CN117462517B - 一种基于微流控技术的高载量水凝胶缓释微球及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种基于微流控技术的高载量水凝胶缓释微球及制备方法，属于药物缓释技术领域。由质量浓度3～10％的高浓度水凝胶材料作为外层和质量浓度1～3％的低浓度水凝胶材料作为内层基于微流体控制技术制得，所制得的水凝胶缓释微球粒径均匀，表现出显著优于现有缓释载体的药物负载量；并且，本发明水凝胶缓释微球呈核壳结构，具有更加优异的缓释性能，有效解决了体内的药物突释问题，避免了药物和材料的浪费，实现了长效镇痛效果。本发明还提供了水凝胶缓释微球的制备方法，在制备过程中还添加有碱性试剂，在微流控技术中实现了待负载药物原位碱化的效果，“微流控技术+原位碱化处理”所得的水凝胶缓释微球稳定性增强。
Description
技术领域
本发明属于药物缓释技术领域，具体地，涉及一种基于微流控技术的高载量水凝胶缓释微球及制备方法。
背景技术
局部麻醉封闭因其具有良好的针对性和安全性，相比全身用药依然是手术期疼痛的临床管理更优办法。临床上常用于术后镇痛的局部麻醉药物主要有盐酸罗哌卡因、盐酸布比卡因和盐酸利多卡因等。上述药物由于有效治疗窗口浓度高，体内代谢快，单次给药仅能维持6小时左右的镇痛疗效，难以满足临床镇痛的需求。
与众多的药物缓释系统相比，水凝胶缓释微球作为一种缓释载体具有许多优点：(1)天然生物材料来源广阔，体内降解性好，生物安全性高；(2)水凝胶材料结构简单，安全性高，作为药物载体的微球制备工艺绿色环保；(3)容易通过对材料的设计实现药物的可控释放。
目前，水凝胶载药微球在负载药物和生长因子方面具有广泛的应用，但是其药物负载率均低于10％，不足以满足麻醉药物临床需求。由于麻醉药物的有效浓度需达到毫克级别，需要负载大量的药物才能维持其在体内具有长时间的有效镇痛药物浓度，因此如何提高麻醉药物在水凝胶基的载药微球中的药物负载效率是目前该领域面临的技术难题。并且传统方法制备的水凝胶缓释微球粒径分布不均匀，水凝胶的高溶胀性能导致其对水溶性小分子麻醉药物负载率较低，并且存在体内的药物突释问题，造成了药物和材料的浪费，也难以实现长效镇痛效果。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种基于微流控技术的高载量水凝胶缓释微球，解决了水凝胶负载药物存在体内的药物突释，存在资源浪费浪费，难以实现长效镇痛效果的问题。
本发明的第二个目的在于提供上述水凝胶缓释微球的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种基于微流控技术的高载量水凝胶缓释微球，具有核壳结构，核壳结构中，核层载有药物，核层由低浓度水凝胶材料制成，壳层由高浓度水凝胶材料制成。
作为本发明的一种优选方案，核层具体由质量浓度1～3％的低浓度水凝胶材料制成，壳层具体由质量浓度3～10％的高浓度水凝胶材料制成。
作为本发明的一种优选方案，所述壳层的外径与内径比为2:0.8～1.2，外径尺寸为200～500μm，内径尺寸为100～250μm。
作为本发明的一种优选方案，所述高浓度水凝胶材料中添加有碱性试剂，所述碱性试剂为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钙、三乙胺、氢氧化钡、无水氧化钙或氢氧化钾中的一种。
作为本发明的一种优选方案，所述碱性试剂的添加后浓度范围为0.05～0.2M。
作为本发明的一种优选方案，负载药物为水溶性酰胺类麻醉药物，具体为盐酸罗哌卡因、盐酸利多卡因、盐酸布比卡因、盐酸普鲁卡因或盐酸丁卡因中的一种。
作为本发明的一种优选方案，高浓度水凝胶材料和低浓度水凝胶材料为光敏水凝胶材料，所述光敏水凝胶材料为甲基丙烯酰化明胶、甲基丙烯酰化透明质酸、甲基丙烯酰化海藻酸钠、甲基丙烯酰化丝素蛋白或甲基丙烯酰化壳聚糖中的一种。
