CN117460709A - 可用作染发剂的化合物 - Google Patents

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Abstract

本文中公开的是式(I)的化合物：其中取代基在本文中定义。

Description

可用作染发剂的化合物
技术领域
本发明涉及可以起到为受试者的皮肤或头发提供着色的作用的化合物和包含所述化合物的组合物。本文中公开的化合物可以更易溶于水，和/或更不容易在受试者中引起过敏反应或其它免疫反应，并且还可氧化为黑色和/或浓深色。
背景技术
本说明书中对在先公开的文件的列出或讨论不应当必然被视为承认所述文件为现有技术的一部分或为公知常识。
头发着色和临时的皮肤着色是当今最广泛使用的美容处理之一。在这些处理中使用的很多染料包含不稳定的二官能/三官能芳香胺，其经历氧化聚合以提供期望的色素沉着。然而，深色染料中的主要组分对苯二胺(PPD)或者该二胺的氧化改变和酶促改变可能会是刺激物和非常强效的接触过敏原。这些潜在危及生命的过敏可能会表现为局部或全身接触性过敏，有时伴有严重的水疱形成、瘙痒和面部肿胀以及出现全身性反应例如淋巴结病、哮喘或高铁血红蛋白血症以及发热的可能性。
对苯二胺在2006年被提名为“年度过敏原”。它是一种常见的含胺化合物，特别是用于染发剂和非永久性纹身。PPD可以容易地穿透皮肤，其可以损伤有活力的表皮的细胞并且与皮肤中的免疫细胞相互作用。通过皮肤中的代谢过程或通过非电离辐射(紫外光/可见光/红外光)产生的PPD衍生物也是如此。此外，PPD及其衍生物与角质层中的角质蛋白的相互作用可以形成储库，延长PPD向皮肤更深处的释放，并且使过敏反应、特别是对PPD的过敏反应成为危险且持久的情况。
使用来自标准化的美发师贴片测试系列(Chemotechnique)的1％PPD溶液的实验显示，当石蜡(如所提供的)中包含PPD时，PPD被保护免于氧化。即使在贴片测试2天之后也是如此，这是因为测试区域仍然是无色的。质谱测量已显示，即使在空气中数天之后，石蜡中的PPD贴片测试制剂也不在该制剂中显示任何Bandrowski碱或其它氧化衍生物/代谢衍生物—仅存在母体化合物PPD。然而，过敏患者响应于该PPD制剂而发生明显的局部接触性皮炎。这表明PPD自身为主要过敏原，无论通过半抗原化(haptenation)或者依靠其自身(可能通过Toll样受体激活)。因此，应用无法穿过皮肤屏障并且不包含任何PPD的有色聚合物可以潜在地避免染发剂和临时纹身对皮肤和免疫细胞的严重的毒性作用和引起过敏症的作用。
在商业上，较低致敏的PPD衍生物ME-PPD在2018年上市作为可以替代PPD的更安全的永久性染发剂产品。然而，约30％PPD过敏的个体仍然对ME-PPD发生过敏反应，因此建议他们避免ME-PPD产品。因此，目前对于PPD过敏的个体，似乎没有最佳的PPD无毒性替代物。因此，仍然需要避免此类过敏反应并且可以适合用于对传统着色材料表现出敏感性的受试者的头发着色和临时皮肤着色。
发明内容
以上确认的问题中的一些或全部可以通过本发明来解决。现在将通过参考以下编号的条目来讨论本发明的方面和实施方案。
1.一种式I的化合物或者其生理学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
R1表示被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-10烷基：
卤素、OR2、CN、＝O、＝CH2、NHR2和C1-3烷基，其中后一基团未被取代或被卤素、CN、OR3取代；和
环氧基，条件是仅在R1为C2-10烷基时形成环氧取代基并且R1的两个相邻碳原子与氧原子一起形成所述环氧取代基，
R2表示H或C1-5烷基，所述C1-5烷基未被取代或被一个或多个选自卤素、OR4和CN的取代基取代；并且
R3和R4各自独立地表示H或C1-3烷基。
2.根据条目1的化合物，其中：
R1表示被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-10烷基：
卤素、OR2、CN和C1-3烷基，其中后一基团未被取代或被卤素、CN、OR3取代；和
环氧基，条件是仅在R1为C2-10烷基时形成环氧取代基并且R1的两个相邻碳原子与氧原子一起形成所述环氧取代基，
R2表示H或C1-5烷基，所述C1-5烷基未被取代或被一个或多个选自卤素、OR4和CN的取代基取代；并且
R3和R4各自独立地表示H或C1-3烷基。
3.根据条目1或2的化合物，其中：
R1表示被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-10烷基：
卤素、OR2、CN和C1-3烷基，其中后一基团未被取代或被卤素、CN、OR3取代；和
环氧基，条件是仅在R1为C2-10烷基时形成环氧取代基并且R1的两个相邻碳原子与氧原子一起形成所述环氧取代基，
R2表示C1-5烷基，其未被取代或被一个或多个选自卤素、OR4和CN的取代基取代；并且
R3和R4各自独立地表示C1-3烷基。
4.根据前述条目中任一项的化合物，其中，在式I的化合物中，R1表示C1-6烷基，其被一个或多个选自OR2、CN和环氧基的取代基取代，条件是仅在R1为C2-6烷基时形成环氧取代基并且R1的两个相邻碳原子与氧原子一起形成所述环氧取代基。
5.根据条目4的化合物，其中，在式I的化合物中，R1表示C1-3烷基，其被一个或多个选自OR2、CN和环氧基的取代基取代，条件是仅在R1为C2-3烷基时形成环氧取代基并且R1的两个相邻碳原子与氧原子一起形成所述环氧取代基。
6.根据条目5的化合物，其中，在式I的化合物中，R1表示C1-3烷基，其被一个或多个选自CN和环氧基的取代基取代，条件是仅在R1为C2-3烷基时形成环氧取代基并且R1的两个相邻碳原子与氧原子一起形成所述环氧取代基。
7.根据前述条目中任一项的化合物，其中，当在式I的化合物中存在时，R2表示C1-3烷基，其未被取代或被一个或多个OR4取代基取代。
8.根据条目7的化合物，其中，当在式I的化合物中存在时，R2表示C1-2烷基，其未被取代或被一个或多个OR4取代基取代。
9.根据前述条目中任一项的化合物，其中，当在式I的化合物中存在时，R3和R4各自独立地表示甲基。
10.根据条目1或2的化合物，其中：
R1表示被一个选自以下的取代基取代的C1-4烷基：
OR2、＝O、＝CH2和NHR2；
R2表示H或C1-2烷基，所述C1-2烷基未被取代或被OR4基团取代；
R4表示H或甲基。
11.根据前述条目中任一项的化合物，其中：
(a)R1未被C1-3烷基取代，其中C1-3烷基未被取代或被卤素、CN、OR3取代；和/或
(b)R1表示C1-6烷基，其被一个或多个选自卤素、OR2、CN、＝O、＝CH2、NHR2和环氧基的取代基取代，条件是仅在R1为C2-6烷基时形成环氧取代基并且R1的两个相邻碳原子与氧原子一起形成所述环氧取代基；和/或
(c)R1表示C1-3烷基，其被一个或多个选自卤素、OR2、CN、＝O、＝CH2、NHR2和环氧基的取代基取代，条件是仅在R1为C2-3烷基时形成环氧取代基并且R1的两个相邻碳原子与氧原子一起形成所述环氧取代基；和/或
(d)当存在时，R2表示H或C1-3(例如C1-2)烷基，所述C1-3(例如C1-2)烷基未被取代或被一个或多个OR4取代基取代；和/或
(e)当存在时，R2表示H；和/或
(f)当存在时，R4表示H或C1-2烷基；和/或
(g)当存在时，R4表示H；和/或
(h)当存在时，R3不为H。
12.根据条目1的化合物，其中所述式I的化合物选自以下列表：
(i)2-(2,2-二甲氧基乙氧基)苯-1,4-二胺；
(ii)2-(甲氧基甲氧基)苯-1,4-二胺；
(iii)2-(乙氧基甲氧基)苯-1,4-二胺；
(iv)2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯-1,4-二胺；
(v)2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯-1,4-二胺；
(vi)2-(2,5-二氨基苯氧基)乙腈；
(vii)2-(2-甲氧基乙氧基)苯-1,4-二胺；
(viii)2,5-二氨基苯氧基)甲氧基)甲醇；
(ix)2-(2,5-二氨基苯氧基)乙烷-1-醇；
(x)1-(2,5-二氨基苯氧基)丙烷-2-醇；
(xi)1-(2,5-二氨基苯氧基)丁烷-2-酮；
(xii)2-(丙-1-烯-2-基氧基)苯-1,4-二胺；和
(xiii)2-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯-1,4-二胺，或
其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
13.根据条目1的化合物，其中所述式I的化合物选自以下列表：
(i)2-(2,2-二甲氧基乙氧基)苯-1,4-二胺；
(ii)2-(甲氧基甲氧基)苯-1,4-二胺；
(iii)2-(乙氧基甲氧基)苯-1,4-二胺；
(iv)2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯-1,4-二胺；
(v)2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯-1,4-二胺；
(vi)2-(2,5-二氨基苯氧基)乙腈；和
(vii)2-(2-甲氧基乙氧基)苯-1,4-二胺，或
其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
14.根据条目13的化合物，其中所述式I的化合物选自以下列表：
(a)2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯-1,4-二胺；
(b)2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯-1,4-二胺；
(c)2-(2,5-二氨基苯氧基)乙腈；和
(d)2-(2-甲氧基乙氧基)苯-1,4-二胺，或
其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
15.根据条目14的化合物，其中所述式I的化合物选自以下列表：
(a)2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯-1,4-二胺；和
(b)2-(2,5-二氨基苯氧基)乙腈；
其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
16.根据条目12的化合物，其中所述式I的化合物选自以下列表：
(viii)2,5-二氨基苯氧基)甲氧基)甲醇；
(ix)2-(2,5-二氨基苯氧基)乙烷-1-醇；
(x)1-(2,5-二氨基苯氧基)丙烷-2-醇；
(xi)1-(2,5-二氨基苯氧基)丁烷-2-酮；
(xii)2-(丙-1-烯-2-基氧基)苯-1,4-二胺；和
(xiii)2-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯-1,4-二胺，或
其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
17.根据条目16的化合物，其中所述式I的化合物选自以下列表：
(viii)2,5-二氨基苯氧基)甲氧基)甲醇；
(ix)2-(2,5-二氨基苯氧基)乙烷-1-醇；和
(x)1-(2,5-二氨基苯氧基)丙烷-2-醇，或
其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
18.一种染发或施加临时纹身的方法，所述方法包括施加包含如条目1至17中任一项所述的式I的化合物或生理学上可接受的盐或溶剂化物或者其氧化衍生物的组合物。
19.一种用于染发或对皮肤进行纹身的组合物，其包含：
如条目1至17中任一项所定义的式I的化合物；和水。
20.条目19的组合物，其进一步包含偶联剂。
21.一种成套部件，其包含：
(i)根据条目19或条目20的组合物；和
(ii)包含氧化剂的显色组合物。
附图说明
下文中参考附图更全面地描述本公开的某些实施方案。
图1.N1-N13对HaCaT皮肤细胞的细胞存活率曲线。该图由y轴(线性刻度)上的细胞存活率％和x轴(对数刻度)上的浓度表示。
图2.24h的温育之后N1-N13的平均肽消耗百分比(半胱氨酸1:10/赖氨酸1:50)。数据表示一式三份的平行测定(replicate)的平均值±s.d，ns；不显著，**；p值<0.01，***；p值<0.001。#表示来自J Hazard Mat.,2021,402,123712的数据。
图3i和图3ii.从在Franz扩散池中进行的猪皮肤渗透研究中获得的N1-N13衍生物的平均累积量分布(mean cumulative amount profile)。合成衍生物A.N1、B.N2、C.N3、D.N4、E.N5、F.N6、G.N7、H.N8、I.N9、J.N10、K.N11、L.N12、M.N13的累积量分布。皮肤数据为6次平行测定的平均值±s.d.。
图4.与PPD、ME-PPD和PTD相比，N1-N13的皮肤渗透，表示为应用的化合物剂量的百分比。A.供体室中的母体化合物回收率，B)母体化合物渗透，C.皮肤中的母体化合物回收率。数据为6次平行测定的平均值±s.d.，**p<0.01。#表示来自J Hazard Mat.,2021,402,123712的数据。
图5i和图5ii.来自皮肤渗透研究的N1-N13的提取的离子色谱图(XIC)。(A)N1的XIC、(B)N2的XIC、(C)N3的XIC、(D)N4的XIC、(E)N5的XIC、(F)N6的XIC、(G)N7的XIC、(H)N8的XIC、(I)N9的XIC、(J)N10的XIC、(K)N11的XIC、(L)N12的XIC、(M)N13的XIC。
图6.通过新型染发剂和标准品诱导IL-8和IL-1α。数据表示6次独立实验的平均值±SD。数据为6次平行测定的平均值±S.D，**p<0.01，***p<0.001，与阴性对照相比的差异。PPD、MEPPD和PTD的数据来自J Hazard Mat.,2021,402,123712。
