CN117500488A - 包含阿米替林和碱性水相的局部药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及水包油乳剂形式的局部药物组合物，其包含基于碱性形式的阿米替林的油相和碱性水相。本发明还涉及根据本发明的药物组合物，用于在治疗治疗神经病理性疼痛和红斑性肢痛症中局部使用。

Description

包含阿米替林和碱性水相的局部药物组合物
本发明涉及水包油乳剂形式的局部药物组合物，其包含基于碱性形式的阿米替林的油相和碱性水相。
本发明还涉及根据本发明的药物组合物用于制备用于局部治疗神经病理性疼痛和红斑性肢痛症的医药产品的用途。
周围神经病理性疼痛是由神经结构(例如周围神经末梢或伤害感受器)受损引起的，该神经结构对刺激变得极其敏感，并且在没有刺激时可能会产生脉冲。
这种损害可能由多种原因造成，例如外伤、疾病(例如糖尿病、带状疱疹和晚期癌症)、化疗治疗或化学性灼伤。周围神经损伤可能导致病理状况，其特征在于存在浅表(烧灼感或冷痛感)或深部(压迫感或副(vice)感)持续自发性疼痛、在临床上检查阵发性疼痛(电击、刺伤)伴有感觉减退或相反的痛觉过敏(对伤害性刺激的反应增加)、异常性疼痛(由非疼痛刺激引起的疼痛)或痛觉过度(在普通重复的非伤害性刺激期间持续疼痛)。神经病变也可能与感觉体征(例如感觉异常、麻木和瘙痒)有关。
化疗引起的神经病特别常见，其致残且难以治疗。它们具有剂量依赖性。周围神经损伤代表了与化疗毒性相关的大部分神经损伤。它们是轴突直接毒性损伤或脱髓鞘的结果，并且代表了血液毒性后最常见的限制因素。
Algotherapeutix先前提交的申请WO 2018/197307以及文章“Rossignol,J.etal.High concentration of topical amitriptyline for treating chemotherapy-induced neuropathies.Support Care Cancer 27,3053–3059(2019)”描述了具有高阿米替林浓度和微酸性pH的乳膏形式的药物组合物在治疗周围神经病理性疼痛中的局部用途。
Algotherapeutix先前提交的申请FR 2 003 425(注册号)描述了具有高阿米替林浓度和酸性pH的凝胶形式的药物组合物在治疗周围神经病理性疼痛中的局部用途。
确实需要开发和提供基于阿米替林的新组合物，其在治疗疼痛(特别是在治疗周围神经病理性疼痛以及特别是化疗引起的神经病理性疼痛)的皮肤应用中具有良好的有效性，以及可能改善的有效性。
此外，阿米替林与所有三环类抗抑郁药一样，可能具有许多不良作用(动脉低血压、镇静、QT间期延长)，特别是口服施用时。
因此，配制具有低阿米替林浓度的新组合物以降低不良作用的风险，同时在治疗疼痛的皮肤应用中保持良好的有效性，并且可能改善有效性也是令人感兴趣的。
令人惊奇地发现，用于局部应用的水包油乳剂形式的药物组合物，其包含相对于组合物总重量含有1重量％至30重量％的碱性形式的阿米替林的油相，以及具有pH高于或等于7的水相，该药物组合物可以有效治疗疼痛，特别是化疗引起的周围神经病理性疼痛(或CIPN，代表“化疗引起的周围神经病”)、带状疱疹后神经病理性疼痛(或PHN，代表“带状疱疹后神经痛”)或糖尿病神经病理性疼痛(或DPN，代表“糖尿病周围神经病”)。
特别地，该发现甚至更令人惊讶，因为与预期相反，在碱性pH增加基于阿米替林的组合物的pH不具有沉淀阿米替林的效果。然后该组合物为乳剂形式，该乳剂包含分散在碱性水相中的碱性形式的阿米替林液滴。
因此，本发明的一个目的是用于局部应用的水包油乳剂形式的药物组合物，其包含：
(i)油相，其至少含有碱性形式的阿米替林，相对于组合物的总重量，该阿米替林的总含量范围为从1重量％至30重量％；以及
(ii)水相，其具有高于或等于7的pH。
已经注意到，根据本发明的药物组合物能够促进阿米替林渗透穿过皮肤，从而即使在低阿米替林浓度也能获得良好的治疗有效性。
特别地，已经观察到根据本发明的具有pH高于或等于7、以及更优选地在pH高于或等于8、更优的pH在8.5和12之间的水相的组合物的特点是阿米替林比具有酸性pH的水相的类似组合物更好地渗透穿过皮肤。
