CN117547502A - 一种预防esd后狭窄载药水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种预防ESD后狭窄载药水凝胶及其制备方法与应用。属于生物医药技术领域。所述水凝胶包括第一组分和第二组分；所述第一组分包括多臂聚乙二醇的衍生物和药物组分；所述第二组分包括聚赖氨酸和季铵化壳聚糖。与现有技术相比，本发明取得的有益效果为：本发明制备的预防ESD后狭窄载药水凝胶具有三维多孔结构和力学强度，具有优异的吸水溶胀性能，并且为细胞生长提供空间。本发明制备的预防ESD后狭窄载药水凝胶具有快速凝胶化特点，通过负载药物达到抗炎和抑制组织过度再生的效果，从而可以应用到预防消化道术后狭窄，包括食管ESD术后狭窄，食管‑胃吻合口狭窄等，促进消化道溃疡愈合等领域。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，更具体的说是涉及一种预防ESD后狭窄载药水凝胶及其制备方法与应用。
背景技术
食管狭窄多发生于食管癌黏膜切除手术的患者，引发患者吞咽困难或局部不适症状，显著降低了患者的生活质量。随着内镜技术的发展，大多数早期食管癌现可以通过内镜下粘膜剥离术(ESD)诊断和整体切除。ESD在内镜下用高频电手术刀逐渐剥离黏膜下层，完全切除病灶，减少局部复发和转移。因为其微创并且治疗效果安全可靠而被广泛应用。然而，切除3/4以上食管的ESD经常引发出血和食管狭窄等并发症，其中食管狭窄的发生率达到90％。到目前为止，尚无根本上解决此严重并发症的具体预防措施或治疗方法。
ESD后，上皮屏障功能丧失，触发免疫细胞募集，导致浸润性炎症。在后期，成纤维细胞和周细胞转化为造成纤维化的肌成纤维细胞。黏膜缺口逐渐被鳞状上皮细胞覆盖，黏膜下层胶原纤维大量增殖，形成瘢痕组织，进一步导致食管狭窄。因此，抑制手术缺口处炎症反应是预防食管狭窄的有效方法。
目前临床上用于治疗或预防术后食管狭窄的方法主要有药物治疗、球囊扩张和支架等。这些方法在一定程度上有效，但是仍带来不同程度的并发症。随着水凝胶生物医学材料的广泛研究和应用，一些研究已经提出了预防食管狭窄的方法。基于常规无药物负载PEG水凝胶，抗炎效果较差，仅起到屏障功能，防狭窄效果有限。基于多肽或多肽衍生物制备的交联聚合物水凝胶生物相容性好，但是力学性能差，制备成本高。基于在水凝胶中三维培养并原位输送食管上皮细胞和食管间质成纤维细胞，操作复杂，影响因素多，仅限于实验研究。目前，临床上仍然采用注射抗炎药物减少损伤黏膜组织的炎症反应和纤维化。但是药物治疗会引发全身毒性，具有药物副作用。而水凝胶原位递送抗炎药物可有效减少全身毒性并增强药物功效，可操作性强，是预防术后食管狭窄具有潜力的策略。
凝胶化时间一般指水凝胶前驱液在规定的温度下由能流动的液态转变为固体凝胶所需的时间，决定了水凝胶的注射速度，是可注射水凝胶的重要参数。通过胃镜导管输送至受损黏膜时，水凝胶需要适宜的凝胶化时间。凝胶化时间太短容易造成导管阻塞从而导致输送失败，凝胶化时间太长水凝胶不能在输送到特定部位后迅速成胶从而沿管腔流失。因此，需要通过调节水凝胶整体的浓度和各组分之间的比例达到合适的凝胶化时间，以确保形成的水凝胶获得较大强度的同时具有合适的凝胶化速度。在临床实际操作中，水凝胶通过胃镜输送到食管表面的时间约为1分钟，因此要求水凝胶体外混合均匀后1.5～3分钟内成胶，从而减少水凝胶的流失。
综上，如何提供一种用于预防术后食管狭窄的水凝胶材料是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种预防ESD后狭窄载药水凝胶及其制备方法与应用。所述水凝胶负载抗炎药物，更重要的是，本发明制备的预防ESD后狭窄载药水凝胶能够停留在缺损黏膜表面，原位递送抗炎药物至缺损黏膜，可预防ESD后食管狭窄。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种预防ESD后狭窄载药水凝胶，包括第一组分和第二组分；
