CN117460738A - 冠状病毒感染的预防和治疗 - Google Patents

Abstract

本文提供了用于治疗冠状病毒感染、特别是由SARS‑CoV‑2病毒造成的感染的症状或预防所述感染的组合物，其包含一种或多种二苯基化合物，诸如ANAVEX 1066或它的代谢物或异构体或盐。

Description

冠状病毒感染的预防和治疗

对相关申请的交叉参考

本国际申请要求2021年3月24日提交的美国临时申请号63/165,542的优先权，其整个内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及二苯基化合物用于抑制、治疗和预防冠状病毒感染以及治疗冠状病毒疾病的用途。

发明背景

冠状病毒(冠状病毒科和冠状病毒亚科的成员)是含有26至32千碱基长度的单链正义RNA基因组的有包膜病毒。已经在几种脊椎动物宿主(包括鸟、蝙蝠、猪、啮齿动物、骆驼和人)中鉴定出冠状病毒。人可以从其它哺乳动物宿主获得冠状病毒感染，这可能造成有害的上呼吸道疾病。

冠状病毒家族的成员包括具有不同种系发生起源并造成不同严重程度的死亡率和发病率的病毒株。因此，冠状病毒感染的治疗和预防根据造成感染的具体株而变化。目前，我们缺乏有效的预防冠状病毒感染的方法以及一旦发生冠状病毒感染后的抗病毒药物治疗。因此，需要治疗和预防冠状病毒感染，特别是由SARS-CoV-2造成的感染和COVID-19疾病。

发明概述

本文提供了抑制、预防或治疗由冠状病毒造成的感染的方法，以及改善或减轻与冠状病毒疾病有关的症状的方法。所述方法可以包括给有此需要的受试者施用含有一种或多种二苯基化合物的组合物，其中所述二苯基化合物可以是式(I)的化合物，

在式(I)中，n是1、2或3的整数；R₁和R₂各自独立地选自氢、C1-6烷基或C2-6烯基和C2-6炔基。所述二苯基化合物还可以是其异构体、其对映异构体、其外消旋物、其中间体、其代谢物、其药学上可接受的盐或它们的组合。所述异构体包括、但不限于功能异构体、结构异构体、几何异构体、光学异构体、对映异构的异构体和外消旋的异构体。所述组合物可以是药物组合物，且在某些情况下，可以进一步含有一种或多种药学上可接受的赋形剂。所述组合物还可以是营养制品组合物、保健食品组合物或医疗食品组合物。在一个方面，二苯基化合物是具有以下结构的ANAVEX 1066，

或如上所述的其异构体、其对映异构体、其外消旋物、其中间体、其代谢物、其药学上可接受的盐或它们的组合。在又一个方面，二苯基化合物是ANAVEX 1066二盐酸盐。

以足以达到治疗或预防效果的血液水平的量施用所述二苯基化合物。具体地，所述血液水平可以是约0.1-50μg/ml。施用给所述受试者的二苯基化合物的量可以是约0.5mg至约1000mg。在又另一个方面，施用给所述受试者的二苯基化合物的量可以是约0.05mg/kg至约5mg/kg。

所述组合物可以口服地或通过任何胃肠外途径施用给所述受试者。所述组合物可以被包含在医疗装置中，所述医疗装置可以是用于向受试者施用的吸入器、喷雾器、鼻喷雾剂或蒸发气雾剂装置。所述组合物可以以每天三次至每周一次的频率施用，并且持续发挥和维持治疗或预防效果所需的阶段，诸如两周至六个月。具体地，所述组合物可以每天施用一次或两次。任选地，所述受试者可以已经接受或正在接受使用一种或多种另外的抗病毒剂的治疗。

所述冠状病毒可以是严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)、严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)或中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)。所述受试者可以是哺乳动物，诸如猫、狗、牛、鸭、猪或人，其可能对冠状病毒检测呈阳性，和/或可能表现出临床上公认的COVID-19、SARS或MERS的征象和症状。

具体地，公开了用于抑制或预防冠状病毒感染的方法，所述方法包含给有此需要的受试者施用有效量的式(I)的二苯基化合物、其中间体、其代谢物、其异构体、其对映异构体、其酯、其药学上可接受的盐和它们的组合。在一个方面，所述有效量的二苯基化合物足以抑制冠状病毒的复制或增殖。在另一个方面，所述有效量足以抑制冠状病毒的复制和增殖。在又另一个方面，所述受试者具有或疑似具有由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)、严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)或它们的任何组合造成的冠状病毒感染。在一个方面，所述二苯基化合物是ANAVEX 1066或其代谢物、对映异构体、异构体或药学上可接受的盐。

也公开了用于治疗受试者中的冠状病毒疾病的方法，所述方法包含给有此需要的受试者施用有效量的式(I)的二苯基化合物或中间体、代谢物、对映异构体、异构体、酯或前述化合物中的任一种的药学上可接受的盐或它们的任何组合。在一个方面，被治疗的受试者具有或疑似具有冠状病毒疾病，其选自严重急性呼吸综合征(SARS)、冠状病毒疾病2019(COVID-19)、中东呼吸综合征(MERS)或它们的组合。在一个方面，所述二苯基化合物是ANAVEX 1066、其代谢物、其异构体、或其药学上可接受的盐。

也公开了用于降低在受试者中患上冠状病毒感染或发生冠状病毒疾病的风险的方法，所述方法包含给有此需要的受试者施用有效量的式(I)的二苯基化合物。在一个方面，所述二苯基化合物选自其中间体、其代谢物、对映异构体、其异构体、其酯、其药学上可接受的盐和它们的组合。在又另一个方面，所述有效量足以预防或阻止冠状病毒的复制或增殖。在又另一个方面，所述冠状病毒是严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)、严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)或它们的组合。

也公开了用于减轻或改善受试者中与冠状病毒疾病有关的症状的方法，所述方法包含给有此需要的受试者施用有效量的式(I)的二苯基化合物，诸如ANAVEX 1066、中间体、代谢物、对映异构体、异构体、酯或前述化合物中的任一种的药学上可接受的盐或它们的组合。在一个方面，所述受试者已经显示或被指出与冠状病毒疾病有关的症状。所述症状可以包括、但不限于发热或寒战、咳嗽、呼吸短促或呼吸困难、疲劳、肌肉或身体疼痛、头痛、味觉或嗅觉丧失、咽喉痛、充血或流鼻涕、恶心或呕吐、腹泻、呼吸困难、胸部持续性疼痛或压迫感、新出现的意识错乱、不能醒来或保持清醒、嘴唇或脸色发青(bluish lips or face)。所述冠状病毒疾病选自严重急性呼吸综合征(SARS)、冠状病毒疾病2019(COVID-19)、中东呼吸综合征(MERS)或它们的组合。在一个方面，所述二苯基化合物是ANAVEX 1066、其代谢物、其对映异构体、其异构体或其药学上可接受的盐。

在一个方面，对于所公开的所有方法，口服地或胃肠外地施用所述二苯基化合物。在另一个方面，以药物组合物、保健食品组合物或医疗食品组合物的形式施用在组合物中的所述二苯基化合物。在又另一个方面，所公开的药物组合物包括进一步包含一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂的组合物。

在一个方面，上面提及的受试者是哺乳动物。在又另一个方面，所述哺乳动物是人类、猫、狗、牛、猪、鸭或鸡。在又另一个方面，所述人类小于20岁或大于50岁。

在一个方面，施用给受试者的二苯基化合物的量是约0.5至约1000mg。在一个方面，施用给受试者的二苯基化合物的量是约0.05mg/kg至约5mg/kg。在另一个方面，所述量是约1mg/天至约250mg/天、以及约5mg/天至约50mg/天和更特别地约10/mg/天至约30mg/天。再另一个方面是关于约0.5mg至约1000mg的剂量，和更特别地约0.5mg至约5mg、约5mg至约50mg、约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约200mg至约250mg、约250mg至约300mg、约300mg至约400mg、约400mg至约500mg、和500mg至约600mg、和600mg至约750mg、约750mg至约1000mg。对于具有一个或多个手性中心的二苯基化合物，注意到以(+)形式给药，基本上不存在(-)形式。在具体实施方案中，可以以(-)形式给药，基本上不存在(+)形式。“基本上不存在”应当被理解为是指不超过约5％w/w和更优选地不超过1％w/w。在另一个方面，以从频繁到每天三次至每周一次范围内的频率向受试者施用所述二苯基化合物，具体提及每天两次、每天一次、每周五次、每周四次、每周三次、每周两次和每周一次。在另一个方面，将所述二苯基化合物施用给受试者约2周至约6个月的总时间。在又另一个方面，除了用所述二苯基化合物治疗之外，所述受试者先前已经接受或正在接受使用一种或多种抗病毒剂的治疗。

