CN117561053A - 含有恩杂鲁胺的药物植入物及其使用方法 - Google Patents

Abstract

本文提供用于治疗受试者疾病的包含恩杂鲁胺的药物植入物。在一些情况下，药物植入物可包含聚合物基质和置于其中的恩杂鲁胺。还提供用于制备药物植入物的方法和使用该植入物治疗疾病的方法。在一些情况下，药物植入物可用于前列腺增生性疾病的治疗。

Description

含有恩杂鲁胺的药物植入物及其使用方法

交叉引用

本申请要求2021年4月26日提交的美国临时申请第63/179,915号的权益，该申请通过引用以其整体并入本文。

背景技术

在美国，患前列腺癌的负担是巨大的。2009年，大约有192,000的男性被诊断为患有前列腺癌，并且预计将有27,000的男性死于该疾病。大约有220万在世的美国男性被诊断为患有前列腺癌，并且其中有一些人患有转移性疾病，这是一个痛苦并且功能受限的疾病阶段。前列腺癌是迄今为止美国男性中最常诊断的癌症，同时也是男性中癌症死亡的第二大原因。前列腺癌的激素疗法包括各种各样的治疗，旨在影响那些正常功能依赖于雄激素的细胞，雄激素包括睾酮和双氢睾酮等。前列腺癌细胞通常对于降低雄激素水平或影响这些激素的正常作用的治疗非常敏感。

恩杂鲁胺是一种可用于治疗前列腺癌的抗雄激素。恩杂鲁胺是非甾体抗雄激素(NSAA)类药物的一员，并且通过阻断雄激素受体发挥作用。恩杂鲁胺与许多副作用有关，这可能部分地是由于全身施用相对大量的恩杂鲁胺来获得治疗益处。因此，局部施用较小量的恩杂鲁胺可能能够实现治疗益处并且防止或减少全身性恩杂鲁胺施用的副作用或毒性。

发明内容

对于可用于将治疗活性剂(例如，恩杂鲁胺)直接递送到受试者的靶组织的改进的药物植入物存在未满足的需求。本公开满足该未满足的需求。

在一方面，提供了一种药物植入物，其包含：a)生物相容性、不可生物降解的聚合物基质；以及b)分散于所述生物相容性、不可生物降解的聚合物基质中的恩杂鲁胺。在一些情况下，所述恩杂鲁胺以从至少约10％w/w至约80％w/w的量存在于所述药物植入物中。在一些情况下，所述恩杂鲁胺在所述药物植入物中的总剂量为从约1mg至约10mg。在一些情况下，在植入受试者体内6个月后，所述药物植入物释放至少约0.5μg/天的所述恩杂鲁胺。在一些情况下，所述恩杂鲁胺在体外模型中的累积释放为(i)在第1天不超过2000微克，到第60天不超过12,000微克，并且到第120天不超过16,000微克；并且为(ii)在第1天至少10微克，到第60天至少200微克，并且到第120天至少300微克，其中所述体外模型包括在连续搅拌下将所述药物植入物在1％十二烷基硫酸钠水溶液中于37℃下温育。在一些情况下，所述生物相容性、不可生物降解的聚合物基质为硅酮。在一些情况下，所述硅酮为乙酰氧基固化硅酮。在一些情况下，所述生物相容性、不可生物降解的聚合物基质为热塑性聚氨酯或聚(乙烯醋酸乙烯酯)。在一些情况下，在植入100天后，至少50％的所述恩杂鲁胺保留在所述生物相容性、不可生物降解的聚合物基质中。在一些情况下，在植入至少600天后，至少99重量％的所述聚合物基质保留在受试者的靶组织中。在一些情况下，所述恩杂鲁胺呈固体形式。在一些情况下，所述恩杂鲁胺呈结晶形式、半结晶形式或无定形形式。在一些情况下，当负载有60％w/w的所述恩杂鲁胺时，所述药物植入物具有至少20个硬度的邵氏A硬度。在一些情况下，当置于受试者的靶组织中时，所述药物植入物通过超声可见。在一些情况下，所述恩杂鲁胺具有高于所述生物相容性、不可生物降解的聚合物基质的模制或固化温度的熔解温度。在一些情况下，所述药物植入物抑制所述药物植入物中所述恩杂鲁胺的调节。在一些情况下，所述调节包括降解。在一些情况下，所述药物植入物是细长的。在一些情况下，所述药物植入物是圆柱形的。在一些情况下，所述药物植入物是管状的。在一些情况下，所述药物植入物是杆状的。在一些情况下，所述药物植入物的直径为从约0.1mm至约1.5mm。在一些情况下，所述药物植入物的长度为从约1mm至约30mm。在一些情况下，所述药物植入物的体积为从约0.1mm³至约30mm³。在一些情况下，所述药物植入物的至少50％的外表面被配置为直接接触靶组织。在一些情况下，所述药物植入物被配置为植入靶组织或靠近或邻近所述靶组织的组织中。在一些情况下，所述靶组织为前列腺组织。在一些情况下，所述药物植入物被配置为使用针或导管的管腔递送到靶组织。在一些情况下，所述药物植入物缺少用于将所述药物植入物保持在靶组织内的鞘管、支架、保持构件或其组合中的至少一种。在一些情况下，所述药物植入物进一步包含包衣。在一些情况下，所述包衣部分包覆所述药物植入物。在一些情况下，所述包衣基本上包覆所述药物植入物。在一些情况下，所述包衣包覆所述药物植入物。在一些情况下，所述药物植入物是无菌的。在一些情况下，所述药物植入物被置于无菌包装中。在一些情况下，所述药物植入物基本上由所述生物相容性、不可生物降解的聚合物基质和分散在所述生物相容性、不可生物降解的聚合物基质中的所述恩杂鲁胺组成。

在另一方面，提供了一种治疗受试者的前列腺增生性疾病的方法，所述方法包括将一个或多个根据前述中任一项所述的药物植入物植入到前列腺组织或靠近前列腺的组织中。在一些情况下，所述一个或多个药物植入物向所述前列腺递送治疗有效量的所述恩杂鲁胺持续至少6个月。在一些情况下，所述前列腺增生性疾病为前列腺癌或良性前列腺增生。在一些情况下，所述前列腺癌为去势敏感性前列腺癌或非转移性去势抵抗性前列腺癌。在一些情况下，在所述植入前，将所述恩杂鲁胺分散在所述生物相容性、不可生物降解的聚合物基质中。在一些情况下，所述植入包括通过针或导管的管腔将所述一个或多个药物植入物中的每一个部署到所述前列腺组织或靠近所述前列腺的所述组织中。在一些情况下，所述植入经由经会阴施用而发生。在一些情况下，所述经会阴施用包括使用模板引导针。在一些情况下，施用于所述受试者的所述恩杂鲁胺的总剂量小于当通过口服施用而施用于受试者的恩杂鲁胺的总剂量。在一些情况下，施用于所述受试者的所述恩杂鲁胺的所述总剂量为在6个月的时间段内少于100mg。在一些情况下，所述植入导致恩杂鲁胺的血药浓度小于当恩杂鲁胺通过口服施用而施用于受试者时获得的恩杂鲁胺的血药浓度。在一些情况下，所述植入导致恩杂鲁胺的稳态血药浓度小于约6μg/mL。在一些情况下，所述一个或多个药物植入物包括从2个至16个药物植入物。

在另一方面，提供了一种制备根据前述中任一项所述的药物植入物的方法，所述方法包括：(a)将一定量的未固化聚合物与一定量的恩杂鲁胺混合以形成混合物；(b)模制所述混合物以形成模制混合物；以及(c)通过加热所述模制混合物持续一段时间来固化所述模制混合物。在一些情况下，恩杂鲁胺的所述量为所述未固化聚合物的从10％w/w至80％w/w。在一些情况下，所述聚合物为硅酮或热塑性聚氨酯。在一些情况下，(c)的所述固化进一步包括在从约150℃至约200℃的温度下加热所述模制混合物持续约3分钟至约8分钟。在一些情况下，所述混合物进一步包含溶剂。在一些情况下，所述溶剂选自由以下组成的群组：戊烷、二氯甲烷、四氢呋喃、庚烷、甲苯和己烷。在一些情况下，所述混合物通过传递模制工艺或通过管挤出进行模制。在一些情况下，所述模制包括使用柱塞式挤出机或双螺杆挤出机来挤出所述混合物。在一些情况下，所述模制包括注塑模制。在一些情况下，所述方法进一步包括对所述药物植入物进行分析。在一些情况下，所述分析选自由以下组成的群组：差示扫描量热法(DSC)、所述药物植入物在替代组织中的部署、洗脱测试、流变学、高压液相色谱法(HPLC)、模拟体内稳定性测定和动态力学分析(DMA)。

