反应实例，即由2,4-二氯苯甲酸经硝化制得2,4-二氯-5-硝基苯甲酸。美国专利US2015/0025072A1指出有硝化异构体2,4-二氯-3-硝基苯甲酸生成。后处理要经两次碱溶、两次酸化才能得到纯品，硝化收率为72％，工艺繁琐、污水量大。结合美国专利US2015/0025072A1实例的收率数据，得出专利EP1737831B1合成路线5步反应总摩尔收率为47.52％。
综上所述，4,6-二氯-3-羟基-2-硝基苯甲酸是治疗脑部神经系统疾病新药的关键中间体。目前公开的工艺路线有的存在原料供应稀少，价格昂贵的缺点，有的反应路线长，包括两步硝化、一步还原等多步高危工艺，存在生产效率低、安全系数不高、总摩尔收率低等缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的4,6-二氯-3-羟基-2-硝基苯甲酸的合成方法，此方法采用价廉易得的原料，能够减少硝化高危工艺的次数，避免高危还原工艺。本发明工艺具有原材料成本低、转化率高、生产效率高等优点。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的，一种4,6-二氯-3-羟基-2-硝基苯甲酸的合成方法，采用4,5-二氯邻苯二甲酸为反应底物，经硝化、碱解、亚胺化、降级和重氮氯化共5步高效反应，高收率得到4,6-二氯-3-羟基-2-硝基苯甲酸。
化学反应式如下：
4,5-二氯邻苯二甲酸是生产4-氯邻苯二甲酸酐的副产物。4-氯邻苯二甲酸作为聚酰亚胺起始原料，我国已有多家企业规模化量产。作为副产物的4,5-二氯邻苯二甲酸供应充足。
在第一步硝化反应过程中，采用4,5-二氯邻苯二甲酸为反应原料，在苯环上引入硝基基团得到中间体4,5-二氯-3-硝基邻苯二甲酸。由于4,5-二氯邻苯二甲酸分子结构的对称性，硝基上到3号位和6号位所得的产物均为4,5-二氯-3-硝基邻苯二甲酸，故此反应没有一硝异构体。又由于4,5-二氯邻苯二甲酸分子结构中的氯及羧酸基团均使苯环钝化、当上了一个强吸电子硝基基团后，苯环活性进一步降低，很难再上一个硝基生成二硝化合物。本发明通过控制硝化温度、硝酸与4,5-二氯邻苯二甲酸的摩尔比，几乎定量生成4,5-二氯-3-硝基邻苯二甲酸。本发明实际选择的反应温度为55-60℃，反应时间1小时。硝酸与4,5-二氯邻苯二甲酸的摩尔比为(1-1.3)/1。反应结束后，将反应液倒入冰水中析出产品。经过滤可得4,5-二氯-3-硝基邻苯二甲酸。由于本发明第二步是在碱性溶液中进行水解。4,5-二氯-3-硝基邻苯二甲酸滤饼中带有的硫酸、硝酸会和下一步的碱液发生中和反应，所以本发明第一步硝化产物无需水洗和烘干。
在4,5-二氯-3-硝基邻苯二甲酸分子结构中，共有苯环4号位和苯环5号位的两个氯原子。4号位的氯原子其邻位有硝基，对位有吸电子的羧基，故4号位的氯原子极易水解成酚羟基。相反，5号位的邻位没有硝基。当4号位水解成羟基后，其做为5号位氯原子的邻位供电子基团，使得5号位氯原子更加难以水解。在第二步碱解反应过程中，只需要在氢氧化钠溶液中常压回流即可高收率的得到水解产物，即4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酸。本发明的工艺是将4,5-二氯-3-硝基邻苯二甲酸与氢氧化钠水溶液混合后，以铜粉为催化剂加热至回流反应，反应结束过滤掉铜，滤液经酸化得到4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酸。实际采用的氢氧化钠水溶液的质量浓度为40％，氢氧化钠与4,5-二氯-3-硝基邻苯二甲酸的摩尔比为(5-10)/1，铜粉质量是4,5-二氯-3-硝基邻苯二甲酸质量的1-5％，反应温度为100-105℃，反应时间为3-10小时。
第三步反应是4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酸和尿素进行的亚胺化反应，其实际反应过程如下式：
