CN117447479A - 一种靶向肿瘤免疫激酶的吡咯并吡嗪衍生物、制备方法及其应用 - Google Patents

一种靶向肿瘤免疫激酶的吡咯并吡嗪衍生物、制备方法及其应用 Download PDF

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CN117447479A CN202311469943.4A CN202311469943A CN117447479A CN 117447479 A CN117447479 A CN 117447479A CN 202311469943 A CN202311469943 A CN 202311469943A CN 117447479 A CN117447479 A CN 117447479A
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Abstract

本发明公开了一种如式(I)的化合物及其制备方法和在药物制剂中的应用。如式(I)的化合物具有优良的HPK 1和/或LCK激酶抑制活性且能显著促进免疫相关的细胞因子释放，改善T细胞功能障碍，治疗因HPK 1和/或LCK激酶异常所引起的相关疾病。

Description

一种靶向肿瘤免疫激酶的吡咯并吡嗪衍生物、制备方法及其 应用
本申请是申请日为2023年2月20日、申请号为202310137749.X、发明名称为“一种HPK1和/或LCK激酶调节剂、制备方法及其应用”的发明专利的分案申请。
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种靶向肿瘤免疫激酶的吡咯并吡嗪衍生物、制备方法及其应用。
背景技术
肿瘤学家们用于治疗癌症的主要治疗方式是手术切除、放射疗法和经典化疗药物。不幸的是，对于许多肿瘤或癌症形式来说，手术切除不是可行的选择。此外，放射疗法和化疗药物不仅仅靶向患病的细胞，因而最终损害健康的细胞。通过利用肿瘤特异性抗原表达或肿瘤细胞内特定蛋白质的不当过度表达或不当活化，开发了更特异性靶向肿瘤细胞的疗法，但肿瘤细胞倾向于发生突变而且可对特异性靶向肿瘤细胞的药物产生抵抗。
免疫治疗可以重新启动人体的免疫系统，使其能够识别并杀灭肿瘤细胞，这种新型的抗癌策略已经成为抗肿瘤新药研发中最有前景的发展方向。但是，目前仅有少部分患者能够对免疫检测点调节剂的治疗有应答，以ipilimumab、pembrolizumab和nivolumab为例，对ipilimumab有响应的患者只有5-15％(Nat Rev Drug Discov,2016,15:235-247)，而能够对pembrolizumab和nivolumab应答的患者比例在40％以下(Immunity,2016,44:1255-1269)。对免疫治疗有持续应答的患者比例则更为稀少，多数恶性肿瘤患者不仅不能从中获益，还可能因为免疫治疗带来的毒副作用而对身体造成额外的伤害，如何降低免疫治疗应答的阈值并获得持续有效的应答是目前肿瘤免疫治疗中值得关注的热点问题。
内源性或过继转移的细胞毒性T细胞是抗肿瘤免疫的重要介质。持续的抗原暴露导致T细胞逐渐丧失特定效应功能和增殖能力以及发生明显的转录、表观遗传和代谢变化，从而导致T细胞功能障碍。T细胞耗竭的特征在于代谢功能、转录编程、效应子功能丧失(例如，细胞因子分泌、杀伤能力)以及多种表面抑制性受体的共表达的显著变化。T细胞耗竭的根本原因是持续抗原暴露，从而导致持续的TCR信号传导。T细胞耗竭的预防或逆转，长期以来一直被寻求作为增强癌症或慢性感染患者中的T细胞有效性的手段。
造血祖细胞激酶1(Hematopoietic progenitor kinase 1，HPK1)激酶调节剂与临床在研或者已上市的抗肿瘤免疫靶点例如PD-1/PD-L1单抗、CTLA-4单抗、CAR-T等具有显著协同的抗肿瘤效应，有望成为解决当前抗肿瘤免疫治疗面临困难的关键工具。
HPK1是T细胞受体、B细胞受体和树突状细胞的负调节因子，可靶向增强抗肿瘤免疫力。HPK1主要由造血细胞(包括早期祖细胞)表达。在T细胞中，HPK1通过磷酸化Ser376处的SLP76(J Exp Med,2007,204:681-691)和Thr254处的Gads减少信号传导微团簇的持久性来负调节T细胞活化，这导致与经磷酸化的SLP76和Gads结合的14-3-3蛋白质的募集，而从含LAT的微团簇中释放出SLP76-Gads-14-3-3络合物(J Cell Biol,2011,195(5):839-853)。HPK1也可响应于通常由肿瘤分泌的前列腺素E2而被激活，这有助于肿瘤细胞从免疫系统中逃逸。HPK1激酶功能的丧失增加了细胞因子的分泌，增强了T细胞信号传导、病毒清除和肿瘤生长抑制。因此，HPK1被认为是肿瘤免疫治疗的一个有希望的靶点。
十多年前，研发人员就发现了HPK1可能是一种潜在的癌症免疫治疗靶点，已经有几个化合物进入临床研究，如CFI-402411、BGB-15025、PRJ1-3024等，但截止目前尚还没有相关药物上市。HPK1调节剂开发所面临的挑战主要是HPK1家族成员功能不同，设计高选择性抑制性化合物难度较大。此外，很难避免抑制参与TCR信号传导的其他相关激酶，如Src和其他Ste20样激酶家族。
TCR的信号传递需要关键的蛋白激酶，包括蛋白激酶LCK和ZAP-70。其中LCK是T淋巴细胞所特异表达的一种T细胞发育、T细胞抗原受体(TCR)介导的信号转导通路的激活和启动所必需的蛋白激酶。目前已有大量文献报道以dasatinib为代表的LCK调节剂可用于急性T淋巴细胞白血病的治疗，调节剂通过dasatinib短暂的阻断CAR信号不仅可以阻止T细胞耗竭的过程，并且还可以逆转T细胞耗竭的表型。表明靶向LCK激酶有望成为肿瘤免疫的重要靶标。