在下面的描述中阐述了本发明的一个或多个方面的细节。本发明的其它特征或优点将从以下附图和几个方面的详细描述以及从所附权利要求中显而易见。

附图简述

为了描述可以获得本公开内容的优点和特征的方式，参考在附图中示出的本公开内容的方面。理解这些附图仅描绘了本公开内容的示例性方面并且因此不应被认为限制其范围，通过使用附图以另外的特异性和细节来描述和解释本文的原理。

图1是AV1066的合成的示意图。

图2是通过“平均Log10减少”相对于ANAVEX1066浓度的关系测量的病毒滴度减少的图。

图3是“保护百分比”相对于ANAVEX1066和瑞德西韦的对数浓度的图。

详细描述

本公开内容至少部分地基于以下惊人发现：二苯基化合物ANAVEX 1066可有效抑制、阻止或预防冠状病毒(例如，SARS-CoV2)体外增殖和/或复制，从而指示在治疗由冠状病毒造成的感染中的治疗益处。因此，本文提供了使用包含一种或多种所述二苯基化合物的组合物来抑制、预防、治疗、减轻、改善和降低冠状病毒感染的风险的方法。所述方法包括向需要治疗的受试者(例如，具有由冠状病毒造成的感染的人患者)施用有效量的二苯基化合物或包含它的组合物。

二苯基化合物

本文中使用的术语“二苯基化合物”表示具有在式(I)中所示的结构部分的化合物及其衍生物、中间体、代谢物、类似物或药学上可接受的盐、酯或异构体，

其中两个苯基基团连接至同一个碳，其中所述碳可以是链或环碳，且其中所述碳具有取代基R₁。合适的R₁可以是氢、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。此外，n是选自1、2或3的整数，并且取代基R₂包括、但不限于烷基、烯基、炔基、胺、酰胺、芳族环、非芳族环、卤素、-CN、-NO₂、-N₃、OR、-NH₂或-SR，R是氢、卤素、-CN、-NO₂、-N₃、酰基、烷基、烯基和炔基。所述二苯基化合物的某些非限制性例子显示在表1中。

表1:二苯基化合物的例子

在一个方面，所述二苯基化合物可以是ANAVEX 1066或其衍生物、中间体、代谢物、酯、对映异构体、异构体或盐。异构体包括、但不限于功能异构体、结构异构体、几何异构体、光学异构体、对映异构的异构体和外消旋体。

本文提供了用于治疗冠状病毒感染的组合物，其包含一种或多种本文中公开的二苯基化合物。所述组合物可以是药物组合物、营养制品组合物、保健食品组合物或医疗食品组合物。通过常规化学合成途径诸如在Chemische Berichte(1994),127(3),557-63和Journal of Medicinal Chemistry(2012),55(22),10241-10261(它们中的每一篇的整个公开内容通过引用并入本文)中公开的那些，可以制备所述二苯基化合物中的任一种。

应当理解，所述组合物中的任一种可以包含如本文描述的一种或多种二苯基化合物或其中间体、代谢物、酯、对映异构体、异构体或盐。例如，这样的组合物可以包含一种或多种二苯基化合物作为唯一的抗冠状病毒剂。可替换地，这样的组合物可以包含两种或更多种二苯基化合物，和/或包括第二种抗病毒剂或其它治疗剂。

药物组合物

可以携带有效量的所述二苯基化合物并且可以有效地施用给有此需要的受试者的任何组合物都在本发明的范围内。在某些方面，本文描述的组合物可以是药物组合物，其可以进一步包含药学上可接受的载体和/或赋形剂。药学上可接受的载体包括稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域众所周知的其它材料。这样的组合物通常可以含有盐、缓冲剂、防腐剂、相容的载体和任选的其它治疗剂。当用在药物中时，所述盐应该是药学上可接受的，但非药学上可接受的盐可以方便地用于制备其药学上可接受的盐，并且不被排除在本发明的范围之外。这样的药理学上和药学上可接受的盐包括、但不限于从合适的无机碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钡、氢氧化铁(ii)、氢氧化铁(III)、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化铯或氢氧化锂)或合适的有机碱(例如，吡啶、甲胺、咪唑、苯并咪唑、组氨酸、膦腈碱或有机阳离子的氢氧化物诸如氢氧化季铵和氢氧化鏻)制备的那些。此外，药学上可接受的盐可以制备为碱金属盐、碱土金属盐或其它共轭盐，诸如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、磷酸盐、盐酸盐、二盐酸盐或甲磺酸盐。

本文描述的药物组合物可以以低压冻干制剂或水溶液的形式包含药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂。Remington:The Science and Practice of Pharmacy第20版.(2000)Lippincott Williams and Wilkins,Ed.K.E.Hoover。这样的载体、赋形剂或稳定剂可以增强本文描述的组合物中的活性成分的一种或多种性质，例如，生物活性、稳定性、生物利用度和其它药代动力学和/或生物活性。

可接受的载体、赋形剂或稳定剂在使用的剂量和浓度下对接受者无毒，并且可以包含缓冲剂诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；苯甲酸盐、山梨酸盐和间甲酚)；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸、丝氨酸、丙氨酸或赖氨酸；单糖类、二糖类和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或葡聚糖；螯合剂诸如EDTA；糖类诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；形成盐的抗衡离子诸如钠；金属络合物(例如，Zn-蛋白络合物)；和/或非离子型表面活性剂，诸如聚山梨酯、泊洛沙姆或聚乙二醇(PEG)。

在某些实施例中，本文描述的药物组合物包括肺相容的赋形剂。合适的这样的赋形剂包括、但不限于三氯单氟甲烷(richloromono-fluoromethane)、二氯-二氟甲烷、二氯-四氟乙烷、氯五氟乙烷、单氯-二氟乙烷、二氟乙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、八氟-环丁烷、净化水、乙醇、丙二醇、甘油、PEG(例如PEG400、PEG 600、PEG 800和PEG 1000)、脱水山梨糖醇三油酸酯、大豆卵磷脂、卵磷脂、油酸、聚山梨酯80、硬脂酸镁和月桂基硫酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯扎氯铵、西吡氯铵、麝香草酚、抗坏血酸、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、EDTA、氢氧化钠、氨丁三醇、氨、HCl、H₂SO₄、HNO₃、柠檬酸、CaCl₂、CaCO₃、柠檬酸钠、氯化钠、EDTA二钠、糖精、薄荷醇、抗坏血酸、甘氨酸、赖氨酸、明胶、聚维酮K25、二氧化硅、二氧化钛、氧化锌、乳糖、乳糖一水合物、乳糖脱水物、甘露醇和右旋糖。所述组合物可以被包含在医疗装置中，所述医疗装置可以是用于向受试者施用的吸入器、喷雾器、鼻喷雾剂或蒸发气雾剂装置。

在其它实施例中，本文描述的药物组合物可以配制为受控限时释放形式，诸如用于立即释放或持续释放的组合物。持续释放制品的合适例子包括固体疏水聚合物的半透性基质，该基质为成型制品的形式，例如薄膜或微胶囊。持续释放基质的例子包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸和7-乙基-L-谷氨酸酯(7ethyl-L-glutamate)的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-羟乙酸共聚物诸如LUPRON DEPOT^TM(由乳酸-羟乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)、乙酸异丁酸蔗糖酯和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。

要用于体内施用的药物组合物必须是无菌的。这容易通过例如穿过无菌过滤膜的过滤来实现。通常将治疗组合物放入具有无菌进入口的容器中，例如，具有可被皮下注射针刺穿的塞子的静脉内溶液袋或小瓶或要手动进入的密闭容器。

