CN117545477A - Mmp-12抑制剂的安全施用 - Google Patents

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Abstract

描述了一种通过口服安全施用基质金属蛋白酶12(MMP‑12)抑制剂的方法。还描述了一种通过口服MMP‑12抑制剂提供经临床验证的安全治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)或肺纤维化的方法。

Description

MMP-12抑制剂的安全施用
技术领域
本申请涉及一种安全施用基质金属蛋白酶12(MMP-12)抑制剂的方法，和一种通过口服基质金属蛋白酶12(MMP-12)抑制剂提供经临床验证的安全治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和肺纤维化的方法。
背景技术
基质金属蛋白酶(MMPs)由二十多种锌依赖的蛋白酶组成，具有广泛的生物活性。作为一个家族，MMP在结构上具有相似性，并有一系列共同的底物，但是单个MMP因其所处的环境不同而具有不同的功能。
在MMP家族中，MMP-12是一种巨噬细胞弹性蛋白酶，主要存在于肺泡巨噬细胞中。此外，支气管上皮细胞和气道平滑肌细胞也会产生MMP-12。在动物和人类内，这种蛋白酶在整个生命周期中通过其转换弹性蛋白的能力参与2型炎症和组织重塑。越来越多的证据表明，MMP-12参与慢性炎症性气道疾病的病理生理学研究。在哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和/或肺纤维化患者中，气道重塑的程度和/或疾病的严重性与MMP-12的基因表达、局部气道浓度和/或活性相关。
哮喘、COPD和肺纤维化是全球流行的肺部疾病。这些疾病的特点是气流阻塞和气道结构改变。因此，最好能用MMP-12抑制剂提供新的治疗方法，其具有没有严重不良反应的效果。特别是在治疗哮喘、COPD和肺纤维化时，使用可口服的MMP-12抑制剂是可取的，它可以以最小的不良反应实现治疗相关的暴露量。
发明内容
本文公开了向受试者安全施用MMP-12抑制剂的方法，包括经临床验证的安全治疗哮喘、COPD或肺纤维化的方法。
在一个总的方面，本文所述的是一种向有需要的人类受试者安全施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法：
包括向所述受试者口服施用包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和环糊精的药物组合物。
在一些实施方案中，每次施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约25mg至约600mg。
在一些实施方案中，每次施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg，或介于这些之间的任何剂量。
在一些实施方案中，药物组合物每天口服施用一次、两次或三次。
在一些实施方案中，药物组合物每天口服施用一次。在这样的实施方案中，每天施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg，或介于这些之间的任何剂量。
在一些实施方案中，药物组合物每天口服施用两次。在这样的实施方案中，每次施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg，或介于这些之间的任何剂量。
在一些实施方案中，当药物组合物每天口服施用两次时，每天施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg或1200mg，或介于这些之间的任何剂量。
在一些实施方案中，药物组合物每天口服施用三次。在这样的实施方案中，每次施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg，或介于这些之间的任何剂量。
在一些实施方案中，当药物组合物每天口服施用三次时，每天施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约150mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg或1800mg，或介于这些之间的任何剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合物的施用不会导致严重的不良反应。在某些实施方案中，严重的不良反应包括严重疲劳、过敏反应和关节痛。
在某些实施方案中，所述药物组合物的施用不会导致实验室评估、生命体征或心电图(ECG)与施用前基线相比发生临床显著变化。
在一些实施方案中，人类受试者需要哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)或肺纤维化治疗。
在另一个总的方面，本发明涉及一种治疗有需要的人类受试者的疾病的方法，该方法包括向受试者口服施用包含环糊精和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：
其中每次施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约25mg至约600mg，并且所述疾病选自下组：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和肺纤维化。
在一些实施方案中，该疗法是一种经临床验证的安全疗法。
在一些实施方案中，所述药物组合物每天口服施用一次、两次或三次。
在一些实施方案中，所述药物组合物每天口服施用一次。在这样的实施方案中，药物组合物以足以提供约每天25mg、每天50mg、每天100mg、每天200mg、每天300mg、每天400mg、每天500mg或600mg的式(I)化合物或药学上可接受的盐的量向受试者施用。
在一些实施方案中，药物组合物每天口服施用两次。在这样的实施方案中，药物组合物以足以提供约每天100mg、每天200mg、每天300mg、每天400mg、每天500mg、每天600mg、每天700mg、每天800mg、每天900mg、每天1000mg、每天1100mg或1200mg的式(I)化合物或药学上可接受的盐的量每天向受试者施用两次。
在一些实施方案中，药物组合物每天口服施用三次。在这样的实施方案中，药物组合物以足以提供约每天150mg、每天200mg、每天300mg、每天400mg、每天500mg、每天600mg、每天700mg、每天800mg、每天900mg、每天1000mg、每天1100mg、每天1200mg、每天1300mg、每天1400mg、每天1500mg、每天1600mg、每天1700mg或1800mg的式(I)化合物或药学上可接受的盐的量每天向受试者施用三次。
本发明的一个或多个实施方案的细节在下面的描述中阐述。其他特征和优点将从以下的详细描述和所附的权利要求书中显而易见。
附图说明
当结合附图阅读时，将会更好地理解本发明的上述总结和下文的详细描述。应当理解的是，本发明并不局限于附图中所示的具体实施例。
图1显示了使用式(I)化合物进行单剂量递增的临床研究的研究设计示意图。
图2显示了单剂量递增研究中，式(I)化合物的最大血浆浓度(Cmax)与剂量的关系。
图3显示在单剂量递增研究中，式(I)化合物的血浆浓度曲线下面积(AUCt)与剂量的关系。
图4显示了使用式(I)化合物进行多剂量递增和食物效应部分的临床研究的研究设计示意图。
图5A显示了多剂量递增研究第1天，式(I)化合物的平均血浆浓度与时间的关系，图5B显示了多剂量递增研究第8天，式(I)化合物的平均血浆浓度与时间的关系。
图6显示了食物效应研究中，式(I)化合物的平均血浆浓度与时间的关系。
具体实施方式
在背景和整个说明书中引用或描述了各种出版物、文章和专利；这些参考文献的每一个都通过引用整体的方式并入本文。本说明书中包含的对文件、行为、材料、设备、文章或类似内容的讨论是为了提供本发明的背景。这样的讨论并不表示承认任何或所有这些事项构成所公开或要求的任何发明的现有技术的一部分。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本发明相关技术领域的普通技术人员通常理解的含义相同。否则，本文使用的某些术语具有说明书中规定的含义。本文引用的所有专利、公开的专利申请和出版物都通过引用整体的方式并入本文，如同在本文中全部列出。
定义
必须注意的是，本文和所附权利要求中使用的单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数引用，除非上下文另有明确规定。
本文中，数值或一系列数值前的术语“约”是指数值的±10％，除非另有说明。例如，“约100mg”指90至110mg。
除非另有说明，否则一系列元素的术语“至少”应理解为指该系列中的每个元素。本领域的技术人员将认识到或能够通过常规实验确定大量本文所述发明的具体实施例的等同物。本发明旨在包含这种等同物。
在本说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另有所指，否则“包括”一词和诸如“包括”和“包括”等变体应理解为包含某一完整物或步骤或一组完整物或步骤，但不排除任何其他完整物或步骤或其他组完整物或步骤。本文中使用的术语“包括”可以用“含有”或“包含”代替，或有时在本文使用时也可以用“具有”代替。