当前尚未有同时靶向HPK 1及LCK激酶的双靶点调节剂的报道及专利申请。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明一个目的是提供一种靶向肿瘤免疫激酶的吡咯并吡嗪衍生物及其制备方法；本发明另一个目的是提供该吡咯并吡嗪衍生物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用；本发明另一个目的是提供该吡咯并吡嗪衍生物与CAR-T、PD1-PDL1联用在制备治疗免疫及癌症相关疾病的药物中的应用。
为了达到上述目的，本发明提供一种如式(Ⅰ)的化合物或其立体异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物，或其PROTAC嵌合物；
其中：
X1和X3为C，X2为N；
X4和X5各自独立地是CH或N，且X4和X5不同时为CH；
L1和L2各自独立地选自：无、NR、S、O、-NR-C(＝O)R-、-NR-C(＝O)NR-、-NR-C(＝O)C(＝O)NR-、-NR-C(＝S)NR-、-NR-C(＝O)NRCH2-、-NR-C(＝S)NRCH2-，其中所述的R选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-12元杂环基；
Ra选自：卤素、CN、CF3、取代或未取代的C1-C6烷基、或其中所述的环B为C3-C8环烷基、6-10元取代或未取代芳基、5-10元取代或未取代杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-10元取代或未取代杂环基；
R1和R4各自独立地选自：H、卤素、CN、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-12元杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基；
R2选自：无、取代或未取代的C1-C6烷基、其中L3为C1-C6烷基、3-10元杂环基、C1-C6烷氧基、取代氨基，其中氨基的取代为C1-C6烷基、3-10元杂环基，R5为NH2、C1-C6烷基、3-10元杂环基、/>其中所述X为H、CN、卤素；R6为取代或未取代的C1-C6烷基、3-10元杂环基、C1-C6烷氧基、取代氨基，其中氨基的取代为C1-C6烷基、3-10元杂环基；
t是0、1、2或3；
s是0、1、2或3；
R3是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR3a、-SO2R3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CO2R3a、-CONR3aR3b、-C(＝NR3a)NR3bR3c、-NR3aR3b、-NR3aCOR3b、-NR3aCONR3bR3c、-NR3aCO2R3b、-NR3aSONR3bR3c、-NR3aSO2NR3bR3c、或-NR3aSO2R3b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R3d取代；
R3a、R3b和R3c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R3e取代；
R3d和R3e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR3f、-SO2R3f、-SO2NR3fR3g、-COR3f、-CO2R3f、-CONR3fR3g、-C(＝NR3f)NR3gR3h、-NR3fR3g、-NR3fCOR3g、-NR3fCONR3gR3h、-NR3fCO2R3f、-NR3fSONR3fR3g、-NR3fSO2NR3gR3h、或-NR3fSO2R3g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR3i、-NR3iR3j、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基取代；
R3f、R3g、R3h、R3i、和R3j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
环A选自：6-10元取代或未取代芳基、5-10元取代或未取代杂芳基。
进一步地，所述的如(I)的化合物选自表1中的化合物：
表1
本发明还提供如式(I)的化合物在制备HPK1和/或LCK激酶调节剂中的应用。
本发明如式(I)的化合物可调节HPK 1和/或LCK激酶，可应用于制备靶向HPK 1和/或LCK激酶的双靶点调节剂。
本发明还提供一种抑制HPK1和/或LCK的方法，所述方法包括将有效量的所述如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物，与HPK1和/或LCK有效接触。
本发明还提供如式(I)的化合物的制备方法，包括如下方案：
其中Pro1和Pro2是有机合成中的常规保护基团，偶联1和偶联2是有机合成常规的C-C偶联或C-N偶联，其它变量是如式(I)所述。
例如，式(I)的化合物可以如方案I中所示合成。将化合物(1)保护以得化合物(2)，在钯催化反应下使化合物(2)与硼酸反应以给出化合物(3)；如Pro1保护基团未自动脱落，不需在进行Pro2的保护，如Pro1保护基团自动脱落，则需进行Pro2的保护得化合物(4)；化合物(4)可用于在过渡金属下并且与可以是芳基、杂环等的L1基团进行下一步偶联以得到式(I)化合物；如Pro2自行脱保护则直接得式(I)化合物，反之需脱保护Pro2得式(I)化合物。