上述高载量水凝胶缓释微球的制备方法，具体为：用高浓度水凝胶材料制成外水相材料，用含有待负载的药物和低浓度水凝胶材料制成内水相材料；把内水相材料和外水相材料先后通入微流体芯片内，其中，内水相材料作为连续相在先通入，外水相材料作为剪切相在后通入后把低浓度水凝胶材料剪切成核壳结构中的核层，外水相材料负载该核层在芯片内继续通行；对负载该核层的外水相材料进行剪切使其包裹在核层外侧形成核壳结构中的壳层，交联固化后制成具有核壳结构的高载药量水凝胶缓释微球。
作为本发明的一种优选方案，具体用油相材料对负载该核层的外水相材料进行剪切。
作为本发明的一种优选方案，在制备过程中，控制外水相的速度为8-12μL/min，控制内水相的速度为8-12μL/min，控制油相的速度为80-120μL/min。
本发明的有益效果：
1、本发明提供一种基于微流控技术的高载量水凝胶缓释微球，由质量浓度3～10％的高浓度水凝胶材料作为外层和质量浓度1～3％的低浓度水凝胶材料作为内层基于微流体控制技术制得，所制得的水凝胶缓释微球粒径均匀，表现出显著优于现有缓释药物的负载量；并且，本发明水凝胶缓释微球呈核壳结构，核壳结构在水凝胶缓释微球中表现出了更加优异的缓释性能，有效解决了体内的药物突释问题，避免了药物和材料的浪费，实现了长效镇痛效果。
2、本发明还提供了一种基于微流控技术的高载量水凝胶缓释微球的制备方法，通过分别制备高浓度水凝胶材料作为外水相材料，制备低浓度水凝胶材料和待负载药物作为内水相，制备油剂与表面活性剂作为油相材料，再分别将外水相材料、内水相材料和油相材料通入微流体芯片内，来制备高载药量水凝胶缓释微球。内水相材料中包含低浓度水凝胶材料和待负载药物，经交联固化后形成水凝胶缓释微球核壳结构中的核部分，外水相材料包含高浓度水凝胶材料，交联后表现为核壳结构中较为密实的壳部分，核壳结构的水凝胶缓释微球整体表现出显著优于均质微球的缓释性能，并且相比均质微球药物渗漏量明显降低，以此达到了提升了待负载药物包封率的效果。
进一步地，本发明在高浓度水凝胶材料中还添加有碱性试剂，在微流控技术中实现了待负载药物原位碱化的效果，内水相材料中的待负载药物经原位碱化，浓缩呈晶体，待负载药物集中在核壳结构中的核部分，外部壳结构为透明的高浓度水凝胶材料，所得水凝胶缓释微球稳定性增强。
进一步地，本发明还提供了光敏水凝胶材料作为高浓度水凝胶材料和低浓度水凝胶材料，并且进一步限定了光敏水凝胶材料的接枝率，有效缩短了水凝胶缓释微球制备时间，所得水凝胶缓释微球结构密实，缓释性能优异。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例3制得的高载药量水凝胶缓释微球的示意图；
图2为本发明对比例3制得的不载药水凝胶缓释微球的示意图；
图3为本发明实施例3制得的高载药量水凝胶缓释微球的核壳比例；
图4为本发明中对比例1和实施例3制备的水凝胶缓释微球的载药量；
图5为本发明中对比例1和实施例3制备的水凝胶缓释微球的药物累积释放率；
图6为本发明制备高载药量水凝胶缓释微球的微流体芯片工作原理示意图。
附图中，各标号所代表的部件列表如下：
101、第一相原料入口；102、第一相原料运输管；103、第一相原料稳流管；201、第一相原料入口；202、第二相原料运输管；203、第二相原料稳流管；301、第三相原料入口；302、第三相原料运输管；303、第三相原料稳流管；4、第一剪切口；5、第二剪切口；6、光照交联区；7、出口。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
执行以下操作制备微流控技术制备高载药量水凝胶缓释微球：
S1、制备光敏交联水凝胶材料：将1g透明质酸溶于100mL的PBS中配置成溶液，然后在溶液中逐滴加入1.6mL的光敏改性剂甲基丙烯酸酐，于37℃避光搅拌反应12h，透析7天，于-80℃冷冻干燥，制得光敏交联天然水凝胶材料甲基丙烯酰化透明质酸，存储备用。