本文使用的“由......组成”排除权利要求内容中未指明的任何元素、步骤或成分。在本文中使用时，“基本上由......组成”不排除对权利要求的基本特征和新颖特征无实质性影响的材料或步骤。上述任何术语“包含”、“含有”、“包括”和“具有”，只要是在本发明的一个方面或实施方案的背景中使用，都可以用术语“由......组成”或“基本上由......组成”来代替，以改变公开的范围。
如本文所用，多个引用元素之间的连接词“和/或”被理解为包括单独的和组合的选项。例如，当两个元素由“和/或”连接时，第一种选项指的是第一个元素适用，而不包括第二个元素。第二种选项是指第二个元素适用，而不包括第一个元素。第三种选项是指第一个和第二个元素同时适用。这些选项中的任何一个都被理解为属于本文使用的术语“和/或”的含义范围，因此满足本文使用的术语“和/或”的要求。同时适用一种以上的选项也应理解为符合上述含义，因此符合术语“和/或”的要求。
如本文所用，除非另有说明，术语“经临床验证的”(独立使用或用于修饰术语“安全”)是指其已通过在人类受试者中的临床研究的验证，其中，该临床研究符合美国食品药品管理局、欧洲药品评价局(EMEA)或相应国家监管机构的批准标准。在本申请的一个实施方案中，临床研究是在健康人类受试者中进行的式(I)化合物(MMP-12抑制剂)的首次人体I期、随机、双盲、安慰剂对照、单剂量递增研究。在本申请的另一个实施方案中，临床研究是在健康人类受试者中进行的式(I)化合物的I期、随机、双盲、安慰剂对照、多剂量递增和食物效应研究。
如本文所用，短语“不良事件(AE)”、“治疗突发不良事件”、“不良反应”和“不良作用”是指与施用药物组合物或治疗药物有关或由其引起的任何伤害、不利、意外或不希望出现的体征或结果。然而，除非研究人员或医生认为异常值或观察结果具有临床意义，否则不作为不良事件报告。
如本文所用，短语“严重不良事件(SAE)”和“严重不良作用”是指美国食品药品管理局(FDA)联邦法规汇编(CFR)，第21章所定义的任何严重的不良事件。SAE可以是在调查人员或医生看来会导致以下任何一种结果的任何AE或疑似不良反应：死亡、危及生命的不良事件、住院治疗或延长现有住院治疗、持续或严重丧失能力或进行正常生活功能的能力严重中断、或先天性异常/出生缺陷。可能不会导致死亡、危及生命或需要住院治疗的重要医疗事件，当根据适当的医学判断，它们可能会危及患者或受试者，并可能需要进行医疗或手术干预以防止出现上述定义中所列的结果之一时，可被视为严重事件。此类医疗事件的例子包括但不限于严重疲劳、过敏反应和关节痛。
如本文所用，当涉及MMP-12抑制剂施用的安全性评估时，“临床显著变化”是指医生或研究人员采用本领域普通技术人员可接受的标准确定的临床明显变化。当不良事件的危害或意外结果达到这种严重程度时，监管机构可以认为该药物组合物或治疗药物对于所提议的用途是不可接受的。这种变化可以通过以下方法检测：体格检查，如呼吸、心血管和胃肠道系统检查；实验室评估，如血液学、血液化学、尿液分析、病毒血清学、尿液药物筛查、酒精呼气试验、可替宁试验、促卵泡激素(FSH)和尿妊娠试验；生命体征，如体温、呼吸频率、血压和心率；以及心电图(ECG)监测，包括12导联安全心电图。
如本文所用，“治疗”或“处理”是指在患者，如哺乳动物(尤其是人类)中治疗疾病、障碍或病症(如胃肠道炎症)，其包括以下的一种或多种：
(a)防止疾病、障碍或病症的发生，即防止疾病或病症的再次发生，或预防性治疗有疾病或病症先兆的患者；
(b)改善疾病、障碍或病症，即消除或消退患者的疾病、障碍或病症，包括抵消其他治疗剂的作用；
(c)抑制疾病、障碍或病症，即减缓或抑制患者的疾病、障碍或病症的发展；或
(d)减轻患者的疾病、障碍或病症的症状。
本文在剂量、剂量方案、治疗或方法的上下文中使用的术语“疗效”和“有效”是指特定剂量、剂量或治疗方案的有效性。疗效可根据病程对本发明制剂的变化来衡量。例如，式(I)化合物可以以足以引起至少一种反映所治疗疾病严重程度的指标的改善(最好是持续改善)的施用量和施用时间向受试者施用。可以评估反映受试者病情、疾病或病症程度的各种指标以确定治疗量和时间是否足够。这样的指标包括，例如，所述疾病的严重程度、症状、或表现的临床公认指标。改善程度一般由医生确定，医生可以根据体征、症状、活检或其他检查结果来确定，也可以采用对受试者进行问卷调查，如针对特定疾病开发的生活质量问卷。例如，施用式(I)化合物可以改善受试者与哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)或肺纤维化有关的病症。
术语“治疗有效量”是指当向需要治疗的患者施用时，足以达到治疗效果的量。
安全施用方法
在一个总的方面，本发明涉及一种向有需要的人类受试者安全施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法：
，包括向受试者口服施用包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和环糊精的药物组合物。
根据本发明的实施方案，式(I)化合物具有作为MMP-12抑制剂的活性。式(I)化合物、其合成、生物活性、用途或其他相关信息描述于，例如2006年2月23日公布的美国专利申请公开号US2006/0041000中，现将其内容通过引用整体并入本文。此外，包含式(I)化合物的药物组合物描述于，例如2018年2月22日公布的国际专利申请公开号WO2018/035459中，其内容通过引用整体并入本文。
选择每次施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量，以提供临床试验中确定的安全/有效施用和/或安全/有效治疗。根据本发明的实施方案，每次施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约25mg至约600mg，例如25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg，或介于这些之间的任何剂量。
在优选的实施方案中，每次施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约50mg至约450mg，例如50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg或450mg，或介于这些之间的任何剂量。
在另一个优选的实施方案中，每次施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约100mg至约400mg，例如100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg或400mg，或介于这些之间的任何剂量。
在一些实施方案中，药物组合物以足以提供每天约25mg至每天约1800mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的量向受试者施用，例如，25mg、50mg、75mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg或1800mg，或介于这些之间的任何剂量。
在一些实施方案中，药物组合物以足以提供每天约100mg至每天约1200mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的量向受试者施用，例如100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg或1200mg，或介于这些之间的任何剂量。
在一些实施方案中，药物组合物以足以提供每天约150mg到每天约1800mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的量向受试者施用，例如，150mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg或1800mg，或介于这些之间的任何剂量。
根据本发明的实施方案，药物组合物的施用可以每天一次、每天两次、每天三次、每周一次、每周两次等。
在一些实施方案中，药物组合物每天口服施用一次。在这样的实施方案中，每天施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约25mg至约600mg，例如25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg，或介于这些之间的任何剂量。
在一些实施方案中，药物组合物每天口服施用一次。在这样的实施方案中，每天施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约50mg至约450mg，例如50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg，或介于这些之间的任何剂量。
在一些实施方案中，药物组合物每天口服施用两次。在这样的实施方案中，每次施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约50mg至约600mg，例如50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg，或介于这些之间的任何剂量。