本文描述的药物组合物可以是单位剂型诸如固体、溶液或混悬液或栓剂，用于通过吸入或吹入、鞘内、肺内或大脑内途径、口服、胃肠外或直肠施用进行施用。

为了制备固体组合物，所述主要活性成分可以与药物载体(例如，常规压片成分诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其它药物稀释剂(例如水)混合，以形成含有本发明的化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均质时，意味着活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得所述组合物可以容易地细分成同样有效的单位剂型，诸如粉末集合、片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预配制组合物细分为上述类型的单位剂型，其在所述组合物中含有合适量的活性成分。

合适的表面活性剂具体地包括非离子试剂，诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇和聚山梨酯。具有表面活性剂的组合物将方便地包含0.05至5％表面活性剂，并且可以是在0.1至2.5％之间。应当理解，如果必要的话，可以加入其它成分，例如甘露醇或其它药学上可接受的媒介物。

使用商购可得的脂肪乳剂，诸如 和/>可以制备合适的乳剂。可以将活性成分溶解在预混合的乳剂组合物中，或可替换地可以将它溶解在油(例如，大豆油、红花油、棉籽油、芝麻油、玉米油或扁桃仁油)中，且在与磷脂(例如，卵磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂)和水混合后形成乳剂。应当理解，可以加入其它成分，例如甘油或葡萄糖，以调节乳剂的张度。合适的乳剂通常含有至多20％油，例如，在5-20％之间。

用于吸入或吹入的药物组合物包括：在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液剂和混悬液，以及散剂。液体或固体组合物可以含有如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在某些方面，通过口或鼻呼吸途径施用所述组合物以获得局部或全身效应。在某些方面，所述组合物由尺寸在10nm至100mm之间的颗粒组成。

在优选无菌的药学上可接受的溶剂中的组合物可以通过使用气体来雾化。雾化的溶液可以直接从雾化装置呼吸，或者雾化装置可以附接至面罩、帷幕、气管内导管和/或间歇正压呼吸机(呼吸器)。溶液、混悬液或粉末组合物可以从以适当方式递送制剂的装置施用，优选地口服地或经鼻地施用。

可以长期施用本文提供的药物组合物(“长期施用”)。长期施用表示在延长的时间段内(例如在3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等内)施用化合物或其药物组合物，或者可以无限期地持续，例如，在受试者的余生中。在某些方面，长期施用旨在提供血液中化合物的恒定水平，例如，在延长的时间段内在治疗窗内。

用于口服施用的组合物可以采用片剂、胶囊剂、囊片、散装液体溶液或混悬液或整装粉剂的形式。但是，更常见地，所述组合物存在于单位剂型中以便于准确地给药。术语“单位剂型”表示物理上离散的单位，其适宜作为用于人受试者和其它哺乳动物的单位剂量，每个单位含有与适宜的药物赋形剂混合的经计算可产生所需疗效的预定量的活性物质。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充、预先计量的安瓿或注射器，或者在固体组合物的情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这样的组合物中，所述化合物通常是小量组分(按重量计约0.1至约50％或优选地按重量计约1至约40％)，余量为对于形成希望的给药形式而言有帮助的各种媒介物或载体和加工助剂。例如，所述二苯基化合物可以以0.5mg至1,000mg的剂量施用给所述受试者。在另一个实施例中，所述二苯基化合物的剂量可以在约0.05mg/千克至约5mg/千克受试者体重(mg/kg)的范围内，例如，约0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1.0、1.05、1.1、1.15、1.2、1.25、1.3、1.35、1.4、1.45、1.5、2、3、4或5mg/kg。所述剂量还可以是前述量或其范围中的至少一种。在一个实施例中，所述剂量可以是约1mg/kg。

适合用于口服施用的液体形式可以包括合适的水性或非水性媒介物，其具有缓冲剂、助悬剂和分散剂、着色剂、调味剂等。固体形式可以包括，例如，以下成分或类似性质的化合物中的任一种：粘合剂诸如微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶；赋形剂诸如淀粉或乳糖，崩解剂诸如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂诸如硬脂酸镁；助流剂诸如胶体二氧化硅；甜味剂诸如蔗糖或糖精；或矫味剂诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。

可注射的组合物通常是基于可注射的无菌盐水或磷酸盐-缓冲盐水或本领域已知的其它可注射的载体。如前所述，在这样的组合物中的活性化合物通常是小量组分，经常是约0.05至10重量％，余量为可注射的载体等。

透皮组合物通常被配制为含有活性成分的局部软膏剂或乳膏剂，所述活性成分的量通常在约0.01至约20重量％、优选约0.1至约20重量％、优选约0.1至约10重量％和更优选约0.5至约15重量％的范围内。当被配制为软膏剂时，所述活性成分通常将与石蜡族的或水可混溶的软膏基质组合。可替换地，可以将所述活性成分与例如水包油乳膏剂基质一起配制在乳膏剂中。这样的透皮制剂是本领域众所周知的，并且通常包括另外的成分以增强活性成分或制剂的真皮穿透或稳定性。所有这样的已知的透皮制剂和成分都被包括在本文提供的范围内。

在某些方面，本文提供的化合物还可以通过透皮装置施用。因此，透皮施用可以使用蓄池型或多孔膜型或固体基质型的贴剂来实现。所提及的用于口服、注射或局部施用的组合物的组分仅仅是代表性的。在Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第22版(2012),Pharmaceutical Press(其通过引用并入本文)中阐述了其它材料以及加工技术等。还可以以持续释放形式或从持续释放药物递送系统施用本发明的化合物。

在某些方面，本文的任何药物组合物可以进一步包含基于所述组合物的预期治疗用途的第二治疗剂。具体地，所述第二治疗剂可以是在抑制、预防或治疗病毒感染中具有活性的另一种药剂，或者能够减轻或改善病毒性疾病的症状的药剂。

为了在按时和在整个规定阶段内施用所述组合物方面实现更好的顺应性，在为受试者选择特定组合物时特别注意考虑受试者的因素，诸如受试者的身体和精神状况(他们是否可以自我施用)、共存障碍(例如，糖尿病患者应避免含有额外糖的组合物)、特定变态反应和个人偏好(液体优于固体、口服优于注射)。

营养制品和食品组合物

在某些方面，本文描述的组合物可以是食品组合物诸如保健食品和/或营养制品组合物。这样的食品组合物可以是任何液体或固体/半固体形式，诸如用于滋养人类和动物、用于治疗病毒感染、或特别是冠状病毒感染的那些。食品组合物可以是饮料或固体/半固体食品，包括、但不限于基于茶的饮料、果汁、软饮料、咖啡、奶、果冻、饼干、谷类、巧克力、小吃棒、草药提取物、乳制产品(例如，冰淇淋和酸乳)，或者可以采取食品/饮食添加物作为片剂、胶囊剂、粉末或口香糖的形式。

本文描述的食品组合物可以包含一种或多种可食用的载体，其给本文描述的产品中的组合物赋予一种或多种益处。可食用载体的例子包括淀粉、环糊精、麦芽糊精、甲基纤维素、碳甲氧基纤维素(carbonmethoxy cellulose)、黄原胶及其水溶液。其它例子包括溶剂、分散介质、包衣剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、稳定剂、凝胶、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等材料及其组合，如本领域普通技术人员所公知的。在某些实施例中，本文描述的健康食物产品可以进一步包括神经保护性食品，诸如鱼油、亚麻籽油和/或苯甲酸盐。

营养制品组合物表示这样的组合物：其含有来自食物来源的组分并且除了在食物中发现的基本营养价值之外还赋予额外健康益处。本文描述的营养制品组合物包含本文描述的组合物以及促进良好健康和/或增强稳定性和生物活性的另外成分和添加物。

营养制品组合物的活性可以是快速的或/和短期的，或者可以帮助实现长期健康目标如本文描述的那些，例如，改善健康状况，例如，在具有病毒感染或处于病毒感染的风险中的人受试者中。所述营养制品组合物可以被包含在可食用材料中，例如，作为饮食添加物或药物制剂。作为饮食添加物，可以包括另外营养物，诸如维生素、矿物质或氨基酸。所述组合物还可以是饮料或食物产品，例如，茶、软饮料、果汁、奶、咖啡、饼干、谷类、巧克力和小吃棒。如果需要的话，通过添加甜味剂诸如山梨醇、麦芽糖醇、氢化葡萄糖浆和氢化淀粉水解物、高果糖玉米糖浆、蔗糖、甜菜糖、果胶或三氯蔗糖，可以使所述组合物变甜。