在另一方面，提供了一种试剂盒，其包含：其中包含根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物的无菌包装；以及用于将所述药物植入物植入受试者的靶组织中的说明书。

通过引用并入

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体并且单独地指出通过引用并入一样。

附图说明

本公开的新颖特征在所附权利要求中具体阐述。通过参考以下阐述其中利用了本公开的原理的说明性实施例的详细描述以及附图，将获得对本公开的特征和优点的更好理解，在附图中：

图1A描绘了根据本文提供的实施例的含有各种负载量的恩杂鲁胺的药物植入物的累积释放数据。

图1B描绘了根据本文提供的实施例的含有各种负载量的恩杂鲁胺的药物植入物的释放速率数据。

图2A描绘了根据本文提供的实施例的含有恩杂鲁胺的各种聚(乙烯醋酸乙烯酯)药物植入物的累积释放数据。

图2B描绘了根据本文提供的实施例的含有恩杂鲁胺的各种聚(乙烯醋酸乙烯酯)药物植入物的释放速率数据。

图3A描绘了根据本文提供的实施例的含有恩杂鲁胺的各种热塑性聚氨酯药物植入物的累积释放数据。

图3B描绘了根据本文提供的实施例的含有恩杂鲁胺的各种热塑性聚氨酯药物植入物的释放速率数据。

图4A描绘了根据本文提供的实施例的含有恩杂鲁胺的乙酰氧基固化硅酮药物植入物的累积释放数据。

图4B描绘了根据本文提供的实施例的含有恩杂鲁胺的乙酰氧基固化硅酮药物植入物的释放速率数据。

图5描绘了根据本文提供的实施例的含有恩杂鲁胺的聚(乙烯醋酸乙烯酯)和乙酰氧基固化硅酮药物植入物的累积释放量的建模。

具体实施方式

本文提供了能够直接向靶组织递送治疗有效量的恩杂鲁胺的药物植入物。本文进一步提供了药物植入物，当其被植入靶组织时，在该靶组织内产生高恩杂鲁胺浓度，并且在体循环中(例如，在血浆中)产生低恩杂鲁胺浓度。在一些情况下，本文提供的药物植入物直接向靶组织递送治疗有效量的恩杂鲁胺，同时在体循环中实现低恩杂鲁胺浓度的能力可以减少或消除将由全身施用导致的恩杂鲁胺治疗的副作用或毒性。此外，通过本文所述的药物植入物的方式直接向靶组织递送恩杂鲁胺确保靶组织接受治疗有效量的恩杂鲁胺。在进一步方面中，本文提供的药物植入物能够负载大量的恩杂鲁胺，使得药物植入物能够将恩杂鲁胺在长时间段内持续释放到靶组织。在一些方面中，恩杂鲁胺可以分散在植入物的聚合物基质中，这可提供特别的优势(例如，更快的洗脱时间，植入物中更高的药物负载量等等)。在具体的方面中，本文提供的药物植入物可含有高浓度的恩杂鲁胺，使得可以将治疗有效量的恩杂鲁胺在长时间段内(例如，6个月或更长)直接施用至前列腺组织，同时维持低的全身恩杂鲁胺浓度。

在各个方面中，本文公开的药物植入物可包含聚合物基质和恩杂鲁胺。在具体情况下，恩杂鲁胺可分散在聚合物基质中。优选地，聚合物基质具有生物相容性并且不可生物降解。药物植入物可植入到靶组织中，并且可以随时间推移释放一定量的恩杂鲁胺。含有恩杂鲁胺的药物植入物可有效治疗疾病或其症状。该疾病可以是，例如，前列腺增生性疾病，诸如前列腺癌和良性前列腺增生。在一些情况下，前列腺癌为去势敏感性前列腺癌或非转移性去势抵抗性前列腺癌。

本文进一步提供了通过向有此需求的受试者的靶组织递送本公开的药物植入物(例如，含有恩杂鲁胺)以在长时间段内递送治疗有效量的恩杂鲁胺来治疗疾病的方法。此外提供了制备药物植入物的方法和包含药物植入物的试剂盒。

药物植入物

本文提供了适合于向靶组织递送恩杂鲁胺的药物植入物(在本文中也称为“植入物”)。在本公开的一些方面中，植入物包含聚合物基质(例如，生物相容性、不可生物降解的)和分散在其中的恩杂鲁胺。该植入物可适合于治疗，例如，前列腺增生性疾病，诸如前列腺癌或良性前列腺增生。在一些情况下，前列腺癌为去势敏感性前列腺癌或非转移性去势抵抗性前列腺癌。

聚合物基质可包括任何聚合物材料。通常，聚合物材料具有生物相容性。如本文所用，术语“生物相容性”是指材料的允许与受试者中的组织长时间接触而不引发毒性或重大损害的特性。在一些情况下，“生物相容性”聚合物材料符合国际标准化组织(ISO)10993-1:2018制定的指导方针。

在一些方面中，聚合物材料可以是“不可生物降解的”或“基本上不可生物降解的”。当用于提及本公开的植入物时，术语“不可生物降解的”或“基本上不可生物降解的”通常是指在植入物的预期使用寿命期间，不能或基本上不能被分解(例如，通过微生物、通过酶(例如，酯酶)、通过氧化)的植入物。例如，本公开的基本上不可生物降解的植入物在将装置植入靶组织中两年后，可保留至少99重量％的聚合物材料。在一些情况下，“不可生物降解的”植入物或聚合物可符合ASTM国际(ASTM International)的可吸收聚合物植入物评估标准指南(Standard Guide for Assessment of Absorbable Polymeric Implants)(ASTMF2902-16)制定的指导方针。

在本公开的某些方面中，聚合物基质可包括聚硅氧烷(硅酮)。硅酮可以是任何生物相容性硅酮。在一些情况下，硅酮可以是医用级硅酮。在一些情况下，硅酮可以是疏水的。在一些情况下，硅酮可以是美国药典(USP)V级或USP VI级认证硅酮。在各个方面中，硅酮可以是乙酰氧基固化硅酮。在一些情况下，硅酮可以是由Elkem制备的硅酮胶(例如，/>Biomedical ADH1 M200；自2020年9月1日起可从silicones.elkem.com/EN/our_offer/Product/90061907/_/SILBIONE-BIO-ADH1-M200访问)。

在其它各个方面中，聚合物材料可以是热塑性聚氨酯。在一些情况下，聚氨酯可以是以下由Lubrizol制备的聚氨酯中的一种或多种：PY-PT72AE、PY-PT87AE、PY-PT87AS、PY-PT83AL和PY-PT43DE20。

在其它各个方面中，聚合物材料可以是聚(乙烯醋酸乙烯酯)(PEVA)。在一些情况下，PEVA可以是由Celanese制备的一种或多种PEVA(例如，商标名为ATEVA)。PEVA的醋酸乙烯酯含量可为从9％至40％。在具体实施例中，醋酸乙烯酯含量为10％。在其它具体实施例中，醋酸乙烯酯含量为28％。在又一些具体实施例中，醋酸乙烯酯含量为40％。

邵氏A硬度量表测量橡胶的硬度。量表上的数字越高，表示材料越坚固，而量表上的数字越低，表示材料越柔软。通常，药物植入物中的聚合物材料具有至少30个硬度的邵氏A硬度。例如，聚合物材料具有至少30个硬度、至少40个硬度、至少50个硬度、至少60个硬度或至少70个硬度的邵氏A硬度。在一个方面中，未固化聚合物材料可具有30个硬度的邵氏A硬度，而固化聚合物材料可具有70个硬度的邵氏A硬度。

植入物可进一步包含治疗活性剂(例如，恩杂鲁胺)。在一些情况下，恩杂鲁胺分散或分布在聚合物基质中。在一些情况下，恩杂鲁胺分散或分布在整个聚合物基质中。在一些情况下，恩杂鲁胺均匀或均质地分散或分布在聚合物基质中。在其它情况下，恩杂鲁胺异质地分散或分布在聚合物基质中。在其它情况下，恩杂鲁胺以梯度分散或分布在聚合物基质中。在具体的方面中，恩杂鲁胺在制备植入物时被分散或分布在聚合物基质中(例如，在固化聚合物材料前，将恩杂鲁胺与聚合物材料混合，如本文所公开的)。在一些情况下，将恩杂鲁胺分散在聚合物基质中可能相对于其它药物植入物(例如，其中药物被封装在胶囊中或管的管腔中的那些药物植入物)更有利。例如，将恩杂鲁胺分散在聚合物基质中可实现植入物中更高的恩杂鲁胺负载量、更快的洗脱速率等。