本发明所述的药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。
所述的酸加成盐包括但是不限于来自无机酸诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸和膦酸的盐，以及来自有机酸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸和脂肪族和芳香族磺酸的盐。因此，这些盐包括但是不限于硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，硝酸盐，磷酸，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，碘酸盐，乙酸盐，丙酸盐，辛酸盐，异丁酸盐，乙二酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，苦杏仁酸盐，苯甲酸盐，氯代苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，酞酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，苯基乙酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，马来酸盐，酒石酸和甲磺酸盐，还包含氨基酸的盐如精氨酸盐，葡糖酸盐，半乳糖醛酸盐等。酸加成盐可以通过以常规方式使游离碱形式与足够量的所需酸接触形成盐的方式制备。可通过使盐形式与碱接触重新生成游离碱形式，并且以常规方式分离该游离碱。
所述的碱加成盐与金属或者胺形成，诸如碱金属和碱土金属的氢氧化物，或者与有机胺形成。用作阳离子的金属的例子包括但是不限于钠、钾、镁、和钙。适当的胺的例子包括但是不限于N，N′-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺(乙烷-1，2-二胺)，N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。碱加成盐可通过以常规方式使游离酸形式与足够量的所需碱接触形成盐的方式制备。可通过使盐形式与酸接触重新生成游离酸形式，并且以常规方式分离游离酸。
本发明所述的立体异构体包括对映体、非对映体和几何异构体的形式存在。本发明的一些化合物具有环烷基，其可在超过一个碳原子上被取代，在这种情况下，其所有的几何形式，包括顺式和反式，及其混合物，都处在本发明的范围内。
本发明所述的溶剂化物是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子的物理结合。该物理结合包括各种程度的离子和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物可被分离出来，例如当一个或多个溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中。“溶剂化物”包括溶液相的和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中一个或多个溶剂分子为H2O的溶剂化物。
本发明所述的前药指适于对患者给药的无过分毒性、刺激性和变态反应等的并且对其应用目的有效的式(Ⅰ)化合物形式，包括缩醛、酯和两性离子形式。前药在体内转化(例如通过在血液中水解)得到上式的母体化合物。
本发明还提供一种药物组合物，其包含所述的如式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物，或其PROTAC嵌合物，还包含药剂学上可接受的辅料。所述辅料选自：载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂。
优选地，所述的药物组合物进一步包含化疗剂；其中所述化疗剂为免疫治疗剂。
优选地，所述的药物组合物包含治疗有效量的如式(Ⅰ)的化合物。
在某些实施方案中，这些药物组合物可用于治疗HPK1和/或LCK激酶介导的病症或病况。本发明的HPK 1和/或LCK激酶调节剂也可被结合在还包含可用于治疗癌或者其它的HPK1和/或LCK激酶介导的病症的化合物的药物组合物中。
本发明如式(Ⅰ)的化合物可以配制为以下形式的药物组合物：糖浆剂，酏剂，悬浮剂，粉剂，颗粒剂，片剂，胶囊，锭剂，水溶液，霜剂，膏剂，洗液剂，凝胶剂，乳剂等。
药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，该制剂被再分成包含适当的量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装好的制剂，该包装含有离散的量的制剂，诸如包装在小瓶或者安瓿中的片剂、胶囊和粉剂。另外，单位剂型可以是胶囊，片剂或者其可以是在包装形式中的适当数目的任何这些剂型。
单位剂量制剂中活性组分的量可从0.1毫克到1000毫克之间改变或调整，根据活性组分的具体应用和效力而定。如果需要，组合物还可包含其它适合的治疗剂。
可药用载体部分地根据给用的具体组合物而定，并根据组合物的具体给药方法而定。因此，本发明的药物组合物存在各种适当的制剂。
