CN117545464A - 使用电场的有益剂递送系统 - Google Patents

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Abstract

有益剂递送系统可以按需递送有益剂。所述有益剂递送系统包括第一电极层、微单元层、以及多孔第二电极层，所述微单元层包括多个微单元。所述多个微单元中的每一个微单元均填充有包括在疏水性液体中的反胶束的液体混合物，所述反胶束由极性液体、表面活性剂或稳定粒子、以及有益剂形成。跨越所述微单元层施加电场使通过多孔第二电极层的所述微单元的有益剂的释放速率增加。

Description

使用电场的有益剂递送系统
相关申请
本申请要求于2021年6月30日提交的美国临时专利申请No.63/216,806的优先权，该临时专利申请与本文公开的所有其它专利和专利申请一起通过引用整体并入本文。
技术领域
在过去的几十年中，用于有益剂的受控和缓释的方法的发展已经引起了极大的关注。这对于包括药剂、营养剂、农业营养素和相关物质、美容剂、香料、空气护理剂以及各个领域的许多其它有益剂的大量有益剂来说都是如此。药剂的经皮递送已被证明对于能够穿过皮肤屏障的药物是有效的。例如，通过将尼古丁悬浮在乙烯醋酸乙烯酯(EVA)共聚物中的经皮贴剂(例如参见英国布伦特福德的GlaxoSmithKline的Nicoderm)，可以长时间输送少量尼古丁。其它例子包括用于改善在居住空间和汽车中的空气质量的香料和除臭剂的缓释，用于提高粮食生产效率的土壤中的肥料，以及用于减弱微生物生长的表面杀菌剂。受控和缓释递送系统可涉及以不同形式(例如固体、液体和气体)向不同位置以及在不同条件下递送各种有益剂。
在过去的几十年里，已经发展了提供按需递送有益剂的多种递送系统。例如，加利福尼亚州海沃德市的Chrono Therapeutics已经测试了一种用于递送尼古丁的微型泵使能的智能经皮贴剂。尽管如此，相应的设备很大并且通过衣服可以看到一个相当大尺寸的凸块。因此，仍需要小型、简单、便宜、通用且安全的用于按需递送有益剂的递送系统。
发明内容
本发明通过提供一种低功率递送系统来满足这种需要，由此可以按需释放有益剂或有益剂的混合物。另外，如下所述，本发明提供了一种系统，用于在不同时间从相同的递送系统递送不同量的有益剂，以及用于在相同或不同时间从相同的有益剂递送系统递送多种有益剂。
在一方面，本发明是一种有益剂递送系统，其包括第一电极层、微单元层以及多孔第二电极层，所述微单元层包含多个微单元。每个微单元包括第一开口。所述多孔第二电极层跨越所述多个微单元中的每一个微单元的第一开口。所述第一电极层、所述微单元层以及所述多孔第二电极层垂直地彼此堆叠。每个微单元包含液体混合物，所述液体混合物包括在疏水性液体中的反胶束，所述反胶束由极性液体、表面活性剂或稳定粒子、以及有益剂形成。在所述疏水性液体中的反胶束可以具有10nm至10μm的平均直径。经由所述第一电极层和所述多孔第二电极层跨越所述微单元施加电场使通过所述多孔第二电极层的微单元的有益剂的释放速率与施加电场前通过所述多孔第二电极层的有益剂的释放速率相比增加10％以上。所述有益剂递送系统还可包括布置在所述微单元层和所述多孔第二电极层之间的密封层。所述有益剂递送系统可以包括耦合到所述第一电极层和所述多孔第二电极层的电压源。
在另一方面，本发明是一种有益剂递送系统，其包括第一电极层、微单元层以及多孔第二电极层，所述微单元层包括多个微单元。每个微单元具有第一开口和第二开口，其中所述第一开口和第二开口在所述微单元的相对侧。所述第一电极层跨越每个微单元的第二开口。所述多孔第二电极层跨越每个微单元的第一开口。所述第一电极层、所述微单元层以及所述多孔第二电极层垂直地彼此堆叠。每个微单元包含液体混合物，所述液体混合物包括在疏水性液体中的反胶束，所述反胶束由极性液体、表面活性剂或稳定粒子、以及有益剂形成。所述疏水性液体中的反胶束可以具有10nm至10μm的平均直径。经由所述第一电极层和多孔第二电极层跨越微单元施加电场使通过所述多孔第二电极层的微单元的有益剂的释放速率与施加电场前通过所述多孔第二电极层的有益剂的释放速率相比增加10％以上。有益剂递送系统还可以包括设置在所述微单元层和所述多孔第二电极层之间的密封层。所述有益剂递送系统可包括耦合到所述第一电极层和所述多孔第二电极层的电压源。有益剂递送系统的液体混合物的反胶束可由极性液体、表面活性剂、稳定粒子和有益剂形成。
施加在所述有益剂递送系统上的电场可以是交流的。交流电场可以具有1V至250V的电压和5Hz至1000Hz的频率。施加在有益剂递送系统上的电场可以是具有1V至250V电压的直流电场。
所述有益剂递送系统的第一电极和多孔第二电极中的至少一个可以包括单独电极的有源矩阵，由此，所述单独电极可以被单独寻址。所述多孔第二电极的平均孔径可以大于100nm。
所述液体混合物的疏水性液体可以是烃或烃的组合。所述疏水性液体可以具有0.70g/mL至0.99g/mL的比重。所述反胶束的表面活性剂可以选自由阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂、两性离子表面活性剂及其组合组成的组。所述反胶束的表面活性剂的组合可以是琥珀酸烷基酯和具有季铵官能团的聚酯的组合。所述有益递送系统的液体混合物可以包括pH缓冲剂。
所述多孔第二电极的平均孔径尺寸可以大于100nm。
所述有益剂递送系统的密封层可以包括选自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纤维素、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)、聚(乳酸-乙醇酸)(PLGA)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、无定形尼龙、取向聚酯、对苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨酯或藻酸盐组成的组。所述密封层可以包括导电材料。所述导电材料可以选自由炭黑、碳纳米管、石墨烯、掺杂剂和导电聚合物组成的组。所述密封层和所述多孔电极层可以被集成为一个层。
所述有益剂递送系统的有益剂可以选自由药剂、疫苗、抗体、激素、蛋白质、核酸、营养剂、营养物、美容剂、香料、除臭剂、农用剂、空气护理剂、抗菌剂和防腐剂组成的组。
所述有益剂递送系统还可以包括邻近所述多孔第二电极层定位的多孔扩散层或速率控制层，所述多孔第二电极层布置在所述密封层和所述多孔扩散层或所述速率控制层之间。所述有益剂递送系统还可以包括布置在所述密封层和所述多孔第二电极层之间的第一粘合剂层。所述有益剂递送系统还可以包括邻近所述多孔第二电极层的释放片，所述多孔第二电极层布置在所述密封层和所述释放片之间。有益剂递送系统还可以包括第二粘合剂层，所述第二粘合剂层布置在所述多孔第二电极层和所述释放片之间。
在又一个方面，本发明是一种用于操作有益剂递送系统的方法。用于操作有益剂递送系统的方法包括以下步骤：(i)提供有益剂递送系统，所述有益剂递送系统包括：(a)第一电极层，(b)包括多个微单元的微单元层，其中每个微单元包括开口，并且其中每个微单元包含液体混合物，其中所述液体混合物包含疏水液体中的反胶束，所述反胶束由极性液体、表面活性剂或稳定粒子、以及有益剂形成，(d)跨越每个微单元的所述开口的多孔第二电极层，以及(e)耦合到所述第一电极层和所述多孔第二电极层的电压源，其中所述第一电极层、所述微单元层和所述多孔第二电极层垂直地彼此堆叠；(ii)经由所述电压源跨越微单元施加电场使通过所述多孔第二电极层的微单元的有益剂的释放速率与施加电场前通过所述多孔第二电极层的有益剂的释放速率相比增加10％以上。所述有益剂递送系统的液体混合物的反胶束可由极性液体、表面活性剂、稳定粒子和有益剂形成。
附图说明
图1A示出了有益剂递送系统的示例，其包括第一电极层、多个微单元(每个微单元包含在疏水性液体中的反胶束)以及跨越所述每个微单元的所述第一开口的多孔第二电极层。
图1B示出了有益剂递送系统的示例，其包括第一电极层、多个微单元(每个微单元包括在疏水性液体中的反胶束)、密封层以及多孔第二电极层；所述密封层跨越每个微单元的所述第一开口。
图1C示出了被表面活性剂稳定的反胶束的结构。
图1D示出了表面活性剂的结构。
图1E示出了被稳定粒子稳定的反胶束的结构。
图2A示出了有益剂递送系统的示例，其包括第一电极层、包含在疏水性液体中的反胶束的多个微单元、密封层和多孔第二电极层；当跨越所述微单元中的一个施加电场时，反胶束的平均尺寸增加并且通过所述多孔第二电极层的有益剂的释放速率增加。
图2B示出了有益剂递送系统的示例，其包括第一电极层、多个微单元(所述多个微单元中的每个微单元包含疏水性液体中的反胶束)、密封层和多孔第二电极层；跨越所述多个微单元中的一个微单元施加电场使在所述微单元中形成两个液体层，并且通过所述微单元的多孔第二电极层的所述有益剂的释放速率增加。