在本公开的各个方面中，植入物可以从约0.5％w/w至约80％w/w的量包含治疗活性剂(例如，恩杂鲁胺)。例如，植入物可以约0.5％w/w、约1％w/w、约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w、约45％w/w、约50％w/w、约55％w/w、约60％w/w、约65％w/w、约70％w/w、约75％w/w或约80％w/w的量包含治疗活性剂(例如，恩杂鲁胺)。在各个方面中，植入物可以至少约0.5％w/w、至少约1％w/w、至少约5％w/w、至少约10％w/w、至少约15％w/w、至少约20％w/w、至少约25％w/w、至少约30％w/w、至少约35％w/w、至少约40％w/w、至少约45％w/w、至少约50％w/w、至少约55％w/w、至少约60％w/w、至少约65％w/w、至少约70％w/w、至少约75％w/w或至少约80％w/w的量包含治疗活性剂(例如，恩杂鲁胺)。在具体的方面中，恩杂鲁胺以约0.5％w/w、约1％w/w、约5％w/w、10％w/w、约30％w/w、约45％w/w或约60％w/w的量存在于植入物中。在一些情况下，本公开提供了负载有高浓度恩杂鲁胺(例如，约60％w/w或更高)的药物植入物。在一些情况下，植入物可以至少约30％w/w的量含有恩杂鲁胺。在一些情况下，植入物可以至少约45％w/w的量含有恩杂鲁胺。

在本公开的各个方面中，植入物可以从约5％体积/体积(v/v)至约60％v/v的量包含治疗活性剂(例如，恩杂鲁胺)。例如，植入物可以约5％v/v、约10％v/v、约15％v/v、约20％v/v、约25％v/v、约30％v/v、约35％v/v、约40％v/v、约45％v/v、约50％v/v、约55％v/v或约60％v/v的量包含治疗活性剂(例如，恩杂鲁胺)。在各个方面中，植入物可以至少约5％v/v、至少约10％v/v、至少约15％v/v、至少约20％v/v、至少约25％v/v、至少约30％v/v、至少约35％v/v、至少约40％v/v、至少约45％v/v、至少约50％v/v、至少约55％v/v或至少约60％v/v的量包含治疗活性剂(例如，恩杂鲁胺)。在具体的方面中，恩杂鲁胺以至少约30％v/v的量存在于植入物中。

在各个方面中，本公开的植入物可以至少约1mg，例如从约1mg至约10mg的总量包含恩杂鲁胺。在一些情况下，植入物中恩杂鲁胺的总量可为从约8mg至约10mg。例如，植入物可以约1mg、约1.2mg、约1.3mg、约1.4mg、约1.5mg、约1.6mg、约1.7mg、约1.8mg、约1.9mg、约2.0mg、约2.1mg、约2.2mg、约2.3mg、约2.4mg、约2.5mg、约2.6mg、约2.7mg、约2.8mg、约2.9mg、约3.0mg、约3.1mg、约3.2mg、约3.3mg、约3.4mg、约3.5mg、约3.6mg、约3.7mg、约3.8mg、约3.9mg、约4.0mg、约4.1mg、约4.2mg、约4.3mg、约4.4mg、约4.5mg、约4.6mg、约4.7mg、约4.8mg、约4.9mg、约5.0mg、约5.1mg、约5.2mg、约5.3mg、约5.4mg、约5.5mg、约5.6mg、约5.7mg、约5.8mg、约5.9mg、约6.0mg、约6.1mg、约6.2mg、约6.3mg、约6.4mg、约6.5mg、约6.6mg、约6.7mg、约6.8mg、约6.9mg、约7.0mg、约7.1mg、约7.2mg、约7.3mg、约7.4mg、约7.5mg、约7.6mg、约7.7mg、约7.8mg、约7.9mg、约8.0mg、约8.1mg、约8.2mg、约8.3mg、约8.4mg、约8.5mg、约8.6mg、约8.7mg、约8.8mg、约8.9mg、约9.0mg、约9.1mg、约9.2mg、约9.3mg、约9.4mg、约9.5mg、约9.6mg、约9.7mg、约9.8mg、约9.9mg或约10.0mg的总量包含恩杂鲁胺。

在本公开的各个方面中，聚合物材料可以在其中存在恩杂鲁胺的情况下固化。在不希望受理论的束缚的情况下，固化是指通过交联聚合物链使聚合物材料硬化的化学过程。可使用任何方法来固化本公开的聚合物，包括使用电子束、加热和/或添加添加剂。在本公开的各个方面中，可将恩杂鲁胺与未固化聚合物在固化前混合。在一些方面中，聚合物基质可为至少95％固化、至少96％固化、至少97％固化、至少98％固化、至少99％固化、至少99.9％固化或100％固化。

通常，聚合物材料具有低于恩杂鲁胺的熔解温度的模制或固化温度，例如，以防止药物的熔解和/或降解。在一些情况下，聚合物材料可具有低于195℃、低于190℃、低于185℃、低于180℃、低于175℃、低于170℃、低于165℃、低于160℃、低于155℃或低于150℃的模制或固化温度。

在一些情况下，聚合物是热熔性或热塑性塑料，其在高温下变得可模制并且在冷却时硬化(例如，聚氨酯)。在一个具体实例中，恩杂鲁胺可具有约190℃至约192℃的熔解温度，并且聚合物可具有低于约190℃(例如，约170℃)的模制或固化温度。在一些情况下，聚合物是热固性塑料，其通过固化而不可逆地硬化(例如，硅酮)，这可通过添加催化剂和/或加热来促进。在一些情况下，聚合物材料可在室温(例如，约25℃)下固化。在一些情况下，聚合物需要暴露于空气来固化。

在本公开的各个方面中，恩杂鲁胺可以固体形式存在于植入物中。在一些情况下，固体恩杂鲁胺可以在与生物流体接触时溶解(例如，在植入组织中之后)，并且可以从植入物中扩散出来并且进入靶组织。在一些情况下，恩杂鲁胺以结晶形式、半结晶形式或无定形形式存在于植入物中。通常，植入物中恩杂鲁胺的粒径可能对于植入物中药物含量均匀性具有重要性。在不希望受理论的束缚的情况下，小粒径可确保制剂中以及制剂模制时植入物之间的均匀分布。在一些情况下，存在于植入物中的恩杂鲁胺可具有小于约10μm的中值粒径(例如，D50粒径)。在一些情况下，存在于植入物中的恩杂鲁胺可具有小于约15μm的D90粒径。

通常，本公开的植入物具有力学特性，使得植入物可以被成功地部署到靶组织中去。例如，本公开的植入物可以足够坚硬使得其能够被成功地部署到靶组织中，但不能过于坚硬导致其在部署时断裂。应当理解的是，本文所述的装置的力学特性可根据所使用的聚合物材料而变化，并且可以根据经验确定。在一些方面中，含有恩杂鲁胺的植入物可具有至少30个硬度的邵氏A硬度。

在各个方面中，植入物可具有三维形状。该三维形状可以是任何合适的形状。在一些情况下，植入物可以是圆柱形的或基本上圆柱形的。在一些情况下，植入物可以是管状的或基本上管状的。在一些情况下，植入物可以是细长的(例如，可以具有大于宽度的长度)。在一些情况下，植入物可以不是中空的。在一些情况下，植入物可以是杆或杆状的。

在各个方面中，植入物可具有直径。在一些情况下，植入物的直径可以为从约0.1mm至约1.5mm。在一些情况下，植入物的直径可以为从约0.7mm至约1.3mm。在一些情况下，植入物的直径可以为从约0.9mm至约1.1mm。在一些情况下，植入物的直径可以为至少约0.1mm，例如，至少约0.1mm、至少约0.2mm、至少约0.3mm、至少约0.4mm、至少约0.5mm、至少约0.6mm、至少约0.7mm、至少约0.8mm、至少约0.9mm、至少约1.0mm、至少约1.1mm、至少约1.2mm、至少约1.3mm、至少约1.4mm或至少约1.5mm。在一些情况下，植入物的直径可以为小于约1mm，例如，小于约1mm、小于约0.9mm、小于约0.8mm、小于约0.7mm、小于约0.6mm、小于约0.5mm、小于约0.4mm、小于约0.3mm、小于约0.2mm或小于约0.1mm。在一些情况下，植入物的直径可以为至少约0.1mm。在一些情况下，植入物的直径可以为至少约0.8mm。在一些情况下，植入物的直径可以为约1mm。