本发明如式(Ⅰ)的化合物，单独或与其它适当的组分结合，被制成气雾剂(即，它们可被“雾化”)以经由吸入被给药。气雾剂可被置于可接受的被加压的发射剂诸如二氯二氟己烷、丙烷、氮气等中。
适于非肠胃给药诸如例如通过静脉内、肌内、皮内和皮下途径给药的制剂包括含水和非水的等渗无菌注射液，其可包含抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂，和使制剂与接受者的血液等渗的溶质，以及含水和非水的无菌悬浮剂，其可包含助悬剂，增溶剂，增稠剂，稳定剂和防腐剂。在本发明的实践中，组合物可通过例如静脉输注，经口，局部，腹膜内，膀胱内和鞘内给药。化合物的制剂可存在于单位剂量或者多剂量密封容器诸如安瓿和小瓶中。注射用溶液液和悬浮液可从先前所述类型的无菌粉剂、颗粒和片剂制备。
在本发明的环境下，对对象剂量给用应当足够随着时间在对象体内产生有益的治疗学应答。剂量通过所用的具体化合物的效力和对象的病况、以及待治疗对象的体重或者体表面积而定。剂量的大小将根据在具体对象中伴随具体化合物给药产生的任何不利副作用的存在、性质和程度而定。在正被治疗的病症的治疗或者预防中确定待给药的化合物的有效量中，医师可以评价诸如化合物的循环血浆水平、化合物毒性和/或疾病进程等因素而定。
本发明还提供了如式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物或氘代化合物在制备治疗、预防及缓解因HPK 1和/或LCK激酶过度激活导致的疾病。
本发明还提供了如式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物或氘代化合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
本发明还提供了如式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物或氘代化合物与PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM-3、TGF-β及其受体、LAG3拮抗剂或TLR4、TLR7、TLR8、TLR9、STING激动剂联合在制备用于癌症免疫疗法的药物中的应用。
本发明还提供了如式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物或氘代化合物与CAR-T联合在制备用于癌症免疫疗法的药物中的应用。
本发明还提供了如式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物或氘代化合物与CAR-T免疫疗法相结合在癌症免疫疗法中的应用。
所述CAR-T免疫疗法是指：嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是目前较为有效的恶性肿瘤的治疗方式之一，其基本原理是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，属于一种细胞疗法。
本发明所述的癌症包括淋巴瘤，母细胞瘤，髓母细胞瘤，视网膜母细胞瘤，肉瘤，脂肪肉瘤，滑膜细胞肉瘤，神经内分泌肿瘤，类癌肿瘤，胃泌素瘤，胰岛细胞癌，间皮瘤，神经鞘瘤，听神经瘤，脑膜瘤，腺癌，黑素瘤，白血病或淋巴样恶性肿瘤，鳞状细胞癌，上皮鳞状细胞癌，肺癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，腺癌肺癌，肺鳞癌，腹膜癌，肝细胞癌，胃癌，肠癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤，子宫颈癌，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，肝癌，乳腺癌，转移性乳腺癌，结肠癌，直肠癌，结肠直肠癌，子宫癌，唾液腺癌，肾癌，前列腺癌，外阴癌，甲状腺癌，肝癌，肛门癌，阴茎癌，梅克尔细胞癌，食管癌，胆道肿瘤，头颈部癌和血液恶性肿瘤。
本发明所述的血液恶性肿瘤包括但不限于急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)、慢性T淋巴细胞白血病、急性B淋巴细胞白血病、慢性B淋巴细胞白血病、浆细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、杰金式淋巴瘤、非何杰金式淋巴瘤、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明结合免疫疗法，靶向HPK 1和/或LCK激酶，能够显著促进细胞因子的释放，显著重振T细胞功能。本发明所提供的靶向HPK 1和/或LCK激酶化合物(如式(Ⅰ)的化合物)具有较好的对免疫因子释放活性，因而，可以在制备治疗、预防及缓解因HPK 1和/或LCK激酶过度激活导致的疾病，或者作为先导化合物用于设计活性更高的候选分子。并且，本发明提供的HPK 1和/或LCK激酶调节剂的合成方法原料廉价易得、反应条件温和、操作简便、区域选择性高、产率高、有利于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：化合物1的合成
步骤1：中间体1-1的合成
向化合物2-溴-7-碘-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(3g，1.0eq.)和3,4-二甲氧基苯硼酸(1.69g，1.0eq.)在二氧六环(100mL)和水(50mL)中的混合物中添加K2CO3(4.14g，3.0eq.)和Pd(dppf)Cl2(365.5mg，0.015eq.)。将反应混合物在氮气下在110℃搅拌12h。将混合物冷却至室温并减压浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:MeOH＝20:1)纯化得化合物1-1(1.2g，40％)。ESI+-MS(m/z)：355.90[M+Na]+。