在一些实施方案中，药物组合物每天口服施用两次。在这样的实施方案中，每次施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约100mg至约400mg，例如100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg或400mg，或介于这些之间的任何剂量。
在一些实施方案中，药物组合物每天口服施用两次。在这种实施方案中，每天施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约100mg至约1200mg，例如，100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg或1200mg，或介于这些之间的任何剂量。
在一些实施方案中，药物组合物每天口服施用两次。在这样的实施方案中，每天施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约200mg至约800mg，例如200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg或800mg，或介于这些之间的任何剂量。
在一些实施方案中，药物组合物每天口服施用三次。在这样的实施方案中，每次施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约50mg至约600mg，例如50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg，或介于这些之间的任何剂量。
在一些实施方案中，药物组合物每天口服施用三次。在这样的实施方案中，每次施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约100mg至约400mg，例如100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg或400mg，或介于这些之间的任何剂量。
在一些实施方案中，药物组合物每天口服施用三次。在这样的实施方案中，每天施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约150mg至约1800mg，例如，150mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg或1800mg，或介于这些之间的任何剂量。
在一些实施方案中，药物组合物每天口服施用三次。在这样的实施方案中，每天施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约300mg至约1200mg，例如300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg或1200mg，或介于这些之间的任何剂量。
在一些实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的盐是指施用于患者或哺乳动物(如人类)的可接受的盐(例如，对给定剂量方案具有可接受的哺乳动物安全性的盐)。代表性的药学上可接受的盐包括但不限于：乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸(edisylic)盐、富马酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、马尿酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、萘-1,5-二磺酸盐、萘-2,6-二磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、帕莫酸盐、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐和羟萘甲酸(xinafoic)盐等。
在一些实施方案中，式(I)化合物是无定形的。
在一些实施例中，所述药物组合物的施用不会导致严重的不良反应。在某些实施方案中，严重的不良反应是严重疲劳、过敏反应或关节痛。
在一些实施例中，所述药物组合物的施用不会导致实验室评估、生命体征或心电图(ECG)与施用前基线相比发生临床显著变化。
在一些实施方案中，实验室评估选自下组：血液学、血液化学、尿液分析、病毒血清学、尿液药物筛查、酒精呼气试验、可替宁试验、促卵泡激素(FSH)和尿妊娠试验。
在某些实施方案中，生命体征选自下组：心率、体温、坐位收缩压(SBP)、坐位舒张压(DBP)、站位SBP和站位DBP。
在某些实施方案中，心电图是安全的12导联心电图。
根据本发明的实施方案，可以通过如本文所述的临床试验分析各种因素，以确定特定剂量的式(I)化合物是否可以提供安全的口服施用。例如，可以通过药代动力学研究(如浓度时间曲线下面积(AUC)和观察到的最大浓度(Cmax))评估口服施用特定剂量的MMP-12抑制剂的安全性。口服施用MMP-12抑制剂的安全性还可以通过受试者的体格检查、过敏反应、心电图、临床实验室测试、生命体征和其他不良事件的监测来进行监测。
在一些实施方案中，通过评估受试者血浆中抑制剂的药代动力学(PK)参数，如浓度时间曲线下面积(AUC)和观察到的最大浓度(Cmax)，来确定经临床验证的式(I)化合物的安全施用。根据本公开内容，采用本领域已知的任何方法分析血浆样本以确定抑制剂的浓度。然后分析药代动力学参数，例如通过非房室分析法(NCA)，计算药代动力学参数，如AUC、Cmax、终末半衰期(T1/2)、全身清除率比生物利用度(CL/F)和终末分布容积比生物利用度(Vz/F)。具体而言，AUC可以是时间0至12小时时间点的浓度-时间曲线下面积(AUC0-12)、时间0至24小时时间点的浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)、时间0外推至无穷大的浓度-时间曲线下面积(AUC0-inf)、时间0到最后观察到的非零浓度(t)的浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)、稳态时施用间隔期间(tau)的浓度-时间曲线下面积(AUC0-tau)、或稳态时时间0到最后观察到的非零浓度(t)的浓度-时间曲线下面积(AUCss0-t)。
在一些实施方案中，单次施用足以提供约25mg至约600mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在受试者血浆中实现，从时间0外推至无穷大的浓度时间曲线下面积(AUC0-inf)的平均值约1680ng.hr/mL至约26000ng.hr/mL。
在一些实施方案中，单次施用足以提供约25mg至约600mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在受试者血浆中实现，从时间0到最后观察到的非零浓度的浓度时间(t)曲线下面积(AUC0-t)的平均值约1580ng.hr/mL至约25400ng.hr/mL。
在一些实施方案中，单次施用足以提供约25mg至约600mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在受试者血浆中实现，观察到的最大浓度(Cmax)的平均值不超过约2570ng/mL。
在一些实施方案中，单次施用药物组合物实现达到最大血浆浓度的时间(Tmax)为约1小时至约6小时，优选约1小时至约3小时。
在一些实施方案中，单次施用药物组合物实现平均终末消除半衰期(T1/2)为约6小时至7小时，优选6.2小时至6.9小时。
在一些实施方案中，单次施用药物组合物实现平均表观总清除率(CL/F)为约17.9L/h至约31.8L/h。
在一些实施方案中，单次施用药物组合物实现平均表观分布容积(Vz/F)为约169L至约253L。
在一些实施方案中，当药物组合物每天口服施用两次，且每次施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约50mg至约600mg时，在受试者血浆中，所述药物组合物的施用实现从时间0外推至无穷大的浓度时间曲线下面积(AUC0-inf)的平均值约3550ng.hr/mL至约36300ng.hr/mL。
在一些实施方案中，当药物组合物每天口服施用两次，且每次施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约50mg至约600mg时，在受试者血浆中，所述药物组合物的施用实现平均最大观察浓度(Cmax)不超过约3710ng/mL。
在一些实施方案中，当药物组合物每天口服施用两次时，药物组合物的施用实现达到最大血浆浓度的时间(Tmax)约0.5小时至约6小时，优选约1小时至约3小时。
在一些实施方案中，当药物组合物每天口服施用两次时，药物组合物的施用实现在施用后6天内达到式(I)化合物的稳态状态。
在一些实施方案中，当药物组合物每天口服施用两次时，药物组合物的施用实现平均终末消除半衰期(T1/2)为约6小时至约9小时，优选约6.6小时至约8.4小时。
