CN117479958A - 用于治疗癌症的药物组合和药物组合物 - Google Patents

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Abstract

一种包含式(I)化合物或其药学上可接受的形式及至少一种其它抗癌剂的药物组合和药物组合物，及其在制备治疗恶性肿瘤性疾病的药物中的用途。其中，其它抗癌剂为CDK抑制剂或其药学上可接受的盐(如哌柏西利)、仑伐替尼或其药学上可接受的盐、索拉非尼或其药学上可接受的盐，或前述的任意组合。

Description

用于治疗癌症的药物组合和药物组合物
相关公开内容的交叉引用
本公开内容要求于2022年05月30日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202210597667.9号中国发明专利申请的权益和优先权，其全部内容通过援引并入本文。
技术领域
本公开内容属于医药领域，具体涉及由式(I)表示的FGFR4抑制剂联合至少一种其它抗癌剂用于治疗恶性肿瘤性疾病的用途。
背景技术
成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)是人体中由FGFR4基因编码的蛋白质。该蛋白质是成纤维细胞生长因子受体家族的成员之一，在整个进化过程中该家族成员之间氨基酸序列是高度保守的。FGFR家族成员1至4的配体亲和力和组织分布彼此不同。代表性全长蛋白质由以下项组成：由三个免疫球蛋白样结构域构成的胞外域、单个疏水性跨膜区段和细胞质酪氨酸激酶结构域。蛋白质的胞外部分与成纤维细胞生长因子相互作用，启动一连串的下游信号，最终影响有丝分裂发生和分化。FGFR4基因的基因组结构包含十八个外显子。尽管已观察到选择性剪接，但没有证据表明这种蛋白的IgIII结构域的C-端半段结构在三种可替代形式之间存在差异，如FGFR1-3所示。
迄今为止，还没有被批准的强效且有选择性的FGFR4抑制剂。虽然目前几种FGFR抑制剂正在用于治疗带有FGFR1-3畸变的癌症的临床试验中，但这些抑制剂中许多都表现出混杂的激酶活性或中等至微弱的对抗FGFR4的效力。激酶组选择性的缺乏，可导致脱靶效应所致的毒性。特别地，已在施用FGFR1和3抑制剂的动物和患者中，观察到中靶剂量限制性毒性。例如，在用FGFR1抑制剂治疗的大鼠中已经观察到异位矿化，其特征在于软组织的不当钙-磷沉积。FGFR1和3的抑制也会导致高磷血症。这表明，可能需要选择性抑制FGFR4而不抑制包括FGFR1和FGFR3在内的其他FGFR亚型，以便避免某些毒性。FGFR4优先与成纤维细胞生长因子19(FGF19)结合。例如，经由成纤维细胞生长因子19(FGF19)-FGFR4信号传导复合物的异常信号传导已被证明会在小鼠中引起肝细胞癌(HCC)，并且已被暗示在人类中发挥类似作用。
恶性肿瘤(癌症)是危害人们生命健康的重大疾病。近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性抗肿瘤药物是新药研发的焦点。同时，多种抗肿瘤药物联合用于治疗肿瘤疾病也是科学研究的热点。
肝癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，在中国每年就有46.6万新发肝癌病例和42.2万肝癌死亡病例。研究表明，FGF19-FGFR4信号系统与肝细胞癌(HCC)紧密相关，FGFR4是在人的肝细胞高度表达的FGFR亚型，在肝癌病人中发现多种FGFR4的变异。另外，其配体FGF19也在较多的肝癌中存在扩增等突变，从而导致FGFR4信号通路的异常激活。选择性抑制FGFR4而不抑制其他亚型FGFR1、FGFR2和FGFR3可以避免一定的毒性，很有可能成为治疗肝癌一个重要的靶点。临床研究已经表明FGFR抑制剂可以用于多种癌症的治疗，但迫切需求开发选择性FGFR4抑制剂用于多种肿瘤的治疗，尤其是肝癌的治疗。
中国专利申请CN108948004A公开了如下式(I)所示的FGFR4抑制剂：
哌柏西利(palbociclib)，化学名为(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮)，是FDA批准的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和6的抑制剂。哌柏西利具有以下结构：
哌柏西利商品名为爱博新上市批准适应症为：本品适用于激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。哌柏西利的推荐剂量为125mg，每天一次，连续服用21天，之后停药7天(3/1给药方案)，28天为一个治疗周期。治疗应当持续进行，除非患者不再有临床获益或出现不可接受的毒性。出现某些不良反应时可能需要暂时中断/延迟给药和/或减低剂量，或永久停药来进行控制，第一次降低剂量为100mg/天。第二次降低剂量为75mg/天，如需进一步降低剂量至75mg/天以下，则终止治疗。临床研究中，接受哌柏西利治疗的患者报告的最常见(20％)的任何级别的不良反应为中性粒细胞减少症、感染、白细胞减少症、疲乏、恶心、口腔炎、贫血、脱发和腹泻。哌柏西利的最常见(2％)的≥3级不良反应为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、疲乏和感染。在哌柏西利(125mg/天)联合来曲唑(2.5mg/天)治疗对照安慰剂联合来曲唑治疗的安全性研究中，在接受哌柏西利联合来曲唑治疗的患者中，有36％的患者因任何级别的不良反应而减量。43/444(9.7％)例接受哌柏西利联合来曲唑治疗的患者以及13/222(5.9％)例接受安慰剂联合来曲唑治疗的患者发生了与不良反应相关的永久停药。导致接受哌柏西利联合来曲唑治疗的患者永久停药的不良反应包括中性粒细胞减少症(1.1％)和丙氨酸转氨酶升高(0.7％)。(来源：哌柏西利胶囊(商品名：爱博新/IBRANCE)药品说明书)。
仑伐替尼(lenvatinib)，化学名为(4-[3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺)，是一种多靶点受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，其抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性。仑伐替尼还抑制其他RTK，此类RTK除了正常的细胞功能之外，还与致病性血管生成、肿瘤生长和癌症进展有关，包括成纤维细胞生长因子(FGF)受体FGFR1、2、3和4；血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)、KIT和RET。仑伐替尼具有以下结构：
仑伐替尼的甲磺酸盐(即甲磺酸仑伐替尼)，化学名为4-[3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺甲磺酸盐，具有以下结构：
甲磺酸仑伐替尼，商品名为乐卫玛被批准上市适应症为：用于既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者(本品关键研究排除了可接受局部治疗的肝细胞癌患者，此类患者尚无可用的研究数据)。对于体重＜60kg的患者，本品推荐日剂量为8mg(2粒4mg胶囊)，每日一次；对于体重≥60kg的患者，本品推荐日剂量为12mg(3粒4mg胶囊)，每日一次。应持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒副作用。在 REFLECT研究中，仑伐替尼组大部分患者(99％)都发生过至少一次不良反应。仑伐替尼最常见的副作用和不良反应(≥20％)是：高血压(45％)、疲乏(44％)、腹泻(39％)、食欲下降(34％)、体重降低(31％)、关节痛/肌痛(31％)、腹痛(30％)、掌跖红肿综合征(27％)、蛋白尿(26％)、出血事件(25％)、发音困难(24％)、甲状腺功能减退症(21％)和恶心(20％)。仑伐替尼组中有75％的患者发生3级或以上不良反应。仑伐替尼治疗患者(≥5％)最常见的3级或以上副作用和不良反应是：高血压(24％)、体重降低(8％)、疲劳(7％)、血胆红素升高(7％)、蛋白尿(6％)、血小板计数降低(5％)、肝性脑病(5％)、γ-谷氨酰转移酶升高(5％)、出血事件(5％)和天冬氨酸氨基转移酶升高(5％)。
仑伐替尼治疗的患者中最常见的严重不良反应(≥2％)是：出血事件(5％)、肝性脑病(5％)、肝衰竭(3％)、腹水(3％)和食欲下降(2％)。不良反应导致62％接受仑伐替尼治疗的患者减量或中断用药。仑伐替尼治疗组中最常见的导致减量或中断用药的不良反应(≥5％)是：疲乏(10％)、食欲下降(8％)、腹泻(8％)、蛋白尿(7％)、高血压(6％)和掌跖红肿综合征(5％)。导致仑伐替尼停药的最常见不良反应(≥1％)为：疲乏(2％)、出血事件(2％)、肝性脑病(2％)、高胆红素血症(1％)和肝衰竭(1％)。(来源：甲磺酸仑伐替尼胶囊(商品名：乐卫玛LENVIMA)药品说明书)。
