CN117551009A - 一种贝派地酸中间体的合成方法 - Google Patents

一种贝派地酸中间体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种贝派地酸中间体的合成方法，反应式如下：

Description

一种贝派地酸中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体而言，本发明涉及一种贝派地酸中间体的合成方法。
背景技术
贝派地酸(Bempedoic acid)，化学名为8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，其结构式为
贝派地酸是由美国Esperion公司开发，2020年2月美国FDA批准贝派地酸用于治疗杂合子型家族性高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管疾病患者，商品名为Nexletol。该药是一种口服小分子三磷酸腺苷-c柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂，能通过上调LDL受体来降低胆固醇的生物合成，并降低LDL-C水平，可用于治疗血脂异常及降低其他心血管疾病风险。相对于目前现有临床上广泛运用的他汀类药物，贝派地酸的优势在于其耐受性较好，不良反应少，且与他汀类药物联用可用于现有方法控制不住的LDL-C的治疗。
现有技术中，国际专利申请WO2004067489公开了贝派地酸的合成路线如下：
以异丁酸乙酯为起始原料，先经过LDA拔氢作用后和1,5-二溴戊烷对接得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯，接着在TBAI催化下与对甲基苯磺酰甲基异腈在氢化钠作用下2+1缩合，然后酸解得到2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸二乙酯，再碱解后并酸化得到2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸，最后经硼氢化钠还原得到贝派地酸。
上述工艺路线中，中间体2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸二乙酯制备收率低，且制备过程中需要使用氢化钠，其遇湿易燃，具强刺激性，工艺放大时操作危险度较高，制备过程中还需添加相转移催化剂，后处理需要柱层析纯化，成本高，不利于工业放大生产。
公布号为CN112521282A的专利申请中公开了一种贝派地酸中间体的制备方法，其包括如下步骤：7-氯-2,2-二甲基庚酸酯在对甲基苯磺酰甲基异腈作用下、经酸处理得到8-异氰酸-2,2,14,14-四甲基-8-对乙酰戊二烯二酯，其中7-氯-2,2-二甲基庚酸酯与对甲基苯磺酰甲基异腈的反应是在强碱、相转移催化剂的存在下进行的，所述强碱选自甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、乙醇钾或钠氢，所述相转移催化剂选自TBAI、TBAB、TBAC或冠醚。上述反应步骤中，需要使用相转移催化剂，相转移催化剂四丁基碘化铵，可能引入新的杂质，碱用量高达反应物的10当量以上，且成本较高，反应时间较长，不利于工业放大生产。
因此，开发一种成本较低、易于工业化的贝派地酸中间体的制备方法显得很有必要。
发明内容
为克服现有技术的不足，在本发明的第一方面，本发明提供一种式Ⅲ所示化合物的合成方法，所述式Ⅲ所示化合物的结构式如下所示：
反应式如下：
其中，R选自：烷基、环烷基、芳基、芳烷基。
X为卤素。
所述制备方法包括如下步骤：式Ⅰ所示化合物与式Ⅱ所示化合物在第一微通道反应器中反应得到包含式Ⅲ化合物的反应液。
