CN117580583A - Pcsk9抑制剂和glp-1受体激动剂的药物组合 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物组合，所述药物组合包含PCSK9抑制剂和GLP‑1受体激动剂；还涉及所述药物组合在制备用于治疗高血糖症、糖尿病，肥胖和/或胆固醇相关疾病的药物中的用途。
Description
本发明涉及一种药物组合，其包含a)PCSK9抑制剂，和b)GLP-1受体激动剂；还涉及所述药物组合在制备用于治疗高血糖症、糖尿病、肥胖和/或胆固醇相关疾病的药物中的用途。
高血糖、高血脂目前已经是各个国家共同面临的一个非常严重的公共健康问题之一，在中老年人上体现的尤为明显。
胆固醇是人体生命活动必不可少的脂类物质。血浆中胆固醇水平的升高会引发动脉粥样硬化性心血管疾病，同时大大增加心肌梗死和卒中的风险。人体中60％～70％的血浆胆固醇由低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)运输，而血浆中75％左右的LDL通过肝脏细胞的低密度脂蛋白受体(low-density lipoprotein receptor，LDLR)内吞进入肝脏细胞被清除，其余25％左右被外周组织器官吸收利用。LDLR介导的LDL内吞途径被认为是机体清除血浆LDL最为重要和高效的方式。目前已上市或在研的用于减轻或治疗胆固醇相关症状的蛋白药物主要包括PCSK9(前蛋白转化酶枯草溶菌素9，proprotein convertase subtilise kexin 9，PCSK9)抑制剂、ANGPTL3(血管生成素样蛋白3，Angiopoietin-like 3)抑制剂、ANGPTL4/8(血管生成素样蛋白4/8，Angiopoietin-like protein 4/8)抑制剂、Apoc3(apolipoprotein C3，载脂蛋白C3)抑制剂和apolipoprotein(a)(脂蛋白a)抑制剂。
PCSK9(前蛋白转化酶枯草溶菌素9，proprotein convertase subtilise kexin 9，PCSK9)蛋白会通过与肝细胞表面的LDL受体结合介导LDL受体的降解，此时LDL受体所能介导进入肝细胞降解的LDL数量减少，导致血浆中的LDL水平升高。PCSK9单抗药物是目前非常好的一款降血脂的药物，通过与PCSK9结合来介导PCSK9降解，从而提高肝细胞表面LDL受体的水平来降低血浆中LDL的水平，达到降血脂的效果。目前已经上市的PCSK9抗体主要有赛诺菲公司的阿利西尤单抗(Alirocumab)和安进公司的依洛尤单抗(Evolocumab)，其他在临床阶段的还有Lodelcizumab(Norvatis)、 Ralpancizumab(Pfizer)、Bococizumab(Pfizer)、LY3015014(Eli Lilly)、LIB-003(Adenexus Therapeutics Inc)，SHR-1209(Suzhou ShengdiyaBiomedical CoLtd)，AK-102(Akeso BiopHarma Inc)，JS-002(Shanghai Junshi Biosciences Co Ltd)，SAL-003(Shenzhen Salubris pHarmaceuticals Co Ltd)，AK-102(Akeeso BiopHarma Inc)，ATH-06(AFFiRiS)等。
目前用于降血糖的多肽药物主要包括GLP-1(胰高血糖素样肽-1，Glucagon-Like Peptide-1，GLP-1)受体激动剂、GIP(抑胃肽，gastric inhibitory polypeptide，GIP)受体激动剂、GCGR(胰高血糖素受体，glucagon receptor)受体激动剂、FGF21(成纤维细胞生长因子21，Fibroblast growth factor 21)激动剂，及靶向GLP-1、GIP、GCGR或FGF21任意两靶点或三靶点的受激动剂。
GLP-1(胰高血糖素样肽-1，Glucagon-Like Peptide-1，GLP-1)是胃肠道粘膜L细胞对进餐反应所分泌，GLP-1主要是通过在胰岛β细胞和δ细胞(D细胞)上表达的GLP-1受体(GLP-1R)起作用，当GLP-1与GLP-1R结合后可以介导胰岛δ细胞分泌生长抑素(SMS)，SMS反过来通过生长抑素2受体(SSTR2)抑制胰岛α细胞的胰高血糖素分泌。另一方面GLP-1通过β细胞上的GLP-1R介导胰岛素的合成和分泌增加，通过这两方面同时作用起到降低血糖的作用。目前已经上市的GLP-1受体激动剂主要有艾塞那肽、贝拉鲁肽和利拉鲁肽，长效GLP-1受体激动剂有聚乙二醇洛塞那肽、索马鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽等。
根据文献(参见Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes:a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial,Marc S Sabatine,Lawrence A Leiter,et al.,Lancet Diabetes Endocrinol.Volume 5,Issue 12,December 2017,Pages 941-950)报道，患有高血脂的病人，其中约有40％的病人同时患有高血糖；而患有高血糖的病人，其中也有约40％的病人在服用他汀进行降脂治疗之后低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平仍是不达标的，因此同时需要控制血脂和血糖的病人数量非常庞大。
MedImmune公司为了服务上述高血脂高血糖的人群，研发了一款PCSK9单抗和GLP-1类似肽的融合蛋白MEDI4166，其目的是使这款融合蛋白 MEDI4166同时达到PCSK9单抗的降脂效果和GLP-1类似肽的降糖效果。而MEDI4166在进入I期临床的时，MEDI4166(最高剂量400mg)只表现出了降LDL-C的效果，而并没有发现有降糖的效果。所以亟需开发一种可以同时治疗高血糖和高血脂的药物。
发明内容
本发明提供了包含PCSK9抑制剂和GLP-1的药物组合，在维持了PCSK9抑制剂预防或治疗胆固醇相关症状作用基础上，出乎预料地，还在降血糖方面维持了GLP-1降血糖功能或具有良好的协同增效作用。本发明的药物组合物对降血糖、降体重和缓解胆固醇相关症状均具有优异的效果。
本发明第一方面提供了药物组合，其包含：
a)用于减轻或治疗胆固醇相关症状的蛋白药，优选地，所述蛋白药选自PCSK9抑制剂、ANGPTL3抑制剂、ANGPTL4/8抑制剂、Apoc3抑制剂和apolipoprotein(a)抑制剂，进一步优选地，所述蛋白药为PCSK9抑制剂；以及
b)降血糖多肽药，优选地，所述多肽药选自GLP-1受体激动剂、GIP受体激动剂、GCCR受体激动剂、FGF21激动剂及同时针对GLP-1、GIP、GCCR及FGF21任意两靶点或三靶点的受体激动剂，进一步优选地，所述多肽药为GLP-1受体激动剂。
可选地，所述PCSK9抑制剂是特异性结合PCSK9的抗体或其抗原结合片段。
可选地，所述PCSK9抑制剂选自阿利西尤单抗、依洛尤单抗、Lodelcizumab、Ralpancizumab、Bococizumab、LY3015014、LIB-003、SHR-1209、AK-102、JS-002、SAL-003、AK-102和ATH-06中的至少一种；优选地所述PCSK9抑制剂为阿利西尤单抗或依洛尤单抗。且本发明包括但不限于上述PCSK9抑制剂，凡是属PCSK9抑制剂的化合物均包含在本发明中。
可选地，所述GLP-1受体激动剂选自聚乙二醇洛塞那肽，度拉糖肽，索马鲁肽，阿必鲁肽，N-ε
26-(17-羧基十七烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε
26-(17-羧基十七烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七烷酰氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε
30-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七烷酰 氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基](Val
8Glu
22Lys
30Arg
26,34-GLP-1(7-37))肽、或N-ε
23-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七烷酰氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基](Val
8Glu
22Lys
23Arg
26,34-GLP-1(7-37))肽，或
所述GLP-1受体激动剂为下述式B的化合物：
[Acy-(L1)
r-(L2)
q]-G1 (B)，
其中G1为在对应于GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)的位置34处具有Arg及位置8处具有Ala或Gly的GLP-1类似物，[Acy-(L1)
r-(L2)
q]是连接至所述GLP-1类似物的位置26的Lys残基的ε氨基上的取代基，其中
r为1-10的整数，q为0或1-10的整数；
Acy是包含20-24个碳原子的脂肪族二酸，其中在形式上羟基已从所述脂肪族二酸的羧基之一中去除；
L1是选自下述的氨基酸残基：γGlu、αGlu、βAsp、αAsp、γ-D-Glu、α-D-Glu、β-D-Asp或α-D-Asp；
L2是中性的、包含亚烷基二醇的氨基酸残基；
Acy、L1、和L2之间以酰胺键连接；和
L1和L2在式(B)中出现的顺序可以独立地互换。
可选地，G1为[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)(SEQ ID NO：2)肽或[Arg34]GLP-1-(7-37)(SEQ ID NO：3)肽，优选为[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽；和/或
可选地，r为1、2、3、4、5或6，优选地，r为1、2、3或4，优选地，r为1或2，优选地，r为1；和/或
可选地，q为0、1、2、3、4、5、6、7或8，优选地，q为0、1、2、3或4，更优选，q为0、1、或2；和/或
可选地，Acy是包含20-23个碳原子的脂肪族二酸，优选Acy是包含20、21、或22个碳原子的脂肪族二酸。
可选地，L2是：-HN-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-O-CH
2-CO-、-HN-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-CO-、-HN-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-CO-、-HN-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-CO-、-HN-(CH
2)
3-O-(CH
2)
4-O-(CH
2)
3-NH-CO-、 -HN-(CH
2)
3-O-(CH
2)
4-O-(CH
2)
3-NH-CO-CH
2-O-CH
2-CO-、-HN-(CH
2)
3-O-(CH
2)
4-O-(CH
2)
3-NH-CO-(CH
2)
2-CO-、-HN-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-O-CH
2-CO-CH
2-O-CH
2-CO-、-HN-(CH
2)
3-O-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-O-(CH
2)
3-NH-CO-(CH
2)
2-CO-、-HN-(CH
2)
3-O-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-O-(CH
2)
3-NH-CO-CH
2-O-CH
2-CO-、-HN-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-NH-CO-(CH
2)
2-CO-、-HN-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-NH-CO-CH
2-O-CH
2-CO-、-HN-(CH
2)
3-O-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-O-(CH
2)
3-NH-CO-CH
2-O-CH
2-CO-、-HN-(CH
2)
3-O-(CH
2)
3-O-CH
2-CO-、或-HN-(CH
2)
4-O-(CH
2)
4-O-CH
2-CO-；优选L2是-HN-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-O-CH
2-CO-。
可选地，L1选自γGlu或βAsp，优选L1为γGlu；和/或
可选地，Acy是HOOC-(CH
2)
18-CO-、HOOC-(CH
2)
19-CO-、HOOC-(CH
2)
20-CO-、HOOC-(CH
2)
21-CO-或HOOC-(CH
2)
22-CO-，优选地，Acy是HOOC-(CH
2)
18-CO-、HOOC-(CH
2)
20-CO-或HOOC-(CH
2)
22-CO-。
可选地，式(B)中Acy、L1、和L2之间依次以酰胺键连接，L2的C末端连接至所述GLP-1类似物的位置26的Lys残基的ε氨基上。
可选地，所述GLP-1受体激动剂选自下述化合物：
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[21-羧基二十一烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(23-羧基二十三烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[23-羧基二十三烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧 基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(23-羧基二十三烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[21-羧基二十一烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(23-羧基二十三烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[23-羧基二十三烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(23-羧基二十三烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(20-羧基二十烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[20-羧基二十烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基] 乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(22-羧基二十二烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[22-羧基二十二烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(20-羧基二十烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(22-羧基二十二烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(20-羧基二十烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[20-羧基二十烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(22-羧基二十二烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[22-羧基二十二烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(20-羧基二十烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、或