索拉非尼(sorafenib)，是一种多靶点激酶抑制剂。体外试验显示，它可以抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成作用。索拉非尼抑制肿瘤细胞的靶部位CRAF、BRAF、BRAF V600E、c-Kit、FLT-3和肿瘤血管靶部位的CRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β。RAF激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶，而c-Kit、FLT-3、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β为酪氨酸激酶，这些激酶作用于肿瘤细胞信号通路、血管生成和凋亡。体内试验显示，在多种人源癌细胞移植瘤裸鼠模型中，如人肝细胞癌、肾细胞癌中，索拉非尼可抑制肿瘤生长和血管生成。索拉非尼具有以下结构：
甲苯磺酸索拉非尼，化学名称为：4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺-4-甲苯磺酸盐，具有以下结构：
甲苯磺酸索拉非尼已批准上市的适应症包括无法手术或远端转移的肝细胞癌(目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗(TACE)比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优劣，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益。建议医生根据患者具体情况综合考虑，选择具体治疗手段)。推荐服用索拉非尼的剂量为每次0.4g(2×0.2g)，每日两次，应持续治疗直至患者不能临床收益或出现不可耐受的毒性反应。对疑似不良反应的处理包括暂停或减少索拉非尼用量，如需减少剂量，索拉非尼的剂量减为每日一次，每次0.4g(2×0.2g)。一项包括638名接受索拉非尼治疗的患者(包括202名肾细胞癌患者和137名肝细胞癌患者和299名其他癌症患者)的Ⅱ期临床研究的安全性评估中，被报告的最常见的药物相关的不良事件是：皮疹(38％)、腹泻(37％)、手足皮肤反应(35％)和乏力(33％)。其中，CTC(V2.0版)3级和4级的药物相关的不良事件发生率分别为37％和3％。在拜耳公司申办的临床研究中，服用索 拉非尼患者充血性心力衰竭的发生率为1.9％(N＝2276)。在肺癌患者中接受索拉非尼联合双铂为基础的化疗方案死亡率高于仅接受双铂为基础的化疗方案(卡铂/紫杉醇和吉西他滨/顺铂)。这一结果的确切原因仍不清楚。(来源：甲苯磺酸索拉非尼片(商品名：多吉美)药品说明书)。
中国专利申请CN110022900A(具体化合物为下式(1)化合物)和中国专利申请CN109803684A(具体化合物为下式(2)化合物)均报道了FGFR4抑制剂与CDK抑制剂的组合，特别是与哌柏西利的组合。中国专利申请CN111787922报道了FGFR4抑制剂(具体化合物为下式(2)化合物)与仑伐替尼的组合。在肝癌实验模型中，上述专利所报道的FGFR抑制剂用药剂量大，最小为30mg/kg bid，最高达500mg/kg qd，给联合用药安全性带来隐患。
鉴于此，本领域需要疗效显著且安全性高的联合用药来治疗癌症，如肝癌。
发明内容
本发明人发现，由式(I)表示的FGFR4抑制剂(尤其是如下所示式(B)化合物)在低剂量下与CDK抑制剂(如哌柏西利)或其药学上可接受的盐、仑伐替尼或其药学上可接受的盐、索拉非尼或其药学上可接受的盐或前述的任意组合组合/联合施用治疗癌症(如肝癌)，相对于单一药物治疗既可取得显著疗效，且用药安全。
第一方面，本公开内容提供了药物组合，包含式(I)化合物或其药学上可接受的形式以及至少一种其它抗癌剂，其中所述其它抗癌剂选自CDK抑制剂或其药学上可接受的盐、仑伐替尼或其药学上可接受的盐、索拉非尼或其药学上可接受的盐，或前述的任意组合，
其中：
T1为CR1，其中R1为氰基；
T2为CR2，其中R2选自下组：
Z为CH；
Y为NR，其中R为氢；
W为氢；
V为CH2；
U选自下组：
其中X5为C1-4烷基；
m为1。
在实施方案中，所述药物组合可以包含以第一剂型存在的所述式(I)化合物或其药学上可接受的形式，所述式(I)化合物或其药学上可接受的形式的第一剂型可以还包含至少一种药学上可接受的载体、媒介物或赋形剂。
在实施方案中，所述药物组合可以包含以第二剂型存在的所述其它抗癌剂，所述其它抗癌剂的第二剂型可以还包含至少一种药学上可接受的载体、媒介物或赋形剂。
在实施方案中，所述第一剂型和所述第二剂型可以各自相同或不同。
在实施方案中，所述第一剂型和所述第二剂型可以各自是单剂量剂型或分剂量剂型。
在实施方案中，所述第一剂型的式(I)化合物或其药学上可接受的形式和所述第二剂型的其它抗癌剂可以同时给予，也可以分开给予。所述给予可以是口服给予、注射给予、局部给予或体外给予。
在实施方案中，所述药物组合可以用于治疗恶性肿瘤性疾病。
例如，在实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的形式可以改善所述其它抗癌剂治疗恶性肿瘤性疾病的疗效，例如，所述式(I)化合物或其药学上可接受的形式可以(以低剂量)增强所述其它抗癌剂的疗效；或者所述式(I)化合物或其药学上可接受的形式可以降低所述其它抗癌剂的副作用等。
因此，本公开内容还提供了所述药物组合在制备治疗恶性肿瘤性疾病的药物中的用途。
例如，式(I)化合物或其药学上可接受的形式联合至少一种其它抗癌剂在在制备治疗恶性肿瘤性疾病的药物中的用途，所述其它抗癌剂为CDK抑制剂或其药学上可接受的盐、仑伐替尼或其药学上可接受的盐、索拉非尼或其药学上可接受的盐，或前述的任意组合，其中式(I)如以上定义。
又例如，式(I)化合物或其药学上可接受的形式在制备治疗恶性肿瘤性疾病的药物中的用途，其中，所述药物含有至少一种其它抗癌剂，其中，所述其它抗癌剂为CDK抑制剂或其药学上可接受的盐、仑伐替尼或其药学上可接受的盐、索拉非尼或其药学上可接受的盐，或前述的任意组合，其中式(I)如以上定义。具体地，式(I)化合物或其药学上可接受的形式在制备改善其它抗癌剂治疗恶性肿瘤性疾病的效果的药物中的用途，其中，所述其它抗癌剂为CDK抑制剂或其药学上可接受的盐、仑伐替尼或其药学上可接受的盐、索拉非尼或其药学上可接受的盐，或前述的任意组合，其中式(I)如以上定义。
第二方面，本公开内容提供了药物组合物，包含式(I)化合物或其药学上可接受的形式、至少一种其它抗癌剂以及至少一种药学上可接受的载体、媒介物或赋形剂，其中，所述其它抗癌剂为CDK抑制剂或其药学上可接受的盐、仑伐替尼或其药学上可接受的盐、索拉非尼或其药学上可接受的盐，或前述的任意组合，其中式(I)如以上定义。
在实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的所述式(I)化合物或其药学上可接受的形式。
在实施方案中，所述药物组合物可以用于治疗恶性肿瘤性疾病。
因此，本公开内容还提供了所述药物组合物在制备治疗恶性肿瘤性疾病的药物中的用途。
第三方面，本公开内容提供了治疗恶性肿瘤性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的上述药物组合、或上述药物组合物。
在实施方案中，本公开内容提供了改善其它抗癌剂治疗恶性肿瘤性疾病疗效的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述其它抗癌剂为CDK抑制剂或其药学上可接受的盐、仑伐替尼或其药学上可接受的盐、索 拉非尼或其药学上可接受的盐，或前述的任意组合，其中式(I)如以上定义。
在实施方案中，所述方法还包括在施用所述药物组合或所述药物组合物之前，确定所述受试者是否患有所述恶性肿瘤性疾病、或者接收所述受试者患有所述恶性肿瘤性疾病的信息，所述恶性肿瘤性疾病的特征在于选自以下的至少一种生物标记：成纤维细胞生长因子19(FGF19)过表达、扩增的FGF19和成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)过表达。
在实施方案中，所述方法进一步包括在确定所述受试者是否患有所述恶性肿瘤性疾病、或者接收所述受试者患有所述恶性肿瘤性疾病的信息之后，鉴定出所述受试者对施用所述药物组合或所述药物组合物有反应。
具体地，本公开内容提供了治疗有需要的患者的恶性肿瘤性疾病的方法，其包括：
a)确定患者是否患有恶性肿瘤性疾病、或者接收患者患有恶性肿瘤性疾病的信息，所述恶性肿瘤性疾病的特征在于选自以下的至少一种生物标记：成纤维细胞生长因子19(FGF19)过表达、扩增的FGF19和成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)过表达；
b)鉴定出所述患者对施用上述药物组合或上述药物组合物有反应；以及
c)向所述患者施用上述药物组合或上述药物组合物。
第四方面，本公开内容提供了试剂盒，包括上述药物组合或上述药物组合物，以及使用说明书。
在实施方案中，所述试剂盒可以用于前述任一种用途或方法。
在一些实施方案中，所述试剂盒包括治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的形式及至少一种其它抗癌剂，其中，所述其它抗癌剂为CDK抑制剂或其药学上可接受的盐、仑伐替尼或其药学上可接受的盐、索拉非尼或其药学上可接受的盐，或前述的任意组合，其中式(I)如以上定义。