具体地，R可以选自：C1-12烷基(例如C1-6烷基，C1-4烷基，特别是，甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基)、C3-8环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、C6-12芳基(例如苯基、萘基)、C7-18芳烷基(例如苄基、苯乙基、二苯甲基)。
在本发明的一个实施方案中，R为烷基，优选为C1-12烷基；更优选地，R选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。
具体地，X选自：氟、氯、溴、碘；特别是，X为氯或溴。
在本发明的一个实施方案中，式Ⅲ所示贝派地酸中间体为8-异氰基-2,2,14,14-四甲基-8-甲苯磺酰基十五烷二酸二乙酯
在本发明的一个实施方案中，式Ⅰ所示化合物为7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯
在本发明的一个实施方案中，上述反应式如下所示：
在本发明的一个实施方案中，所述制备方法还包括向反应体系中加入强碱；优选地，将含有强碱的第二有机溶剂溶于第一有机溶剂加入第一微通道反应器，将式Ⅰ所示化合物与式Ⅱ所示化合物溶于第一有机溶剂中加入第一微通道反应器。
在本发明的一个实施方案中，所述强碱选自乙醇钠、甲醇钠、乙醇钾、甲醇钾中的至少一种，优选为乙醇钠。
具体地，强碱与式Ⅰ所示化合物的摩尔比为1.0～1.2:1，优选为1.0～1.1:1。
具体地，第二有机溶剂为极性溶剂，优选为甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃中的至少一种，更优选为乙醇。
具体地，第一有机溶剂为非质子溶剂，优选为二甲基亚砜
在本发明的一个实施方案中，反应体系中不添加催化剂和/或表面活性剂。
在本发明的一个实施方案中，控制所述反应温度为20～60℃，优选为30～60℃。
具体地，所述反应时间为8s以上，优选为8～49s。
在本发明的一个实施方案中，式Ⅱ所示化合物与式Ⅰ所示化合物的摩尔比为0.48～0.50:1，优选为0.48～0.49:1。
具体地，所述反应流速为30～90ml/min。
在本发明的一个实施方案中，所述制备方法还包括后处理步骤；
所述后处理步骤包括：将包含式Ⅲ化合物的反应液加入水与第三有机溶剂中在第一萃取机中萃取，得到含式Ⅲ化合物的萃取液。
具体地，所述第三有机溶剂选自烃类、芳香烃类和氯代烃类溶剂中的至少一种。
具体地，所述第三有机溶剂选自正庚烷、甲苯、二氯甲烷中的至少一种。
在本发明的第二方面，本发明提供另一种贝派地酸中间体的合成方法，其中，另一种贝派地酸中间体为式Ⅳ所示化合物，所述式Ⅳ所示化合物如下所示：
其中，R选自：烷基、环烷基、芳基、芳烷基；
所述制备方法包括：
(1)根据上述制备方法制备式Ⅲ所示化合物；
(2)式Ⅲ所示化合物和酸在第二微通道反应器中反应，得到含有式Ⅳ所示化合物的反应液；
优选地，R为烷基，优选为C1-12烷基；更优选地，R选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。
具体地，所述步骤(2)之后，还包括：
(3)将含有式Ⅳ所示化合物的反应液在第二萃取机中洗涤，得到含式Ⅳ所示化合物的萃取液。
具体地，连续反应具体包括，式Ⅰ所示化合物与式Ⅱ所示化合物在第一微通道反应器中反应得到含式Ⅲ化合物的反应液，然后将含式Ⅲ化合物的反应液加入水与第三有机溶剂中在第一萃取机中萃取，得到含式Ⅲ化合物的萃取液，将含式Ⅲ化合物的萃取液和酸在第二微通道反应器中反应，得到含式Ⅳ所示化合物的反应液，将得到的含式Ⅳ所示化合物的反应液在第二萃取机中洗涤，得到含式Ⅳ所示化合物的萃取液。第一微通道反应器、第一萃取机、第二微通道反应器、第二萃取机通过管道顺次连接。
在本发明的一个实施方案中，式Ⅳ所示贝派地酸中间体为2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸二乙酯
具体地，所述酸选自：盐酸、硫酸，优选为盐酸。
具体地，所述反应流速控制为32～66ml/min。
具体地，所述反应时间控制为15～30s。