N-ε
26-(22-羧基二十二烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽；
优选，所述化合物选自下述化合物：
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、或
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[21-羧基二十一烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽。
可选地，所述PCSK9抑制剂和所述GLP-1受体激动剂同时或分开施用。
可选地，所述组合为药物组合物或试剂盒的形式。
可选地，所述药物组合进一步包含一种或多种可药用赋形剂；优选地可药用赋形剂选自缓冲剂、稳定剂、表面活性剂和等渗剂中的至少一种。
可选地，其中，所述缓冲剂选自柠檬酸、柠檬酸盐，乙酸钠，磷酸二氢钠、谷氨酸盐、组氨酸、磷酸氢二钠和三羟甲基氨基甲烷缓冲液中的至少一种，优选所述缓冲剂选自柠檬酸、乙酸钠和磷酸氢二钠中的至少一种；优选所述缓冲剂为柠檬酸和磷酸氢二钠的组合；和/或
所述稳定剂选自多羟基烃、二糖、苯甲醇、氨基酸、多元醇和苯酚中的至少一种，优选地，选自蔗糖、乳糖、果糖、麦芽糖、海藻糖、山梨糖醇、甘露醇、精氨酸、脯氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、牛磺酸和脯氨酸中的至少一种；进一步优选自组氨酸、脯氨酸和蔗糖中的至少一种；和/或
所述表面活性剂选自聚山梨酯80、聚山梨酯20和泊洛沙姆188中的至少一种；其中，本发明表面活性剂包括但不限于此，其可以为非离子表面活性剂，例如聚山梨酯，如聚山梨酯20，聚山梨酯28，聚山梨酯40，聚山梨酯60，聚山梨酯65，聚山梨酯80，聚山梨酯81，聚山梨酯85。泊洛沙姆例如泊洛沙姆181，泊洛沙姆188，泊洛沙姆407或聚乙二醇(PEG)。聚山梨酯20也称为吐温20、脱水山梨醇单月桂酸酯和聚氧乙烯山梨坦单月桂酸酯，聚山梨酯80也称为吐温80，泊洛沙姆181也称为Pluronic F68；和/或
所述等渗剂选自氯化钠、丙二醇和甘油中的至少一种，优选为丙二醇。
可选地，其中，所述缓冲剂在所述组合中的含量为0.05mM-约100mM，优选约0.05mM-约85mM，优选约0.05mM-约82mM，优选约0.05mM-约40mM，优选为约0.1mM-约30mM，优选为约1mM-约20mM，优选为约5mM-约15mM，优选为约5mM-约10mM；和/或
所述稳定剂在所述组合中的含量为约0.1％w/v-约15％w/v，优选为约0.5％w/v-约10％w/v，优选为约2.5％w/v-约10％w/v；和/或
所述表面活性剂在所述组合中的含量为约0.001％w/v-约10％w/v，优选为约0.01％w/v-约1.0％w/v；和/或
所述药物组合的pH具有为约4.0-约8.0，优选为约4.5-约7.5，优选为约4.5-约7.0，4.5-约6.5，优选为约5.6-约6.2，优选为约4.5-约5.5，优选为5.0-5.5。
例如，本发明的药物组合物的pH可以为约4.5，约4.6，约4.7，约4.8，约4.9，约5.0，约5.1，约5.2，约5.3，约5.4，约5.5，约5.6，约5.7，约5.8，约5.9，约6.0，约6.1，约6.2，约6.3，约6.4，约6.5，约6.6，约6.7，约6.8，约6.9，约7.0，约7.1，约7.2，约7.3，约7.4，约7.5。本发明第二方面公开了一种药物组合物，所述组合物包含上述第一方面所定义的GLP-1受体激动剂；
上述第一方面所定义的PCSK9抑制剂；
缓冲剂，所述缓冲剂选自柠檬酸、柠檬酸盐、乙酸钠、磷酸二氢钠、谷氨酸盐、磷酸氢二钠、和三羟甲基氨基甲烷缓冲剂中的至少一种，优选所述缓冲剂选自柠檬酸、乙酸钠和磷酸氢二钠中的至少一种，优选所述缓冲剂为柠檬酸和磷酸氢二钠的组合；
稳定剂，所述稳定剂选自多羟基烃、二糖、苯甲醇、氨基酸、多元醇、和苯酚中的至少一种，优选地，选自蔗糖、乳糖、果糖、麦芽糖、海藻糖、山梨糖醇、甘露醇、精氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、牛磺酸、组氨酸和脯氨酸中的至少一种；优选选自组氨酸、脯氨酸和蔗糖中的至少一种；和
表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨酯80、聚山梨酯20、和泊洛沙姆188中的至少一种。
可选地，所述GLP-1受体激动剂选自下述化合物：索玛鲁肽、N-ε
26-(17-羧基十七烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(17-羧基十七烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七烷酰氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
30-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七烷酰氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基] 乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基](Val
8Glu
22Lys
30Arg
26,34-GLP-1(7-37))肽、N-ε
23-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七烷酰氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基](Val
8Glu
22Lys
23Arg
26,34-GLP-1(7-37))肽、N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[21-羧基二十一烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(23-羧基二十三烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[23-羧基二十三烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(23-羧基二十三烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[21-羧基二十一烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(23-羧基二十三烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[23-羧基二十三烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(23-羧基二十三烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(20-羧基二十烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[20-羧基二十烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(22-羧基二十二烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[22-羧基二十二烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(20-羧基二十烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(22-羧基二十二烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(20-羧基二十烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[20-羧基二十烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(22-羧基二十二烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[22-羧基二十二烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(20-羧基二十烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、或
N-ε
26-(22-羧基二十二烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽；
优选，所述化合物选自下述化合物：
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、或
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[21-羧基二十一烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽。
发明人出乎预料地发现，当本发明的药物组合或药物组合物包含本发明式(B)所示的GLP-1受体激动剂和PCSK9抑制剂时，与包含索玛鲁肽和PCSK9抑制剂的药物组合物相比，具有更好或相当的降糖效果，具有更长或相当的作用时间或半衰期。
可选地，所述PCSK9抑制剂为阿利西尤单抗或依洛尤单抗。
可选地，所述GLP-1受体激动剂的含量为约0.05mg/ml-约6.0mg/ml、0.05mg/ml-约5.0mg/ml、0.05mg/ml-约4.0mg/ml、0.05-mg/ml-约3.0mg/ml、 0.1mg/ml-约2.0mg/ml、优选为约0.1mg/ml-1.0mg/ml、优选为约0.5-约1.0mg/ml；
所述PCSK9抑制剂的含量为约5mg/ml-约420mg/ml、优选为约5mg/ml-约300mg/ml、优选为约5mg/ml-约200mg/ml、优选为约10mg/ml-约150mg/ml、优选为约35mg/ml-约140mg/ml、优选约35mg/ml-约70mg/ml；
所述缓冲剂的含量为约0.05mM-约100mM，优选为约0.05mM-约85mM，优选约0.05mM-约82mM，优选为约0.05mM-约40mM，优选为约0.1mM-约30mM，优选为约1mM-约20mM，优选为约5mM-约15mM，优选为约5mM-约10mM；
所述稳定剂的含量为约0.1％w/v-约15％w/v，优选为约0.5％w/v-约10％w/v，优选为约2.5％w/v-约10％w/v；和
所述表面活性剂的含量为约0.001％w/v-约10％w/v，优选为约0.01％w/v-1％w/v。
可选地，所述药物组合物的pH为约4.0-约8.0，优选约4.5-约7.5,优选约4.5-约7.0,优选约4.5-约6.5,优选约4.5-约6.2，优选约5.6-约6.2,优选约6.0-约6.2,优选约4.5-约5.5,优选约5.0-约5.5。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
约0.5-5.0mg/ml、优选约0.5-3.0mg/ml、优选约0.5mg/ml-2.0mg/ml、优选约0.5mg/ml-1mg/ml的N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽或N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽；
约35mg/ml-140mg/ml，优选为约35mg/ml-70mg/ml的阿利西尤单抗或依洛尤单抗；
约8mM-约20mM，优选为约8mM-约10mM的乙酸钠或磷酸氢二钠；
约2.0％w/v-约10％w/v，优选为约2.5％w/v-约5.0％w/v的组氨酸、蔗糖或脯氨酸；
约0.01％w/v-1.0％w/v的聚山梨酯20或聚山梨酯80；和
约4.5-约6.5、4.5-约6.2、5.6-约6.2、6.0-约6.2、4.5-约5.5、优选为约5.0-约5.5的pH。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
约0.5-5.0mg/ml、优选约0.5-3.0mg/ml、优选约0.5-2.0mg/m的N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽或N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽；
约35mg/ml-140mg/ml，优选为约35mg/ml-70mg/ml的阿利西尤单抗或依洛尤单抗；
约50mM-70Mm磷酸氢二钠和/或约10mM-30mM一水合柠檬酸，优选为约60-65mM磷酸氢二钠和/或约15mM-20mM一水合柠檬酸,优选约63mM磷酸氢二钠和/或约18mM一水合柠檬酸；
约2.0％w/v-约10％w/v，优选为约2.5％w/v-约5.0％w/v的蔗糖、组氨酸或脯氨酸；
约0.01％w/v-约0.1％w/v的聚山梨酯20或聚山梨酯80；和
约4.5-约7.0、优选4.5-约6.5、优选4.5-约6.2、5.6-约6.2、6.0-约6.2的pH。本发明第三方面公开了一种冻干药物制剂，其通过第一方面和/或第二方面公开的药物组合或药物组合物制备。
本发明第四方面公开了一种试剂盒，所述试剂盒包含：
(1)第一治疗剂：上述第一方面所定义的GLP-1受体激动剂；
(2)第二治疗剂：上述第一方面所定义的PCSK9抑制剂。
可选地，所述GLP-1受体激动剂选自下述化合物：索玛鲁肽、N-ε
26-(17-羧基十七烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(17-羧基十七烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七烷酰氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
30-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七烷酰氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基](Val
8Glu
22Lys
30Arg
26,34-GLP-1(7-37))肽、N-ε
23-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七烷酰氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基) 乙酰基](Val
8Glu
22Lys
23Arg