所述试剂盒可以在单独的容器(例如，小瓶、安瓿、瓶、罐、注射器和/或分配器包装、柔性包装(例如，seled Mylar或塑料袋)或其他合适的容器)中包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的形式及至少一种其它抗癌剂，其中，所述其它抗癌剂为CDK抑制剂或其药学上可接受的盐、仑伐替尼或其药学上可接受的盐、索拉非尼或其药学上可接受的盐，或前述的任意组合，所述式(I)化合物或其药学上可接受的形式及至少一种其它抗癌剂可各自配成单独的剂型，或配成复方剂型。在一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的形式及至少一种其它抗癌剂可以存在于分开的容器中或在单个容器中。在一些实施方案中，所提供的试剂盒可任选地进一步包括一个或多个另外的容器，其包含一种或多种的药用赋形剂，所述赋形剂用于稀释或混悬治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的形式和/或至少一种其它抗癌剂。在一些实施方案中，施用之前将单独容器中的治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的形式及至少一种其它抗癌剂组合(任选地在包含稀释或混悬用的药用赋形剂的第三个容器中)，从而形成一个单位剂量形式。
在一些实施方案中，所述试剂盒还包括根据本公开内容所述任意用途或方法的使用说明书。试剂盒还可以包括对选择适于治疗的个体的说明(例如，如何将式(I)化合物或其药学上可接受的形式及至少一种其它抗癌剂，其中，所述其它抗癌剂为CDK抑制剂或其药学上可接受的盐、仑伐替尼或其药学上可接受的盐、索拉非尼或其药学上可接受的盐，或前述的任意组合，组合成单一剂量形式、该试剂盒适用的癌症类型、式(I)化合物或其药学上可接受的形式作为单独剂量形式的施用频率，以及与式(I)化合物或其药学上可接受的形式共同施用有关的其他信息)。试剂盒可以任选地提供其它组分，如缓冲液和说明信息。本公开内容试剂盒中提供的说明书一般是标签或包装插入物(例如，试剂盒中包含的一页纸)上的书面说明书，但是机器可读的说明书(例如，在磁盘或光盘上携带的说明书)也可以接受。
前述第一至第四方面中，
在一些实施方案中，在所述式(I)化合物中，R2选自：
在一些实施方案中，在所述式(I)化合物中，U选自：
在一些实施方案中，在所述式(I)化合物中，R2为：
在一些实施方案中，在所述式(I)化合物中，U为：
在一些实施方案中，在所述式(I)化合物中，R2为：U为：
在一些实施方案中，所述式(I)化合物为式(A)化合物：
在一些实施方案中，所述式(I)化合物为式(B)化合物：
在一些实施方案中，所述式(I)化合物药学上可接受的形式包括：所述式(I)化合物的溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物、共晶体、多晶型物、前药和代谢物。
在一些实施方案中，所述其它抗癌剂为CDK4/6抑制剂或其药学上可接收的盐，例如：哌柏西利(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、玻玛西尼(abemaciclib)、曲拉西利(Trilaciclib)、G1T-38、G1T-28、AT-7519、FLX-925、阿伏西地(alvocidib)等或其药学上可接受的盐，优选为哌柏西利(palbociclib)。在一些实施方案中，所述其它抗癌剂为甲磺酸仑伐替尼。在一些实施方案中，所述其它抗癌剂为甲苯磺酸索拉非尼。在一些实施方案中，所述恶性肿瘤 为实体瘤，如：肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、唾液腺肉瘤、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、上皮细胞癌、胰腺癌，更优选为肝癌；所述肝癌优选为肝细胞癌、肝内胆管细胞癌。
在一些实施方案中，所述恶性肿瘤为对其它治疗手段产生抗性的难治性的肿瘤。在一些实施方案中，所述恶性肿瘤为经历其它治疗手段后复发的肿瘤。在一些实施方案中，所述恶性肿瘤为不可切除的。在一些实施方案中，所述恶性肿瘤为转移性的。在一些实施方案中，所述恶性肿瘤为晚期的。在一些实施方案中，所述恶性肿瘤是由FGFR4介导的。在一些实施方案中，所述恶性肿瘤为异常的FGFR4信号传导途径。在一些实施方案中，所述恶性肿瘤的特征在于扩增的FGF19或FGF19过表达。在一些实施方案中，所述恶性肿瘤的特征在于FGF19过表达而没有统计学显著的FGF19扩增。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的形式与所述其它抗癌剂的质量百分比可以为1～30:0.8～80，优选为1～20:0.8～80，优选为3～20:0.8～80，优选为1～30:7.5～12.5，或1～30:0.8～1.2，或1～30:40～80，优选为1～20:7.5～12.5，或1～20:0.8～1.2，或1～20:40～80，优选为3～20:7.5～12.5，或3～20:0.8～1.2，或3～20:40～80，优选为3～12:7.5～12.5，或3～12:0.8～1.2，或3～12:40～80，优选为5:8～50，优选为5:8，或5:50。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的形式与其它抗癌剂，可以同时给予，也可以分开给予。所述给予可以是口服给予、注射给予、局部给予或体外给予。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的形式与其它抗癌剂可以包含在同一药物制剂中，也可以分别制成临床接受的制剂，以组合包装方式制成所述药物或以单独制剂形式同时给予或分开给予。所述临床接受的制剂包括口服制剂、注射制剂、局部给药制剂、外用制剂等。在一些实施方案中，所述药物为单剂量剂型或分剂量剂型。
本公开内容所述的治疗有效量或有效量是指药学上认为的有效给药剂量，即足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用的活性化合物的量。可以每日一次单剂量施用，可以每天分多次施用，也可以间隔使用。具体剂量和给药频率应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师根据常规技能可以确定的。所述施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括但并不限于：口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)和局部给药。
在一些实施方案中，每日施用一次或两次或三次式(I)化合物(如式(B)化合物)或其药学上可接受的形式。在一些实施方案中，每日施用一次式(I)化合物(如式(B)化合物)或其药学上可接受的形式。在一些实施方案中，每日施用最多300mg式(I)化合物(如式(B)化合物)或等效量的其药学上可接受的形式。例如，在一些实施方案中，每日施用1～1000mg，优选为5～500mg，更优选为10～300mg、或10～270mg、或10～240mg、或10～210mg、或10～200mg、或10～180mg、或10～150mg、或10～120mg、或10～90mg、或10～60mg、或30～300mg、或30～270mg、或30～240mg、或30～210mg、或30～200mg、或30～180mg、或30～150mg、或30～120mg、或30～90mg、或30～60mg，进一步优选为10mg、20mg、30mg、60mg、90mg、120mg、150mg、180mg、210mg、240mg、270mg或300mg式(I)化合物(如式(B)化合物)或等效量的其药学上可接受的形式。在一些实施方案中，每日一次给患者口服施用少于30mg式(I)化合物(如式(B)化合物)或等效量的其药学上可接受的形式。在一些实施方案中，式(I)化合物(如式(B)化合物)或其药学上可接受的形式以片剂的形式施用。
在一些实施方案中，每日一次给患者口服施用75-125mg哌柏西利或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每日一次给患者口服施用125mg哌柏西利或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每日一次给患者口服施用少于125mg哌柏西利或等效量的其药学上可接受的盐，例如，每日一次给患者口服施用100mg或75mg哌柏西利或等效量的其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，仑伐替尼或等效量的其药学上可接受的盐的每日给药剂量为8mg-12mg。在一些实施方案中，仑伐替尼或等效量的其药学上可接受的盐的每日给药剂量为8mg。例如，仑伐替尼或等效量的其药学上可接受的盐的每日给药剂量为12mg。