S2、制备外水相材料：取部分光敏交联水凝胶材料溶于蒸馏水，制成质量浓度4.5％的高浓度水凝胶材料；再往高浓度水凝胶材料中添加碱性试剂碳酸氢钠和光交联剂LAP制得外水相材料，添加后，所述碱性试剂碳酸氢钠的浓度为0.05M，所述光交联剂LAP的质量浓度为0.1％。
S3、制备内水相材料：取部分光敏交联水凝胶材料溶于蒸馏水，制成质量浓度1.5％的低浓度水凝胶材料；再往低浓度水凝胶材料中添加水溶性酰胺类麻醉药物和光引发剂L2959制得内水相材料，添加后，所述水溶性酰胺类麻醉药物的质量浓度为5％，所述光引发剂L2959的质量浓度为0.1％。
S4、制备油相材料：将失水山梨醇单油酸酯加入液体石蜡油中制成油相，其中失水山梨醇单油酸酯质量浓度为0.5％。
S5、制备高载药量水凝胶缓释微球：内水相材料、外水相材料和油相材料依次通入如图6所示的微流体芯片内，其中：内水相材料速度为8μL/min，从第一相原料入口101进入，经过第一相原料运输管102从第一相原料稳流管103流出抵达第一剪切口4；外水相材料速度为8μL/min，从第二相原料入口201进入，经过第二相原料运输管202从第二相原料稳流管203流出抵达第一剪切口4，作为剪切相，将作为连续相的内水相材料在第一剪切口4处剪切成核层微球，然后外水相材料负载该核层微球作为连续相继续通行至第二剪切口5；油相材料油相速度为80μL/min，从第三相原料入口301通入并经过第三相原料运输管302从第三相原料稳流管303流出抵达第二剪切口5，作为剪切相，对负载该核层微球的外水相材料在第二剪切口5处进行剪切，使外水相材料包裹在核层微球外形成核壳结构中的壳层，至此形成核壳微球。核壳微球在光照交联区6内通行，经365nm紫外照射灯交联固化后从出口7流出得预制微球；对预制微球用100μm滤网进行过滤，再用石油醚清洗1遍，用PBS清洗3遍，然后收集得高载药量水凝胶缓释微球，冷冻干燥，保存备用。
实施例2
执行以下操作制备微流控技术制备高载药量水凝胶缓释微球：
S1、制备光敏交联水凝胶材料：将1g透明质酸溶于100mL的PBS中配置成溶液，然后在溶液中逐滴加入1.6mL的光敏改性剂甲基丙烯酸酐，于37℃避光搅拌反应12h，透析7天，于-80℃冷冻干燥，制得光敏交联天然水凝胶材料甲基丙烯酰化透明质酸，存储备用。
S2、制备外水相材料：取部分光敏交联水凝胶材料溶于蒸馏水，制成质量浓度3％的高浓度水凝胶材料；再往高浓度水凝胶材料中添加碱性试剂碳酸氢钠和光交联剂LAP制得外水相材料，添加后，所述碱性试剂碳酸氢钠的浓度为0.08M，所述光交联剂LAP的质量浓度为0.2％。
S3、制备内水相材料：取部分光敏交联水凝胶材料溶于蒸馏水，制成质量浓度2％的低浓度水凝胶材料；再往低浓度水凝胶材料中添加水溶性酰胺类麻醉药物和光引发剂L2959制得内水相材料，添加后，所述水溶性酰胺类麻醉药物的质量浓度为5％，所述光引发剂L2959的质量浓度为0.2％。
S4、制备油相材料：将失水山梨醇单油酸酯加入液体石蜡油中制成油相，其中所述失水山梨醇单油酸酯的质量浓度为1.5％。
S5、制备高载药量水凝胶缓释微球：内水相材料、外水相材料和油相材料依次通入如图6所示的微流体芯片内，其中：内水相材料速度为9μL/min，从第一相原料入口101进入，经过第一相原料运输管102从第一相原料稳流管103流出抵达第一剪切口4；外水相材料速度为9μL/min，从第二相原料入口201进入，经过第二相原料运输管202从第二相原料稳流管203流出抵达第一剪切口4，作为剪切相，将作为连续相的内水相材料在第一剪切口4处剪切成核层微球，然后外水相材料负载该核层微球作为连续相继续通行至第二剪切口5；油相材料油相速度为90μL/min，从第三相原料入口301通入并经过第三相原料运输管302从第三相原料稳流管303流出抵达第二剪切口5，作为剪切相，对负载该核层微球的外水相材料在第二剪切口5处进行剪切，使外水相材料包裹在核层微球外形成核壳结构中的壳层，至此形成核壳微球。核壳微球在光照交联区6内通行，经365nm紫外照射灯交联固化后从出口7流出得预制微球；对预制微球用100μm滤网进行过滤，再用石油醚清洗1遍，用PBS清洗3遍，然后收集得高载药量水凝胶缓释微球，冷冻干燥，保存备用。