具体地，控制反应温度为20～30℃，优选为30℃。
具体地，所述酸与式Ⅲ所示化合物的物质的量之比控制为8～34:1；优选为8～26:1。
在本发明的第三方面，本发明提供一种贝派地酸的合成方法，包括根据在本发明的第一方面所述制备方法制备式Ⅲ所示化合物的步骤；和/或，根据在本发明的第二方面所述制备方法制备式Ⅳ所示化合物的步骤。
具体地，制备方法还包括将式Ⅲ所示贝派地酸中间体经酸处理得到式Ⅳ所示贝派地酸中间体(2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸二酯)的步骤。
在本发明的一个实施方案中，制备方法还包括将式Ⅳ所示贝派地酸中间体(2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸二酯)碱解并酸化得到式Ⅴ所示贝派地酸中间体(2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸)的步骤
具体地，制备方法还包括将式Ⅴ所示贝派地酸中间体(2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸)还原得到贝派地酸的步骤
具体地，还原可通过将式Ⅴ所示贝派地酸中间体与还原剂接触来进行，该还原剂可以选自：硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化铯、硼氢化锌和二异丁基氢化铝，特别是硼氢化钠。
在本发明另一个实施方案中，制备方法还包括将式Ⅳ所示贝派地酸中间体(2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸二酯)还原得到式Ⅴ'所示贝派地酸中间体(2,2,14,14-四甲基-8-羟基十五烷二酸二酯)的步骤
具体地，制备方法还包括将式Ⅴ'所示贝派地酸中间体(2,2,14,14-四甲基-8-羟基十五烷二酸二酯)碱解并酸化得到贝派地酸的步骤。
在本发明的一个实施方案中，贝派地酸的制备方法包括：
(1)通过本发明第一方面所述制备方法制备式Ⅲ所示化合物；
(2)将式Ⅲ所示化合物与酸在第二微通道反应器中反应，得到式Ⅳ所示化合物；
(3)将式Ⅳ所示化合物碱解并酸化得到式Ⅴ所示化合物；
(4)将式Ⅴ所示化合物还原得到贝派地酸。
在本发明另一个实施方案中，贝派地酸的制备方法包括：
(1)通过本发明第一方面所述制备方法制备式Ⅲ所示化合物；
(2)将式Ⅲ所示化合物与酸在第二微通道反应器中反应，得到式Ⅳ所示化合物；
(3)将式Ⅳ所示化合物还原得到式Ⅴ'所示化合物；
(4)将式Ⅴ'所示化合物碱解并酸化得到贝派地酸。
在本发明的第四方面，本发明提供一种贝派地酸的制备方法，其包括通过本发明第二方面所述制备方法制备式Ⅳ所示贝派地酸中间体(2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸二酯)。
在本发明的一个实施方案中，制备方法还包括将式Ⅳ所示贝派地酸中间体(2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸二酯)碱解并酸化得到式Ⅴ所示贝派地酸中间体(2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸)的步骤。
具体地，制备方法还包括将式Ⅴ所示贝派地酸中间体(2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸)还原得到贝派地酸的步骤。
在本发明另一个实施方案中，制备方法还包括将式Ⅳ所示贝派地酸中间体(2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸二酯)还原得到式Ⅴ'所示贝派地酸中间体(2,2,14,14-四甲基-8-羟基十五烷二酸二酯)的步骤。
具体地，制备方法还包括将式Ⅴ'所示贝派地酸中间体(2,2,14,14-四甲基-8-羟基十五烷二酸二酯)碱解并酸化得到贝派地酸的步骤。
在本发明的一个实施方案中，贝派地酸的制备方法包括：
