CN117447473A - 哒嗪类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种如式I所示的一种哒嗪类衍生物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐、其制备方法、组合物和用途。本发明的哒嗪类衍生物及其异构体、或其药学可接受的盐能够降低TYK2的酶活性，预防和/或治疗与TYK2抑制有关的适应症，自身免疫性疾病比如银屑病、亚急性皮肤红斑狼疮、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮、关节炎、溃疡性结肠炎、肾衰竭、Aicardi‑Goutieres综合征、特征性皮炎、移植物抗宿主病、骨髓纤维化、白癜风、骨髓增生性疾病、疟疾等疾病。

Description

哒嗪类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，提供了一种哒嗪类衍生物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其制备方法、组合物和药物用途。
背景技术
TYK2是JAK家族成员(其他成员包括JAK1，JAK2和JAK3)，负责参与IFN-α、IL-6、IL-10和IL-12信号传导。该基因负责编码酪氨酸激酶，更具体地说是非受体酪氨酸激酶的Janus激酶(JAKs)蛋白家族的成员。TYK2可以磷酸化IL-12、IL-23和I型干扰素受体下游的STAT蛋白。TYK2遗传变异与多种自身免疫疾病有关，失活的编码变异可导致多种免疫介导疾病，包括罗恩病、牛皮癣、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等。因此，靶向TYK2抑制是抑制IL-12、IL-23和I型干扰素受体是治疗多种免疫介导疾病包括罗恩病、牛皮癣、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等的良好策略。
早期TYK2抑制剂如Tofacitinib是首个口服JAK抑制剂，对JAK1、2、3亚型均有显著的抑制活性。对其它亚型如JAK1、JAK2和JAK3的活性抑制增加了tofacitinib的疗效，但同时也带来了较为严重的副作用，不良反应包括感染、结核、肿瘤、贫血、肝损伤及胆固醇增加等。百时美施贵宝公司开发的TYK2抑制剂BMS-986165(deucravacitinib)作为一种高选择性和有效的小分子抑制剂，通过稳定蛋白质的调节假激酶结构域来阻断受体介导的TYK2激活，可以为身免疫疾病和自身炎性疾病例如银屑病、银屑病性关节炎、狼疮、狼疮性肾炎、舍格伦综合征(syndrome)、炎性肠病、克罗恩病(Crohn’s disease)和强直性脊柱炎的患者带来显著的皮损清除率，持续改善生活质量，但是研究报告也显示有严重的不良反应事件，包括鼻咽炎、头痛、腹泻、恶心和上呼吸道感染等。
CN111484480A公开了用于治疗类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病的多环类衍生物抑制剂；WO2021202652公开了治疗TYK2介导的疾病或紊乱的酪氨酸激酶2抑制剂；CN108473500A公开了用作IL-12、IL-23和/或IFNα响应的调节剂的咪唑并哒嗪化合物；CN113365982A公开了治疗炎性或自身免疫性疾病，包括多发性硬化症、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、炎性肠病、系统性红斑狼疮、银屑病、银屑病性关节炎、克罗恩病、舍格伦综合征或硬皮病的酰胺二取代的吡啶或哒嗪化合物；WO2021222153公开了作为IL-12、IL-23和/或IFNα调节剂的取代的N-(甲基-D3)嘧啶-3-甲酰胺或N-(甲基-D3)-烟酰胺化合物；CN113490664A公开了适用于治疗TYK2介导的病症的化合物，在一些实施例中，所述TYK2介导的病症为自身免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症。
目前，辉瑞公司开发的托法替尼已经成功上市，能够有效抑制JAK1、JAK2、JAK3，从而用于治疗类风湿性关节炎；礼来公司开发的JAK1和JAK2激酶抑制剂巴瑞克替尼，作为治疗类风湿性关节炎的药物也已经上市，艾伯维公司开发的JAK1激酶抑制剂乌帕替尼缓释片于2019年在美国上市，同样是治疗类风湿性关节炎。JAK激酶家族其它成员开发不断取得的巨大成绩，使得TYK2也成为研究的热点，虽然目前没有该靶点的药物上市，但是数个化合物已经处于临床阶段甚至是预注册阶段。最值得关注的是，百时美施贵宝公司开发的TYK2抑制剂BMS-986165即deucravacitinib，用于治疗银屑病，目前在中国、欧美、日本正处于预注册状态，在治疗中度至重度斑块状银屑病患者的临床试验中疗效好，副反应小，具有高度的安全性和有效性，预售前景广阔，但是仍然存在巨大的提升空间，仍有必要继续研究和开发新的TYK2抑制剂。
本领域需要开发对TYK2具有强效别构抑制作用、疗效好、副作用少的新型药物。
发明内容
本发明提供了一种新颖且高效的哒嗪类衍生物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。
本发明人发现，该类化合物具有极强的别构TYK2抑制活性，可以用于制备预防和/或治疗TYK2抑制有关的适应症，包括银屑病、亚急性皮肤红斑狼疮、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮、关节炎、溃疡性结肠炎、肾衰竭、Aicardi-Goutieres综合征、特征性皮炎、移植物抗宿主病、骨髓纤维化、白癜风、骨髓增生性疾病、疟疾。本发明基于以上发现而得以完成。