图2C示出了有益剂递送系统的示例，其包括第一电极层、多个微单元(每个微单元包含在疏水性液体中的反胶束)、密封层和多孔第二电极层；当跨越一个微单元施加电场时，在所述微单元中的反胶束的平均尺寸减小，并且通过所述微单元的多孔第二电极层的所述有益剂的释放速率增加。
图3示出了有益剂递送系统的示例，其包括第一电极层、多个微单元(多个微单元的每个微单元具有两个开口)以及多孔第二电极层；所述第一电极层跨越每个微单元的第二开口，并且所述多孔第二电极层跨越第一开口；所述多个微单元包含在疏水性液体中的反胶束，所述反胶束包括有益剂。
图4示出了有益剂递送系统的示例，所述递送系统包括同一递送系统的不同微单元中的多种不同类型的有益剂和/或多种浓度的有益剂。
图5显示了使用“卷对卷”工艺制造用于本发明的微单元的方法。
图6A和6B详述了通过涂布有热固性前体的导体膜的光掩模使用光刻曝光来生产用于有益剂递送系统的微单元。
图6C和6D详述了替代的实施例，在所述替代的实施例中使用光刻法制造用于有益剂递送系统的微单元。在图6C和6D中，使用顶部和底部曝光的组合，允许通过顶部光掩模曝光来固化在一个横向方向上的壁，并且通过不透明基底导体膜底部曝光来固化在另一横向方向上的壁。
图7A-7D示出了填充和密封将在有益剂递送系统中使用的微单元阵列的步骤。
图8示出了包括多个微单元的有益剂递送系统的示例，其中可以通过施加电场来激活所述有益剂递送系统；所述微单元可以被电极激活，而皮肤(或其它导电基板)的导电性提供接地电极。
图9示出了包括多个微单元的有益剂递送系统的示例；耦合到无线接收器的开关允许用户通过移动电话或其它无线设备上的应用程序激活微单元以触发有益剂的递送。
图10示出了包括多个微单元的有益剂递送系统的示例；多个电极耦合到矩阵驱动器，所述矩阵驱动器耦合到无线接收器，从而允许应用程序激活所期望的有益剂的递送。
图11和图12示出了有益剂递送系统的示例，其中有益剂不仅被加载到微单元中，而且也被加载到其它层，例如粘合剂层和/或有益剂加载层。有益剂的不同组合可以被包含在递送系统的不同区域中。
图13是用于液体混合物的各种制剂的反胶束的平均直径与水含量的关系图。
图14示出了被用于评估所述有益剂递送系统的有效性的Franz池装置；
图15是显示有益剂从本发明的有益剂递送系统的释放速率与施加电场的时间的关系的图。
具体实施方式
本发明提供了一种有益剂递送系统，由此可以按需释放有益剂。可以从同一系统递送多种不同的有益剂。可以从同一系统递送不同浓度的有益剂。本发明可用于递送药剂、疫苗、抗体、激素、蛋白质、核酸、营养物、保健品、美容剂、香料、除臭剂、空气护理剂、农用剂、空气护理物、抗菌剂、防腐剂和其它有益剂。药剂和美容剂可以经皮递送给患者。然而，本发明一般可用于将有益剂递送至动物。例如，本发明可以在运输过程中向马递送镇静剂。另外，本发明可用于将有益剂递送至其它表面或空间。
“电凝聚”是在乳液上施加电场时乳液内相液滴的平均直径增加的现象。乳液可包括疏水性液体中的反胶束。术语电凝聚包括当在疏水液体中的反胶束上施加电场时，反胶束完全塌陷成两个不同的液相层、疏水连续相层和极性液相层。
如本文所用，术语液体混合物的“两个液体层”指所述液体混合物包括两个液相(疏水性液体和极性液体)，其形成两个单独的液体层。设置两个液体层以便一个液体层位于另一液体层之上。具有较高比重的液体层位于具有较低比重的液体层的底部。通常，水层具有较高的比重并且位于疏水性液体层下方。
“多孔第二电极层”是有益剂递送系统的具有大于100nm的平均孔径尺寸的电极层。多孔第二电极层还充当用于在微单元层上施加电场的电极。电场经由夹着微单元层的两个电极层(第一电极层和多孔第二电极层)被施加在微单元层上。第二电极层是多孔的。第一电极层或多孔第二电极层可以包括多个可以独立寻址的电极。
“多孔扩散层”是有益剂递送系统的具有大于0.2nm的平均孔径尺寸的层。“速率控制层”是有益剂递送系统的具有0.2nm或更小的平均孔径尺寸的层。
“乳液”是包括分散在液体B中的液体A的液滴的材料。液体A与液体B不混溶。液体A是乳液的内相(也可以称为不连续相)的一部分。液体B称为乳液的连续相(或外相)。通常，乳液被表面活性剂稳定。乳液的示例包括水包油乳液，其中所述内相是疏水性的并且连续相是水性的，以及油包水乳液，其中内相是水性的并且连续相是疏水性的。被稳定粒子稳定的乳液也被称为“皮克林(Pickering)乳液”。在皮克林乳液的情况下，稳定粒子存在于乳液液滴的内相和连续相的界面中。
“反胶束”或“在疏水性液体中的反胶束”是包含乳液的内相的结构，其中所述乳液包含在疏水性液体中的极性液体的液滴。通常，反胶束被表面活性剂或稳定粒子稳定。极性液体可包括水、水和极性有机液体的组合。所述极性液体也可以是无水的，其包括极性有机液体。在极性液体包括水的情况下，术语“反胶束”也可以被称为“油包水乳液”。极性液体通常与疏水性液体不混溶。
“疏水液体”是与水不混溶的液体。它可以仅包含一种化合物或化合物的混合物。疏水性液体的组分可具有高clogP值。化合物的clogP是正辛醇和水之间的分配系数的对数，即clog P＝(Coctanol/Cwater)。
“水性液体”是包括水或水和水混溶性液体的液体。
“表面活性剂”或“表面活化剂”是能够降低液体的表面张力、以及两种液体之间的界面张力、或气体与液体之间、或液体与固体之间的界面张力的物质。表面活性剂通常是两亲性有机化合物，这意味着它们包含一个或多个疏水性官能团和一个或多个亲水性基团。本文中，包含一个或多个疏水性官能团和一个或多个亲水性官能团两者的聚合物材料，例如Solsperse和其它相关聚合物，也被认为是表面活性剂。
如本文所用，术语反胶束的“平均直径”是指在疏水性液体中反胶束的数均直径。样品中的反胶束的数均直径可以通过测量装置的光衍射来测量。
如本文所用，术语有益剂的“释放速率”是指每单位时间每单位表面积的活化微单元总和离开多孔第二电极层的有益剂的重量。与施加电场之前的释放速率相比，由施加电场引起的释放速率的增加通过以下公式计算：100×(施加电场之后的释放速率减去施加电场之前的释放速率)/施加电场之前的释放速率。
如本文所使用的，术语“直流电场”或“DC电场”指在经由所述第一电极层和所述多孔第二电极层提供电场的电路中，电流仅沿一个方向流动。相反，如本文所使用的，术语“交流电场”或“AC电场”指在经由所述第一电极层和所述多孔第二电极层提供电场的电路中，电流周期性地改变方向。
如本文所用，术语“经皮递送”指通过使完整皮肤与有益剂制剂接触而将有益剂通过皮肤递送至患者体内。通常，在这种递送中，有益剂(即药物材料)首先渗透穿过角质层，并且然后穿过更深的表皮和真皮。当有益剂到达真皮层时，它就可以经由真皮微循环吸收。
除非另有说明，本文中用于聚合材料的术语“分子量”或“MW”是指数均分子重量。所述数均分子重量可以通过凝胶渗透色谱法测量。
有益剂递送系统的“粘合剂层”是在所述系统的其它两层之间建立粘合连接的层。粘合剂层可具有200nm至5mm、或1μm至100μm的厚度。
除非另有说明，本文公开的组合物中成分的所有百分比是指成分的重量占组合物的总重量的比。所有这些与成分相关的重量均基于活性水平；因此，它们不包括在商业上可获得的材料中可能包含的载体或副产品。
在本发明的一实施例中，所述有益剂递送系统包括第一电极层、微单元层和多孔第二电极层。所述第一电极层、微单元层和多孔第二电极层垂直地彼此堆叠。在一实施例中，所述第一电极层、微单元层和多孔第二电极层按此顺序依次垂直地彼此堆叠。所述有益剂递送系统还可包括布置在微单元层和多孔第二电极层之间的密封层。所述有益剂递送系统还可包括连接第一电极层与多孔第二电极层的电压源。
所述微单元层包括多个微单元，其中每个微单元包含液体混合物。多个微单元中的每一个可以具有大于0.01nL、大于0.05nL、大于0.1nL、大于1nL、大于10nL或大于100nL的体积。所述多个微单元可以具有不同的体积。即，并非所有微单元都需要具有相同的体积。
所述液体混合物可以包含在疏水性液体中的反胶束。所述反胶束可以由极性液体、表面活性剂和有益剂形成。所述反胶束可以由极性液体、稳定粒子和有益剂形成。所述反胶束可以具有10nm至20μm、或10nm至10μm、或100nm至8μm、或500nm至5μm、或800nm至2μm的平均直径。
所述有益剂的重量百分比可以大于液体混合物重量的0.01重量％、或大于0.1重量％、或大于1重量％、或大于4重量％。液体混合物可包含液体混合物重量的0.001重量％至50重量％、或0.01重量％至40重量％、或0.01重量％至25重量％、或0.1重量％至25重量％、或0.5重量％至20重量％的有益剂。
所述疏水性液体可以是与水不混溶的液体，所述液体可以包含一种或多种化合物。所述疏水性液体可以是表面张力低于30达因/厘米的液体。疏水性液体可包括硅酮流体、烃、酯、醇、酰胺、羧酸和其它有机化合物。例如，疏水性液体可以包括烷烃例如庚烷、辛烷或来自Exxon Chemical Company的溶剂、壬烷、癸烷及其异构体、环烷烃例如环己烷和十氢化萘、烷基苯，例如单-或二-C1-6烷基苯、烷基酯如乙酸乙酯、乙酸异丁酯等，烷基醇如异丙醇等及其异构体。优选地，疏水性液体包含生物相容性非极性化合物，例如天然油。天然油可以是植物油、果油或坚果油。