在各个方面中，植入物可具有长度。在一些情况下，植入物的长度可以为从约1mm至约30mm。在一些情况下，植入物的长度可以为从约5mm至约25mm。在一些情况下，植入物的长度可以为从约10mm至约20mm。在一些情况下，植入物的长度可以为从约12mm至约18mm。在一些情况下，植入物的长度可以为至少约1mm、至少约2mm、至少约3mm、至少约4mm、至少约5mm、至少约6mm、至少约7mm、至少约8mm、至少约9mm、至少约10mm、至少约11mm、至少约12mm、至少约13mm、至少约14mm、至少约15mm、至少约16mm、至少约17mm、至少约18mm、至少约19mm、至少约20mm、至少约21mm、至少约22mm、至少约23mm、至少约24mm、至少约25mm、至少约26mm、至少约27mm、至少约28mm、至少约29mm或至少约30mm。在一些情况下，植入物的长度为至少约1mm。在一些情况下，植入物的长度为至少约3mm。在一些情况下，植入物的长度为约15mm。在一些情况下，植入物的长度可以为小于约30mm，例如，小于约30mm、小于约29mm、小于约28mm、小于约27mm、小于约26mm、小于约25mm、小于约24mm、小于约23mm、小于约22mm、小于约21mm、小于约20mm、小于约19mm、小于约18mm、小于约17mm、小于约16mm、小于约15mm、小于约14mm、小于约13mm、小于约12mm、小于约11mm、小于约10mm、小于约9mm、小于约8mm、小于约7mm、小于约6mm、小于约5mm、小于约4mm、小于约3mm、小于约2mm或小于约1mm。

在各个方面中，植入物可具有体积。在一些情况下，植入物的体积可以为从约0.1mm³至约30mm³。例如，植入物的体积可以为约0.1mm³、约0.5mm³、约1mm³、约5mm³、约10mm³、约15mm³、约20mm³、约25mm³或约30mm³。在一些情况下，植入物的体积可以为约10mm³。

在各个方面中，植入物可缺少包衣、覆盖物或鞘管。例如，在一些情况下，植入物的外表面的一部分可能未被包被或包覆，使得植入物的未包被或未包覆部分的外表面在植入后直接暴露于或直接接触生物环境(例如，靶组织、生物流体)。在一些实例中，植入物的整个外表面或基本上整个外表面未被包覆或未被包被，使得植入物的整个外表面或基本上整个外表面在植入后直接暴露于或直接接触生物环境。在其它情况下，少于植入物的整个外表面在植入后直接暴露于或直接接触生物环境。例如，在一些情况下，至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的植入物的外表面在植入后直接暴露于或直接接触生物环境。在一些情况下，至少约50％的植入物的外表面在植入后直接暴露于或直接接触生物环境。在一些情况下，植入物可缺少鞘管、支架、保持构件、保持架或用于将植入物保持在靶组织中的任何其它另外的工具。在一些情况下，植入物可基本上由聚合物基质和分散于其中的治疗活性剂(例如，恩杂鲁胺)组成。

在一些情况下，植入物可包含包衣。在一些情况下，包衣可包覆植入物。在一些情况下，包衣可部分包覆植入物。在一些情况下，包衣可基本上包覆植入物。在一些情况下，植入物可包含由第一聚合物材料制成的芯体，和由第二聚合物材料制成的包衣。在一个非限制性实例中，本公开的植入物可包含由硅酮包衣包围的非硅酮芯体。在一些情况下，本公开的植入物不包含金属。

在各个方面中，当植入物被植入到受试者体内时，植入物可防止包含在其中的恩杂鲁胺的调节。调节可包括但不限于降解、化学修饰等。例如，组织的生物环境可能包括能够使药物降解的降解剂(例如，酯酶、酰胺酶)。在一些情况下，植入物可通过防止降解剂穿透植入物来保护治疗活性剂免受降解。在各个方面中，可进行体外稳定性测试来确定植入物对包含在其中的治疗活性剂的保护作用。在此类情况下，治疗活性剂可能能够从植入物中扩散出来同时在植入物内保持体内稳定性。在各个方面中，降解剂降解植入物中治疗活性剂的能力可通过模拟体内稳定性测定来确定。在非限制性实例中，包含治疗活性剂的本公开的植入物可在包含降解剂(已知可降解该治疗活性剂)的溶液中温育。温育一段时间之后，可从植入物中提取治疗活性剂并且测量降解峰(例如，通过高效液相色谱法(HPLC))。

在本公开的各个方面中，本公开的植入物可被配置为直接递送到受试者的靶组织。在一些情况下，靶组织可以是前列腺组织。在一些情况下，本公开的植入物可被配置为递送到邻近或靠近靶组织的组织中。在一些情况下，治疗活性剂可以受控方式从植入物中扩散出来并且直接作用于靶组织。

在各个方面中，本公开的植入物可被配置为保留在靶组织中持续一段时间。在一些情况下，本公开的植入物可被配置为无限期地保留在靶组织中(例如，永不移除)。在一些情况下，可将两个或更多个本公开的植入物植入到靶组织中。例如，可将2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或多于20个植入物植入在靶组织中。在一些情况下，可将两个或更多个植入物植入在靶组织的不同位点(例如，以将药物递送到靶组织的不同位点)。在一些情况下，可将两个或更多个植入物彼此靠近地植入到靶组织内。在一些情况下，可以植入一个或多个初始植入物，并且可以在药物已经从初始植入物中耗尽之后随后植入另外的植入物。例如，一个或多个另外的植入物可在药物已经停止或基本上停止从一个或多个初始植入物中洗脱之后植入。在一些情况下，当置于受试者的靶组织中时，本公开的植入物可通过超声可见。在此类情况下，可以非侵入性地监测植入物的位置。在一些情况下，在植入受试者体内之前，可对植入物进行灭菌。在一些情况下，可经由γ灭菌对植入物进行灭菌。

在各个方面中，本公开的植入物可能能够递送恩杂鲁胺的持续释放持续一段时间。例如，本公开的植入物可能能够持续释放恩杂鲁胺。如本文所用，“持续释放”是指在植入靶组织中之后，植入物释放一定量的药物持续长时间段的能力。在一些情况下，本公开的植入物可能能够向靶组织递送一定量的药物持续至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月。在具体的情况下，在植入到靶组织(例如，前列腺组织或邻近或靠近前列腺的组织)中后，本公开的植入物可能能够递送至少0.5μg/天的恩杂鲁胺持续至少6个月。在一些情况下，在植入到靶组织(例如，前列腺组织或邻近或靠近前列腺的组织)中后，本公开的植入物可能能够(例如，向靶组织)递送至少0.1μg/天的恩杂鲁胺持续长达24个月。

在一些情况下，本公开的药物植入物可表现出以下特征中的一种或多种或全部：在第1天不超过2,000微克的恩杂鲁胺在体外模型中的累积释放，到第60天不超过12,000微克的恩杂鲁胺在体外模型中的累积释放，以及到第120天不超过16,000微克的恩杂鲁胺在体外模型中的累积释放。在一些情况下，本公开的药物植入物可表现出以下特征中的一种或多种或全部：在第1天至少10微克的恩杂鲁胺在体外模型中的累积释放，到第60天至少200微克的恩杂鲁胺在体外模型中的累积释放，以及到第120天至少300微克的恩杂鲁胺在体外模型中的累积释放。体外模型可包括在连续搅拌下将药物植入物在1％十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液中于37℃下温育指定时间段。

制备药物植入物的方法

本文进一步提供了制备本文所述的植入物的方法。本公开的制备药物植入物的方法的非限制性实例可如实例1至实例3中所提供。

在一些方面中，方法可涉及将一定量的聚合物材料与一定量的恩杂鲁胺混合以形成混合物。在一些情况下，聚合物是热固性塑料，并且恩杂鲁胺被混合到未固化的聚合物材料中。在一些情况下，聚合物是热塑性塑料，并且恩杂鲁胺被混合到聚合物材料的溶液或熔体中。方法可进一步涉及模制混合物以形成模制结构。模制结构可通过在模具中模制混合物(例如，传递模制工艺)、通过挤出混合物(例如，通过管)或通过任何其它工艺来形成。在热固性塑料情况下，方法可进一步涉及允许模制混合物在高温或没有高温的情况下固化一段时间。在一些情况下，聚合物材料可以是本文提供的任何生物相容性硅酮。在一个示例性方面中，硅酮可为ADH1 M200。在热塑性塑料的情况下，可如所描述的在高温下模制混合物并且冷却以固化聚合物。在一些情况下，热塑性塑料可为本文提供的任何生物相容性聚氨酯。在一些情况下，模制包括使用柱塞式挤出机或双螺杆挤出机来挤出混合物。在一些情况下，模制包括注塑模制。

在一些方面中，混合物可进一步包含溶剂。可用溶剂的非限制性实例包括戊烷、庚烷、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃和己烷。溶剂可用于，例如，降低液体聚合物的粘度。在一些方面中，混合物可通过传递模制工艺或通过挤出(例如，通过管)进行模制。