本发明参考邻苯二甲酰亚胺的合成方法，采用4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酸和尿素无溶剂高温共熔得到产物。首先4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酸在熔融状态时脱水生成4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酸酐，生成的酸酐立即与尿素分解产生的氨生成开环酰胺。开环酰胺随即在高温条件下脱水关环得到产物4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酰亚胺。本发明采取敞口操作以便生成的水及时蒸发出体系外。尿素分解产生的氨气也会有部分逸出，故本发明采取尿素与4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酸的摩尔比为(2-3)/1。尿素在120-135℃之间开始分解并放出大量热能，体系温度最高会上升至180℃以上。随着体系内尿素的减少，放出的热能减少，需要额外使用电热套外部加热，并在160-180℃保温。本发明反应温度为160-180℃之间，反应时间为1-2小时。产物中有微量的未反应的4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酸可用稀碳酸钠水溶液洗去。
第四步降级反应为经典霍夫曼降级反应。具体到本发明底物的反应来看，理论上有副反应生成。主反应的产物为本发明的目标中间体2-氨基-4-氯-5-羟基-6-硝基苯甲酸，副反应的产物为2-氨基-3-硝基-4-羟基-5-氯苯甲酸。主反应及副反应的反应式如下：
主反应：
副反应：
由上述反应式和霍夫曼降级反应的机理可知，控制4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酰亚胺和氢氧化钠反应的开环方向是提高2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸收率的关键。从结构上看由于硝基的吸电子效应，此步反应有利于主反应的发生。本发明采用等摩尔的氢氧化钠在水中低温下先开环，再与次氯酸钠溶液混合后滴加到浓碱中反应，这一操作可以得到90％以上的主反应转化率。实际采用质量浓度为5-10％的氢氧化钠溶液与4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酰亚胺在5℃以下搅拌5-10小时进行开环反应，氢氧化钠与4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1/1。开环反应液与次氯酸钠混合后滴加到温度为50℃、质量浓度为50％、总重量为4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酰亚胺20-50倍的氢氧化钠溶液中进行降级反应。次氯酸钠与4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为(1-1.5)/1。滴加完成后在45-50℃之间保温反应2小时。再经酸化即得2-氨基-4-氯-5-羟基-6-硝基苯甲酸粗品。
反应液中过量的次氯酸钠可用30％的亚硫酸钠溶液淬灭。粗品中含有少量副反应生成的异构体2-氨基-3-硝基-4-羟基-5-氯苯甲酸，无需去除。它经过下一步反应后生成的杂质溶于水，可以轻松去除。
第五步重氮氯化反应是重氮盐Sandmeyer取代反应，从反应机理上来说分为生成重氮盐、氯化两步反应，反应过程和机理如下式：
实际操作时将先生成重氮盐溶液，再将重氮盐溶液滴加到氯化亚铜盐酸溶液中进行氯代反应。根据反应机理可知亚硝酸钠和氯化亚铜的用量均至少与2-氨基-4-氯-5-羟基-6-硝基苯甲酸等摩尔。本发明亚硝酸钠与2-氨基-4-氯-5-羟基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为(1-1.2)/1，氯化亚铜与2-氨基-4-氯-5-羟基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为(1-2)/1，所用盐酸均为质量浓度为36-38％。重氮盐工艺步骤中，盐酸与2-氨基-4-氯-5-羟基-6-硝基苯甲酸的质量比为(2-4)/1；氯化步骤所需的氯化亚铜盐酸溶液中，盐酸与氯化亚铜的质量比为(3-7)/1。重氮化反应温度0-5℃，氯化反应温度分为三个梯度：首先，将重氮盐溶液滴加到0-5℃的氯化亚铜盐酸溶液中，滴加完成后在0-5℃保温反应1-2小时；其次，将体系温度升至室温，搅拌3-5小时；最后，将体系温度升至50-60℃之间保温反应3-5小时。