图7i至图7iii.N1-N13对THP-1细胞的CD54表达水平和CD86表达水平，THP-1细胞以1×106个细胞/mL接种，用各化学物质以基于CV75的8个剂量进行处理。(A)DNCB(阳性对照)、(B)SLS(阴性对照)、(C)PPD、(D)ME-PPD、(E)PTD、(F)N1、(G)N2、(H)N3、(I)N4、(J)N5、(K)N6、(L)N7、(M)N8、(M)N9、(O)N10、(P)N11、(Q)N12和(R)N13，持续24小时并且用抗体染色。CD54表达和CD86表达使用流式细胞术来测量。该图在主要y轴和次要y轴上表示％RFI值和％细胞存活率值并且在x轴上表示化合物浓度。虚线和点线分别表示OECD截止范围为％RFI≥200(CD54)或％RFI≥150(CD86)。％RFI值为3次实验的平均值±SEM值。
图8i至图8iv.染发剂组成以及在将N1-N13衍生物施加至经漂白的头发样品之后的最终颜色。
具体实施方式
本发明通过使用保留染色作用(伴有或不伴有氧化)但是避免与PPD和/或其氧化产物相关的致敏问题的PPD的类似物克服了上述问题。即，下文中公开的化合物在用于染发或对皮肤进行着色的目的时不会引起受试者的过敏反应或其它免疫反应。
因此，根据本发明的第一方面，提供了式I的化合物或者其生理学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
R1表示被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-10烷基：
卤素、OR2、CN、＝O、＝CH2、NHR2和C1-3烷基，其中后一基团未被取代或被卤素、CN、OR3取代；和
环氧基，条件是仅在R1为C2-10烷基时形成环氧取代基并且R1的两个相邻碳原子与氧原子一起形成所述环氧取代基，
R2表示H或C1-5烷基，其未被取代或被一个或多个选自卤素、OR4和CN的取代基取代；并且
R3和R4各自独立地表示H或C1-3烷基。
在本文中的实施方案中，可以将词语“包含”解释为需要所提及的特征，但是不限制其它特征的存在。可选地，词语“包含”还可以涉及仅列出的组分/特征旨在存在的情形(例如词语“包含”可以由短语“由......组成”或“基本上由......组成”替代)。明确地设想了更宽和更窄的解释均可以应用于本发明的所有方面和实施方案。换言之，词语“包含”及其同义词可以由短语“由......组成”或短语“基本上由......组成”或其同义词替代，并且反之亦然。
本文中(在本发明的任何方面或实施方案中)对式I的化合物的提及包括对此类化合物本身、对此类化合物的互变异构体以及对此类化合物的生理学上可接受的盐或溶剂化物或氧化衍生物的提及。
可以提及的生理学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。此类盐可以通过常规方式来形成，例如通过式I的化合物的游离酸形式或游离碱形式与1当量以上的合适的酸或碱任选在溶剂中或在盐不溶于其中的介质中反应，然后使用标准技术(例如在真空中，通过冷冻干燥或通过过滤)除去所述溶剂或所述介质。还可以通过例如使用合适的离子交换树脂将盐形式的式I的化合物的抗衡离子与另一抗衡离子交换来制备盐。
生理学上可接受的盐的实例包括源自无机酸和有机酸的酸加成盐，以及源自金属例如钠、镁或者优选钾和钙的盐。
酸加成盐的实例包括与以下形成的酸加成盐：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、芳基磺酸(例如苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸和对甲苯磺酸)、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸(例如D-葡萄糖酸)、葡萄糖醛酸(例如D-葡萄糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸(例如(-)-L-苹果酸)、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、偏磷酸、甲磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸(orotic acid)、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、酒石酸(例如(+)-L-酒石酸)、硫氰酸、十一碳烯酸和戊酸。
盐的具体实例为源自无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐；源自有机酸例如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡萄糖酸、琥珀酸、芳基磺酸的盐；和源自金属例如钠、镁或者优选钾和钙的盐。
如上所述，式I还涵盖化合物和它们的盐的任意溶剂化物。优选的溶剂化物为通过将无毒性的药学上可接受的溶剂(以下称为溶剂化溶剂)的分子引入本发明的化合物的固态结构(例如晶体结构)而形成的溶剂化物。此类溶剂的实例包括水、醇(例如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲亚砜。可以通过将本发明的化合物用包含溶剂化溶剂的溶剂或溶剂混合物重结晶来制备溶剂化物。在任何给定情况下是否形成溶剂化物可以通过使用公知的标准技术例如热重分析(TGE)、差示扫描量热法(DSC)和X射线晶体学对化合物的晶体进行分析来确定。
溶剂化物可以为化学计量的或非化学计量的溶剂化物。特别优选的溶剂化物为水合物，并且水合物的实例包括半水合物、一水合物和二水合物。
关于溶剂化物以及用于制备和表征它们的方法的更详细的讨论，参见Bryn等人，Solid-State Chemistry of Drugs，第二版，由SSCI,Inc of West Lafayette,IN,USA出版，1999，ISBN 0-967-06710-3。
如本文中所定义的式I的化合物的“氧化衍生物”为可以从暴露于例如过氧化氢等氧化剂的式I的化合物获得的化合物。将理解的是，所得氧化化合物可以与PPD的氧化产物类似。
为了简洁起见，式I的化合物以及此类化合物的生理学上可接受的盐、溶剂化物和氧化衍生物在下文中共同称为“式I的化合物”。
式I的化合物可以包含双键并且因此可以作为各个单独的双键的E(entgegen)和Z(zusammen)几何异构体存在。所有此类异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。
式I的化合物可以作为位置异构体存在并且还可以表现出互变异构现象。所有互变异构形式及其混合物均包括在本发明的范围内。
式I的化合物可以包含一个或多个不对称碳原子并且因此可以表现出光学和/或非对映异构现象。非对映异构体可以使用常规技术例如色谱法或分级结晶来分离。可以通过使用常规技术例如分级结晶或HPLC分离化合物的外消旋混合物或其它混合物来分离各种立体异构体。可选地，所需的光学异构体可以通过如下来制成：使适当光学活性的起始物料在不会引起外消旋或差向异构化的条件下反应(即‘手性池’方法)，使适当的起始物料与随后可以在合适的阶段通过衍生化(即拆分，包括动态拆分)除去的‘手性助剂’反应，例如与单一手性酸(homochiral acid)反应、然后通过常规手段例如色谱法分离非对映异构衍生物，或者与适当的手性试剂或手性催化剂均在技术人员已知的条件下反应。所有立体异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。
为了避免疑义，在本发明的上下文中，术语“染色”和“纹身”是指对受试者的身体部分例如皮肤(在纹身的情况下)或头发(在染色的情况下)施加美容处理。
如本文中所使用的，术语"受试者"是本领域众所周知的，并且用于本文中意指哺乳动物，包括犬、猫、大鼠、小鼠、猴、牛、马、山羊、绵羊、猪、骆驼、并且最优选人类。该术语不表示特定的年龄或性别。因此，旨在涵盖成年和新生的(在一些情况下)受试者，无论男性还是女性。
将理解的是，可以使用有效量的式I的化合物来实现受试者的染色和/或临时纹身。术语“有效量”是指对所处理的受试者赋予所需的着色效果(例如足以染发或临时地对皮肤进行纹身)的化合物的量。效果可以是客观的(即可通过一些测试或标志物测量)或主观的(即受试者可以看到差异)。
当在本文中使用时，术语“卤素”包括对氟、氯、溴和碘的提及。
除非另有说明，否则术语“烷基”是指未支化或支化的、环状的、饱和或不饱和的(从而形成例如烯基或炔基)烃基，其可以(被例如一个或多个卤素原子)取代或未被取代。在术语“烷基”是指无环基团的情况下，其优选为C1-10烷基，并且更优选C1-6烷基(例如乙基、丙基(例如正丙基或异丙基))、丁基(例如支化或未支化的丁基)、戊基、或者更优选甲基)。在术语“烷基”为环状基团的情况下(其可以为指定基团“环烷基”的情况)，其优选为C3-12环烷基，并且更优选C5-10(例如C5-7)环烷基。更具体地，术语烷基将意指可以(被例如一个或多个卤素原子)取代或未被取代的、未支化或支化的饱和烃基。
在以下非限制性实例中提供本发明的其它方面和实施方案。
在本文中可以提及的本发明的实施方案中，
R1可以表示被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-10烷基：
卤素、OR2、CN和C1-3烷基，其中后一基团未被取代或被卤素、CN、OR3取代；和
环氧基，条件是仅在R1为C2-10烷基时形成环氧取代基并且R1的两个相邻碳原子与氧原子一起形成所述环氧取代基，
R2可以表示H或C1-5烷基，其未被取代或被一个或多个选自卤素、OR4和CN的取代基取代；并且
R3和R4可以各自独立地表示H或C1-3烷基。
在本文中可以提及的本发明的一些实施方案中，R3可以表示C1-3烷基。
在本文中可以提及的本发明的进一步的实施方案中，
R1可以表示被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-10烷基：
卤素、OR2、CN和C1-3烷基，其中后一基团未被取代或被卤素、CN、OR3取代；和
环氧基，条件是仅在R1为C2-10烷基时形成环氧取代基并且R1的两个相邻碳原子与氧原子一起形成所述环氧取代基，
R2可以表示C1-5烷基，其未被取代或被一个或多个选自卤素、OR4和CN的取代基取代；并且
R3和R4可以各自独立地表示C1-3烷基。
在本文中可以提及的式I的实施方案中，可以应用以下中的一者以上：
(a)R1表示C1-6烷基，其被一个或多个选自OR2、CN和环氧基的取代基取代，条件是仅在R1为C2-6烷基时形成环氧取代基并且R1的两个相邻碳原子与氧原子一起形成所述环氧取代基，
任选地，R1可以表示C1-3烷基，其被一个或多个选自CN和环氧基的取代基取代，条件是仅在R1为C2-3烷基时形成环氧取代基并且R1的两个相邻碳原子与氧原子一起形成所述环氧取代基；
(b)当存在于式I的化合物中时，R2表示C1-2烷基，其未被取代或被一个或多个OR4取代基取代；
(c)当存在于式I的化合物中时，R3和R4各自独立地表示甲基。
在式I的进一步的实施方案中，可以应用以下中的一者以上：
(i)R1表示C1-3烷基，其被一个或多个选自OR2、CN和环氧基的取代基取代，条件是仅在R1为C2-3烷基时形成环氧取代基并且R1的两个相邻碳原子与氧原子一起形成所述环氧取代基；
(ii)当存在于式I的化合物中时，R2表示C1-3烷基，其未被取代或被一个或多个OR4取代基取代。
将理解的是，可以选择(a)至(c)和(i)至(ii)中的一者以上。例如，R1可以选自上述(ii)中提供的定义，R2可以按照取代基的最宽泛的一般定义来定义，而R3和R4可以由上述(c)定义。
在本文中可以提及的本发明的进一步的实施方案中：
R1可以表示被一个选自以下的取代基取代的C1-4烷基：
OR2、＝O、＝CH2和NHR2；
R2可以表示H或C1-2烷基，其未被取代或被OR4基团取代；并且
R4可以表示H或甲基。
在本文中可以提及的本发明的更进一步的实施方案中，可以应用(a)至(h)中的一者以上：
(a)R1未被C1-3烷基取代，其中C1-3烷基未被取代或被卤素、CN、OR3取代；和/或
(b)R1表示C1-6烷基，其被一个或多个选自卤素、OR2、CN、＝O、＝CH2、NHR2和环氧基的取代基取代，条件是仅在R1为C2-6烷基时形成环氧取代基并且R1的两个相邻碳原子与氧原子一起形成所述环氧取代基；和/或
(c)R1表示C1-3烷基，其被一个或多个选自卤素、OR2、CN、＝O、＝CH2、NHR2和环氧基的取代基取代，条件是仅在R1为C2-3烷基时形成环氧取代基并且R1的两个相邻碳原子与氧原子一起形成所述环氧取代基；和/或
(d)当存在时，R2表示H或C1-3(例如C1-2)烷基，其未被取代或被一个或多个OR4取代基取代；和/或
(e)当存在时，R2表示H；和/或
(f)当存在时，R4表示H或C1-2烷基；和/或
(g)当存在时，R4表示H；和/或
(h)当存在时，R3不为H。
本身可以提及的其它式I的化合物包括下文中所述实施例的化合物。因此，可以提及的本发明的实施方案包括其中式I的化合物为选自以下列表中的化合物的那些：
(i)2-(2,2-二甲氧基乙氧基)苯-1,4-二胺[N1]；
(ii)2-(甲氧基甲氧基)苯-1,4-二胺[N2]；
(iii)2-(乙氧基甲氧基)苯-1,4-二胺[N3]；
(iv)2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯-1,4-二胺[N4]；
(v)2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯-1,4-二胺[N5]；
(vi)2-(2,5-二氨基苯氧基)乙腈[N6]；
(vii)2-(2-甲氧基乙氧基)苯-1,4-二胺[N7]；
(viii)2,5-二氨基苯氧基)甲氧基)甲醇[N8]；
(ix)2-(2,5-二氨基苯氧基)乙烷-1-醇[N9]；
(x)1-(2,5-二氨基苯氧基)丙烷-2-醇[N10]；
(xi)1-(2,5-二氨基苯氧基)丁烷-2-酮[N11]；
(xii)2-(丙-1-烯-2-基氧基)苯-1,4-二胺[N12]；和
(xiii)2-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯-1,4-二胺[N13]，或
其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
在本文中可以提及的本发明的更具体的实施方案中，包括其中式I的化合物为选自以下列表中的化合物的那些：
(i)2-(2,2-二甲氧基乙氧基)苯-1,4-二胺[N1]；
(ii)2-(甲氧基甲氧基)苯-1,4-二胺[N2]；
(iii)2-(乙氧基甲氧基)苯-1,4-二胺[N3]；