所述疏水性液体的重量百分比可以大于液体混合物重量的40重量％、或大于50重量％、或大于70重量％、或大于80重量％、或大于90重量％、或大于95重量％。液体混合物可包含液体混合物重量的50重量％至99重量％、或60重量％至97重量％、或70重量％至95重量％、或75重量％至92重量％、或80重量％至90重量％的疏水性液体。所述液体混合物的极性溶剂与疏水性液体的重量比可以为1:1至1:50、或1:1.5至1:30、或1:2至1:20。
包括在有益剂递送系统的多个微单元中的液体混合物的极性液体可以是与疏水性液体不混溶的液体。它可以包含一种或多种化合物。极性液体可以是表面张力高于30达因/厘米的液体。疏水性液体可以是水性的，即，其可以包括水或水与水混溶性溶剂的组合。水混溶性溶剂的非限制性示例包括乙酸、丙酸、丁酸、丙酮、二甲亚砜、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1，2-丙二醇、1,3-丙二醇、2,2-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、1,3-戊二醇、1,5-戊二醇、2-甲基-2,4-戊二醇、乙二醇、二乙二醇、丙二醇、二丙二醇、三丙二醇、甘油、三甘醇、2-丁氧基乙醇、四氢呋喃、碳酸亚乙酯、二乙醇胺、二甲氧基乙烷、乙胺、甲基二乙醇胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。极性液体可以是水性的或非水性的。即，极性液体可以包含水或水和与水混溶的有机液体，或者它可以不包含水，而仅包含一种或多种与水混溶的有机液体。极性液体还可以包含水性缓冲剂。缓冲剂对于提供有益剂稳定的pH环境可能是必需的。缓冲剂还可有助于保持有益剂在极性液体中更易溶解，增强其通过多孔第二电极层的有效递送。
极性液体的重量百分比可以大于液体混合物重量的1重量％、或大于2重量％、或大于3重量％、或大于5重量％、或大于10重量％、或大于12重量％。液体混合物可包含液体混合物重量的1重量％至40重量％、或2重量％至30重量％、或5重量％至25重量％、或10重量％至23重量％、或12重量％至20重量％的极性液体。在极性液体是水和水混溶性液体的组合的情况下，水可以是极性液体重量的1重量％至99.9重量％、或5重量％至98重量％、或10重量％至95重量％、或20重量％至92重量％，而水混溶性液体可以为极性液体重量的0.1重量％至99重量％、或2重量％至95重量％、或5重量％至90重量％、或8重量％至80重量％。
包括在所述有益剂递送系统的多个微单元中的液体混合物的表面活性剂可以是任何类型的表面活性剂，例如是阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂、两性离子表面活性剂或其组合。表面活性剂倾向于降低两种液体之间的表面张力(界面张力)。因此，表面活性剂有助于在液体混合物的疏水性液体中形成反胶束。如上所述，表面活性剂是两亲性有机化合物，这意味着它们包含一个或多个疏水性官能团(尾部)和一个或多个亲水性官能团(头部)。液体混合物的表面活性剂分子稳定疏水性液体中的反胶束。反胶束的每个极性液滴都被许多表面活性剂分子包围。液体混合物的表面活性剂的亲水官能团面向反胶束的极性液滴，而表面活性剂的疏水官能团朝向疏水液体对齐和延伸，疏水液体是反胶束的连续相。表面活性剂类别的非限制性示例包括聚山梨酯、泊洛沙姆、烷基硫酸盐、磺基琥珀酸盐和甜菜碱。具体表面活性剂的示例包括聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(例如来自Sigma-Aldrich的20)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯(/>40)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(/>80)、泊洛沙姆188、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(例如来自Sigma-Aldrich的/>F-68)、聚乙二醇660-12-羟基硬脂酸酯(BASF的/>HS15)、椰油酰胺丙基甜菜碱、亚油基甜菜碱、肉豆蔻基甜菜碱、鲸蜡基甜菜碱、聚乙氧基化蓖麻油(现为Kolliphor BASF的)、/>OT(由Solvay提供的二辛基磺基琥珀酸钠盐)和卵磷脂。如上所述，包含一个或多个疏水性官能团和一个或多个亲水性基团的聚合物材料在本文中被认为是表面活性剂。这些聚合物通常在工业中用于稳定粒子分散体。本发明的发明人发现，传统表面活性剂(具有相对低的分子量)和由具有疏水基团的单体形成的离子聚合物的组合有助于在疏水液体中形成稳定的反胶束。此类离子聚合物的非限制性示例是/>16000、/>17000和/>19000。
包含在有益剂递送系统的多个微单元中的液体混合物中的总表面活性剂的重量百分比可以大于液体混合物重量的1重量％、或大于0.1重量％、或大于0.2重量％、或大于0.3重量％、或大于0.4重量％。所述液体混合物可包含液体混合物重量的0.1重量％至5重量％、或0.2重量％至4重量％、或0.3重量％至2重量％、或0.4重量％至1重量％、或0.5重量％至0.8重量％的一种或多种表面活性剂。
包含在有益剂递送系统的多个微单元中的液体混合物还可包含添加剂，例如流变改性剂和螯合剂。流变改性剂是化合物，通常是聚合物材料，其将介质的粘度调节至所期望的值。螯合剂是能够螯合金属阳离子的化合物。螯合剂的非限制性示例包括乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺二琥珀酸(EDDS)、氨基三(亚甲基膦酸)(ATMP)、1,3-二氨基-2-丙醇四乙酸(DTPA)、吡啶二甲酸(DPA)、和乙二胺-N,N'-双(2-羟基苯乙酸)(EDDHA)。介质可包含介质重量的从0.001重量％至5重量％、或从0.01重量％至3重量％、或从0.1重量％至1重量％的螯合剂。
本发明的有益剂递送系统的微单元层的微单元包括第一开口。第一微单元开口的最大尺寸可以为30μm至300μm、或30μm至180μm、或约80μm至约150μm。
所述多孔第二电极层可以是由金属材料制成的具有行和列的网格。所述多孔第二电极层还可以包括可以被独立寻址的多个电极。所述多孔第二电极层的多个电极的平均最大尺寸可以为约4μm至约4mm、优选的约10μm至约500μm、更优选的约50至约200μm。所述多孔第二电极层的平均孔径尺寸可以大于0.2nm、或大于10nm、或大于100nm、或大于1μm、或大于10μm、或大于100μm。多孔第二电极层的平均孔径尺寸可以为100nm至100μm、或500nm至10μm、或1μm至20μm。多孔第二电极层还可具有小于0.2nm的平均孔径尺寸。一般来说，平均孔径尺寸越小，有益剂从递送系统的递送速率越低。以孔隙总体积占相应密封层总体积来确定，多孔第二电极层的孔隙率可以为约0.1％至约80％、或约1％至约60％、或约5％至约40％。
在一实施例中，有益剂递送系统依次包括第一电极层、微单元层、密封层和多孔第二电极层。在该实施例中，所述密封层跨越每个微单元的第一开口。所述密封层包含聚合物材料。所述密封层可以由多种天然或非天然聚合物构成，例如包括丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纤维素、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、无定形尼龙、取向聚酯、对苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨酯或藻酸盐。所述密封层还可以包括导电材料，例如导电聚合物或导电填料。可用于密封层的导电聚合物的非限制性示例包括PEDOT-PSS、聚乙炔、聚苯硫醚、聚苯乙烯撑或其组合。所述密封层还可以包含益剂，其与微单元的介质中包含的有益剂相同或不同。当制备密封层组合物时以及在制备有益剂递送系统期间使用密封层之前，可以将有益剂掺入密封层中。微单元的水平横截面可以具有不同的形状，例如方形、圆形或多边形，例如蜂窝结构。所述密封层必须是能够被有益剂渗透的。
图1A显示了本发明的有益剂递送系统的实施例的示例。所述有益剂递送系统可以包括背衬层110、第一电极层120、包括多个微单元(130A、130B、130C)的微单元层、多孔第二电极层150和释放片160。微单元壁135将所述微单元彼此分离。每个微单元包括液体混合物。所述液体混合物包括疏水性液体140中的反胶束145。所述疏水性液体中的反胶束由极性液体、表面活性剂或稳定粒子、以及有益剂形成。所述多个微单元是由聚合物基质形成的阵列，这将在下面更详细地描述。所述背衬层110提供结构支撑。所述背衬层可具有1μm至5mm、或25μm至300μm的厚度。