步骤2：中间体1-2的合成
向化合物1-1和二碳酸二叔丁酯(6.54g，3.0eq.)在四氢呋喃(100mL)中添加三乙胺(5.05g，5.0eq.)。将反应混合物在50℃搅拌6h。将混合物冷却至室温并减压浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化得化合物1-2。ESI+-MS(m/z)：456.08[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.60(s,1H),8.58(s,1H),7.75(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.81(s,3H),1.66(s,9H).
步骤3：化合物1的合成
向化合物1-2(200mg，1.0eq.)和(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)硼酸(102.78mg，1.0eq.)在二氧六环(30mL)和水(6mL)中的混合物中添加K2CO3(245.04mg，3.0eq.)和Pd(dppf)Cl2(21.95mg，0.015eq.)。将反应混合物在氮气下在110℃搅拌12h。将混合物冷却至室温并减压浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:MeOH＝50:1)纯化得化合物1(150mg，75％)。ESI+-MS(m/z)：431.31[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.19(s,1H),8.97(d,J＝2.3Hz,1H),8.84(s,1H),8.41–8.30(m,2H),8.01(d,J＝1.7Hz,1H),7.88(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝9.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.81(s,3H),3.63–3.56(m,4H),2.47–2.38(m,4H),2.23(s,3H).
实施例2：化合物2的合成
以与在实施例1步骤3中描述的方式类似的方式由化合物1-2(200mg，1.0eq.)和4-(1-甲基-4-哌啶基)苯硼酸频哪醇酯(139.03mg，1.0eq.)制备化合物2(160mg，81％)。ESI+-MS(m/z)：429.34[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.25(s,1H),8.88(s,1H),8.40(s,1H),8.15(d,J＝7.7Hz,2H),8.02(s,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.81(s,3H),3.69–3.47(m,4H),2.69–2.59(m,J＝9.4,4.0Hz,1H),2.39(s,3H),1.95–1.76(m,J＝20.7,1.5Hz,4H).
实施例3：化合物3的合成
以与在实施例1步骤3中描述的方式类似的方式由化合物1-2(200mg，1.0eq.)和1-甲基-4-((4-(4,4,5,5--四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪(169.05mg，1.0eq.)制备化合物3(200mg，87％)。ESI+-MS(m/z)：494.26[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.40(s,1H),9.04(s,1H),8.48(dd,J＝10.2,5.0Hz,3H),8.00(s,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,3H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.81(s,3H),3.06–2.89(m,4H),2.44–2.29(m,4H),2.14(s,3H).
实施例4：化合物4的合成
以与在实施例1步骤3中描述的方式类似的方式由化合物1-2(200mg，1.0eq.)和4-(4-四氢吡喃基)苯硼酸频哪醇酯(133.02mg，1.0eq.)制备化合物4(150mg，78％)。ESI+-MS(m/z)：438.31[M+Na]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.24(s,1H),8.88(s,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(d,J＝8.2Hz,2H),8.03(d,J＝1.7Hz,1H),7.90(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),4.03–3.94(m,J＝10.8Hz,2H),3.92(s,3H),3.81(s,3H),3.51–3.40(m,2H),2.90–2.77(m,1H),1.72(dd,J＝10.9,7.7Hz,4H).