(iv)2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯-1,4-二胺[N4]；
(v)2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯-1,4-二胺[N5]；
(vi)2-(2,5-二氨基苯氧基)乙腈[N6]；和
(vii)2-(2-甲氧基乙氧基)苯-1,4-二胺[N7]，或
其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
在本文中可以提及的本发明的又更具体的实施方案中，包括其中式I的化合物为选自以下列表中的化合物的那些：
(a)2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯-1,4-二胺[N4]；
(b)2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯-1,4-二胺[N5]；
(c)2-(2,5-二氨基苯氧基)乙腈[N6]；和
(d)2-(2-甲氧基乙氧基)苯-1,4-二胺[N7]，或
其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
在本文中可以提及的本发明的又更具体的实施方案中，包括其中式I的化合物为选自以下列表中的化合物的那些：
(a)2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯-1,4-二胺[N4]；和
(b)2-(2,5-二氨基苯氧基)乙腈[N6]；
其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
在本文中可以提及的本发明的又更具体的实施方案中，包括其中式I的化合物为选自以下列表中的化合物的那些：
(viii)2,5-二氨基苯氧基)甲氧基)甲醇[N8]；
(ix)2-(2,5-二氨基苯氧基)乙烷-1-醇[N9]；
(x)1-(2,5-二氨基苯氧基)丙烷-2-醇[N10]；
(xi)1-(2,5-二氨基苯氧基)丁烷-2-酮[N11]；
(xii)2-(丙-1-烯-2-基氧基)苯-1,4-二胺[N12]；和
(xiii)2-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯-1,4-二胺[N13]，或
其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
在本文中可以提及的本发明的又更具体的实施方案中，包括其中式I的化合物为选自以下列表中的化合物的那些：
(viii)2,5-二氨基苯氧基)甲氧基)甲醇[N8]；
(ix)2-(2,5-二氨基苯氧基)乙烷-1-醇[N9]；和
(x)1-(2,5-二氨基苯氧基)丙烷-2-醇[N10]，或
其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
将理解的是，式I的化合物可以用于一种用于染发或(临时地)对皮肤进行纹身的组合物。因此，在本发明的进一步的方面，公开了用于染发或对皮肤进行纹身的组合物，其包含如以上所定义的式I的化合物和水。
本发明中纹身的上下文中的术语“临时”应理解为意指皮肤的临时着色，其可以通过清洗(例如用肥皂清洗纹身)或通过表皮经一段时间的自然脱落来完全或几乎完全除去。
在目前请求保护的本发明的上下文中，“染发”是指应用包含式I的化合物的制剂以实现对如此染色的头发的永久性或半永久性颜色变化。该效果可以在不存在使头发变为金黄色/漂白和/或使式I的化合物氧化的氧化性物质的情况下实现，尽管在本文中描述的一些实施方案中可以存在具有氧化性的物质。
将理解的是，本文中提及的化合物和组合物可以用于永久地染发。在该情况下，效果基本上是永久性的，直至头发长出或被染色为不同的颜色。
组合物可以包含0.0001至20wt％的式I的化合物，余量为水。将理解的是，如以下所讨论的，其它组分可以形成组合物的一部分，因此通常以相对于组合物的总重量范围为约15重量％至约99重量％的量提供水。组合物的pH范围可以为约1.0至14.0，虽然更典型地，组合物的pH范围会为约3.0至约11.0。将理解的是，本文中具体地设想了式I的化合物的组合。为了避免疑义，对“式I的化合物”的提及还涉及其生理学上可接受的盐或溶剂化物、或氧化衍生物。
将理解的是，本文中讨论的组合物可以包含额外的组分，其中额外的组分可以包括但不限于偶联剂、表面活性剂、额外的稀释剂/溶剂、增稠剂和碱化剂。
可以在本文中使用可以与PPD一起使用的任何合适的偶联剂，其中偶联剂形成整个组合物的0.0001至20wt％。合适的偶联剂可以选自包括但不限于以下的组：苯酚、儿茶酚、间氨基苯酚和间苯二胺等，其可以未被取代或者在氨基或苯环上被烷基、羟基烷基和烷基氨基等取代。合适的偶联剂包括3,4-亚甲基二氧基苯酚、3,4-亚甲基二氧基-1-[(β-羟基乙基)氨基]苯、1-甲氧基-2-氨基-4-[(β-羟基乙基)氨基]-苯、1-羟基-3-(二甲基氨基)苯、6-甲基-1-羟基-3[(β-羟基乙基)-氨基]苯、2,4-二氯-1-羟基-3-氨基苯、1-羟基-3-(二乙基氨基)-苯、1-羟基-2-甲基-3-氨基苯、2-氯-6-甲基-1-羟基-3-氨基-苯、1,3-二氨基苯、6-甲氧基-1,3-二氨基苯、6-羟基乙氧基-1,3-二氨基苯、6-甲氧基-5-乙基-1,3-二氨基苯、6-乙氧基-1,3-二氨基苯、1-双(β-羟基乙基)氨基-3-氨基苯、2-甲基-1,3-二氨基苯、6-甲氧基-1-氨基-3-[(β-羟基乙基)氨基]-苯、6-(β-氨基乙氧基)-1,3-二氨基苯、6-(β-羟基乙氧基)-1-氨基-3-(甲基氨基)苯、6-羧基甲氧基-1,3-二氨基-苯、6-乙氧基-1-双(β-羟基乙基)氨基-3-氨基苯、6-羟基乙基-1,3-二氨基苯、1-羟基-2-异丙基-5-甲基苯、1,3-二羟基苯、2-氯-1,3-二羟基苯、2-甲基-1,3-二羟基苯、4-氯-1,3-二羟基苯、5,6-二氯-2-甲基-1,3-二羟基苯、1-羟基-3-氨基-苯、1-羟基-3-(氨基甲酰基甲基氨基)苯、6-羟基苯并吗啉、4-甲基-2,6-二羟基吡啶、2,6-二羟基吡啶、2,6-二氨基吡啶、6-氨基苯并吗啉、1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮、1-羟基萘、1,7-二羟基萘、1,5-二羟基萘、5-氨基-2-甲基苯酚、4-羟基吲哚、4-羟基二氢吲哚、6-羟基吲哚、6-羟基二氢吲哚、及其混合物。本文中可以提及的具体偶联剂包括间苯二酚、1-萘酚、5-氨基-邻甲酚、2-甲基间苯二酚、间氨基苯酚、间苯二胺、1-苯基-3-甲基-吡唑-5-酮、它们的盐或混合物。
如果组合物包含表面活性剂，则表面活性剂可以是阴离子性的、阳离子性的、非离子性的、两性离子性的或两性的。将理解的是，一种或多种表面活性剂可以形成组合物的一部分。当存在时，表面活性剂可以形成组合物的0.01至20wt％。
本文中可以提及的合适的非离子性表面活性剂包括但不限于烷基多糖苷、聚西托醇1000、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、椰油酰胺DEA、椰油酰胺MEA、癸基葡萄糖苷、癸基聚葡萄糖、乙氧基化物、单硬脂酸甘油酯、IGEPAL CA-630、异鲸蜡醇聚醚-20(isoceteth-20)、月桂基葡萄糖苷、麦芽糖苷、单月桂酸甘油酯、抗霉枯草菌素(mycosubtilin)、诺纳德(nonidet)P-40、壬苯醇醚(nonoxynols)、八乙二醇单十二烷基醚、N-辛基β-D-硫代吡喃葡萄糖苷、辛基葡萄糖苷、油醇、PEG-10向日葵甘油酯、五乙二醇单十二烷基醚、聚多卡醇、泊洛沙姆、聚乙氧基化牛脂胺、聚甘油聚蓖麻醇酸酯、聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、硬脂醇、表面活性素(surfactin)、Triton X-100、和吐温80。
本文中可以提及的合适的阳离子性表面活性剂包括但不限于山嵛基三甲基氯化铵(behentrimonium chloride)、苯扎氯铵、苄索氯铵、十二烷基二甲基苄基溴化铵(benzododecinium bromide)、布罗德士(bronidox)、溴化碳苯戊癸铵(carbethopendecinium bromide)、西他氯铵、西曲溴铵、西曲氯铵、十六烷基氯化吡啶、二癸基二甲基氯化铵、二甲基双十八烷基溴化铵、二甲基双十八烷基氯化铵、溴化度米芬(domiphen bromide)、月桂基甲基葡萄糖聚醚-10羟基丙基二甲基氯化铵、奥替尼啶二盐酸盐、奥拉氟、N-油基-1,3-丙二胺、箱鲀毒素(pahutoxin)、硬脂烷氯铵(stearalkoniumchloride)、四甲基氢氧化铵、和通佐溴胺(thonzonium bromide)。
本文中可以提及的合适的两性离子性表面活性剂包括但不限于甜菜碱、N-烷基-N,N-二甲基甘氨酸铵、N-酰基氨基丙基-N,N-二甲基-甘氨酸铵、和2-烷基-3-羧甲基-3-羟基乙基咪唑啉。
本文中可以提及的合适的两性离子性表面活性剂包括但不限于N-烷基甘氨酸、N-烷基丙酸、N-烷基氨基丁酸、N-烷基亚氨基二丙酸、N-羟基乙基-N-烷基酰氨基丙基甘氨酸、N-烷基牛磺酸、N-烷基肌氨酸、2-烷基氨基丙酸、和烷基氨基乙酸。特别优选的两性表面活性剂为N-椰油烷基氨基丙酸盐、椰油酰基氨基乙基氨基丙酸盐、和C12-C18酰基肌氨酸。
除了水以外，根据本发明的组合物还可以包括一种或多种溶剂作为额外的稀释剂物质。通常，选择适合用于本发明的着色组合物的溶剂为可与水混溶并且对皮肤无害。适合用作本文中的额外的稀释剂的溶剂包括C1-C20一元醇或多元醇及其醚、甘油，其中一元醇和二元醇及其醚是优选的。在这些化合物中，包含2至10个碳原子的醇残基是优选的。因此，优选的组包括乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、丙二醇、乙二醇单乙醚及其混合物。这些额外的稀释剂/溶剂可以以总组合物的约0.5％至约20重量％的量存在。
取决于选择的应用，组合物的粘度可能需要为经调整的粘度。例如，这可能是为了满足消费者期望或出于功能性原因(例如，为了使组合物对于特定的应用更容易处理)。这通常通过使用一种或多种增稠剂来实现。可以使用任何合适的增稠剂，例如有机增稠剂和无机增稠剂。
合适的增稠剂包括阴离子性合成聚合物；阳离子性合成聚合物；天然存在的增稠剂，例如非离子性瓜尔胶、硬葡聚糖胶或黄原胶、阿拉伯胶、印度树胶(gum ghatti)、刺梧桐胶、黄蓍胶、角叉菜胶、琼脂、刺槐豆粉、果胶、藻酸盐、淀粉级分、和衍生物例如直链淀粉、支链淀粉和糊精、以及纤维素衍生物(其与本发明的纤维素不同)如，例如，甲基纤维素、羧基烷基纤维素和羟基烷基纤维素；非离子性全合成聚合物，例如聚乙烯醇或聚乙烯基吡咯烷酮；以及无机增稠剂，特别是层状硅酸盐，如，例如，膨润土，特别是蒙皂石，例如胶岭石或锂蒙脱石。将理解的是，以上增稠剂中的一种或多种可以用于本文中所述的组合物。
在本文中所述的组合物中，可以以基于组合物的总重量为0.1重量％至4.5重量％、例如0.15重量％至3.5重量％、例如0.2重量％至2.0重量％的总量使用增稠剂。
组合物的pH范围可以为7.0-10.0(例如9.5-10.0)。如果组合物的pH不在所讨论的应用的所需pH范围内，则可以通过添加一种或多种碱化剂来调节pH。可以用于调节所需pH值的合适的碱化剂可以选自由以下形成的组：氨、烷醇胺、碱性氨基酸、和无机碱化剂例如碱(碱土)金属氢氧化物、碱(碱土)金属偏硅酸盐、碱(碱土)金属磷酸盐和碱(碱土)金属磷酸氢盐。例如，碱化剂可以为Na2CO3。
如果pH碱性过强，则将理解的是，组合物可以进一步包含一种或多种酸以调节pH值。合适的酸为例如有机酸如α-羟基羧酸或者无机酸。
此外，上述组合物还可以包括其它活性物质、辅助物质、和添加剂，如，例如，直链阳离子性聚合物，例如季铵化纤维素醚、具有季铵基团的聚硅氧烷、二甲基二烯丙基氯化铵聚合物、丙烯酰胺-二甲基二烯丙基氯化铵共聚物、用硫酸二乙酯季铵化的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、乙烯基吡咯烷酮-咪唑啉鎓-甲氯化物共聚物、和季铵化聚乙烯醇；两性离子性聚合物和两性聚合物；阴离子性聚合物，如，例如，聚丙烯酸或交联聚丙烯酸；结构化剂(structurant)，例如葡萄糖、马来酸和乳酸；头发调理化合物，如磷脂，例如，卵磷脂和脑磷脂(kephalins)；香水油、异山梨醇二甲酯和环糊精；改善纤维结构的活性物质，特别是单糖、二糖和低聚糖，如，例如，葡萄糖、半乳糖、果糖(fructose)、水果糖(fruit sugar)和乳糖；用于对试剂着色的染料；抗头屑剂，例如吡罗克酮乙醇胺(piroctone olamine)、奥麦丁锌(zinc omadine)和氯咪巴唑(climbazole)；氨基酸和寡肽；动物基和/或植物基的蛋白质水解物，并且为它们的脂肪酸缩合产物或者任选阴离子改性或阳离子改性的衍生物的形式；光稳定剂和紫外线阻断剂；活性物质，例如泛醇、泛酸、泛内酯、尿囊素、吡咯烷酮羧酸及其盐、以及没药醇；多酚，特别是羟基肉桂酸、6,7-二羟基香豆素、羟基苯甲酸、儿茶素、鞣酸、无色花青素、花青素、黄烷酮、黄酮和黄酮醇；神经酰胺或假神经酰胺；维生素、维生素原和维生素前体；植物提取物；脂肪和蜡，例如脂肪醇、蜂蜡、褐煤蜡和石蜡；溶胀剂和渗透剂，例如甘油、丙二醇单乙醚、碳酸盐、碳酸氢盐、胍、脲、以及伯磷酸盐、仲磷酸盐和叔磷酸盐；遮光剂，例如乳胶、苯乙烯/PVP和苯乙烯/丙烯酰胺共聚物、和PEG-3二硬脂酸酯；抛射剂，例如丙烷-丁烷混合物、N2O、二甲醚、CO2和空气。
这些额外物质的选择由技术人员根据所讨论的组合物的所需性质来进行。关于其它任选组分和所述组分的用量，明确地参考技术人员已知的相关手册。额外的活性物质和辅助物质优选在各情况下以基于所讨论的组合物的总重量为0.0001重量％至25重量％、特别是0.0005重量％至15重量％的量用于本发明的药剂。
本文中公开的组合物可以例如以洗剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或泵送泡沫剂(pump foam)的形式生产。因此，取决于应用形式，优选将它们填充至管、容器、瓶、盒、加压容器中或者填充至具有泵式喷雾器(pump spray applicator)的容器中。