此外，根据本发明的组合物在相对于组合物的总重量，阿米替林浓度优选地在1重量％至10重量％之间、更优选地在1重量％至9重量％之间具有良好的生物利用度。
此外，根据本发明的组合物包含很少的赋形剂，这促进了组合物的良好的局部耐受性(过敏风险较小、刺激风险较小)。
根据本发明的组合物还具有良好的使用性能，即该组合物无味且触感舒适。
以特别令人惊讶的方式，还发现根据本发明的药物组合物能够有效地局部治疗红斑性肢痛症。
红斑性肢痛症是一种罕见的发作性肢端综合征(acrosyndrome)，主要通过出现红斑、发热和烧灼痛对称地影响双下肢。许多科学文章描述了这种孤儿病，特别是“LerouxMB.Erythromelalgia:a cutaneous manifestation of neuropathy？An BrasDermatol.2018；93(1):86-94”。
根据本发明的组合物的局部(皮肤)应用导致了红斑性肢痛症和神经病理性疼痛，更具体地周围神经病理性疼痛例如化疗引起的、带状疱疹后和糖尿病性周围神经病理性疼痛的有效治疗。
注意到，除了减轻疼痛之外，基于阿米替林的组合物还能够恢复更健康的皮肤。
此外，根据本发明的组合物的局部应用有很少的甚至没有副作用。特别地，在应用组合物的地方没有观察到皮肤刺激。
本发明的另一个目的是根据本发明的药物组合物用于制备医药产品，并且更具体地用于局部治疗神经病理性疼痛例如周围神经病理性疼痛以及用于局部治疗红斑性肢痛症的用途。
在阅读说明书和以下实施例后，本发明的其他目的、特征、方面和优点将更加清楚地显现。
在本说明书中，除非另有说明，否则：
-表述“至少一个”等同于表述“一个或多个”并且因此可以替代；
-表述“包括在...至...之间”等同于表述“范围为从...至...”并且因此可以替代，并且意味着包括端点；
-在本发明的上下文中，表述“聚氧烯化的(polyoxyalkylenated)”对应于-(O-烷基)n-单元，其中n是从2至200、优选地从2至40、更优选地从2至20变化的整数；
-在本发明的上下文中，表述“聚氧乙烯化”对应于-(O-CH2CH2)n-，其中n是从2至200、优选地从2至40、更优选地从2到20变化的整数。
根据本发明，该组合物是水包油乳剂的形式。根据本发明的组合物不是凝胶的形式。
优选地，根据本发明的水包油乳剂的油滴的平均体积尺寸范围为从1nm至50μm。
更优选地，根据本发明的组合物中的油滴的平均体积尺寸范围为从10nm至20μm，甚至更优选地从100nm至10μm。
具体地，可以使用已知的动态光散射(DLS)方法来确定油滴的平均体积尺寸。作为可用于此测定的装置，可以提及配备有具有4mW功率和在633nm波长的标准激光器的Zeiss品牌、Axio型号显微镜或Malvem品牌、Mastersizer 3000型号或Zetasizer Nano ZS型号粒度计。该装置还配备了相关器(25ns至8,000s，最大4,000个通道)。
阿米替林
根据本发明的组合物包含基于其碱性形式的阿米替林的油相。
根据本发明，相对于组合物的总重量，总的阿米替林含量范围为从1重量％至30重量％。
阿米替林具有下式(I)：
有利地，根据本发明的组合物中存在的阿米替林是其碱性形式。换句话说，根据本发明的组合物中存在的阿米替林没有成盐。再者，根据本发明的组合物中存在的阿米替林的氮原子未被质子化。
优选地，碱性形式的阿米替林构成了根据本发明的组合物的油相。
根据本发明的具体实施方案，根据本发明的组合物可以进一步包含除阿米替林之外的一种或多种液体脂肪物质。
优选地，相对于组合物的总重量，阿米替林的总含量范围为从1重量％至10重量％，更优选地从1重量％至9重量％，甚至更优选地从1重量％至8重量％，并且更优的从1重量％至7重量％。
特别地，当相对于根据本发明的组合物的总重量，阿米替林的总含量范围为从1重量％至10重量％、更好的从1重量％至9重量％、更优的从1重量％至8重量％、并且甚至更好的从1重量％至7重量％时，观察到阿米替林更好地渗透穿过皮肤。
水
根据本发明的组合物包含水。
优选地，相对于组合物的总重量，总的水分含量大于或等于75重量％，更优选地包括在75重量％至95重量％之间；甚至更优选地在75重量％至90重量％之间。