本文公开的营养制品组合物可以是溶液的形式。例如，营养制品制剂可以在介质诸如缓冲液、溶剂、稀释剂、惰性载体、油或乳膏剂中提供。在某些实施例中，所述制剂存在于任选地含有非水性共溶剂诸如醇的水溶液中。所述营养制品组合物还可以是粉末、糊剂、果冻、胶囊剂或片剂的形式。乳糖和玉米淀粉通常用作胶囊剂的稀释剂和片剂的载体。通常添加润滑剂诸如硬脂酸镁以形成片剂。

任何食品组合物可以配制用于合适的施用途径，例如，口服施用。对于口服施用，所述组合物可以采用例如片剂或胶囊剂的形式，其通过常规方式用以下试剂制备：可接受的赋形剂诸如粘合剂(例如，预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)。通过本领域众所周知的方法，可以将片剂包衣。还包括棒和其它可咀嚼的制剂。

在某些方面，所述食品组合物可以是液体形式，并且一种或多种可食用的载体可以是溶剂或分散介质，包括、但不限于乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇)、脂质(例如，甘油三酯、植物油、脂质体)或它们的组合。可以维持适当的流动性，例如，通过使用包衣，诸如卵磷脂；通过分散在载体(诸如、例如液体多元醇或脂质)中来维持所需的颗粒尺寸；通过使用表面活性剂诸如、例如羟丙基纤维素；或它们的组合。在许多情况下，将建议包括等渗剂，诸如、例如糖、氯化钠或它们的组合。

用于口服施用的液体制品可以呈例如溶液、糖浆或混悬液的形式，或者它们可以作为干燥产品存在，用于在使用前用水或其它合适的媒介物配制。在一个方面，所述液体制品可以配制用于与果汁一起施用。通过常规方式用以下试剂可以制备这样的液体制品：药学上可接受的添加剂诸如助悬剂(例如，山梨醇浆、纤维素衍生物或氢化的可食用的脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性的媒介物(例如，扁桃仁油、油酯、乙醇或分级分离的植物油)；和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、苯甲酸盐或山梨酸盐)。

本文描述的保健食品组合物可以进一步包含一种或多种第二治疗剂，包括本文描述的那些。

本公开内容也提供了医疗食物产品的组合物，其用于改善在病毒感染期间或病毒感染风险中的基本状况。医疗食物产品是配制为肠内消耗或施用的食物产品。这样的食物产品通常在医师的监督下用于目标疾病(诸如本文描述的那些)的具体饮食管理。在某些情况下，这样的医疗食品组合物是为需要治疗的患者(例如，患有疾病或需要使用所述产品作为主要活性剂通过特定饮食管理减轻疾病或病症的人患者)而专门配制和加工(不同于在自然状态下使用的天然存在的食品原料)。在某些实施例中，本文描述的医疗食品组合物不是医师简单推荐作为总体饮食的一部分以控制疾病或病症的症状或降低疾病或病症的风险的那些组合物之一。

本文描述的包含所述二苯基化合物和至少一种载体(例如，本文描述的那些)的医疗食品组合物中的任一种可以是以下形式：液体溶液；粉末、棒、薄片(wafer)、在适当的液体或合适的乳剂中的悬浮液，如下详述。至少一种载体(其可以是天然存在的或合成的(非天然存在的))将给所述组合物赋予一种或多种益处，例如，稳定性、生物利用度和/或生物活性。本文描述的任何载体中的任一种可以用于制备医疗食品组合物。在某些方面，所述医疗食品组合物可以进一步包含一种或多种另外成分，其选自包括、但不限于以下成分的集合：天然香料、人造香料、主要痕量和超痕量矿物质、矿物质、维生素、燕麦、坚果、调味料、奶、蛋、盐、面粉、卵磷脂、黄原胶和/或甜味剂。所述医疗食品组合物可以放置在合适的容器中，所述容器可以进一步包含至少一种另外的治疗剂诸如本文描述的那些。

本文公开的任何组合物(其包含本文还公开的一种或多种二苯基化合物或基本上由它们组成)可以进一步包含维生素C和药学上可接受的载体，例如，羧甲基淀粉钠；纤维素衍生物诸如甲基纤维素和乙基纤维素；明胶；无机化合物诸如轻质氧化镁、滑石等；油诸如植物油、芝麻油等；包裹剂诸如β-环糊精；和二醇类诸如聚乙二醇。这样的组合物可以被配制用于口服施用，例如，以片剂形式。为了制备片剂，可以将所述组合物与由碳酸氢钠和酒石酸或柠檬酸的混合物组成的崩解剂一起制成输注片剂。当它与水接触时，产生二氧化碳气体以使片剂迅速崩解。

可替换地，所述组合物可以包含一种或多种二苯基化合物和一种或多种合适的药学上可接受的赋形剂或基本上由它们组成，以将其配制成可注射组合物。药学上可接受的赋形剂的例子包括等渗盐水、5％右旋糖水溶液、注射用水、山茶油、大豆油、芝麻油、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、苯甲酸苄酯；TWEEN 80、卵磷脂、脱氧胆酸钠、蛋黄、磷脂、聚乙烯吡咯烷酮；乙酸盐、乙酸钠和柠檬酸钠、乳酸、酒石酸和钠(tartaric acid and sodium)、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钠和碳酸钠；明胶、羧甲基纤维素钠、果胶、山梨醇溶液；肌酸酐、甘氨酸；亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、苯甲醇、对羟基苯甲酸丁酯、乙基苯酚和氯丁醇；利多卡因；脑磷脂、大豆卵磷脂，通常为粉末、悬浮液型可注射组合物的可注射制品形式。

在其它实施例中，本文公开的任何组合物可以被配制为气雾剂制剂，例如，使用聚氯乙烯糊剂树脂、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯、硬脂酸钙、硬脂酸锌配制的气雾剂。

冠状病毒和冠状病毒疾病

冠状病毒是具有独特表面突起的大的、大致球形的颗粒。它们的尺寸是高度可变的，并且通常具有120nm的平均直径。已知50至200nm直径的极端尺寸。总分子量平均为40,000kDa。它们被包封在镶嵌了许多蛋白分子的包膜中。当该病毒在宿主细胞外时，脂质双层包膜、膜蛋白和核衣壳会保护该病毒。冠状病毒是具有正义单链RNA基因组和螺旋对称的核衣壳的有包膜病毒。冠状病毒的基因组大小在大约26至32千碱基的范围内，是RNA病毒中最大的病毒之一。它们具有从其表面突出的特征性棒状刺突，这在电子显微照片中产生让人想起日冕的图像，它们的名字由此而来。国际病毒命名委员会(International Committeefor the Nomenclature of Viruses)在1971年接受了科学名称冠状病毒作为属名。冠状病毒属于正冠状病毒亚科，它是冠状病毒科、网巢病毒目和核糖病毒域的两个亚科之一。它们被分为四个属：甲型冠状病毒属、乙型冠状病毒属、丙型冠状病毒属和丁型冠状病毒属。甲型冠状病毒和乙型冠状病毒感染哺乳动物，而丙型冠状病毒和丁型冠状病毒主要感染禽类。截至2020年，官方认可45个物种。已知人冠状病毒的六个物种，其中一个物种被细分为两种不同的毒株，总共有七种人冠状病毒毒株。