在某些实施方案中，以上公开的组合物可以包含式I的化合物的氧化衍生物。在该情况下，可以不需要提供单独的氧化剂。虽然式I的化合物处于未氧化形式的组合物可以原样使用并且提供至少临时的染发效果，但是还设想了氧化剂也可以包括在组合物中(或分开应用)从而使头发变为金黄色并且提供更一致的着色，其可以是永久性的。因此，在本发明的进一步的方面，提供一种成套部件，其包括：
(i)如上所述的组合物；和
(ii)包含氧化剂的显色组合物。
将理解的是，上述组合物优选包含式I的化合物的未氧化形式，尽管也可以使用式I的化合物的氧化形式。
通常，包含上述式I的化合物的组合物可以用于这些成套部件。因此，这里参考以上对这些组合物的描述。
将显色组合物添加至包含式I的化合物的组合物中从而对头发提供金发化/漂白效果，并且可能会引起式I的化合物(如果处于非氧化形式)的氧化。显色组合物可以使用安全用于皮肤和头发的任何合适的氧化剂。本文中可以提及的合适的氧化剂为过氧化氢。可以以落在监管准则内的合适的量提供氧化剂。因此，根据欧盟化妆品指令(1976年7月27日的理事会指令，附件III，第12页)，即用型染发剂中的最大允许浓度为12％(40体积)，并且在护肤制剂中为4wt％。将理解的是，这里提及的成套部件旨在用于染发剂组合物，因此氧化剂在显色剂组合物中可以以0.5wt％至45wt％的量存在，余量为水。
在本发明的进一步的实施方案中，显色剂组合物可以进一步包含表面活性剂、增稠剂和酸化剂。
当存在于显色剂组合物中时，一种或多种表面活性剂可以选自上文中提及的那些。表面活性剂可以以显色剂组合物的0.01wt％至20wt％的量存在。
当存在于显色剂组合物中时，一种或多种增稠剂可以选自上文中提及的那些。增稠剂可以以显色剂组合物的0.01wt％至20wt％的量存在。
显色剂组合物的pH范围可以为2.5-6.9。如果显色剂组合物的pH不在所讨论的应用的所需pH范围内，则可以通过添加一种或多种酸化剂来调节pH。合适的酸化剂包括例如，有机酸例如α-羟基羧酸或者无机酸。
此外，显色剂组合物还可以包括其它活性物质、辅助物质和添加剂，如上文中所述。
如将理解的，本文中公开的化合物可用于染发或在皮肤上提供临时纹身。因此，在本发明的进一步的方面中，提供染发或施加临时纹身的方法，该方法包括施加包含如本文中所述的式I的化合物或者其生理学上可接受的盐或溶剂化物或者氧化衍生物的组合物。
当用于染发时，染发方法可以具有三个步骤：
第一步骤需要使受试者的头发与“组合物”(任选与显色剂混合之后(例如包含氧化剂的组合物))接触；
使混合物在头发中保留约30秒至约60分钟的时间；并且
然后用水和含有表面活性剂的洗发水彻底清洗头发，使头发颜色变化持久。
可以将使用本文中所述的组合物的临时纹身以与海娜纹身(henna tattoo)类似的方式施加至受试者的皮肤。
将结合以下实施例进一步描述本发明，实施例仅出于说明的目的而提出。
实施例
材料和方法
除非另有提及，否则使用所有商用材料而不进行进一步纯化。在室温下，使用DMSO-d6作为溶剂和使用TMS作为内标，在Bruker Ultrashield 300MHz系统、BrukerUltrashield Plus 400MHz系统和Bruker Ultrashield 500MHz系统上记录NMR光谱。参考残余溶剂峰在四甲基硅烷的低场以ppm报告1H和13C化学位移。耦合常数(J)以赫特(Hz)报告并且信号耦合使用以下缩写报告：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰；p，五重峰；q，四重峰；br，宽频共振。在配备有电喷雾电离(ESI)模式和/或大气压化学电离(APCI)模式的Finnigan/MAT 95XL-T光谱仪系统上获得高分辨质谱(HRMS)。
对苯二胺(98.0％)和间苯二酚(≥99.0％)购自Sigma-Aldrich(Singapore)。Schwarzkopf BlondMe Premium Lift 9+漂白粉和Schwarzkopf BlondMe 12％/40vol显色液、Silkpro VitAir系列日常平衡洗发水和Silkpro VitAir系列日常护理发膜(护发素)购自Amazon并且使用而不进行进一步纯化。30％过氧化氢溶液购自Merck(Singapore)。
HPLC级乙腈(99.0％)、来自Fisher Chemical(Fischer Scientific，Belgium)的甲醇(99.0％)、亮氨酸脑啡肽乙酸盐水合物(95.0％)、甲磺酸去铁胺(92.5％)、含赖氨酸的七肽(Ac-RFAAKAA-COOH，95.5％)和含半胱氨酸的七肽(Ac-RFAACAA-COOH，96.05％)购自Peptide 2.0Inc(Chantilly,VA)，购自Sigma-Aldrich(Singapore)。
方案1.C-取代衍生物的合成
表1：N1-N13的化学结构、分子量和cLogP值。*cLogP值使用ChemDraw ultra版本12.0.2计算。
通用过程1：硝基中间体1a-1m的合成
这涉及通过烷基溴的溴基团的亲核取代来合成烷氧基衍生物。
将2-氨基-5-硝基苯酚(0.0065M)溶解在保持在非活性气氛下的5mL DMF中并且将烷基溴(0.00715M，1.1eq)和无水K2CO3(0.00715M，1.1eq)添加至溶液中。将所得红色混合物回流18-24小时，此后在剧烈搅拌下将所得深棕色混合物滴加至饱和NaHCO3溶液中。30分钟后，将混合物用DCM萃取并且将有机层用NaHCO3溶液洗涤3次，用饱和LiCl溶液洗涤3次，并且最后用盐水溶液洗涤。在经无水Na2SO4干燥之后，将溶剂在减压下除去并且将所得混合油在真空中干燥。然后将油状混合物通过使用乙酸乙酯和己烷混合物作为洗脱液的梯度柱色谱来纯化。将化合物用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱，并且溶剂蒸发得到作为亮黄色固体的中间产物(1a-1m)。
通用过程2：C-取代衍生物2a-2m的合成
这涉及硝基向氨基的还原。
将硝基衍生物(0.001M；由通用过程1制备)溶解在无水乙醇(50ml)中，并且向其中添加10％钯碳(0.00012M，0.12eq)。使用Parr反应器将混合物在50psi的氢气下振摇2小时。使用硅藻土垫将反应混合物过滤两次并且将乙醇滤液蒸发以获得作为固体的最终产物(2a-2m)。
实施例1：N1的合成
化合物1a的合成
按照通用过程1使用2-溴-1,1-二甲氧基乙烷作为烷基溴来制备作为黄橙色固体的化合物1a。2-(2,2-二甲氧基乙氧基)-4-硝基苯胺(1a)：收率：2.0g(86.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10(dd,J＝2.4Hz,8.8Hz,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.25(s,2H),4.68(t,J＝6.9Hz,1H),4.23(d,J＝4.8Hz,2H),3.32(s,6H)。
化合物2a(N1)的合成
由化合物1a按照通用过程2制备作为深棕色固体的化合物2a。2-(2,2-二甲氧基乙氧基)苯-1,4-二胺(2a)：收率：0.98g(98.0％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.05(s,2H),7.75(dd,J＝2.4Hz,8.8Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H),4.75(s,2H),4.56(t,J＝5.2Hz,1H),4.08(d,J＝4.8Hz,2H),3.37(s,6H).13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ146.1,143.3,135.6,119.9,111.2,107.6,101.7,68.4,53.8。HRMS(ESI)：C10H16N2O3[M+H]+的计算值：213.1155，观测值：213.1165，质量误差(ppm)：4.6。HPLC纯度(254nm)；99.249％，洗脱液：90％ACN/NH4OAc，tR＝21.688min。
实施例2：N2的合成
化合物1b的合成
按照通用过程1使用溴甲基甲基醚作为烷基溴来制备作为黄色固体的化合物1b。2-(甲氧基甲氧基)-4-硝基苯胺(1b)：收率：2.3g(66.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(dd,J＝2.4Hz,8.6Hz,1H),7.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.36(s,2H),5.98(s,2H),3.40(s,3H)。
化合物2b(N2)的合成
由化合物1b按照通用过程2制备作为黑色固体的化合物2b。2-(甲氧基甲氧基)苯-1,4-二胺(2b)：收率：0.92g(92.0％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.29(s,2H),7.72(dd,J＝2.4Hz,8.8Hz,1H),7.46(d,J＝2.4Hz,1H),6.48(d,J＝8.8Hz,1H),5.47(s,2H),4.69(br,2H),3.35(s,3H).13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ143.7,142.9,138.6,119.9,112.3,110.0,93.8,59.6。HRMS(ESI)：C8H12N2O2[M+H]+的计算值：169.0859，观测值：169.0858，质量误差(ppm)：0.5。HPLC纯度(254nm)；99.500％，洗脱液：90％ACN/NH4OAc，tR＝16.002min。
实施例3：N3的合成
化合物1c的合成
按照通用过程1使用氯甲基乙基醚作为烷基溴来制备作为黄棕色固体的化合物1c。2-(乙氧基甲氧基)-4-硝基苯胺(1c)：收率：2.4g(76.0％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(dd,J＝2.4Hz,8.8Hz,1H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.51(s,2H),5.54(s,2H),3.85(q,J＝6.8Hz,2H),1.32(t,J＝7.4Hz,3H)。
化合物2c(N3)的合成
由化合物1c按照通用过程2制备作为黑色固体的化合物2c。2-(乙氧基甲氧基)苯-1,4-二胺(2c)：收率：0.94g(94.0％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(dd,J＝2.4Hz,8.8Hz,1H),6.65(d,J＝8.8Hz,1H),5.31(s,2H),3.74(q,J＝6.8Hz,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(400MHz，CDCl3)δ143.9,143.1,138.7,120.1,112.5,110.2,93.9,65.0,15.2。HRMS(ESI)：C9H14N2O2[M+H]+的计算值：183.1492，观测值：183.1494，质量误差(ppm)：-1.2。HPLC纯度(254nm)；99.172％，洗脱液：90％ACN/NH4OAc，tR＝27.659min。
实施例4：N4的合成
化合物1d的合成
按照通用过程1使用1-溴-2,3-环氧基丙烷作为烷基溴来制备作为黄色固体的化合物1d。4-硝基-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯胺(1d)：收率：3.2g(68.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(dd,J＝2.4Hz,8.8Hz,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.47(s,2H),5.05(d,J＝2.4Hz,1H),4.69(t,J＝6.9Hz,1H),4.0-4.1(m,1H),3.83-3.92(m,1H),3.48-3.50(m,1H).4.13-4.18(m,1H),3.99-4.05(m,2H),3.49-3.55(m,2H)。
化合物2d(N4)的合成
由化合物1d按照通用过程2制备作为米色固体的化合物2d。2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯-1,4-二胺(2d)：收率：0.96g(96.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s,2H),7.74(dd,J＝2.4Hz,8.8Hz,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),6.66(d,J＝8.8Hz,1H),4.69(s,2H),4.08-4.12(m,1H),3.83-3.92(m,2H),3.47-3.51(m,2H).13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ146.3,140.0,127.9,115.8,107.6,101.9,67.9,62.0,53.8。HRMS(ESI)：C9H12N2O2[M+H]+的计算值：181.0886，观测值：181.0880，质量误差(ppm)：-3.3。HPLC纯度(254nm)；97.2％，洗脱液：90％ACN/NH4OAc，tR＝22.467min。
实施例5：N5的合成
化合物1e的合成
按照通用过程1使用1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷作为烷基溴来制备作为黄棕色固体的化合物1e。2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-4-硝基苯胺(1e)：收率：0.78g(78.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(dd,J＝2.4Hz,8.8Hz,1H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.31(s,2H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.78(t,J＝6.4Hz,2H),3.61(t,J＝6.4Hz,2H),3.46(t,J＝6.4Hz,2H),3.21(s,3H)。