三个阶段保温完成后，直接趁热过滤，再用20％的盐酸洗去滤饼中的氯化亚铜、再用50-60℃的自来水洗洗至中性后，烘干后即为本发明最终产物4,6-二氯-3-羟基-2-硝基苯甲酸。第四步带入的异构体2-氨基-3-硝基-4-羟基-5-氯苯甲酸经重氮氯化后生成的2,5-二氯-3-硝基-4-羟基苯甲酸杂质随温水除去。
本发明试验操作按以下方式进行：①，将计量好的4,5-二氯邻苯二甲酸、浓硫酸和一定量的发烟硝酸在55-60℃反应1小时。反应结束后，将反应液倒入冰水中析出产品。经过滤、烘干得到4,5-二氯-3-硝基邻苯二甲酸；②，将计量好的4,5-二氯-3-硝基邻苯二甲酸加入到一定量的40％氢氧化钠水溶液中，再加入一定数量的铜粉，升温回流3-10小时后过滤铜，滤液用盐酸酸化，经过滤、烘干得到4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酸；③，将计量好的4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酸和尿素加入到反应瓶中，升温到160-180℃保温并保温反应1-2小时，加水打浆，过滤、烘干得到4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酰亚胺；④，将计量好的4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酰亚胺加到一定量的5-10％的氢氧化钠溶液，在5℃以下搅拌5-10小时，再滴加次氯酸钠溶液。再将此混合液滴加到温度为50℃、质量浓度为50％的氢氧化钠溶液中进行降级反应。滴加完成后在45-50℃之间保温反应2小时。反应液经酸化、过滤、烘干得到2-氨基-4-氯-5-羟基-6-硝基苯甲酸粗品；⑤，将计量好的亚硝酸钠分批加入到一定量的2-氨基-4-氯-5-羟基-6-硝基苯甲酸和盐酸的混合体系中，再将此混合液滴加到氯化亚铜盐酸溶液，并在0-5℃、室温，50-60℃三个温度区间分别保温反应一段时间。过滤、盐酸洗、水洗、烘干得到4,6-二氯-3-羟基-2-硝基苯甲酸。
相比于现有公开技术，本发明采用了价廉易得的原料，减少了硝化高危工艺的次数，避免了高危还原工艺。本发明工艺具有转化率高、生产效率高、全程都不使用有机溶剂等优点，避免了回收溶剂造成大量繁琐工序及由此带来的安全风险，五步反应总摩尔收率最高可达到76％以上。
具体实施方式
实例1
①4,5-二氯-3-硝基邻苯二甲酸的合成：
在配有机械搅拌器、滴加漏斗、冰水浴、空气冷凝器和温度计的500ml四口烧瓶中，加入200ml质量浓度为98％的浓硫酸，冰水浴冷却下从滴加漏斗中向瓶内滴加16g(发烟硝酸。控制滴加速度，使混酸温度不超过10℃。滴加完成后在10℃以下分批加入50g(0.21mol)4,5-二氯邻苯二甲酸，改用热水浴升温至55-60℃反应1小时。升温过程中随着硝化反应的进行，体系会有放热现象。需要缓慢升温。当放热量大时，还有必要用冰水浴冷却。保温结束后，将反应液倒入2000g冰水混合物中析出产品。经过滤、水洗至中性、烘干得到58g桔红色4,5-二氯-3-硝基邻苯二甲酸粉末。经检测，熔点为277-279℃，液相含量为98.60％。摩尔收率为98.64％。
②4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酸：
在装有机械搅拌器、电热套、回流冷凝器和温度计的500ml四口烧瓶中，加入90g自来水，搅拌下加入60g片状氢氧化钠(1.5mol)。氢氧化钠溶于水是剧烈放热的，此处需小心分批加碱。将上步反应所得的58g(0.207mol)4,5-二氯-3-硝基邻苯二甲酸粉末及2g铜粉加入到碱液中，升温至回流。回流温度为103-104℃。回流反应5小时后，趁热过滤，将滤液冷却到15℃，并在此温度下用10％的稀盐酸酸化，待pH＝1时过滤，滤饼用自来水洗至中性，烘干得52g黄色4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酸。经检测，熔点为285-287℃，液相含量为97.51％。摩尔收率为96.06％。。
③4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酰亚胺的合成：