冠状病毒在危险因子方面显著不同。有些可以杀死超过30％的被感染者，诸如MERS-CoV，而有些是相对无害的，诸如普通感冒。冠状病毒可以造成感冒，其伴有主要症状，诸如发热和由腺样体肿胀引起的咽喉痛。冠状病毒可以造成肺炎(直接病毒性肺炎或继发性细菌性肺炎)和支气管炎(直接病毒性支气管炎或继发性细菌性支气管炎)。在2003年发现的人冠状病毒(SARS-CoV，其造成严重急性呼吸综合征(SARS))具有独特的发病机制，因为它造成上呼吸道和下呼吸道感染。另一种潜在的严重感染形式由SARS-CoV2造成，从而导致COVID-19，其症状包括发热、咳嗽、疲劳、呼吸短促或呼吸困难以及嗅觉和味觉丧失。虽然大多数患上COVID-19的人具有轻度症状，但有些人确实发生急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，这可能是由细胞因子风暴、多器官衰竭、感染性休克和血块引起。对于COVID-19患者，已经观察到对器官(特别是肺和心脏)的长期损害，并且令人担忧的是，大量患者已经从该疾病的急性期康复，但此后数个月继续经历一系列症状后果，包括严重疲劳、记忆丧失和其它认知问题、低度发热、肌无力、呼吸急促和其它症状。COVID-19的潜伏期可能在1至14天的范围内。SARS-CoV2非常容易地且持续地通过空气传播，主要通过小微滴，并且有时通过感染者呼吸、咳嗽、打喷嚏、说话或唱歌时的气溶胶。它也可能通过受污染的表面传播，尽管这一点尚未得到最终证实。它可以从症状出现前至多两天的感染者和无症状的人传播。在中度病例中，人保持传染性七到十二天，并且在严重病例中至多两周。标准诊断方法是通过鼻咽拭子的实时反转录聚合酶链式反应(rRT-PCR)。胸部CT成像也可能有助于根据症状和危险因子高度怀疑感染的个体的诊断，但指南不推荐将其用于常规筛查。

大量研究已经致力于开发疫苗和药物疗法来治疗、预防人冠状病毒感染或减轻其严重程度。药物疗法正在寻求阻断涉及病毒复制、增殖和/或宿主细胞进入的不同步骤。药物靶标可以大致分为基于病毒的或基于宿主的。基于病毒的药物靶标包括、但不限于各种病毒结构和非结构蛋白酶和聚合酶，诸如刺突(S)糖蛋白、包膜(E)蛋白、膜(M)蛋白、核衣壳(N)蛋白和RNA依赖性的RNA聚合酶。基于宿主的靶标包括、但不限于病毒进入蛋白、宿主免疫应答和宿主细胞机器中的其它控制步骤，诸如血管紧张素I转换酶2(ACE2)、跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)、组织蛋白酶L、磷脂酰肌醇3-磷酸5-激酶(PIKfyve)、衔接子相关激酶1(AAK1)和细胞周期蛋白G-相关的激酶(GAK)。参见Gil等人，“COVID-19:Drug Targets andPotential Treatments”,J.of Med.Chem.ePub,0c006060，其整个内容通过引用并入本文。

定义

本公开内容提供了本文中公开的二苯基化合物中的任一种或包含它的任何组合物用于在患有冠状病毒感染(例如，SARS、MERS和冠状病毒疾病COVID-19)的患者中抑制、治疗、减少、阻止和预防病毒载量、病毒复制、病毒增殖和/或降低临床结果中的发病率或死亡率的用途。在又另一个方面，本公开内容进一步提供了降低个体将发生具有临床后遗症的病理性冠状病毒感染的风险的方法。所述方法通常包含施用治疗有效量的本文的组合物。

COVID-19是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)(以前被称为2019新型冠状病毒)造成的疾病。在其它情况下，患者可能具有由另一种冠状病毒(诸如严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)或中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV))造成的感染。

本文中公开的方法包含给有此需要的受试者施用有效量的一种或多种二苯基化合物或包含诸如本文描述的那些的任何组合物。

本文使用的术语“约”或“大约”是指在本领域普通技术人员所确定的特定值的可接受的误差范围内，其部分地取决于如何测量或确定所述值，即，测量系统的限制。例如，“约”可以指根据本领域的实践在可接受的标准差内。可替换地，“约”可以指给定值的至多±20％、优选至多±10％、更优选至多±5％和更优选至多±1％的范围。可替换地，特别是对于生物系统或过程，该术语可以指在一个值的一个数量级内，优选地在2倍内。在本申请和权利要求描述特定值的情况下，除非另外说明，否则术语“约”是隐含的并且在该背景下是指在特定值的可接受的误差范围内。

本文中使用的术语“治疗”表示向需要治疗的受试者(例如，患有目标疾病或障碍、疾病/障碍的症状、或向疾病/障碍的倾向)应用或施用包括一种或多种活性剂的组合物，目的是治愈、痊愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、改进、预防或影响障碍、疾病的症状、或向疾病或障碍的倾向。

减轻目标疾病/障碍包括延迟疾病的发生或进展，或降低疾病严重程度。改善目标疾病/障碍包括改善状况、阻止或逆转疾病的进展。减轻或改善疾病不一定需要治愈结果。本文中使用的“延迟”目标疾病或障碍的发展是指推迟、阻碍、减慢、阻滞、稳定和/或延迟疾病的进展。这种延迟可以具有不同的时间长度，取决于疾病史和/或被治疗的个体。“延迟”或减轻疾病发展、或延迟疾病发作的方法是这样的方法：与不使用所述方法相比，所述方法在给定时间范围内降低发生疾病的一种或多种症状的可能性，和/或在给定的时间范围内减轻症状的程度。这样的对比通常基于临床研究，使用足以产生统计上显著的结果的受试者数目。

疾病的“发展”或“进展”是指疾病的初始表现和/或随后的进展。使用本领域众所周知的标准临床技术，可以检测和评估疾病的发展。但是，发展也表示可能不可检测的进展。为了本公开内容的目的，发展或进展表示症状的生物学过程。“发展”包括发生、复发和发作。本文中使用的目标疾病或障碍的“发作”或“发生”包括初始发作和/或复发。

为了实现本文描述的预期治疗效果中的任一种，可以通过合适的途径将有效量的本文的组合物施用给需要治疗的受试者。

本文中使用的“有效量”表示单独地或与一种或多种其它活性剂(诸如一种或多种本文描述的第二治疗剂)联合地对受试者赋予治疗效果所需的每种活性剂的量。在某些方面，所述治疗效果是病毒感染的基本状况的改善。在某些方面，所述治疗效果是减轻与本文所述病毒的任何感染相关的一种或多种症状。

本文描述的组合物的量是否达到治疗效果的确定对于本领域技术人员来说是显而易见的。如本领域技术人员所认识到的，有效量根据以下因素变化：正在治疗的特定病症、病症的严重程度、个体患者参数(包括年龄、身体状况、大小、性别和重量)、治疗的持续时间、并行疗法的性质(如果有的话)、具体的施用途径、遗传因素以及在健康从业人员的知识和专门技能范围内的类似因素。这些因素是本领域普通技术人员众所周知的，并且仅需例行实验即可解决。通常优选的是，使用最大剂量的单独组分或其组合，也就是说，根据合理的医学判断最高的安全剂量。

经验考虑(诸如半衰期)通常会促进剂量的确定。施用频率和/或施用途径可以在治疗过程中进行确定和调整，并且通常、但不一定基于目标疾病/障碍的治疗和/或抑制和/或改善和/或延迟。可替换地，本文描述的组合物的持续连续释放制剂可以是适当的。用于实现持续释放的各种制剂和装置是本领域已知的。

在某些方面，所述有效量可以是预防有效量(例如，在需要这种效果的遭受病毒感染的受试者中有效抑制、治疗、降低病毒载量和/或降低发病率或死亡率的量)以降低发生冠状病毒感染的风险。

术语“受试者”、“个体”和“患者”在本文中可互换地使用并表示正在评估用于治疗和/或正在接受治疗的哺乳动物。受试者可以是人，但也包括其它哺乳动物，特别是可用作人疾病的实验室模型的那些哺乳动物，例如小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、鸡等。所述受试者可能具有或疑似具有冠状病毒感染。在某些实施例中，所述受试者可能已经被确认具有冠状病毒感染或COVID-19，或通过表现出症状或不适(诸如体温升高、发热、咳嗽、呼吸困难、寒战、持续性震颤、肌肉痛、头痛、咽喉痛和味觉或嗅觉丧失(参见味觉缺失和嗅觉丧失)或病毒性肺炎的其它症状)而疑似具有冠状病毒感染。

需要治疗的人受试者可以是具有或疑似具有目标疾病/障碍(诸如，病毒或冠状病毒感染)或者处于其风险中的人患者。人受试者可以是任何年龄，诸如婴儿、幼儿、学龄前儿童、青春期前的儿童、青少年、年轻人或成年人。人受试者可以具有0至2岁、2至12岁、12至16岁、16至18岁、18至21岁、21至30岁、30至50岁、50至60岁、或60岁以上的年龄。人受试者可以是男性、女性或变性者。