26,34-GLP-1(7-37))肽、N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[21-羧基二十一烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(23-羧基二十三烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[23-羧基二十三烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(23-羧基二十三烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[21-羧基二十一烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(23-羧基二十三烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨 基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[23-羧基二十三烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(23-羧基二十三烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(20-羧基二十烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[20-羧基二十烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(22-羧基二十二烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[22-羧基二十二烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(20-羧基二十烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(22-羧基二十二烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(20-羧基二十烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[20-羧基二十烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(22-羧基二十二烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[22-羧基二十二烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(20-羧基二十烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、或
N-ε
26-(22-羧基二十二烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽；
优选，所述化合物选自下述化合物：
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、
N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、或
N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[21-羧基二十一烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽。
可选地，所述PCSK9抑制剂是阿利西尤单抗或依洛尤单抗。
可选地，所述第一治疗剂为冻干粉末制品。
可选地，所述第二治疗剂进一步包含：
缓冲剂，所述缓冲剂选自一水合柠檬酸、柠檬酸盐、乙酸钠、磷酸二氢钠、谷氨酸盐、磷酸氢二钠、和三羟甲基氨基甲烷缓冲剂中的至少一种，优选所述缓冲剂选自一水合柠檬酸、乙酸钠和磷酸氢二钠中的至少一种；
稳定剂，所述稳定剂选自多羟基烃、二糖、苯甲醇、氨基酸、多元醇、和苯酚中的至少一种，优选地，选自蔗糖、乳糖、果糖、麦芽糖、海藻糖、山梨糖醇、甘露醇、精氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、牛磺酸、组氨酸和脯氨酸中的至少一种；优选所述稳定剂选自组氨酸、脯氨酸和蔗糖；和
表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨酯80、聚山梨酯20、和泊洛沙姆188中的至少一种。
可选地，所述试剂盒包含：
(1)第一治疗剂：其包含含量为约0.05mg-约6.0mg，0.05mg-约5.0mg、0.05mg-约4.0mg、0.05mg-约3.0mg、0.1mg-约2.0mg、优选为约0.1mg-约1.0mg、优选为约0.5mg-约1.0mg的GLP-1受体激动剂；
(2)第二治疗剂：其包含含量为约5mg/ml-约420mg/ml、优选为约5mg/ml-约300mg/ml、优选为约5mg/ml-约200mg/ml、优选为约10mg/ml-约150mg/ml、优选为约35mg/ml-140mg/ml、优选为约35mg/ml-约70mg/ml的PCSK9抑制剂的；
含量为约0.05mM-约100mM，0.05mM-约85mM，优选约0.05mM-约82mM，0.05mM-约40mM，优选为约0.1mM-约30mM，优选为约1mM-约20mM，优选为约5mM-约15mM，优选为约5mM-约10mM的缓冲剂；
含量为约0.1％w/v-约15％w/v，优选为约0.5％w/v-约10％w/v，优选为约2.5％w/v-约10％w/v的稳定剂；
含量为约0.001％w/v-约10％w/v，优选为约0.01％w/v-约1％w/v的表面活性剂；和
为约4.0-约8.0，优选为约4.5-约7.5,优选为约4.5-约7.0,优选为约4.5-约6.5,优选为约4.5-约6.2,优选为约5.6-约6.2，优选为约4.5-约6.0的pH。
可选地，所述试剂盒包含：
(1)第一治疗剂：约0.5mg-约5.0mg、约0.5mg-约3.0mg、约0.5mg-约2.0mg、优选约0.5mg-约1.0mg的N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽或N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽；
(2)第二治疗剂：约35mg/ml-140mg/ml、优选为约35mg/ml-70mg/ml的阿利西尤单抗或依洛尤单抗；
约8mM-约20mM，优选为约8mM-约10mM的乙酸钠或磷酸氢二钠；
约2.0％w/v-约10％w/v，优选为约2.5％w/v-约5.0％w/v的蔗糖、组氨酸或脯氨酸；
约0.01％w/v-约0.1％w/v的聚山梨酯20或聚山梨酯80；和
约4.5-约6.5、4.5-约6.2、4.5-约6.0、优选为约5.0-约5.5的pH。
可选地，所述试剂盒包含：
(1)第一治疗剂：约0.5mg-约5.0mg、约0.5mg-约3.0mg、约0.5mg-约2.0mg、优选约0.5mg-约1.0mg的N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽或N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽；
(2)第二治疗剂：约35mg/ml-140mg/ml、优选为约35mg/ml-70mg/ml的阿利西尤单抗或依洛尤单抗；
约50mM-70Mm磷酸氢二钠和/或约10mM-30mM一水合柠檬酸，优选为约60-65mM磷酸氢二钠和/或约15mM-20mM一水合柠檬酸,优选约63mM磷酸氢二钠和/或约18mM一水合柠檬酸；
约2.0％w/v-约10％w/v，优选为约2.5％w/v-约5.0％w/v的蔗糖、组氨酸或脯氨酸；
约0.01％w/v-约0.1％w/v的聚山梨酯20或聚山梨酯80；和
约4.5-约7.0、优选4.5-约6.5、优选4.5-约6.2、优选约4.5-约6.0、优选为约5.6-约6.2、优选为约5.0-约5.5的pH。本发明第五方面公开了第一方面的药物组合、第二方面的药物组合物、第三方面的冻干药物制剂或第四方面的试剂盒在制备用于治疗高血糖症、糖尿病、肥胖和/或胆固醇相关症状的药物中的用途。
本发明还公开了第一方面的药物组合、第二方面的药物组合物、第三方面的冻干药物制剂或第四方面的试剂盒，其用于治疗高血糖症、糖尿病、肥胖和/或胆固醇相关症状。
本发明还公开了治疗高血糖症、糖尿病、肥胖和/或胆固醇相关症状的方法，包括施用治疗有有效量的第一方面的药物组合、第二方面的药物组合物、第三方面的冻干药物制剂或第四方面的试剂盒。
定义：
本文所用的某些术语在以下进行描述。还应当理解，除非另外定义，否则本文所用的术语具有与本发明所属领域中的技术人员通常所理解的具有相 同的含义。还应当理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不是意图用于限制，因为本发明的范围仅用所附权利要求限定。
在本申请中，当涉及具体列举的数值或数值范围时，本文使用的术语“约”或“大约”通常意指给定的值或范围的20％内、优选10％内、更优选5％内。
在本申请中，术语“w/v”是浓度单位，表示克/毫升(g/ml)。
在本申请中，术语“药物组合”是指呈一个剂量单位形式的固定组合、或非固定组合、或两种或更多种治疗剂可同时施用或分开施用的试剂盒。
在本申请中，术语“固定组合”或“固定剂量”是指配制用于向患者递送一定量的两种治疗剂的单一剂型，所述量对于治疗疾病来说是联合治疗有效的。单一剂型被设计成递送一定量的每种药剂连同任何药学上可接受的载体或赋形剂，即两种药剂一起，以一种剂型，同时施用至待治疗的患者。
在本申请中，术语“非固定组合”意指活性成分例如GLP-1受体激动剂和PCSK9抑制剂作为分开的实体同时、并发或顺序地但无具体时间限制地施用至患者。
在本申请中，术语“试剂盒”意指一套产品或组合产品包，即本发明第一治疗剂GLP-1受体激动剂和第二治疗剂PCSK9抑制剂以同一包装形式出售，例如，具体的一个实施方案中，其包含装有治疗剂的容器(所述容器包括例如瓶、小瓶、注射器、注射笔、发泡包装等)，同时其还可包含关于两种治疗剂同时、先后、分开或混合后施用的说明，如标签或说明书，其还可包含基于商业和使用者立场而期望的其他物质，包括稀释剂、针头、注射器等。在另一种实施方案中，试剂盒可包含在其中含有第一治疗剂GLP-1受体激动剂的第一容器，和在其中含有第二治疗剂PCSK9抑制剂的第二容器；在另一个实施方案中，试剂盒可包含两腔或多腔的容器，第一治疗剂GLP-1受体激动剂和第二治疗剂的PCSK9抑制剂分开地容纳于不同腔体中。
在本申请中，“药物组合物”或“制剂”包含至少一种活性成分，如a)GLP-1受体激动剂，和/或b)PCSK9抑制剂，以及可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
在本申请中，术语“赋形剂”是指添加至制剂中的任何非治疗性物质，以提供期望的稠度、粘度或稳定性等。
以最宽泛的意义使用本文中的术语“抗体和其抗原结合部分”，其包括各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如， 双特异性抗体)、和抗体片段，只要它们显示所希望的抗原-结合活性即可。
在本申请中，“抗体”通常是指包含通过二硫键互相连接的四个多肽链即两个重(H)链和两个轻(L)链的免疫球蛋白分子，及其多聚体(例如，IgM)；然而，仅由重链组成(即，缺乏轻链)的免疫球蛋白分子也包含在术语“抗体”的定义之内。每一重链包含重链可变区(本文简写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域：CH1、CH2和CH3。每一轻链包含轻链可变区(本文简写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域(CL1)。VH和VL区可进一步细分为高可变区，称为互补决定区(CDR)，其与称为框架区(FR)的更保守的区域互相交替。每一个VH和VL包含3个CDR和4个FR，从氨基端至羧基端以以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
本文使用的术语抗体的“抗原结合部分”或“抗原结合片段”(或简称“抗体部分”或“抗体片段”)是指保持了与PCSK9特异性结合能力的抗体的一个或多个片段。本文所用的术语抗体的“抗原结合部分”(或简称“抗体部分”或“抗体片段”)指抗体中保留了与抗原(如RSV-F蛋白)特异性结合能力的一个或多个片段。业已证明，抗体的抗原结合功能可由全长抗体的某些片段来实现。抗体的“抗原结合部分”这一术语所涵盖的结合片段包括(i)Fab片段，即由VL、VH、CL1和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab’)2片段，即由铰链区的二硫键连接的两个F(ab)’片段组成的二价片段；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体的单臂VL和VH结构域组成的Fv片段；(v)由VH结构域组成的dAb片段；以及(vi)CDR。此外，尽管，Fv片段的两个结构域VL和VH是由不同的基因编码的，但它们可通过重组方法，由一种合成的接头连接在一起而成为单独的相连的链，其中VL和VH区配对而形成单价分子(称为单链Fv(scFv))。这样的单链抗体也涵盖在抗体的“抗原结合部分”的术语范围内。其他形式的单链抗体，如双特异抗体也涵盖在内。
在本申请中，术语“特异性结合”等是指抗体或其抗原结合片段与抗原形成在生理条件下相对稳定的复合物。特异性结合可通过至少约1x10
-6M或更大的解离常数来表征。用于确定两个分子是否特异性结合的方法是本领域公知的，并且例如包括平衡透析法、表面等离激元等。
GLP-1类似物、和GLP-1衍生物
本文所用的术语“GLP-1类似物”或“GLP-1的类似物”是指作为人胰高血糖素样肽-1(GLP-1(7-37))变体的肽或化合物，其中GLP-1(7-37)的一个或多个氨基酸残基被替换、和/或其中一个或多个氨基酸残基被缺失、和/或其中增加了一个或多个氨基酸残基。具体地，GLP-1(7-37)的序列如序列表中的SEQ ID NO：1所示。具有SEQ ID NO：1所示序列的肽也可称为“天然”GLP-1或“天然”GLP-1(7-37)。
在序列表中，SEQ ID NO：1的第一个氨基酸残基(组氨酸)编号为1。然而，在下文中，依据本领域已建立的习惯，该组氨酸残基编号定为7，并且其后的氨基酸残基也随之编号，结尾是37号甘氨酸。因此，通常，本文所涉及到的GLP-1(7-37)序列的氨基酸残基编号或位置编号是开始于位置7的His和结束于位置37的Gly的序列。
[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽，是在对应于GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)位置8和位置34的位置处分别具有Gly和Arg的GLP-1类似物，[Arg34]GLP-1-(7-37)肽，是在对应于GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)位置34的位置处具有Arg的GLP-1类似物。具体地，[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽和[Arg34]GLP-1-(7-37)肽的氨基酸序列分别如序列表中的SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示。
在GLP-1肽或其类似物的情况下，本文所用的术语“衍生物”是指经化学修饰的GLP-1肽或类似物，其中一个或多个取代基已与所述肽共价连接。取代基也可称为侧链。
除非另有说明，否则当提及与赖氨酸残基酰化时，理解为与其ε-氨基进行。
本发明的式(B)的GLP-1衍生物可存在不同的立体异构体形式，其具有相同分子式和所连接的原子序列，但仅在其原子空间的三维方向上不同。除非另有说明，否则本发明涉及要求保护的衍生物的所有立体异构体形式。
术语“肽”当用于例如本发明的GLP-1类似物时，是指包含通过酰胺(或肽)键相互连接的一系列氨基酸的化合物。
在一个具体的实施方案中，肽很大程度上或主要由通过酰胺键相互连接的氨基酸组成(例如摩尔质量的至少50％、60％、70％、80％或至少90％)。在另一个具体的实施方案中，肽由通过肽键相互连接的氨基酸组成。
氨基酸是含有氨基和羧酸基的分子，任选含有一个或多个额外基团，通 常称为侧链。
术语“氨基酸”包含蛋白质性的氨基酸(由遗传密码所编码，包括天然氨基酸和标准氨基酸)、以及非蛋白质性(在蛋白质中未发现，和/或在标准遗传密码中未编码)、和合成氨基酸。非蛋白质源性氨基酸是可以通过肽键整合进肽的部分，但不是蛋白质源性氨基酸。合成的非蛋白质源性氨基酸包括通过化学合成产生的氨基酸，即通过遗传密码编码的氨基酸的D-异构体例如D-丙氨酸和D-亮氨酸、Aib(α-氨基异丁酸)、Abu(α-氨基丁酸)、3-氨甲基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、脱氨基-组氨酸、氨基酸的β类似物例如β-丙氨酸等、D-组氨酸、脱氨基-组氨酸、2-氨基-组氨酸、β-羟基-组氨酸、和高组氨酸(homohistidine)等。