化合物2e(N5)的合成
由化合物1e按照通用过程2制备作为深棕色固体的化合物2e。2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯-1,4-二胺(2e)：收率：0.92g(92.0％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝2Hz,1H),7.09(dd,J＝2Hz,8.4Hz,1H),4.35(t,J＝4Hz,2H),3.96(t,J＝4Hz,2H),3.75-3.77(m,2H),3.63-3.65(m,2H),3.36(s,3H).13C NMR(400MHz，D2O)δ152.3,132.3,125.1,119.7,115.5,108.0,70.9,69.5,68.6,68.2,58.0。HRMS(ESI)：C11H18N2O3[M+H]+的计算值：227.1390，观测值：227.1392，质量误差(ppm)：-0.8。HPLC纯度(254nm)；99.063％，洗脱液：90％ACN/NH4OAc，tR＝24.725min。
实施例6：N6的合成
化合物1f的合成
按照通用过程1使用溴乙腈作为烷基溴来制备作为橙色固体的化合物1f。2-(2-氨基-5-硝基苯氧基)乙腈(1f)：收率：0.52g(52.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(dd,J＝8.6Hz,2.4Hz,1H),7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),6.34(s,2H),4.71(s,2H)。
化合物2f(N6)的合成
由化合物1f按照通用过程2制备作为紫色结晶固体的化合物2f。2-(2,5-二氨基苯氧基)乙腈(2f):收率：0.94g(94.0％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(s,2H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),6.15-6.19(m,2H),4.87(s,2H),4.41(s,2H).13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ164.9,143.9,127.4,127.0,117.5,116.8,111.8,67.1。HRMS(ESI)：C8H9N3O[M+H]+的计算值：164.0580，观测值：164.0579，质量误差(ppm)：0.9。HPLC纯度(254nm)；98.988％，洗脱液：90％ACN/NH4OAc，tR＝13.843min。
实施例7：N7的合成
化合物1g的合成
按照通用过程1使用1-溴-2-甲氧基乙烷作为烷基溴来制备作为黄色固体的化合物1g。2-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯胺(1g)：收率：0.88g(88.0％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.0(dd,J＝8.8Hz,2.6Hz,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.38(s,2H),4.35(t,J＝6.8Hz,2H),3.85(t,J＝6.8Hz,2H),3.18(s,3H)。
化合物2g(N7)的合成
由化合物1g按照通用过程2制备作为米色固体的化合物2g。2-(2-甲氧基乙氧基)苯-1,4-二胺(2g)：收率：0.98g(98.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.1(s,2H),7.74(dd,J＝2Hz,8.8Hz,1H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),4.76(s,2H),4.19(t,J＝4.4Hz,2H),3.71(t,J＝4.8Hz,2H),3.35(s,3H).13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ146.2,143.6,135.6,119.8,111.1,107.1,70.2,68.1,58.2。HRMS(ESI)：C9H14N2O2[M+H]+的计算值：183.1128，观测值：183.1127，质量误差(ppm)：0.8。HPLC纯度(254nm)；98.348％，洗脱液：90％ACN/NH4OAc，tR＝27.102min。
化合物1h的合成
按照通用过程1使用2(溴甲氧基)甲醇作为烷基溴来制备作为黄橙色固体的化合物1h。(2-氨基-5-硝基苯氧基)甲氧基)甲醇(1h)：收率：0.8g(84％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),6.34(s,2H),4.08(s,1H),5.98(s,2H),5.65(s,2H)。
化合物2h(N8)的合成
由化合物1h按照通用过程2制备作为深棕色固体的化合物2h。((2,5-二氨基苯氧基)甲氧基)甲醇(2h)：收率：0.75g(75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.34(d,J＝2.0Hz,1H),6.20(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),5.82(s,2H),5.40(s,2H),4.72(br,4H),4.08(s,1H)。13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ148.0,141.0,127.0,117.5,109.0,98.8,88.2,87.5。
化合物1i的合成
按照通用过程1使用2-溴乙醇作为烷基溴来制备作为黄橙色固体的化合物1i。2-(2-氨基-5-硝基苯氧基)乙烷-1-醇(1i)：收率：1.2g(78％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.64(d,J＝2.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),6.32(s,2H),4.86(s,1H),4.30(t,J＝6.4Hz,2H),3.60(t,J＝6.2Hz,2H)。
化合物2i(N9)的合成
由化合物1i按照通用过程2制备作为棕色固体的化合物2i。2-(2,5-二氨基苯氧基)乙烷-1-醇(2i)：收率：0.82g(82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.70(d,J＝7.8Hz,1H),6.29(d,J＝2.2Hz,1H),5.65(dd,J＝8.5Hz,2.0Hz,1H),4.90(s,2H),4.70(br,4H),4.33(t,J＝6.8Hz,3H),3.72(t,J＝7.0Hz,3H)。13CNMR(400MHz，DMSO-d6)δ146.0,141.5,128.2,118.5,109.2,100.8,90.0,61.2。
化合物1j的合成
按照通用过程1使用1-溴丙烷-2-醇作为烷基溴来制备作为橙色固体的化合物1j。1-(2-氨基-5-硝基苯氧基)丙烷-2-醇(1j)：收率：1.4g(80％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.68(d,J＝2.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.42(s,2H),5.30(s,1H),4.16-4.19(m,1H),3.90-3.94(m,2H),1.06-1.09(m,3H)。
化合物2j(N10)的合成
由化合物1h按照通用过程2制备作为棕色固体的化合物2j。1-(2,5-二氨基苯氧基)丙烷-2-醇(2j)：收率：0.65g(65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.72(d,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),6.32(d,J＝2.4Hz,1H),5.76(dd,J＝8.8Hz,1H),5.25(s,1H),4.80(br,4H),4.17-4.20(m,1H),3.90-3.94(m,2H),1.06-1.09(m,3H)。13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ146.0,141.4,128.0,118.0,109.2,100.7,77.0,66.5,19.5。
化合物1k的合成
按照通用过程1使用1-溴-2-丁酮作为烷基溴来制备作为黄色固体的化合物1k。1-(2-氨基-5-硝基苯氧基)丁烷-2-酮(1k)：收率：0.9g(93％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76(dd,J＝8.6Hz,2.4Hz,1H),7.62(d,J＝2.4Hz,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),6.36(s,2H),5.24(s,2H),2.58(q,J＝8.8Hz,2H),1.12(t,J＝6.9Hz,3H)。
化合物2k(N11)的合成
由化合物1k按照通用过程2制备作为深棕色固体的化合物2k。1-(2,5-二氨基苯氧基)丁烷-2-酮(2k)：收率：0.58g(58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.40(d,J＝8.0Hz,1H),6.32(d,J＝2.0Hz,1H),5.92(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),4.95(s,2H),5.02(s,2H),2.36(q,J＝8.6Hz,2H),1.14(t,J＝7.4Hz,3H)。13CNMR(400MHz，DMSO-d6)207.0,148.0,141.0,128.0,118.5,109.7,100.4,80.0,32.0,8.2。
化合物1l的合成
按照通用过程1使用2-溴丙烯作为烷基溴来制备作为黄棕色固体的化合物1l。4-硝基-2-(丙-1-烯-2-基氧基)苯胺(1l)：收率：1.5g(88％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),6.54(s,2H),4.15(s,1H),4.48(s,1H),1.92-1.96(m,3H)。
化合物2l(N12)的合成
由化合物1l按照通用过程2制备作为棕色固体的化合物2l。2-(丙-1-烯-2-基氧基)苯-1,4-二胺(2l)：收率：0.57g(57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.28(d,J＝8.0Hz,1H),6.10(d,J＝2.0Hz,1H),5.50(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),4.76(br,4H),4.50(s,1H),4.10(s,1H),1.90-1.93(m,3H)。13C NMR(400MHz，DMSO-d6)158.5,143.0,141.2,129.5,117.5,111.0,103.0,90.5,21.5。
化合物1m的合成
按照通用过程1使用2-溴-N-甲基乙胺作为烷基溴来制备作为黄橙色固体的化合物1m。2-(2-(甲基氨基)乙氧基)-4-硝基苯胺(1m)：收率：1.1g(85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.66(d,J＝2.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.40(s,2H),5.58(s,1H),4.20(t,J＝6.8Hz,2H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H),3.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物2m(N13)的合成
由化合物1m按照通用过程2制备作为深棕色固体的化合物2m。2-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯-1,4-二胺(2m)：收率：0.61g(61％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.65(d,J＝8.0Hz,1H),6.29(d,J＝2.0Hz,1H),5.65(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),4.72(br,4H),5.48(s,1H),4.12(t,J＝6.8Hz,2H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H),3.20(t,J＝7.2Hz,3H)。13C NMR(400MHz，DMSO-d6)145.5,140.3,127.2,117.4,108.5,100.0,68.5,51.5,36.0。
实施例8：染发剂的溶解度测定和与PPD化合物的比较
将合成的化合物的溶解度特征与如WO 2019/098948中所述的之前的化学物质库进行比较。
热力学溶解度测定
这些化合物的水溶解度(pH＝7)使用改进的摇瓶法和LC-MS/MS来测量。将各染发剂添加至包含Milli-Q水(1mL)的2mL玻璃小瓶中以在25℃下形成沉淀物。然后，使混合物经历溶解-平衡阶段。将小瓶在25℃下以300rpm振摇24h。通过以23,000g离心20min来分离沉淀物。随后，将0.5mL上清液转移至1mL Eppendorf管中，并且如上所述再次将其离心。然后将上清液用于LC-MS/MS分析。Agilent 1290Infinity超高压液相色谱(UHPLC)二元泵、自动进样器、真空脱气机和柱温箱(Agilent Technologies Inc.，Santa Clara，CA，USA)和ACQUITY UPLC BEH C18，1.7μM，2.1×100mm柱(Waters，Mildord，MA，USA)用于色谱分离。