在一些实施方案中，当药物组合物每天口服施用两次时，药物组合物的施用实现平均表观总清除率(CL/F)为约16.2L/h至约23.1L/h。
在一些实施方案中，当药物组合物每天口服施用两次时，药物组合物的施用实现平均表观分布容积(Vz/F)为约158L至约291L。
在一些实施方案中，人类受试者需要治疗的疾病选自下组：慢性阻塞性肺病(COPD)和肺纤维化。
在另一个总的方面，本发明涉及一种治疗有需要的人类受试者疾病的方法，该方法包括向受试者口服施用包含环糊精和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：
其中每次施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约25mg至约600mg，并且所述疾病选自下组：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和肺纤维化。
在优选的实施方案中，每次施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约50mg至约450mg，例如50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg或450mg，或介于这些之间的任何剂量。
在另一个优选的实施方案中，每次施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约100mg至约400mg，例如100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg或400mg，或介于这些之间的任何剂量。
在一些实施方案中，该疗法是一种经临床验证的安全疗法。
在一些实施方案中，药物组合物每天口服施用一次、两次或三次。
在一些实施方案中，药物组合物每天口服施用一次。在这样的实施方案中，药物组合物以足以提供每天约25mg至每天约600mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的量向受试者施用，例如，每天约25mg、每天50mg、每天100mg、每天200mg、每天300mg、每天400mg、每天500mg或每天600mg，或介于这些之间的任何剂量。在某些实施方案中，药物组合物以足以提供每天约50mg至每天约450mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的量向受试者施用，例如，每天50mg、每天100mg、每天150mg、每天200mg、每天250mg、每天300mg、每天350mg、每天400mg、每天450mg，或介于这些之间的任何剂量。
在一些实施方案中，药物组合物每天口服施用两次。在这样的实施方案中，每次施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约50mg至约600mg，例如50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg，或介于这些之间的任何剂量。在某些实施方案中，每次施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约100mg至约400mg，例如100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg或400mg，或介于这些之间的任何剂量。
在一些实施方案中，药物组合物每天口服施用两次。在这样的实施方案中，药物组合物以足以提供每天约100mg至每天约1200mg的式(I)化合物或药学上可接受的盐的量每天向受试者施用两次，例如每天100mg、每天200mg、每天300mg、每天400mg、每天500mg、每天600mg、每天700mg、每天800mg、每天900mg、每天1000mg、每天1100mg或每天1200mg，或介于这些之间的任何剂量。在某些实施方案中，药物组合物以足以提供每天约200mg至每天约800mg的式(I)化合物或药学上可接受的盐的量每天向受试者施用两次，例如每天200mg、每天300mg、每天400mg、每天500mg、每天600mg、每天700mg或每天800mg，或介于这些之间的任何剂量。
在一些实施方案中，药物组合物每天口服施用三次。在这样的实施方案中，每次施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约50mg至约600mg，例如50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg，或介于这些之间的任何剂量。在某些实施方案中，每次施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约100mg至约400mg，例如100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg或400mg，或介于这些之间的任何剂量。
在一些实施方案中，药物组合物每天口服施用三次。在这样的实施方案中，药物组合物以足以提供每天约150mg至每天约1800mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的量每天向受试者施用三次，例如每天150mg、每天200mg、每天300mg、每天400mg、每天500mg、每天600mg、每天700mg、每天800mg、每天900mg、每天1000mg、每天1100mg、每天1200mg、每天1300mg、每天1400mg、每天1500mg、每天1600mg、每天1700mg或每天1800mg，或介于这些之间的任何剂量。在某些实施方案中，药物组合物以足以提供每天约300mg至每天约1200mg的式(I)化合物或药学上可接受的盐的量每天向受试者施用三次，例如每天300mg、每天400mg、每天500mg、每天600mg、每天700mg、每天800mg、每天900mg、每天1000mg、每天1100mg或每天1200mg，或介于这些之间的任何剂量。
在一些实施方案中，式(I)化合物以无定形形式存在。
药物组合物
根据本发明的实施方式，用于本发明药物组合物中的环糊精是水溶性未取代或取代的α-环糊精(ACD)、β-环糊精(BCD)或γ-环糊精(GCD)。在一些实施方案中，所述β-环糊精选自下组：甲基β-环糊精(MBCD)、羟丙基β-环糊精(HPBCD)和磺丁基β-环糊精(SBEBCD)。在一些实施方案中，所述β-环糊精是甲基β-环糊精或羟丙基β-环糊精。在一些实施方案中，所述γ-环糊精是羟丙基γ-环糊精(HPGCD)。在一个优选的实施方案中，所述环糊精是羟丙基β-环糊精(HPBCD)或甲基β-环糊精(MBCD)。
根据本发明的实施方案，在药物组合物中，式(I)化合物与环糊精的重量比为1:1至1:300，优选1:1至1:50，更优选1:1至1:10。
在一些实施方案中，式(I)化合物与羟丙基β-环糊精(HPBCD)的重量比为1:1至1:300，优选1:1至1:50，更优选1:1至1:10。
在一些实施方案中，式(I)化合物和羟丙基β-环糊精(HPBCD)呈无定形固体分散体(ASD)形式。
根据本发明的实施方案，本发明的药物组合物通常含有治疗有效量的式(I)化合物。然而，本领域的技术人员会认识到，药物组合物可以含有多于治疗有效量的，例如整体组合物，或少于治疗有效量的，例如设计用于多次施用的单个单位剂量，以达到治疗有效量。
通常，此类药物组合物含有按重量计的约0.1％至约95％的式(I)化合物；包括按重量计的约5％至约70％的式(I)化合物。
包含式(I)化合物和环糊精的本发明药物组合物可以进一步包含药学上可接受的载体。
如本文所用，术语“载体”是指任何赋形剂、稀释剂、缓冲剂、稳定剂或其他在药物制剂领域众所周知的材料。特别地，药学上可接受的载体是无毒的，并且不应干扰活性成分的药效。药学上可接受的载体包括适用于本领域已知药物组合物的赋形剂和/或添加剂，如《雷明顿：药学技术与实践(Remington:The Science&Practiceof Pharmacy)》,第19版,Williams&Williams,(1995)和《医师案头手册(Physician's Desk Reference)》,第52版,Medical Economics,Montvale,N.J.(1998)中所列，其公开内容通过引用整体并入本文。任何常规载体或赋形剂均可用于本发明的药物组合物中。
特定的载体或赋形剂、或载体或赋形剂的组合的选择，将取决于用于治疗特定患者的施用方式或医学状况或疾病状态的类型。在这方面，为特定的施用方式制备合适的药物组合物完全属于制药技术专业人员的工作范围。此外，本发明药物组合物中使用的载体或赋形剂均是市售的。作为进一步说明，常规制剂技术描述于雷明顿：药学技术与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy),第20版,Lippincott Williams&White,巴尔的摩,马里兰(2000年)；和H.C.Ansel等人,药物剂型与药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems),第7版,LippincottWilliams&White,巴尔的摩,马里兰(1999年).