所述第一组分包括多臂聚乙二醇的衍生物和药物组分；
所述第二组分包括聚赖氨酸和季铵化壳聚糖；
其中，
聚赖氨酸的结构如下：
季铵化壳聚糖的结构如下：
进一步的，所述多臂聚乙二醇的衍生物含有如下基团：
进一步的，所述多臂聚乙二醇的衍生物为八臂聚乙二醇活性酯，其结构如下：
进一步的，所述预防ESD后狭窄载药水凝胶由八臂聚乙二醇活性酯的活性酯基团与季铵化壳聚糖和聚赖氨酸中的氨基反应生成酰胺键得到。
所取得的有益效果：
本发明中，预防ESD后狭窄载药水凝胶由八臂聚乙二醇活性酯作为化学交联剂，与季铵化壳聚糖/聚赖氨酸发生酰胺化反应形成三维网状多孔结构。八臂聚乙二醇活性酯与季铵化壳聚糖和聚赖氨酸中的氨基反应生成稳定的酰胺键。聚乙二醇具有两亲性，对人体无毒无害，已经被FDA批准用于人体静脉注射、口服和皮肤外用。壳聚糖为天然多糖甲壳素脱除部分乙酰基的产物，具有生物降解性、生物相容性、无毒性、增强免疫等多种生理功能，广泛应用于抗菌剂、医用敷料、人造组织材料、药物缓释材料、生物医用领域、医用可吸收材料、组织工程载体材料、医疗以及药物开发等众多领域。季铵化壳聚糖是将壳聚糖经化学修饰得到的壳聚糖衍生物，具有水溶性好、吸湿性强、可生物降解等特点。ε-聚赖氨酸是一种具有抑菌功效的多肽，能在人体内分解为赖氨酸，而赖氨酸是人体必需的8种氨基酸之一，也是世界各国允许在食品中强化的氨基酸。聚赖氨酸上丰富的氨基与活性酯反应得到交联水凝胶。
本发明所述预防ESD后狭窄载药水凝胶中季铵化壳聚糖/聚赖氨酸与八臂聚乙二醇活性酯化学交联形成酰胺键，使得所制备的预防ESD后狭窄载药水凝胶力学强度达到1782.1Pa。同时，八臂聚乙二醇活性酯还会与组织中的氨基发生化学交联，使预防ESD后狭窄载药水凝胶具有粘附性，能够停留在组织表面。负载药物的水凝胶可作为预防临床食管癌切除后狭窄的理想材料；且所述预防ESD后狭窄载药水凝胶具有三维网状多孔结构，并且具有良好的吸水溶胀性能，具有促进药物释放、防止术后狭窄的应用潜能。稀释一倍后的本发明所述的预防ESD后狭窄载药水凝胶可用作ESD术前黏膜下注射液，使局部黏膜隆起，有利于剥离病灶。
进一步的，所述八臂聚乙二醇活性酯的分子量为2～6万Da，纯度为95％，所述活性酯为琥珀酰亚胺酯、琥珀酸酯、碳酸酯、戊酸酯、丙酸酯或乙酸酯。
所述药物组分为糖皮质激素，可用来治疗各种皮肤病或减轻口疡带来的不适，临床上也被用作临床食管癌切除术后消炎药物。
进一步的，所述药物组分为曲安奈德、氢化泼尼松、氢化可的松、甲泼尼龙琥珀酸钠、地塞米松磷酸钠、倍他米松磷酸钠或帕拉米松。
进一步的，所述聚赖氨酸的分子量为400～1500Da；
所述季铵化壳聚糖的分子量为15～40万Da，脱乙酰度为30％。
上述的预防ESD后狭窄载药水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)将多臂聚乙二醇的衍生物和药物组分溶于超纯水中，搅拌均匀，得到第一组分前驱液；
(2)将聚赖氨酸和季铵化壳聚糖溶于超纯水，超声至完全溶解，得到第二组分前驱液；
(3)将所述第一组分前驱液和第二组分前驱液混合均匀，即可。
进一步的，所述第一组分前驱液中多臂聚乙二醇的衍生物的质量分数为5～20％；
所述第一组分前驱液中药物组分的质量浓度为10mg/mL；
所述第二组分前驱液中聚赖氨酸的质量分数为1～3％；
所述第二组分前驱液中季铵化壳聚糖的质量分数为0.5～4％。
进一步的，所述第一组分前驱液和第二组分前驱液的体积比为(0.5～2):1。
进一步的，步骤(1)中，所述搅拌的温度为25℃，速度为100～200rpm，时间为10～30min。
进一步的，步骤(2)中，所述超声的时间为2～4h，温度为40～50℃。
上述的预防ESD后狭窄载药水凝胶、上述方法制备的预防ESD后狭窄载药水凝胶在制备预防临床食管癌切除后狭窄药物、ESD术前黏膜下注射液中的应用。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明取得的有益效果为：