实施例5：化合物5的合成
以与在实施例1步骤3中描述的方式类似的方式由化合物1-2(200mg，1.0eq.)和(6-吗啉代吡啶-3-基)硼酸(96.07mg，1.0eq.)制备化合物5(150mg，77％)。ESI+-MS(m/z)：418.29[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.19(s,1H),8.99(d,J＝2.3Hz,1H),8.85(s,1H),8.37(dd,J＝8.7,2.5Hz,2H),8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.88(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(d,J＝9.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),3.77–3.70(m,4H),3.60–3.50(m,4H).
实施例6：化合物6的合成
以与在实施例1步骤3中描述的方式类似的方式由化合物1-2和6-(4-Boc-1-哌嗪基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯制备化合物6。ESI+-MS(m/z)：417.33[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.16(s,1H),8.97(d,J＝1.9Hz,1H),8.84(s,1H),8.42–8.29(m,2H),8.00(s,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(d,J＝9.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),3.60–3.50(m,4H),2.92–2.75(m,4H).
实施例7：化合物7的合成
以与在实施例1步骤3中描述的方式类似的方式由化合物1-2(200mg，1.0eq.)和1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶(134.41mg，1.0eq.)制备化合物7(120mg，62％)。ESI+-MS(m/z)：419.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.12(s,1H),8.67(s,1H),8.47(s,1H),8.32(d,J＝2.5Hz,1H),8.15(s,1H),8.03(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),4.25(ddd,J＝15.4,10.2,5.3Hz,1H),3.92(s,3H),3.80(s,3H),3.06–2.92(m,J＝11.4Hz,2H),2.32(s,3H),2.25(t,J＝9.7Hz,2H),2.14–2.01(m,4H).
实施例8：化合物8的合成
以与在实施例1步骤3中描述的方式类似的方式由化合物1-2(200mg，1.0eq.)和4-(4-吗啉基)苯硼酸(95.61mg，1.0eq.)制备化合物8(150mg，78％)。ESI+-MS(m/z)：417.27[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.15(s,1H),8.83(s,1H),8.35(d,J＝2.5Hz,1H),8.11(d,J＝8.7Hz,2H),8.07(d,J＝1.2Hz,1H),7.88(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.07(t,J＝9.4Hz,3H),3.92(s,3H),3.81(s,3H),3.79–3.73(m,4H),3.25–3.16(m,4H).
实施例9：化合物9的合成
以与在实施例1步骤3中描述的方式类似的方式由化合物1-2(200mg，1.0eq.)和4-(2H-四氢唑-5-基)苯硼酸(87.29mg，1.0eq.)制备化合物9(120mg，65％)。ESI+-MS(m/z)：400.24[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.35(s,1H),9.04(s,1H),8.47(dd,J＝11.0,5.4Hz,3H),8.23(d,J＝8.2Hz,2H),8.05(s,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(d,J＝5.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.82(s,3H).
实施例10：化合物10的合成
以与在实施例1步骤3中描述的方式类似的方式由化合物1-2(200mg，1.0eq.)和(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸(108.08mg，1.0eq.)制备化合物10(180mg，87％)。ESI+-MS(m/z)：444.29[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.26(s,1H),8.90(s,1H),8.40(d,J＝2.1Hz,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,2H),8.03(d,J＝1.7Hz,1H),7.89(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.81(s,3H),3.55(s,2H),3.54–3.40(m,4H),2.50–2.41(m,4H),2.29(s,3H).
实施例11：化合物11的合成
以与在实施例1步骤3中描述的方式类似的方式由化合物1-2(200mg，1.0eq.)和2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(125.63mg，1.0eq.)制备化合物11(120mg，65％)。ESI+-MS(m/z)：422.18[M+Na]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.32(d,J＝2.5Hz,1H),9.38(s,1H),9.02(s,1H),8.44(dd,J＝12.8,5.6Hz,3H),8.18(d,J＝8.4Hz,2H),8.03(d,J＝1.9Hz,1H),7.87(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.82(s,3H).