不由遗传密码所编码的氨基酸的非限制性实例是γ-羧基谷氨酸、鸟氨酸、D-丙氨酸、D-谷氨酰胺和磷酸丝氨酸。合成氨基酸的非限制性实例是氨基酸的D-异构体，例如D-丙氨酸和D-亮氨酸、Aib(α-氨基异丁酸)、β-丙氨酸和des-氨基-组氨酸(desH，替代名称咪唑丙酸，缩写Imp)。
在下文中，并未标明旋光异构体的所有氨基酸都理解为是指L-异构体(除非另有说明)。
本发明的GLP-1(7-37)的肽和GLP-1类似物的制备方法是本领域公知的。例如，可以通过经典的肽合成，例如使用t-Boc或Fmoc化学法的固相肽合成或其他完善的技术，来生产本发明衍生物的GLP-1肽部分(或其片段)以及本发明的GLP-1类似物，参见，例如，Greene和Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,John Wiley&Sons,1999，Florencio Zaragoza“Organic Synthesis on solid Phase”,Wiley-VCH Verlag GmbH,2000，以及由W.C.Chan和P.D.White编著的“Fmoc Solid PhasePeptide Synthesis”,Oxford University Press,2000。
在一个实施方案中，本发明的完整GLP-1类似物例如[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽可以通过重组方法产生，即通过培养宿主细胞，该宿主细胞含有编码该类似物的DNA序列并能够在允许该肽表达的条件下在合适的营养培养基中表达该肽。适合表达这些肽的宿主细胞的非限制性实例是：大肠杆菌(Escherichia coli)、酿酒酵母(Saccharomyce scerevisiae)以及哺乳动物BHK或CHO细胞系。在一些实施方案中，生产工艺方法的这种完全重组发酵步骤是满足需要的，例如出于生产经济性方面的考虑。
将含有GPL-1化合物主链的融合蛋白包涵体经过变性、复性，得到含有 正确构象的融合蛋白，经酶切、调沉、离心等一系列处理后，得到含量较高的GLP-1化合物主链。通过离子交换层析纯化，处理后得到纯度较高的GLP-1化合物主链。
术语“氨基酸残基”包含从其中氢原子已从氨基中去除和/或羟基已从羧基中去除和/或氢原子已从巯基中去除的氨基酸。不精确地，氨基酸残基可以叫做氨基酸。
除非另有说明，本文提及的氨基酸都是L-氨基酸。
术语亚烷基二醇包含寡和聚亚烷基二醇部分以及单亚烷基二醇部分。单亚烷基二醇和聚亚烷基二醇包括例如基于单和聚乙二醇、基于单和聚丙二醇、和基于单和聚丁二醇的链，即基于重复单位-CH
2CH
2O-、-CH
2CH
2CH
2O-或-CH
2CH
2CH
2CH
2O-的链。亚烷基二醇部分可以是单分散(具有定义明确的长度/分子量)以及多分散(具有定义较不明确的长度/平均分子量)。单亚烷基二醇部分包括在每个末端处包含不同基团的-OCH
2CH
2O-、-OCH
2CH
2CH
2O-或-OCH
2CH
2CH
2CH
2O-。
术语“脂肪酸”包括直链或支链脂族羧酸，其具有至少两个碳原子并为饱和或不饱和的。脂肪酸的非限定实例为例如肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸和二十烷酸。
此处，术语“脂肪族二酸”包括直链或支链脂族二羧酸，其具有至少两个碳原子并为饱和或不饱和的。脂肪族二酸的非限定实例为己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸、十四烷二酸、十六烷二酸、十七烷二酸、十八烷二酸、二十烷二酸、二十二烷二酸和二十四烷二酸。
在本文中，GLP-1化合物的命名按照以下原则进行：按相对天然GLP-1(7-37)的突变和修饰(例如酰化)给予名称。对于酰基部分的命名，按照IUPAC命名法和在其它情况下按肽命名法进行命名。例如，命名下述酰基部分：
可例如命名为“二十烷二酰基-γGlu-OEG-OEG”、“二十烷二酰基-γGlu-2xOEG”或“二十烷二酰基-gGlu-2xOEG”、“19-羧基十九烷酰基-γGlu-2xOEG”或“19-羧基十九烷酰基-γGlu-OEG-OEG”，其中OEG表示基团-NH(CH2)2O(CH2)2OCH2CO-(即，2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基)的简写，γGlu(以及gGlu)是呈L构型的氨基酸γ谷氨酸的简写表示。或者，酰基部分可按照IUPAC命名法(OpenEye,IUPAC格式)命名。根据该命名法，本发明的上述酰基部分被称为以下名称：“[2-[2-[2-[2-[2-[2-[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷酰基氨基)丁酰基]-氨基]-乙氧基]-乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]”或“[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基]”。
在本申请中，术语“协同作用”可用金正均Q值进行判定，其中Q值由以下的公式求得：Q＝E
a+b/(E
a+E
b-E
a×E
b)；其中E
a+b表示两药联用或混合施用的检测指标下降率，E
a、E
b表示两药单用各自的检测指标下降率。若Q在0.85～1.15表示两药为相加作用；Q＞1.15两药为协同作用；Q＜0.85两药为拮抗作用。
“透析法置换缓冲液”是利用半透膜将蛋白质溶液包裹，沉浸在透析缓冲液中，由于缓冲液浓度低于膜内部的浓度，因此在半透膜上会发生物质交换；但蛋白质不能透过半透膜，只有盐离子等小分子物质可以通过。
本发明提供的药物组合/药物组合物具有如下优势：
1)本发明所述的药物组合/药物组合物/冻干制剂在降低血脂作用上维持了PCSK9抑制剂的效果，而在降低血糖作用上维持了GLP-1功能或出乎意料的展示出协同作用。
2)本发明所述的药物组合/组合物/冻干制剂弥补了同时患有高血糖症和胆固醇相关症状病人治疗领域的空白。
3)本发明所述的药物组合/组合物/冻干制剂与单药无明显药代动力学特性的差异，具有良好的药代动力学特性。
4)本发明所述的药物组合/组合物/冻干制剂具有良好的稳定性，放置数月后，其中各成分满足内控质量标准。
图1为人源化小鼠体重结果，横轴：时间(天)，纵轴：体重(g)， K0-K5为各实验组；
图2为人源化小鼠体重变化率结果，横轴：时间(天)，纵轴：体重变化率(％)，K0-K5为各实验组；
图3为人源化小鼠空腹血糖结果，横轴：时间(天)，纵轴：小鼠空腹血糖(mmol)，K0-K5为各实验组；
图4为人源化小鼠空腹血糖变化率结果，横轴：时间(天)，纵轴：小鼠空腹血糖变化率(％)，K0-K5为各实验组；
图5为人源化小鼠LDL-C结果，横轴：时间(天)，纵轴：小鼠LDL-C(mmol)，K0-K5为各实验组；
图6a为血清游离PCSK9结果，横轴：时间(天)，纵轴：小鼠血清PCSK9(ng/mL)(纵轴刻度为每格1000)，K0-K5为各实验组；
图6b为血清游离PCSK9结果，横轴：时间(天)，纵轴：小鼠血清PCSK9(ng/mL)(纵轴刻度为指数标记)，K0-K5为各实验组；
图7PK(药代动力学)曲线：横轴：时间(小时，h)，纵轴：血清抗体浓度(ng/mL)，M0、M1和M2表示各实验组；
图8药效结果，具体为食蟹猴血清LDL-C水平，横轴：时间(小时，h)，纵轴：LDL-C浓度(mmol/L)，M0、M1和M2表示各实验组；
图9药效结果，具体为食蟹猴血清PCSK9水平，横轴：时间(小时，h)，纵轴：血清PCSK9浓度(ng/ml)，M0、M1和M2表示各实验组；
图10：化合物5不溶性颗粒降糖效果试验，横轴：时间(天)，纵轴：血糖(相对浓度)。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
缩略语
Na
2HPO
4是磷酸氢二钠；
NaOH是氢氧化钠；
OEG是氨基酸残基-NH(CH
2)
2O(CH
2)
2OCH
2CO-；
OSu是琥珀酰亚胺基-1-基氧基-2,5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基；
OtBu是氧叔丁基；
HCl是氯化氢；
γGlu或gGlu是γL-谷氨酰基；
NHS是N-羟基琥珀酰亚胺；
DCC是二环己基碳二亚胺；
AEEA是2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸；
OH是氢氧根；
Gly是甘氨酸；
Arg是精氨酸；
TFA是三氟乙酸；
SEC-HPLC是尺寸排阻高效液相色谱法(Size Exclusion Chromatography-High Performance Liquid Chromatography)；
CEX-HPLC是阳离子交换高效液相色谱(Cation Exchange Chromatography-High Performance Liquid Chromatography)；
CE-SDS是十二烷基硫酸钠毛细管凝胶电泳(capillary electrophoresis sodium dodecyl sulfate)；
RPC是反相色谱(Reversed-Phase Chromatography)。
GLP-1受体激动剂的制备
实施例1
标题化合物：N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽(化合物1)
1、N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨
基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，
Arg34]GLP-1-(7-37)肽的制备
通过一般的蛋白质重组表达方法制备[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽(具体方法参见Molecular Cloning:A Laboratory Manual(Fourth Edition)，Michael R.Green，Cold Spring Harbor Press，2012)。使[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽(5g，1.48mmol)溶解于100mM Na
2HPO
4水溶液(150mL)中，并且加入乙腈(100mL)，并用1N NaOH将pH调整至pH 10-12.5。使叔丁基二十烷二酰-γGlu(2xOEG-OSu)-OtBu(1.59g,1.63mmol)溶解于乙腈(50mL)中，并且缓慢加入[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽溶液中。使pH维持在10-12.5。在120分钟后，将反应混合物加入水(150mL)中，并且用1N HCl水溶液将pH调整至5.0。通过离心分离沉淀，并且冻干。将粗产物加入三氟乙酸(60mL)与二氯甲烷(60ml)混合溶液中，并且在室温下搅拌30分钟。将混合物浓缩至约30ml，倾注到冰冷的正庚烷(300mL)中，通过过滤分离沉淀的产物，并用正庚烷洗涤2次。真空干燥后，真空干燥后，产物通过离子交换层析(Ressource Q，在42.5％乙醇中的0.25％-1.25％乙酸铵梯度，pH7.5)、反相层析(乙腈，水，TFA)纯化，将纯化的级分合并，用1N HCl将pH调整至5.2，分离沉淀物，并冻干得到标题化合物。
LC-MS(电喷雾)：m/z＝1028.79[M+4H]
4+
2、中间体叔丁基二十烷二酰-γGlu-(2xOEG-OSu)-OtBu的制备
2.1叔丁基二十烷二酰-OSu
氮气保护条件下，将二十烷二酸单叔丁酯(20g，50.17mmo1)和NHS(5.77g，50.17mmo1)在二氯甲烷(400mL)中混合，加入三乙胺(13.95mL)，将得到的浑浊混合物在室温下搅拌，然后加入DCC(11.39g，55.19mmo1)，将其进一步搅拌过夜。过滤，将得到的滤液浓缩至几乎干燥，将残余物与冷的水和乙酸乙酯混合，搅拌20分钟，分液，上层有机相加入饱和食盐水进行水洗，分液后上层有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩至几乎干燥，真空干燥过夜，得到24.12g(收率97％)的叔丁基二十烷二酰-OSu。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝496.36(M+1)
+
2.2叔丁基二十烷二酰-γGlu-OtBu
将叔丁基二十烷二酰-OSu(24.12g，48.66mmol)溶于二氯甲烷(250mL)搅拌，依次加入H-Glu-OtBu(10.88g，53.53mmo1)，三乙胺(12.49mL)，水(25mL)，将其加热得到澄清溶液，将该溶液在室温下搅拌4小时。然后加入10％柠檬 酸水溶液(200mL)，分液，下层有机相加入饱和盐水进行水洗，分液后下层有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩至几乎干燥，真空干燥过夜。得到27.27g(收率96％)的叔丁基二十烷二酰-γGlu-OtBu。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝584.44(M+1)
+
2.3叔丁基二十烷二酰-γGlu(OSu)-OtBu。
氮气保护条件下，将叔丁基二十烷二酰-γGlu-OtBu(27.27g，46.71mmol)溶于二氯甲烷(300mL)，加入三乙胺(11.99mL)搅拌10分钟，再加入NHS(5.38g，50.17mmo1)，接着加入DCC(10.60g，51.38mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。过滤，将得到的滤液浓缩至几乎干燥，将残余物与冷的水和乙酸乙酯混合，搅拌20分钟，分液，上层有机相加入饱和食盐水进行水洗，分液后上层有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩至几乎干燥，加入甲基叔丁基醚，搅拌30分钟，抽滤，滤饼真空干燥过夜,得到25.76g(收率81％)的叔丁基二十烷二酰-γGlu-(OSu)-OtBu。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝681.46(M+1)
+
2.4叔丁基二十烷二酰-γGlu-(2xOEG-OH)-OtBu
将叔丁基二十烷二酰-γGlu-(OSu)-OtBu(25.76g，37.83mmol)溶于二氯甲烷(250mL)搅拌，依次加入2xAEEA(11.66g，37.83mmo1)，三乙胺(9.71mL)，水(25mL)，将其加热得到澄清溶液，将该溶液在室温下搅拌4小时。然后加入10％柠檬酸水溶液(200mL)分液，下层有机相加入饱和盐水进行水洗，分液后下层有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩至几乎干燥，真空干燥过夜。得到30.75g(收率93％)的叔丁基二十烷二酰-γGlu-(2xOEG-OH)-OtBu。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝874.59(M+1)
+
2.5叔丁基二十烷二酰-γGlu-(2xOEG-OSu)-OtBu。
氮气保护条件下，将叔丁基二十烷二酰-γGlu-(2xOEG-OH)-OtBu(30.75g，35.18mmol)溶于二氯甲烷(300mL)，加入三乙胺(9.03mL)搅拌10分钟，再加 入NHS(4.05g，35.18mmo1)，接着加入DCC(7.98g，38.70mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。过滤，将得到的滤液浓缩至几乎干燥，将残余物与冷的水和乙酸乙酯混合，搅拌20分钟，分液，上层有机相加入饱和食盐水进行水洗，分液后上层有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，将滤液减压浓缩至几乎干燥，真空干燥过夜，得到31.09g(收率91％)的叔丁基二十烷二酰-γGlu-(2xOEG-OSu)-OtBu。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝971.61(M+1)