在装有机械搅拌器的500ml烧杯置于油浴锅中，向烧杯中加入上一步反应所得的52g(0.199mol)4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酸及25g(0.416mol)尿素，油温升至150℃时，开启搅拌。随着搅拌开启，固体物料逐渐变稀，随即体积膨胀伴随放出大量白雾气体，紧接着物料固化成小团状。物料从变稀到熔融再到固化，这个现象发生在几十秒内。将油温升至180℃，并保温2小时。保温结束后冷至室温，加入200ml自来水，搅拌打浆，过滤，滤饼用5％碳酸钠水溶液淋洗，再用自来水洗至中性。得到团、块状滤饼。人工捣碎后烘干，得到44g黄色颗粒状4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酰亚胺。经检测，熔点为292.8-294.5℃，液相含量为97.65％。摩尔收率为91.18％。
④2-氨基-4-氯-5-羟基-6-硝基苯甲酸的合成：
在装有机械搅拌器、冰水浴、滴加漏斗和温度计的500ml四口烧瓶中，加入7.2g含量为99％的电子级氢氧化钠和64.8g自来水，搅拌至澄清透明后用冰水浴降至5℃以下，分批加入44g(0.18mol)上步所得4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酰亚胺，加料过程有轻微放热，控制加料速度使体系温度不超过5℃。加完后在5℃搅拌5小时(固体物料在2小时左右全部溶清)。随后在5℃以下滴加146g含量为11％的次氯酸钠溶液。滴加完成后立即将此混合液滴加到1800g且已经预热到50℃、质量浓度为50％的氢氧化钠溶液中。控制滴加速度，将体系内温度维持在45-50℃之间。滴加完成后，在45-50℃之间保温2小时。保温完成后降温，在15℃以下用盐酸酸化，待pH＝3时,过滤，滤饼用水洗至中性，烘干得37.6g灰色粉末。经检测，熔程为211-217℃,2-氨基-4-氯-5-羟基-6-硝基苯甲酸为液相含量96.03％,副反应异构体2-氨基-3-硝基-4-羟基-5-氯苯甲酸的液相含量为3.71％。2-氨基-4-氯-5-羟基-6-硝基苯甲酸的摩尔收率为86.28％。
⑤4,6-二氯-3-羟基-2-硝基苯甲酸的合成：
在配有机械搅拌器、冰水浴、空气冷凝器和温度计的250ml四口烧瓶中，加入上步反应得到的37.6g产物(含36.1g(0.155mol)2-氨基-4-氯-5-羟基-6-硝基苯甲酸96.03％、含1.395g(0.006mol)异构体)及100g分析纯盐酸(质量浓度为36-38％)。严格控制在0-2℃之间分批加入12g(0.174mol)固体亚硝酸钠，加完后在0-5℃搅拌反应2小时，得到重氮盐溶液，低温备用。
在另一个配有机械搅拌器、滴加漏斗、冰水浴、空气冷凝器和温度计的1000ml四口烧瓶中加入20g(0.2mol)氯化亚铜及100g分析纯盐酸(质量浓度为36-38％)，冷到0℃后将上述重氮盐溶液从滴加漏斗滴入。控制滴加速度维持体系内温度不超过5℃。滴加完成后在0-5℃之间保温反应2小时，随后撤去冰水浴，在室温下搅拌反应5小时，再升温至55℃搅拌反应5小时。
反应完成后，趁热过滤，滤饼用2000ml质量分数为20％的盐酸中打浆以洗净氯化亚铜。过滤，滤饼用50-60℃的热水洗至中性。烘干得35.5g桔红色粉末状4,6-二氯-3-羟基-2-硝基苯甲酸。经检测，熔点为187.2-188.7℃,液相色谱含量为99.11％,摩尔收率(以2-氨基-4-氯-5-羟基-6-硝基苯甲酸计)为90.88％。
五步反应总摩尔收率(以4,5-二氯邻苯二甲酸计)为67.08％。
实例2
①4,5-二氯-3-硝基邻苯二甲酸的合成：
在配有机械搅拌器、滴加漏斗、冰水浴、空气冷凝器和温度计的2000ml四口烧瓶中，加入800ml质量浓度为98％的浓硫酸和200g(0.85mol)4,5-二氯邻苯二甲酸，室温搅拌至澄清透明，改用热水浴升温至55℃。在此温度下，从滴加漏斗中向瓶内滴加68g(以90计0.97mol,以97计1.05mol)发烟硝酸。控制滴加速度，使体系内温度不超过60℃。滴加完成后在55-60℃之间保温1小时。保温结束后，将反应液滴加到7kg冰水混合物中析出产品。经过滤得到449g桔红色滤饼。取20g潮滤饼经烘干后检测，水份为48％，熔点为275-278℃，液相含量为99.03％，以含水量折算，摩尔转化率为98.1％。
②4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酸：