发明概述
为解决上述技术问题，本发明采取如下技术方案：
本发明一方面提供了式I所示的化合物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2、R3各自独立的选自H、CD3、C1-3烷基。
作为进一步优选方案，C1-3烷基选自甲基。
进一步地，本发明提供了下面所示的化合物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐，
本发明的化合物包括上述化合物但不限于这些化合物。
本发明还提供了一种制备式I化合物的方法，包括以下步骤，但不限于这些方法：
其中，SM-I通过取代反应得到I-1,水解、成环得到I-2，取代得到I-3，Suzuki偶联反应得到I-4，取代得到I-5，酸胺缩合得到I-6，Buchwald-Hartwig偶联反应得到式I所示化合物。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含式I所述化合物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在另一方面，本发明提供一种抑制TYK2激酶的方法，其中所述的方法包括，给予病人一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)所述的化合物或其立体异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
在另一方面，本发明提供一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备TYK2激酶抑制剂中的用途。
在另一方面，本发明提供一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗由TYK2激酶介导的疾病的药物中的用途。所述的由TYK2激酶介导的疾病包括自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症。所述自身免疫性疾病选自银屑病、亚急性皮肤红斑狼疮、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮、关节炎、溃疡性结肠炎、肾衰竭、Aicardi-Goutieres综合征、特征性皮炎、移植物抗宿主病、骨髓纤维化、白癜风、骨髓增生性疾病、疟疾。
发明详述
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。下面是本发明所用多种术语的定义，这些定义适用于本申请整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中另作说明。
根据本发明的化合物可以以互变异构形式存在，那么本发明包括全部互变异构形式。
本发明的化合物具有不对称中心，本发明中含有不对称取代原子的化合物可以被分离成光学活性或消旋形式，本领域技术人员知晓如何制备光学活性形式，比如通过消旋体拆分或者由光学活性的起始原料合成。除非特别说明具体的立体化学或异构体形式，本发明包括所有手性、非对映异构体和消旋体。制备本发明化合物的方法及其中间体属于本发明的一部分。本发明化合物的所有互变异构体也属于是本发明的一部分。
本发明所述化合物可以游离形式(没有电离)存在或可以形成盐，所述盐也在本发明的范围内。除非另有说明，否则提及本发明的化合物应理解为包括提及游离形式及其盐。术语“一种或多种盐”表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐。此外，术语“盐”可以包括两性离子(内盐)，例如当式I的化合物含有碱性部分(如胺或吡啶或咪唑环)和酸性部分(如羧酸)时。药学上可接受的(即，无毒的生理学上可接受的)盐是优选的，例如像其中的阳离子对盐的毒性或生物活性没有显著贡献的可接受的金属盐和胺盐。然而，其他盐可以例如用于可在制备期间采用的分离或纯化步骤中，并且因此涵盖在本发明的范围内。式I的化合物的盐可以例如通过使式I的化合物与一定量的酸或碱(如当量)在介质(如盐在其中沉淀的介质)中或在水性介质中反应，随后冻干而形成。
文中“/”代表和、或。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断的范围内，适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其为直链或支链的烷基，并且其可包括其子基团，例如提及“C1-C3烷基”时，其还可以包括C1-C2烷基、C2-C3烷基等表示的子范围的基团，以及具体基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
考虑了本发明的化合物的所有立体异构体，呈混合物或呈纯的或基本上纯的形式。立体异构体可以包括通过具有一个或多个手性原子而为光学异构体的化合物，以及借助于围绕一个或多个键有限旋转而为光学异构体(阻转异构体)的化合物。根据本发明的化合物的定义涵盖所有可能的立体异构体及其混合物。其非常特定地涵盖外消旋形式和具有指定活性的经分离光学异构体。外消旋形式可以通过物理方法拆分，所述物理方法例如像非对映异构体衍生物的分级结晶、分离或结晶或者通过手性柱色谱分离。单独的光学异构体可以通过常规方法(例如像，用光学活性酸形成盐，随后结晶)从外消旋体获得。
本发明旨在包括本发明的化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般例子而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替以其他方式使用的未标记的试剂来制备。
药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