所述多个微单元(130A、130B、130C)布置在第一电极层120和多孔第二电极层150之间。所述多孔第二电极层150可以是由金属材料制成的具有行和列的网格。所述多孔第二电极层还可以包括多个电极155。可替代地，所述多孔第二电极层可以包括单个电极并且第一电极层可以包括多个电极。该系统可以另外包括位于多孔第二电极层150和释放片160之间的粘合剂层。
图1B显示了有益剂递送系统的实施例的另一个示例。在该示例中，密封层170布置在所述微单元层和所述多孔第二电极层150之间。所述密封层170和所述多孔第二电极层150之间还可以存在粘合剂层。所述粘合层剂可以是多孔的，并且其可以具有200nm至5mm、或1μm至100μm的厚度。
在如图1B所示的有益剂递送系统的示例中，包括在多个微单元130A、130B和130C中的所述液体混合物不与所述多孔第二电极层150直接接触，而密封层170跨越每个微单元的第一开口。
如上所述，在所述有益剂递送系统的多个微单元中的液体混合物包括疏水性液体中的反胶束。反胶束145的典型结构如图1C所示。所述反胶束包括极性内相146，其包括有益剂、围绕反胶束内相的表面活性剂分子147。所述表面活性剂147的结构可以如图1D所示。每个表面活性剂分子包括极性部分148(头部)和非极性部分149(尾部)。所述表面活性剂145的头部148包含亲水性官能团并且尾部149包含疏水性官能团。图1D所示的表面活性剂包括一个头部和一个尾部。然而，存在包含多个头部和/或多个尾部的表面活性剂。如图1C所示，在反胶束中，表面活性剂的头部面向极性内相液滴并且表面活性剂的尾部朝向反胶束的连续相的疏水性液体排列，从而稳定疏水性液体中的反胶束。
图1E示出了反胶束185，其中亲水性液体186被稳定在疏水性液体中，不是如图1D中那样被表面活性剂分子稳定，而是被稳定粒子183稳定。这是皮克林乳液的情况，或更具体地在这种情况下是皮克林反胶束。
图2A显示了通过施加电场激活微单元之后图1B中所示的有益剂递送系统。图2B的有益剂递送系统包括将第一电极层120与多孔第二电极层电耦合的电压源280。微单元130A的激活是经由所述电压源280跨越所述微单元经由施加电场而发生的。所述电场使微单元130A中的反胶束的平均直径尺寸增加。因此，所产生的反胶束265的平均直径大于施加电场之前疏水性流体中的反胶束145的平均直径。这使有益剂290通过密封层170和多孔第二电极层150的释放速率显著增加。所述多孔第二电极层具有可以被彼此独立寻址的多个电极155的事实使得用户能够控制某些微单元(在该示例中为130A)而不是其它微单元(例如示例中的130B和130C)的激活。不希望受理论束缚，包括具有更大平均直径的反胶束的液体混合物的递送速率可以增加，因为更大的反胶束结构由于重力而具有沉降的趋势。沉降的反胶束与密封层(或多孔第二电极层，在有益剂递送系统不包括密封层的情况下)具有更大的接触表面积。由于反胶束包含益剂，更大的接触表面积导致通过密封层和多孔扩散层的有益剂的更高扩散，从而增加有益剂从有益剂递送系统的递送速率。
图2B显示了通过施加电场激活微单元之后图1B中所示出的有益剂递送系统。在该示例中，所述电场使微单元130A中的反胶束不稳定。这导致被激活的微单元的液体混合物被分离成两个液体层：包含液体混合物的极性组分(包括有益剂)的底层268和包含疏水性液体的顶层148。这使得有益剂290通过密封层170和多孔第二电极层150的释放速率显著增加。
与施加电场之前有益剂通过多孔第二电极层的释放速率相比，有益剂通过多孔第二电极层的释放速率可以大于10％、或大于25％、或大于50％、或大于75％、或大于90％。
图2C显示了通过施加电场激活微单元之后图1B所示的有益剂递送系统。图2C的所述有益剂递送系统包括将第一电极层120与多孔第二电极层电耦合的电压源280。微单元130A的激活是经由电压源280跨越所述微单元施加电场而发生的。所述电场使微单元130A中的反胶束的平均直径尺寸减小。因此，所产生的反胶束269的平均直径小于施加电场之前疏水性流体中的反胶束145的平均直径。这使有益剂290通过密封层170和多孔第二电极层150的释放速率增加。因为反胶束269的更小平均直径能够通过密封层170和多孔第二电极层150的孔扩散，这可以实现递送速率的增加。所述多孔第二电极层具有可以被彼此独立寻址的多个电极155的事实使得用户能够控制某些微单元(在该示例中为130A)而不是其它微单元(例如示例中的130B和130C)的激活。
图3显示了本发明的有益剂递送系统的实施例的另一个示例。所述有益剂递送系统可以包括背衬层110、第一电极层120、包括多个微单元(330A、330B、330C)的微单元层、多孔第二电极层150和释放片160。在该示例中，多个微单元(330A、330B、330C)中的每个微单元具有两个开口：第一开口和第二开口。第一开口和第二开口位于微单元的相对侧。第一电极层120跨越每个微单元的第二开口，并且多孔第二电极层150跨越每个微单元的第一开口。微单元壁335将微单元彼此分离。每个微单元包括液体混合物。所述液体混合物包含疏水性液体140中的反胶束145。所述疏水性液体中的反胶束由极性液体、表面活性剂或稳定粒子、以及有益剂形成。在该实施例中，第一电极层120和多孔第二电极层150均与多个微单元中包含的液体混合物接触。
如图4所示，本发明的微单元结构使得其本身适合于制作不同有益剂的阵列，或不同浓度的阵列。因为所述微单元可以通过有源电极矩阵被单独激活，因此可以按需提供不同的有益剂并产生复杂的剂量曲线。使用喷墨或其它流体系统进行注射，可以填充各个微单元，以使多种不同的有益剂能够包括在有益剂递送系统中。例如，本发明的系统可以包括四种不同浓度的尼古丁，从而允许在一天中的不同时间递送不同的剂量。例如，醒来后不久，可以递送最浓缩的剂量(深灰色)，然后在白天递送低得多的逐渐减少的剂量(斑点)，直到用户需要另一个更浓缩的剂量。可以在同一微单元中包含不同的有益剂。例如，如图4所示的系统还可以包括镇痛剂(条纹)以减少与递送系统接触的皮肤区域的肿胀和瘙痒。当然，多种组合是可能的，并且不同的微单元可以包括药物、营养品、营养素、佐剂、维生素、疫苗、激素、美容剂、香料、防腐剂等。此外，微单元的排列可以不是曲线式的。相反，微单元可以成簇地被填充，这使得填充和激活更加简单。在其它实施例中，较小的微单元阵列可以填充有相同的介质，即在相同浓度具有相同的有益剂，并且然后将较小的阵列组装成较大的阵列以制备本发明的递送系统。
在本发明的一个实施例中，液体混合物包括在疏水性液体中的反胶束，其中反胶束由极性液体、稳定粒子和有益剂形成。如上所述，被稳定粒子稳定的反胶束属于皮克林型乳液类别。图1E示出了这种反胶束185的结构。亲水性液体186被稳定在疏水性液体中，不是如图1D中那样被表面活性剂分子稳定，而是被稳定粒子183稳定。如图1E所示，通常，稳定粒子被定位在所述反胶束的分散相和连续相之间。
用于本发明的有益剂递送系统的反胶束中的稳定粒子可以是有机或无机粒子。稳定粒子的非限制性示例包括二氧化硅、氧化铁、氧化铝、其它金属氧化物、粘土、天然或合成页硅酸盐、炭黑、碳纳米管、聚合物粒子、壳聚糖、环糊精、淀粉、天然蛋白质和其它粒子。包含无机材料的稳定粒子可以具有疏水改性的表面。与表面活性剂分子相比，通过此类粒子稳定反相乳液提供粒子的更高生物相容性的优点。
所述稳定粒子可以具有各种形状，包括球体、板状、圆柱体、椭圆体和其它形状。所述稳定粒子可以具有多种尺寸。例如，稳定粒子可具有10nm至2μm、或10nm至800nm、或100nm至300nm的平均尺寸。在这种情况下，所述平均尺寸是指粒子的最大尺寸。
包含在有益剂递送系统的多个微单元中的液体混合物中的稳定粒子的重量百分比可以大于液体混合物的表面活性剂重量的1重量％、或大于0.1重量％、或大于0.2重量％、或大于0.3重量％、或大于0.4重量％。所述液体混合物可以包括液体混合物重量的0.1重量％至20重量％、或0.2重量％至10重量％、或0.3重量％至5重量％、或0.4重量％至3重量％、或0.5重量％至1重量％的稳定粒子。
第二实施例的有益剂递送系统可以通过包括以下步骤的方法来操作：
(1)提供有益剂递送系统，其包括：(a)第一电极层，(b)包含多个微单元的微单元层，其中每个微单元包括开口，并且其中每个微单元包含液体混合物，其中液体混合物包括疏水液体中的反胶束，该反胶束由极性液体、表面活性剂或稳定粒子、和有益剂形成，(d)跨越每个微单元的开口的多孔第二电极层，以及(e)耦合到第一电极层与多孔第二电极层的电压源；其中，第一电极层、微单元层和多孔第二电极层垂直地彼此堆叠。
(2)经由所述电压源跨越微单元施加电场使通过所述多孔第二电极层的微单元的有益剂的释放速率与施加电场前通过所述多孔第二电极层的有益剂的释放速率相比增加10％以上。