治疗活性剂(例如，恩杂鲁胺)可以一定量提供在混合物中，使得植入物中活性剂的总量可为从约0.5％w/w至约80％w/w，例如，约0.5％w/w、约1％w/w、约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w、约45％w/w、约50％w/w、约55％w/w、约60％w/w、约65％w/w、约70％w/w、约75％w/w或约80％w/w。在一些情况下，植入物中活性剂(例如，恩杂鲁胺)的总量可为至少约0.5％w/w、至少约1％w/w、至少约5％w/w、至少约10％w/w、至少约15％w/w、至少约20％w/w、至少约25％w/w、至少约30％w/w、至少约35％w/w、至少约40％w/w、至少约45％w/w、至少约50％w/w、至少约55％w/w、至少约60％w/w、至少约65％w/w、至少约70％w/w、至少约75％w/w或至少约80％w/w。恩杂鲁胺可以一定量提供于混合物中，使得植入物中恩杂鲁胺的总量可为从约1mg至约10mg。

在一些方面中，热模制包括在约150℃至约200℃，例如，约150℃、约155℃、约160℃、约165℃、约170℃、约175℃、约180℃、约185℃、约190℃、约195℃或约200℃下加热和模制混合物(例如，传递模制、挤出或其它工艺)。模制温度通常取决于所选的聚合物材料。通常，聚合物材料的模制温度选择为使得其低于治疗活性剂的熔解温度。对于热塑性塑料来说，在模制前，将混合物加热足够的时间以达到可模制状态。在一些情况下，将混合物加热从约3分钟至约8分钟，例如，约3分钟、约4分钟、约5分钟、约6分钟、约7分钟或约8分钟。在一些情况下，恩杂鲁胺的熔解温度(例如，约190℃至约192℃)可高于硅酮的模制温度。

在一些方面中，混合物可进一步包含溶剂。可用溶剂的非限制性实例包括戊烷、庚烷、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃和己烷。溶剂可用于，例如，降低液体聚合物的粘度。在一些方面中，混合物可通过传递模制工艺或通过挤出(例如，通过管)进行模制。

在制备本文所提供的植入物之后，方法可进一步包括对植入物进行一种或多种分析。在一些情况下，该一种或多种分析可以是差示扫描量热法(DSC)(例如，以确定植入物的固化速率和/或评价药物的特性)。在一些情况下，该一种或多种分析可以是植入物在替代组织中的部署。在一些情况下，该一种或多种分析可以是洗脱测试(例如，以评估药物自植入物的洗脱速率)。在一些情况下，该一种或多种分析可以是体内稳定性测试(例如，以评估降解剂穿透植入物的能力)。在一些情况下，该一种或多种分析可以是粘度测定法。在一些情况下，该一种或多种分析可以是流变仪的使用(例如，以评估制剂的粘度和固化概况)。在一些情况下，该一种或多种分析可以是高压液相色谱法(例如，以确认含量均匀性并且评估药物制剂和模制植入物中的杂质)。在一些情况下，该一种或多种分析可以是动态力学分析(DMA)(例如，以评估植入物的力学特性来确保其被正确部署)。

治疗方法

本文公开了治疗受试者中疾病(或其症状)的方法。术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treat)”在本文中可互换使用，并且是指向有此需求的受试者提供治疗益处。例如，治疗疾病或病症包括改善、消除、减少、缓解或治愈疾病或病症。治疗疾病或病症还包括改善、消除、减少、缓解或治愈与疾病或病症相关的一种或多种症状。当用于提及肿瘤时，治疗包括缩小或减小肿瘤的大小或肿瘤体积。

在各个方面中，受试者可以是已经被诊断为患有疾病(或其一种或多种症状)，可以是怀疑患有疾病(或其一种或多种症状)或者可以是处于患有疾病(或其一种或多种症状)的风险当中。在一些情况下，方法包括将本公开的植入物植入到受试者的靶组织中。本公开的植入物可以通过任何方法植入到靶组织中。在一些情况下，植入物可以通过手术方法或非手术方法植入到靶组织中。在一些情况下，植入物可以使用标准手术工具，例如，通常用于活检或近距放射疗法的工具植入。在一些情况下，植入物可以通过使用，例如，针、镊子、导管(例如，带有管腔)植入到靶组织中。例如，在一个实施例中，植入物可以通过来自针或导管的管腔的部署而植入到靶组织中。在一些情况下，植入物可以使用前列腺活检针的套管植入到靶组织中。在一些情况下，植入物可以使用针植入到靶组织中。在一些情况下，植入物的部署可通过超声引导。在一些情况下，植入物可通过经会阴植入(例如，通过使用模板引导针)而植入。在一些情况下，植入物可以是无菌的并且被置于包装中。

在一个非限制性实例中，将本公开的植入物部署到靶组织中的方法可涉及将细长管的远端置于靶组织(例如，前列腺或邻近前列腺的组织)中。在一些情况下，细长管可以是具有管腔的针。细长管可以具有尖端，使得细长管的远端能够穿透靶组织。在一些情况下，细长管的远端可以通过栅格(例如，引导模板)的第一部分放置，使得可以确定该细长管在受试者体内的第一位置。栅格可实现植入物在靶组织中的适当放置。在一些情况下，套管针放置于细长管的管腔中。方法可涉及将细长管(在有或没有套管针放置于细长管的管腔中的情况下)插入靶组织。方法可进一步涉及，当使用套管针时，将套管针从细长管的管腔中移除，同时将细长管的远端保持在靶组织中。方法可进一步涉及将本公开的植入物放置于细长管的管腔中。植入物可以通过钝端杆(例如，管芯)推动通过细长管的管腔，该钝端杆的尺寸适配于细长管的管腔内。管芯可用于将植入物从细长管的近端推向细长管的远端。方法可进一步涉及，当保持管芯在适当位置时，将细长管从靶组织中移除。由于细长管被从靶组织中移除，管芯可以将植入物推出细长管外并且进入靶组织。方法可进一步涉及将管芯和细长管两者一起从靶组织中移除。

在一些方面中，方法可涉及将多于一个植入物植入到受试者的靶组织中。例如，方法可涉及将第一植入物植入到靶组织的第一部分中，并且将第二植入物植入到靶组织的第二部分中。在一些情况下，靶组织的第一部分和靶组织的第二部分可以不同。在一些情况下，第一植入物可包含第一治疗活性剂(例如，恩杂鲁胺)并且第二植入物可包含第二治疗活性剂。在一些情况下，第一治疗活性剂(例如，恩杂鲁胺)和第二治疗活性剂可以相同。在其它情况下，第一治疗活性剂(例如，恩杂鲁胺)和第二治疗活性剂可以不同。在一些情况下，栅格(例如，引导模板)可用于将第一植入物定位在靶组织的第一部分中，并且将第二植入物定位在靶组织的第二部分中。在一些情况下，第一植入物和/或第二植入物可以使用超声引导进行定位。

在一些方面中，方法可进一步包括将另外的植入物植入到靶组织中。例如，方法可进一步包括将第三植入物植入到靶组织的第三部分中，将第四植入物植入到靶组织的第四部分中，将第五植入物植入到靶组织的第五部分中，将第六植入物植入到靶组织的第六部分中，将第七植入物植入到靶组织的第七部分中，将第八植入物植入到靶组织的第八部分中，等等。第三、第四、第五、第六、第七、第八或更多的治疗活性剂可以各自相同、不同或其组合。在一些情况下，至少三个植入物被植入到靶组织中。例如，至少三个植入物可通过经会阴施用而植入到前列腺或邻近或靠近前列腺的组织中。

在一些方面中，可在手术治疗前列腺癌之前将一个或多个植入物植入到前列腺或邻近或靠近前列腺的组织中。例如，可在进行前列腺切除术之前(例如，一周前、两周前、三周前等等)将一个或多个植入物植入到前列腺或邻近或靠近前列腺的组织中。在此类情况下，前列腺切除术可移除前列腺或其一部分。在一些情况下，前列腺切除术可从受试者中移除一个或多个植入物。在其它情况下，一个或多个植入物可以植入到前列腺或邻近或靠近前列腺的组织中，并且可以无限期地保留在前列腺中。例如，一个或多个植入物可向前列腺组织提供治疗有效量的恩杂鲁胺持续一定时间段，使受试者处于前列腺癌的缓解或治愈状态。

如本文所用，术语“受试者”通常是指脊椎动物，诸如哺乳动物，例如人类。哺乳动物包括但不限于鼠、猿猴、人类、实验用动物、家畜、运动动物和宠物。在一些情况下，本文所述的方法可用于源自受试者的组织和此类组织的后代。组织可从受试者体内获得。在一些情况下，组织可以体外培养。