表面活性剂
优选地，根据本发明的组合物进一步包含至少一种表面活性剂。
根据本发明可以使用的表面活性剂可以选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性或两性离子表面活性剂、非离子表面活性剂及其混合物。
更优选地，根据本发明可以使用的一种或多种表面活性剂选自非离子表面活性剂。
根据本发明可以使用的非离子表面活性剂可以选自烷基聚葡糖苷(APG)、氧烯化的甘油酯、氧烯化的脂肪酸和脱水山梨糖醇酐酯、聚氧烯化的脂肪酸酯(特别是聚氧乙烯化的和/或聚氧丙烯化的)，任选地与脂肪酸和甘油酯的组合如PEG-100硬脂酸酯/甘油基硬脂酸酯混合物(例如由ICI公司以名称Arlacel 165市售的)、氧烯化的糖酯及其混合物。
作为烷基聚葡糖苷，可以提及含有包含6至30个碳原子、并且优选地8至16个碳原子的烷基，以及含有优选地包含1.2至3个葡糖苷单元的葡糖苷基团的那些。例如，烷基聚葡糖苷可选自癸基葡糖苷(烷基-C9/C11-聚葡糖苷(1.4))，如由Kao Chemicals公司以名称Mydol市售的产品或由Cognis公司以名称Plantacare 2000/>市售的产品；辛酰基/癸酰基葡糖苷，如由Cognis公司以名称Plantacare KE/>市售的产品；月桂基葡糖苷，如由Cognis公司以名称Plantacare 1200/>市售的产品；椰油基葡糖苷，如由Cognis公司以名称Plantacare 818/>市售的产品；辛酰基葡糖苷，如由Cognis公司以名称Plantacare 810/>市售的产品；及其混合物。
聚氧烯化的甘油酯特别是甘油酯和脂肪酸酯以及它们的氢化衍生物的聚氧乙烯化的衍生物。这些氧烯化甘油酯可以选自，例如甘油基与氢化和氧乙烯化脂肪酸的酯，例如PEG-200氢化棕榈酸甘油酯(由Goldschmidt公司以名称Rewoderm LI-S 80市售的)；氧烯化的甘油基椰油酸酯，例如PEG-7甘油基椰油酸酯(由Goldschmidt公司以名称Tegosoft GC市售的)和PEG-30甘油基椰油酸酯(由Goldschmidt公司以名称Rewoderm LI-63市售的)；氧乙烯化的硬脂酸甘油酯；及其混合物。
特别地，氧烯化的糖酯是脂肪酸和糖酯的聚乙二醇醚。例如，这些氧烯化的糖酯可以选自氧乙烯化的葡萄糖酯，例如PEG-120甲基葡萄糖二油酸酯(由Amerchol公司以名称Glucamate DOE 120市售的)。
优选地，根据本发明可以使用的非离子表面活性剂的环氧烷摩尔数在2至400变化；更优选地在4至250变化。
优选地，根据本发明的组合物包含至少一种非离子表面活性剂；更优选地非离子表面活性剂(任选地聚氧烯化的)，选自脱水山梨糖醇酯、甘油酯及其混合物；甚至更优选地选自聚氧烯化的甘油酯；甚至更优的选自氢化的和聚氧乙烯化的甘油酯和脂肪酸、聚氧乙烯化的椰油酸甘油酯、聚氧乙烯化的硬脂酸甘油酯及其混合物。
优选地，当根据本发明的组合物包含至少一种表面活性剂时，相对于组合物的总重量，一种或多种表面活性剂的总含量包括在0.1重量％至10重量％之间，更优选地在0.5重量％至5重量％之间，甚至更优选地在1重量％至4重量％之间。
优选地，当根据本发明的组合物包含至少一种表面活性剂时，相对于组合物的总重量，一种或多种非离子表面活性剂的总含量包括在0.1重量％至10重量％之间，更优选地在0.5重量％至5重量％之间，甚至更优选地在1重量％至4重量％之间。
多元醇
优选地，根据本发明的组合物进一步包含至少一种C2-C8多元醇。
在本发明的上下文中，“C2-C8多元醇”应理解为由任选地被一个或多个氧原子中断的C2-C8烃链组成，并且带有至少两个由不同碳原子承载的游离羟基(-OH)的有机化合物，该化合物可以是环或非环的、直链或支链的、饱和或不饱和的，并且在室温(25℃)和大气压(即1.013x105Pa)为液态。
优选地，根据本发明的一种或多种C2-C8多元醇是非环的且非芳族的。
根据本发明的C2-C8多元醇在其结构中包含2至8个碳原子，优选地2至6个碳原子，更优选地2至5个碳原子。
更具体地，根据本发明可以使用的一种或多种多元醇包含2至10个羟基基团，更优选地2至5个羟基基团，更优选地2至3个羟基基团。