在某些情况下，可以根据状况在几天至几周或更长时间内以合适的间隔向受试者施用所述二苯基化合物或包含它们的组合物，持续所述治疗直到发生期望的症状抑制或直到达到充分的治疗水平以减轻目标疾病或障碍或其症状。一个示例性的给药方案包含在合适的阶段内以合适的间隔施用一个或多个初始剂量。如果必要的话，可以在合适的时间段内以合适的间隔向受试者施用多个维持剂量。但是，取决于从业人员希望达到的药代动力学衰减的模式，其它剂量方案可能是有用的。例如，考虑每天或每周给药1至24次。在某些方面，所述剂量可以每天向患者施用1、2、3、4或5次。特别地，可以口服施用所述组合物。

在某些方面，给药频率可以在医学上或治疗上所需的阶段内连续，每一小时、每两小时、每天4次、每天3次、每天2次、每天1次、每隔一天一次、每周一次、每2周一次、每4周一次、每2个月一次、每3个月一次或仅施用一次。施用方案可以随时间变化。

特定给药方案(即剂量、时机和重复)将取决于特定个体和该个体的医疗史、以及单一药剂的性质(诸如药剂的半衰期、以及本领域众所周知的其它考虑因素)。

可以使用医学领域的普通技术人员已知的常规方法向受试者施用所述组合物(例如，药物组合物、保健食品组合物、营养制品组合物或医疗食品组合物)，取决于要治疗的病毒感染疾病的类型或疾病的部位。该组合物还可以通过其它常规途径施用，例如，口服地、胃肠外地、通过吸入喷雾、局部地、直肠地、鼻地、含服地或经由植入的蓄池施用。本文中使用的术语“胃肠外”包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。

所述组合物可以通过肺递送系统施用，也就是说，将活性药物成分施用进肺中。所述肺递送系统可以是吸入器系统。在某些方面，所述吸入器系统是加压计量剂量吸入器、干燥粉末吸入器或喷雾器。在某些方面，所述吸入器系统具有间隔物。

在某些方面，加压计量剂量吸入器包括推进剂、共溶剂和/或表面活性剂。在某些方面，所述推进剂选自氟代烃诸如三氯单-氟甲烷、二氯-二氟甲烷、二氯-四氟乙烷、氯五氟乙烷、单氯-二氟乙烷、二氟乙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、八氟-环丁烷。在某些方面，所述共溶剂选自净化水、乙醇、丙二醇、甘油、PEG400、PEG 600、PEG 800和PEG 1000。在某些方面，所述表面活性剂或润滑剂选自脱水山梨糖醇三油酸酯、大豆卵磷脂、卵磷脂、油酸、聚山梨酯80、硬脂酸镁和月桂基硫酸钠。在某些方面，所述防腐剂或抗氧化剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯扎氯铵、西吡氯铵、麝香草酚、抗坏血酸、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、EDTA。在某些方面，所述pH调节剂或张度调节剂选自氧化钠、氨丁三醇、氨、HCl、H₂SO₄、HNO₃、柠檬酸、CaCl₂、CaCO₃。

在某些方面，所述干燥粉末吸入器包括分散剂。在某些方面，所述分散剂或载体颗粒选自乳糖、乳糖一水合物、乳糖脱水物、甘露醇、右旋糖，其颗粒尺寸为约1-100μm。

在某些方面，所述喷雾器可以包括共溶剂、表面活性剂、润滑剂、防腐剂和/或抗氧化剂。在某些方面，所述共溶剂选自净化水、乙醇、丙二醇、甘油、PEG(例如，PEG400、PEG600、PEG800和/或PEG 1000)。

在某些方面，所述表面活性剂或润滑剂选自脱水山梨糖醇三油酸酯、大豆卵磷脂、卵磷脂、油酸、硬脂酸镁和月桂基硫酸钠。

在某些方面，所述防腐剂或抗氧化剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯扎氯铵、西吡氯铵、麝香草酚、抗坏血酸、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、EDTA。

在某些方面，所述喷雾器进一步包括pH调节剂或张度调节剂，其选自氧化钠、氨丁三醇、氨、HCl、H₂SO₄、HNO₃、柠檬酸、CaCl₂、CaCO₃。

可注射的组合物可以含有各种载体诸如植物油、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乳酸乙酯、碳酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、乙醇和多元醇(甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)。对于静脉内注射，可以通过滴注法施用水溶性抗体，由此输注本文描述的组合物和生理上可接受的赋形剂的药物制剂。生理上可接受的赋形剂可以包括例如5％右旋糖、0.9％盐水、林格氏溶液或其它合适的赋形剂。肌肉内制品，例如，本文的组合物的合适可溶性盐形式的无菌制剂，可以溶解在药物赋形剂诸如注射用水、0.9％盐水或5％葡萄糖溶液中并施用。

在一个方面，通过位点特异性的或靶向的局部递送技术施用所述组合物。位点特异性的或靶向的局部递送技术的例子包括所述组合物的各种可植入蓄池来源或局部递送导管，诸如输注导管、留置导管或针头导管、气管内导管、支气管内导管、合成的移植物、外膜包裹物、旁路和支架或其它可植入的装置、位点特异性的载体、直接注射或直接应用。参见，例如，PCT公开号WO 00/53211和美国专利号5,981,568。

通过本领域众所周知的方法，可以评估对目标疾病/障碍的治疗效力。

联合疗法

本文还提供了使用本文描述的任何组合物和第二治疗剂(诸如本文描述的那些)的联合疗法。本文中使用的术语“联合疗法”包括以依次方式施用这些药剂(例如，所述二苯基化合物和抗病毒剂)，也就是说，其中在不同时间施用每种治疗剂，以及这些治疗剂或至少两种药剂以基本上同时的方式的施用。每种药剂的依次或基本上同时施用可以通过任何适当的途径实现，所述途径包括、但不限于口服途径、静脉内途径、肌肉内、皮下途径、通过粘膜组织直接吸收和肺递送途径。可以通过相同途径或通过不同途径施用所述药剂。例如，可以通过肺递送途径施用第一药剂(例如，本文描述的组合物)，并且可以静脉内施用第二药剂(例如，抗病毒剂)。

另外的药学试剂的例子选自病毒进入抑制剂、病毒脱壳抑制剂、病毒反转录酶抑制剂、病毒蛋白合成抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒整合酶抑制剂、干扰素或它们的组合。病毒进入抑制剂的例子包括、但不限于马拉韦罗、恩夫韦肽、伊巴珠单抗、福坦西韦、普乐沙福、表没食子儿茶素没食子酸酯、维立韦罗、阿拉韦罗、马拉韦罗、曲金刚胺、硝唑尼特、乌米非诺韦和鬼臼毒素。病毒脱壳抑制剂的例子包括、但不限于金刚烷胺、金刚乙胺和普来可那立。反转录酶抑制剂的例子包括、但不限于齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、舒发泰、奈韦拉平、雷特格韦和替诺福韦酯。病毒蛋白酶抑制剂的例子包括、但不限于呋山那韦、利托那韦、阿扎那韦、奈非那韦、茚地那韦、沙奎那韦、沙奎那韦、泛昔洛韦、福米韦生、洛匹那韦、利巴韦林、达芦那韦、奥司他韦和替拉那韦。病毒聚合酶抑制剂的例子包括、但不限于鹅膏毒肽(amatoxins)、利福霉素、阿糖胞苷、非达米星、万寿菊菌毒素、膦甲酸钠、碘苷、喷昔洛韦、索非布韦、曲氟尿苷、伐昔洛韦、伐更昔洛韦、阿糖腺苷和瑞德西韦。病毒整合酶抑制剂的例子包括、但不限于raltegarvir、埃替拉韦、多替拉韦、比卡格韦和卡博特韦。干扰素的例子包括、但不限于I型干扰素、II型干扰素、III型干扰素和聚乙二醇干扰素α-2a。

除非另外指出，否则本文中使用的术语“依次”是指特征在于规则的顺序或次序，例如，如果剂量方案包括组合物和抗病毒剂的施用，则依次剂量方案可以包括在施用抗病毒剂之前、同时、基本上同时或之后施用所述组合物，但是两种药剂将以规则的顺序或次序施用。除非另外指出，否则术语“分开”是指将一个与另一个分开。除非另外指出，否则术语“同时”是指同时发生或完成，即同时施用本发明的药剂。术语“基本上同时”是指所述药剂在彼此的数分钟内(例如，彼此的10分钟内)施用，并且旨在包括联合施用以及连续施用，但如果施用是连续的，则它在时间上分开仅短时间段(例如，医学从业人员分开施用两种化合物所需的时间)。本文中使用的并行施用和基本上同时施用互换使用。依次施用表示在时间上分开施用本文描述的药剂。