+
实施例2
标题化合物：N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽(化合物2)
以与实施例1第1部分类似的步骤制备N-ε
26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽
LC-MS(电喷雾)：m/z＝992.52[M+4H]
4+
中间体
叔丁基二十烷二酰-γGlu-(OEG-OSu)-OtBu以与实施例1第2部分类似的步骤进行制备。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝826.54(M+1)
+
实施例3
标题化合物：N-ε
26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37)肽(化合物3)
以与实施例1第1部分类似的步骤制备
N-ε
26-(19-羧基十九烷酰基氨
基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37)肽
LC-MS(电喷雾)：m/z＝956.25[M+4H]
4+
中间体
叔丁基二十烷二酰-γGlu-(OSu)-OtBu以与实施例1第2部分类似的步骤进行制备。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝681.46(M+1)
+
实施例4
标题化合物：N-ε
26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽(化合物4)
以与实施例1第1部分类似的步骤制备
N-ε
26-(19-羧基十九烷酰基氨
基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽
LC-MS(电喷雾)：m/z＝959.75[M+4H]
4+
中间体
叔丁基二十烷二酰-γGlu-(OSu)-OtBu以与实施例1第2部分类似的步骤进行制备。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝681.46(M+1)
+
实施例5：
标题化合物：N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽(化合物5)
以与实施例1第1部分类似的步骤制备N-ε
26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽
LC-MS(电喷雾)：m/z＝1035.80[M+4H]
4+
中间体
叔丁基二十二烷二酰-γGlu-(2xOEG-OSu)-OtBu以与实施例1第2部分类似的步骤进行制备。
LC-MS(Scie×100API)：m/z＝999.64(M+1)
+
实施例6
索玛鲁肽，按照专利CN101133082A的实施例4进行制备。
PCSK9抗体来源
阿利西尤单抗：本发明所用阿利西尤单抗来源为赛诺菲公司市售
依洛尤单抗：本发明所用阿利西尤单抗来源为安进公司市售
动物实验
实施例7阿利西尤单抗与索马鲁肽的组合对血糖的作用
1.实验方法
本实施例实验动物为野生型仓鼠，并将仓鼠按照以下标准进行分组及给药：
1)对照组：注射赋形剂样品，皮下注射(给药量2μL/kg)，两天一次；
2)阿利西尤单抗组：注射阿利西尤单抗样品(阿利西尤单抗10mg/kg)，皮下注射，两天一次；
3)索马鲁肽组：注射索马鲁肽样品(索马鲁肽0.12mg/kg)，皮下注射，两天一次；
4)阿利西尤单抗+索马鲁肽组：注射阿利西尤单抗(阿利西尤单抗10mg/kg)和索马鲁肽(索马鲁肽0.12mg/kg)，采用皮下注射，给药频次为两天一次。
各组样品制备：
赋形剂样品：所述赋形剂样品包含8mM组氨酸、10％蔗糖(w/v)和0.01％聚山梨酯20(w/v)，调节pH至6.0。
阿利西尤单抗样品：赋形剂包含8mM组氨酸、10％蔗糖(w/v)和0.01％聚山梨酯20(w/v)，pH＝6。制备方法为将市售的
(阿利西尤单抗：75mg/mL)用上述赋形剂稀释成5mg/ml，获得5mg/mL的阿利西尤单抗制剂样品。
索马鲁肽样品：赋形剂包含7.95mM磷酸氢二钠、1.4％丙二醇(w/v)和0.55％苯酚(w/v)，pH＝7.4。制备方法为称取索马鲁肽粉末后加入上述赋形剂溶解成0.5mg/ml索马鲁肽溶液，再用上述赋形剂将其稀释成0.06mg/mL的索马鲁肽溶液样品。
阿利西尤单抗+索马鲁肽药物组合样品：按照上述阿利西尤单抗样品和索马鲁肽样品的制备方法分别制备5mg/mL阿利西尤单抗溶液和0.06mg/mL索马鲁肽溶液，将两种溶液分别注射入实验动物。
在实验开始的第一天，各组野生型仓鼠给予高脂高糖饲料(含有10％猪油、10％胆固醇、60％果糖)并按照上述各组给药方案注射药物，在给药前、给药后的第7天从仓鼠内呲静脉采血，血浆用肝素钠抗凝，全血在4℃，以4000rpm的转速离心10min得到血浆，用葡萄糖测定试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司)检测血糖水平。
2.数据处理及实验结果
所得血糖数据按以下方法进行归一化：以各组给药前血糖为基准，给药后监测点的血糖与之相比所得的相应时间点的相对浓度，血糖相对浓度以
表示，采用GraphPad Prism软件进行方差分析，计算各给药组的血糖下降率，其中
表示数据平均值，s表示标准差。
血糖下降率：E＝[(对照组相对血糖-给药组相对血糖)/对照组相对血糖]×100％
说明：如果给药组相对血糖值与对照组相对血糖无显著性差异，则此处记E值为0。
协同作用计算方法：采用金正均Q值进行判定，其中Q值由以下的公式求得：Q＝E
a+b/(E
a+E
b-E
a×E
b)；其中E
a+b表示两药联用或混合施用的监测指标下降率，E
a、E
b表示两药单用各自的检测指标下降率。若Q在0.85～1.15表示两药为相加作用；Q＞1.15两药为协同作用；Q＜0.85两药为拮抗作用。
实验结果见表1：
表1阿利西尤单抗和索马鲁肽组合对仓鼠血糖的影响
注：
*P＜0.01，与对照组比较；
#P＜0.01，与阿利西尤单抗组比较；
$P＜0.01，与索马鲁肽组比较。
由表1所示的实验结果可知，阿利西尤单抗组相比对照组无统计学差异，表明阿利西尤单抗未显示出有降血糖功能，组合给药组相比对照组有统计学差异，表明其具有显著的降血糖功能；而且出人意料的是，组合给药组相比较索马鲁肽组显示出的差异有统计学意义，表明本发明组合给药组施用后能显著降低仓鼠的血糖，且Q值计算结果表示，本发明的药物组合有协同降血糖的作用。
实施例8依洛尤单抗与化合物5的组合物对血糖的作用
1.实验方法
本实施例实验动物为野生型仓鼠，并将仓鼠按照以下标准进行分组及给药：
1)对照组：皮下注射赋形剂样品，皮下注射(给药量为2μL/kg)，两天一次；
2)依洛尤单抗组：注射依洛尤单抗样品(依洛尤单抗30mg/kg)，采用皮下注射，两天一次；
3)化合物5组：注射化合物5样品(化合物5：0.12mg/kg)，采用皮下注射，两天一次；
4)依洛尤单抗+化合物5组：注射包含依洛尤单抗和化合物5药物组合物(依洛尤单抗30mg/kg，化合物5：0.12mg/kg)，采用皮下注射，两天一次。
各组样品制备：
赋形剂样品：所述赋形剂样品包含10mM醋酸钠、2.5％脯氨酸(w/v)和0.01％聚山梨酯80(w/v)，调节pH至5.0。
依洛尤单抗样品：赋形剂包含10mM醋酸钠、2.5％脯氨酸(w/v)和0.01％聚山梨酯80(w/v)，pH＝5。制备方法为将市售的
(依洛尤单抗：140mg/mL)用上述赋形剂稀释成15mg/ml，获得15mg/mL的依洛尤单抗制剂样品。
化合物5样品：赋形剂包含7.95mM磷酸氢二钠、1.4％丙二醇(w/v)和0.55％苯酚(w/v)，pH＝7.3。制备方法为称取化合物5粉末后加入赋形剂溶解成0.5mg/ml化合物5溶液，再用赋形剂将其稀释成0.06mg/mL的化合物5溶液样品。
依洛尤单抗+化合物5药物组合物样品：赋形剂包含10mM醋酸钠、2.5％脯氨酸(w/v)和0.01％聚山梨酯80(w/v)。制备方法为：1)将市售的
(依洛尤单抗：140mg/mL)用上述赋形剂(pH＝5)稀释成30mg/ml依洛尤单抗溶液，并用氢氧化钠溶液将依洛尤单抗溶液调pH至6.75；2)称取化合物5粉末后加入上述赋形剂(pH＝7.3)溶成0.5mg/ml化合物5溶液，再用上述赋形剂(pH＝7.3)将其稀释成0.12mg/mL化合物5溶液，用醋酸调pH至6.75；3)最后将调好pH的依洛尤单抗溶液和化合物5溶液按照1：1比例混合，混合后再微调pH至6.75，获得包含15mg/mL依洛尤单抗和0.06mg/mL化合物5的药物组合物，pH＝6.75。
在实验开始的第一天，各组野生型仓鼠给予高脂高糖饲料(含有10％猪油、10％胆固醇、60％果糖)并按照上述各组给药方案注射样品，在给药前、给药后的第7天从仓鼠内呲静脉采血，血浆用肝素钠抗凝，在4℃、以4000rpm的转速、离心10min得到血浆，用葡萄糖测定试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司)检测血糖水平。
2.数据处理及实验结果
所得血糖数据按以下方法进行归一化：以各组给药前血糖为基准，给药后监测点的血糖与之相比所得的相应时间点的相对浓度，血糖相对浓度以
表示，采用GraphPad Prism软件进行方差分析，计算各给药组的血糖下降率，其中
表示数据平均值，s表示标准差。
血糖下降率：E＝[(对照组相对血糖-给药组相对血糖)/对照组相对血糖]×100％
说明：如果给药组相对血糖值与对照组相对血糖无显著性差异，则此处记E值为0。
协同作用计算方法：采用金正均Q值进行判定，其中Q值由以下的公式求得：Q＝E
a+b/(E
a+E
b-E
a×E
b)；其中E
a+b表示两药联用或混合施用的检测指标下降率，E
a、E
b表示两药单用各自的检测指标下降率。若Q在0.85～1.15表示两药为相加作用；Q＞1.15两药为协同作用；Q＜0.85两药为拮抗作用。
实验结果见表2：
表2依洛尤单抗和化合物5组合对仓鼠血糖的影响
注：*P＜0.01，与对照组比较；
#P＜0.01，与依洛尤单抗组比较；
$P＜0.01，
$$P＜0.05，与化合物5组比较。
由表2所示的实验结果可知，依洛尤单抗组相比对照组无统计学差异，表明依洛尤单抗未显示出有降血糖功能，组合给药组相比对照组有统计学差异，表明其具有显著的降血糖功能；而且出人意料的是，组合给药组显示出相比较化合物5组的差异有统计学意义，表明本发明组合物应用后能显著降低仓鼠的血糖，且Q值计算结果表示，本发明的药物组合物有协同降血糖的作用。
实施例9依洛尤单抗与化合物5的组合物对高血脂的作用
1.实验方法
本实施例实验动物为过表达人PCSK9的小鼠(4周龄)，喂养高脂饲料37天后，进行空腹测定血脂，并将实验动物按照以下标准进行分组及给药：
1)对照组：皮下注射赋形剂样品100μL；
2)依洛尤单抗组：皮下注射依洛尤单抗样品(依洛尤单抗：30mg/kg)；
3)化合物5组：皮下注射化合物5样品(化合物5：0.12mg/kg)；
4)依洛尤单抗+化合物5组：皮下注射化合物5和依洛尤单抗的药物组合物(化合物5：0.12mg/kg，依洛尤单抗30mg/kg)。
各组样品制备：
赋形剂样品：为pH＝6的磷酸缓冲液。
依洛尤单抗样品：使用pH＝6的磷酸缓冲液作为溶剂溶解市售
(依洛尤单抗)，获得7.5mg/mL依洛尤单抗样品。
化合物5样品：使用pH＝6的磷酸缓冲液作为溶剂溶解化合物5，获得30.75μg/mL化合物5样品。
依洛尤单抗+化合物5药物组合物样品：将依洛尤单抗和化合物5用pH＝6的磷酸缓冲液作为溶剂溶解，获得7.5mg/mL依洛尤单抗和30.75μg/mL化合物5的药物组合物。
在给药后的第5天，对小鼠的血脂进行测定。血脂测定方法如下：从小鼠内吡静脉采血，血浆用肝素钠抗凝，全血在4℃、以4000rpm离心10min得到血浆，用LDL-C检测试剂盒检测LDL-C水平(南京建成生物工程研究所)。
2.数据处理及实验结果
所得血脂数据按以下方法进行归一化：以各组给药前血脂为基准，给药后监测点的血脂与之相比所得的相应时间点的相对浓度，血脂相对浓度以
表示，采用GraphPad Prism软件进行方差分析，其中
表示数据平均值，s表示标准差。
实验结果见表3：
表3依洛尤单抗和化合物5组合物对高血脂小鼠血脂的影响
注：
*P＜0.01，与对照组比较；
#P＜0.01，与依洛尤单抗比较。
由表3所示的实验结果可知，依洛尤单抗组和组合给药组相比对照组有统计学差异，表明依洛尤单抗和组合给药组均显示出有降血脂功能，而组合给药组相比较依洛尤单抗组无显著性差异，表明组合给药组保持了依洛尤单抗的降脂作用。
综上，由实施例7-9实验结果可见，GLP-1受体激动剂和PCSK9抑制剂的组合呈现出维持了PCSK9抑制剂降血脂的作用，且出乎意料的是，二者还在降血糖功能上起到了协同促进作用。
实施例10依洛尤单抗与化合物5的组合物动物药效实验
1.实验方法
本实施例采用过表达PCSK9的人源化小鼠(B6-hPCSK9)(雄性，6周龄)，共计30只，将上述人源化小鼠分为六组K0-K5，5只/组，K0为NC对照组(实验全程喂高脂饲料)，K1-K5为实验组。1周适应期饲喂生长繁殖饲料(科奥协力)，再喂养一个月高脂饲料(协同生物)，结束高脂饲料喂养后给药。
各实验组小鼠给药方式为皮下注射，共给药1次，给药剂量按照依洛尤单抗给药剂量计算，预混制剂中的依洛尤单抗与化合物5的给药剂量为70mg:3mg，若给药剂量为两倍(2x)，则剂量加倍；各组按照如下方案给药：
K0：未给药组，投喂生长繁殖饲料(科奥协力)；
K1：空Buffer组，给与缓冲液，依洛尤单抗缓冲液(pH＝6.2，9.0mg/ml无水磷酸氢二钠，3.9mg/ml一水合柠檬酸),给药体积为4ml/kg；
K2：1x单化合物5注射液组(化合物5注射液配方：化合物5制剂-1配方：2g/l化合物5，1.42g/l无水磷酸氢二钠，14g/l丙二醇，5.5g/l苯酚)，给药剂量为530ug/kg，给药体积为4ml/kg；
K3：1x单依洛尤单抗组(依洛尤单抗制剂配方：70mg/ml依洛尤单抗，9.0mg/ml无水磷酸氢二钠，3.9mg/ml一水合柠檬酸，25mg/ml脯氨酸，0.1mg/ml聚山梨酯80)，给药剂量为12.3mg/kg，4ml/kg；
K4：1x依洛尤单抗+化合物5组合物(冻干样品,制备方法见制剂实施例20)，给药剂量为依洛尤单抗12.3mg/kg，给药体积为4ml/kg；
K5：2x依洛尤单抗+化合物5组合物(冻干样品,制备方法见制剂实施例20)，给药剂量为依洛尤单抗24.6mg/kg，给药体积4ml/kg。
在实验过程中对各指标进行如下频次的监测：对于体重监测，给药前称量体重并记录，隔天后取血样后称量，共称取体重3次；对于血糖，给药前、给药后，吡静脉采血，血浆用肝素钠抗凝，在4℃、以4000rpm的转速、离心10min的转速、离心10min得到血浆，用葡萄糖测定试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司)检测血糖；对于低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)监测：给药前、给药后眼眶取血约100uL/只于普通洁净的1.5mL离心管中，室温静置2h后，1200xg离心10min取上清分装冻于-80℃待测，使用低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)测试盒(南京建成生物工程研究所)进行血清样品检测。
2.实验结果
图1-2为人源化小鼠体重及体重变化率结果，图3-4为人源化小鼠空腹血糖及空腹血糖变化率结果，图5为人源化小鼠LDL-C结果，图6a-6b为血清游离PCSK9结果。
从上述结果可见，
1)对于体重，由图1和2可以看出，K0组及K1组体重未变化，说明小鼠在实验过程中状态稳定，K3单药依洛尤单抗组体重未变化，无减重效果，其余三组K2、K4、K5，体重均有明显下降，其中K2与K4组体重变化率相当，表明预混制剂与单药化合物5减重效果相当，本发明的预混制剂维持了化合物5原有的药效；K5组药效优于K4组,说明预混制剂药效和剂量之间存在相关性。