(1)通过本发明第二方面所述制备方法制备式Ⅳ所示化合物；
(2)将式Ⅳ所示化合物碱解并酸化得到式Ⅴ所示化合物；
(3)将式Ⅴ所示化合物还原得到贝派地酸。
在本发明另一个实施方案中，制备方法包括：
(1)通过本发明第二方面所述制备方法制备式Ⅳ所示化合物；
(2)将式Ⅳ所示化合物还原得到式Ⅴ'所示化合物；
(3)将式Ⅴ'所示化合物碱解并酸化得到贝派地酸。
在本发明的第五方面，本发明提供一种贝派地酸的可药用盐的制备方法，其包括通过本发明第三方面或第四方面的制备方法制备贝派地酸的步骤。
具体地，可药用盐选自贝派地酸的铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、赖氨酸盐、二乙胺盐、乙二胺盐、哌嗪盐、甜菜碱盐、氨丁三醇盐和异烟酰胺盐。
在本发明的第六方面，本发明提供一种贝派地酸的结晶盐的制备方法，其包括通过本发明第三方面或第四方面的制备方法制备贝派地酸的步骤。
具体地，贝派地酸的结晶盐选自贝派地酸的铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、赖氨酸盐、二乙胺盐、乙二胺盐、哌嗪盐、甜菜碱盐、氨丁三醇盐和异烟酰胺盐。
本发明的有益效果在于：
1、本发明提供的贝派地酸中间体的制备方法，使用连续流反应器，减少了强碱用量，减少了废水排放，反应时间短，收率高，纯度高；
2、本发明提供的贝派地酸中间体的制备方法，无需使用NaH，有效保障制备过程安全；无需添加TBAI等相转移催化剂，有效降低了制备成本，环境友好；
3、本发明提供的贝派地酸中间体的制备方法，得到式III化合物后，不需要后处理，含有式III化合物的反应液直接进入下一步反应，节约成本，简化工艺，无需繁琐复杂、成本较高的后处理过程，例如柱层析，利于工业化生产。
具体实施方式
除非另有定义，本发明中所使用的所有科学和技术术语具有与本发明涉及技术领域的技术人员通常理解的相同的含义。
术语“烷基”指的是直链或支链的且不含不饱和键的烃基，且该烃基以单键与分子其它部分连接。在本文中所使用的烷基通常含有1至12(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12)个碳原子，优选含有1至6个碳原子(即，C1-6烷基)。所述烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基等。如果烷基被芳基取代，那么其相应为“芳烷基”(例如C7-C18芳烷基，例如C7-C15芳烷基，C7-C12芳烷基；例如，(C1-C6亚烷基)-(C6-C12芳基)，(C1-C3亚烷基)-苯基)，如苄基、苯乙基、二苯甲基。
术语“环烷基”是指脂环烃，在本文中所使用的环烷基通常含1至4个单环和/或稠环、含3-18个碳原子，优选3-10(例如3、4、5、6、7、8、9、10)个碳原子，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或金刚烷基等。
术语“芳基”指的是任何从简单芳香环衍生出的官能团或取代基，包括单环的芳基基团和/或稠环的芳基基团，如包含1-3个环的、单环或稠环的且具有6-18(例如6、8、10、12、14、16、18)个碳环原子。本文中所使用的芳基通常为包含1-2个环的、单环或稠环的且具有6-12个碳环原子的芳基(即，C6-C12芳基)，其中碳原子上的H可以被取代，例如被烷基、卤素等基团取代。所述芳基的实例包括但不限于苯基、对甲基苯基、萘基、联苯基、茚基等。
术语“卤素”是指溴、氯、碘或氟。
术语“可药用盐”是指可存在于本发明化合物中的任何酸性或碱性基团的任何盐，该盐与药物施用相容。例如，贝派地酸的羧酸基团中的一个或两个可被转化为可药用盐。
如本领域技术人员已知的，化合物的“盐”可来源于无机或有机酸和碱。酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、羟乙酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其他酸如草酸，尽管其自身不是可药用的，但也可用于制备可用作获得本文所述化合物及其可药用酸加成盐的中间体的盐。