联合疗法还可以包括进一步与其它生物活性成分(例如，不同的抗病毒剂)和非药物疗法联合施用本文描述的药剂(例如，所述组合物和抗病毒剂)。

应当理解，本文描述的组合物和第二治疗剂(例如，抗病毒剂)的任何组合可以以任何顺序使用以治疗目标疾病。本文描述的组合可以基于许多因素来选择，所述因素包括、但不限于抑制病毒或与病毒感染相关的至少一种症状的有效性。

用于治疗冠状病毒感染的试剂盒

本公开内容也提供了用于治疗冠状病毒感染的试剂盒。这样的试剂盒可以包括一个或多个容器，所述容器包含本文描述的组合物和任选的也如本文描述的一种或多种第二治疗剂。

在某些方面，所述试剂盒可以包含根据本文描述的任何方法的使用说明书。所包括的说明书可以包含例如施用所述二苯基化合物的描述和任选的施用第二治疗剂以改善病毒感染或病毒感染风险的医学状况的描述。所述试剂盒可以进一步包含基于鉴定个体是否患有疾病或处于疾病的风险中来选择适合用于治疗的个体的描述。在再其它方面，所述说明书包含向处于病毒感染风险中的个体施用本公开内容的一种或多种药剂的描述。

涉及使用所述二苯基化合物来实现预期治疗效果的说明书通常包括关于用于预期治疗的剂量、给药计划和施用途径的信息。所述容器可以是单位剂量，散包装(例如，多次剂量包装)或亚-单位剂量。在本发明的试剂盒中供应的说明书通常是在标签或包装插页(例如，在试剂盒中包括的纸质片材)上的书面说明，但是机器可读的说明书(例如，在磁盘或光存储盘或QR代码上承载的说明书)也是可接受的。

所述标签或包装插页可以指示所述组合物用于预期的治疗用途。可以提供用于实践本文描述的任何方法的说明书。

本发明的试剂盒是在合适的包装中。合适的包装包括、但不限于腔室、管形瓶、瓶子、罐、柔性包装(例如，密封聚酯薄膜或塑料袋)等。还考虑与特定装置组合使用的包装，所述特定装置是诸如吸入器、喷雾器、呼吸机、鼻施用装置(例如，雾化器)或输注装置诸如微型泵。试剂盒可以具有无菌的访问口(例如所述容器可以是静脉内溶液袋或具有可被皮下注射针刺穿的塞子的管形瓶)。所述容器也可以具有无菌的访问口(例如所述容器可以是静脉内溶液袋或具有可被皮下注射针刺穿的塞子的管形瓶)。

试剂盒可以任选地提供另外的组分诸如缓冲剂和解释信息。通常，试剂盒包含容器和在所述容器上或伴随所述容器的标签或包装插页。在某些方面，本发明提供了包含上述试剂盒的内容物的制成品。

一般技术

除非另外指出，否则本发明的实践将采用病毒学、分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学和免疫学的常规技术，它们是在本领域的技术范围内。这样的技术在文献中进行了充分解释。

无需进一步阐述，据信，本领域技术人员基于上述描述可以在其最大程度上利用本发明。因此，本文提供的具体方面应被解释为仅仅是示例性的，并且不以任何方式限制本公开内容的其余部分。为了本文提及的目的或主题，本文中引用的所有出版物通过引用并入。在下面详细讨论本公开内容的各个方面。虽然讨论了具体实现，但是应当理解，这仅是出于说明目的而进行。相关领域的技术人员将认识到，可以使用其它组件和配置而不脱离本公开内容的精神和范围。首先应当理解，虽然下面示出了一个或多个方面的示例性实现，但是可以使用任何数目的技术来实现所公开的方法。本公开内容决不应当限于本文所示的示例性实现、附图和技术，但是可以在所附权利要求的范围内及其等同方案的整个范围内进行修改。

实施例

包括以下实施例以证明本公开内容。本领域技术人员应该理解，在下述实施例中公开的技术代表发明人发现的在本公开内容的实践中良好起作用的技术。但是，本领域技术人员考虑到本公开内容应当理解，在不背离本公开内容的精神和范围的情况下，可以对本公开内容做出许多改变并且仍然获得相同或相似的结果，因此所述的所有物质应当被解释为示例性的且没有限制性含义。具体来说，如下所示的一系列实验旨在确定所述二苯基化合物诸如ANAVEX1066(AV1066)是否具有对SARS-CoV-2的预防或治疗活性。本领域技术人员应当理解，这些实验仅用于示例性目的，在抗病毒研究中常规使用的其它方法或实验设计在这里也可适用并且在本公开内容的范围内。

实施例1.二苯基化合物的合成

如在Journal of Medicinal Chemistry(2012),55(22),10241-10261中所公开的，在内部合成了各种二苯基化合物。其整个公开内容以其全部内容并入本文。图1提供了二苯基化合物之一AV1066的合成的示意方案。将如此得到的粗制的二苯基化合物在减压下干燥。从水中重结晶得到纯的二苯基化合物，纯度超过95％。

实施例2.二苯基化合物对SARS-CoV-2的预防活性

在本研究中使用的二苯基化合物是ANAVEX1066(AV1066)的二盐酸盐，ANAVEX1066是ANAVEX 2-73合成的中间体。其在水中的溶解度为4mg/ml，且在DMSO中的溶解度为21mg/ml。材料和样品包括：

·Vero E6

·T-175组织培养瓶

·0.25％胰蛋白酶-EDTA(1X)

·含有Earle氏盐和L-谷氨酰胺的最低基础培养基(MEM)，VWR目录号10-010-CV

·Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水1X

·热灭活的胎牛血清(FBS),BioWest目录号S1620(批号:055G17)

·Greiner Bio-one TC处理过的PS无菌细胞培养12孔平板(目录号07-000-691)

·病毒：SARS相关的冠状病毒2分离物USA-WA1/2020

·A1066:8μM、4μM、2μM和1μM的试验浓度一式三份(12个样品)

·对照：等体积的水或DMSO，一式三份(3个样品)

·瑞德西韦:10μM(3个样品)，其在DMSO中的溶解度是100mg/mL

预防方法包括以下试验步骤：

1)将2.5x10⁵个Vero E6细胞接种到12孔板的每个孔中。

2)让细胞生长过夜。勿涡旋，否则在孔中心的细胞密度会较低。在感染当天细胞是70-90％汇合的。

3)第二天除去培养基，用1ml PBS洗涤每个孔一次

4)添加：

a)0.5ml新鲜培养基(MEM+2％FBS+1％P-S)+0.5ml AV1066(在共1ml中的终浓度:8μM、4μM、2μM和1μM

b)0.5ml新鲜培养基+0.5ml对照(以μl计的样品等同体积量)

c)0.5ml新鲜培养基(MEM+2％FBS+1％P-S)+0.5ml瑞德西韦(在共1ml中的终浓度:μM

5)在37℃温育2小时，并然后除去孔组分

6)向每个孔中加入在MEM+2％FBS中稀释的2.5x10⁴/0.2ml的SARS-CoV-2(MOI＝0.1)。

7)在37℃温育1小时。每15min涡旋平板

8)1小时后，除去病毒，添加：

a)0.5ml新鲜培养基(MEM+2％FBS+1％P-S)+0.5ml AV1066(在共1ml中的终浓度:8μM、4μM、2μM和1μM

b)0.5ml新鲜培养基+0.5ml对照(以μl计的样品等同体积量)

c)0.5ml新鲜培养基(MEM+2％FBS+1％P-S)+0.5ml瑞德西韦(在共1ml中的终浓度:μM

9)在37℃温育2天

10)2天后，从每个孔中收获组分并进行TCID50测定。通过TCID50测定以96孔板格式测量残留病毒，每个病毒稀释度具有3个孔。将收集的样品(处理过的样品、对照样品或仅病毒样品)进行10倍系列稀释(10^-1至10^-7)，用于感染96孔板中的Vero E6细胞。将细胞板在37℃、5％CO2、受控湿度下温育另外3天。2天后，使用MTT测定来确定细胞的生存力。使用Reed-Muench公式确定病毒终点滴度并表示为log₁₀TCID50/ml。通过以下公式计算病毒对数减少，并将结果总结为表2和图2。