优选地，根据本发明可以使用的所述一种或多种C2-C8多元醇选自C3-C6多元醇、乙二醇及其混合物。
根据本发明的一个优选的实施方案，根据本发明可以使用的所述一种或多种C2-C8多元醇选自丙二醇、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇、戊烷-1,2-二醇、二丙二醇、己二醇、戊二醇、甘油、乙二醇以及这些化合物的混合物；更优选地，该组合物至少包含丙二醇。
优选地，当根据本发明的组合物包含至少一种C2-C8多元醇时，相对于组合物的总重量，一种或多种C2-C8多元醇的总含量包括在0.1至15重量％之间，更优选地在0.5至10重量％之间，甚至更优选地在1至6重量％之间，并且更优地在3至6重量％之间。
优选地，当根据本发明的组合物包含至少一种C2-C8多元醇时，相对于组合物的总重量，总的丙二醇含量包括在0.1至15重量％之间，更优选地在0.5至10重量％之间，甚至更优选地在1至6重量％之间，并且更优地在3至6重量％之间。
增稠剂
优选地，根据本发明的组合物进一步包含至少一种增稠剂。
更优选地，一种或多种增稠剂是增稠聚合物。
根据本发明，“增稠聚合物”应理解为，在室温(25℃)、在大气压和在1s-1的剪切速率，通过其以0.05重量％的浓度存在使引入它们的表面组合物(cosmetic compositions)的粘度增加至少20cps(20mPa.s)，优选地至少50cps(50mPa.s)的聚合物(粘度可以使用锥/平面粘度计、Haake R600流变仪或相同设备测量)。
作为增稠剂的实例，可以提及的是：丙烯酸或甲基丙烯酸的交联均聚物或共聚物、2-丙烯酰氨-2-甲基-丙磺酸的交联均聚物及其交联丙烯酰胺共聚物、丙烯酸铵的均聚物或丙烯酸铵和丙烯酰胺的共聚物、纤维素聚合物、以及它们的混合物。
在丙烯酸的交联均聚物中，可以提及与糖系列的醇烯丙基醚交联的那些，例如由NOVEON公司以名称CARBOPOLS 980,981,954,2984和5984市售的产品或由3VSA公司以SYNTHALEN M和SYNTHALEN K名称出售产品。这些聚合物具有INCI名称卡波姆。增稠聚合物还可以是(甲基)丙烯酸的交联共聚物，例如由NOVEON公司以名称AQUA SF1出售的聚合物。
甚至更优选地，根据本发明的组合物进一步包含至少一种纤维素聚合物。
根据本发明，“纤维素”聚合物应理解为在其结构链中具有通过β-1,4键连接的葡萄糖残基的任何多糖化合物(无论是否取代)。除了未取代的纤维素之外，纤维素衍生物可以是阴离子的、阳离子的、两性的或非离子的。
因此，根据本发明可以使用的纤维素聚合物可以选自未取代的纤维素(包括微晶形式)和取代的纤维素。
更优选地，根据本发明可使用的纤维素聚合物在其结构中不包含C10-C30脂肪侧链。
优选地，根据本发明可以使用的一种或多种纤维素聚合物具有包括在5,000至1,500,000之间、更优选地在50,000至800,000之间、甚至更优选地在400,000至800,000之间的平均分子量。
在根据本发明的纤维素聚合物中，可以区分纤维素醚、纤维素酯和纤维素醚酯。
在纤维素酯中，可以提及无机纤维素酯(纤维素硝酸酯、硫酸酯或磷酸酯……)、有机纤维素酯(纤维素单乙酸酯、三乙酸酯、酰氨基丙酸酯、乙酸丁酸酯、乙酸丙酸酯或乙酸偏苯三酸酯(acetatetrimellitates)……)和混合的有机/无机纤维素酯(例如乙酸丁酸硫酸纤维素酯和乙酸丙酸硫酸纤维素酯)。在纤维素醚酯中，可以提及羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和乙基纤维素硫酸酯。
在非离子纤维素醚中，可以提及(C1-C4)烷基纤维素，例如甲基纤维素和乙基纤维素(例如来自DOW CHEMICAL的Ethocel standard 100Premium)；(多)羟基(C1-C4)烷基纤维素，例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素(例如由AQUALON提供的Natrosol 250HHR)和羟丙基纤维素(例如来自AQUALON提供的Klucel EF)；混合的(多)羟基(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷基纤维素例如羟丙基-甲基纤维素(例如来自DOW CHEMICAL的Methocel E4M)、羟乙基-甲基纤维素、羟乙基-乙基纤维素(例如来自AKZO NOBEL的Bermocoll E 481FQ)和羟丁基甲基纤维素。