因此，与不施加电场有益剂从微单元的释放速率相比，通过向微单元施加电场可以增加有益剂递送系统的微单元的有益剂的释放速率。此外，增加的速率可以通过电压的幅值和施加电压的时间段来控制。施加的电场的幅值越高，微单元的有益剂的释放速率的增加就越高。类似地，跨越微单元施加电场的时间越长，微单元的有益剂的释放速率的增加就越高。
用于构建微单元的技术。如美国专利No.6,933,098中所公开的，微单元可以以批量工艺或以连续的“卷对卷”工艺形成。后者提供了一种连续、低成本、高产量的制造技术，其用于生产用于在包括有益剂递送和电泳显示器的隔室的多种应用中使用。如图5所示，适合与本发明一起使用的微单元阵列可以通过微压花来产生。阳模500可以放置在腹板504上方或腹板504下方(未示出)；然而，可替代的设置也是可能的。例如，请参见美国专利No.7,715,088，该专利的全部内容通过引用并入本文。导电基板可以通过在变成用于装置的背衬的聚合物基板上形成导体膜501来被构造。然后将包含热塑性材料、热固性材料或其前体的组合物502涂覆在导体膜上。热塑性或热固性前体层在高于热塑性或热固性前体层的玻璃化转变温度的温度下通过辊、板或带形式的阳模进行压花。
用于制备微单元的热塑性或热固性前体可以是多官能丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、乙烯基醚、环氧化物及其低聚物或聚合物等。多官能环氧化物和多官能丙烯酸酯的组合对于实现所需的物理机械性能也非常有用。可以添加例如氨基甲酸酯丙烯酸酯或聚酯丙烯酸酯的赋予柔性的可交联低聚物，以改善压花微孔的耐弯曲性。该组合物可以包含聚合物、低聚物、单体和添加剂或者仅包含低聚物、单体和添加剂。此类材料的玻璃化转变温度(或Tg)通常为约-70℃至约150℃、优选为约-20℃至约50℃。微压花工艺通常在高于Tg的温度下进行。可以使用加热的阳模或模具所压抵的加热的外壳基板来控制微压花温度和压力。
如图5所示，所述模具在前体层硬化期间或之后被释放以显露微单元503的阵列。所述前体层的硬化可以通过冷却、溶剂蒸发、通过辐射的交联、热或湿气来完成。如两幅图所示，如果所述热固性前体的固化是通过紫外线(UV)辐射完成的，则紫外线可以从腹板的底部或顶部辐射到透明导体膜上。可替代地，可以将紫外线灯放置在所述模具内。在这种情况下，所述模具必须是透明的，以允许紫外光通过预图案化的阳模辐射到热固性前体层上。阳模可以通过任何适当的方法来制备，例如金刚石车削工艺或光致抗蚀剂工艺，然后进行蚀刻或电镀。用于阳模的主模板可以通过任何适当的方法例如电镀来制造。通过电镀，在玻璃基底上溅射一层薄层(通常为3000埃)种子金属，例如铬镍铁合金。然后在模具上涂布上一层光致抗蚀剂并暴露于紫外线下。在紫外线和光致抗蚀剂层之间放置掩模。光致抗蚀剂的曝光区域变硬。然后通过用适当的溶剂清洗未暴露的区域来去除它们。将剩余的硬化光刻胶干燥并再次溅射一层薄薄的种子金属。然后母模就准备好进行电铸了。用于电铸的典型材料是镍钴。可替代地，可以通过电铸或无电解镍沉积工艺用镍制成母模。模具底部通常为50至400微米。母模也可以通过使用其它微工程技术来制作，其包括电子束写入、干蚀刻、化学蚀刻、激光写入或在“Replication techniques for micro-optics”,SPIEProc.Vol.3099,pp.76-82(1997)中所描述的激光干涉。可替代地，可以使用塑料、陶瓷或金属通过光加工来制造模具。
在施加UV可固化树脂组合物之前，可以用脱模剂处理模具以帮助脱模过程。所述UV可固化树脂可以在分配之前脱气并且可以可选地包含溶剂。所述溶剂如果存在，其容易蒸发。通过任何适当的方式例如涂布、浸渍、浇注等将所述UV可固化树脂分配到阳模上。所述分配器可以是移动的或静止的。导体膜覆盖在所述UV固化树脂上。如果需要，可以施加压力，以确保树脂和塑料之间的适当粘合并且以控制微单元底板的厚度。可以使用层压辊、真空模制、压制装置或任何其它类似装置来施加压力。如果阳模是金属且不透明的，则塑料基板通常对于用于固化树脂的光化辐射是透明的。相反地，所述阳模对于光化辐射可以是透明的而塑料基底可以是不透明的。为了将模制特征良好地转印到转印片上，导体膜需要对UV固化树脂具有良好的粘附力，并且对模具表面应具有良好的脱模性能。
用于本发明的微单元阵列通常包括例如氧化铟锡(ITO)导体线的预先形成的第一电极层；然而，可以使用例如银或铝的其它导电材料。所述第一电极层可以被背覆或被集成到基板，所述基板例如是聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯、聚芳酰胺、聚酰亚胺、聚环烯烃、聚砜、环氧树脂及其复合材料。所述第一电极层导体膜可以涂布有辐射可固化聚合物前体层。然后将所述膜和所述前体层以成像方式暴露于辐射中以形成微单元壁结构。曝光之后，从所述未曝光区域移除所述前体材料，留下粘合至导体膜/支撑腹板的固化微单元壁。所述成像曝光可以通过穿过光掩模的UV或其它形式的辐射来实现，以产生涂布在导体膜上的辐射可固化材料的图像或预定的曝光图案。尽管这通常不被需要，但是所述掩模可以相对于导体膜(即，ITO线)被定位和对准，以便透明掩模部分与在ITO线之间的间隔对准，并且所述不透明掩模部分与ITO材料对准(适用于微单元的单元底板区域)。
光刻法。也可以使用光刻技术来产生微单元。图6A和6B中示出了用于制造微单元阵列的光刻工艺。如图6A和6B所示，微单元阵列600可以如此制备：通过掩模606将以已知方法涂布到导体电极膜602上的辐射可固化材料601a暴露于UV光(或者可替代地其它形式的辐射、电子束等)，以形成对应于通过所述掩模606被投影的图像的壁601b。所述基底导体膜602优选地安装在具有支撑性的基底基板腹板603上，基底基板腹板603可以包括塑料材料。
在图6A中的所述光掩模606中，所述深色方块604代表不透明区域并且在深色方块之间的空间代表所述掩模606的透明区域605。UV穿过透明区域605辐射到辐射可固化材料601a上。优选地直接在辐射可固化材料601a上进行曝光，即UV不穿过基底603或基底导体602(顶部曝光)。为此原因，所述基底603或导体602都不需要对UV或所采用的其它辐射波长是可透明的。
如图6B所示，所述曝光区域601b变硬并且然后通过适当的溶剂或显影剂移除未曝光区域(由掩模606的不透明区域604保护)以形成微单元607。所述溶剂或显影剂选自通常用于溶解或降低辐射可固化材料的粘度的那些，例如甲乙酮(MEK)、甲苯、丙酮、异丙醇等。所述微单元的制备可以类似地通过将光掩模放置在导体膜/基板支撑腹板下方来完成，并且在这种情况下，所述UV光从底部辐射穿过光掩模，并且所述基板需要对辐射是可透明的。
前三段中描述的光刻方法可用于制造图3中所示的所述有益剂递送系统，其中多个微单元中的每一个具有两个开口，在所述微单元相对侧的第一开口和第二开口，其中所述第一电极层跨越所述第二开口并且所述多孔第二电极层跨越所述第一开口。
图像曝光。如图6C和6D示出了通过成像曝光来制备本发明的微单元阵列的又一可替代的方法。当使用不透明导体线条时，导体线条可以用作从底部曝光的光掩模。耐受的微单元壁是由从顶部通过具有垂直于导体线的不透明线条的第二光掩模进行额外曝光而形成的。图6C示出了使用顶部和底部曝光原理来产生本发明的微单元阵列610。所述基底导体膜612是不透明的并且是线条图案化的。被涂布在基底导体612和基板613上的辐射可固化材料611a通过用作第一光掩模的导体线条图案612从底部暴光。通过具有垂直于导体线条612的线条图案的第二光掩模616从“顶”侧执行二次曝光。线条614之间的空间615对于UV光基本上是透明的。在此过程中，壁材料611b在一个横向方向上从底向上固化，并且在垂直方向上从顶向下固化，从而接合以形成整体微单元617。如图6D所示，然后如上所述通过溶剂或显影剂去除未曝光区域以显露微单元617。
所述微单元可以由热塑性弹性体构建，其与微单元具有良好的相容性并且不与介质相互作用。有用的热塑性弹性体的示例包括ABA和(AB)n型二嵌段、三嵌段和多嵌段共聚物，其中A是苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯、丙烯或降冰片烯；B是丁二烯、异戊二烯、乙烯、丙烯、丁烯、二甲基硅氧烷或硫化丙烯；并且A和B不能是相同的结构式。数字n≥1、优选为1-10。特别有用的是苯乙烯或α-甲基苯乙烯的二嵌段或三嵌段共聚物，例如SB(聚(苯乙烯-b-丁二烯))、SBS(聚(苯乙烯-b-丁二烯-b-苯乙烯))、SIS(聚(苯乙烯-b-异戊二烯-b-苯乙烯))、SEBS(聚(苯乙烯-b-乙烯/丁烯-b-苯乙烯))、聚(苯乙烯-b-二甲基硅氧烷-b-苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-异戊二烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-异戊二烯-b-α-甲基苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-丙烯硫化物-b-α-甲基苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-二甲基硅氧烷-b-α-甲基苯乙烯)。商业上可用的苯乙烯嵌段共聚物如来自得克萨斯州休斯敦的KratonPolymer的D和G系列是特别有用的。结晶橡胶如聚(乙烯-共-丙烯-共-5-亚甲基-2-降冰片烯)或EPDM(乙烯-丙烯-二烯三元共聚物)橡胶如来自德克萨斯州休斯敦的埃克森美孚的Vistalon6505及其接枝共聚物也已被发现非常有用。