可作为药学上可接受的载体的材料的代表性例子包括但不限于以下：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素，如微晶纤维素，和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；乙二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和药物组合物中使用的其他无毒相容物质。
本公开的药物组合物优选以单位剂型包装。术语“单位剂型”是指适用于给患者服药的物理上离散的单位，即每个单位含有预定量的活性剂，其被计算成可以单独或与一个或多个其他单位联合产生所需的治疗效果。例如，这种单位剂型可以是胶囊、片剂、丸剂等，或适合肠外施用的单位包装。
根据本发明的实施方案，适用于口服施用的药物组合物可以是胶囊、片剂、丸剂、锭剂、扁形胶囊、糖丸剂、粉剂、颗粒剂；或水或非水液体的溶液或悬浮液；或作为水包油或油包水的液体乳剂；或酏剂或糖浆等；每种都含有预定量的本公开化合物作为活性成分。
当打算以固体剂型(如胶囊、片剂、丸剂等)口服施用时，药物组合物通常包括活性剂(式(I)化合物)、环糊精和一种或多种药学上可接受的载体。可选地，此类固体剂型可包括：填充料或填充剂，如淀粉、微晶纤维素、乳糖、磷酸二钙、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶；保湿剂，如甘油；崩解剂，如交联淀粉钠、琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和/或碳酸钠；溶解延缓剂，如石蜡；吸收促进剂，如季铵化合物；润湿剂，如十六烷基醇和/或单硬脂酸甘油酯；吸附剂，如高岭土和/或膨润土粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和/或其混合物；着色剂；和缓冲剂。
释放剂、润湿剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于本公开的药物组合物中。药学上可接受的抗氧化剂的例子包括水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸、山梨醇、酒石酸、磷酸等。片剂、胶囊、丸剂等的包衣剂包括用于肠溶包衣的包衣剂，如邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯共聚物、醋酸纤维素偏苯三甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸等。
本发明的药物组合物还可以通过，例如不同比例的羟丙基甲基纤维素；或其他聚合物基质、脂质体和/或微球，配制成缓释或控释活性剂的组合物。此外，本发明的药物组合物可以选择含有乳浊剂，也可以配制成只在或优先在胃肠道的某一部分释放活性成分，任选地，以延迟释放的方式。可以使用的包埋成分包括聚合物质和蜡。如果合适的话，活性剂还可以与一种或多种上述赋形剂一起以微胶囊的形式存在。
适合口服施用的液体剂型包括，举例来说，药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆和酏剂。液体剂型通常由活性剂和惰性稀释剂组成，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、油酸、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和山梨糖醇脂肪酸酯，及其混合物。另外，某些液体制剂也可以，例如通过喷雾干燥等方法，被转化成粉末，其用于通过常规方法制备固体制剂。
除活性成分外，悬浮液还可以含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶，及其混合物。
根据本发明的实施方案，药物组合物可以通过鼻胃管施用。在这样的实施方案中，固体剂型被打开(对于胶囊和丸剂)或被研磨成粉末(对于片剂)，然后作为液体溶液的悬浮液被递送，液体剂型被直接递送或用另一种液体稀释。
实施例
实施例1：研究I：在健康受试者中进行式(I)化合物的1期、随机、双盲、安慰剂对照、单剂量递增研究
这项临床研究是在中国台湾台北的台北荣民总医院进行的式(I)化合物的首次人体研究。该研究的目的是通过在健康受试者中单剂量递增施用来评估式(I)化合物的安全性、耐受性和药代动力学(PK)。
方法和受试者
受试者
符合条件的参与者均为年龄在18岁至65岁之间的健康男性，根据病史和体格、生命体征、实验室和心电图(ECG)检查结果，他们的身心健康状况总体良好。其他纳入标准包括体重指数在18至30kg/m2之间、静息脉搏在每分钟50至100次之间、静息血压收缩压≤140mmHg和舒张压≤90mmHg。男性受试者必须在研究期间和研究结束后三个月内采取适当的避孕措施。主要排除标准包括：有酗酒或药物滥用史、或目前吸烟、或使用其他尼古丁产品；在首次服药前两周内使用过任何处方药或非处方药、草药、维生素或矿物质(或在纳入研究前五个半衰期内服用过任何药物，以时间较长者为准)；或乙型或丙型肝炎病毒、或人类免疫缺陷病毒检测呈阳性，或QT间期(巴泽特(Bazett)校正后的心电图检查)超过450毫秒。
单剂量递增(SAD)
共招募了8组受试者，每组各8人(6人服用活性药物，2人服用安慰剂)。测试了两种不同的式(I)化合物口服制剂。最初的制剂是将纯的活性药物成分(API)填充至式(I)化合物的口服胶囊(API胶囊(API-in-Capsule))中，测试了200mg、400mg和800mg三种剂量水平。随后，测试了改进的口服制剂，即式(I)化合物的无定形固体分散体(ASD)(ASD胶囊(ASD-in-Capsule))的五种剂量水平：50mg、100mg、200mg、350mg和450mg(图1)。
API胶囊组：200mg、400mg和800mg。
ASD胶囊组：50mg、100mg、200mg、350mg和450mg。
研究的药剂
根据美国专利号10,532,102中实施例6中描述的步骤制备的ASD。按重量计，ASD由25％的式(I)化合物和75％的羟丙基β-环糊精(HPBCD)组成。在这项研究中，还测试了匹配的安慰剂胶囊。
研究和耐受性评估
在整个研究过程中，通过AEs报告、生命体征检测、体格检查、实验室检测和心电图检查，在预先规定的时间点评估安全性和耐受性。
药代动力学评估
在每次单剂量施用后的0.5、1、2、3、4、6、8、12、16、20、24和36小时抽取血液样本(6mL/样本)以测定式(I)化合物的血浆浓度。在采集后的15分钟内，将血样在4℃下以2000rpm离心10分钟，然后将血浆等分、冷冻并储存在-70℃下待PK分析。
样品经液相色谱处理后进行串联质谱分析。式(I)化合物的定量下限为5ng/mL。
使用6.3或更高版本(Pharsight Corporation Inc.)通过非房室分析得出血浆PK参数。使用算术平均数、标准差、中位数、最小值、最大值、差异系数百分比、几何平均数、以及算术平均数和几何平均数的双侧95％置信限汇总PK变量。
统计方法
评估接受过治疗人群(所有至少服用过一剂研究药物的参与者)的安全性和耐受性数据。PK分析基于接受过治疗的参与者的数据，这些参试者至少有一项PK参数可以计算，而且没有任何可能干扰这些评估的违规行为。描述性统计用于评估式(I)化合物的安全性和耐受性数据以及血浆浓度和PK参数。
没有正式计算样本量。根据描述性研究的特点，每个组的入组人数被认为足以满足这些I期研究的目标，并且允许评估PK参数。