在阴离子纤维素醚中，可以提及(多)羧基(C1-C4)烷基纤维素及其盐。作为实例，可以提及羧甲基纤维素、羧甲基甲基纤维素(例如来自AQUALON公司的Blanose 7M)和羧甲基羟乙基纤维素及其钠盐。
在阳离子纤维素醚中，可以提及阳离子纤维素衍生物，例如纤维素共聚物或用水溶性季铵单体接枝的纤维素衍生物，并且具体地描述于专利US 4 131 576中，例如(多)羟基(C1-C4)烷基纤维素，如特别是用甲基丙烯酰乙基-三甲基铵、甲基丙烯酰氨基丙基-三甲基铵或二甲基-二烯丙基铵盐接枝的羟甲基-、羟乙基-或羟丙基纤维素。更具体地，符合该定义的市售产品是由National Starch公司以名称“L 200”和“/>H 100”出售的产品。
根据本发明的优选的实施方案，一种或多种纤维素聚合物选自在其结构中不包含C10-C30脂肪侧链的纤维素聚合物。更优选地选自纤维素醚；甚至更优选地选自非离子纤维素醚；更优地选自(a)(C1-C4)烷基纤维素，例如甲基纤维素和乙基纤维素，(b)(多)羟基(C1-C4)烷基纤维素，例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素，(c)混合的(多)羟基(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷基纤维素，例如羟丙基-甲基纤维素、羟丙基-乙基纤维素、羟乙基-甲基纤维素、羟乙基-乙基纤维素和羟丁基-甲基纤维素，以及(d)其混合物。
更优选地，根据本发明的组合物包含至少一种(多)羟基(C1-C4)烷基纤维素，例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素；更优地至少羟乙基纤维素。
优选地，当根据本发明的组合物包含至少一种增稠剂时，相对于组合物的总重量，一种或多种增稠剂的总含量包括在0.1重量％至10重量％之间，更优选地在0.5重量％至5重量％之间，甚至更优选地在1重量％至2.5重量％之间。
优选地，当根据本发明的组合物包含至少一种纤维素聚合物时，相对于组合物的总重量，一种或多种纤维素聚合物的总含量包括在0.1重量％至10重量％之间，更优选地在0.5重量％至5重量％之间，甚至更优选地在1重量％至2.5重量％之间。
优选地，当根据本发明的组合物包含至少一种纤维素聚合物时，相对于组合物的总重量，一种或多种(多)羟基(C1-C4)烷基纤维素的总含量包括在0.1重量％至10重量％之间，更优选地在0.5重量％至5重量％之间，甚至更优选地在1重量％至2.5重量％之间。
优选地，当根据本发明的组合物包含至少一种纤维素聚合物时，相对于组合物的总重量，羟乙基纤维素的总含量包括在0.1重量％至10重量％之间，更优选地在0.5重量％至5重量％之间，甚至更优选地在1重量％至2.5重量％之间。
液体脂肪物质
根据本发明的组合物可以进一步包含至少一种液体脂肪物质。
在本发明的上下文中，“脂肪物质”应理解为在30℃和在大气压(760mm Hg或1.013x105Pa)不溶于水的有机化合物，即溶解度低于5％，并且优选地低于1％，甚至更优选地低于0.1％(g/mL水)。
一般来说，液体脂肪物质在相同的温度和压力条件下可溶于有机溶剂，例如氯仿、乙醇或苯。
在本发明的上下文中，“液态脂肪物质”应理解为在25℃和大气压(760mm Hg或1.013x105Pa)处于液态的脂肪物质。
优选地，它们在25℃的温度和在1s-1的剪切速率具有低于或等于2Pa.s、更优地低于或等于1Pa.s并且甚至更优地低于或等于0.1Pa.s的粘度。
根据本发明的在组合物中可以使用的液体脂肪物质通常不是氧烯化的并且优选地不含有任何COOH羧酸官能团。