在装有机械搅拌器、油浴锅、回流冷凝器和温度计的2000ml四口烧瓶中，加入上步反应所得的429g(约0.8mol)4,5-二氯-3-硝基邻苯二甲酸潮滤饼、11g铜粉和760g工业液碱(40-42％)，升温至100℃，此时回流冷凝器中有微量液珠回流。在100℃保温反应10小时后，趁热过滤，将滤液冷却到15℃，并在此温度下用10％的稀盐酸酸化，待pH＝1时过滤，滤饼用自来水洗至中性，烘干得203g黄色4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酸。经检测，熔点为286.5-288.3℃，液相含量为98.37％。摩尔收率为97.04％。
③4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酰亚胺的合成：
在口径为24*24*24*19的2000ml双层四口烧瓶上，从中间24口插进电机功率为300W、形状为双层螺旋状的不锈钢搅拌浆，将温度计从19口插入，夹层进出口和高低温油浴循环一体机相连。两侧两个24口保持敞口，将一体机内油温预加热至200℃。
加入上一步所得的203g(0.78mol)4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酸和140g(2.3mol)尿素。开启搅拌及循环导热油阀门，加热。体系内物料温度为130℃时物料全部熔融、呈液体状。当温度升至133℃时，烧瓶两侧敞口向外逸出气体，体系内温度迅速上升，物料状态从液体到稠状固液混合物、再到固化成粉末。期间物料温度最高上升至193℃。调节一体机内油温，将物料温度控制在170-180℃之间保温1小时。
保温结束后，不等降温，一次性迅速加入1000ml自来水。随着水的加入，两侧两个24口会有大量水蒸汽冒出，要小心操作以防烫伤。加完水后搅拌下降至室温。过滤，滤饼用5％碳酸钠水溶液淋洗，再用自来水洗至中性。得到松散粉末状滤饼。烘干后得到178g浅黄色粉末状4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酰亚胺。经检测，熔点为294-295.9℃，液相含量为98.97％。摩尔收率为94.1％。
④2-氨基-4-氯-5-羟基-6-硝基苯甲酸的合成：
在装有机械搅拌器、冰水浴、滴加漏斗和温度计的2000ml四口烧瓶中，加入73g质量浓度为40-42％的工业液碱和511g自来水，5℃以下分批加入178g(0.73mol)上步所得4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酰亚胺。加完后在5℃搅拌10小时。随后在5℃以下滴加735g含量为11％的次氯酸钠溶液。滴加完成后立即将此混合液滴加到4800g且已经预热到50℃、质量浓度为50％的氢氧化钠溶液中。控制滴加速度，将体系内温度维持在45-50℃之间。滴加完成后，在45-50℃之间保温2小时。保温完成后降温，在15℃以下加入50g质量浓度为30％的亚硫酸钠水溶液，用以分解过量的次氯酸钠。随后用盐酸酸化，待pH＝3时,过滤，滤饼用水洗至中性，烘干得159.3g灰白色粉末。经检测，熔程为213.1-216.3℃,2-氨基-4-氯-5-羟基-6-硝基苯甲酸液相含量为97.81％,副反应异构体2-氨基-3-硝基-4-羟基-5-氯苯甲酸的液相含量为1.25％。2-氨基-4-氯-5-羟基-6-硝基苯甲酸的摩尔收率为91.8％。
⑤4,6-二氯-3-羟基-2-硝基苯甲酸的合成：
在配有机械搅拌器、冰水浴、空气冷凝器和温度计的1000ml四口烧瓶中，加入上步反应得到的159.3g(0.69mol)产物及500g分析纯盐酸(质量浓度为36-38％)。严格控制在0-2℃之间分批加入55g(0.8mol)固体亚硝酸钠，加完后在0-5℃搅拌反应2小时，得到重氮盐溶液，低温备用。
在另一个配有机械搅拌器、滴加漏斗、冰水浴、空气冷凝器和温度计的3000ml四口烧瓶中加入135g(1.36mol)氯化亚铜及900g分析纯盐酸(质量浓度为36-38％)，冷到0℃后将上述重氮盐溶液从滴加漏斗滴入。控制滴加速度维持体系内温度不超过5℃。滴加完成后在0-5℃之间保温反应2小时，随后撤去冰水浴，在室温下搅拌反应5小时，再升温至55℃搅拌反应5小时。
反应完成后，趁热过滤，滤饼用2000ml质量分数为20％的盐酸中打浆以洗净氯化亚铜。过滤，滤饼用分别用1000ml的20％盐酸、2000ml温度为50-60℃的热水淋洗。烘干得159.2g桔红色粉末状4,6-二氯-3-羟基-2-硝基苯甲酸。经检测，熔点为189.6-191.1℃,液相色谱含量为98.91％,摩尔收率(以2-氨基-4-氯-5-羟基-6-硝基苯甲酸计)为93.59％。