在一些方面中，本文提供的方法可用于治疗有此需求的受试者。在一些情况下，受试者可患有疾病。在一些情况下，受试者可以是人类。在一些情况下，人类可以是在医院或诊所的患者。在一些情况下，受试者可以是非人类动物，例如，非人灵长类动物、家畜动物、家养宠物或实验动物。例如，非人类动物可以是类人猿(例如，黑猩猩、狒狒、大猩猩或红毛猩猩)、旧世界猴(例如，恒河猴)、新世界猴、狗、猫、野牛、骆驼、牛、鹿、猪、驴、马、骡、美洲驼、绵羊、山羊、水牛、驯鹿、牦牛、小鼠、大鼠、兔或任何其它非人类动物。

在受试者可以是人类的情况下，受试者可以为任何年龄。在一些情况下，受试者可以为约50岁或更大年纪。在一些情况下，受试者可以为约55岁或更大年纪。在一些情况下，受试者可以为约60岁或更大年纪。在一些情况下，受试者可以为约65岁或更大年纪。在一些情况下，受试者可以为约70岁或更大年纪。在一些情况下，受试者可以为约75岁或更大年纪。在一些情况下，受试者可以为约80岁或更大年纪。在一些情况下，受试者可以为约85岁或更大年纪。在一些情况下，受试者可以为约90岁或更大年纪。在一些情况下，受试者可以为约95岁或更大年纪。在一些情况下，受试者可以为约100岁或更大年纪。在一些情况下，受试者可以为约50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100或大于100岁。在一些情况下，受试者可以为约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或大于20岁。

在一些情况下，本文提供的方法可治疗受试者中的疾病。在一些情况下，本文提供的方法可减轻或减少疾病的症状。在一些情况下，本文提供的方法可导致与疾病相关的一种或多种症状的严重程度的降低。在一些情况下，本文提供的方法可减缓、中断或逆转与疾病相关的一种或多种症状的进展。在一些情况下，本文提供的方法可防止与疾病相关的一种或多种症状的发展。在一些情况下，本文提供的方法可减缓、中断或逆转疾病的进展，如通过所经历的症状的数量和严重程度所测量的。

在一些情况下，疾病可以是增生性疾病或病症。在一些情况下，增生性疾病或病症可以是癌症。在一些情况下，受试者可患有肿瘤。在一些情况下，方法可减小肿瘤的大小。在一些情况下，方法可以至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或约100％减小肿瘤的大小。

在一些方面中，增生性疾病或病症可以是前列腺增生性疾病或病症。在一个非限制性实例中，前列腺增生性疾病或病症可以是前列腺癌。前列腺癌可以是腺癌、肉瘤、神经内分泌肿瘤、小细胞癌、移行细胞癌或鳞状细胞癌。在一些情况下，前列腺癌是去势敏感性前列腺癌或非转移性去势抵抗性前列腺癌。在另一非限制性实例中，前列腺增生性疾病或病症可以是良性前列腺增生。

方法可用于将治疗有效量的恩杂鲁胺递送到靶组织。在一些情况下，方法可涉及将药物植入物递送到受试者的靶组织(或邻近靶组织的组织)。任何组织均可适合于递送本公开的药物植入物。在示例性情况下，靶组织可以是前列腺、邻近前列腺的组织或两者。靶组织的非限制性实例包括乳房、胰腺、膀胱、脑、皮肤、肾脏、肺、肝、舌头、食道、胃、肠、胆囊、心脏、垂体、松果体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、眼睛、骨骼、输卵管、子宫、卵巢、鼻窦、内耳(咽鼓管)、睾丸和颈部。

在本公开的各个方面中，方法提供用于将本公开的药物植入物植入到受试者的靶组织(或邻近组织)中，其中该植入物向靶组织递送治疗有效量的恩杂鲁胺。如本文所用，当用于提及药物或治疗活性剂时，“治疗有效量”是指能够在受试者中引起治疗反应的药物或治疗活性剂的量。在本公开的各个方面中，植入物可向受试者的组织递送治疗有效量的药物从6个月至24个月。在一些情况下，植入物可向受试者的组织递送治疗有效量的药物持续6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月或24个月。在一些情况下，植入物可向受试者的组织递送治疗有效量的药物持续至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少13个月、至少14个月、至少15个月、至少16个月、至少17个月、至少18个月、至少19个月、至少20个月、至少21个月、至少22个月、至少23个月或至少24个月。

在本公开的各个方面中，治疗有效量的药物可以为至少约0.1μg/天。在一些情况下，治疗有效量的药物可以为至少约0.1μg/天、约0.2μg/天、约0.3μg/天、约0.4μg/天、约0.5μg/天、约0.6μg/天、约0.7μg/天、约0.8μg/天、约0.9μg/天、约1μg/天、约2μg/天、约3μg/天、约4μg/天、约5μg/天、约6μg/天、约7μg/天、约8μg/天、约9μg/天、约10μg/天、约15μg/天、约20μg/天、约25μg/天、约30μg/天、约35μg/天、约40μg/天、约45μg/天、约50μg/天、约55μg/天、约60μg/天、约65μg/天、约70μg/天、约75μg/天、约80μg/天、约85μg/天、约90μg/天、约95μg/天、约100μg/天、约110μg/天、约120μg/天、约130μg/天、约140μg/天、约150μg/天、约160μg/天、约170μg/天、约180μg/天、约190μg/天、约200μg/天、约210μg/天、约220μg/天、约230μg/天、约240μg/天、约250μg/天、约260μg/天、约270μg/天、约280μg/天、约290μg/天、约300μg/天、约310μg/天、约320μg/天、约330μg/天、约340μg/天、约350μg/天、约360μg/天、约370μg/天、约380μg/天、约390μg/天、约400μg/天、约410μg/天、约420μg/天、约430μg/天、约440μg/天、约450μg/天、约460μg/天、约470μg/天、约480μg/天、约490μg/天、约500μg/天、约510μg/天、约520μg/天、约530μg/天、约540μg/天、约550μg/天、约560μg/天、约570μg/天、约580μg/天、约590μg/天、约600μg/天、约610μg/天、约620μg/天、约630μg/天、约640μg/天、约650μg/天、约660μg/天、约670μg/天、约680μg/天、约690μg/天、约700μg/天、约710μg/天、约720μg/天、约730μg/天、约740μg/天、约750μg/天、约760μg/天、约770μg/天、约780μg/天、约790μg/天、约800μg/天、约810μg/天、约820μg/天、约830μg/天、约840μg/天、约850μg/天、约860μg/天、约870μg/天、约880μg/天、约890μg/天、约900μg/天、约910μg/天、约920μg/天、约930μg/天、约940μg/天、约950μg/天、约960μg/天、约970μg/天、约980μg/天、约990μg/天、约1000μg/天或更高。应当理解，药物的治疗有效量可根据药物和/或待治疗疾病而变化，并且可以根据经验确定。

在各个方面中，植入物可导致恩杂鲁胺从植入物到靶组织的累积释放。在一些情况下，在第1天，恩杂鲁胺从植入物的体外累积释放可以为至少140μg。在一些情况下，在第60天，恩杂鲁胺从植入物的体外累积释放可以为至少1,000μg。在一些情况下，在第120天，恩杂鲁胺从植入物的体外累积释放可以为至少1,500μg。在一些情况下，在植入时存在于植入物中的恩杂鲁胺总量的至少50％在植入100天后仍保留在聚合物基质中。在各个方面中，植入物可导致以下中的一种或多种的恩杂鲁胺在体外模型中的累积释放：在第1天不超过2,000微克，到第60天不超过12,000微克，并且到第120天不超过16,000微克。在各个方面中，植入物可导致以下中的一种或多种的恩杂鲁胺在体外模型中的累积释放：在第1天至少10微克，到第60天至少200微克，并且到第120天至少300微克。体外模型可包括在连续搅拌下将药物植入物在1％十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液中于37℃下温育指定时间段。

在本公开的各个方面中，植入物可被配置为在靶组织中保留一段时间。在一些情况下，植入物可被配置为在靶组织中保留长时间段(例如，数月至数年)或无限期地保留于其中(例如，可永不移除)。例如，在植入物已经将包含于其中的所有治疗活性剂递送到受试者之后，植入物(不含治疗活性剂)可保留在靶组织中。在一些情况下，如果需要额外治疗，可将一个或多个另外的植入物递送到靶组织(无需移除初始植入物)。在一些情况下，植入物可由不可生物降解和/或不可吸收的聚合物材料制成，使得聚合物材料在靶组织中在长时间段内或无限期地保持基本上完整。

有利地，本公开的植入物能够向前列腺组织或邻近或靠近前列腺的组织递送治疗有效量的恩杂鲁胺持续长时间段(例如，至少6个月)。此外，本公开的植入物能够局部地向前列腺递送高浓度的恩杂鲁胺，同时维持低的全身恩杂鲁胺浓度。在一些情况下，本公开的植入物可降低或防止由于高全身恩杂鲁胺浓度引起的毒性。