为评估食物对式(I)化合物PK曲线图的影响，方差分析(ANOVA)模型包括顺序、治疗和时间段作为固定效应，使用混合模型程序将受试者嵌套在顺序中作为随机效应。每种方差分析都包括最小二乘法均值(LSM)的计算、进食条件(试验)与禁食条件(参考)下的LSM之间的差异以及与该差异相关的标准误差。
在每个时间点，按数值参数汇总平均值、中位数、标准差、最小值、最大值、可用观察数据的数量和与基线相比的变化。
结果与讨论
受试者处理和盲法
在这项研究中，共筛选到88名男性受试者，64名被随机分配(图1)。所有受试者都完成了这项研究。总体而言，不同剂量水平的受试者在年龄、体重、身高和BMI分布方面相似(表1)。
表1：参与SAD的受试者的人口统计学特征和基线特征
注：除非另有说明，否则数据均以平均值(标准差)表示。
API＝活性药物成分；ASD＝无定形固体分散体。
安全性结果
所有记录在案的不良反应(AE)均是自限性的，并且被认为是轻微的。没有严重或危急的AE被报告。没有任何受试者因AE而退出研究。在服用式(I)化合物后的任何时间点，体重、生命体征、体格检查、实验室或心电图数据均未出现与基线评估相关的临床变化。
只在SAD研究期间报告了一起可能相关的AE(表2)。一名受试者在服用800mg的API胶囊后出现轻度腹泻，并在随访前自行恢复。
表2：SAD期间报告的可能与用药有关的不良事件
不良事件描述 研究 剂量水平 剂型
腹泻 单剂量递增 800mg API
注：API＝有效药物成分；ASD＝无定形固体分散体。
药代动力学结果
在API胶囊组中，200mg和400mg剂量的中位Tmax相似，即分别为5小时和6小时，然而800mg剂量的中位Tmax更短(3.5小时)。在200至400mg剂量范围内，平均Cmax、AUC0-t和AUC0-inf以超过剂量比例的方式增加，但随着剂量的增加而减少(表3、图2和图3)。一般而言，使用API胶囊制剂时，式(I)化合物的暴露量低且不一致，具有显著的受试者间差异。
表3.SAD后式(I)化合物的药代动力学参数
注：除Tmax外的数据以算术平均数(标准差)表示，Tmax的数据以中位数(范围)表示。
有些参数因为总数少于3而没有计算标准差。
API＝药物活性成分；ASD＝无定形固体分散体；AUC0-t＝零时到最后可检测浓度t时的AUC；AUC0-inf＝零时到无穷大的AUC；Cmax＝观察到的最大血浆浓度；CL/F＝全身表观清除率；T1/2＝表观终末消除半衰期；Tmax＝达到最大血浆浓度的时间；Vz/F＝表观总分布容积；λz＝终末消除速率常数。
相反，在ASD胶囊组中，单剂量服用后，50至450mg剂量范围内中位Tmax为1至2.5小时。50至100mg的剂量范围内平均Cmax、AUC0-t和AUC0-inf以超过剂量比例的方式增加。单剂量服用式(I)化合物后，药物暴露量(平均Cmax、AUC0-t和AUC0-inf)在100mg至450mg内以近似剂量比例的方式增加(表3、图2和图3)。在单剂量服用式(I)化合物后，100至450mg剂量范围内，Cmax、AUC0-t和AUC0-inf均呈剂量比例关系。
结论
这种无定形的式(I)化合物的独特之处在于，与API胶囊相比，它不仅显著提高了生物利用率，而且还打破了API本身设定的暴露饱和度。这非常令人惊讶，也完全出乎意料。通常，由于暴露饱和度的存在，只能通过简单地服用更高量的API来获得相同的生物利用度，因此使用API胶囊制剂时，该计划不得不在AUC达到约1380ng.h/mL时停止(见图3)。然而，使用本发明的ASD胶囊制剂时，以相当线性的方式获得了更高的AUC，即25000ng.h/mL的AUC(图2和图3)。
在式(I)化合物的单次口服剂量后，50至450mg范围内T1/2的平均值与施用剂量无关。在100至350mg范围内，式(I)化合物的平均表观总清除率(CL/F)和平均表观分布容积(Vz/F)与施用剂量无关。
使用基于ASD的制剂似乎大幅增加了式(I)化合物的暴露量，其通常用于改善低溶解度药物的口服吸收(Jermain SV等人,Int J Pharm,2018年1月15日,535(1-2):379-392))。在450mg组中观察到最高暴露量(表3)。与API胶囊制剂相比，使用ASD胶囊制剂的施用获得了更高和更一致的暴露量，以及更低的受试者间差异。
总之，基于ASD的制剂似乎大幅增加了式(I)化合物的暴露量。我们还发现，ASD胶囊制剂导致峰值时间更短、峰值浓度更高、总体血浆暴露量更高。此外，ASD胶囊组PK参数的受试者间差异较低，而且在测试的大部分剂量范围内都观察到了总体剂量-比例关系的增加。例如，200mg剂量时，与API胶囊制剂相比，ASD胶囊制剂导致30倍高的Cmax和AUC0-inf。这些参数的差异系数百分比也从约30-40％降至30％以下。受试者间差异的降低在更高剂量时更明显。
在已研究的所有剂量水平上，施用式(I)化合物是安全的且总体耐受良好。
实施例2：研究II：在健康受试者中进行式(I)化合物的1期、随机、双盲、安慰剂对照、多剂量研究
本研究的目的是在健康受试者中评估多剂量递增口服施用后MMP-12抑制剂的安全性、耐受性和药代动力学，和单剂量口服施用后的食物效应。这项I期研究由两部分组成。第一部分是多剂量递增(MAD)部分，采用随机、双盲、安慰剂对照设计，分3个治疗组，每组8名受试者(6名活性受试者；2名安慰剂受试者)。第二部分是食物效应(FE)部分，采用随机、开放标签、两周期、双向交叉、单剂量设计，8名受试者参加。这项研究在荷兰格罗宁根的QPS-荷兰进行。
方法和受试者
受试者
符合条件的参与者均为年龄在18岁至65岁之间的无生育潜力的健康男性和女性，根据病史和体格、生命体征、实验室和心电图(ECG)检查结果，他们的身体和精神状况总体良好。其他纳入标准包括体重指数在18至30kg/m2之间、静息脉搏在每分钟50至100次之间、静息血压收缩压≤140mmHg、舒张压≤90mmHg。受试者必须在研究期间和研究结束后三个月内采取适当的避孕措施。主要排除标准包括：酗酒或滥用药物史、或目前吸烟、或使用其他尼古丁产品；在首次用药前两周内使用过任何处方药或非处方药、草药、维生素或矿物质(或在纳入研究前五个半衰期内摄入任何药物，以时间较长者为准)；或乙型或丙型肝炎病毒、或人类免疫缺陷病毒检测呈阳性，或QT间期(通过巴泽特校正后的心电图检查)超过450毫秒。
第一部分-多剂量递增(MAD)
共招募3组受试者，每组各8人(6人服用活性药物，2人服用安慰剂)，分别口服以下药物：100mg、200mg和400mg ASD胶囊，每天2次(第1天和第8天各一次，第2天至第7天每天两次)(图4)。
第二部分-食物效应(FE)
在这一部分中，8名受试者以随机方式单剂量口服200mg ASD胶囊，一次是在禁食状态下，一次是在摄入高脂肪早餐后，在连续给药之间有一周的洗脱期(图4)。
研究的药剂
API胶囊和ASD胶囊用与实施例1相同方法的制备。
研究评估
安全性和耐受性评估
在整个研究过程中，通过AEs报告、生命体征检测、体格检查、实验室检测和心电图检查，在预先规定的时间点评估安全性和耐受性。
药代动力学评估
在第1天(0.5、1、2、3、4、6、8、12和16小时)和第8天(0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、16、20、24、30、36和48小时)的给药后收集血样，在第2-7天的上午给药前立即收集血样，在第4和6天的上午给药后2小时收集血样。在采集后15分钟内，将血液样本在4℃下以2000rpm的转速离心10分钟，然后将血浆等分、冷冻并储存在-70℃下待PK分析。
样品经液相色谱处理后进行串联质谱分析。式(I)化合物的定量下限为5ng/mL。
使用6.3或更高版本(Pharsight Corporation Inc.)通过非房室分析得出血浆PK参数。采用算术平均数、标准差、中位数、最小值、最大值、差异系数百分比、几何平均数、以及算术平均数和几何平均数的双侧95％置信限汇总PK变量。