热塑性弹性体可以溶解在溶剂或溶剂混合物中，其与微单元中的载体不混溶并且表现出小于所述载体的比重。优选低表面张力溶剂用于外涂层组合物，由于它们对所述微单元壁和所述流体具有更好的润湿性能。优选表面张力低于35达因/厘米的溶剂或溶剂混合物。更优选低于30达因/厘米的表面张力。合适的溶剂包括烷烃(优选C6-12烷烃，例如庚烷、辛烷或来自Exxon Chemical Company的Isopar溶剂、壬烷、癸烷及其异构体)、环烷烃(优选C6-12环烷烃，例如环己烷和萘烷等)、烷基苯(优选单或双C1-6烷基苯，例如甲苯、二甲苯等)、烷基酯(优选C2-5烷基酯，例如乙酸乙酯、乙酸异丁酯等)以及C3-5烷基醇(例如异丙醇等及其异构体)。烷基苯和烷烃的混合物是特别地有用。
除了聚合物添加剂之外，所述聚合物混合物也可以包括润湿剂(表面活性剂)。润湿剂(如来自3M Company的FC表面活性剂、来自DuPont的Zonyl含氟表面活性剂、氟代丙烯酸酯、氟代甲基丙烯酸酯、氟代长链醇、全氟代长链羧酸及其衍生物、以及来自康涅狄格州格林威治的OSi的Silwet有机硅表面活性剂)也可被包含在组合物中以改善跨越第一微单元开口的层(多孔第二电极层或密封层)对微单元的粘附性并提供更灵活的涂布工艺。其它成分包括交联剂(例如，双叠氮化物，例如4,4'-二叠氮基二苯基甲烷和2,6-二-(4'-叠氮苯甲醛)-4-甲基环己酮)、硫化剂(例如，二硫化2-苯并噻唑基和二硫化四甲基秋兰姆)、多功能单体或低聚物(例如己二醇、二丙烯酸酯、三羟甲基丙烷、三丙烯酸酯、二乙烯基苯、二烯丙基酞)、热引发剂(例如过氧化二月桂酰、过氧化苯甲酰)以及光引发剂(例如异丙基噻吨酮(ITX)、来自Ciba Geigy的Irgacure 651和Irgacure369)，通过在外涂过程期间或之后的交联或聚合反应，它们对于增强跨越第一微单元开口的层(多孔第二电极层或密封层)的物理机械性能也非常有用。
所述微单元被产生之后，用适当的液体混合物或多种液体混合物填充它们。所述微单元阵列700可以通过上述所描述的任何方法来制备。如图7A-7D的剖面所示，所述微单元壁735从所述背衬层773和第一电极层720向上延伸以形成开口单元。在一实施例中，第一电极层720形成在背衬层773上或背衬层773处。尽管图7A-7D示出了第一电极层720是连续的并且在背衬层773上方延伸，但是第一电极层720也可以是连续的并且在所述背衬层773下方或内部延伸或者其被所述微单元壁735中断。在填充之前，可以对所述微单元阵列700进行清洁和灭菌以确保有益剂在使用之前不被损害。
接下来用液体混合物填充微单元，该液体混合物包括在疏水性液体740中的反胶束745。如上所述，不同的微单元可以包括具有不同有益剂的液体混合物或具有不同浓度的相同有益剂的液体混合物。所述疏水性液体可以是生物相容性油或一些其它生物相容性疏水性液体。例如，所述疏水性液体可以包括蔬菜油、水果油或坚果油。
可以使用多种技术来填充所述微单元。在一些实施例中，其中大量相邻的微单元被相同的组合物填充时，刮涂可以用于将微单元填充至微单元壁735的深度。在其它实施例中，其中多种不同的组合物要填充在各种邻近的微单元中时，可以使用喷墨式微注射来填充微单元。在又一实施例中，微针阵列可用于用适当的液体混合物填充微单元阵列。所述填充可以一步或多步过程完成。例如，所有的单元可以部分地填充有一定量的液体混合物。然后用包括待递送的有益剂的液体混合物填充部分被填充的微单元。
如图7C所示，在填充之后，施加跨越所述微单元770的开口的层。该层可以是多孔第二电极层或密封层。它可以包括连续层或不连续层(如图7C所示)。聚合物组合物可用于形成层770。在一些实施例中，所述微单元覆盖/密封工艺可涉及暴露于热、干燥热空气或UV辐射。在大多数实施例中，所述聚合物相对于在所述微单元中包含的液体混合物应该是不溶的或具有低溶解度。用于形成层770的所述聚合物组合物也可以是生物相容的并且被选择为粘附到微单元壁735的侧面或顶部。粘合剂也可以用于将电极层附接到层770上。粘合剂还可以是导电的。用于密封层的合适的生物相容性粘合剂是苯乙胺混合物，例如2016年10月30日提交的标题为“Method for Sealing Microcell Containers withPhenethylamine Mixtures”的美国专利申请No.15/336,841中所描述的，该专利申请的全部内容通过引用并入本文。因此，最终的微单元结构大部分是不渗漏的并且能够承受弯曲，而没有所述第二电极层或密封层(如果存在的话)的分层或分离。
在可替代的实施例中，可以通过使用迭代光刻法用所期望的液体混合物填充各种单独的微单元。所述过程通常包括用一层正性光致抗蚀剂涂覆空的微单元阵列，通过以图像方式曝光正性光致抗蚀剂来选择性地打开一定数量的微单元，然后使光致抗蚀剂显影，用所期望的液体混合物填充打开的微单元，并覆盖填充微单元的开口。可以重复这些步骤以产生填充有其它液体混合物的覆盖的微单元。所述过程允许具有所期望的液体混合物的比例或浓度的微单元的大片材的形成。
在所述有益剂递送系统包括密封层的实施例中，在所述微单元被填充和密封之后，所述密封的微单元阵列可以被层压有包括多个电极795的多孔第二电极层。可以将粘合剂层施加到邻近多孔第二电极层处，所述粘合剂层可以是压敏粘合剂、热熔性粘合剂、或者热、湿气或辐射可固化粘合剂。如果第一电极层对辐射是透明的，则层压粘合剂可以通过诸如UV的辐射穿过第一电极层进行后固化。在其它实施例中，包括多个电极795的多孔第二电极层可以直接粘接至微单元的密封阵列。在一些实施例中，然后将生物相容性粘合剂层压到组件上。生物相容性粘合剂将允许有益剂通过，同时在用户身上保持设备移动。合适的生物相容性粘合剂可从明尼阿波里斯市的3M获得。
一旦递送系统已经被构建，其可以用释放片覆盖以提供保护。所述释放片也可以包括粘合剂。所述有益剂递送系统可以是柔性的。这意味着它可以折叠到一定程度而不会破裂，这一特性类似于薄橡胶片。所述有益剂递送系统可以是一个自主系统，其可以在狭小的空间(例如手提包)中轻松地运输，并且只需要电力(可以是小型电池)来运行。
在一些实施例中，不需要提供在所述系统的相对侧上包括两个电极层的有益剂递送系统。例如，如图8所示，所述有益剂递送系统800可包括电压源875，其接地至递送系统所附接的表面892。这对于经皮给药可以尤其有用，其中皮肤的自然电导率足以提供接地电位。如图8所示，将电场施加到电极895中的至少一个，可以激活相应的微单元并且可以触发活性剂通过多孔电极的释放(或者可以增加通过多孔电极的释放速率)速率。应当理解，多孔电极层包括多个电极，由此可以例如利用如电光显示器中的行列驱动器来单独寻址多个电极中的每一个。
有益剂递送系统的进阶实施例将包括允许利用诸如智能电话或智能手表的第二装置992无线地激活有益剂输送系统的电路。如图9所示，一个简单的系统将允许用户激活电子/数字开关，这将产生电场以打开电子/数字开关978，从而使电场激活相应的微单元，从而将有益剂递送到期望的表面或空间(或增加有益剂的释放速率)。在另一个实施例中，即如图10所示，有益剂递送系统包括独立地控制所述电极层的多个电极的控制器1004。控制器1004也能够从第二装置1012接收无线信号。图10的实施例将允许用户控制例如所递送的有益剂的类型和在期望时间的量。使用第二装置1012上的应用程序，可以对有益剂递送系统进行编程以基于一天中的时间修改有益剂的量。在其它实施例中，应用程序可以可操作地连接到生物识别传感器(例如健身追踪器)，由此如果例如用户的脉搏率大于预设阈值，则应用程序使剂量被关闭。
当驱动图9和图10的所述有益剂递送系统时，NFC、蓝牙、WIFI或其它无线通信功能被打开，允许用户操纵跨越微单元施加的电压以激活期望的微单元。可以在将有益剂递送系统施加到所期望的表面或位置之前或之后引发激活。此外，当必要时可以随时实现有益剂释放调节。因为所述微单元的激活是由智能手表或智能手机控制的，所有微单元在不同激活状态下的百分比和面积是已知的，这意味着所有的使用数据对于用户或提供者来说都是可用的，所述使用数据包括系统激活时间和所管理的有益剂的量。因此，所述系统可以向用户或其它人(例如医生或健康提供者)提供精确的控制以调节有益剂递送。因为每个微单元可以被独立地激活，所以所述系统是可编程的。即，当需要时可以通过激活多个微单元中的每一个来对整个的有益剂递送进行编程。对于被设计成经皮递送有益剂的有益剂递送系统，其可以减轻皮肤刺激，因为有益剂可以在一段时间内被释放。此外，在药物递送的应用中，可以有效地实现患者的依从性，因为用于激活系统的智能设备可以与医生远程通信以进行数据共享。