如本文所述的，术语“疾病”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病有关。例如，本发明所述银屑病、亚急性皮肤红斑狼疮、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮、关节炎、溃疡性结肠炎、肾衰竭、Aicardi-Goutieres综合征、特征性皮炎、移植物抗宿主病、骨髓纤维化、白癜风、骨髓增生性疾病、疟疾等相关疾病。
本申请所使用的溶剂可以经市售获得。本申请采用的缩略词如表1：
表1缩略词含义
本发明的化合物经人工或者Chemdraw14.0软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
由于本发明化合物具有优异的TYK2抑制活性，因此本发明化合物及其异构体、药学上可接受的无机或有机盐，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗银屑病、亚急性皮肤红斑狼疮、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮、关节炎、溃疡性结肠炎、肾衰竭、Aicardi-Goutieres综合征、特征性皮炎、移植物抗宿主病、骨髓纤维化、白癜风、骨髓增生性疾病、疟疾。
本发明再一方面还涉及以本发明中的化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。
本发明中的化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、静脉滴注、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通速释制剂，也可以制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠等；润滑剂和助溶剂可以是滑石粉、硬脂酸镁等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助溶剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助溶剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
有益技术效果
本发明人发现，本发明中的化合物具有良好的TYK2抑制活性，EC50均小于阳性对照药BMS-986165(deucravacitinib)。本发明提供了一类结构新颖、活性强的哒嗪类衍生物，该类化合物可用于预防和/或治疗TYK2抑制有关的适应症，对TYK2表现出良好的抑制活性，可用于银屑病、亚急性皮肤红斑狼疮、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮、关节炎、溃疡性结肠炎、肾衰竭、Aicardi-Goutieres综合征、特征性皮炎、移植物抗宿主病、骨髓纤维化、白癜风、骨髓增生性疾病、疟疾等自身免疫性疾病或紊乱的预防和治疗。
附图说明
图1为本发明的化合物对细胞TYK2/JAK1信号通路抑制作用的验证结果；
图2为本发明的化合物对细胞JAK1/2信号通路抑制作用的验证。
具体实施方式
下面所列实施例有助于本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案，但不以任何方式限制本发明。
对于以下全部实施例，可使用本领域技术人员已知的标准操作和方法。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。
本发明的化合物的结构由核磁共振(NMR)或/和液-质谱(LC-MS)确定。NMR化学位移(δ)以百万分之比(ppm)为单位。用Bruker avance-400型核磁仪测定了核磁共振，溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液相质谱LC-MS测量液相部分使用ACQUITY UPLC超高压液相色谱，质谱部分使用Xevo G2-S Qtof质谱仪。
本发明示例中的起始材料是已知的并且可以在市场上购买，也可以使用或按照本领域已知的方法合成。
实施例1：6-(环丙烷甲酰胺基)-4-{[2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-6-基)苯基]氨基}-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(化合物1)
合成路线：
步骤1：化合物1-1 3-溴-1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-吡唑-5-胺的合成
向3-溴-1H-吡唑-5-胺(2.5g,15.43mmol)的乙腈(30ml)溶液中，加入碳酸铯(10g,30.87mmol),2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(3.34g，16.97mmol)80摄氏度反应3小时。过滤，滤饼用乙腈洗涤2次，浓缩滤液，正相柱层析得黄色油状液体3-溴-1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-吡唑-5-胺(1.7g)，收率39.6％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.69(s,1H),4.85(t,J＝5.5Hz,1H),4.10(d,J＝5.5Hz,2H),3.74(dd,J＝9.3,7.1Hz,2H),3.46(dd,J＝9.4,7.0Hz,2H),1.19(t,J＝7.0Hz,6H).