2)对于血糖。由图3和4可以看出，K2、K4组降糖效果相当，并且K5组药效优于K2及K4,组说明预混制剂中的化合物5与化合物5单药注射液降糖效果相当，GLP-1受体激动剂与PCSK-9抗体的组合呈现出维持了GLP-1受体激动剂降血糖功能，且预混制剂药效和剂量之间存在相关性。
3)对于LDL-C，由图5可以看出，K3、K4及K5组降低LDL-C能力一致，说明预混制剂中的依洛尤单抗药效与依洛尤单抗单药相当。GLP-1受体激动剂与PCSK-9抗体的组合呈现出维持了PCSK-9抗体降血脂功能。
4)对于血清游离PCSK9，由图6a-6b可以看出，K3、K4、K5组均表现出非常好的降低PCSK9的作用，使血清中游离的PCSK9从2000ng/mL降至10ng/mL以下。并且K4组药效优于K3组，二者具有显著性差异，说明预混 制剂相比于单方依洛尤单抗，具有更好的降低血清PCSK9的能力。此外，K5组药效优于K4组，体现出预混制剂的剂量依赖性。
综上所述，化合物5与依洛尤单抗的预混制剂形式，相较于二者的单方，具有相当或更高的药效。
实施例11依洛尤单抗与化合物5组合物在食蟹猴体内的药代动力学-药效动力学实验
1.实验方法
选择3.9-5.8岁雄性食蟹猴6只，体重在3.03-3.75kg，每组2只。按照表4标准进行分组和给药：
表4食蟹猴分组及给药方式
给药结束后，在以下时间点(4h-240h)取血：4h、8h、12h、16h、24h(1天)、48h(2天)、72h(3天)、96h(4天)、120h(5天)、168h(7天)、240h(10天)、336(14天)、432h(18天)、528h(22天)、672h(28天)。
2.实验结果
药代动力学参数计算结果见表5，PK(药代动力学)曲线结果见图7，PK-药效结果见图8-10。
表5向食蟹猴皮下注射复方制剂后药代动力学参数
从表5及图7结果可见，原研依洛尤单抗
(M0)、单方依洛尤单抗单方制剂(M1)及预混制剂(M2)三者之间无明显药代动力学差异，具体地，复方制剂表现出与单方依洛尤单抗相当的半衰期，AUC0-t及MRT等，说明预混制剂具有良好的药代动力学特性。从图8-9可见，预混制剂中的依洛尤单抗具有与原研药
及单方依洛尤单抗一致的药效特征。
实施例12-17为本发明药物组合物/制剂及其制备方法，具体如下：
制剂配方
实施例12澄清制剂-1
表6澄清制剂-1(1ml)(pH＝6.0)
| 成分 | 含量(mg/ml) |
| 依洛尤单抗 | 35 |
| 化合物5 | 0.5 |
| 磷酸氢二钠二水合物 | 1.42 |
| 蔗糖 | 90 |
| 聚山梨酯80 | 0.1 |
制备工艺：
(1)将磷酸氢二钠二水合物、蔗糖、聚山梨酯80按上述比例配制好后，将pH调成5.0，制得混合物A；将磷酸氢二钠二水合物、蔗糖、聚山梨酯80按上述比例配制好后，将pH调成7.3，制得混合物B；
(2)依洛尤单抗用混合物A利用透析法置换缓冲液后浓缩至浓度为70mg/mL，并用氢氧化钠溶液调成pH＝6.0，制得混合物C；
(3)称取化合物5粉末加入混合物B溶成1mg/mL，之后用磷酸调pH至6.0，制得混合物D；
(4)将混合物C和混合物D按1：1比例混合，配制成包含35mg/mL依洛尤单抗+0.5mg/mL化合物5的复合制剂，pH＝6.0，即澄清制剂-1。
实施例13澄清制剂-2
表7澄清制剂-2(1ml)(pH＝6.5)
| 成分 | 含量(mg/ml) |
| 依洛尤单抗 | 35 |
| 化合物5 | 0.5 |
| 磷酸氢二钠二水合物 | 1.42 |
| 蔗糖 | 90 |
| 聚山梨酯80 | 0.1 |
以与实施例10类似的步骤，获得了包含35mg/ml依洛尤单抗+0.5mg/ml化合物5，pH＝6.5的澄清复合制剂，即澄清制剂-2。
实施例14澄清制剂-3
表8澄清制剂-3(1ml)(pH＝7.0)
| 成分 | 含量(mg/ml) |
| 依洛尤单抗 | 35 |
| 化合物5 | 0.5 |
| 磷酸氢二钠二水合物 | 1.42 |
| 蔗糖 | 90 |
| 聚山梨酯80 | 0.1 |
以与实施例10类似的步骤，获得了包含35mg/ml依洛尤单抗+0.5mg/ml化合物5，pH＝7.0的澄清复合制剂，即澄清制剂-3。
澄清制剂-3放置30天后，肉眼观察其保持澄清，再用SEC-HPLC检测依洛尤单抗高聚体形成情况，如下：
| 样品 | 聚体(％) | 主峰(％) | 片段(％) |
| 澄清制剂-3 | 2.2962 | 97.7038 | 0.0000 |
澄清制剂-3中依洛尤单抗形成的高聚体在质量范围(聚体≤2.5％)内，表明本发明的澄清制剂-3具有较高的稳定性。
实施例15澄清制剂-4
表9澄清制剂-4(1ml)(pH＝7.5)
| 注射剂成分 | 含量(mg/mL) |
| 依洛尤单抗 | 35 |
| 化合物5 | 0.5 |
| 磷酸氢二钠二水合物 | 1.42 |
| 蔗糖 | 90 |
| 聚山梨酯80 | 0.1 |
制备工艺同实施例10，获得了包含35mg/ml依洛尤单抗+0.5mg/ml化合物5，pH＝7.5的澄清复合制剂，即澄清制剂-4。
实施例16澄清制剂-5
表10澄清制剂-5(1ml)(pH＝8.0)
| 注射剂成分 | 含量(mg/mL) |
| 依洛尤单抗 | 35 |
| 化合物5 | 0.5 |
| 磷酸氢二钠二水合物 | 1.42 |
| 蔗糖 | 90 |
| 聚山梨酯80 | 0.1 |
制备工艺同实施例10，获得了包含35mg/ml依洛尤单抗+0.5mg/ml化合物5，pH＝8.0的澄清复合制剂，即澄清制剂-5。
实施例17混悬制剂-1
表11混悬制剂-1(1mL)(pH＝5.0)
| 成分 | 含量(mg/mL) |
| 依洛尤单抗 | 70 |
| 化合物5 | 0.5 |
| 醋酸钠 | 0.82 |
| 脯氨酸 | 25 |
| 聚山梨酯80 | 0.1 |
制备工艺：
(1)将醋酸钠、脯氨酸、聚山梨酯80按上述投料量配制，用醋酸将pH调成5.0，制得混合物E；
(2)市售
(依洛尤单抗)用混合物E利用透析法置换缓冲液后浓缩至浓度为140mg/mL，并用醋酸将其调成pH＝5.0，制得混合物F；
(3)称取化合物5粉末加入混合物E溶成1mg/mL，制得混悬混合物G；
(4)将混合物F和混合物G按1：1比例混合，配制成70mg/mL依洛尤单抗+0.5mg/mL化合物5的混悬复合制剂，pH＝5.0。
获得包含70mg/ml依洛尤单抗+0.5mg/ml化合物5，pH＝5.0的混悬制剂-1。
将混悬制剂-1放置三月，测定其稳定性数据如下：
(1)Protein A检测依洛尤单抗浓度，详见表12：
表12 Protein A检测混悬制剂-1中依洛尤单抗浓度
| 样品 | 理论浓度(mg/mL) | 实际浓度(mg/mL) |
| 4℃混悬制剂-1 | 70 | 70.7 |
| 室温混悬制剂-1 | 70 | 66.5 |
混悬制剂-1中依洛尤单抗的浓度在原研药质量标准范围内(±5％)，表明本发明的混悬制剂-1具有较高的稳定性。
(2)SEC-HPLC检测依洛尤单抗高聚体形成情况，详见表13：
表13 SEC-HPLC检测混悬制剂-1中的依洛尤单抗高聚体的结果
混悬制剂-1中依洛尤单抗形成的高聚体在质量范围(高聚体≤2.5％)内，表明本发明的混悬制剂-1具有较高的稳定性。
(3)CEX-HPLC检测依洛尤单抗酸碱峰比例，详见表14：
表14 CEX-HPLC检测混悬制剂-1中的依洛尤单抗酸碱峰比例
混悬制剂-1中依洛尤单抗的酸碱峰比例在原研药质量范围(主峰≥51％，碱性峰≤16％)内，表明本发明的混悬制剂-1具有较高的稳定性。
(4)还原型CE-SDS检测依洛尤单抗轻重链比例，详见表15：
表15 CE-SDS检测混悬制剂-1中依洛尤单抗轻重链比例
混悬制剂-1中依洛尤单抗的轻重链比例在原研药质量范围(Pre-LC+LC+HC≥95％)内，表明本发明的混悬制剂-1具有较高的稳定性。
(5)RPC检测化合物5的纯度：
将混悬制剂-1混匀后吸取100μl混悬液，3000rpm离心10分钟后吸掉上层依洛尤单抗，留下底部沉淀的化合物5粉末，将底部的化合物5粉末用7.95mM磷酸氢二钠溶液复溶后进行检测，检测结果见表16：
表16 RPC检测混悬制剂-1中化合物5纯度
混悬制剂-1中化合物5的纯度在质量标准范围内(主峰≥90％)。
(6)化合物5的活性检测，详见表17：
表17混悬制剂-1中的化合物5活性检测
混悬制剂-1中化合物5的活性在质量范围(70％≤Relative Potency≤130％)内。
综上，由(1)-(6)可见，所得混悬制剂-1的稳定性测试结果符合各个质量标准，表明本发明的混悬制剂具有较高的稳定性。
实施例18混悬制剂-2
表18混悬制剂-2(1mL)(pH＝5.0)
| 注射剂成分 | 含量(mg/mL) |
| 依洛尤单抗 | 70 |
| 化合物5 | 0.5 |
| 甘油 | 100μL/mL |
| 醋酸钠 | 0.82 |
| 脯氨酸 | 25 |
| 聚山梨酯80 | 0.1 |
制备工艺：
(1)将醋酸钠、脯氨酸、聚山梨酯80按上述投料量配制，用醋酸将pH调成5.0，制得混合物H；将甘油、醋酸钠、脯氨酸、聚山梨酯80按比例配制好后，用醋酸将pH调至5.0，制得混合物I(甘油比例为20％)；
(2)利用市售
获得实验室纯化的依洛尤单抗，再将实验室纯化的依洛尤单抗用混合物H采用透析法置换缓冲液后浓缩至浓度为140mg/mL，并用醋酸将其调成pH＝5.0，制得混合物J；
(3)称取化合物5粉末加入混合物I溶成1mg/mL，制得混悬混合物K；
(4)将混合物J和混合物K按1：1比例混合，配制成70mg/mL依洛尤单抗+0.5mg/mL化合物5的混悬制剂，pH＝5.0。
获得包含70mg/ml依洛尤单抗+0.5mg/ml化合物5，pH＝5.0的混悬制剂。
将混悬制剂-2放置一个月，测定其稳定性数据如下：
(1)Protein A检测依洛尤单抗浓度，详见表19：
表19 Protein A检测混悬制剂-2中依洛尤单抗浓度
混悬制剂-2中依洛尤单抗的浓度在原研药质量标准范围内(±5％)，表明本发明的混悬制剂具有较高的稳定性。
(2)SEC-HPLC检测依洛尤单抗高聚体形成情况，详见表20：
表20 SEC-HPLC检测混悬制剂-2中依洛尤单抗高聚体
混悬制剂-2中依洛尤单抗形成的高聚体形成在质量范围(聚体≤2.5％)内，表明本发明的混悬制剂具有较高的稳定性。
(3)CEX-HPLC检测依洛尤单抗酸碱峰比例，详见表21：
表21 CEX-HPLC检测混悬制剂-2中依洛尤单抗酸碱峰比例
混悬制剂-2中依洛尤单抗的酸碱峰比例基本上在原研药质量范围(主峰≥51％，碱性峰≤16％)内。
(4)还原型CE-SDS检测依洛尤单抗轻重链比例，详见表22：
表22 CE-SDS检测混悬制剂-2中依洛尤单抗轻重链比例
混悬制剂-2中依洛尤单抗的轻重链比例在原研药质量范围(Pre-LC+LC+HC≥95％)内。
(5)RPC检测化合物5的纯度，详见表23：
表23 RPC检测混悬制剂-2中化合物5的纯度
混悬制剂-2中化合物5的纯度在质量标准范围内(主峰≥90％)。
综上，所得混悬制剂-2的稳定性测试结果符合各个检测方法标准，表明本发明的混悬制剂具有较高的稳定性。
实施例19混悬状态的化合物5的降糖效果
1.实验方法
本实验动物为野生型C57/BL6小鼠，将小鼠按照以下标准进行分组并给药：
1)对照组：皮下注射赋形剂样品；
2)化合物5阳性对照组：皮下单次注射化合物5阳性对照样品呈溶液状态的化合物5，给药剂量0.12mg/kg化合物5；
3)化合物5不溶性颗粒组：皮下单次注射化合物5不溶性颗粒样品，给药剂量0.12mg/kg化合物5；
各组样品制备：
赋形剂样品：所述赋形剂样品包含10mM醋酸钠、2.5％脯氨酸(w/v)、0.01％聚山梨酯80(w/v)，pH＝5.0。
化合物5阳性对照样品：赋形剂包含7.95mM磷酸氢二钠、1.4％丙二醇(w/v)、0.55％苯酚(w/v)，pH＝7.3。制备方法：称取化合物5粉末后加入上述赋形剂中，溶成化合物5(0.5mg/ml)，之后用上述赋形剂稀释成0.06mg/ml。
化合物5不溶性颗粒样品：赋形剂包含10mM醋酸钠、5％脯氨酸(w/v)、0.01％聚山梨酯80(w/v)，pH＝0.5。制备方法：称取化合物5粉末后加入到上述赋形剂中，溶成0.5mg/ml，之后用上述赋形剂将其稀释成0.06mg/mL。
在给药前，给药后的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天对小鼠进行内呲静脉采血，血浆用肝素钠抗凝，之后在4℃、4000rpm、10min离心得到血浆，用葡萄糖测定试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司)检测血糖水平。
2.实验结果
化合物5在pH＝5的赋形剂中呈不溶性颗粒的状态，拟观察化合物5在颗粒状态时的降糖效果。
实验结果详见附图11，血糖在第一天达到最低值。其中，所得血糖数据是按以下方法进行归一化：以各组给药前血糖为基准，给药后监测点的血糖与之相比所得的相应时间点的相对浓度。血糖相对浓度以
表示，其中
表示数据平均值，s表示标准差，采用GraphPad Prism软件进行方差分析，给药后第一天的降糖效果如下：
表24化合物5不溶性颗粒的降糖效果验证
注：
*P＜0.01，与对照组比较；
#P＜0.01，与化合物5阳性对照组相比。
实验结果显示与化合物5阳性对照相比，化合物5不溶性颗粒的降糖效果与化合物5阳性对照一致，说明混悬制剂是可行的。
实施例20冻干制剂-1
表25冻干制剂-1冷冻干燥之前的液体制剂配方(1mL)
| 成分 | 含量(mg/mL) |
| 依洛尤单抗 | 70 |
| 化合物5 | 3 |
| 无水磷酸氢二钠 | 9.0 |
| 一水合柠檬酸 | 3.9 |
| 脯氨酸 | 25 |
| 聚山梨酯80 | 0.1 |
制备工艺：
(1)称量无水磷酸氢二钠8.965g，一水合柠檬酸3.872g，脯氨酸125g，吐温80 0.5g，加入纯化水，搅拌溶解，最终定容到1L，配成辅料添加液；
(2)称取体积为V，浓度为81.25-93.75mg/ml的初始料液(依洛尤单抗)，然后加入1/4V体积的辅料添加液，最终配置得到浓度为70mg/mL的原液；
(3)称取原液和化合物5粉末(使化合物5粉末在最终制剂中的含量为3mg/ml)，置于烧杯中搅拌至溶解配成化合物5液体制剂；将配置好的液体制剂以1mL/瓶，分装入2R的西林瓶；
(4)冷冻：将西林瓶置于-40℃冻干机中，维持3h后，-20℃退火4h，之后再在-40℃下再冷冻溶液；
(5)干燥：当压力达到0.2mbar时，调至初级干燥温度为-24℃，干燥5h，再调节干燥温度至27℃干燥16h，至冻干制剂的水分小于2.5％，之后，冻干制剂置于-20℃保存。所得制剂的37℃加速稳定性见表26：
表26冻干制剂-1的37℃加速稳定性实验结果
其中依洛尤单抗单方制剂-1配方：140mg/mL依洛尤单抗，1.2g/l醋酸，25g/l脯氨酸，0.1g/l聚山梨酯80，pH＝5.0；化合物5制剂-1配方：2g/l/L化合物5，1.42g/l无水磷酸氢二钠，14g/l丙二醇，5.5g/l苯酚。
所制备的冻干制剂在37℃加速下放置60天，复合制剂中的依洛尤单抗和化合物5的蛋白、聚体在质量范围(依洛尤单抗：聚体≤4.0％主峰≥96％，化合物5：聚体≤0.8％)内，表明本发明的冻干制剂具有较高稳定性。
本发明已经通过上述实施例进行了说明，但应当理解的是，上述实施例只是用于举例和说明的目的，而非意在将本发明限制于所描述的实施例范围内。此外本领域技术人员可以理解的是，本发明并不局限于上述实施例，根据本发明的教导还可以做出更多的变型和修改，这些变型和修改均落在本发明所要求保护的范围以内。本发明的保护范围由附属的权利要求书及其等效范围所界定。
Claims (32)
- 药物组合，其包含：a)用于减轻或治疗胆固醇相关症状的蛋白药，优选地，所述蛋白药选自PCSK9抑制剂、ANGPTL3抑制剂、ANGPTL4/8抑制剂、Apoc3抑制剂和apolipoprotein(a)抑制剂，进一步优选地，所述蛋白药为PCSK9抑制剂；以及b)降血糖多肽药，优选地，所述多肽药选自GLP-1受体激动剂、GIP受体激动剂、GCCR受体激动剂、FGF21激动剂及同时针对GLP-1、GIP、GCCR或FGF21任意两靶点或三靶点的激动剂，进一步优选地，所述多肽药为GLP-1受体激动剂。
- 如权利要求1所述的组合，所述PCSK9抑制剂是特异性结合PCSK9的抗体或其抗原结合片段。
- 如权利要求1或2中任一项所述的组合，所述PCSK9抑制剂选自阿利西尤单抗、依洛尤单抗、Lodelcizumab、Ralpancizumab、Bococizumab、LY3015014、LIB-003、SHR-1209、AK-102、JS-002、SAL-003、AK-102和ATH-06中的至少一种；优选所述PCSK9抑制剂是阿利西尤单抗或依洛尤单抗。