在各个方面中，通过本公开的植入物而施用于受试者的恩杂鲁胺的总剂量小于当通过全身(例如，口服)施用而施用于受试者时的恩杂鲁胺的总剂量。恩杂鲁胺的标准口服给药方案包括用于前列腺癌的240mg/天恩杂鲁胺单药治疗。有利地，本公开的植入物提供用于施用相对于口服给药方案的较低总剂量的恩杂鲁胺。在一些情况下，在6个月的时间段内施用于受试者的恩杂鲁胺的总量为小于100mg。

在各个方面中，将本公开的药物植入物植入到前列腺或邻近或靠近前列腺的组织中导致恩杂鲁胺的血药浓度基本上小于当恩杂鲁胺通过全身(例如，口服)施用而施用于受试者时获得的恩杂鲁胺的血药浓度。例如，恩杂鲁胺的稳态血药浓度(假设240mg的每日剂量)据报道为约6μg/ml。在一些情况下，将本公开的植入物植入到前列腺或邻近或靠近前列腺的组织中导致小于约6μg/ml的恩杂鲁胺的稳态血药浓度。

试剂盒

本文进一步提供了试剂盒。在一些方面中，试剂盒可包含如本所述的一个或多个植入物。例如，试剂盒可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或多于20个植入物。在一些情况下，一个或多个植入物可包含有包含在其中的治疗活性剂。在一些情况下，一个或多个植入物中的每一个可包含恩杂鲁胺。在其它情况下，一个或多个植入物中的每一个可包含一种或多种不同的治疗活性剂。

在一些方面中，试剂盒可包含一个或多个手术工具，诸如针或镊子。在一些方面中，试剂盒可包装在无菌包装中。在一些情况下，无菌包装包括箔纸。在一些方面中，试剂盒可进一步包含用于将植入物植入受试者的组织中的说明书。

某些术语

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有所要求保护主题所属技术领域中的技术人员通常所理解的相同含义。应当理解的是，前述一般描述和以下详细描述仅是示例性和说明性的，并非对任何所要求保护主题的限制。

在本申请中，单数的使用包括复数，除非另有明确说明。必须注意的是，如在说明书及所附权利要求中所使用的，单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”包括复数指代，除非上下文另有明确说明。在本申请中，“或”的使用意味着“和/或”，除非另有说明。此外，术语“包括(including)”以及其它形式，诸如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用是非限制性的。

如本文所用，范围和量可以表达为“约”特定值或范围。约还包括确切量。因此，“约5μL”意味着“约5μL”和“5μL”。通常，术语“约”包括预期将在实验误差范围内的量，例如，15％、10％或5％内。

本文中使用的章节标题仅用于组织目的，不得解释为限制所描述的主题。

实例

实例1.用于制备植入物-乙酰氧基固化硅酮的方法

植入物的制备包括两个主要步骤：用弹性体(例如，乙酰氧基固化硅酮)配制活性药物成分(API)(例如，恩杂鲁胺)，以确保API在聚合物基质中的均匀混合，以及模制植入物，以确保产品可如预期部署到器官。

配制

植入物配制包含医用级硅酮作为赋形剂与API混合。溶剂用于降低硅酮的粘度(如果需要的话)以掺入所需的API负载。

恩杂鲁胺制剂使用离心混合器制备。将所需量的硅酮加入到混合杯中，同时加入同等重量的溶剂(可溶解硅酮的溶剂；例如，戊烷)。将硅酮和溶剂高速混合直到硅酮的粘度降低，使其可流动。然后将API粉末掺入混合杯中并且高速混合直到获得没有干燥的API斑点的明显光滑的混合物。然后移除溶剂(有或没有真空的情况下)，留下硅酮和API的糊状物。可以将一部分溶剂(高达50％w/w)留在混合物中，以减缓固化过程并且延长使用寿命以及降低粘度，以帮助模制或挤出。下表1示出了制备为10％重量负载的恩杂鲁胺的配制的实例。

该方法可用于用弹性体(例如，乙酰氧基固化硅酮)配制活性药物成分(例如，恩杂鲁胺)，从低至10％重量负载到超过70％重量负载。

可以使用无溶剂的其它方法来实现相同的混合均匀性，诸如剪切混合。有助于降低粘度和溶解硅酮的其它溶剂(例如，二氯甲烷、四氢呋喃、己烷、戊烷、庚烷、甲苯等)也可用于配制。

表1.示例性制剂组成

模制

植入物杆通过挤出恩杂鲁胺制剂(例如，通过管)来制备。将模制杆在环境温度下固化预定时间(约1天至3天)以确保硅酮已经固化。固化后，将杆拉出管道外并且切割成一定长度，并且进行表征。

实例2.用于制备植入物的方法-热塑性聚氨酯溶剂工艺

在本实例中，植入物配制包括热塑性聚氨酯作为赋形剂与API混合。

配制

溶剂用于溶解聚氨酯以实现与API的复合，从而形成所需负载下的均匀分散。复合后，移除溶剂，并且通过传递模制或挤出将所得的聚氨酯-API团粒模制为植入物杆。

将聚氨酯团粒加入到含有溶剂(例如，二氯甲烷)的混合杯中，并且在搅拌下于37℃下温育若干小时，直到实现聚氨酯的溶解。聚氨酯和溶剂的比率被选择为实现聚氨酯的完全溶解和具有足够低的粘度(例如，按重量计约20％的固体含量)以用于混合的溶液。然后将API粉末加入到溶液中并且高速混合直到获得没有干燥的API斑点的明显光滑的混合物。下表2示出了以30％ API w/w制备的制剂的实例。然后在真空下移除溶剂，留下可用于热模制的由聚氨酯、API和残留溶剂组成的大团粒。下表3示出了溶剂移除条件的实例集。溶解聚氨酯的其它溶剂(例如，四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等)也可用于配制。

表2.示例性制剂组成

组分	添加重量(g)
		Lubrizol Pathway PT-87AS	1g
溶剂	6g
		恩杂鲁胺研磨粉末	0.45g

表3.示例性溶剂移除条件

模制

植入物杆使用(例如，铝)模具(例如，经由传递模制工艺)或通过挤出恩杂鲁胺制剂(例如，通过管)来制备。在注射或挤出之前，将制剂在一定温度(约150℃至200℃)下熔化若干分钟(约3分钟至8分钟)。固化后，将模具冷却，并且对杆进行脱模以进行表征。

实例3.用于制备植入物的方法-热塑性聚氨酯和聚乙烯醋酸乙烯酯挤出工艺

在本实例中，植入物配制包括热塑性聚氨酯或聚乙烯醋酸乙烯酯作为赋形剂与API混合。

配制

将研磨的赋形剂粉末(热塑性聚氨酯或聚乙烯醋酸乙烯酯)连同API(恩杂鲁胺)一起加入到混合杯中。将该杯高速混合直到粉末完全掺入。下表4示出了50％ API重量负载的2克粉末混合物的典型测量值。针对不同目标负载调整比率。

表4.示例性制剂组成-50％恩杂鲁胺重量负载

组分	添加重量(g)
		低温研磨Lubrizol Pathway PT-87AE	1g
恩杂鲁胺研磨粉末	1g

模制

植入物杆使用挤出工艺来制备。将可分量的粉末混合物(0.5-1g)放置在与Rolenn压力机兼容的定制设计的挤出夹具的空腔中。然后将柱塞放置在空腔中，并且将夹具放置在压力机中。压力机夹持向下以将可分量的混合物加热至大约150℃，持续1分钟至3分钟。激活传递压力以将柱塞推入空腔中，迫使熔化的粉末混合物通过位于夹具侧面上的挤出喷嘴。可以调整喷嘴直径以获得具有一定直径的植入物。当挤出的绳状物离开夹具时，将其收集起来。当其被冷却几秒之后，可将其切割成植入物杆所需的长度。

该工艺可以用含有研磨赋形剂和API粉末的粉末混合物或者来自如本文所述的溶剂混合物的均匀团粒来完成。

实例4.含恩杂鲁胺制剂和植入物的表征

使用各种分析技术来表征制剂和模制植入物。差示扫描量热法(DSC)用于，例如，确定植入物的固化速率和评价药物的特性。洗脱测试用于评估药物自植入物的洗脱速率。高压液相色谱法(HPLC)用于，例如，确认含量均匀性和评估药物制剂和模制杆中的杂质。

实例5.本公开各种药物植入物的洗脱测试

根据本文提供的实施例对各种药物植入物进行洗脱测试。根据下表5用恩杂鲁胺对三组聚合物进行了测试：具有乙酰氧基固化系统的硅酮(Elkem M200)、热塑性聚氨酯(Lubrizol Pathway)和乙烯醋酸乙烯酯(Celanese ATEVA)。测试了若干种百分比的醋酸乙烯酯(10％、28％、40％)。药物植入物根据上述实例1至实例3制备。