步骤2：化合1-2 6-溴-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑的合成
将3-溴-1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-吡唑-5-胺(1.7g，6.11mmol)溶于10ml无水乙醇于25ml封管中，加入5ml浓硫酸，密封回流3小时。体系用饱和碳酸氢钠调pH至中性，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压浓缩，正相柱层析得白色固体6-溴-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑(760mg)，收率66.9％。LCMS(TOF MS ES+)m/z[M+H]+:185.96。
步骤3：化合物1-3 6-溴-1-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑的合成
向化合物6-溴-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑(760mg,4.09mmol,1.0eq.)的N-N二甲基甲酰胺溶液(10ml)中，依次加入碳酸铯(2.6g,8.17mmol)、碘甲烷(460ul，4.90mmol)，室温反应2小时。水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩有机相，经正相柱层析得黄色油状液体6-溴-1-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑(780mg)，收率95.3％。LCMS(TOF MS ES+)m/z[M+H]+:199.97。
步骤4：化合物1-4 2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-6-基)苯胺的合 成
向化合物6-溴-1-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑(780mg，3.90mmol)的N-N二甲基甲酰胺溶液(10ml)中，依次加入2-甲氧基-3-氨基苯硼酸频那醇酯(1450mg，5.85mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(178mg，0.39mmol)、Xant-Phos(225mg，0.78mmol)、磷酸钾(2.48g，11.70mmol)、水(1ml)，氮气保护下100摄氏度反应6小时。水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩有机相，经正相柱层析得黄色固体2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-6-基)苯胺(380mg)，收率40.2％。LCMS(TOF MS ES+)m/z[M+H]+:243.12；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(dd,J＝2.2,0.7Hz,1H),7.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.10(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.83(t,J＝7.8Hz,1H),6.65(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),6.23(d,J＝0.8Hz,1H),4.95(s,2H),3.65(s,3H),3.60(s,3H).
步骤5：化合物1-5 6-氯-4-{[2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-6- 基)苯基]氨基}哒嗪-3-羧酸的合成
向化合物2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-6-基)苯胺(380mg,1.57mmol)的异丙醇(15ml)、水(3ml)的混合溶液中依次加入4,6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯(390mg，1.88mmol)、醋酸锌(580mg，3.14mmol)，60摄氏度反应3小时。过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼3次，50摄氏度真空干燥2小时，得黄色固体6-氯-4-{[2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-6-基)苯基]氨基}哒嗪-3-羧酸(420mg)，收率67.1％。LCMS(TOF MS ES+)m/z[M+H]+:399.09；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(d,J＝23.7Hz,1H),7.86(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.61(d,J＝2.2Hz,1H),7.52(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.33(s,1H),7.27(t,J＝7.9Hz,1H),7.22(d,J＝2.2Hz,1H),6.35(s,1H),3.67(d,J＝2.9Hz,6H).