在一些实施方案中，索拉非尼或等效量的其药学上可接受的盐的每日给药剂量为0.4g-0.8g。在一些实施方案中，索拉非尼或等效量的其药学上可接受的盐的每日给药剂量为0.4 g，例如，每日给药一次，每次0.4g。在一些实施方案中，索拉非尼或等效量的其药学上可接受的盐的每日给药剂量为0.8g，例如，每日给药两次，每次0.4g。
附图说明
图1：用式(B)化合物联合哌柏西利或甲磺酸仑伐替尼处理的荷瘤小鼠移植瘤体积变化曲线图。
图2：用式(B)化合物联合甲苯磺酸索拉非尼或哌柏西利处理的荷瘤小鼠移植瘤体积变化曲线图。
具体实施方式
定义和术语解释
术语“药学上可接受的”在本文用于表示在合理的医学判定范围内，适合与人类和动物组织接触使用而没有过大毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，并且符合合理的利益/风险比的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。除另有规定外，术语“药学上可接受的盐”或“可药用盐”是指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物特别是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐，比如胺、羧酸和其他类型化合物的医学上可接受的盐在所属领域中是被熟知的。可以在本公开内容化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐。
除另有规定外，术语“同位素衍生物”是指本公开内容的化合物可以以同位素示踪的或富集形式存在，含有一个或多个原子，这些原子的原子量或质量数不同于自然界中发现的最大量的原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。通常用作同位素标记的同位素是：氢同位素，2H和3H；碳同位素：13C和14C；氯同位素：35Cl和37Cl；氟同位素：18F；碘同位素：123I和125I；氮同位素：13N和15N；氧同位素：15O,17O和18O和硫同位素35S。这些同位素标记化合物可以用来研究药用分子在组织中的分布情况。尤其是3H和13C，由于它们容易标记且方便检测，运用更为广泛。某些重同位素，比如重氢(2H)，的取代能增强代谢的稳定性，延长半衰期从而达到减少剂量的目的而提供疗效优势的。同位素标记的化合物一般从已被标记的起始物开始，用已知的合成技术象合成非同位素标记的化合物一样来完成其合成。
除另有规定外，术语“溶剂合物”、“溶剂化物”是指本公开内容化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。该溶剂合物可以是所公开的化合物或其可药用盐的溶剂合物。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。示例性溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。当溶剂是水时，该溶剂合物是“水合物”。可药用的溶剂合物和水合物是例如可包括1至约100、或1至约10、或1至约2、约3或约4个溶剂或水分子的络合物。要理解的是，本文所用的术语“化合物”包括该化合物和该化合物的溶剂合物以及它们的混合物。溶剂化方法是本领域公知的。
除另有规定外，术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体等。所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。除另有规定外，术语“互变异构体”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。
除非其他方面表明，本公开内容所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本公开内容的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本公开内容的范围。
“对映异构体”或“对映体”是互为不重叠镜像的一对立体异构体。一对对映体的任何比例的混合物可以被称作“外消旋”混合物。如果适当，使用术语“(±)”指定外消旋混合物。“非对映异构体”或“非对映体”是具有至少两个不对称原子但不互为镜像的立体异构体。可以根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定绝对立体化学。当化合物为对映体时，可以通过R或S指定各手性碳上的立体化学。绝对构型未知的拆分化合物可根据它们在钠D线的波长下使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)被指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心并因此可以产生可根据各不对称原子处的绝对立体化学被指定为(R)-或(S)-的对映体、非对映体和其它立体异构形式。本公开内容化学实体、药物组合物和方法意在包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学上基本纯的形式和中间混合物。旋光(R)-和(S)-异构体可以例如使用手性合成子或手性试剂制备或使用常规技术拆分。
异构体/对映体在一些实施方案中可以基本不含相应的对映体，并也可以被称作“光学富集”、“对映体富集”、“对映体纯”和“非外消旋”(在本文中可互换使用)。这些术语是指一种对映体的量大于该外消旋组合物的对照混合物中该对映体的量(例如按重量计大于1:1)的组合物。例如，S对映体的对映体富集制品是指具有相对于该制品总重量(例如S和R异构体的总重量)大于约50重量％，如至少约75重量％，又例如至少约80重量％的S对映体的化合物制品。在一些实施方案中，该富集可以显著大于约80重量％，以提供“基本对映体富集”、“基本对映体纯”或“基本非外消旋”的制品，这是指具有相对于该制品总重量至少约85重量％的一种对映体，如至少约90重量％，进一步例如至少约95重量％的组合物制品。在某些实施方案中，本文提供的化合物由至少约90重量％的一种对映体构成。在另一些实施方案中，该化合物由至少约95重量％、约98重量％或约99重量％的一种对映体构成。
在一些实施方案中，该化合物是(S)-和(R)-异构体的外消旋混合物。在另一些实施方案中，本文提供了化合物的混合物，其中该混合物的各化合物主要以(S)-或(R)-异构体构型存在。例如，在一些实施方案中，该化合物混合物具有大于约10％、大于约20％、大于约30％、大于约40％、大于约50％、大于约55％、大于约60％、大于约65％、大于约70％、大于约75％、大于约80％、大于约85％、大于约90％、大于约95％、大于约96％、大于约97％、大于约98％或大于约99％的(S)-对映体过量。在一些实施方案中，该化合物混合物具有约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约99.5％或更大的(S)-对映体过量。在一些实施方案中，该化合物混合物具有约55％至约99.5％、约60％至约99.5％、约65％至约99.5％、约70％至约99.5％、约75％至约99.5％、约80％至约99.5％、约85％至约99.5％、约90％至约99.5％、约95％至约99.5％、约96％至约99.5％、约97％至约99.5％、约98％至约99.5％、或约99％至约99.5％、或大于约99.5％的(S)-对映体过量。
除另有规定外，术语“共晶”或“共晶体”用于描述这样的情形：其中中性分子组分以明确的化学计量比存在于结晶化合物内。药用共晶的制备使得能够对活性药物成分的晶型做出改变，这又可以在不损害它的期望生物活性的情况下改变它的物理化学性质(参见Pharmaceutical Salts and Co-crystals,J.Wouters和L.Quere编,RSC Publishing,2012)。
除另有规定外，术语“多晶型”或“多晶型物”是指化学药物分子的不同排列方式，一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响。在某些实施方案中，本文所用的“多晶型”或“多晶型物”也意在包括化合物或其药学上可接受的盐的所有结晶和非晶形式，包括例如结晶形式、多晶型物、假多晶型物、溶剂合物、水合物、共晶体、非溶剂化的多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物、互变异构形式、无序结晶形式和非晶形式，以及它们的混合物，除非提到特定的结晶或非晶形式。
除另有规定外，术语“代谢物”是指具体的化合物或其药学上可接受的盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本公开内容所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化、还原、水解、酰氨化、脱酰氨作用、酯化、脱脂作用、酶裂解等等方法得到。相应地，本公开内容包括化合物的代谢产物，包括将本公开内容的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