通过使用配备有AB Sciex Turbo Ion Spray接口、以三重四极杆正模式(ESI+)操作的AB SCIEX QTRAP 5500串联质谱(MS/MS)系统(AB SCIEX，Framingham，MA，USA)来进行质谱分析。数据的获取和分析使用进行所有色谱峰积分的Analyst软件版本1.4.2(AppliedBiosystems)来进行。对于各染发剂，建立了由四种浓度构成的标准曲线。
溶剂A由在Milli-Q水中的0.1％[v/v]甲酸构成，而溶剂B由在乙腈中的0.1％[v/v]甲酸构成。使用以0.6mL/min泵送的流动相梯度来从柱中洗脱染发剂。用于洗脱的HPLC梯度曲线程序在表2中列出。将柱平衡1min，使总运行时间为5min。对于所有衍生物，进样体积均为5.0μL。为了防止化合物积聚在针上，每个样品使用在ACN中的50％甲醇清洗针30s。
表2.使用ACQUITY UPLC BEH C18柱的N1-N13的HPLC梯度曲线。
结果
与先前的系列化学物质PPD 1-PPD 16相比，合成的化合物N1-N13显示出示例性溶解度特征。在PPD系列中，没有化学物质显示出水溶性(表4)。相比之下，N1-N13显示出32-100mg/ml的比PPD更高的溶解度特征(表3)。总体而言，新型化合物N1-N13显示出比PPD高1.5至2.5倍的溶解度，由此证实了该系列的亲水性。与PPD的4％(40mg/mL)相比，化合物N1、N2、N5、N6、N8、N10显示溶解度为8.5％至10％(78-100mg/mL)。化合物N3、N4、N7和N9显示溶解度为约6.5％至7.2％(65至72mg/mL)。相比之下，化合物N12和N13显示低于PPD的溶解度特征，在不受理论束缚的情况下，这被认为是由于化学物质的疏水性。
表3：合成的化合物的溶解度数据。#cLogP：使用Chemdraw Professional 15.0计算的LogP，#使用ACD/Chemsketch版本14.0计算的摩尔体积。
所有值均由3次单独测定获得。
表4：旧系列的库的化学结构、溶解度数据。
实施例9：对HaCaT细胞的MTT测定
方法
将HaCaT(人类、成人、低钙、高温、皮肤角化细胞)细胞悬浮液调整为每孔5×103个细胞并且接种在96孔板中，然后在37℃下用5％CO2温育。24h后，制备在高压灭菌的Milli-Q水中的N1-N13的10mM储备溶液并且将连续稀释的浓度添加到孔中。对各浓度进行6次平行测定，并且使用仅具有培养基且不具有化合物的接种孔作为对照，同时使用仅具有培养基的孔作为空白。将板温育72h，此后添加100μL MTT试剂，并且在添加100μL DMSO之前将板进一步温育3h。随后，将板振摇20min，然后使用Bio-Tek酶标仪测定570nm处的吸光度。
结果
错误！未找到引用源。A&1B示出HaCaT细胞在暴露于各种浓度的N1-N13之后的细胞存活率百分比。表5为N1-N13的细胞毒性特征与已公开数据PPD、ME-PPD和PTD(J HazardMat.,2021,402,123712)的比较。选择辛伐他汀作为阳性对照，这是由于其被充分证明的对HaCaT细胞的细胞毒性作用。该发现显示引入在PPD邻位上取代的给电子的-O-R’基团可以改善化合物的细胞毒性。所有衍生物N1-N13均显示更好的细胞毒性特征，具有高于PPD(IC50＝23.45μM)的IC50值。
表5：N1-N13的IC50值。#表示来自J Hazard Mat.,2021,402,123712的数据。
染发剂 IC50/μM
PPD# 23.45
ME-PPD# 334.5
PTD# 73.13
N1 508.3
N2 297.1
N3 457.0
N4 578.0
N5 43.3
N6 >1000
N7 33.5
N8 218.9
N9 271.6
N10 282.8
N11 195.6
N12 127.4
N13 120.4
辛伐他汀#(阳性对照) 9.27
实施例10：直接肽反应性测定
DPRA温育
对N1-N13一式三份进行测定，使用用于制备化合物储备溶液的各溶剂作为对照。准备20mM的储备浓度而不是由OECD推荐的100mM，这是由于化合物的短缺。新鲜制备温育混合物的各种成分以防止可能会造成结果的变化的稳定性问题。制备推荐的肽与测试化合物比例对于半胱氨酸七肽为1:10并且对于赖氨酸七肽为1:50的温育混合物(OECD。测试No.442C：In Chemico Skin Sensitisation 2020)，然后在25℃下、在振荡培养箱中温育24h(Toxicol Sci.2012；129(2):421-31)。
在24h时，将温育混合物用75μL包含200μM亮氨酸脑啡肽(内标)的95％ACN/H2O淬灭。对于半胱氨酸DPRA，将100μL淬灭的混合物加入至90μL 2％ACN/H2O和10μL新鲜制备的0.016mM 1,4-二硫苏糖醇(DTT)溶液中。DTT通过防止硫醇基团的二聚和二加合物向单加合物的降解来保持硫醇基团的完整性。然后将该第二混合物在40℃下、在振荡培养箱中温育30min。对于赖氨酸DPRA，将10μL淬灭的混合物加入至190μL 2％ACN/H2O中。将所有200μL混合物转移至96孔板中并且送去用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)进行分析。
结果
与PPD相比，N1-N13的DPRA结果均显示更低的平均肽消耗百分比(即更低的致敏潜力)。N1-N4、N6和N8-N10显示弱致敏潜力，具有最低的平均肽消耗值(分别为17.2±2.3％至22.5±1.9％)。当与商购可得的PPD、ME-PPD和PTD比较时，N5、N7和N11-N13显示中等的致敏潜力。
可以观察到，具有较长的链和较多二醚取代基(例如N5)和高度亲电子的烯柄(alkene handle)(例如N12)的R基团对亲核肽显示较高的反应性，因此作为邻位上的R’取代基是不太适宜的基团。具有取代基烯基侧链的N12显示最高的反应性(43.7±4.0％)。相比之下，被CN取代的N6显示最低的消耗并且具有环氧基团的N4具有略高于N6的肽反应性。两种结构上相似且分子量相同的化合物N3和N7表现出彼此不同的特征。在侧链上具有羟基的N8-N10显示一致较低的消耗百分比，从19.5±3.6％至22.5±3.8％。相比之下，具有酮侧链的N11和具有乙胺侧链的N13没有改善肽消耗并且仍然为中等致敏剂。与表现出中等致敏(30.4±2.9％)能力的N7相比，N3成为最好的分子之一，致敏潜力几乎为17％。它们活性差异的一个原因可能是由于O-乙基链的存在。在效果最低的化合物N5(同样被O-乙基取代并且用另一醚的O-乙基链进一步延长)中也注意到类似的观察结果。这表明这些O-乙基连接可能会是有害的，这可能是由于它们比O-甲基链化合物(N1-N4和N6)更高的疏水性。结果还表明，在侧链上存在羟基有利于活性。然而，技术人员将理解，所有化合物N1-N13与现有化合物相比均表现出降低的致敏性，并且所有N1-N13均优于PPD、MEPPD和PTD。
实施例11：皮肤渗透研究
Franz扩散池法
如先前所报道的(New Journal of Chemistry.2019；43(41):16188-99；Journalof Hazardous Materials.2021；402)进行皮肤渗透研究。在各Franz池中，将一片制备为厚度为～1mm的猪耳皮肤牢固地夹紧。将5mL PBS溶液添加至接收体隔室，将接收体隔室吹扫除去气泡以确保皮肤片与溶液的最大接触。供体溶液通过将N1-N13以1％w/v溶解在去离子水中来制备，并且将900μL添加至供体室。该研究进行了8h，并且在第一小时每隔15分钟和之后每小时的各时间点将200μL的等分试样从接收体溶液中除去并且用新鲜PBS补充。
为了质量平衡，在8h结束时，将皮肤碎片和皮肤顶面和底面的拭子(swab)收集并且储存在ACN中用于N1-N13提取。还收集了供体溶液和接收体溶液。
样品处理和分析
使用750μL二氯甲烷(DCM)对收集的等分样品进行2步提取。为了提高提取效率，添加40μL 25％氢氧化铵以将化合物转化为路易斯碱。使用TurboVap使溶剂干燥，然后用198μL在50％甲醇水溶液中的0.1％甲酸重构，并且加入2μL ANP(内标)。然后将经处理的等分样品和质量平衡样品送去使用LC-MS/MS分析。然后通过在各实验累积量曲线的稳态(线性部分)拟合菲克第二扩散定律的解来计算化合物的稳态通量(steady state flux)和渗透系数。
结果
N1-N13的皮肤渗透使用插入Franz扩散池的猪耳皮肤来评估。在将化合物施用于皮肤后的不同时间点(0-8h)对Franz池的接收体隔室进行测定，以获得随时间推移渗透的累积量。从猪皮肤渗透研究收集样品并且在-80℃下储存。图5i和图5ii总结了源自猪皮肤渗透研究的N1-N13的提取离子色谱图(XIC)。表6总结了施用后8h时N1-N13的平均累积量。更高的平均累积量表明化合物向皮肤中更多的渗透(即更高的渗透性)。与PPD相比，N1-N13具有显著更低的皮肤渗透。
表6：在第8小时N1-N13的累积量和平均母体化合物回收率百分比。#表示来自JHazard Mat.,2021,402,123712的数据。
数据以施用于皮肤的化合物的剂量的百分比示出。皮肤渗透和皮肤中回收的N1-N13的量几乎比PPD低三个数量级。
通常，在PPD的邻位引入-O-R基团显著降低N1-N13的渗透性。几乎所有化合物均无法渗透皮肤，这可能是由于它们较大的分子尺寸。如所预期的，渗透曲线随着来自N1-N13的衍生物的分子量增加而降低。最小的衍生物N6(163.17Da)和最大的衍生物N5(226.3Da)分别具有比PPD分子量大1.5倍和2.0倍的分子量。其它物理化学参数例如摩尔体积(表3)在皮肤渗透性方面也发挥关键作用。与对于分子量所注意到的一样，化合物的皮肤渗透随着摩尔体积的增加而降低。最小的衍生物N6的摩尔体积为127.8cm3，而最大的衍生物N5具有196.7cm3的较高的摩尔体积。
表7：对N1-N13的质量平衡(表示为施用的化合物剂量的％，平均值±s.d.)。#表示来自J Hazard Mat.,2021,402,123712的数据。
N1(MW 212.25Da)产生的累积量为0.0073μg/cm2，比PPD少约740倍。渗透的N2(MW168.20Da)和N9(MW 168.20Da)的累积量为约0.0120μg/cm2，或比PPD少445-450倍。在O-烷基醚官能系列中，具有相似分子量(MW 182.22Da)的N3、N7和N11分别表现出累积量为0.0088μg/cm2和0.0080μg/cm2。这是比PPD低约617倍和675倍的渗透。类似地，具有与N3、N7和N11相近的分子量的其它化合物N4、N13显示低约500倍的渗透。此外，羟基侧链化合物N8(0.00843μg/cm2)表现出与N3-N4和N7相似的特征，具有低640倍的渗透。另一具有最长链取代的多醚化合物N5在8h表现出最低的累积量0.0065μg/cm2，其几乎比PPD低825倍。相比之下，具有较短的链和较大的分子尺寸的N6和N12产生该系列中最低的累积量，为0.0145μg/cm2(比标准PPD低约370倍的渗透)。
相应的累积量对时间的曲线(图3i和图3ii)和质量平衡结果在表7中提供。N1-N13衍生物向皮肤中的吸收显著低于PPD在皮肤中的吸收。在实验结束时回收的施用的化合物的量范围为93％至99％(图4A)，表明良好的质量平衡。图4B和图4C分别示出渗透实验结束时渗透通过皮肤的施用剂量的百分比和在皮肤中回收的施用剂量的百分比。
实施例12：用于检测N1-N13的LC-MS/MS方法
使用Agilent 1290Infinity超高压液相色谱(UHPLC)二元泵、自动进样器、真空脱气机和柱温箱(Agilent Technologies Inc.，Santa Clara，CA，USA)和ACQUITY UPLC BEHC18，1.7μM，2.1×100mm柱(Waters，Mildord，MA，USA)用于色谱分离。
通过使用配备有AB Sciex Turbo Ion Spray接口、以三重四极杆正模式(ESI+)操作的AB SCIEX QTRAP 5500串联质谱(MS/MS)系统(AB SCIEX，Framingham，MA，USA)进行质谱分析。数据的获取和分析使用进行所有色谱峰积分的Analyst软件版本1.4.2(AppliedBiosystems)来进行。将分析柱和样品的温度分别保持在45℃和4℃。溶剂A由在Milli-Q水中的0.1％[v/v]甲酸构成，而溶剂B由在乙腈中的0.1％[v/v]甲酸构成。使用以0.6mL/min泵送的流动相梯度来从柱中洗脱N1-N13。用于洗脱的HPLC梯度程序在表2中列出。将柱平衡1min，使总运行时间为5min。对于所有衍生物，进样体积为5.0μL。为了防止化合物积聚在针上，每个样品使用在ACN中的50％甲醇清洗针30s。
校准标准品和质量控制样品的制备
浓度为10mM的N1-N13的储备溶液通过将2mg化合物溶解在甲醇中来制备。通过将各分析物的储备溶液稀释至最终浓度来制备工作溶液。使用不同的储备标准品来制备相同浓度的质量控制(QC)样品。在缓冲液(pH 7.4)介质中制成200μL N1-N13的工作校准品(10μM、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM、0.005μM、0.0005μM、0.0001μM、0.00001μM)。所有低、中和高质量控制(LQC、MQC和HQC)样品也在缓冲液(pH 7.4)介质中以7.5μM、0.05μM和0.00025μM的浓度使用不同的储备溶液来制备。包含50μM 2-氨基-5-硝基吡啶(ANP)的工作内标通过用甲醇稀释2-氨基-5-硝基吡啶的储备溶液(1.0mg/mL)来制备。储备溶液、工作溶液和标准溶液在-20℃下储存直至使用。
串联质谱
样品处理和LC-MS/MS分析
表8.1.N1、2.N2、3.N3、4.N4、5.N5、6.N6、7.N7、8.N8、9.N9、10.N10、11.N11、12.N12、13.N13、14.2-氨基-5-硝基吡啶(内标)的化学结构和各自的多反应监测(MRM)转变。调整取决于化合物的参数以提供最高的灵敏度。MS源条件和取决于化合物的MS参数总结在表9中。
表9.N1-N13和2-氨基-5-硝基吡啶(内标)的取决于化合物的MS参数。