碱的示例包括但不限于碱金属(例如，钠和钾)氢氧化物，碱土金属(例如，镁和钙)氢氧化物，氨，和式NW4 +的化合物，其中W为C1-4烷基，等等。
盐的示例包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、氟庚酸盐(flucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐等。盐的其他示例包括与合适的阳离子如Na+、K+、Ca2+、NH4 +和NW4 +(其中W可为C1-4烷基基团)化合的本发明化合物的阴离子等。
本文所引用的各种出版物、专利和公开的专利说明书，其公开内容通过引用整体并入本文。
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。本发明实施例中使用的微通道反应器为康宁G1碳硅陶瓷反应器。第一微通道反应器、第一萃取机、第二微通道反应器、第二萃取机通过管道顺次连接。
实施例1
将200g化合物1(0.754mol)、70.7g化合物2(0.362mol)用800ml二甲基亚砜(DMSO)溶解配制成物料A；将256.6g的20wt％乙醇钠乙醇溶液用200ml二甲基亚砜溶解配制成物料B(其中乙醇钠的量为0.754mol，基于化合物1，乙醇钠的量为1.0eq)。将物料A以流速20.2ml/min、物料B以流速9.8ml/min泵入第一微通道反应器，反应流速为30ml/min，反应温度30℃，反应停留时间为49s，得到含有式3化合物的反应液。
将上述反应液以流速30ml/min、水以反应液的0.9倍流速、正庚烷以反应液的1.1倍流速加入第一萃取机中，收集轻相有机相得到式3所示化合物萃取液(物料C)，其纯度为97.1％，以化合物2为基准计算，式3化合物的收率为94.4％。
实施例2
将200g化合物1(0.754mol)、70.7g化合物2(0.362mol)用800ml二甲基亚砜(DMSO)溶解配制成物料A；将281.9g的20wt％乙醇钠乙醇溶液用200ml二甲基亚砜溶解配制成物料B(其中乙醇钠的量为0.829mol，基于化合物1，乙醇钠的量为1.1eq)。将物料A以流速20.2,ml/min、物料B以流速9.8ml/min泵入第一微通道反应器，反应流速为30ml/min，反应温度60℃，反应停留时间为49s，得到含有式3化合物的反应液。
将上述反应液以流速30ml/min、水以反应液的0.9倍流速、正庚烷以反应液的1.1倍流速加入第一萃取机中，收集轻相有机相得到式3所示化合物萃取液(物料C)，其纯度为98.0％，以化合物2为基准计算，式3化合物的收率为96.7％。
实施例3
将200g化合物1(0.754mol)、70.7g化合物2(0.362mol)用800ml二甲基亚砜(DMSO)溶解配制成物料A；将256.6g的20wt％乙醇钠乙醇溶液用200ml二甲基亚砜溶解配制成物料B(其中乙醇钠的量为0.754mol，基于化合物1，乙醇钠的量为1.0eq)。将物料A以流速20.2,ml/min、物料B以流速9.8ml/min泵入第一微通道反应器，反应流速为30ml/min，反应温度50℃，反应停留时间为8s，得到含有式3化合物的反应液。
将上述反应液以流速30ml/min、水以反应液的0.9倍流速、正庚烷以反应液的1.1倍流速加入第一萃取机中，收集轻相有机相得到式3所示化合物萃取液(物料C)，其纯度为97.4％，以化合物2为基准计算，式3化合物的收率为95.9％。
实施例4
将200g化合物1(0.754mol)、70.7g化合物2(0.362mol)用800ml二甲基亚砜(DMSO)溶解配制成物料A；将256.6g的20wt％乙醇钠乙醇溶液用200ml二甲基亚砜溶解配制成物料B(其中乙醇钠的量为0.754mol，基于化合物1，乙醇钠的量为1.0eq)。将物料A以流速40.4ml/min、物料B以流速19.6ml/min泵入第一微通道反应器，反应流速60ml/min，反应温度50℃，反应停留时间为16s，得到含有式3化合物的反应液。