- 如权利要求1-3中任一项所述的组合，所述GLP-1受体激动剂选自聚乙二醇洛塞那肽，度拉糖肽，索马鲁肽，阿必鲁肽，N-ε 26-(17-羧基十七烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(17-羧基十七烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七烷酰氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 30-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七烷酰氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基](Val 8Glu 22Lys 30Arg 26,34-GLP-1(7-37))肽、或N-ε 23-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七烷酰氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基](Val 8Glu 22Lys 23Arg 26,34-GLP-1(7-37))肽，或所述GLP-1受体激动剂为下述式(B)的化合物：[Acy-(L1) r-(L2) q]-G1 (B)，其中G1为在对应于GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)的位置34处具有Arg及位置8处具有Ala或Gly的GLP-1类似物，[Acy-(L1) r-(L2) q]是连接至所述 GLP-1类似物的位置26的Lys残基的ε氨基上的取代基，其中r为1-10的整数，q为0或1-10的整数；Acy是包含20-24个碳原子的脂肪族二酸，其中在形式上羟基已从所述脂肪族二酸的羧基之一中去除；L1是选自下述的氨基酸残基：γGlu、αGlu、βAsp、αAsp、γ-D-Glu、α-D-Glu、β-D-Asp或α-D-Asp；L2是中性的、包含亚烷基二醇的氨基酸残基；Acy、L1、和L2之间以酰胺键连接；和L1和L2在式(B)中出现的顺序可以独立地互换。
- 如权利要求4所述的组合，其中，G1为[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)(SEQ ID NO：2)肽或[Arg34]GLP-1-(7-37)(SEQ ID NO：3)肽，优选为[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽；和/或r为1、2、3、4、5或6，优选地，r为1、2、3或4，优选地，r为1或2，优选地，r为1；和/或q为0、1、2、3、4、5、6、7或8，优选地，q为0、1、2、3或4，更优选，q为0、1、或2；和/或Acy是包含20-23个碳原子的脂肪族二酸，优选Acy是包含20、21、或22个碳原子的脂肪族二酸。
- 如权利要求4-5中任一项所述的组合，其中，L2是：-HN-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-CO-、-HN-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-CO-、-HN-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-CO-、-HN-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-CO-、-HN-(CH 2) 3-O-(CH 2) 4-O-(CH 2) 3-NH-CO-、-HN-(CH 2) 3-O-(CH 2) 4-O-(CH 2) 3-NH-CO-CH 2-O-CH 2-CO-、-HN-(CH 2) 3-O-(CH 2) 4-O-(CH 2) 3-NH-CO-(CH 2) 2-CO-、-HN-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-CO-CH 2-O-CH 2-CO-、-HN-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-NH-CO-(CH 2) 2-CO-、-HN-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-NH-CO-CH 2-O-CH 2-CO-、-HN-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-CO-(CH 2) 2-CO-、-HN-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NH-CO-CH 2-O-CH 2-CO-、 -HN-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-NH-CO-CH 2-O-CH 2-CO-、-HN-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-O-CH 2-CO-、或-HN-(CH 2) 4-O-(CH 2) 4-O-CH 2-CO-；优选L2是-HN-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-CO-；和/或L1选自γGlu或βAsp，优选L1为γGlu；和/或Acy是HOOC-(CH 2) 18-CO-、HOOC-(CH 2) 19-CO-、HOOC-(CH 2) 20-CO-、HOOC-(CH 2) 21-CO-或HOOC-(CH 2) 22-CO-，优选地，Acy是HOOC-(CH 2) 18-CO-、HOOC-(CH 2) 20-CO-或HOOC-(CH 2) 22-CO-。
- 如权利要求4-6中任一项所述的组合，其中，式(B)中Acy、L1、和L2之间依次以酰胺键连接，L2的C末端连接至所述GLP-1类似物的位置26的Lys残基的ε氨基上。
- 如权利要求4-6中任一项所述的组合，其中，所述GLP-1受体激动剂选自下述化合物：N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[21-羧基二十一烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(23-羧基二十三烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[23-羧基二十三烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(23-羧基二十三烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[21-羧基二十一烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(23-羧基二十三烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[23-羧基二十三烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(23-羧基二十三烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(20-羧基二十烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[20-羧基二十烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(22-羧基二十二烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[22-羧基二十二烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧 基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(20-羧基二十烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(22-羧基二十二烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(20-羧基二十烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[20-羧基二十烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(22-羧基二十二烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[22-羧基二十二烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(20-羧基二十烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、或N-ε 26-(22-羧基二十二烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽；优选，所述化合物选自下述化合物：N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、或N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[21-羧基二十一烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽。
- 如权利要求1-8中任一项所述的组合，其中，所述PCSK9抑制剂和所述GLP-1受体激动剂同时或分开施用。
- 如权利要求1-9中任一项所述的组合，其中，所述组合为药组合物或试剂盒的形式。
- 如权利要求1-10中任一项所述的组合，其中，所述药物组合进一步包含一种或多种可药用赋形剂；优选所述可药用赋形剂选自缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、和等渗剂中的至少一种。
- 如权利要求11所述的药物组合，其中，所述缓冲剂选自柠檬酸、柠檬酸盐、乙酸钠、磷酸二氢钠、谷氨酸盐、组氨酸，磷酸氢二钠、和三羟甲基氨基甲烷缓冲剂中的至少一种，优选所述缓冲剂选自柠檬酸、乙酸钠和磷酸氢二钠中的至少一种；优选所述缓冲剂为柠檬酸和磷酸氢二钠的组合；和/或所述稳定剂选自多羟基烃、二糖、苯甲醇、氨基酸、多元醇、和苯酚中的至少一种，优选地，选自蔗糖、乳糖、果糖、麦芽糖、海藻糖、山梨糖醇、甘露醇、精氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、牛磺酸和脯氨酸中的至少一种；优选选自组氨酸、脯氨酸和蔗糖中的至少一种；和/或所述表面活性剂选自聚山梨酯80、聚山梨酯20、和泊洛沙姆188中的至少一种；和/或所述等渗剂选自氯化钠、丙二醇、和甘油中的至少一种，优选为丙二醇。
- 如权利要求1-12任一项所述的药物组合，其中，所述缓冲剂在所述组合中的含量为0.05mM-约100mM，优选约0.05mM-约85mM，优选约0.05mM-约82mM，优选约0.05mM-约40mM，优选约0.1mM-约30mM，优选约1mM-约20mM，优选约5mM-约15mM，优选约5mM-约10mM；和/或所述稳定剂在所述组合中的含量为约0.1％w/v-约15％w/v，优选为约0.5％w/v-约10％w/v，优选为约2.5％w/v-约10％w/v；和/或所述表面活性剂在所述组合中的含量为约0.001％w/v-约10％w/v，优选为约0.01％w/v-约1％w/v；和/或所述药物组合的pH为约4.0-约8.0，优选为约4.5-约7.5,优选为约4.5- 约7.0,优选为约4.5-约6.5,优选为约5.6-约6.2,优选为约4.5-约5.5，优选为约5.0-约5.5。
- 药物组合物，所述药物组合物包含：权利要求1、和4-8任一项所定义的GLP-1受体激动剂；权利要求1、和2-3任一项所定义的PCSK9抑制剂；缓冲剂，所述缓冲剂选自柠檬酸、柠檬酸盐、乙酸钠、磷酸二氢钠、谷氨酸盐、磷酸氢二钠、和三羟甲基氨基甲烷缓冲剂中的至少一种，优选所述缓冲剂选自柠檬酸、乙酸钠和磷酸氢二钠中的至少一种，优选所述缓冲剂为柠檬酸和磷酸氢二钠的组合；稳定剂，所述稳定剂选自多羟基烃、二糖、苯甲醇、氨基酸、多元醇、和苯酚中的至少一种，优选地，选自蔗糖、乳糖、果糖、麦芽糖、海藻糖、山梨糖醇、甘露醇、精氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、牛磺酸、组氨酸和脯氨酸中的至少一种；优选所述稳定剂选自组氨酸、脯氨酸和蔗糖中的至少一种；和表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨酯80、聚山梨酯20、和泊洛沙姆188中的至少一种。
- 如权利要求14所述的药物组合物，其中，所述GLP-1受体激动剂选自下述化合物：索玛鲁肽、N-ε 26-(17-羧基十七烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(17-羧基十七烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七烷酰氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 30-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七烷酰氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基](Val 8Glu 22Lys 30Arg 26,34-GLP-1(7-37))肽、N-ε 23-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七烷酰氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基](Val 8Glu 22Lys 23Arg 26,34-GLP-1(7-37))肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37) 肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[21-羧基二十一烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(23-羧基二十三烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[23-羧基二十三烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(23-羧基二十三烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[21-羧基二十一烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(23-羧基二十三烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[23-羧基二十三烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(23-羧基二十三烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(20-羧基二十烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[20-羧基二十烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(22-羧基二十二烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[22-羧基二十二烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(20-羧基二十烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(22-羧基二十二烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(20-羧基二十烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[20-羧基二十烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(22-羧基二十二烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[22-羧基二十二烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(20-羧基二十烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、或N-ε 26-(22-羧基二十二烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽；优选，所述化合物选自下述化合物：N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、或N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[21-羧基二十一烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽。