步骤6：化合物1-6 6-氯-4-{[2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-6- 基)苯基]氨基}-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺的合成
向6-氯-4-{[2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-6-基)苯基]氨基}哒嗪-3-羧酸(200mg,0.50mmol)的N-N二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，依次加入甲胺盐酸盐(100mg,1.50mmol)、1-丙基磷酸酐的DMF溶液(50％)(640mg,1.00mmol)、二异丙基乙胺(200mg，1.50mmol)，密闭60摄氏度反应6小时。水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并浓缩有机相，经正相柱层析得黄色固体6-氯-4-{[2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-6-基)苯基]氨基}-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(88mg)，收率42.8％。
LCMS(TOF MS ES+)m/z[M+H]+:412.12
步骤7：化合物1 6-(环丙烷甲酰胺基)-4-{[2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑并[1, 2-b]吡唑-6-基)苯基]氨基}-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺的合成
向1-6(88mg,0.21mmol)的二氧六环(5ml)溶液中，依次加入环丙甲酰胺(54mg，0.63mmol)、(碳酸铯205mg，0.63mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(19mg，0.02mmol)、Xant-Phos(12mg，0.02mmol)、Brett-Phos G3 Pd(19mg，0.02mmol)，氮气保护下100摄氏度反应6小时。水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，经柱层析得16mg(94％)、65mg粗品，16mg经高压制备液相得白色固体6-(环丙烷甲酰胺基)-4-{[2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-6-基)苯基]氨基}-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(7mg,纯度98％)，收率7％。LCMS(TOF MSES+)m/z[M+H]+:461.20；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),10.96(s,1H),9.17(d,J＝5.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.76(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.59(d,J＝2.1Hz,1H),7.36(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.25–7.15(m,2H),6.31(s,1H),3.66(s,3H),3.64(s,3H),2.87(d,J＝4.8Hz,3H),2.08(p,J＝6.2Hz,1H),0.82(d,J＝7.3Hz,4H)。
下列表2的化合物是参照实施例1的方法获得：
表2化合物2至8的结构及表征
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实验例1：本发明的化合物与TYK2蛋白的结合能力测试