应当理解的是本发明不限于在微单元中的所述有益剂的组合，因为可以通过将这些有益剂添加至有益剂递送系统的附加层来递送不同的有益剂。图11举例说明了一种有益剂递送系统，其依次包括背衬层1110、第一电极层1120、微孔层1135、密封层1160、粘合剂层1180、多孔第二电极层1190和释放片1115。如图11所示，有益剂可以存在于例如所述粘合剂层1180中。
图11的区域A举例说明了两种不同的有益剂被加载到所述微单元层1135和所述粘合剂层1180中。在一些实施例中，所述两种有益剂可以同时被递送。它们也可以具有不同的递送曲线。所述系统也提供了一种递送具有不同物理性质(例如不同的疏水性)的不同有益剂的方式。例如，可以将亲水性有益剂以高加载量加载到微单元中。在该实施例中，所述粘合剂层可以包含疏水性有益剂。因此，两种有益剂的释放曲线也可以几乎独立地被调节。该系统克服了用例如表面活性剂、胶囊等稳定具有不利溶解度的有益剂的问题。
图11的区域B示出了一个实施例，在该实施例中相同的有益剂被加载到微单元和粘合剂层1180中。根据有益剂的特性，该方法可以帮助将更大量的有益剂加载到有益剂递送系统中，这可以帮助增加有益剂的释放量并控制释放曲线。
图11的区域C示出了一个实施例，在该实施例中将有益剂的组合加载到微单元中、或加载到粘合剂层1180中或加载到这两个层中。在所述微单元组合物和所述粘合剂层中的有益剂可以相同或不同。所述微单元制剂中有益剂的数量和所述粘合剂层中有益剂的数量也可以相同或不同。
如图12所示，有益剂加载层1285可以被包括在邻近释放片1215的有益剂递送系统中。在所述有益剂加载层1285中的有益剂的量和类型可以独立于在微单元中的和/或在粘合剂层1280中的加载。可以将所述有益剂引入到粘合剂层的仅一些部分中、或者它可以存在于粘合剂1280和有益剂加载层1285两者中。所述有益剂加载层1285可以是多孔的。在另一个示例中，所述有益剂加载层可以位于密封层1260和粘合剂层1280之间。
所述有益剂递送系统也可以包括布置在密封层和电极层之间的多孔扩散层或速率控制层。如果存在邻近所述密封层的粘合剂层，则所述多孔扩散层或速率控制层可以设置在所述粘合剂层和所述电极层之间。所述多孔扩散层或所述速率控制层和所述粘合剂层可以被集成为一个层，该层可以具有小于10-10Ohm*cm、或小于10-9Ohm*cm的体积电阻率。即，所述多孔扩散层或速率控制层还可以充当粘合剂层，在密封层和电极层之间建立粘合连接。所述多孔扩散层或所述速率控制层和所述电极层也可以集成为一个层。
所述多孔扩散层可以具有大于0.2nm的平均孔径尺寸。速率控制层可以具有0.2nm及更小的平均孔径尺寸。多孔扩散层和速率控制层可通过其孔隙率、孔径、层厚度、化学结构和构成其的材料的极性来控制有益剂的递送速率。因此，例如，邻近密封层或邻近电极层定位的并且由具有一定孔隙率水平的非极性聚合物(例如聚乙烯)制成的速率控制层可以降低相对极性的有益剂的递送速率，诸如，例如溶于或分散于水中的有益剂。另外，具有低孔隙率或较高厚度的速率控制层可以减慢有益剂的递送。
如上所述，有益剂递送系统的多种层可以被组合或集成在单个层中。例如，粘合剂层和相邻的多孔第二电极层也可以被集成为一个层。对于多孔扩散层或速率控制层与多孔第二电极层的组合、密封层与有益剂加载层的组合、有益剂加载层与速率控制层的组合等同样如此。
本发明也涉及一种操作有益剂递送系统的方法。所述方法可以应用到上述有益剂递送系统的任何实施例中，诸如，例如图1A、1B和3所示的有益剂递送系统。操作有益剂递送系统的方法包括以下步骤：(i)提供有益剂递送系统，以及(ii)经由电压源施加使在疏水性液体中的反胶束的平均直径增加至大于100nm或形成两个液体层的电场，且通过所述多孔第二电极层的有益剂的释放速率与施加电场前通过所述多孔第二电极层的有益剂的释放速率相比增加10％以上。
操作有益剂递送系统的方法的电场可以被施加大于1秒、或大于5秒、或大于10秒、或大于20秒、或大于50秒、或大于100秒、或大于200秒、或大于500秒、或大于1000秒、或大于10,000秒。操作有益剂递送系统的方法的所施加的电场可以被施加1秒至1000秒、或2秒至800秒、或5秒至700秒、或10秒至600秒、或30秒至500秒、或60秒至400秒、或100秒至1000秒。
所施加的场可以经由耦合到所述第一电极层和所述多孔第二电极层的电压源来施加。所述电场可以是交流电场。所施加的交流场的电压可以是0.5V至250V、或1V至220V、或5V至200V、或10V至180V、或20V至150V、或50V至120V。所施加的交流场的电压可以高于0.5V、或高于1V、或高于5V、或高于10V、或高于20V、或高于50V、或高于100V、或高于150V、或高于200V、或高于220V。所述交流电场的频率可以是4Hz至1000Hz、或5Hz至800Hz、或10Hz至600Hz、或20Hz至500Hz、或50Hz至300Hz、或100Hz至250Hz。所述交流电场的频率可以高于5Hz、或高于10Hz、或高于20Hz、或高于50Hz、或高于100Hz、或高于200Hz、或高于300Hz，或高于500Hz。
所述电场可以是直流电场。所施加的直流场的电压可以是1V至250V、或5V至200V、或10V至180V、或20V至150V、或50V至120V。所施加的交流场的电压可以高于0.5V、或高于1V、或高于5V、或高于10V、或高于20V、或高于50V、或高于100V、或高于150V、或高于200V、或高于220V。
操作有益剂递送系统的方法还可以包括通过选择所施加的电势来控制通过所述多孔第二电极的有益剂的递送速率的步骤。
对包括在有益剂递送系统的多个微单元中的液体混合物施加的电场可以使液体混合物的反胶束电聚结。即，在所述疏水性液体中的反胶束的平均直径在施加电场时增加。甚至有可能的是电聚结使反胶束崩溃。在这种情况下，所述微单元内的液体混合物可以形成两个不同的液体层：疏水层和极性层。这些层将被设置为一层在另一层上面，具有较高比重的层位于具有较低比重的层的底部。通常，水层具有较高的比重。存在于较大反胶束(或较低极性液体层)中的有益剂或多种有益剂通过多孔第二电极层以显著地大于施加电场之前的速率从有益剂递送系统中被释放。该分析表明，在有益剂更易溶于极性液体的情况下，即，在有益剂的clogP较低的情况下，期望有益剂会被更有效地释放。
如之前所公开的，所述多个微单元中的每个微单元可以按需被独立地激活。因此，所述系统具有在不同时间递送不同数量的有益剂的灵活性。另外，所述微单元阵列可以加载有不同的有益剂，从而提供按需递送不同的或互补的有益剂的机制。
除了更常规的应用(例如药物化合物的经皮递送)之外，所述有益剂递送系统可以是用于递送农业营养素的基础。所述微单元阵列可以被制成为可以被用于与水培生长系统结合使用的大片材，或者它们可以被集成到水凝胶薄膜农业中，例如日本神奈川的Mebiol所展示的。所述有益剂递送系统也可以被整合到智能包装的结构壁内。例如，所述递送系统使将抗氧化剂长期释放到包含新鲜蔬菜或其它物品的包装中成为可能。这种包装可以显著地提高某些食品和其它物品的保质期，而将只需要在包装打开之前维持新鲜度所需的抗氧化剂的量。
示例
包括在疏水性液体中的反胶束的七种液体混合物制剂被制备。所述制剂的组分被称重放入小瓶中。然后，将小瓶置于温控浴式超声波发生器中，并将混合物在25℃下超声处理60分钟以制备反胶束。Sonicator Elmasonic P浴式被用于以80％功率和37kHz进行超声处理。制备的制剂示例1至示例7如表1所提供。
表1：各种液体混合物的制剂和反胶束的平均直径的测量
注1：用于稳定在疏水性液体中的反胶束的表面活性剂；在20％的活性水平由Solvay提供的OT；
注2：用于稳定在疏水性液体中的反胶束的表面活性剂；在20％的活性水平由Lubrizol提供的19000；
注3：形成反胶束的连续相的疏水性液体；由道达尔特殊流体提供的140；
注4：形成分散相的极性液体，所述极性液体包括有益剂；
注5：有益剂；由Sigma-Aldrich提供的25％活性的。
示例1至示例7的制剂在其超声处理后具有乳状的外观。使用DLS仪器(MalvernZetasizer Nano-ZS)经由动态光散射技术测量制剂的反胶束的平均直径。为了测量反胶束的平均直径，通过将10μL的超声处理过的样品添加到1g的140中来制备样品。将约1mL样品添加到玻璃比色皿中并放入仪器中进行测量。确定的结果以及标准偏差示由表1和图13显示。