(1)本发明所制备的预防ESD后狭窄载药水凝胶具有三维网状结构，具有良好的吸水溶胀能力，使所制备的预防ESD后狭窄载药水凝胶具有促进药物释放、促进受损黏膜修复的应用潜能。
(2)本发明中八臂聚乙二醇活性酯与季铵化壳聚糖和聚赖氨酸上的氨基化学交联形成酰胺键，使预防ESD后狭窄载药水凝胶具有优异的力学性能，存储模量达到1782.1Pa，并能够在治疗过程中保持完整的结构。
(3)本发明所述的预防ESD后狭窄载药水凝胶对食管具有较强的粘附力，使预防ESD后狭窄载药水凝胶能够停留在组织表面，达到持续释放药物的作用。
(4)本发明所述的预防ESD后狭窄载药水凝胶通过原位释放药物降低黏膜缺损处的炎症反应，与注射或服用药物相比具有全身毒性低、抗炎效果好等优点。
(5)低浓度的本发明所述的预防ESD后狭窄载药水凝胶可用作ESD术前黏膜下注射液，使局部黏膜隆起，有利于剥离病灶。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为本发明实验1中实施例1制备的预防ESD后狭窄载药水凝胶和实施例2制备的水凝胶的SEM图，其中，a为实施例1的SEM图像；b为实施例2的SEM图像；
图2为本发明实验2中实施例1制备的预防ESD后狭窄载药水凝胶和实施例2制备的水凝胶的流变学性能，其中，a为实施例1的流变性能实验结果；b为实施例2的流变性能实验结果；
图3为本发明实验3中实施例1制备的预防ESD后狭窄载药水凝胶与对比例1、2制备的载药水凝胶的流变性能对比图；
图4为本发明实验4中实施例1制备的预防ESD后狭窄载药水凝胶和实施例2制备的水凝胶对不同基材的粘附性能表征；其中，a为实验示意图；b为实验结果；
图5为本发明实验5中实施例1制备的预防ESD后狭窄载药水凝胶和实施例2制备的水凝胶的溶胀性能表征；
图6为本发明实验6中第二组分中季铵化壳聚糖的浓度对水凝胶成胶的影响；
图7为本发明实验7中实施例1制备的预防ESD后狭窄载药水凝胶的ESD术后防狭窄性能；其中，a为对照组结果；b为实验组结果。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明所需药剂为常规实验药剂，采购自市售渠道；未提及的实验方法为常规实验方法，在此不再一一赘述。
实施例1
制备预防ESD后狭窄载药水凝胶：
(1)将0.2g季铵化壳聚糖和0.1g聚赖氨酸溶于10mL超纯水中，50℃水浴中超声2h，获得第二组分前驱液；
(2)将0.5g八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯溶于2.5mL曲安奈德悬浮液(40mg/mL)和7.5mL超纯水的混合溶液，在200rpm的转速下搅拌30min，获得第一组分前驱液；
(3)将第一组分前驱液和第二组分前驱液等体积均匀混合凝固得到预防ESD后狭窄载药水凝胶。
实施例2
制备水凝胶(未载药)：
(1)将0.2g季铵化壳聚糖和0.1g聚赖氨酸溶于10mL超纯水中，50℃水浴中超声2h，获得第二组分前驱液；
(2)将0.5g八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯溶于10mL超纯水，在200rpm的转速下搅拌30min，获得PEG溶液；
(3)将第二组分前驱液和PEG溶液等体积均匀混合凝固得到水凝胶。
对比例1
对比例1与实施例1制备预防ESD后狭窄载药水凝胶的制备过程相同，区别在于：步骤(2)中加入八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯的质量为0.25g。
对比例2
对比例2与实施例1制备预防ESD后狭窄载药水凝胶的制备过程相同，区别在于：步骤(1)中加入季铵化壳聚糖的质量为0.1g。
实验1
以实施例1制备的预防ESD后狭窄载药水凝胶和实施例2制备的水凝胶为测试对象，对其进行了SEM表征，结果如图1所示。
可以看出，所制备的预防ESD后狭窄载药水凝胶具有丰富的多孔结构，可以储存大量的水分，是优良的药物载体。同时，多孔结构具有仿ECM特性，可以为细胞提供生长所必需的空间。并且孔状结构有助于细胞进行代谢物质交换，是合适的细胞培养基体。