实验目的：通过DARTS(Drug Affinity Responsive Target Stability)实验方法测试化合物与TYK2蛋白的结合能力
背景原理：DARTS是衡量药物与靶蛋白亲和力的一种分子检测手段。其原理是，药物与靶蛋白结合后，使蛋白结构更稳定，对某些特定蛋白酶的水解作用产生抵抗。DARTS针对药物对靶蛋白抗蛋白酶水解能力的影响，进而判断药物与靶点是否互作以及剂量关系，如果候选药物是TYK2的抑制剂，那么该候选药物就能够与TYK2结合，使得TYK2蛋白变得更加稳定，不利于被蛋白酶水解，因此，蛋白酶处理后，相比较DMSO组，给药组未降解的TYK2蛋白含量更高。通过DARTS评定药物与靶蛋白的结合能力，用于TYK2蛋白抑制剂的筛选。
该方法的优点是：
(1)检测样本类型更加多样：不仅可以检测药物对细胞样本中的TYK2蛋白的亲和力，还可以对组织器官中的TYK2蛋白的影响进行检测，便于对动物或者人体中的药物分布和毒副作用进行检测，可以为体内外活性检测提供参考数据，为临床前和临床研究提供参考指导。
(2)检测手段更加便捷：通过western blot这一常规实验手段即可检测TYK2蛋白的表达量。便于开展大量的药物筛选检测。
(3)更具指导意义：该实验手段，可以反映药物与TYK2蛋白的结合作用，更能反映药物与靶点的相互作用，避免药物脱靶现象的出现。
具体实验流程：
取对数生长期的Jurkat细胞(细胞存活率>90％)，PBS洗涤细胞3次，2000g离心2min；用含蛋白酶抑制剂PMSF的细胞裂解液在冰上裂解30min；使用BCA试剂盒对蛋白样本进行浓度测定。药物孵育：将蛋白液按49μl每PCR管分装；加入1μl不同浓度的药物(DMSO浓度为1％)，25℃孵育30min。蛋白酶解：每管加入2μl蛋白酶K(蛋白酶：蛋白液质量比为1:2000)。消化结束后，每管加入12.5μl 5×蛋白上样缓冲液，10min加热变性，Western blot检测。通过image J和GraphPad软件处理Western blot条带，通过拟合曲线计算药物EC50值。
试验结果见下表3，其中各化合物的Kd值按照以下说明分类：
“+”表示Kd值大于10μM；
“++”表示Kd值小于10μM大于1μM；
“+++”表示Kd值小于1μM；
Kd越低，表示化合物与TYK2蛋白的结合亲和力越强。
各化合物的EC50值按照以下说明分类：
“+”表示EC50值大于1μM；
“++”表示EC50值小于1μM大于100nM；
“+++”表示EC50值小于100nM大于10nM；
“++++”表示EC50值小于10nM。
表3Kd和EC50的实验结果
化合物编号 Kd EC50(nM)
1 +++ ++++
2 +++ ++++
3 +++ ++++
4 +++ +++
5 ++ ++++
6 +++ ++++
7 +++ ++++
8 ++ +++
BMS-986165 ++ +++
结果显示本发明化合物对TYK2具有非常强的抑制作用，EC50值均达到nM级，小于阳性对照药BMS-986165。这一强抑制作用对与TYK2抑制有关的病症或疾病的治疗具有重要的治疗意义，具有良好应用前景。
实验例2：细胞增殖抑制高通量筛选
通过构建JAKs-STAT信号通路的报告基因的稳定细胞株，衡量药物对TKY2蛋白的抑制作用。JAKs家族包含JAK1/2/3和TKY2蛋白。基于对JAKs-STAT信号通路的研究，我们发现，可以通过不同的细胞因子刺激，从而分别激活JAK1/2/3和TYK2蛋白，并激发下游的STAT信号通路。我们分别构建了STAT1和STAT5的Jurkat稳定细胞株。分别通过IFNα、IL2和IFNγ刺激上述2株稳定细胞株，再加入候选药物进行处理，通过酶标仪对报告基因的荧光信号强度进行检测，即可判断候选药物对TYK2的抑制效果和抑制特异性。
该方法的优点：通过研究成熟的信号通路来研究靶蛋白，得到的结果更加可靠和有说服力；既可以研究候选药物对TYK2蛋白的抑制效果，同时还可以检测药物对JAKs家族其他成员的抑制作用，对于后续的毒副作用研究和脱靶效应的研究具有重要的参考意义；稳定细胞株构建好后，可以重复使用，与多功能酶标仪以及上样工作站联合使用，便于开展大规模甚至高通量的药物筛选工作。
具体实验流程：
(1)STAT1和STAT5报告基因载体构建:
通过检索NCBI和JASPAR数据库，获得STAT 1和STAT 5转录因子结合DNA序列，合成这两段序列，并带上限制性内切酶的接头。
(2)慢病毒报告基因载体构建：
a、选择BamHi限制性内切酶，对载体进行酶切：37℃，15min。热灭活：80℃，20min。将线性化载体进行核酸电泳，对目的条带进行割胶回收。
b、用T4连接酶将线性载体和设计好的stat1和stat5序列分别进行连接：22℃，1h。热灭活：70℃，5min；
c、转化感受态细胞，培养过夜。挑单克隆，摇菌过夜，质粒提取，测序验证插入的DNA序列无误后，对质粒扩增提取。
(3)慢病毒包装：
a、接种HEK293T细胞到2组6cm的培养皿中，使细胞密度在50％-80％之间。
b、将pMD2.G，pSPAX.2和载体质粒按照质量比为1.5:3:5的比例共转293T细胞。
c、收集慢病毒液：分别收集共转染48h和72h后的细胞上清。4℃，4000g转离心10min，取上清，4℃保存。
(4)STAT 1和STAT 5报告基因稳定细胞株的筛选：
a、将Jurkat细胞接种到6孔板中，细胞密度调整到5×105cells/ml。
b、离心去除原来的培养基，加入含polybrene和慢病毒上清的新鲜培养基。在室温下离心：1h，1200g。增加慢病毒感染效率。
c、8h后更换新鲜培养基，48h后加入200μg/ml的潮霉素进行筛选，筛选1周左右。
(5)报告基因细胞检测药物的抑制效果
a、将上述筛选好的STAT1和STAT5报告基因细胞分别接种到96孔板中，细胞密度调整到5×105cells/ml。细胞饥饿24h。
b、加入不同浓度的药物刺激30min，再分别使用IL2、IFNβ和IFNγ刺激24h。
c、离心去除培养基，荧光素酶报告基因检测试剂盒对细胞进行裂解，底物孵育，在酶标仪中进行测定荧光强度。
d、分别计算药物在不同浓度的EC50。
使用WO2020156311中报道的化合物77(BMS-986165)作为阳性参考化合物。
试验结果见下表4，其中各化合物的EC50值按照以下说明分类：
+++小于100nM，++在100nM和1μM之间，+大于1μM。
表4EC50的实验结果
注：+++<0.1μM；0.1μM<++<1.0μM；+>1.0μM；NT：没有测试。
结果显示本发明化合物对IL2、IFNβ和IFNγ分泌有强抑制作用，IC50值均达到nM级，小于阳性对照药BMS-986165。
实验例3：本发明的化合物对细胞TYK2/JAK1信号通路抑制作用的验证
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对细胞TYK2信号通路抑制的活性。
背景原理：JAKs家族包含JAK1/2/3和TKY2蛋白。基于对JAKs-STAT信号通路的研究，发现不同的细胞因子刺激，能分别激活JAK1/2/3和TYK2蛋白，并激发各自下游的STAT信号通路。IFN-β细胞因子能激活TYK2/JAK1的活性，进而激活下游STAT1信号通路。因此，通过检测STAT1的磷酸化水平来评价药物对TYK2/JAK1的抑制作用，用于TYK2蛋白抑制的筛选。
具体实验流程：
96孔板中铺入Jurkat细胞100μl，每孔细胞个数为2-3×105，37℃培养箱静置2-3h。加入10μl不同浓度的化合物(DMSO终浓度为0.1％)，37℃培养箱孵育1h。加入10μl IFN-β(终浓度100ng/ml)，37℃培养箱孵育30min。刺激结束后，收集细胞，PBS洗涤3次；用含蛋白酶抑制剂PMSF的细胞裂解液在冰上裂解30min；使用BCA试剂盒对蛋白样本进行浓度测定。将蛋白浓度调成1mg/ml，取50μl加入12.5μl 5×蛋白上样缓冲液，10min加热变性，Westernblot检测。
实验数据处理方法：
使用image J软件处理Western blot条带，通过阳性对照(DMSO组)和阴性对照计算不同浓度化合物对于STAT1磷酸化的活率数据{％p-STAT1活率＝(测试化合物值-阴性对照值)/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。将测试化合物与阳性对照药BMS-986165的p-STAT1细胞活性对比，筛选化合物。
实验结果见附图1.