五步反应总摩尔收率为76.96％。
Claims (8)
1.一种4,6-二氯-3-羟基-2-硝基苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述一种2,4-二氯-5-硝基苯甲酸的合成方法包括以下五个步骤：
①以4,5-二氯邻苯二甲酸为原料经混酸硝化反应得到4,5-二氯-3-硝基邻苯二甲酸；
②4,5-二氯-3-硝基邻苯二甲酸与碱液在催化剂存在下水解，经酸化后得到4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酸；
③4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酸与尿素高温熔融，经亚胺化反应得到4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酰亚胺；
④4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酰亚胺与等摩尔的质量浓度为5-10％的氢氧化钠溶液先开环反应，再与次氯酸钠混合后加到质量浓度为50％的氢氧化钠溶液中进行降级反应，经酸化后得到2-氨基-4-氯-5-羟基-6-硝基苯甲酸；
⑤2-氨基-4-氯-5-羟基-6-硝基苯甲酸与亚硝酸钠在盐酸中先进行重氮化反应生成重氮盐，重氮盐再在氯化亚铜盐酸溶液中发生氯化反应得到4,6-二氯-3-羟基-2-硝基苯甲酸。
所述合成方法的化学反应式如下：
2.根据权利要求1所述的一种4,6-二氯-3-羟基-2-硝基苯甲酸的合成方法，其特征在于，第①步骤所述混酸为浓硫酸和发烟硝酸的混合物，硝酸与4,5-二氯邻苯二甲酸的摩尔比为(1-1.3)/1，所述硝化反应的反应温度为55-60℃，反应时间1小时。
3.根据权利要求1所述的一种4,6-二氯-3-羟基-2-硝基苯甲酸的合成方法，其特征在于，第②步骤所述碱液为质量浓度为40％的氢氧化钠水溶液，氢氧化钠与4,5-二氯-3-硝基邻苯二甲酸的摩尔比为(5-10)/1，所述催化剂为铜粉，铜粉质量是4,5-二氯-3-硝基邻苯二甲酸质量的1-5％，所述水解反应的反应温度为100-105℃，反应时间为3-10小时。
4.根据权利要求1所述的一种4,6-二氯-3-羟基-2-硝基苯甲酸的合成方法，其特征在于，第③步骤所述尿素与4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酸的摩尔比为(2-3)/1，所述亚胺化反应的反应温度为160-180℃之间，反应时间为1-2小时。
5.根据权利要求1所述的一种4,6-二氯-3-羟基-2-硝基苯甲酸的合成方法，其特征在于，第④步骤所述开环反应的反应温度为0-5℃之间，反应时间为5-10小时。所述次氯酸钠与4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为(1-1.5)/1，所述质量浓度为50％氢氧化钠溶液与4-氯-5-羟基-6-硝基邻苯二甲酰亚胺的质量比为(20-50)/1，所述降级反应的反应温度为45-50℃之间，反应时间为2小时。
6.根据权利要求1所述的一种4,6-二氯-3-羟基-2-硝基苯甲酸的合成方法，其特征在于，第⑤步骤所述亚硝酸钠与2-氨基-4-氯-5-羟基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为(1-1.2)/1，所述盐酸的质量浓度为36-38％，所述重氮化反应所需的盐酸与2-氨基-4-氯-5-羟基-6-硝基苯甲酸的质量比为(2-4)/1。
7.根据权利要求1所述的一种4,6-二氯-3-羟基-2-硝基苯甲酸的合成方法，其特征在于，第⑤步骤所述氯化亚铜与2-氨基-4-氯-5-羟基-6-硝基苯甲酸的摩尔比为(1-2)/1，所述氯化步骤所需的氯化亚铜盐酸溶液中，盐酸与氯化亚铜的质量比为(3-7)/1。
8.根据权利要求1所述的一种4,6-二氯-3-羟基-2-硝基苯甲酸的合成方法，其特征在于，第⑤步骤所述重氮化反应的反应温度为0-5℃，所述氯化反应分为三个梯度：首先在0-5℃保温反应1-2小时；其次在室温下反应拌3-5小时；最后在50-60℃之间反应3-5小时。
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