与仅使用传统的表面活性剂相比，反胶束的平均直径的测量值显示了传统的表面活性剂(磺基琥珀酸二辛酯)与聚合离子材料(19000)的组合能减小反胶束的平均直径。这通过下面的比较显示：(a)从示例1获得的数据与从示例2获得的数据，(b)从示例3获得的数据与从示例6获得的数据，以及(c)从示例4获得的数据与从示例7获得的数据。最后，表1的数据表明，在制剂中的有益剂的存在不会显著地影响在疏水性液体中的反胶束的平均直径。这可以通过(a)从示例1获得的数据与从示例4获得的数据的比较以及(b)从示例2获得的数据与从示例7获得的数据的比较来得出结论。
如在表2和图14所示，使用Franz池和示例1的制剂确定施加电场对在亲水性液体中的反胶束的平均直径的影响以及对经由多孔基板的水溶性有益剂的释放速率的影响。具体地，如图14所示，Franz池1400被设定为包括由铜线制成的第一电极1410、供体溶液隔室1420(包含来自示例1的在疏水性液体中的反胶束)、透析膜1430、多孔金属电极1440和受体溶液1450。两个电极通过电压源1460耦合。透析膜1430由Orange Scientific提供为D80/MWCO 6000-8000。多孔电极透析膜1430和多孔金属电极1440被放置在供体溶液隔室1420和受体溶液隔室1450之间。示例1的400μL的制剂的量被添加到Franz池的供体隔室1420中。然后，5mL量的1X磷酸盐缓冲盐水溶液(pH为7.4)被添加到受体隔室1420中。铜线电极1410悬浮在供体隔室1420的液体混合物(示例1制剂)中。为了实现电聚结，电极被连接到AC电压源1460。电场由函数发生器和放大器以25V和50Hz持续60秒来提供。施加电场后，最初的乳白色的反相乳液的外观改变了。具体地，施加电场后，混合物似乎具有两个液体层。施加电场后，受体液体的200μL的样品在不同的时间(30、50、80、110和140分钟)被提取。每次被提取的量用新鲜的缓冲溶液替代。然后使用UPLC(Waters Acquity H-Class)分析提取的样品并确定有益剂的含量。获得的数据如表2和图15(示例A)所示。对在疏水性液体中的相同的反胶束(来自示例1的制剂)重复该实验，但不施加电场。从该实验获得的数据也如表2和图15所示(对比示例B)。有益剂的释放速率被报告为每5毫升(mL)受体介质中的以微克(μg)计的有益剂的量。
表2：确定通过多孔基板的有益剂的释放速率。
时间(分钟) 示例A 对比示例B
30 7 1
50 1083 3
80 4147 89
110 6424 359
140 7983 544
在表2和图15中公开的数据显示了在疏水性液体中的反胶束上施加电场后，有益剂的释放速率显著增加。具体地，通过施加电场，对比释放速率，在140分钟时的速率被增加了13倍以上。
因此，本发明提供了一种有益剂递送系统，所述益剂递送系统包括多个微单元，所述微单元包括液体混合物，其中所述液体混合物包括有益剂以及密封层，所述密封层包括在聚合物中的金属材料。在系统上施加电压使所述密封的金属材料迁移并产生多孔密封层。密封层的孔隙率允许有益剂从有益剂递送系统中被递送。本公开不是限制性的，并且未被描述的但对本领域技术人员来说不言而喻的其它修改也将包括在本发明的范围内。
虽然本文已经显示和描述了本发明的各种实施例，但是应当理解，这样的实施例仅通过示例的方式提供。在不脱离本发明的精神的情况下，本领域技术人员将想到许多变化、改变和替代。因此，所附权利要求旨在覆盖落入本发明的精神和范围内的所有此类变化。

Claims (20)

1.一种有益剂递送系统，包括：
第一电极层；
包括多个微单元的微单元层，每个微单元包括第一开口，并且每个微单元包含液体混合物；
跨越每个微单元的所述第一开口的多孔第二电极层；以及
所述第一电极层、所述微单元层以及所述多孔第二电极层垂直地彼此堆叠；
所述液体混合物包括在疏水性液体中的反胶束，所述反胶束由极性液体、表面活性剂或稳定粒子、以及有益剂形成，所述反胶束具有从10nm至10μm的平均直径；以及
其中，经由所述第一电极层和第二电极层跨越微单元施加电场使通过所述多孔第二电极层的微单元的有益剂的释放速率与施加电场前通过所述多孔第二电极层的有益剂的释放速率相比增加10％以上。
2.根据权利要求1所述的有益剂递送系统，其中每个微单元还包括第二开口，所述第一开口和所述第二开口在所述微单元的相对侧。
3.根据权利要求1所述的有益剂递送系统，还包括密封层，其中所述密封层布置在所述微单元层和所述多孔第二电极层之间。
4.根据权利要求1所述的有益剂递送系统，还包括耦合到所述第一电极层和所述多孔第二电极层的电压源。
5.根据权利要求1所述的有益剂递送系统，其中所述电场是交流的。
6.根据权利要求5所述的有益剂递送系统，其中所述交流电场具有1V至250V的电压和5Hz至1000Hz的频率。
7.根据权利要求1所述的有益剂递送系统，其中所述电场是直流(DC)的，施加的电场的电压为从1V至250V。
8.根据权利要求1所述的有益剂递送系统，其中所述第一电极层和所述多孔第二电极层中的至少一个包括单独电极的有源矩阵，由此所述单独电极能够被单独寻址。
9.根据权利要求1所述的有益剂递送系统，其中所述疏水性液体是烃或烃的组合。
10.根据权利要求1所述的有益剂递送系统，其中所述表面活性剂选自由阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂、两性离子表面活性剂及其组合组成的组。
11.根据权利要求10所述的有益剂递送系统，其中所述表面活性剂是琥珀酸烷基酯和具有季铵官能团的聚酯的组合。
12.根据权利要求1所述的有益剂递送系统，其中所述多孔第二电极层的平均孔径尺寸大于100nm。
13.根据权利要求3所述的有益剂递送系统，其中所述密封层还包含选自由炭黑、碳纳米管、石墨烯、掺杂剂和导电聚合物组成的组的导电材料。
14.根据权利要求1所述的有益剂递送系统，其中所述多个微单元中的每一个包含选自由药剂、疫苗、抗体、激素、蛋白质、核酸、营养剂、营养物、美容剂、香料、除臭剂、农用剂、空气护理剂、抗菌剂和防腐剂组成的组的有益剂。
15.根据权利要求3所述的有益剂递送系统，其中所述密封层和所述多孔第二电极层被集成为一个层。
16.根据权利要求3所述的有益剂递送系统，还包括多孔扩散层或速率控制层，所述多孔扩散层或所述速率控制层邻近所述多孔第二电极层定位，其中所述多孔第二电极层布置在所述密封层和所述多孔扩散层之间或在所述密封层和所述速率控制层之间。
17.根据权利要求3所述的有益剂递送系统，还包括布置在所述密封层和所述多孔第二电极层之间的第一粘合剂层。
18.根据权利要求3所述的有益剂递送系统，还包括邻近所述多孔第二电极层的释放片，其中所述多孔第二电极层布置在所述密封层和所述释放片之间。
19.根据权利要求18所述的有益剂递送系统，还包括第二粘合剂层，其中所述第二粘合剂层布置在所述多孔第二电极层和所述释放片之间。
20.一种用于操作有益剂递送系统的方法，包括以下步骤：
提供有益剂递送系统，所述有益剂递送系统包括：(a)第一电极层，(b)包含多个微单元的微单元层，其中每个微单元包括开口，并且其中每个微单元包含液体混合物，其中所述液体混合物包含在疏水性液体中的由极性液体、表面活性剂或稳定粒子、以及有益剂形成的反胶束，(d)跨越每个微单元的所述开口的多孔第二电极层，以及(e)耦合到所述第一电极层和所述多孔第二电极层的电压源，其中所述第一电极层、所述微单元层和所述多孔第二电极层垂直地彼此堆叠；
经由所述电压源跨越微单元施加电场使通过所述多孔第二电极层的微单元的有益剂的释放速率与施加电场前通过所述多孔第二电极层的有益剂的释放速率相比增加10％以上。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL113459A (en) * 1995-04-23 2000-07-16 Electromagnetic Bracing System Electrophoretic cuff apparatus
US6673612B2 (en) * 1999-07-16 2004-01-06 Mirus Corporation Micellar systems
US20030113366A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-19 Macgregor Alexander Reverse-micellar delivery system for controlled transportation and enhanced absorption of agents
CN111295182A (zh) * 2017-11-14 2020-06-16 伊英克加利福尼亚有限责任公司 包括多孔导电电极层的电泳活性物质递送系统
CN108314702B (zh) * 2018-04-24 2020-08-18 台州学院 一种反胶束萃取-脉冲电场联合分离提纯蛋白的方法
CN114728155B (zh) * 2019-11-27 2024-04-26 伊英克公司 包括具有电蚀密封层的微单元的有益剂输送系统

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