通过以上方案得出本发明所示的化合物在细胞TYK2/JAK1信号通路抑制的活性试验数据如下表5所示：
表5
实验结论：从表中数据可以看出本发明化合物对于TYK2细胞活性和JAK1细胞活性有强抑制作用，抑制作用强于阳性对照药BMS-986165，选择性好。
实验例4：本发明的化合物对细胞JAK1/2信号通路抑制作用的验证
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对细胞JAK1/2信号通路抑制的活性。
背景原理：IFN-γ细胞因子能激活JAK1/JAK2的活性，进而激活下游STAT1信号通路。因此，通过不同细胞因子刺激，检测不同STAT的磷酸化水平来评价药物对JAK1/2的抑制作用，结合实验例3，筛选出对TYK2具有选择性抑制的药物。
具体实验流程：
96孔板中铺入Jurkat细胞100μl，每孔细胞个数为2-3×105，37℃培养箱静置2-3h。加入10μl不同浓度的化合物(DMSO终浓度为0.1％)，37℃培养箱孵育1h。加入10μl IFN-γ或IL-2(100ng/ml)，37℃培养箱孵育30min。刺激结束后，收集细胞，PBS洗涤3次；用含蛋白酶抑制剂PMSF的细胞裂解液在冰上裂解30min；使用BCA试剂盒对蛋白样本进行浓度测定。将蛋白浓度调成1mg/ml，取50μl加入12.5μl 5×蛋白上样缓冲液，10min加热变性，Western blot检测。通过image J和GraphPad软件处理Western blot条带，通过和阳性药物抑制率对比，筛选化合物。
实验数据处理方法：
使用image J软件处理Western blot条带，通过阳性对照(DMSO组)和阴性对照计算不同浓度化合物对于STAT1磷酸化的活率数据{％p-STAT1活率＝(测试化合物值-阴性对照值)/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。将测试化合物与阳性对照药BMS-986165的p-STAT1细胞活性对比，筛选化合物。
实验结果见说明书附图2。
通过以上方案得出本发明所示的化合物在细胞JAK1/JAK2信号通路抑制的活性试验数据如下表6所示：
表6
实验结论：从表中数据可以看出本发明化合物对于JAK1/JAK2细胞活性几乎没有抑制作用，对于JAK1/JAK2细胞活性抑制作用小于阳性对照药BMS-986165，结合实验例3，说明本发明化合物对于TYK2具有强抑制作用，且选择性很好。
其中，BMS-986165根据WO2014074661实施例52制备而得，具体结构如下：
以上实施例仅是代表性的。通过上述实施例可见，本发明的化合物是理想的高效TYK2抑制剂，可期望用于治疗或预防与TYK2抑制有关的病症或疾病，例如银屑病、亚急性皮肤红斑狼疮、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮、关节炎、溃疡性结肠炎、肾衰竭、Aicardi-Goutieres综合征、特征性皮炎、移植物抗宿主病、骨髓纤维化、白癜风、骨髓增生性疾病、疟疾。用本发明化合物制成的片剂或胶囊可被服用每日一次或多次。本发明化合物还可和其他它药物结合制成复方制剂。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围。

Claims (9)

1.如下式(I)所示的化合物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2、R3各自独立的选自H、CD3、C1-3烷基。
2.根据权1所述的化合物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，C1-3烷基选自甲基。
3.根据权1所述的化合物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为：
4.一种制备权利要求1所述式I化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
SM-I通过取代反应得到I-1,水解、成环得到I-2，取代得到I-3，Suzuki偶联反应得到I-4，取代得到I-5，酸胺缩合得到I-6，Buchwald-Hartwig偶联反应得到式I所示化合物。
5.一种药物组合物，其包含权利要求1～3所述化合物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
6.权利要求1～3所述的化合物及其立体异构体、或其药学可接受的盐或者权利要求5所述组合物在制备TYK2抑制剂药物中的用途。
7.权利要求1～3所述的化合物及其立体异构体、或其药学可接受的盐或者权利要求5所述组合物在制备治疗由TYK2激酶介导的疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的在制备治疗由TYK2激酶介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由TYK2激酶介导的疾病包括自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症。
9.权利要求8所述的在制备治疗由TYK2激酶介导的疾病的药物中的用途，其中所述自身免疫性疾病选自银屑病、亚急性皮肤红斑狼疮、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮、关节炎、溃疡性结肠炎、肾衰竭、Aicardi-Goutieres综合征、特征性皮炎、移植物抗宿主病、骨髓纤维化、白癜风、骨髓增生性疾病、疟疾。
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