有利地，根据本发明的液体脂肪物质可以选自烃、优选地包含8至40个碳原子的脂肪醇、优选地包含8至40个碳原子的脂肪酯、优选地包含8至40个碳原子的脂肪醚、硅酮及其混合物。
液态烃应理解为仅由碳和氢原子组成(在25℃的温度和在大气压(760mm Hg，即1.013x105Pa)为液体)，矿物或植物或合成来源的烃。
更具体地，液态烃选自：
-直链或支链的、任选地环状的C6-C16烷烃。例如，可以提及己烷、十一烷、十二烷、十三烷和异链烷烃(如异十六烷、异十二烷和异癸烷)，及其混合物。
-矿物、动物或合成来源的直链或支链的烃，具有超过16个碳原子，例如石蜡或凡士林、凡士林油、聚癸烯、氢化聚异丁烯(例如由NOF Corporation公司以品牌销售的那些)、角鲨烷。
液体脂肪醇应理解为非甘油化且非氧烯化的脂肪醇，在30℃和大气压(760mm Hg，即1.013x105 Pa)为液体。
优选地，本发明的液体脂肪醇包含8至30个碳原子，更优地8至20个碳原子。
本发明的液体脂肪醇可以是饱和的或不饱和的。
优选地，饱和的液体脂肪醇是支链的。它们在其结构中可能包含或不包含至少一个芳环。优选地，它们是非环的。
更具体地，本发明的液体饱和脂肪醇选自辛基十二烷醇、异硬脂醇和2-己基癸醇。
液体不饱和脂肪醇在其结构中具有至少一个双键或三键，并且优选地具有一个或多个双键。当存在多个双键时，它们的数量优选地为2或3个，并且它们可以是共轭的或不是共轭的。
这些不饱和脂肪醇可以是直链或支链的。
它们在其结构中可能包含或不包含至少一个芳环。优选地，它们是非环的。
更具体地，本发明的液体不饱和脂肪醇选自油酸(或油烯基)醇、亚油酸(或亚油基)醇、亚麻酸(或亚麻酰(linolenyl))醇和十一碳烯醇。
液体脂肪酯应理解为衍生自脂肪酸和/或脂肪醇的酯，其在30℃和在大气压(760mm Hg，即1.013x105 Pa)为液体，并且不同于脂肪酸和(聚)甘油单酯。
优选地，液体脂肪酯是饱和或不饱和的、直链或支链的C1-C26脂族一元或多元酸的液体酯和饱和或不饱和的、直链或支链的C1-C26脂族一元或多元醇的液体酯，液体酯的碳原子总数大于或等于10。
优选地，对于一元醇的脂肪酯，来自本发明的酯衍生的醇或酸中的至少一种是支链的。
在一元酸和一元醇的单酯中，可以提及乙基和异丙基棕榈酸酯、豆蔻酸烷基酯(例如异丙基或乙基豆蔻酸酯)、硬脂酸异鲸蜡酯、月桂酸乙酯、异壬酸2-乙基己酯、异壬酸异壬酯、辛酸乙酯、癸酸乙酯、新戊酸异癸酯，和新戊酸异硬脂酯。
二羧酸或三羧酸与C1-C22醇的C4-C22酯以及单羧酸、二羧酸或三羧酸与C4-C26二、三、四或五羟基化的非糖醇的酯也可以使用。
最后，还可以使用二酸或三酸与甘油的天然或合成酯。
其中，可以提及植物油或植物来源的油。
作为可在本发明的组合物中用作液体脂肪酯的植物来源的油或合成的甘油三酯，可以提及例如植物或合成来源的甘油三酯油，例如包含6至30个碳原子的脂肪酸的液体甘油三酯如庚酸或辛酸的甘油三酯，或例如向日葵、玉米、大豆、南瓜、葡萄籽、芝麻、榛子、杏、澳洲坚果、阿拉拉(arara)、向日葵、蓖麻、鳄梨、橄榄、油菜籽、干椰肉、小麦胚芽、甜杏仁、杏、红花、石栗、亚麻荠、琼崖海棠、巴巴苏和巴卡斯果油、辛酸/癸酸甘油三酯(如由STEARINERIESDUBOIS公司销售的那些或由DYNAMIT NOBEL公司以名称810、812和818销售的那些)、荷荷巴油、乳木果油。
根据本发明的组合物可以使用的一种或多种油也可选自硅酮。
优选地，一种或多种液体硅酮选自聚二烷基硅氧烷，特别是聚二甲基硅氧烷(PDMS)，以及包括至少一种选自氨基基团、芳基基团和烷氧基基团的官能团的有机改性的聚硅氧烷。
有机聚硅氧烷在Walter NOLL的著作“Chemistry and Technology ofSilicones”(1968),Academie Press中更详细地定义。
根据本发明可以使用的有机改性的硅酮是如之前所定义的并且在其结构中包含通过烃基基团固定的一个或多个有机官能团的硅酮。
有机改性的硅酮可以是聚二芳基硅氧烷，特别是聚二苯基硅氧烷，以及用上述有机官能团官能化的聚烷基-芳基硅氧烷。
根据本发明的一种或多种液体脂肪物质不同于阿米替林和先前描述的表面活性剂。
根据本发明的具体实施方案，该组合物进一步包含至少一种选自烃、包含8至40个碳原子的脂肪酯、硅酮及其混合物的液体脂肪物质。