缩写：DP：去簇电位，EP：入口电位，CE：碰撞能量，CXP：碰撞出口电位，CUR：帘气，CAD：碰撞气体(氮气)，GS1：离子源气体1(鞘气)，GS2：离子源气体2(干燥气体)，IS：离子喷雾电压，接口加热器(Ihe)打开；将四级杆1和四级杆3保持在单位分辨率，对于所有化合物，停留时间设定为100ms。
用于LC-MS/MS分析的皮肤渗透研究样品的样品制备和纯化
标准品储备液稀释以100×浓度在甲醇中进行，即，制备标准浓度(校准标准品和QC标准品)为1mM、100μM、10μM、7.5μM、5μM、1μM、0.1μM、0.5μM、0.05μM、0.01μM、0.001μM、0.025μM的N1-N13。将上述各浓度的2μL转移至2mL Eppendorf管中并且使用缓冲液(pH7.4)介质将体积补足至200μL。对于测试样品，直接使用200μL细胞培养物样品。用移液器将2μL内标(浓度为100μM的2-氨基-5-硝基吡啶)加入混合物中。然后添加40μL 28％NH4OH用于从缓冲液(pH 7.4)介质有效萃取化合物。向各管中添加1mL二氯甲烷用于萃取并且将各管涡旋3min。将水层转移至另一组2mL Eppendorf管中并且进一步添加1mL二氯甲烷用于化合物的第二次萃取。在将各管第二次涡旋3min并且将水层弃去之后，然后将二氯甲烷的两个有机层合并并且在氮气流下、使用TurboVap系统、在3-5psi的压力下蒸发至干。然后将各标准品和测试溶液样品用200μL流动相重构，所述流动相为在50％甲醇水溶液中的1％甲酸并且在4℃下储存直至进行LC-MS/MS。
实施例13：在THP-1白血病单核细胞模型上进行的MTT测定以及细胞因子IL-8和IL-1α分析
下一步旨在通过对细胞因子IL-8、IL-1α的进一步测试例如ELISA(酶联免疫吸附测定)分析来证明是否发生了皮肤致敏。在进行这些测试之前，有必要确定THP-1树突状细胞模型的N1-N13的CV75(得到75％的细胞存活率的估计浓度)值(Alternatives to AnimalTesting and Experimentation.2008；13(2):70-82)。这是因为使用THP-1细胞的CV75值作为ELISA研究中的测试剂量。IL-8和IL-1α促炎细胞因子响应于皮肤炎症而释放。皮肤角化细胞上的IL-8和IL-1α受体表达响应于炎症而被诱导。IL-8和IL-1α用作趋化因子以吸引免疫细胞例如T淋巴细胞来促进免疫应答。发明人首先确定了N1-N13在THP-1细胞中的CV75(得到75％细胞存活率的估计浓度)值。
方法
A.MTT测定
将THP-1(人急性单核细胞白血病细胞系)细胞悬浮液调整为每孔1×105个细胞并且接种在96孔板中。将板在37℃下用5％CO2温育。24h后，在高压灭菌的Milli-Q水中制备N1-N13的10mM储备溶液。制备在培养基中稀释的一系列浓度并且将其添加至孔中。对各浓度进行6次平行测定，并且使用仅具有培养基且不具有化合物的接种孔作为对照，同时使用仅具有培养基的孔作为空白。将板温育24h，此后添加100μL MTT试剂，并且在添加100μLDMSO之前将板进一步温育3h。随后，将板振摇20min，然后使用Bio-Tek酶标仪测定在570nm处的吸光度。计算细胞存活率百分比并且确定CV75值。
B.IL-8和IL-1α释放测定(通过ELISA测定的IL-8和IL-1α浓度)
CV75值(显示75％THP-1细胞存活的浓度)按照该方法的章节A中的上述过程来确定。IL-8和IL-1α释放测定如Toxicol In Vitro.2003,17(3),311-321中所述来进行。使用趋化因子免疫吸附测定Bio-legend ELISA Max试剂盒来对可获得的IL-8和IL-1α蛋白的水平进行定量。将未处理的THP-1细胞的上清培养基在96孔板中用标准品、测试样品N1-N13和DMSO处理，然后在24h的培养之后回收。根据制造商方案(Biolegend，ELISA MAXTM，Singapore)在96孔微量滴定板中通过ELISA来测定IL-8和IL-1α。
结果
表10示出THP-1细胞暴露于N1-N13时的CV75值。如所示，N6、N1、N3和N8-N10对THP-1细胞显示更好的细胞毒性(即更高的CV75值)，模拟与HaCaT细胞相同的趋势。
表10：THP-1细胞暴露于PPD、MEPPD、PTD、N1-N13和DNCB(阳性对照)时的CV75值。
图6示出与染发剂标准品如PPD、ME-PPD、PTD、阳性对照(DNCB)和阴性对照(未处理，DMSO 0.2％)相比、新型染发剂(N1-N13)的IL-8和IL-1α诱导情况。各种化学物质的相对IL-8浓度(pg/ml)使用标准曲线来定量。将新型衍生物的皮肤致敏效力与染发剂标准品例如PPD、ME-PPD、PTD以及阳性对照(DNCB)和阴性对照(未处理，DMSO 0.2％)进行比较。各种化学物质的相对IL-8和IL-1α浓度(pg/ml)使用标准曲线来定量。新型染发剂N1-N4、N6和N8-N11、未处理的和DMSO 0.2％的条件不释放大量的IL-8和IL-1α细胞因子。如所预期的，与染发剂标准品相比，阳性对照DNCB表现出高2-3倍的IL-8和IL-1α标志物的释放。N4表现出略超过IL-8的IL-1α释放，但是比PPD低7-8倍。N5、N7、N12、N13显示IL-8水平和IL-1α水平的轻微升高。然而，它们的IL-8和IL-1α的释放水平有利地比PPD低2-3倍。染发剂标准品PPD、MEPPD、PTD释放更高浓度的IL-8和IL-1α。如所预期的，与染发剂标准品相比，阳性对照DNCB表现出高2-3倍的IL-8和IL-1α标志物的释放。这些结果证实，与标准染发剂相比，新型衍生物有利地为非致敏剂。
实施例14：通过流式细胞术的hCLAT测定CD86和CD54表达分析
方法
按照文献(Toxicol In Vitro,2006,20,767-73)来进行测定。将THP-1细胞在24孔板(1×106个细胞/1mL/孔)中与各种浓度的各化学物质(N1-N13)、+ve对照(DNCB)、-ve对照一起培养24h。
将THP-1细胞在24孔板(1×106细胞/mL/孔)中培养并且用推荐浓度的各化学物质(N1-N13)、阳性对照(DNCB)或阴性对照(SLS)处理24h。培养THP-1细胞并且用基于CV75的8个剂量(即，1.2×CV75、1×CV75、1/1.2×CV75、1/1.22×CV75、1/1.23×CV75、1/1.24×CV75、1/1.25×CV75和1/1.26×CV75)的N1-N13处理。24h后，将细胞转移至1.5mL的微量管中并且以450g在4℃下离心5min。将上清液弃去并且将细胞用1mL FACS缓冲液(PBS+FBS+HEPES)清洗。将细胞以450g在4℃下离心5min。添加50μL Fc阻断剂(0.01％的GloblinsCohn部分II、III)并且在4℃下温育10min。将细胞用20μL APC CD54(小鼠IgG1，κ，BDBiosciences，San Diego，CA，USA)、20μL FITC CD86(小鼠IgG1，κ，BD Biosciences，SanDiego，CA，USA)或它们各自的同型对照(isotype control)染色并且在室温下、在黑暗中温育15min。温育后，将抗体用200μL FACS缓冲液稀释。将细胞用1mL FACS缓冲液清洗两次。此外，在流式细胞术分析之前添加200μL在FACS缓冲液中制备的碘化丙啶(PI，0.625μg/mL)。用BD LSR FortessaTM(Becton Dickinson，San Jose，CA，USA)进行流式细胞分析。总共分析了10,000个活细胞，并且使用Flowjo软件(v10.6，Ashland，OR，USA)处理数据。提供75％的细胞存活率的测试浓度(CV75)源自剂量反应曲线并且通过对数线性插值算出。
数据分析与预测模型
分别对CD54+和CD86+细胞测量几何平均荧光强度(MFI)并且反映CD86和CD54相对表达的相对荧光强度百分比(％RFI)如下所述来计算。如果细胞存活率低于50％则不计算RFI。
所有化学物质均在3次独立实验中测试。如果在任何剂量下3次独立实验中的2次对于CD86超过150％RFI或者对于CD54超过200％RFI，则可以将该化学物质认定为致敏剂。否则，将其认定为非致敏剂。
数据表示为平均值±平均值的标准误差(SEM)。使用GraphPad Prism版本8.0.1(San Diego，CA，USA)，在适用的情况下，使用学生t检验、单因素或双因素方差分析(ANOVA)、然后是Tukey事后检验，认为p值≤0.05是在统计学上显著的。
结果
由于新型衍生物N1-N13在HaCaT细胞中表现出无细胞毒性的潜力、在DPRA和体外IL-8和IL-1α测定中表现出不反应的潜力，发明人进一步对THP-1细胞进行h-CLAT测定以考察CD86和CD54标志物表达，从而确定这些衍生物的皮肤致敏潜力。针对标准品PPD、ME-PPD和测试化学物质N1-N13，测试阳性对照DNCB和阴性对照SLS。此外，计算％RFI和有效浓度(EC)值，例如对于CD86的EC150和对于CD54的EC200，即测试化学物质引起％RFI为150或200的最低浓度。
将THP-1细胞用递增浓度的DNCB、SLS、PPD、ME-PPD、PTD、N1-N7处理，并且CD54、CD86表达使用流式细胞术来测定。如图7i至图7iii中所示，所有化合物(DNCB、SLS和N1-N13)在CD54和CD86标志物的表达水平方面表现出剂量依赖性增加。所有化合物在所有浓度下均显示出超过65％的细胞存活率并且考虑按照OECD指南用于进一步的数据分析。DNCB从1/1.24×CV75剂量开始诱导高于OECD截止值的标志物表达，在CV75下达到峰值，然后下降。在CV75时，与OECD推荐范围相比，DNCB的表达几乎高两倍(对于CD54，RFI＝450％，对于CD86，RFI＝326％)，并且显示EC200值和EC150值分别为1.5μg/mL和1.4μg/mL。如所预期的，阴性对照SLS即使在最高浓度下也不表达标志物。其它标准品PPD、MEPPD和PTD产生高于推荐阈值的CD54、CD86表达。例如，PPD从1/1.23×CV75开始过表达标志物，并且持续诱导直至CV75剂量，并且从1.2×CV75开始下降。PPD遵循与DNCB类似的趋势，但是在CV75时以百分比计的表达低1.6倍(CD54和CD86的RFI分别为270％和210％)并且显示EC200值和EC150值分别为35.0μg/mL和39.4μg/mL。标准品ME-PPD显示略低于PPD的表达，但是在致敏剂范围内仍然降低，EC200值和EC150值分别为120.5μg/mL和117.9μg/mL。ME-PPD在CV75剂量下诱导标志物并且随着剂量水平增加而进一步升高，并且对PTD注意到类似的趋势，但是甚至在更低的剂量水平1/1.2×CV75下注意到标志物诱导(EC200值和EC150值分别为35.35μg/mL和34.3μg/mL)，并且表达趋势落在PPD和ME-PPD之间。
在新型衍生物中，N1、N4、N10和N11在任何测试的剂量水平下均不表达标志物并且不符合针对致敏剂的OECD截止范围。此外，诱导比DNCB和PPD分别低3-4倍和2-3倍。CD54和CD86的表达水平分别为150％-155％、103％和85％-125％。这些仅高于阴性对照SLS的那些。N2、N3和N6遵循与N1和N4(对于CD54，RFI为约155％和160％，并且对于CD86，RFI为约118％和92％)类似的趋势。这表明比DNCB低3倍的诱导。即使在N系列中，N5、N7、N8、N9和N12也无法诱导高于推荐的％RFI截止值的标志物表达(分别为，对于CD54为170％至190％和对于CD86为115％至145％)。由此，N5、N7、N8-N9和N12-N13被认为是非致敏剂。总之，在所有13种测试化合物中，没有一种化合物在测试浓度下在THP-1细胞中表现出皮肤致敏潜力。
实施例15：头发细微差别测试
漂白头发制备
将35g漂白粉与50mL显色剂混合，然后施加至未染色的黑色头发上(包裹在铝箔中以增强漂白过程)并且使其停留45min。然后将头发用去离子水和洗发水冲洗并且使其干燥。将该过程重复两次。
染发制剂
根据所报道的方法(New Journal of Chemistry.2019；43(41):16188-99)由N1-N13以表11中所述的组成制备染发制剂。将经漂白的头发样品浸入各制剂20min，然后风干20min。然后将它们用洗发水清洗两次并且用护发素处理5min。
表11：染发制剂的组成。
头发颜色测定
使用SkinColorCatch(Delfin Technologies Ltd，Kuopio，Finland)来测量经染色的头发样品的CIELAB三刺激L*值、a*值和b*值以及未处理的头发的基线L0值、a0值、b0值。然后，从用以下等式获得的值得出色调差(ΔH)和总色差(ΔE)：
结果和讨论
图8i至图8iv示出在将N1-N13衍生物施加至经漂白的头发样品上之后最终颜色的图片。虽然颜色在黑白色中不可见，但是在图8i至图8iv中提供了各头发样品的颜色。表12记载了经漂白的头发样品的最终颜色，并且表13示出了在对N1-N13进行头发细微差别测试之后它们的CIELAB三刺激值。染发剂标准品的测量值从已公开数据(New Journal ofChemistry.2019；43(41):16188-99)获得。在该测试中制备三种制剂：A型，其不包含氧化剂，用于考察化合物是否能够在不使用氧化剂的情况下使头发着色。B型，其包含氧化剂过氧化氢，用作商购可得的染发制剂，通常包含氧化剂；C型为含有偶联剂间苯二酚的具有氧化性的制剂，其用于考察化合物与偶联剂的性能。
通过在PPD的邻位引入各种亲水性取代基将N1-N13设计为更易溶于水。提高化合物的水溶解度的目的在于通过使染发过程期间制剂中与头发接触的染发剂量最大化来增加它们的染发功效。
图8i至图8iv示出在将N1-N13衍生物施加至经漂白的头发样品上之后最终颜色的图片，表12记载了经漂白的头发样品的最终颜色，并且表13示出在对N1-N13进行头发细微差别测试之后它们的CIELAB三刺激值。L*、a*、b*是指经处理的头发的值，并且L0、a0、b0为从天然的、未处理的头发测得的基线值。将N1-N13的测量值与来自已公开数据(J HazardMat.,2021,402,123712)的染发剂标准品进行比较。制备了三种制剂：A型，无氧化剂；B型，具有氧化剂；C型，具有氧化剂+间苯二酚。