除另有规定外，术语“前药”是指在体内转化为母体药物的药物。前药通常是有用的， 其可以改善一些确定的、不合需要的物理或生物学性质。物理性能通常是相关的溶解度(过高或不足的脂质或水溶性)或稳定性，而有问题的生物学特性包括代谢太快或生物利用率差，这本身可能与物理化学性质相关。例如，它们可以通过口服而被生物利用，而母体则不能。与母体药物相比，前药在药物组合物中的溶解度也有所提高。前药的一个例子(但不限于此)可以是本文任一化合物，其作为酯(“前药”)给药，以促进穿过细胞膜的传递(其中水溶性对迁移性有害，但一旦进入细胞内水溶性是有益的)，其随后被代谢水解成羧酸，即活性实体。前药的另一个例子可以是与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显示活性部分。
本文所用的“组合”施用或“联合”施用是指在受试者遭受病症折磨期间，给予该受试者两种(或更多种)不同的治疗，例如，在受试者被诊断出患有病症后并且在该病症被治愈或消除或因其他原因停止治疗前，给予该受试者两种或更多种药物。在一些实施方案中，当第二治疗递送开始时，第一治疗的递送仍在进行，所以就施用而言存在重叠。本文将这种情况有时称之为“同时”或“并行递送”。在其他实施方案中，一种治疗的递送在另一种治疗的递送开始前已经结束。在两者之中的任一情况的一些实施方案中，该治疗均因组合施用而更加有效。例如，该第二治疗更有效，例如与在不存在第一治疗的情况下施用第二治疗时观察到的结果相比，用较少的第二治疗观察到同等的效果，或者第二治疗可更大程度地减轻症状，或者利用第一治疗观察到的类似的情况。在一些实施方案中，与在不存在一种治疗的条件下递送另一种治疗所观察到的结果相比，所述递送使得症状或与病症相关的其他参数减轻更多。两种(或更多种)治疗的效果可以为部分加和的作用、完全加和的作用或大于加和作用。该递送可使递送第二治疗时，所递送的第一治疗的效果仍然是能够检测的。
本文所用的术语“单一制剂”指的是被配制以向患者递送有效量的这两种治疗剂的单一载体或媒介物。单一媒介物被设计成递送有效量的所述药剂中的每一种和任何药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，所述媒介物是片剂、胶囊、丸剂或贴剂。
术语“单位剂量”在本文用于意指将这两种药剂共同在一个剂型中同时施用于正治疗的患者。在一些实施方案中，所述单位剂量是单一制剂。在某些实施方案中，所述单位剂量包括一个或多个媒介物以使得每一个媒介物包括有效量的所述药剂(如：式(I)化合物或CDK抑制剂或其药学上可接受的盐、仑伐替尼或其药学上可接受的盐、索拉非尼或其药学上可接受的盐)中的至少一种以及药学上可接受的载体和赋形剂。在一些实施方案中，所述单位剂量是向患者同时施用的一个或多个片剂、胶囊、丸剂或贴剂。
术语“药学上可接受的赋形剂”或“药用赋形剂”可以选自本领域常用的载体、粘合剂、助悬剂、助流剂、调味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、稳定剂、渗透促进剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂、溶剂或其组合。
术语“剂量范围”指的是指定药剂的量的可接受变化的上限和下限。通常，可以向正接受治疗的患者施用指定范围内任何量的剂量的药剂。
术语“治疗”意指减轻、减少或缓解受试者的疾病的至少一种症状。举例来说，关于恶性肿瘤性疾病，术语“治疗”可以意指阻止、延迟疾病发作(即在疾病或疾病的症状的临床表现之前的时间段)和/或降低疾病症状发生或恶化的风险。该术语当与疾病如癌症结合使用时，包括但不限于以下的一种或多种：阻止癌症生长；造成癌症在重量或体积上缩小；延长患者的预期生存时间；抑制肿瘤生长；减小肿瘤块；减少转移病灶的大小或数量；抑制新转移病灶的发展；延长生存期；延长无进展生存期；延长进展时间；和/或提高生活质量。
术语“治疗”、“减轻”和“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指用于获得有益或所需结果，包括但不限于治疗益处和/或预防益处的方法。治疗益处是指根除或改善所治疗的基础障碍。与基础障碍相关的一种或多种生理症状的根除或改善也实现治疗益处，以致在患者中观察到改善，尽管该患者可能仍受基础障碍困扰。关于预防益处，可以将该药物组合物给药于有发生特定疾病的风险的患者或给药于报告了疾病的一种或多种生理症状的患者，即使可能尚未确诊这一疾病。在一个实施方案中，这些术语也指部分或完全抑制或减轻个体所患的病况。在一个实施方案中，这些术语是指在患者正患有该病况或被确诊该病况时采取的减轻该病况的严重程度或延迟或减缓该病况的进展的动作。治疗不需要导致该病况的完全治愈；这一术语包括该病况的部分抑制或减轻。治疗旨在包括防止或预防。
术语“受试者”或“患者”意图包括动物，其能够患有或遭受恶性肿瘤性疾病。受试者或患者的实例包括哺乳动物，例如人类、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大 鼠以及转基因非人类动物。在某些实施方案中，所述受试者是人类，例如患有恶性肿瘤性疾病、有患恶性肿瘤性疾病的风险或潜在能够患有恶性肿瘤性疾病的人类。
术语“约”或“大约”通常意指与给定值或范围相差20％以内，更优选地10％以内，并且最优选地仍是5％以内。或者，特别是在生物系统中，术语“约”意指约在给定值的1个对数(即数量级)以内，优选地两倍以内。
术语“增强的作用”指的是一起施用的两种药剂的作用比在单独施用单个药剂而不共同施用另一种药剂时提供更大或改进的结果。一起施用所述药剂在它们同时或依次施用时可以提供增强的作用。依次施用药剂包括相隔几秒、几分钟、几小时或几天的施用。一起施用药剂在所述药剂作为单一制剂的一部分施用时或在以单独的制剂施用时可以提供增强的作用。可以一起施用的药剂的实例如：式(I)化合物及CDK抑制剂或其药学上可接受的盐、仑伐替尼或其药学上可接受的盐、索拉非尼或其药学上可接受的盐，或前述的任意组合。
术语“扩增的”意指在癌细胞中产生可赋予生长或存活优势的基因或染色体区段的额外拷贝。本领域技术人员可以使用本领域的常规技术，例如荧光原位杂交(FISH)比较基因组杂交，并利用基于高分辨率阵列的试验测量基因或染色体区段的拷贝数，所述的基于高分辨率阵列的试验是基于：阵列比较基因组杂交(或aCGH)、SNP阵列技术以及包括拷贝数探针和SNP的高分辨率微阵列，以及使用下一代测序(NGS)技术的全基因组(WGS)或全外显子DNA测序(WES)。
术语“FGFR4”或“FGFR4蛋白”是指任何形式的FGFR4蛋白，包括野生型和所有变体形式(包括但不限于突变形式和剪接变体)。FGFR4蛋白是FGFR4基因的产物，因此FGFR4蛋白包括由包括任何畸变(例如点突变、插入缺失、易位融合和局灶性扩增)在内的任何形式的FGFR4基因编码的任何蛋白质。术语“过表达”意指样品中基因产物的产量高于在对照样品群(例如，正常组织)中观察到的产量。如果基因产物通常不在对照样品中产生，则过表达包括表达。基因产物的产量可以使用本领域的常规技术，例如免疫组织化学进行测量。在一个方面，FGF19基因产物过表达是FGF19蛋白表达≥1％。
术语“治疗效果”是指因施用本公开内容的化合物或组合物而在动物例如哺乳动物(例如人)中引起的有益的局部或全身作用。短语“治疗有效量”是指以合理的利益/风险比有效治疗疾病或病症的本公开内容的化合物或组合物的量。所述化合物或组合物的治疗有效量将根据受治疗的受试者和疾病或病症、受试者的体重和年龄、疾病或病症的严重程度、施用方式等变化而变化，该治疗有效量容易由本领域技术人员确定。
术语“组合疗法”是指需要向患者施用至少两种不同化合物(如：式(I)化合物及CDK抑制剂或其药学上可接受的盐、仑伐替尼或其药学上可接受的盐、索拉非尼或其药学上可接受的盐，或前述的任意组合)的给药方案。所述至少两种不同化合物可以同时或在一天内的不同时间施用。所述的至少两种化合物的给药方案可以但并非必须重叠。
术语“日总剂量”或“每日给药剂量”指在24小时的时间窗内向受试者施用的化合物的量。
术语“共同施用”意指使受试者同时暴露于两种或更多种治疗方案(例如，两种或更多种化合物)。在一些实施方案中，两种或更多种化合物可以同时施用；在一些实施方案中，两种或更多种化合物可以按顺序(按完全不重叠的给药方案)施用；在一些实施方案中，两种或更多种化合物可以按部分重叠的给药方案施用。在一些实施方案中，组合疗法的“施用”可以涉及将一种或多种化合物施用给已经接受其他化合物(一种或多种)的受试者。为清楚起见，组合疗法不要求将各化合物以在单一组合物中的形式一起给药(或甚至没必要同时施用)，但在一些实施方案中，两种或更多种化合物可以以在单一组合物中的形式一起施用。在一些实施方案中，待共同施用的化合物是单独的剂型，但包装在一起(例如，在泡罩包装或其他药盒中)，以便于它们的共同施用。
在本文中，当提及“A联合B用于治疗疾病”、“A和B联合/组合用于治疗疾病”或“A联合B用于制备治疗疾病的药物”等时，通常意指A和B在治疗疾病方面可以产生协同作用，即，A和B的联合治疗效果优于A或B的单独治疗效果，或者A和B的联合副作用/不良反应低于A或B的单独副作用/不良反应，包括但不限于，A可以增强等同剂量的B的治疗效果，使得A和B的联合治疗效果可以优于A和B各自的单独治疗效果之和；A可以在产生等同疗效的前提下降低B的剂量，进而降低使用高剂量B可能产生的副作用/不良反应；A可以直接降低或避免B可能产生的副作用/不良反应；等。