统计方法
评估接受过治疗人群(所有至少服用过一剂研究药物的参与者)的安全性和耐受性数据。PK分析基于接受过治疗的参试者的数据，这些参试者至少有一项PK参数可以计算，而且没有任何干扰评估的违规行为。描述性统计用于评估式(I)化合物的安全性和耐受性数据以及血浆浓度和PK参数。
没有正式计算样本量。根据描述性研究的特点，每个组的入组人数被认为足以满足这些I期研究的目标，并且允许评估PK参数。
为评估食物对式(I)化合物PK曲线图的影响时，方差分析(ANOVA)模型包括顺序、治疗和时间段作为固定效应，使用混合模型程序将受试者嵌套在顺序中作为随机效应。每种方差分析都包括最小二乘法均值(LSM)的计算、进食条件(试验)下与禁食条件(参考)下的LSM之间的差异以及与该差异相关的标准误差。
在每个时间点，按数值参数汇总平均值、中位数、标准差、最小值、最大值、可用观察数据的数量和与基线相比的变化。
结果与讨论
受试者处理和盲法
在这项研究中，共筛选到76名男性和女性受试者，其中24名受试者被随机分配到多剂量部分，8名受试者被随机分配到食物效应部分(图4)。所有受试者都完成了这项研究。总体而言，不同剂量水平的受试者在年龄、体重、身高和BMI分布方面相似(表4)。
表4：参加MAD和FE的受试者的人口统计学特征和基线特征
注：除非另有说明，否则数据均以平均值(标准差)表示。
API＝活性药物成分；ASD＝无定形固体分散体。
治疗A＝口服100mg ASD胶囊；
治疗B＝口服200mg ASD胶囊；
治疗C＝口服400mg ASD胶囊；
治疗D＝在禁食状态下单剂量口服200mg ASD胶囊；
治疗E＝在摄入高脂肪、高热量早餐后的进食状态下单剂量口服200mg ASD胶囊。
安全性结果
所有记录在案的不良反应均是自限性的，并且被认为是轻微的。没有严重或危急的AE被报告。没有任何受试者因AE而退出研究。在服用式(I)化合物的任何时间点后，体重、生命体征、体格检查、实验室或心电图数据均未出现与基线评估相关的临床变化。
在MAD研究中，共报告了7例可能与式(I)化合物治疗有关的AE(表5)。100mg组的两名受试者报告了其中的两例，包括疲劳和咳嗽。200mg组的三名受试者报告了另外五例：即一名受试者出现两次眼部刺激、和红斑，一名受试者出现头晕，一名受试者出现皮疹。
在食物效应研究部分，只有一名受试者报告了两例可能与式(I)化合物治疗有关的AE。这两例事件均为头痛，在进食和禁食条件下均有发生。
表5：MAD和FE期间报告的可能与药物施用有关的不良事件
不良事件描述 研究 剂量水平 剂型
疲劳 多剂量递增 100mg ASD
咳嗽 多剂量递增 100mg ASD
眼部刺激 多剂量递增 200mg ASD
红斑 多剂量递增 200mg ASD
头晕 多剂量递增 200mg ASD
皮疹 多剂量递增 200mg ASD
头痛 进食状态的食物效应 200mg ASD
头痛 禁食状态的食物效应 200mg ASD
注：ASD＝无定形固体分散体。
药代动力学结果
MAD和FE部分的研究均检测了式(I)化合物的血浆浓度。在MAD部分，18名受试者按剂量递增方案(100mg、200mg和400mg)服用了ASD，6名受试者服用了安慰剂，因此只有服用ASD的18名受试者被纳入PK分析。在FE部分，8名受试者在禁食或进食条件下(摄入高脂肪、高热量早餐后)一次服用200mgASD，并纳入PK分析。
表6和表7分别汇总了MAD部分和FE部分的式(I)化合物PK参数的统计总结。表8列出了FE部分PK参数的统计比较。
表6.MAD后式(I)化合物的药代动力学参数
a：中位数(范围)
RAUC1：AUC0-12(第8天)/AUC0-12(第1天)；
RAUC2：AUC0-12(第8天)/AUC0-inf(第1天)；
平均数：算术平均数；SD：标准差；
治疗A：8天内口服14次100mg式(I)化合物(n＝6)或安慰剂(n＝2)；
治疗B：8天内口服14次200mg式(I)化合物(n＝6)或安慰剂(n＝2)；
治疗C：8天内口服14次400mg式(I)化合物(n＝6)或安慰剂(n＝2)；
第1天和第8天，研究药物每天施用1次，第2天至第7天，研究药物每天施用2次。
参考来源：文本后表14.4.2
在一周的多剂量后，式(I)化合物的峰值暴露量(Cmax)和全身暴露量(AUC)，在100mg至200mg内以超过剂量比例的方式增加，在200mg至400mg内以近似剂量比例的方式增加。在第1天和第8天的3个递增剂量水平中，式(I)化合物的中位Tmax相似(另见图5A和5B)。单剂量100、200和400mg的式(I)化合物的T1/2在第1天分别为6.90、6.02和6.48小时；多剂量服用后的相应值在第8天分别为8.37、158.14和6.57小时。单剂量100、200和400mg后的CL/F分别为28.7、20.3和24.0L/h。多剂量后的相应值分别为23.1、16.2和18.2L/h。相似地，第1天和第8天之间的预估的V/F相似。所有三个剂量水平在第6天均达到稳定状态。在所有三个剂量水平下，每天施用两次后，式(I)化合物的AUC比值(第8天/第1天)为约1.7倍。
表7.FE后式(I)化合物的药代动力学参数
a：中位数(范围)
平均数：算术平均数；SD：标准差；
治疗D：在禁食状态下单剂量口服200mg式(I)化合物；
治疗E：在摄入高脂肪、高热量早餐(进食条件)后单剂量口服200mg式(I)化合物。
参考来源：文本后表14.4.3
表8.FE后药代动力学参数的统计比较
从对数变换值建立的ANOVA模型中得出的反向变换的最小二乘法均值和置信区间；
GM＝几何最小二乘法均值；GMR＝几何最小二乘法均值比；CI＝置信区间；
GMR和90％CI：以百分率表示；
治疗D：禁食状态下单剂量口服200mg式(I)化合物；
治疗E：在摄入高脂肪、高热量早餐(进食条件)后，单剂量口服200mg式(I)化合物。
如表7和表8所示，联合施用式(I)化合物和食物似乎对总暴露量没有影响(有或没有食物均可获得相似的AUC)，尽管峰值时间从1小时增加到2.5小时，并且观察到较低的峰值浓度(1050ng/mL与787ng/mL比，见图6)。在禁食和进食条件下，T1/2分别为9.36小时和8.09小时。在禁食和进食条件下，CL/F均为32.3L/h。在禁食和进食条件下，Vz/F分别为446L和383L。由于式(I)化合物是为治疗慢性疾病而开发的，因此对于有或没有食物时的给药，PK曲线图的微小变化并不显著。
结论
在已研究的所有剂量水平和给药方案中，式(I)化合物都是安全的且总体耐受良好。只有少数几种轻微、持续时间短且自限性的AE。更高剂量时，AE的频率和强度也没有增加。我们的数据扩展并补充了以前测试的、通常是非选择性MMP抑制剂的稀缺临床研究。
本领域技术人员将理解，在不脱离本发明广泛的发明构思的前提下，可以对上述实施例进行修改。因此，可以理解的是，本发明并不局限于所公开的特定实施例，而是旨在涵盖由具体描述所定义的本发明精神和范围内的修改。

Claims (31)

1.一种向有需要的人类受试者安全施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法