将上述反应液以流速30ml/min、水以反应液的0.9倍流速、正庚烷以反应液的1.1倍流速加入第一萃取机中，收集轻相有机相得到式Ⅲ所示化合物萃取液(物料C)，其纯度为99.1％，以化合物2为基准计算，式Ⅲ化合物的收率为98.1％。
实施例5
将200g化合物1(0.754mol)、70.7g化合物2(0.369mol)用800ml二甲基亚砜(DMSO)溶解配制成物料A；将256.6g的20wt％乙醇钠乙醇溶液用200ml二甲基亚砜溶解配制成物料B(其中乙醇钠的量为0.754mol，基于化合物1，乙醇钠的量为1.0eq)。将物料A以流速60.6ml/min、物料B以流速29.4ml/min泵入第一微通道反应器，反应流速90ml/min，反应温度50℃，反应停留时间为16s，得到含有式3化合物的反应液。
将上述反应液以流速30ml/min、水以反应液的0.9倍流速、正庚烷以反应液的1.1倍流速加入第一萃取机中，收集轻相有机相得到式Ⅲ所示化合物萃取液(物料C)，其纯度为98.3％，以化合物2为基准计算，式Ⅲ化合物的收率为97.1％。
实施例6
将200g化合物1(0.754mol)、70.7g化合物2(0.362mol)用800ml二甲基亚砜(DMSO)溶解配制成物料A；将256.6g的20wt％乙醇钠乙醇溶液用200ml二甲基亚砜溶解配制成物料B(其中乙醇钠的量为0.754mol，基于化合物1，乙醇钠的量为1.0eq)。将物料A以流速20.2ml/min、物料B以流速9.8ml/min泵入第一微通道反应器，反应流速为30ml/min，反应温度20℃，反应停留时间为49s，得到含有式3化合物的反应液。
将上述反应液以流速30ml/min、水以反应液的0.9倍流速、正庚烷以反应液的1.1倍流速加入第一萃取机中，收集轻相有机相得到式Ⅲ所示化合物萃取液(物料C)，其纯度为94.3％，以化合物2为基准计算，式Ⅲ化合物的收率为92.8％。
实施例7
将200g化合物1(0.754mol)、70.7g化合物2(0.362mol)用800ml二甲基亚砜(DMSO)溶解配制成物料A；将307.7g的20wt％乙醇钠乙醇溶液用200ml二甲基亚砜溶解配制成物料B(其中乙醇钠的量为0.905mol，基于化合物1，乙醇钠的量为1.2eq)。将物料A以流速20.2ml/min、物料B以流速9.8ml/min泵入第一微通道反应器，反应流速为30ml/min，反应温度60℃，反应停留时间为49s，得到含有式3化合物的反应液。
将上述反应液以流速30ml/min、水以反应液的0.9倍流速、正庚烷以反应液的1.1倍流速加入第一萃取机中，收集轻相有机相得到式Ⅲ所示化合物萃取液(物料C)，其纯度为95.7％，以化合物2为基准计算，式Ⅲ化合物的收率为93.4％。
实施例8
将200g化合物1(0.754mol)、73.6g化合物2(0.377mol)用800ml二甲基亚砜(DMSO)溶解配制成物料A；将256.6g的20wt％乙醇钠乙醇溶液用200ml二甲基亚砜溶解配制成物料B(其中乙醇钠的量为0.754mol，基于化合物1，乙醇钠的量为1.0eq)。将物料A以流速60.6ml/min、物料B以流速29.4ml/min泵入第一微通道反应器，反应流速90ml/min，反应温度50℃，反应停留时间为16s，得到含有式3化合物的反应液。
将上述反应液以流速30ml/min、水以反应液的0.9倍流速、正庚烷以反应液的1.1倍流速加入第一萃取机中，收集轻相有机相得到式Ⅲ所示化合物萃取液(物料C)，其纯度为96.5％，以化合物2为基准计算，式Ⅲ化合物的收率为94.4％。
对比例1
依次向3L三口瓶中加入200.0g化合物1(0.754mol)、70.7g化合物2(0.362mol)，1000ml二甲基亚砜(DMSO)、搅拌，控温30℃，滴加256.6g的20wt％乙醇钠乙醇溶液(其中乙醇钠的量约为0.754mol，基于化合物1，乙醇钠的量为1.0eq)，加毕，30℃搅拌4～6h，得到含有式3化合物的反应液。