应理解，本文描述的实施例或实施方案应仅以描述性含义考虑，而非出于限制的目的。每个实施例或实施方案中的特征的描述通常应被认为可用于其它实施例或实施方案中的其它类似的特征。本领域普通技术人员应理解，在不背离由权利要求限定的主旨和范围的情况下，可以进行形式和细节的各种改变。
实施例
下面结合具体实施例，进一步阐述本公开内容。应理解，这些实施例仅用于说明本公开内容而不用于限制本公开内容的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。所采用的原料和试剂，未特别注明的，均可商业渠道获取。本公开内容的式(I)化合物可以参照中国专利申请CN108948004A公开方法进行制备。
制备例：式(B)化合物的制备
将化合物B-1(6g，34.5mmol)和N,N-羰基二(1,2,4-三氮唑)(17g，103.4mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，将混合液在室温下搅拌反应2小时，然后向其中加入化合物B-2(8.7g，24.1mmol)(参照WO2017202390A1的实施例10，采用S构型10a制备得到)，将该反应体系在室温下搅拌过夜。HPLC监测反应完成后，反应液用10％氯化锂溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三遍，将有机层合并用饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品通过柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25/1～20/1)分离纯化，得到白色固体化合物B-3(1.5g，收率11％)。
将化合物B-3(1.5g，2.7mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，然后在室温下向该溶液中滴加HCl(2M，水溶液)(20mL)。该反应液在室温下搅拌反应3小时。将反应液倒入适量的饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取三遍，将有机层合并用饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离纯化，得到类白色固体的式(B)化合物(0.44g，收率32％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ13.56(s,1H),10.17(s,1H),8.11(s,1H),7.85(s,1H),7.57(s,1H),5.21(s,1H),5.00(dd,J＝46.1,15.7Hz,2H),4.07-3.96(m,2H),3.45(ddd,J＝12.3,9.6,4.8Hz,1H),3.23(ddd,J＝16.8,10.7,6.3Hz,2H),2.98(dt,J＝12.2,4.3Hz,1H),2.91(ddd,J＝9.5,7.6,4.8Hz,1H),2.85(t,J＝6.3Hz,2H),2.79-2.69(m,1H),2.61-2.51(m,2H),2.23-2.14(m,1H),2.00-1.94(m,2H),1.94-1.69(m,3H),0.93-0.85(m,2H),0.63-0.55(m,2H).MS 515.20[M+H]+。
实施例1：式(B)化合物的体外药效试验
1、FGFR4激酶活性抑制实验
采用Caliper迁移率变动检测技术(Caliper mobility shift assay)测定FGFR4蛋白激酶活性。将化合物用DMSO溶解后用激酶缓冲液稀释，在384孔板中加入5μL的5倍反应终浓度的化合物(10％DMSO)。加入10μL的2.5倍酶(FGFR4)溶液后在室温下孵育10分钟，再加入10μL的2.5倍底物(FAM-labeled peptide and ATP)溶液。在28℃下孵育30-60分钟后加入25μL终止液终止反应。Caliper EZ Reader II(Caliper Life Sciences)上读取转化率数据。把转化率转化成抑制率数据(％抑制率＝(max-样品转化率)/(max-min)*100)。其中max是指DMSO对照的转化率，min是指无酶活对照的转化率。以化合物浓度和抑制率为横纵坐标，绘制曲线，使用XLFit excel add-in version4.3.1软件拟合曲线并计算IC50。
结果表明，本公开内容的式(B)化合物的FGFR4激酶活性抑制(IC50，nM)为＜5nM。
2、对Huh-7肿瘤细胞增殖抑制试验
用DMEM+2mM Glutamine+10％FBS培养基将Huh-7细胞悬液调整到5x 104/毫升或2x104/毫升。每孔加入100μL细胞悬液于96-孔细胞培养板，最终细胞浓度为5000细胞/孔(72小时)或2000细胞/孔(168小时)。以DMSO溶解待测试化合物(式(B)化合物)为10毫摩尔储存液。用储存液和DMSO制备200X终浓度的化合物，并制备3X系列梯度稀释液，然后用培养基各稀释20倍。最后每株细胞每孔分别加入10μL相应的10倍溶液，每个药物浓度单孔。最终各化合物处理浓度分别为3000nM、1000nM、333.3nM、111.1nM、37.04nM、12.35nM、4.12nM、1.37nM，每孔DMSO终浓度为0.5％。置于37℃，5％CO2孵箱中培养72或168小时。药物处理72或168小时后，按照CTG(CellTiter Glo)操作说明，每孔加入100μL预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用EnSpire读板仪测定化学发光信号值。细胞存活率用公式：(Vsample–Vblank)/(Vvehicle control–Vblank)x100％计算。其中Vsample为药物处理组的读数，Vvehicle control为溶剂对照组的平均值，Vblank为空白对照孔的平均值。应用GraphPad Prism 5.0软件，使用非线性回归模型绘制S型剂量-存活率曲线并计算IC50值。
结果表明，本公开内容的式(B)化合物的对Huh-7肿瘤细胞增殖的抑制(IC50，nM)为＜10nM。
实施例2：式(B)化合物与甲磺酸仑伐替尼或哌柏西利联合给药对NU/NU小鼠Hep3B(人肝癌细胞株)移植瘤的药效试验
1.试验动物
NU/NU小鼠，雌性，42-48日龄，体重22-26g，42只。
2.试验目的
考察式(B)化合物与甲磺酸仑伐替尼或哌柏西利联合给药对Hep3B移植瘤的药效。
3.药物
式(B)化合物、甲磺酸仑伐替尼、哌柏西利。
溶剂：式(B)化合物：含0.4％吐温80的0.5％甲基纤维素水溶液；
甲磺酸仑伐替尼/哌柏西利：体积比为1:1:6的蓖麻油、无水乙醇和超纯水溶液。
4.试验方法
4.1模型制备
复苏体外传代Hep3B细胞至所需细胞数，显微镜计数，以无血清培养基和基质胶(1:1)稀释细胞，调整瘤细胞数约5×107个/mL，细胞悬液冰浴放置。
无菌注射器抽取Hep3B细胞悬液接种于NU/NU小鼠前肢腋部皮下组织，接种体积为0.1mL/只，含瘤细胞约5.0×106个，制备NU/NU小鼠Hep3B移植瘤模型。
4.2给药方法
单药组(式(B)化合物、甲磺酸仑伐替尼、哌柏西利)及联合给药组(式(B)化合物+甲磺酸仑伐替尼、式(B)化合物+哌柏西利)，每天一次灌胃给药；给药容积为10mL/kg。溶剂组同频次同给药容积给予溶剂，连续给药14天。
4.3观察指标及评价指标
(1)一般状态观察：所有动物于试验期每天观察1次，并记录其身体各部位异常及行为改变情况。
(2)体重：所有动物于试验前称重1次，挑选合适体重动物用于试验。在开始给药后每天固定时间称量动物体重1次用于体重监测，体重统计与瘤体积统计一致。
(3)死亡和濒死：死亡动物记录死亡时间，濒死动物增加观察频率，确定死亡时间。
(4)肿瘤评价
动物分组后，每周两次测量肿瘤长、短径。
①肿瘤体积：V＝1/2×a×b2
②相对肿瘤体积：
③相对肿瘤体积增殖率：
④肿瘤生长抑制率：
注：V：肿瘤体积
a：肿瘤长；b：肿瘤宽；RTV：相对肿瘤体积；TVnd：第n天肿瘤体积；TV0d：第0天肿瘤体积；RTVxnd：第n天平均相对肿瘤体积；TVXn：给药组第n天平均肿瘤体积；TVX0：给药组第0天平均肿瘤体积；TVMn：溶剂(模型)组第n天平均肿瘤体积；TVM0：溶剂(模型)组第0天平均肿瘤体积。
(5)肿瘤重量
试验终点，动物颈椎脱臼处死，剥取肿瘤并称重。
组间肿瘤重量差异：瘤重抑制率％＝(1-给药组瘤重/溶剂(模型)组瘤重)×100％
5统计方法
数据处理采用SPSS 19.0统计软件，Repeated Measure过程分析随时间变化多次测量组间肿瘤体积变化，Multivariate过程比较各次测量时组间肿瘤体积差异，组间肿瘤重量差异采用One-way ANOVA的LSD法分析。
6结果
6.1对肿瘤生长的影响