实验2
流变性能测试
通过振荡扫描实验研究了实施例1制备的预防ESD后狭窄载药水凝胶和实施例2制备的水凝胶在不同剪切应变和不同角频率下的流变学行为。
固定角频率为1rps，在剪切应变为0.1～100％范围内对水凝胶进行应变扫描；固定剪切应变为1％，在角频率为0.1～100rps范围内对水凝胶进行频率扫描。将步骤(1)溶液和步骤(2)溶液按照等体积混合后，在固定的角频率(1rps)和剪切应变(1％)下检测存储模量(G’)和损耗模量(G”)随时间的变化。
对于实施例1制备的预防ESD后狭窄载药水凝胶和实施例2制备的水凝胶，与频率相关的振荡扫描结果显示，在0.1～100rps的全角频率范围内，G’始终高于G”(图2)。在应变相关振荡流变测量中，在0.1～100％的低应变范围内，G’值始终大于G”(图2)，说明两种水凝胶稳定地保持了固体样行为。随着混合后时间的延长，G’和G”的值在初期出现急性增加后缓慢稳定，表明水凝胶内部化学键迅速交联，前驱液流体变成了凝胶状态(图2)。在800s左右时，实施例1和实施例2两种水凝胶的G’分别达到了1782.1Pa和1943.7Pa的平衡状态，这足以保持一个稳定的三维结构。这些数据表明，实施例1和实施例2中的两种水凝胶对应变和频率的变化具有高度的稳定性。
实验3
对于对比例1制备的载药水凝胶，固定角频率(1rps)和剪切应变(1％)，进行流变性能测试。实验结果表明，存储模量(G’)始终大于损耗模量(G”)，说明对比例1制备的载药水凝胶表现为固体样行为，而载药水凝胶强度为9Pa左右，为实施例1的0.5％，强度远低于实施例1(图3)。
对于对比例2制备的载药水凝胶，固定角频率(1rps)和剪切应变(1％)，G’在800s左右时达到113Pa，为实施例1的6.3％，强度低，载药水凝胶稳定性差，易脱落于组织表面(图3)。
实验4
粘附性能测试
如图4所示，将实施例1和实施例2制备的水凝胶均匀地涂抹在塑料、金属、玻璃、食管内壁、硅胶和木头一端表面(50mm×10mm×1mm)，涂覆面积为10mm×10mm，将另一块同规格的基材覆盖于胶面之上。固化30min后，使用万能拉力机对基材进行拉伸试验，拉伸速度为10mm/min，实验结束条件为两块基材完全分离。然后对各样品的剪切强度进行统计学分析。
结果表明，两种水凝胶对各种基材均表现出良好的粘附性能。其中实施例1和实施例2对食管的剥离剪切强度分别达到72.00±34.39kPa和57.33±8.63kPa，说明水凝胶能够停留在食管内壁表面，有利于药物向受损组织的释放，达到抗炎的效果。
实验5
溶胀性能测试
对于实施例1制备的预防ESD后狭窄载药水凝胶和实施例2制备的水凝胶进行了体外溶胀性能实验，考察体外PBS环境对水凝胶溶胀性能的影响。
取直径为1cm、厚度为0.5cm完全交联的水凝胶圆柱体浸泡于20mL PBS缓冲液中，置于温度37℃的恒温保存箱中保温，通过水凝胶重量的增加来考察水凝胶的溶胀。在预设的时间，取出水凝胶，用滤纸吸干水凝胶表面的水分，进行称量后，重新放入PBS中，结果如图5所示。
结果表明，两种水凝胶的溶胀率均达到280％以上，说明所制备的两种水凝胶具有优异的溶胀性能。在溶胀过程中，水凝胶对水的吸取有助于药物释放到周围组织中，达到抗炎的效果。
实验6
成胶时间的影响测试
将不同质量的季铵化壳聚糖和0.1g聚赖氨酸溶于10mL超纯水中，50℃水浴中超声2h，获得含季铵化壳聚糖浓度为0.5％、1％、2％和3％的第二组分前驱液；将0.5g八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯溶于2.5mL曲安奈德悬浮液(40mg/mL)和7.5mL超纯水的混合溶液，在200rpm的转速下搅拌30min，获得第一组分前驱液；将第一组分前驱液和第二组分前驱液等体积均匀混合，记录水凝胶的成胶时间。