向上述反应液中加入水和正庚烷，搅拌，过滤，滤液静置，分液，保存有机相；减压浓缩，至无液滴流出，即得到化合物3，其纯度为76.3％，以化合物2为基准计算，化合物3的收率为68.4％。
实施例9
将实施例4所得物料C以流速28.6ml/min、浓盐酸(12N)以流速4.2ml/min(其中盐酸的量基于式3化合物为8.4eq)泵入第二微通道反应器，反应流速为32.8ml/min、反应温度30℃、反应时间为30s，得到含有式4化合物的反应液。
将上述反应液在第二萃取机中通过水洗涤、稀碱洗涤，减压浓缩得到式4所示化合物，其纯度为97.1％，以式3化合物为基准计算，式4化合物的收率为96.7％。
实施例10
将实施例4所得物料C以流速28.6ml/min、浓盐酸(12N)以流速4.2ml/min(其中盐酸的量基于式3化合物为25.3eq)泵入第二微通道反应器，反应流速为32.8ml/min、反应温度30℃、反应时间为30s，得到含有式4化合物的反应液。
将上述反应液在萃取机中通过水洗涤、稀碱洗涤，减压浓缩得到式4所示化合物，其纯度为96.3％，以式3化合物为基准计算，式4化合物的收率为95.9％。
实施例11
将实施例4所得物料C以流速为42.9ml/min、浓盐酸(12N)流速为6.3ml/min(其中盐酸的量基于式3化合物为8.4eq)泵入第二微通道反应器，反应流速为49.2ml/min、反应温度30℃、反应时间为20s，得到含有式4化合物的反应液。
将上述反应液在第二萃取机中通过水洗涤、稀碱洗涤，减压浓缩得到式4所示化合物，其纯度为98.7％，以式3化合物为基准计算，式4化合物的收率为98.7％。
实施例12
将实施例4所得物料C以流速为57.2ml/min、浓盐酸(12N)以流速为8.3ml/min(其中盐酸的量基于式3化合物为8.4eq)泵入第二微通道反应器，反应流速为65.5ml/min、反应温度30℃、反应时间为15s，得到含有式4化合物的反应液。
将上述反应液在第二萃取机中通过水洗涤、稀碱洗涤，减压浓缩得到式4所示化合物，其纯度为98.8％，以式3化合物为基准计算，式4化合物的收率为99.0％。
实施例13
将实施例4所得物料C以流速28.6ml/min、浓盐酸(12N)以流速4.2ml/min(其中盐酸的量基于式3化合物为8.4eq)泵入第二微通道反应器，反应流速为32.8ml/min、反应温度20℃、反应时间为30s，得到含有式4化合物的反应液。
将上述反应液在第二萃取机中通过水洗涤、稀碱洗涤，减压浓缩得到式4所示化合物，其纯度为95.4％，以式3化合物为基准计算，式4化合物的收率为92.2％。
实施例14
将实施例4所得物料C以流速28.6ml/min、浓盐酸(12N)以流速4.2ml/min(其中盐酸的量基于式3化合物为33.8eq)泵入第二微通道反应器，反应流速为32.8ml/min、反应温度30℃、反应时间为30s，得到含有式4化合物的反应液。
将上述反应液在第二萃取机中通过水洗涤、稀碱洗涤，减压浓缩得到式4所示化合物，其纯度为94.4％，以式3化合物为基准计算，式4化合物的收率为92.4％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种式Ⅲ所示化合物的合成方法，其特征在于，所述式Ⅲ所示化合物的结构式如下所示：
反应式如下：
其中，R选自：烷基、环烷基、芳基、芳烷基；
X为卤素；
所述制备方法包括如下步骤：式Ⅰ所示化合物与式Ⅱ所示化合物在第一微通道反应器中反应得到包含式Ⅲ化合物的反应液；
优选地，R为烷基，优选为C1-12烷基；更优选地，R选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基；X为氯或溴。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述制备方法还包括向反应体系中加入强碱；优选地，将含有强碱的第二有机溶剂溶于第一有机溶剂加入第一微通道反应器，将式Ⅰ所示化合物与式Ⅱ所示化合物溶于第一有机溶剂中加入第一微通道反应器。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述强碱选自乙醇钠、甲醇钠、乙醇钾、甲醇钾中的至少一种；优选为乙醇钠；