实施例12：化合物12的合成
以与在实施例1步骤3中描述的方式类似的方式由化合物1-2(200mg，1.0eq.)和4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯硼酸(101.62mg，1.0eq.)制备化合物12(135mg，68％)。ESI+-MS(m/z)：430.24[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.14(s,1H),8.82(s,1H),8.34(s,1H),8.09(d,J＝9.3Hz,3H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(t,J＝7.3Hz,3H),3.92(s,3H),3.81(s,3H),3.30–3.15(m,4H),2.50–2.40(m,4H),2.23(s,3H).
实施例13：化合物13的合成
以与在实施例1步骤3中描述的方式类似的方式由化合物1-2(200mg，1.0eq.)和2-(4-甲基哌嗪)吡啶-5-硼酸四甲基丙醇酯(140.50mg，1.0eq.)制备化合物13(160mg，80％)。ESI+-MS(m/z)：432.27[M+H]+。
其它本发明所述化合物，可参考如上示例合成制备方法值得。
生物学活性测定
实验例1：对HPK 1及LCK激酶的抑制测定
1.在稀释板中用DMSO对化合物进行3倍稀释，化合物起始浓度为1-10μM。
2.将化合物50倍稀释到1x激酶反应缓冲液中，在振荡器上震荡20分钟。
3.用lx的酶反应缓冲液配制准备2x激酶。
4.向反应板中每孔加入2μL激酶(步骤3中配制)。
5.向每孔加入1μL在缓冲液中稀释好的化合物，用封板膜封住板子1000g离心30秒，室温放置10分钟。
6.用lx的酶反应缓冲液配制4xM BP Protein和ATP(ATP终浓度10μM)混合液，向反应板中加入1μL 4x MBP Protein/ATP混合液。
7.用封板膜封住板子1000g离心30秒，室温反应60分钟。
8.转移4μL ADP-Glo到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。
9.转移8uL Detection溶液到384反应板中1000rpm/min,离心lmin，25℃孵育40min。
10.使用Biotek多功能读板机读取RLU(Relative luminescence unit)信号。信号强强度用于表征激酶的活性程度。
(3)数据处理
计算每孔的抑制率，抑制率计算公工式如下:
Lum阳性对照是所有阳性对照的RLU读数的平均值，Lum阴性对照是所有阴性对照空DMSO的RLU读数的平均值。
计算IC50并绘制化合物的抑制曲线：
利用以下非线性拟合公式来得到化作合物的ICso(半数抑制浓度):用Graphpad9.3软件进行数据分析。
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((L ogIC50-X)*Hill Slope))
X:化合物浓度log值；Y:抑制率(％inhibition)。
(4)实验结果
本发明化合物对HPK1酶/LCK酶的抑制活性和IL-2的刺激：
实验结果：
表2
化合物编号 HPK 1 IC50 LCK IC50 IL-2的刺激倍数
1 A A B
2 B A B
3 C C C
4 B B C
5 B C B
6 A B C
7 A A C
8 A A C
9 C C C
10 C C C
11 C C C
12 B B B
13 B A B
其中IC50中A＝<100nM；B＝100～500nM；C＝500～1000nM；D＝>1000nMIL-2的刺激倍数中A＝>2；B＝1～2；C＝<1
本发明的化合物中有些对HPK 1有较好抑制作用，有些对LCK有较好抑制作用，还有些能同时抑制HPK 1及LCK，且部分化合物表现出对细胞因子IL-2有明显的刺激作用，可以改善肿瘤免疫，说明本发明化合物对因HPK 1和/或LCK激酶引起的疾病具有较好的应用潜力。
以上对本发明所提供的HPK1和/或LCK调节剂、制备及其应用进行了详细的介绍。
本文中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其中心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行于若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护。
尽管为了理解清楚的目的，已经通过说明和实施例详细地描述了前述发明，但是对于本领域技术人员清楚的是，可以实施某些较小的改变和修改。因此，描述和实施例不应被解释为限制本发明的范围。

Claims (10)

1.一种如式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物，或其PROTAC嵌合物；
其中：
X1和X3为C，X2为N；
X4和X5各自独立地是CH或N，且X4和X5不同时为CH；
L1和L2各自独立地选自：无、NR、S、O、-NR-C(＝O)R-、-NR-C(＝O)NR-、-NR-C(＝O)C(＝O)NR-、-NR-C(＝S)NR-、-NR-C(＝O)NRCH2-、-NR-C(＝S)NRCH2-，其中所述的R选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-12元杂环基；
Ra选自：卤素、CN、CF3、取代或未取代的C1-C6烷基、或其中所述的环B为C3-C8环烷基、6-10元取代或未取代芳基、5-10元取代或未取代杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-10元取代或未取代杂环基；
R1和R4各自独立地选自：H、卤素、CN、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-12元杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基；