对于N1-N3、N5和N7，不含氧化剂的A型制剂赋予深色，并且对于N4、N6和N13，不含氧化剂的A型制剂赋予浅色。此外，在B型制剂和C型制剂显色期间，在用氨溶液将pH调节在10-10.5之间后，未观察到化合物的沉淀，证明这些化合物在不同pH条件下完全混溶且是水溶性的。如图8i至图8iv中所示，即使在不存在氧化剂的情况下，N1-N13染料也能够将颜色赋予至毛干上。N1-N13 B型制剂得到各种色调(shade)的黑色至棕色的头发。在该系列中，N1-N3、N5和N7-N11对头发赋予深色色调。作为天然深棕色化学物质的N1、N8、N10、N11在用过氧化氢氧化后赋予黑色(ΔE＝2至3)。类似地，具有高水溶性的合成为天然黑色的N2和N3赋予黑色，ΔE分别为3.7和11.6，并且甚至在未氧化的情况下(ΔE＝2.0和9.9)。N4、N6、N11和N13 A型制剂分别得到明显更浅的颜色例如棕绿色和玫瑰粉色至灰棕色，而N1以其物理形态呈现棕色。类似地，N5、N7对头发赋予深棕色色调，表明在结构特征方面的相似性。另一方面，N9和N12的A型制剂和B型制剂显示棕色。
大多数化学物质通过与间苯二酚偶联(C型制剂)而显示棕色。有趣的是，N4、N5、N7和N9的C型制剂得到鲜艳的蓝色并且N12的C型显示明显的紫色。N1-N13导致与比较物PPD、ME-PPD和PTD相比色调更深的头发细微差别。
此外，进行了细微差别稳定性研究。在长达3个月对用N1-N13染色的头发样品进行每周一次的清洗，并且在该稳定性研究期间测量它们的CIELAB三刺激值，并且所有头发样品似乎都保持它们原始的头发颜色。这证实了新的染发剂提供永久性的头发颜色，一旦进入皮质内部，则在反复清洗后也不会脱离毛干。
表12：染发剂组合物以及在将N1-N13衍生物施加至经漂白的头发样品上之后的最终颜色。
化合物 A型 B型 C型
N1 品红色 黑色 深棕色
N2 胡桃棕色 深棕色 黑色
N3 黑色 黑色 棕黑色
N4 棕绿色 咖啡棕色 琉璃蛱蝶紫蓝色(Admiral blue)
N5 深肉桂棕色 杏仁棕色 靛蓝色
N6 玫瑰粉色 深棕色 棕黑色
N7 深榛子色 胡桃棕色 深蓝色
N8 黑色 黑色 棕色
N9 棕色 棕色 蓝色
N10 棕紫色 黑色 棕色
N11 灰棕色 黑色 浅棕色
N12 品红色 棕色 紫色
N13 灰棕色 灰色 棕色
表13：在用A型(非氧化性的)、B型(氧化性的)和C型(氧化性的，具有偶联剂间苯二酚)制剂染色之后N1-N13的头发颜色测量。
结论
在该研究中，评估了改进的新型染发剂N1-N13的水溶解度、染发功效、细胞毒性、皮肤渗透和致敏潜力。通过在PPD的邻位添加策略性亲水性官能团来将N1-N13设计为更易溶于水。仔细的结构修饰使它们的溶解度提高了6.5％至10％。
首先在头发细微差别测试中评估染料的功效。N1-N3的B型制剂赋予黑色，表明天然的黑色头发颜色(ΔE＝2-9.9)。类似地，N1-N3、N5、N7、N8、N10-N11的A型制剂赋予深色，表明化合物更深的深色色调性质。体外皮肤渗透研究的结果显示由于它们的分子尺寸而缺乏皮肤渗透。HaCaT角化细胞中的细胞毒性测定结果表明O-甲基部分(N1-N4、N6和N8-N12)比O-乙基部分(N5和N7)更有利。此外，DPRA结果进一步证实，与O-甲基链化合物(N1-N4、N6和N8-N12)相比，O-乙基链化合物(N5和N7)不太有益。
最后，通过评价单核THP-1细胞中的特定标志物细胞因子(IL-8和IL-1α)和表面蛋白(CD54和CD86)来进一步评估皮肤致敏测定。O-甲基链化合物在THP-1细胞中不显示诱导IL-8和IL-1α表达，而N5、N7和N12、N13显示少量释放。h-CLAT测定结果补充了DPRA、IL-8和IL-1α结果。没有一种测试化合物诱导超过OECD截止值(对于CD54，>200％RFI，对于CD86，>150％RFI)的标志物表达，并且因此被认为是非致敏剂。
在该研究中，发明人证实了已知过敏原PPD和PTD在体外的毒性作用。与PPD相比，ME-PPD(据称为PPD的无毒性替代物)表现出相当的或仅略微减弱的毒性和致敏性。这证实了在临床环境中观察到的ME-PPD诱导的ACD。相比之下，发明人发现N1-N13为PPD和ME-PPD的优异的无毒性替代品。它们显示高的水溶解度、低渗透、在HaCaT细胞中较低的细胞毒性、和低致敏潜力。此外，即使在不存在氧化剂的情况下，它们也有效地使头发着色。N2和N3、N8-N10在赋予颜色方面最高效。此外，与接触性过敏原PPD相比，N1-N4和N6、N8-N10被认定为反应性最低。总之，本发明的化合物不太容易在使用者中引起过敏反应或其它免疫应答，在非氧化性或氧化性条件下具有在毛干上保留染色的性质。
鉴于改善的性能，发明人令人惊讶地证明了N1-N13是安全、有效且消费者友好的二合一瓶装产品。

Claims (21)

1.一种式I的化合物或者其生理学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
R1表示被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-10烷基：
卤素、OR2、CN、＝O、＝CH2、NHR2和C1-3烷基，其中后一基团未被取代或被卤素、CN、OR3取代；和
环氧基，条件是仅在R1为C2-10烷基时形成环氧取代基并且R1的两个相邻碳原子与氧原子一起形成所述环氧取代基，
R2表示H或C1-5烷基，所述C1-5烷基未被取代或被一个或多个选自卤素、OR4和CN的取代基取代；并且
R3和R4各自独立地表示H或C1-3烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1表示被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-10烷基：
卤素、OR2、CN和C1-3烷基，其中后一基团未被取代或被卤素、CN、OR3取代；和
环氧基，条件是仅在R1为C2-10烷基时形成环氧取代基并且R1的两个相邻碳原子与氧原子一起形成所述环氧取代基，
R2表示H或C1-5烷基，所述C1-5烷基未被取代或被一个或多个选自卤素、OR4和CN的取代基取代；并且
R3和R4各自独立地表示H或C1-3烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中：
R1表示被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-10烷基：
卤素、OR2、CN和C1-3烷基，其中后一基团未被取代或被卤素、CN、OR3取代；和
环氧基，条件是仅在R1为C2-10烷基时形成环氧取代基并且R1的两个相邻碳原子与氧原子一起形成所述环氧取代基，
R2表示C1-5烷基，其未被取代或被一个或多个选自卤素、OR4和CN的取代基取代；并且
R3和R4各自独立地表示C1-3烷基。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中在所述式I的化合物中，R1表示C1-6烷基，其被一个或多个选自OR2、CN和环氧基的取代基取代，条件是仅在R1为C2-6烷基时形成环氧取代基并且R1的两个相邻碳原子与氧原子一起形成所述环氧取代基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中在所述式I的化合物中，R1表示C1-3烷基，其被一个或多个选自OR2、CN和环氧基的取代基取代，条件是仅在R1为C2-3烷基时形成环氧取代基并且R1的两个相邻碳原子与氧原子一起形成所述环氧取代基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中在所述式I的化合物中，R1表示C1-3烷基，其被一个或多个选自CN和环氧基的取代基取代，条件是仅在R1为C2-3烷基时形成环氧取代基并且R1的两个相邻碳原子与氧原子一起形成所述环氧取代基。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，当存在于所述式I的化合物中时，R2表示C1-3烷基，其未被取代或被一个或多个OR4取代基取代。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，当存在于所述式I的化合物中时，R2表示C1-2烷基，其未被取代或被一个或多个OR4取代基取代。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，当存在于所述式I的化合物中时，R3和R4各自独立地表示甲基。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中：
R1表示被一个选自以下的取代基取代的C1-4烷基：
OR2、＝O、＝CH2和NHR2；
R2表示H或C1-2烷基，所述C1-2烷基未被取代或被OR4基团取代；
R4表示H或甲基。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
(a)R1未被C1-3烷基取代，其中C1-3烷基未被取代或被卤素、CN、OR3取代；和/或
(b)R1表示C1-6烷基，其被一个或多个选自卤素、OR2、CN、＝O、＝CH2、NHR2和环氧基的取代基取代，条件是仅在R1为C2-6烷基时形成环氧取代基并且R1的两个相邻碳原子与氧原子一起形成所述环氧取代基；和/或
(c)R1表示C1-3烷基，其被一个或多个选自卤素、OR2、CN、＝O、＝CH2、NHR2和环氧基的取代基取代，条件是仅在R1为C2-3烷基时形成环氧取代基并且R1的两个相邻碳原子与氧原子一起形成所述环氧取代基；和/或
(d)当存在时，R2表示H或C1-3(例如C1-2)烷基，所述C1-3(例如C1-2)烷基未被取代或被一个或多个OR4取代基取代；和/或
(e)当存在时，R2表示H；和/或
(f)当存在时，R4表示H或C1-2烷基；和/或
(g)当存在时，R4表示H；和/或
(h)当存在时，R3不为H。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I的化合物选自以下列表：
(i)2-(2,2-二甲氧基乙氧基)苯-1,4-二胺；
(ii)2-(甲氧基甲氧基)苯-1,4-二胺；
(iii)2-(乙氧基甲氧基)苯-1,4-二胺；
(iv)2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯-1,4-二胺；
(v)2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯-1,4-二胺；
(vi)2-(2,5-二氨基苯氧基)乙腈；
(vii)2-(2-甲氧基乙氧基)苯-1,4-二胺；
(viii)2,5-二氨基苯氧基)甲氧基)甲醇；
(ix)2-(2,5-二氨基苯氧基)乙烷-1-醇；
(x)1-(2,5-二氨基苯氧基)丙烷-2-醇；
(xi)1-(2,5-二氨基苯氧基)丁烷-2-酮；
(xii)2-(丙-1-烯-2-基氧基)苯-1,4-二胺；和
(xiii)2-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯-1,4-二胺，或
其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I的化合物选自以下列表：
(i)2-(2,2-二甲氧基乙氧基)苯-1,4-二胺；
(ii)2-(甲氧基甲氧基)苯-1,4-二胺；
(iii)2-(乙氧基甲氧基)苯-1,4-二胺；
(iv)2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯-1,4-二胺；
(v)2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯-1,4-二胺；
(vi)2-(2,5-二氨基苯氧基)乙腈；和
(vii)2-(2-甲氧基乙氧基)苯-1,4-二胺，或
其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述式I的化合物选自以下列表：
(a)2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯-1,4-二胺；
(b)2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯-1,4-二胺；
(c)2-(2,5-二氨基苯氧基)乙腈；和
(d)2-(2-甲氧基乙氧基)苯-1,4-二胺，或
其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述式I的化合物选自以下列表：
(a)2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯-1,4-二胺；和
(b)2-(2,5-二氨基苯氧基)乙腈；
其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
16.根据权利要求12所述的化合物，其中所述式I的化合物选自以下列表：
(viii)2,5-二氨基苯氧基)甲氧基)甲醇；
(ix)2-(2,5-二氨基苯氧基)乙烷-1-醇；
(x)1-(2,5-二氨基苯氧基)丙烷-2-醇；
(xi)1-(2,5-二氨基苯氧基)丁烷-2-酮；
(xii)2-(丙-1-烯-2-基氧基)苯-1,4-二胺；和
(xiii)2-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯-1,4-二胺，或
其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中所述式I的化合物选自以下列表：
(viii)2,5-二氨基苯氧基)甲氧基)甲醇；
(ix)2-(2,5-二氨基苯氧基)乙烷-1-醇；和
(x)1-(2,5-二氨基苯氧基)丙烷-2-醇，或
其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
18.一种染发或施加临时纹身的方法，所述方法包括施加包含如权利要求1至17中任一项所述的式I的化合物或生理学上可接受的盐或溶剂化物或者其氧化衍生物的组合物。
19.一种用于染发或对皮肤进行纹身的组合物，其包含：
如权利要求1至17中任一项所定义的式I的化合物；和
水。
20.根据权利要求19所述的组合物，其进一步包含偶联剂。
21.一种成套部件，其包括：
(i)根据权利要求19或权利要求20所述的组合物；和
(ii)包含氧化剂的显色组合物。
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