结果显示：与溶剂(模型)组相应时间点相比，d5～d14，式(B)化合物5mg/kg qd+哌柏西利50mg/kg qd组显著抑制肿瘤体积增长(P≤0.05或P≤0.001)；d8～d14，式(B)化合物5mg/kg qd+甲磺酸仑伐替尼8mg/kg qd显著抑制肿瘤体积增长(P≤0.01或P≤0.001)；d12～14，式(B)化合物5mg/kg qd+甲磺酸仑伐替尼8mg/kg qd均可显著抑制肿瘤体积增长(P≤0.01或P≤0.001)。
试验终点(d14)，式(B)化合物5mg/kg qd组、甲磺酸仑伐替尼8mg/kg qd组、哌柏西利50mg/kg qd组、式(B)化合物5mg/kg qd+甲磺酸仑伐替尼8mg/kg qd组、式(B)化合物5mg/kg qd+哌柏西利50mg/kg qd组肿瘤生长抑制率(TGI％)分别为49.1％、57.4％、11.0％、72.8％和88.3％，相对肿瘤体积增殖率(T/C％)分别是55.8％、50.9％、95.8％、36.2％和24.2％。
结果表明，在试验剂量下，哌柏西利单药未能抑制移植瘤生长(P>0.05)，式(B)化合物单药(P≤0.01)、甲磺酸仑伐替尼单药(P≤0.01)、式(B)化合物与甲磺酸仑伐替尼或哌柏西利联合给药(P≤0.001)均可显著抑制移植瘤的生长，且式(B)化合物与甲磺酸仑伐替尼或哌柏西利联用的抑瘤作用显著优于单药。各组肿瘤观测指标详见表1和图1。另外，式(B)化合物与甲磺酸仑伐替尼或哌柏西利联合给药，动物体重变化率明显小于溶剂组及单药组。
表1式(B)化合物与甲磺酸仑伐替尼或哌柏西利联合给药对肿瘤生长的影响(Mean±SD,n＝7)
注：与溶剂组相比，**P≤0.01，***P≤0.001；qd：每天给药一次(下同)。
6.2瘤重
与溶剂组相比，式(B)化合物5mg/kg qd组、甲磺酸仑伐替尼8mg/kg qd组、式(B)化合物5mg/kg qd+甲磺酸仑伐替尼8mg/kg qd组、式(B)化合物5mg/kg qd+哌柏西利50mg/kg qd组肿瘤重量均显著降低(P≤0.01)，瘤重抑制率(％)分别为43.8％、58.0％、77.9％和89.2％； 哌柏西利50mg/kg qd组肿瘤重量与溶剂组相比未出现统计学差异(P>0.05)，瘤重抑制率(％)仅为2.1％。
结果表明，在试验剂量下，哌柏西利单药未能抑制肿瘤生长(P>0.05)，式(B)化合物单药(P≤0.01)、甲磺酸仑伐替尼单药(P≤0.001)及式(B)化合物与甲磺酸仑伐替尼或哌柏西利联合给药(P≤0.001)均可显著抑制肿瘤生长，且式(B)化合物与甲磺酸仑伐替尼或哌柏西利联用的抑瘤作用明显优于单药。详见表2。
表2式(B)化合物与甲磺酸仑伐替尼或哌柏西利联合给药对瘤重的影响(Mean±SD,n＝7)
注：与溶剂组相比，**P≤0.01，***P≤0.001。
7结论
实验结果表明，式(B)化合物与甲磺酸仑伐替尼或哌柏西利联合给药对NU/NU小鼠Hep3B(人肝癌细胞株)移植瘤有抑制作用，均显著优于单药，显示有协同或增强作用。
实施例3：式(B)化合物与甲苯磺酸索拉非尼或哌柏西利联合给药对BALB/c Nude小鼠Hep3B(人肝癌细胞株)移植瘤的药效试验
1.试验动物
BALB/c Nude小鼠，雌性，体重18～20g，36只。
2.试验目的
考察式(B)化合物与甲苯磺酸索拉非尼或哌柏西利联合给药对Hep3B移植瘤的药效。
3.药物
式(B)化合物、甲苯磺酸索拉非尼、哌柏西利。
溶剂：式(B)化合物：含0.4％吐温80的0.5％甲基纤维素水溶液；
甲苯磺酸索拉非尼/哌柏西利：体积比为1:1:6的蓖麻油、无水乙醇和超纯水溶液。
4.试验方法
4.1模型制备
同实施例2。
4.2给药方法
单药组(式(B)化合物、甲苯磺酸索拉非尼、哌柏西利)及联合给药组(式(B)化合物+甲苯磺酸索拉非尼、式(B)化合物+哌柏西利)，每天一次灌胃给药；给药容积为10mL/kg。溶剂组同频次同给药容积给予溶剂，连续给药16天。
4.3观察指标及评价指标：同实施例2。
5统计方法
同实施例2。
6结果
6.1对肿瘤生长的影响
结果显示：与模型(溶剂)组相应时间点相比，d13～d16，式(B)化合物5mg/kg qd可显著抑制肿瘤体积增长(P<0.05)；d3～d6，d10～d16，式(B)化合物5mg/kg qd+甲苯磺酸索拉非尼8mg/kg qd联合给药显著抑制肿瘤体积增长(P<0.05)；在d6～d16，式(B)化合物5mg/kg qd+哌柏西利50mg/kg qd联合给药显著抑制肿瘤体积增长(P<0.01)。试验终点，式(B)化合物、甲苯磺酸索拉非尼、哌柏西利单药组及式(B)化合物与甲苯磺酸索拉非尼或哌柏西利联合给药组肿瘤生长抑制率(TGI％)分别为30.9％、31.4％、44.5％、51.0％和87.7％，相对肿瘤 体积增殖率(T/C％)分别是84.5％、91.3％、75.1％、68.5％和30.9％。各组肿瘤观测指标详见表3和图2。
结果表明，在试验剂量下，甲苯磺酸索拉非尼和哌柏西利单药均未能显著抑制移植瘤生长(P>0.05)，式(B)化合物单药(P≤0.05)、式(B)化合物与甲苯磺酸索拉非尼或哌柏西利联合给药(P≤0.05或P≤0.001)均可显著抑制移植瘤的生长，且式(B)化合物与甲苯磺酸索拉非尼或哌柏西利联用的抑瘤作用显著优于单药。另外，式(B)化合物与甲苯磺酸索拉非尼或哌柏西利联合给药，动物体重变化率明显小于溶剂组及单药组。
表3式(B)化合物与甲苯磺酸索拉非尼或哌柏西利联合给药对肿瘤生长的影响(Mean±SD,n＝6)
注：与溶剂组相比，*P<0.05，***P<0.001。
6.2瘤重
与溶剂(模型)组相比，式(B)化合物单药组及式(B)化合物与甲苯磺酸索拉非尼或哌柏西利联合给药组肿瘤重量均显著降低(P<0.05或P<0.01)。式(B)化合物、甲苯磺酸索拉非尼、哌柏西利单药组及式(B)化合物与甲苯磺酸索拉非尼或哌柏西利联合给药组瘤重抑制率(％)分别为27.8％、19.1％、46.4％、57.5％和89.2％。
结果表明，在试验剂量下，甲苯磺酸索拉非尼和哌柏西利单药均未能显著抑制肿瘤生长(P>0.05)，式(B)化合物单药(P<0.05)、式(B)化合物与甲苯磺酸索拉非尼或哌柏西利联合给药(P<0.01)均可显著抑制肿瘤生长，且式(B)化合物与甲苯磺酸索拉非尼或哌柏西利联用的抑瘤作用均优于单药。详见表4。
表4式(B)化合物与甲苯磺酸索拉非尼或哌柏西利联合给药对瘤重的影响(Mean±SD,n＝6)
注：与溶剂组相比，*P<0.05，**P<0.01。
7结论
实验结果表明，式(B)化合物与甲苯磺酸索拉非尼或哌柏西利联合给药对Hep3B(人肝癌细胞株)移植瘤有抑制作用，均显著优于单药，显示有协同或增强作用。
本公开内容中提及的所有公开物和专利通过引用方式并入本文。在不背离本公开内容的范围和主旨的情况下，本公开内容所描述的方法、组合物及其用途的诸多修改和变体对于本领域技术人员而言是显而易见的。虽然通过具体实施方案描述了本公开内容，但本领 域技术人员还应理解，本公开内容不应局限于这些具体实施方案。事实上，那些对于相关领域技术人员而言显而易见的用于实施本公开内容的所描述的模式的多种变体旨在包括在随附的权利要求的保护范围内。

Claims (41)

  1. 药物组合，包含式(I)化合物或其药学上可接受的形式以及至少一种其它抗癌剂，其中所述其它抗癌剂选自CDK抑制剂或其药学上可接受的盐、仑伐替尼或其药学上可接受的盐、索拉非尼或其药学上可接受的盐，或前述的任意组合，
    其中：
    T1为CR1，其中R1为氰基；
    T2为CR2，其中R2选自下组：
    Z为CH；
    Y为NR，其中R为氢；
    W为氢；
    V为CH2；
    U选自下组：
    其中X5为C1-4烷基；
    m为1。
  2. 如权利要求1所述的药物组合，其中R2为：U为：
  3. 如权利要求1或2所述的药物组合，其中所述式(I)化合物为式(A)化合物：
  4. 如权利要求1或2所述的药物组合，其中所述式(I)化合物为式(B)化合物：
  5. 如权利要求1至4中任一项所述的药物组合，其中所述式(I)化合物的药学上可接受的形式包括：所述式(I)化合物的溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物、共晶体、多晶型物、前药和代谢物。
  6. 如权利要求1至5中任一项所述的药物组合，其中所述其它抗癌剂为CDK4/6抑制剂或其药学上可接受的盐，优选地选自：哌柏西利、瑞博西尼、玻玛西尼、曲拉西利、G1T-38、G1T-28、AT-7519、FLX-925和阿伏西地，或其药学上可接受的盐，更优选地为哌柏西利。
  7. 如权利要求1至5中任一项所述的药物组合，其中所述其它抗癌剂为甲磺酸仑伐替尼或甲苯磺酸索拉非尼。
  8. 如权利要求1至7中任一项所述的药物组合，其中所述药物组合包含以第一剂型存在的所述式(I)化合物或其药学上可接受的形式，所述式(I)化合物或其药学上可接受的形式的第一剂型还包含至少一种药学上可接受的载体、媒介物或赋形剂。
  9. 如权利要求1至8中任一项所述的药物组合，其中所述药物组合包含以第二剂型存在的所述其它抗癌剂，所述其它抗癌剂的第二剂型还包含至少一种药学上可接受的载体、媒介物或赋形剂。