R2选自：无、取代或未取代的C1-C6烷基、其中L3为C1-C6烷基、3-10元杂环基、C1-C6烷氧基、取代氨基，其中氨基的取代为C1-C6烷基、3-10元杂环基，R5为NH2、C1-C6烷基、3-10元杂环基、/>其中所述X为H、CN、卤素；R6为取代或未取代的C1-C6烷基、3-10元杂环基、C1-C6烷氧基、取代氨基，其中氨基的取代为C1-C6烷基、3-10元杂环基；
t是0、1、2或3；
s是0、1、2或3；
R3是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR3a、-SO2R3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CO2R3a、-CONR3aR3b、-C(＝NR3a)NR3bR3c、-NR3aR3b、-NR3aCOR3b、-NR3aCONR3bR3c、-NR3aCO2R3b、-NR3aSONR3bR3c、-NR3aSO2NR3bR3c、或-NR3aSO2R3b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R3d取代；
R3a、R3b和R3c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R3e取代；
R3d和R3e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR3f、-SO2R3f、-SO2NR3fR3g、-COR3f、-CO2R3f、-CONR3fR3g、-C(＝NR3f)NR3gR3h、-NR3fR3g、-NR3fCOR3g、-NR3fCONR3gR3h、-NR3fCO2R3f、-NR3fSONR3fR3g、-NR3fSO2NR3gR3h、或-NR3fSO2R3g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR3i、-NR3iR3j、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基取代；
R3f、R3g、R3h、R3i、和R3j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
环A选自：6-10元取代或未取代芳基、5-10元取代或未取代杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自表1中的化合物；
表1
3.一种根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括：将化合物(1)保护以得化合物(2)，在钯催化反应下使化合物(2)与硼酸反应以得化合物(3)；如Pro1保护基团未自动脱落，不需在进行Pro2的保护，如Pro1保护基团自动脱落，则需进行Pro2的保护得化合物(4)；化合物(4)在过渡金属作用下与L1基团进行下一步偶联；如Pro2自行脱保护则直接得所述的式(I)化合物，反之需脱保护Pro2得所述的式(I)化合物；反应过程如下：
4.一种药物组合物，其特征在于，其包含所述的如式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物，或其PROTAC嵌合物，还包含药剂学上可接受的辅料。
5.一种HPK1和/或LCK激酶调节剂，其特征在于，其包含所述的如式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物，或其PROTAC嵌合物。
6.一种如权利要求1所述的如式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物或氘代化合物在制备治疗、预防及缓解因HPK 1和/或LCK激酶过度激活导致的疾病的药物中的应用。
7.一种如权利要求1所述的如式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物或氘代化合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
8.一种如权利要求1所述的如式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物或氘代化合物与PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM-3、TGF-β及其受体、LAG3拮抗剂或TLR4、TLR7、TLR8、TLR9、STING激动剂联合在制备用于癌症免疫疗法的药物中的应用。
9.一种如权利要求1所述的如式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物或氘代化合物与CAR-T联合在制备用于癌症免疫疗法的药物中的应用。
10.根据权利要求8或9所述的应用，其特征在于，所述的癌症包括淋巴瘤，母细胞瘤，髓母细胞瘤，视网膜母细胞瘤，肉瘤，脂肪肉瘤，滑膜细胞肉瘤，神经内分泌肿瘤，类癌肿瘤，胃泌素瘤，胰岛细胞癌，间皮瘤，神经鞘瘤，听神经瘤，脑膜瘤，腺癌，黑素瘤，白血病或淋巴样恶性肿瘤，鳞状细胞癌，上皮鳞状细胞癌，肺癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，腺癌肺癌，肺鳞癌，腹膜癌，肝细胞癌，胃癌，肠癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤，子宫颈癌，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，肝癌，乳腺癌，转移性乳腺癌，结肠癌，直肠癌，结肠直肠癌，子宫癌，唾液腺癌，肾癌，前列腺癌，外阴癌，甲状腺癌，肝癌，肛门癌，阴茎癌，梅克尔细胞癌，食管癌，胆道肿瘤，头颈部癌和血液恶性肿瘤。
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