实施例3
执行以下操作制备微流控技术制备高载药量水凝胶缓释微球：
S1、制备光敏交联水凝胶材料：将1g透明质酸溶于100mL的PBS中配置成溶液，然后在溶液中逐滴加入1.6mL的光敏改性剂甲基丙烯酸酐，于37℃避光搅拌反应12h，透析7天，于-80℃冷冻干燥，制得光敏交联天然水凝胶材料甲基丙烯酰化透明质酸，存储备用。
S2、制备外水相材料：取部分光敏交联水凝胶材料溶于蒸馏水，制成质量浓度3％的高浓度水凝胶材料；再往高浓度水凝胶材料中添加碱性试剂碳酸氢钠和光交联剂LAP制得外水相材料，添加后，所述碱性试剂碳酸氢钠的浓度为0.1M，所述光交联剂LAP的质量浓度为0.5％。
S3、制备内水相材料：取部分光敏交联水凝胶材料溶于蒸馏水，制成质量浓度1％的低浓度水凝胶材料；再往低浓度水凝胶材料中添加水溶性酰胺类麻醉药物和光引发剂L2959制得内水相材料，添加后，所述水溶性酰胺类麻醉药物的质量浓度为5％，所述光引发剂L2959的质量浓度为0.5％。
S4、制备油相材料：将失水山梨醇单油酸酯加入液体石蜡油中制成油相，其中所述失水山梨醇单油酸酯的质量浓度为1％。
S5、制备高载药量水凝胶缓释微球：内水相材料、外水相材料和油相材料依次通入如图6所示的微流体芯片内，其中：内水相材料速度为10μL/min，从第一相原料入口101进入，经过第一相原料运输管102从第一相原料稳流管103流出抵达第一剪切口4；外水相材料速度为10μL/min，从第二相原料入口201进入，经过第二相原料运输管202从第二相原料稳流管203流出抵达第一剪切口4，作为剪切相，将作为连续相的内水相材料在第一剪切口4处剪切成核层微球，然后外水相材料负载该核层微球作为连续相继续通行至第二剪切口5；油相材料油相速度为100μL/min，从第三相原料入口301通入并经过第三相原料运输管302从第三相原料稳流管303流出抵达第二剪切口5，作为剪切相，对负载该核层微球的外水相材料在第二剪切口5处进行剪切，使外水相材料包裹在核层微球外形成核壳结构中的壳层，至此形成核壳微球。核壳微球在光照交联区6内通行，经365nm紫外照射灯交联固化后从出口7流出得预制微球；对预制微球用100μm滤网进行过滤，再用石油醚清洗1遍，用PBS清洗3遍，然后收集得高载药量水凝胶缓释微球，冷冻干燥，保存备用。所得水凝胶缓释微球如图1所示，其核壳比例如图3所示。
实施例4
执行以下操作制备微流控技术制备高载药量水凝胶缓释微球：
S1、制备光敏交联水凝胶材料：将1g透明质酸溶于100mL的PBS中配置成溶液，然后在水溶液中逐滴加入1.6mL的光敏改性剂甲基丙烯酸酐，于37℃避光搅拌反应12h，透析7天，于-80℃冷冻干燥，制得光敏交联天然水凝胶材料甲基丙烯酰化透明质酸，存储备用。
S2、制备外水相材料：取部分光敏交联水凝胶材料溶于蒸馏水，制成质量浓度8％的高浓度水凝胶材料；再往高浓度水凝胶材料中添加碱性试剂碳酸氢钠和光交联剂LAP制得外水相材料，添加后，所述碱性试剂碳酸氢钠的浓度为0.18M，所述光交联剂LAP的质量浓度为0.8％。
S3、制备内水相材料：取部分光敏交联水凝胶材料溶于蒸馏水，制成质量浓度2.5％的低浓度水凝胶材料；再往低浓度水凝胶材料中添加水溶性酰胺类麻醉药物和光引发剂L2959制得内水相材料，添加后，所述水溶性酰胺类麻醉药物的质量浓度为5％，所述光引发剂L2959的质量浓度为0.8％。
S4、制备油相材料：将失水山梨醇单油酸酯加入液体石蜡油中制成油相，其中所述失水山梨醇单油酸酯的质量浓度为2.5％。