优选地，相对于组合物的总重量，一种或多种液体脂肪物质的总含量包括在0重量％至20重量％之间，更优选地在0重量％至10重量％之间。
更优选地，根据本发明的组合物不包含任何液体脂肪物质(不同于阿米替林和前述表面活性剂)。
根据本发明的组合物可以进一步含有药物中常用的添加剂，如一种或多种香料和/或抗菌剂。
作为抗菌剂，优选地使用对羟基苯甲酸酯类(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、苯氧乙醇和异噻唑啉酮，以及更优选地异噻唑啉酮(例如苯并异噻唑啉酮、甲基异噻唑啉酮和/或甲基氯异噻唑啉酮)。
这些添加剂可以以相对于组合物总重量的0重量％至20重量％的量存在于根据本发明的组合物中。
本领域技术人员将确保选择这些可能的添加剂及其量，使得它们不影响本发明组合物的性能。
根据本发明的组合物的水相的pH大于或等于7。
优选地，水相的pH大于或等于8，更优选地pH范围为从8至13，甚至更优选地从8.5至13，更优地从9至12.5，甚至更优地从9至12。
根据本发明的一个变体，根据本发明的组合物的pH包括在7至8之间。
可以使用常用的碱化剂将pH调节至所需值。在碱化剂中，可以提及例如氨、链烷醇胺、无机或有机氢氧化物。根据本发明的组合物可能包含一种或多种如上提及的碱化剂。
为了调节pH，根据本发明的组合物可以包含一种或多种缓冲溶液。
作为实例，可以提及磷酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐、山梨酸盐、乙酸盐或tris-EDTA缓冲剂。这些缓冲剂特别地由Fischer或VWR公司市售。
根据本发明的一个优选的实施方案，该组合物包含：
(i)油相，其至少含有碱性形式的阿米替林，相对于组合物的总重量，该阿米替林的总含量范围为从1重量％至10重量％，优选地从1重量％至9重量％，更优选地从1重量％至8重量％，甚至更优选地从1重量％至7重量％，相对于组合物的总重量；以及
(ii)水相，其具有高于或等于7的pH。
根据本发明的具体实施方案，该组合物包含：
(i)油相，其由碱性形式的阿米替林组成，相对于组合物的总重量，该阿米替林的总含量范围为从1重量％至10重量％，优选地从1重量％至9重量％，更优选地从1重量％至8重量％，甚至更优选地从1重量％至7重量％，相对于组合物的总重量；
(ii)水相，其具有高于或等于7的pH。
根据本发明的变体，该组合物包含：
(i)油相，其至少含有碱性形式的阿米替林，相对于组合物的总重量，该阿米替林的总含量范围为从1重量％至10重量％，优选地从1重量％至9重量％，更优选地从1重量％至8重量％，甚至更优选地从1重量％至7重量％，相对于组合物的总重量；以及
(ii)水相，其具有包括在7至8之间的pH。
本发明是如前所述的用于其局部使用的组合物。根据本发明的组合物是适合用于局部施用的组合物。
本发明的另一个目的还是如前所述的根据本发明的药物组合物用于制备医药产品的用途。
本发明的另一个目的还是如前所述的根据本发明的组合物用于其作为医药产品的用途。
本发明的另一个目的是如前所述的根据本发明的药物组合物用于制备用于局部治疗神经病理性疼痛；优选地用于局部治疗周围神经病理性疼痛；更优选地用于局部治疗化疗引起的周围神经病理性疼痛、带状疱疹后神经病理性疼痛、糖尿病性神经病理性疼痛；甚至更优选地用于局部治疗化疗引起的周围神经病理性疼痛的医药产品的用途。
本发明的另一个目的是如前所述的根据本发明的组合物用于其在治疗神经病理性疼痛中的局部使用；优选地用于其在治疗周围神经病理性疼痛中的局部使用；更优选地用于其在治疗化疗引起的周围神经病理性疼痛、带状疱疹后神经病理性疼痛、糖尿病性神经病理性疼痛的局部使用；甚至更优选地用于其在治疗化疗引起的周围神经病理性疼痛中的局部使用。
本发明的另一个目的是如前所述的根据本发明的药物组合物用于制备用于红斑性肢痛症的局部治疗的医药产品的用途。
本发明的另一个目的是如前所述的根据本发明的组合物用于其在治疗红斑性肢痛症中的局部使用。
本发明还涉及如前所述的根据本发明的组合物用于制备用于治疗或预防可能由化疗诱发的神经病理性疼痛的医药产品的用途。