对数减少＝Log10(C/T)

C＝从未经处理的对照中回收的平均活病毒

T＝从化合物处理的样品中回收的平均活病毒

如在表2和图2中所示，AV1066以剂量依赖性的方式表现出对SARS-CoV-2的抗病毒活性。在最大浓度(8μM)，与未经处理的对照相比，观察到4.89log减少。作为对比，10μM瑞德西韦表现出5.72log，表明与瑞德西韦相似的抑制效力。

表2:AV1066导致的SARS-CoV-2滴度降低

实施例3.二苯基化合物对SARS-CoV-2感染的治疗活性

进一步试验了二苯基化合物AV1066针对SARS-CoV-2感染的治疗活性。在该实验中，采用与实施例2相同的材料和浓度集合，并且试验步骤包括：

1)将2.5x10⁵个Vero E6细胞接种到12孔板的每个孔中。

2)让细胞生长过夜。勿涡旋，否则在孔中心的细胞密度会较低。

在感染当天细胞是70-90％汇合的。

3)第二天除去培养基，用1ml PBS洗涤每个孔一次

4)向每个孔中添加在MEM+2％FBS中稀释的2.5x10⁴/0.2ml的SARS-CoV-2(MOI＝0.1)

5)每15min涡旋平板

6)1小时后，除去病毒，添加0.5ml新鲜培养基(MEM+2％FBS+1％P-S)。

7)在37℃温育1小时。

8)1小时后，添加：

a)0.5ml AV1066(在共1ml中的终浓度:8μM、4μM、2μM和1μM

b)0.5ml对照(以μl计的样品等同体积量)

c)0.5ml瑞德西韦(在共1ml中的终浓度:μM

9)在37℃温育2天

10)2天后，从每个孔中收获组分并进行TCID50测定。以96孔板格式进行TCID50测定，每个病毒稀释度具有3个孔。将收集的样品(处理过的样品、对照样品或仅病毒样品)进行10倍系列稀释(10^-1至10^-7)，用于感染96孔板中的Vero E6细胞。将细胞板在37℃、5％CO₂、受控湿度下温育另外3天。2天后，使用MTT测定来确定细胞的生存力。使用Reed-Muench公式确定病毒终点滴度并表示为log10 TCID50/ml。

Claims (32)

1.用于抑制或预防冠状病毒感染的方法，所述方法包含给有此需要的受试者施用有效量的式(I)的二苯基化合物、其中间体、其代谢物、其异构体、其酯、其药学上可接受的盐和它们的组合。

其中n是1、2或3的整数；R₁和R₂各自独立地选自氢、C1-6烷基或C2-6烯基和C2-6炔基。

2.权利要求1所述的方法，其中所述有效量的二苯基化合物足以抑制冠状病毒的复制或增殖。

3.权利要求1所述的方法，其中所述受试者具有或疑似具有由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)、严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)或它们的组合造成的冠状病毒感染。

4.权利要求1所述的方法，其中所述二苯基化合物是ANAVEX 1066、其代谢物、其异构体、其药学上可接受的盐或其任何组合。

5.用于治疗受试者中的冠状病毒疾病的方法，所述方法包含给有此需要的受试者施用有效量的式(I)的二苯基化合物、其中间体、其代谢物、其异构体、其酯、其药学上可接受的盐和它们的组合，

其中n是1、2或3的整数；R₁和R₂各自独立地选自氢、C1-6烷基或C2-6烯基和C2-6炔基。

6.权利要求5所述的方法，其中所述受试者具有或疑似具有冠状病毒疾病，其选自严重急性呼吸综合征(SARS)、冠状病毒疾病2019(COVID-19)、中东呼吸综合征(MERS)或它们的组合。

7.权利要求5所述的方法，其中所述二苯基化合物是ANAVEX 1066、其代谢物、其异构体、其药学上可接受的盐或其任何组合。

8.用于降低在受试者中患上冠状病毒感染或发生冠状病毒疾病的风险的方法，所述方法包含给有此需要的受试者施用有效量的二苯基化合物，

其中所述二苯基化合物是式(I)、其中间体、其代谢物、其异构体、其酯、其药学上可接受的盐和它们的组合；

其中n是1、2或3的整数；R₁和R₂各自独立地选自氢、C1-6烷基或C2-6烯基和C2-6炔基；

其中所述有效量足以预防冠状病毒的复制或增殖；且

其中所述冠状病毒是严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)、严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)或它们的组合。

9.权利要求8所述的方法，其中所述二苯基化合物是AV1066、其代谢物、其异构体、其药学上可接受的盐或其任何组合。

10.权利要求1-9中的任一项所述的方法，其中口服地或胃肠外地施用所述二苯基化合物。

11.权利要求1-9中的任一项所述的方法，其中以药物组合物、保健食品组合物或医疗食品组合物的形式施用在组合物中的所述二苯基化合物。

12.权利要求11所述的方法，其中所述组合物是药物组合物，其进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。

13.权利要求1-12中的任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。

14.权利要求13所述的方法，其中所述哺乳动物是人类、猫、狗、牛、猪、鸭或鸡。

15.权利要求14所述的方法，其中所述哺乳动物是小于20岁或超过50岁的人类。

16.权利要求1-15中的任一项所述的方法，其中施用给所述受试者的二苯基化合物的量是约0.5mg至约1000mg。

17.权利要求1-15中的任一项所述的方法，其中施用给所述受试者的二苯基化合物的量是约0.05mg/kg至约5mg/kg。

18.权利要求1-17中的任一项所述的方法，其中以每天3次至每周一次的频率向所述受试者施用二苯基化合物。

19.权利要求1-18中的任一项所述的方法，其中所述受试者已经经历或正在经历一种或多种另外的抗病毒剂的治疗。

20.用于减轻或改善受试者中与冠状病毒疾病有关的症状的方法，所述方法包含给有此需要的受试者施用有效量的式(I)的二苯基化合物、中间体、代谢物、对映异构体、异构体、酯或药学上可接受的盐或它们的任何组合。

其中n是1、2或3的整数；R₁和R₂各自独立地选自氢、C1-6烷基或C2-6烯基和C2-6炔基。

21.权利要求20所述的方法，其中所述与冠状病毒疾病有关的症状包含发热、寒战、咳嗽、呼吸短促、呼吸困难、疲劳、肌肉痛、身体痛、头痛、味觉或嗅觉丧失、咽喉痛、充血或流鼻涕、恶心、呕吐、腹泻、呼吸困难、胸部持续性疼痛或压迫感、新出现的意识错乱、不能醒来或保持清醒或嘴唇或脸色发青。

22.权利要求21所述的方法，其中所述冠状病毒疾病是严重急性呼吸综合征(SARS)、冠状病毒疾病2019(COVID-19)、中东呼吸综合征(MERS)或它们的组合。

23.权利要求20-22中的任一项所述的方法，其中所述二苯基化合物是AV1066、其代谢物、其异构体、其药学上可接受的盐或其任何组合。

24.权利要求20-23中的任一项所述的方法，其中口服地或胃肠外地施用所述二苯基化合物。

25.权利要求20-24中的任一项所述的方法，其中以药物组合物、保健食品组合物或医疗食品组合物的形式施用在组合物中的所述二苯基化合物。

26.权利要求20-25中的任一项所述的方法，其中所述组合物是药物组合物，其进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。

27.权利要求20-26中的任一项所述的方法，其中所述受试者是人类。

28.权利要求27所述的方法，其中所述人类小于20岁或超过50岁。

29.权利要求20-28中的任一项所述的方法，其中施用给所述受试者的二苯基化合物的量是约0.5mg至约1000mg。

30.权利要求20-28中的任一项所述的方法，其中施用给所述受试者的二苯基化合物的量是约0.05mg/kg至约5mg/kg。

31.权利要求20-30中的任一项所述的方法，其中以每天3次至每周一次的频率向所述受试者施用二苯基化合物。

32.权利要求20-31中的任一项所述的方法，其中所述受试者已经经历或正在经历一种或多种另外的抗病毒剂的治疗。