包括向受试者口服施用包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和环糊精的药物组合物，其中每次施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约25mg至约600mg。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，每次施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg，或介于这些之间的任何剂量。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用一次或两次。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用两次，且每次施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg，或介于这些之间的任何剂量。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用两次，且每天施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg或1200mg，或介于这些之间的任何剂量。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物的施用不会导致严重的不良反应。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述严重的不良反应选自下组：严重疲劳、过敏反应和关节痛。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物的施用不会导致实验室评估、生命体征或心电图(ECG)与施用前基线相比发生临床显著变化。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用一次，且在受试者血浆中，所述药物组合物的施用实现从时间0外推至无穷大的浓度时间曲线下面积(AUC0-inf)的平均值为约1680ng.hr/mL至约26000ng.hr/mL。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用一次，且在受试者血浆中，所述药物组合物的施用实现观察到的最大浓度(Cmax)的平均值不超过约2570ng/mL。
11.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用一次，且所述药物组合物的施用实现平均终末消除半衰期(T1/2)为约6小时至约7小时，优选约6.2小时至约6.9小时。
12.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用一次，且所述药物组合物的施用实现达到最大血浆浓度的时间(Tmax)为约1小时至约6小时，优选约1小时至约3小时。
13.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用一次，且所述药物组合物的施用实现平均表观总清除率(CL/F)为约17.9L/h至约31.8L/h。
14.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用一次，且所述药物组合物的施用实现平均表观分布容积(Vz/F)为约169L至约253L。
15.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用两次，且在受试者血浆中，所述药物组合物的施用实现从时间0外推至无穷大的浓度时间曲线下面积(AUC0-inf)的平均值为约3550ng.hr/mL至约36300ng.hr/mL。
16.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用两次，且在受试者血浆中，所述药物组合物的施用实现观察到的最大浓度(Cmax)的平均值不超过约3710ng/mL。
17.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用两次，且在受试者血浆中，所述药物组合物的施用实现，在6天内达到式(I)化合物的稳态状态。
18.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用两次，且所述药物组合物的施用实现平均终末消除半衰期(T1/2)为约6小时至约9小时，优选约6.6小时至约8.4小时。
19.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用两次，且所述药物组合物的施用实现达到最大血浆浓度的时间(Tmax)为约0.5小时至约6小时，优选约1小时至约3小时。
20.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服两次，且所述药物组合物的施用实现平均表观总清除率(CL/F)为约16.2L/h至约23.1L/h。
21.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用两次，且所述药物组合物的施用实现平均表观分布容积(Vz/F)为约158L至约291L。
22.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述人类受试者需要治疗的疾病选自下组：哮喘、慢性阻塞性肺病COPD)和肺纤维化。
23.一种治疗有需要的人类受试者疾病的方法，所述方法包括向受试者口服施用包含环糊精和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：
其中每次施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约25mg至约600mg，并且所述疾病选自下组：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和肺纤维化。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，每次施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg，或介于这些之间的任何剂量。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用一次或两次。
26.根据权利要求23至25中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用两次，且每次施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg，或介于这些之间的任何剂量。
27.根据权利要求23至25中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天口服施用两次，且每天施用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的总剂量为约100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg或1200mg，或介于这些之间的任何剂量。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其特征在于，所述组合物包含式(I)化合物。
29.根据权利要求28所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物为无定形的。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其特征在于，所述环糊精是羟丙基β-环糊精(HPBCD)。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物与环糊精的重量比为1:1至1:10。
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