更具体地，本发明涉及如前所述的根据本发明的组合物用于制备用于治疗癌症(包括化疗疗程)的医药产品的用途，该医药产品在化疗疗程之间局部施用以治疗或预防可能由化疗诱发的神经病理性疼痛。
本发明还涉及如前所述的根据本发明的组合物，其用于治疗或预防可能由化疗诱发的神经病理性疼痛的用途。
更具体地，本发明涉及如前所述的根据本发明的组合物，其在治疗癌症(包括化疗疗程)中的用途，该组合物在化疗疗程之间局部施用以治疗或预防可能由化疗诱发的神经病理性疼痛。
以下实施例说明了根据本发明的组合物以及该组合物的优点。然而，它们不以任何方式代表对本发明的限制，而是简单地说明本发明。
实施例：
根据以下发明的组合物A由下表中所示的成分制备，其量以重量％表示。
特别地，已经观察到，基于阿米替林的组合物的pH增加超过7能够在皮肤应用中在疼痛治疗中保持良好的有效性，并且可能改善有效性，同时降低阿米替林的浓度并因此降低不良作用的风险。
还观察到，即使对于低含量的阿米替林，根据本发明的组合物也提供了阿米替林穿过皮肤的良好渗透性。

Claims (14)

1.用于局部应用的水包油乳剂形式的药物组合物，其包含：
(i)油相，其至少含有碱性形式的阿米替林，相对于所述组合物的总重量，所述阿米替林的总含量范围为从1重量％至30重量％；以及
(ii)水相，其具有高于或等于7的pH。
2.根据前述权利要求所述的组合物，其特征在于相对于所述组合物的总重量，所述阿米替林的总含量范围为从1重量％至10重量％，优选地从1重量％至9重量％，更优选地从1重量％至8重量％，甚至更优选地从1重量％至7重量％。
3.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其特征在于油滴的体积平均尺寸范围为从1nm至50μm；优选地范围为从10nm至20μm；并且更优选地从100nm至10μm。
4.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其特征在于所述水相的pH高于或等于8；优选地范围为从8至13；更优选地从8.5至13；甚至更优选地从9至12.5；以及甚至更优地从9到12。
5.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其特征在于其进一步包含至少一种表面活性剂；优选地选自非离子表面活性剂。
6.根据前述权利要求所述的组合物，其特征在于其进一步包含至少一种非离子表面活性剂，任选地聚氧烯化的，选自脱水山梨糖醇酯、甘油酯及其混合物。
7.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其特征在于其进一步包含至少一种C2-C8多元醇。
8.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其特征在于其进一步包含至少一种增稠剂；优选地选自纤维素聚合物。
9.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其特征在于相对于所述组合物的总重量，水分含量大于或等于75重量％，优选地包括在75重量％至95重量％之间；且更优选地包括在75重量％至90重量％之间。
10.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其特征在于呈其碱性形式的阿米替林构成所述油相。
11.根据权利要求1至9任一项所述的组合物，其特征在于其包含至少一种液体脂肪物质；优选地选自烃、包含8至40个碳原子的脂肪酯、硅酮及其混合物。
12.如权利要求1至11任一项中所定义的药物组合物用于制备医药产品的用途。
13.根据前述权利要求的所述药物组合物用于制备用于局部治疗神经病理性疼痛；优选地用于局部治疗化疗引起的周围神经病理性疼痛、带状疱疹后神经病理性疼痛、糖尿病性神经病理性疼痛；更优选地用于局部治疗化疗引起的周围神经病理性疼痛的医药产品的用途。
14.根据权利要求12所述的药物组合物用于制备用于局部治疗红斑性肢痛症的医药产品的用途。
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