S5、制备高载药量水凝胶缓释微球：内水相材料、外水相材料和油相材料依次通入如图6所示的微流体芯片内，其中：内水相材料速度为11μL/min，从第一相原料入口101进入，经过第一相原料运输管102从第一相原料稳流管103流出抵达第一剪切口4；外水相材料速度为11μL/min，从第二相原料入口201进入，经过第二相原料运输管202从第二相原料稳流管203流出抵达第一剪切口4，作为剪切相，将作为连续相的内水相材料在第一剪切口4处剪切成核层微球，然后外水相材料负载该核层微球作为连续相继续通行至第二剪切口5；油相材料油相速度为110μL/min，从第三相原料入口301通入并经过第三相原料运输管302从第三相原料稳流管303流出抵达第二剪切口5，作为剪切相，对负载该核层微球的外水相材料在第二剪切口5处进行剪切，使外水相材料包裹在核层微球外形成核壳结构中的壳层，至此形成核壳微球。核壳微球在光照交联区6内通行，经365nm紫外照射灯交联固化后从出口7流出得预制微球；对预制微球用100μm滤网进行过滤，再用石油醚清洗1遍，用PBS清洗3遍，然后收集得高载药量水凝胶缓释微球，冷冻干燥，保存备用。
实施例5
执行以下操作制备微流控技术制备高载药量水凝胶缓释微球：
S1、制备光敏交联水凝胶材料：将1g透明质酸溶于100mL的PBS中配置成溶液，然后在溶液中逐滴加入1.6mL的光敏改性剂甲基丙烯酸酐，于37℃避光搅拌反应12h，透析7天，于-80℃冷冻干燥，制得光敏交联天然水凝胶材料甲基丙烯酰化透明质酸，存储备用。
S2、制备外水相材料：取部分光敏交联水凝胶材料溶于蒸馏水，制成质量浓度10％的高浓度水凝胶材料；再往高浓度水凝胶材料中添加碱性试剂碳酸氢钠和光交联剂LAP制得外水相材料，添加后，所述碱性试剂碳酸氢钠的浓度为0.2M，所述光交联剂LAP的质量浓度为1％。
S3、制备内水相材料：取部分光敏交联水凝胶材料溶于蒸馏水，制成质量浓度3％的低浓度水凝胶材料；再往低浓度水凝胶材料中添加水溶性酰胺类麻醉药物和光引发剂L2959制得内水相材料，添加后，所述水溶性酰胺类麻醉药物的质量浓度为5％，所述光引发剂L2959的质量浓度为1％。
S4、制备油相材料：将失水山梨醇单油酸酯加入液体石蜡油中制成油相，其中所述失水山梨醇单油酸酯的质量浓度为3％。
S5、制备高载药量水凝胶缓释微球：内水相材料、外水相材料和油相材料依次通入如图6所示的微流体芯片内，其中：内水相材料速度为12μL/min，从第一相原料入口101进入，经过第一相原料运输管102从第一相原料稳流管103流出抵达第一剪切口4；外水相材料速度为12μL/min，从第二相原料入口201进入，经过第二相原料运输管202从第二相原料稳流管203流出抵达第一剪切口4，作为剪切相，将作为连续相的内水相材料在第一剪切口4处剪切成核层微球，然后外水相材料负载该核层微球作为连续相继续通行至第二剪切口5；油相材料油相速度为120μL/min，从第三相原料入口301通入并经过第三相原料运输管302从第三相原料稳流管303流出抵达第二剪切口5，作为剪切相，对负载该核层微球的外水相材料在第二剪切口5处进行剪切，使外水相材料包裹在核层微球外形成核壳结构中的壳层，至此形成核壳微球。核壳微球在光照交联区6内通行，经365nm紫外照射灯交联固化后从出口7流出得预制微球；对预制微球用100μm滤网进行过滤，再用石油醚清洗1遍，用PBS清洗3遍，然后收集得高载药量水凝胶缓释微球，冷冻干燥，保存备用。
对比例1
与实施例3相比，只用内水相材料不添加外水相材料制备均质微球，其余均与实施例3相同。
对比例2
与实施例3相比，外水相材料中不添加碱性试剂，其余均与实施例3相同。
对比例3
与实施例3相比，内水相材料中不添加水溶性酰胺类麻醉药物，其余均与实施例3相同，所得水凝胶缓释微球如图2所示。
对实施例3和对比例1所制得的水凝胶缓释微球进行如下测试：
试验例1载药量测试
对实施例3和对比例1～2所制得的水凝胶缓释微球的载药量进行测试，所得结果见图4。
由图4可得，在载药量测试中，对比例1(MS-HCl·ROP)制得的均质微球的载药量为15％，对比例2(HMS-HCl·ROP)组不进行原位碱化处理制得的水凝胶缓释微球的载药量为31％，而实施例3(HMS·ROP)制得的水凝胶缓释微球的载药量为41％。