表5.用于洗脱测试的聚合物和恩杂鲁胺负载的总结

聚合物	恩杂鲁胺负载
		硅酮(M200)	10％，70％
TPU 16HRLN	10％，70％
		PEVA 10％醋酸乙烯酯	50％
PEVA 28％醋酸乙烯酯	10％，70％
		PEVA 40％醋酸乙烯酯	50％

将药物植入物在1％十二烷基硫酸钠水溶液中于37℃下温育长达35天。图1A和1B描绘了来自各种药物植入物的恩杂鲁胺的释放速率和累积释放。图2A和2B描绘了来自乙烯醋酸乙烯酯植入物的恩杂鲁胺的释放速率和累积释放。图3A和3B描绘了来自热塑性聚氨酯植入物的恩杂鲁胺的释放速率和累积释放。图4A和4B描绘了来自乙酰氧基固化硅酮植入物的恩杂鲁胺的释放速率和累积释放。

还进行了洗脱建模。将数据拟合到功率曲线以预测未来的洗脱速率。图5描绘了针对硅酮和乙烯醋酸乙烯酯药物植入物的恩杂鲁胺的预计洗脱速率。水平线示出了对于每种测试制剂的总恩杂鲁胺负载。下表6总结了洗脱建模数据。

表6.预计洗脱速率

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Claims (61)

1.一种药物植入物，其包含：

a)生物相容性、不可生物降解的聚合物基质；以及

b)分散于所述生物相容性、不可生物降解的聚合物基质中的恩杂鲁胺。

2.根据权利要求1所述的药物植入物，其中所述恩杂鲁胺以从约10％w/w至约80％w/w的量存在于所述药物植入物中。

3.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中所述恩杂鲁胺在所述药物植入物中的总剂量为从约1mg至约10mg。

4.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中在植入受试者体内6个月后，所述药物植入物释放至少约0.1μg/天的所述恩杂鲁胺。

5.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中所述恩杂鲁胺在体外模型中的累积释放为

(i)在第1天不超过2000微克，到第60天不超过12,000微克，并且到第120天不超过16,000微克；并且为

(ii)在第1天至少10微克，到第60天至少200微克，并且到第120天至少300微克，

其中所述体外模型包括在连续搅拌下将所述药物植入物在1％十二烷基硫酸钠水溶液中于37℃下温育。

6.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中所述生物相容性、不可生物降解的聚合物基质为硅酮。

7.根据权利要求6所述的药物植入物，其中所述硅酮为乙酰氧基固化硅酮。

8.根据权利要求1至5中任一项所述的药物植入物，其中所述生物相容性、不可生物降解的聚合物基质为热塑性聚氨酯或聚(乙烯醋酸乙烯酯)。

9.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中在植入100天后，至少50％的所述恩杂鲁胺保留在所述生物相容性、不可生物降解的聚合物基质中。

10.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中在植入至少600天后，至少99重量％的所述生物相容性、不可生物降解的聚合物基质保留在受试者的靶组织中。

11.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中所述恩杂鲁胺呈固体形式。

12.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中所述恩杂鲁胺呈结晶形式、半结晶形式或无定形形式。

13.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中当负载有60％w/w的所述恩杂鲁胺时，所述药物植入物具有至少20个硬度的邵氏A硬度。

14.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中当置于受试者的靶组织中时，所述药物植入物通过超声可见。

15.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中所述恩杂鲁胺具有高于所述聚合物基质的模制或固化温度的熔解温度。

16.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中所述药物植入物抑制所述药物植入物中所述恩杂鲁胺的调节。

17.根据权利要求16所述的药物植入物，其中所述调节包括降解。

18.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中所述药物植入物是细长的。

19.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中所述药物植入物是圆柱形的。

20.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中所述药物植入物是管状的。

21.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中所述药物植入物是杆状的。

22.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中所述药物植入物的直径为从约0.1mm至约1.5mm。

23.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中所述药物植入物的长度为从约1mm至约30mm。

24.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中所述药物植入物的体积为从约0.1mm³至约30mm³。

25.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中所述药物植入物的至少50％的外表面被配置为直接接触靶组织。

26.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中所述药物植入物被配置为植入靶组织或靠近或邻近所述靶组织的组织中。

27.根据权利要求26所述的药物植入物，其中所述靶组织为前列腺组织。

28.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中所述药物植入物被配置为使用针或导管的管腔递送到靶组织。

29.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中所述药物植入物缺少用于将所述药物植入物保持在靶组织中的鞘管、支架、保持构件或其组合中的至少一种。

30.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中所述药物植入物进一步包含包衣。

31.根据权利要求30所述的药物植入物，其中所述包衣部分包覆所述药物植入物。

32.根据权利要求30所述的药物植入物，其中所述包衣基本上包覆所述药物植入物。

33.根据权利要求30所述的药物植入物，其中所述包衣包覆所述药物植入物。

34.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中所述药物植入物是无菌的。

35.根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物，其中所述药物植入物被置于无菌包装中。

36.根据权利要求1所述的药物植入物，其基本上由所述生物相容性、不可生物降解的聚合物基质和分散在所述生物相容性、不可生物降解的聚合物基质中的所述恩杂鲁胺组成。

37.一种治疗受试者的前列腺增生性疾病的方法，所述方法包括将一个或多个根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物植入到前列腺组织或靠近前列腺的组织中。

38.根据权利要求37所述的方法，其中所述一个或多个药物植入物向所述前列腺递送治疗有效量的所述恩杂鲁胺持续至少6个月。

39.根据权利要求37或38所述的方法，其中所述前列腺增生性疾病为前列腺癌或良性前列腺增生。

40.根据权利要求39所述的方法，其中所述前列腺癌为去势敏感性前列腺癌或非转移性去势抵抗性前列腺癌。

41.根据权利要求37至40中任一项所述的方法，其中在所述植入前，将所述恩杂鲁胺分散在所述生物相容性、不可生物降解的聚合物基质中。

42.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述植入包括通过针或导管的管腔将所述一个或多个药物植入物中的每一个部署到所述前列腺组织或靠近所述前列腺的所述组织中。

43.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述植入经由经会阴施用而发生。

44.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述经会阴施用包括使用模板引导针。

45.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用于所述受试者的所述恩杂鲁胺的总剂量少于当通过口服施用而施用于受试者的恩杂鲁胺的总剂量。

46.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用于所述受试者的所述恩杂鲁胺的所述总剂量为在6个月的时间段内少于100mg。

47.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述植入导致恩杂鲁胺的血药浓度小于当恩杂鲁胺通过口服施用而施用于受试者时获得的恩杂鲁胺的血药浓度。

48.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述植入导致恩杂鲁胺的稳态血药浓度小于约6μg/mL。

49.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一个或多个药物植入物包括从2个至16个药物植入物。

50.一种制备根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物的方法，所述方法包括：

(a)将一定量的未固化聚合物与一定量的恩杂鲁胺混合以形成混合物；

(b)模制所述混合物以形成模制混合物；以及

(c)通过加热所述模制混合物持续一段时间来固化所述模制混合物。

51.根据权利要求50所述的方法，其中恩杂鲁胺的所述量为所述未固化聚合物的从10％w/w至80％w/w。

52.根据权利要求50或51所述的方法，其中所述聚合物为硅酮或热塑性聚氨酯或聚(乙烯醋酸乙烯酯)。

53.根据权利要求50至52中任一项所述的方法，其中(c)的所述固化进一步包括在从约150℃至约200℃的温度下加热所述模制混合物持续约3分钟至约8分钟。

54.根据权利要求50至53中任一项所述的方法，其中所述混合物进一步包含溶剂。

55.根据权利要求54所述的方法，其中所述溶剂选自由以下组成的群组：戊烷、二氯甲烷、四氢呋喃、庚烷、甲苯和己烷。

56.根据权利要求50至55中任一项所述的方法，其中所述混合物通过传递模制工艺或通过管挤出进行模制。

57.根据权利要求50至53中任一项所述的方法，其中所述模制包括使用柱塞式挤出机或双螺杆挤出机来挤出所述混合物。

58.根据权利要求50至53中任一项所述的方法，其中所述模制包括注塑模制。

59.根据权利要求50至58中任一项所述的方法，其进一步包括对所述药物植入物进行分析。

60.根据权利要求59所述的方法，其中所述分析选自由以下组成的群组：差示扫描量热法(DSC)、所述药物植入物在替代组织中的部署、洗脱测试、流变学、高压液相色谱法(HPLC)、模拟体内稳定性测定和动态力学分析(DMA)。

61.一种试剂盒，其包含：

其中包含根据前述权利要求中任一项所述的药物植入物的无菌包装；以及

用于将所述药物植入物植入受试者的靶组织中的说明书。