任选地，强碱与式Ⅰ所示化合物的摩尔比为1.0～1.2:1，优选为1.0～1.1:1；
任选地，所述第二有机溶剂为极性溶剂，优选为甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃中的至少一种，更优选为乙醇；
任选地，第一有机溶剂为非质子溶剂，优选为二甲基亚砜。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应体系中不添加催化剂和/或表面活性剂。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，控制所述反应温度为20～60℃，优选为30～60℃；
任选地，所述反应时间为8s以上，优选为8～49s。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式Ⅱ所示化合物与式Ⅰ所示化合物的摩尔比为0.48～0.50:1，优选为0.48～0.49:1；
任选地，所述反应流速为30～90ml/min。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述制备方法还包括后处理步骤；
所述后处理步骤包括：将包含式Ⅲ化合物的反应液加入水与第三有机溶剂中在第一萃取机中萃取，得到含式Ⅲ化合物的萃取液；
优选地，所述第三有机溶剂选自烃类、芳香烃类和氯代烃类溶剂中的至少一种；
更优选地，所述第三有机溶剂选自正庚烷、甲苯、二氯甲烷中的至少一种。
8.一种式Ⅳ所示化合物的合成方法，其特征在于，所述式Ⅳ所示化合物如下所示：
其中，R选自：烷基、环烷基、芳基、芳烷基；
所述制备方法包括：
(1)根据权利要求1～7任一项所述制备方法制备式Ⅲ所示化合物；
(2)式Ⅲ所示化合物和酸在第二微通道反应器中反应，得到含有式Ⅳ所示化合物的反应液；优选地，R为烷基，优选为C1-12烷基；更优选地，R选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基；
更优选地，再所述步骤(2)之后，还包括：
(3)将含有式Ⅳ所示化合物的反应液在第二萃取机中洗涤，得到含式Ⅳ所示化合物的萃取液。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述酸选自：盐酸、硫酸，优选为盐酸；
优选地，所述反应流速控制为32～66ml/min；
优选地，所述反应时间控制为15～30s；
优选地，控制反应温度为20～30℃；
优选地，所述酸与式Ⅲ所示化合物的物质的量之比控制为8～34:1；优选为8～26:1。
10.一种贝派地酸的合成方法，其特征在于，包括根据权利要求1～7任一项所述制备方法制备式Ⅲ所示化合物的步骤；和/或，根据权利要求8或9所述制备方法制备式Ⅳ所示化合物的步骤；
优选地，所述贝派地酸的制备方法包括：
(1)通过权利要求1-7任一项所述制备方法制备式Ⅲ所示化合物；
(2)将式Ⅲ所示化合物与酸在第二微通道反应器中反应，得到式Ⅳ所示化合物；
(3)将式Ⅳ所示化合物碱解并酸化得到式Ⅴ所示化合物；
(4)将式Ⅴ所示化合物还原得到贝派地酸；
其中，所述式Ⅴ所示化合物的结构式如下所示：
或，所述贝派地酸的制备方法包括：
(1)通过权利要求1-7任一项所述制备方法制备式Ⅲ所示化合物；
(2)将式Ⅲ所示化合物与酸在第二微通道反应器中反应，得到式Ⅳ所示化合物；
(3)将式Ⅳ所示化合物还原得到式Ⅴ'所示化合物；
(4)将式Ⅴ'所示化合物碱解并酸化得到贝派地酸；
其中，所述式Ⅴ'所示化合物的结构式如下所示：
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