结果表明，第一组分前驱液和季铵化壳聚糖浓度为3％的第二组分前驱液混合后，成胶时间为6.3±1.5s，容易造成管道堵塞；分别与季铵化壳聚糖浓度为1％和0.5％的第二组分前驱液混合后，成胶时间分别为351.7±40.3s和1213.7±80.8s，成胶时间慢，不利于水凝胶在管腔中的驻留；而与季铵化壳聚糖浓度为2％的第二组分前驱液混合后，成胶时间为72.3±8.3s，适宜用于临床操作。
实验7
体内抑制术后狭窄性能测试
本实验使用体重为25～30kg的猪建立食管癌切除手术模型。首先，将猪麻醉后进行ESD手术，切除长度为5cm的环状食管黏膜。然后，按照实施例1的制备方法制备预防ESD后狭窄载药水凝胶前驱液，混合均匀后通过食管镜均匀涂抹在受损黏膜表面，定期复查食管狭窄情况。
图7为ESD术后一个月实验组和未经治疗的阴性对照组(不涂抹水凝胶)食管狭窄情况。实验结果表面，阴性对照组(图7a)食管狭窄严重，实验组(图7b)无食管狭窄情况且黏膜修复良好。实验结果说明，本发明制备的预防ESD后狭窄载药水凝胶对ESD术后狭窄具有良好的预防作用，是临床上预防预防食管术后狭窄的潜在材料。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种预防ESD后狭窄载药水凝胶，其特征在于，包括第一组分和第二组分；
所述第一组分包括多臂聚乙二醇的衍生物和药物组分；
所述第二组分包括聚赖氨酸和季铵化壳聚糖；
其中，
聚赖氨酸的结构如下：
季铵化壳聚糖的结构如下：
2.如权利要求1所述的一种预防ESD后狭窄载药水凝胶，其特征在于，所述多臂聚乙二醇的衍生物含有如下基团：
3.如权利要求1所述的一种预防ESD后狭窄载药水凝胶，其特征在于，所述多臂聚乙二醇的衍生物为八臂聚乙二醇活性酯，其结构如下：
4.如权利要求3所述的一种预防ESD后狭窄载药水凝胶，其特征在于，所述八臂聚乙二醇活性酯的分子量为2～6万Da，纯度为95％，所述活性酯为琥珀酰亚胺酯、琥珀酸酯、碳酸酯、戊酸酯、丙酸酯或乙酸酯。
5.如权利要求1所述的一种预防ESD后狭窄载药水凝胶，其特征在于，所述药物组分为曲安奈德、氢化泼尼松、氢化可的松、甲泼尼龙琥珀酸钠、地塞米松磷酸钠、倍他米松磷酸钠或帕拉米松。
6.如权利要求1所述的一种预防ESD后狭窄载药水凝胶，其特征在于，所述聚赖氨酸的分子量为400～1500Da；
所述季铵化壳聚糖的分子量为15～40万Da，脱乙酰度为30％。
7.权利要求1～6任一所述的预防ESD后狭窄载药水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将多臂聚乙二醇的衍生物和药物组分溶于超纯水中，搅拌均匀，得到第一组分前驱液；
(2)将聚赖氨酸和季铵化壳聚糖溶于超纯水，超声至完全溶解，得到第二组分前驱液；
(3)将所述第一组分前驱液和第二组分前驱液混合均匀，即可。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述第一组分前驱液中多臂聚乙二醇的衍生物的质量分数为5～20％；
所述第一组分前驱液中药物组分的质量浓度为10mg/mL；
所述第二组分前驱液中聚赖氨酸的质量分数为1～3％；
所述第二组分前驱液中季铵化壳聚糖的质量分数为0.5～4％。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述第一组分前驱液和第二组分前驱液的体积比为(0.5～2):1。
10.权利要求1～6任一所述的预防ESD后狭窄载药水凝胶、权利要求7～9任一所述方法制备的预防ESD后狭窄载药水凝胶在制备预防临床食管癌切除后狭窄药物、ESD术前黏膜下注射液中的应用。
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2023
- 2023-11-13 CN CN202311503822.7A patent/CN117547502A/zh active Pending
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