由对比例1和对比例2可知，对比例2制得的核壳结构的水凝胶缓释微球相对于对比例1制得的均质微球其载药量有明显提升，可见核壳结构有效提升了水凝胶缓释微球的载药量，即本发明所提供的核壳结构对载药量产生了明显的提升效果。由对比例2和对比例3可知，对比例2未经原位碱化处理的水凝胶缓释微球的载药量低于对比例3经过原位碱化处理的水凝胶缓释微球的载药量，可见原位碱化技术对于水凝胶微球的载药量也有显著提升效果。
试验例2药物释放测试
对实施例3和对比例1所制得的水凝胶缓释微球的药物释放率进行如下测试：
分别取10mg实施例3和对比例1所制得的水凝胶缓释微球置于14000Da的透析袋中，将装有水凝胶缓释微球的透析袋放入20mL的溶有吐温80的PBS水溶液中，在37℃，120rpm/min条件下震荡孵育，其中，吐温80的质量浓度为0.02％，1wt％PBS水溶液由1g透明质酸溶于100mL的PBS中配置成；按照预定时间点每次收集1mL溶液，随后补充1mL含有吐温80 的新鲜PBS溶液，用HPLC测定药物累积释放率，所得结果见图5。
由图5可得，在药物释放测试中，实施例3制得的水凝胶缓释微球药物释放时间为122h达100％，对比例1制得的水凝胶缓释微球药物释放时间为30h达100％，实施例3的药物释放时间约为对比例1的4倍，可见本发明提供的具有核壳结构的水凝胶缓释微球的缓释效果有显著提升。
在说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种基于微流控技术的高载量水凝胶缓释微球，其特征在于：具有核壳结构，核壳结构中，核层载有药物，负载药物为水溶性酰胺类麻醉药物，核层由质量浓度1～3％的低浓度水凝胶材料和光引发剂L2959制成，壳层由质量浓度3～10％的高浓度水凝胶材料、碱性试剂和光交联剂LAP制成；高浓度水凝胶材料和低浓度水凝胶材料为光敏水凝胶材料，所述光敏水凝胶材料为甲基丙烯酰化明胶、甲基丙烯酰化透明质酸、甲基丙烯酰化海藻酸钠、甲基丙烯酰化丝素蛋白或甲基丙烯酰化壳聚糖中的一种。
2.根据权利要求1所述的高载量水凝胶缓释微球，其特征在于：所述壳层的外径与内径比为2:0.8～1.2，外径尺寸为200～500μm，内径尺寸为100～250μm。
3.根据权利要求1所述的高载量水凝胶缓释微球，其特征在于：所述碱性试剂为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钙、三乙胺、氢氧化钡、无水氧化钙或氢氧化钾中的一种。
4.根据权利要求1所述的高载量水凝胶缓释微球，其特征在于：所述碱性试剂添加后的浓度范围为0.05～0.2M。
5.根据权利要求1所述的高载量水凝胶缓释微球，其特征在于：负载药物为盐酸罗哌卡因、盐酸利多卡因、盐酸布比卡因、盐酸普鲁卡因或盐酸丁卡因中的一种。
6.权利要求1-5任一项所述的高载量水凝胶缓释微球的制备方法，其特征在于：用高浓度水凝胶材料制成外水相材料，用含有待负载的药物和低浓度水凝胶材料制成内水相材料；把内水相材料和外水相材料先后通入微流体芯片内，其中，内水相材料作为连续相在先通入，外水相材料作为剪切相在后通入后把低浓度水凝胶材料剪切成核壳结构中的核层，外水相材料负载该核层在芯片内继续通行；对负载该核层的外水相材料进行剪切使其包裹在核层外侧形成核壳结构中的壳层，交联固化后制成具有核壳结构的高载药量水凝胶缓释微球。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，具体用油相材料对负载该核层的外水相材料进行剪切。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在制备过程中，控制外水相的速度为8-12μL/min，控制内水相的速度为8-12μL/min，控制油相的速度为80-120μL/min。
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| CN117462517A (zh) | 2024-01-30 |
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