- 如权利要求14或15所述的药物组合物，其中，所述PCSK9抑制剂是阿利西尤单抗或依洛尤单抗。
- 如权利要求14-16任一项所述的药物组合物，其中，所述GLP-1受体激动剂的含量为约0.05mg/ml-约6.0mg/ml、0.05mg/ml-约5.0mg/ml、0.05mg/ml-约4.0mg/ml、0.05mg/ml-约3.0mg/ml、0.1mg/ml-约2.0mg/ml、优选为约0.1mg/ml-约1.0mg/ml、优选为约0.5mg/ml-约1.0mg/ml；所述PCSK9抑制剂的含量为约5mg/ml-约420mg/ml、优选为约5mg/ml-约300mg/ml、优选为约5mg/ml-约200mg/ml、优选为约10mg/ml-约150mg/ml、优选为约35mg/ml-140mg/ml、优选为约35mg/ml-约70mg/ml；所述缓冲剂的含量为约0.05mM-约100mM，优选为约0.05mM-约85mM，优选约0.05mM-约82mM，优选为约0.05mM-约40mM，优选为约0.1mM-约 30mM，优选为约1mM-约20mM，优选为约5mM-约15mM，优选为约5mM-约10mM；所述稳定剂的含量为约0.1％w/v-约15％w/v，优选为约0.5％w/v-约10％w/v，优选为约2.5％w/v-约10％w/v；和所述表面活性剂的含量为约0.001％w/v-约10％w/v，优选为约0.01％w/v-约1％w/v。
- 如权利要求16-17任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物的pH为约4.0-约8.0，优选为约4.5-约7.5,优选为约4.5-约7.0,优选为约4.5-约6.5,优选为约4.5-约6.2，优选为约5.6-约6.2,优选为约6.0-约6.2，优选为约4.5-约5.5，优选为约5.0-约5.5。
- 药物组合物，所述药物组合物包含：约0.5-5.0mg/ml、优选约0.5-3.0mg/ml、优选约0.5-2.0mg/ml、优选约0.5-1.0mg/ml的N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽或N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽；约35mg/ml-140mg/ml，优选为约35mg/ml-70mg/ml的阿利西尤单抗或依洛尤单抗；约8mM-约20mM，优选为约8mM-约10mM的乙酸钠或磷酸氢二钠；约2.0％w/v-约10％w/v，优选为约2.5％w/v-约5.0％w/v的蔗糖、组氨酸或脯氨酸；约0.01％w/v-约0.1％w/v的聚山梨酯20或聚山梨酯80；和约4.5-约6.5、4.5-约6.2、优选约5.6-约6.2,优选约6.0-约6.2，4.5-约5.5、优选为约5.0-约5.5的pH。
- 药物组合物，所述药物组合物包含：约0.5-5.0mg/ml、优选约0.5-3.0mg/ml、优选约0.5-2.0mg/m的N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽或N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽；约35mg/ml-140mg/ml，优选为约35mg/ml-70mg/ml的阿利西尤单抗或依 洛尤单抗；约50mM-70Mm磷酸氢二钠和/或约10mM-30mM一水合柠檬酸，优选约60-65mM磷酸氢二钠和/或约15mM-20mM一水合柠檬酸；优选约63mM磷酸氢二钠和/或约18mM一水合柠檬酸；约2.0％w/v-约10％w/v，优选为约2.5％w/v-约5.0％w/v的蔗糖、组氨酸或脯氨酸；约0.01％w/v-约0.1％w/v的聚山梨酯20或聚山梨酯80；和约4.5-约7.0、优选约4.5-约6.5、优选4.5-约6.2、优选约5.6-约6.2,优选约6.0-约6.2的pH。
- 一种冻干药物制剂，其通过如权利要求1-20所述的药物组合或药物组合物制备。
- 试剂盒，所述试剂盒包含：(1)第一治疗剂：其包含权利要求1、和4-8任一项所定义的GLP-1受体激动剂；(2)第二治疗剂：其包含权利要求1、和2-3任一项所定义的PCSK9抑制剂。
- 如权利要求22所述的试剂盒，其中，所述GLP-1受体激动剂选自下述化合物：索玛鲁肽、N-ε 26-(17-羧基十七烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(17-羧基十七烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七烷酰氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 30-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七烷酰氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基](Val 8Glu 22Lys 30Arg 26,34-GLP-1(7-37))肽、N-ε 23-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七烷酰氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基](Val 8Glu 22Lys 23Arg 26,34-GLP-1(7-37))肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[21-羧基二十一烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(23-羧基二十三烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[23-羧基二十三烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(23-羧基二十三烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[21-羧基二十一烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(23-羧基二十三烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[23-羧基二十三烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧 基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(23-羧基二十三烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(20-羧基二十烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[20-羧基二十烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(22-羧基二十二烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[22-羧基二十二烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(20-羧基二十烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(22-羧基二十二烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(20-羧基二十烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[20-羧基二十烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(22-羧基二十二烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[22-羧基二十二烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(20-羧基二十烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37) 肽、或N-ε 26-(22-羧基二十二烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽；优选，所述化合物选自下述化合物：N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-(19-羧基十九烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Arg34]GLP-1-(7-37)肽、N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽、或N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[21-羧基二十一烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽。
- 如权利要求22或23所述的试剂盒，其中所述PCSK9抑制剂是阿利西尤单抗或依洛尤单抗。
- 如权利要求22-24任一项所述的试剂盒，所述第一治疗剂为冻干粉末制品。
- 如权利要求任一项所述的试剂盒，其中所述第二治疗剂进一步包含：缓冲剂，所述缓冲剂选自一水合柠檬酸、柠檬酸盐、乙酸钠、磷酸二氢钠、谷氨酸盐、磷酸氢二钠、和三羟甲基氨基甲烷缓冲剂中的至少一种，优选所述缓冲剂选自一水合柠檬酸、乙酸钠和磷酸氢二钠中的至少一种；稳定剂，所述稳定剂选自多羟基烃、二糖、苯甲醇、氨基酸、多元醇、和苯酚中的至少一种，优选地，选自蔗糖、乳糖、果糖、麦芽糖、海藻糖、山梨糖醇、甘露醇、精氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、牛磺酸、组氨酸和脯氨酸中的至少一种；优选所述稳定剂选自组氨酸、脯氨酸和蔗糖中的至少一种；和表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨酯80、聚山梨酯20、和泊洛沙 姆188中的至少一种。
- 如权利要求22-26任一项所述的试剂盒，其包含，(1)第一治疗剂：其包含含量为约0.05mg-约6.0mg、0.05mg-约5.0mg、0.05mg-约4.0mg、0.05mg-约3.0mg、0.1mg-约2.0mg、优选为约0.1mg-约1.0mg、优选为约0.5mg-约1.0mg的GLP-1受体激动剂；(2)第二治疗剂：其包含含量为约5mg/ml-约420mg/ml、优选为约5mg/ml-约300mg/ml、优选为约5mg/ml-约200mg/ml、优选为约10mg/ml-约150mg/ml、优选为约35mg/ml-140mg/ml、优选为约35mg/ml-约70mg/ml的PCSK9抑制剂；含量为约0.05mM-约100mM，0.05mM-约85mM，优选约0.05mM-约82mM，0.05mM-约40mM，优选为约0.1mM-约30mM，优选为约1mM-约20mM，优选为约5mM-约15mM，优选为约5mM-约10mM的缓冲剂；含量为约0.1％w/v-约15％w/v，优选为约0.5％w/v-约10％w/v，优选为约2.5％w/v-约10％w/v的稳定剂；含量为约0.001％w/v-约10％w/v，优选为约0.01％w/v-约1％w/v的表面活性剂；和约4.0-约8.0，优选为约4.5-约7.5,优选为约4.5-约7.0,优选为约4.5-约6.5,优选为约5.6-约6.2,优选为约4.5-约6.2，进一步优选为约4.5-约6.0的pH。
- 试剂盒，所述试剂盒包含：(1)第一治疗剂：约0.5mg-约5.0mg、约0.5mg-约3.0mg、约0.5mg-约2.0mg、优选约0.5mg-约1.0mg的N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽或N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽；(2)第二治疗剂：约35mg/ml-140mg/ml、优选为约35mg/ml-70mg/ml的阿利西尤单抗或依洛尤单抗；约8mM-约20mM，优选为约8mM-约10mM的乙酸钠或磷酸氢二钠；约2.0％w/v-约10％w/v，优选为约2.5％w/v-约5.0％w/v的蔗糖、组氨酸或脯氨酸；约0.01％w/v-约0.1％w/v的聚山梨酯20或聚山梨酯80；和约4.5-约6.5、4.5-约6.2、4.5-约6.0、优选为约5.0-约5.5的pH。
- 试剂盒，所述试剂盒包含：(1)第一治疗剂：约0.5mg-约5.0mg、约0.5mg-约3.0mg、约0.5mg-约2.0mg、或优选约0.5mg-约1.0mg的N-ε 26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽或N-ε 26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(S)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽；(2)第二治疗剂：约35mg/ml-140mg/ml、优选为约35mg/ml-70mg/ml的阿利西尤单抗或依洛尤单抗；约50mM-70Mm磷酸氢二钠和/或约10mM-30mM一水合柠檬酸，优选为约60-65mM磷酸氢二钠和/或约15mM-20mM一水合柠檬酸；优选约63mM磷酸氢二钠和/或约18mM一水合柠檬酸；约2.0％w/v-约10％w/v，优选为约2.5％w/v-约5.0％w/v的蔗糖、组氨酸或脯氨酸；约0.01％w/v-约0.1％w/v的聚山梨酯20或聚山梨酯80；和约4.5-约7.0,优选约4.5-约6.5、优选约4.5-约6.2、优选约4.5-约6.0、优选约5.6-约6.2、优选为约5.0-约5.5的pH。
- 权利要求1-29中任一项所述的药物组合、组合物或试剂盒在制备用于治疗高血糖症、糖尿病、肥胖和/或胆固醇相关疾病的药物中的用途。
- 权利要求1-29中任一项所述的药物组合、组合物或试剂盒，其用于治疗高血糖症、糖尿病、肥胖和/或胆固醇相关疾病。
- 治疗高血糖症、糖尿病、肥胖和/或胆固醇相关疾病的方法，包括施用治疗有效量的权利要求1-29中任一项所述的药物组合、组合物或试剂盒。
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