  10. 如权利要求1至9中任一项所述的药物组合，用于治疗恶性肿瘤性疾病。
  11. 如权利要求10所述的药物组合，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的形式改善所述其它抗癌剂治疗恶性肿瘤性疾病的疗效。
  12. 如权利要求10或11所述的药物组合，其中所述恶性肿瘤为实体瘤，优选地选自：肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、唾液腺肉瘤、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、上皮细胞癌和胰腺癌。
  13. 如权利要求10至12中任一项所述的药物组合，其中所述恶性肿瘤为肝细胞癌或肝内胆管细胞癌。
  14. 如权利要求10至13中任一项所述的药物组合，其中所述恶性肿瘤选自：晚期的肿瘤、对其它治疗手段产生抗性的难治性的肿瘤、经历其它治疗手段后复发的肿瘤、转移性的肿瘤、由FGFR4介导的肿瘤、异常的FGFR4信号传导途径的肿瘤以及扩增的FGF19或FGF19过表达的肿瘤。
  15. 如权利要求1至14中任一项所述的药物组合，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的形式与所述其它抗癌剂的质量比为1～30:0.8～80，优选为3～20:0.8～80，更优选为3～12:0.8～1.2、3～12:7.5～12.5或3～12:40～80，进一步优选为5:8～50。
  16. 如权利要求1至15中任一项所述的药物组合，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的形式的每日剂量为1～1000mg，优选为5～500mg，更优选为10～300mg，进一步优选为30～200mg，更进一步优选为30～120mg。
  17. 药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的形式、至少一种其它抗癌剂以及至少一种药学上可接受的载体、媒介物或赋形剂，其中所述其它抗癌剂为CDK抑制剂或其药学上可接受的盐、仑伐替尼或其药学上可接受的盐、索拉非尼或其药学上可接受的盐，或前述的任意组合，
    其中：
    T1为CR1，其中R1为氰基；
    T2为CR2，其中R2选自下组：
    Z为CH；
    Y为NR，其中R为氢；
    W为氢；
    V为CH2；
    U选自下组：
    其中X5为C1-4烷基；
    m为1。
  18. 如权利要求17所述的药物组合物，其中R2为：U为：
  19. 如权利要求17或18所述的药物组合物，其中所述式(I)化合物为式(A)化合物：
  20. 如权利要求17或18所述的药物组合物，其中所述式(I)化合物为式(B)化合物：
  21. 如权利要求17至20中任一项所述的药物组合物，其中所述式(I)化合物的药学上可接受的形式包括：所述式(I)化合物的溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物、共晶体、多晶型物、前药和代谢物。
  22. 如权利要求17至21中任一项所述的药物组合物，其中所述其它抗癌剂为CDK4/6抑制剂或其药学上可接受的盐，优选地选自：哌柏西利、瑞博西尼、玻玛西尼、曲拉西利、G1T-38、G1T-28、AT-7519、FLX-925和阿伏西地，或其药学上可接受的盐，更优选为哌柏西利。
  23. 如权利要求17至21中任一项所述的药物组合物，其中所述其它抗癌剂为甲磺酸仑伐替尼或甲苯磺酸索拉非尼。
  24. 如权利要求17至23中任一项所述的药物组合物，用于治疗恶性肿瘤性疾病。
  25. 如权利要求24所述的药物组合物，其中所述恶性肿瘤为实体瘤，优选地选自：肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、唾液腺肉瘤、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、上皮细胞癌和胰腺癌。
  26. 如权利要求24或25所述的药物组合物，其中所述恶性肿瘤为肝细胞癌或肝内胆管细胞癌。
  27. 如权利要求24至26中任一项所述的药物组合物，其中所述恶性肿瘤选自：晚期的肿瘤、对其它治疗手段产生抗性的难治性的肿瘤、经历其它治疗手段后复发的肿瘤、转移性的肿瘤、由FGFR4介导的肿瘤、异常的FGFR4信号传导途径的肿瘤、或者扩增的FGF19或FGF19过表达的肿瘤。
  28. 如权利要求17至27中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的所述式(I)化合物或其药学上可接受的形式和所述其它抗癌剂。
  29. 如权利要求17至28中任一项所述的药物组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的形式与所述其它抗癌剂的质量百分比为1～30:0.8～80，优选为3～20:0.8～80，更优选为3～12:0.8～1.2、3～12:7.5～12.5或3～12:40～80，进一步优选为5:8～50。
  30. 治疗恶性肿瘤性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1至16中任一项所述的药物组合、或权利要求17至29中任一项所述的药物组合物。
  31. 如权利要求30所述的方法，还包括在施用所述药物组合或所述药物组合物之前，确定所述受试者是否患有所述恶性肿瘤性疾病、或者接收所述受试者患有所述恶性肿瘤性疾病的信息，所述恶性肿瘤性疾病的特征在于选自以下的至少一种生物标记：成纤维细胞生长因子19(FGF19)过表达、扩增的FGF19和成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)过表达。
  32. 如权利要求31所述的方法，还包括在确定所述受试者是否患有所述恶性肿瘤性疾病、或者接收所述受试者患有所述恶性肿瘤性疾病的信息之后，鉴定出所述受试者对施用所述药物组合或所述药物组合物有反应。
  33. 如权利要求30至32中任一项所述的方法，其中所述方法可用于改善所述其它抗癌剂治疗恶性肿瘤性疾病的疗效。
  34. 如权利要求30至33中任一项所述的方法，其中所述恶性肿瘤为实体瘤，优选地选自：肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、唾液腺肉瘤、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、上皮细胞癌和胰腺癌。
  35. 如权利要求30至34中任一项所述的方法，其中所述恶性肿瘤为肝细胞癌或肝内胆管细胞癌。
  36. 如权利要求30至35中任一项所述的方法，其中所述恶性肿瘤选自：晚期的肿瘤、对其它治疗手段产生抗性的难治性的肿瘤、经历其它治疗手段后复发的肿瘤、转移性的肿瘤、由FGFR4介导的肿瘤、异常的FGFR4信号传导途径的肿瘤以及扩增的FGF19或FGF19过表达的肿瘤。
  37. 试剂盒，包括权利要求1至16中任一项所述的药物组合、或权利要求17至29中任一项所述的药物组合物，以及使用说明书。
  38. 如权利要求37所述的试剂盒，用于治疗恶性肿瘤性疾病。
  39. 如权利要求38所述的试剂盒，其中所述恶性肿瘤为实体瘤，优选地选自：肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、唾液腺肉瘤、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、上皮细胞癌和胰腺癌。
  40. 如权利要求38或39所述的试剂盒，其中所述恶性肿瘤为肝细胞癌或肝内胆管细胞癌。
  41. 如权利要求38至40中任一项所述的试剂盒，其中所述恶性肿瘤选自：晚期的肿瘤、对其它治疗手段产生抗性的难治性的肿瘤、经历其它治疗手段后复发的肿瘤、转移性的肿瘤、由FGFR4介导的肿瘤、异常的FGFR4信号传导途径肿瘤以及扩增的FGF19或FGF19过表达的肿瘤。
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JP7008064B2 (ja) * 2016-05-27 2022-01-25 杭州英創医薬科技有限公司 Ｆｇｆｒ４阻害剤としてのヘテロ環式化合物
WO2018049233A1 (en) * 2016-09-08 2018-03-15 Nicolas Stransky Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors
US11833119B2 (en) * 2018-01-10 2023-12-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination therapies for the treatment of hepatocellular carcinoma
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