CN117442620A - 一种用于抑制或延缓受试者近视发作的组合物及其应用方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于抑制或延缓受试者近视发作的组合物及其应用方法，所述组合物包含浓度为0.025％～0.05％的阿托品，所述应用方法包括：将含有0.025％阿托品至0.05％阿托品的组合物给药至所述受试者。

Description

一种用于抑制或延缓受试者近视发作的组合物及其应用方法

背景技术

近视是全球性的公共健康问题，在香港非常普遍。据预测，到2025年，全球近视和高度近视的人口将分别约占全球人口的一半和十分之一。高度近视的个体的眼球过度发育，因此出现危及视力的并发症的风险更高，包括青光眼、白内障、视网膜脱离以及其他拉伸所引起的视网膜色素上皮、脉络膜和巩膜退行性病变。在中国，约36.5％的四年级学生和65.3％的八年级学生视力不佳。预防儿童期近视进展极为重要。

尽管对近视的病因进行了数十年的科学研究，但其确切的病因尚未清楚。环境压力(诸如香港等高度都市化的城市中严格的教育体系需要大量近距离阅读资料或电子屏幕的繁重工作)被认为是近视高发的原因。如今，香港的儿童不可避免地会使用到电子设备。此外，中国人近视的患病率是全世界所有人口中最高的。值得注意的是，儿童早在4岁时就开始患上近视，从8岁到12岁快速进展，之后缓慢进展直到18岁左右。近视一旦患上和进展便不可逆转。因此，及时采取措施预防自儿童期开始的近视发作和进展极为至关重要。

已经尝试采用不同的干预措施来减少近视的进展，如增加户外时间。其他方法包括光学方法，例如双焦/渐进眼镜、角膜矫正术、散焦眼镜和隐形眼镜。药理学方法主要为阿托品滴眼液，其已被证明具有一定效果。Cochrane数据库的系统性审查得出结论，包括阿托品滴眼液在内的抗毒蕈剂是最有效的抗近视治疗的方法。针对16种不同干预措施的元分析还显示，阿托品滴眼液在所有近视预防方法中疗效最佳。美国眼科学会也推荐使用阿托品滴眼液。

阿托品是一种非选择性的毒蕈碱受体拮抗剂，其抗近视作用有许多假设的机制，包括其对视网膜和巩膜的用于眼球重塑的生化作用。阿托品治疗近视(ATOM 1)研究的方案为每天滴用1％阿托品滴眼液，与安慰剂滴眼液治疗相比，近视进展在2年内减少了77％。然而，副作用包括睫状肌麻痹和瞳孔扩张，导致近视力模糊和畏光。同一研究组随后进行的ATOM 2研究表明，较低浓度的外用阿托品(0.5％、0.1％和0.01％)在两年内每晚1滴可有效地将年度近视进展分别降至-0.3+/-0.6D、-0.38+/-0.6D和-0.49+/-0.63D。由于副作用小，停止治疗后反弹小，建议将0.01％阿托品作为最佳浓度。来自美国和中国台湾地区的其他研究小组也支持使用低浓度阿托品。

不幸的是，儿童近视发作后，其进展很难控制。目前，尚无有效的干预措施来抑制或延缓近视的发作。在一项针对24例儿童的回顾性研究中，每晚向近视儿童给药含有0.025％阿托品的组合物，而对照组的26例儿童无任何干预的情况下，在一年的随访期间，治疗组的近视发作比例明显低于对照组(21％vs.54％)。然而，这项研究因其回顾性和样本量小而具有局限性。

因此，仍然需要一种安全有效的治疗方法来抑制或延缓近视的发作，特别是儿童期近视的发作。

发明内容

本发明涉及一种非选择性的毒蕈碱受体拮抗剂阿托品和含有阿托品的组合物。在某些实施例中，该组合物中阿托品的浓度可为约0.001％至约0.5％，优选约0.05％至约0.01％。本发明还涉及抑制或延缓近视发作的新型方法，特别是儿童近视。在某些实施例中，儿童小于约12岁、约11岁、约10岁、约9岁、约8岁、约7岁、约6岁、约5岁或约4岁。在某些实施例中，阿托品组合物的给药可发生至少约6个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年或约8年。

在某些实施例中，在施用该组合物之前，眼睛的等效球镜度(SE)为约+1.00D至大于-0.5D。在一些实施例中，SE通过睫状肌麻痹自动验光来测定。在某些实施例中，受试者无散光或散光小于约1.00D。在某些实施例中，受试者无屈光参差或屈光参差小于约2.00D。在某些实施例中，受试者至少有一位近视的父/母。近视受试者的SER小于或等于-3.00D。

在某些实施例中，近视的发作被抑制或延缓。在某些实施例中，近视发作延缓至少约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约12个月、约18个月、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年或约8年。

附图说明

图1为各治疗组随时间变化的等效球镜度(SE)；

图2为各治疗组随时间变化的眼轴长度(AL)；

图3为0.05％阿托品组、0.01％阿托品组和安慰剂组的预计累积危害。

具体实施方式

选定的定义

本文中，单数形式“一”、“一个”、“该”包括复数形式，除非上下文清楚地另外指明。此外，在这个意义上，术语“包含”、“包括”、“具有”、“有”、“带有”或其变体用于具体描述和/或权利要求书中，该等术语旨在包含在类似于术语“包括”的方式内。衔接术语/短语(及其任何语法变体)“包括”、“包含”、“涵盖”包括短语“基本上由……组成”、“主要由……组成”、“由……组成”和“由……构成”。

短语“基本上由……组成”或“主要由……组成”表明权利要求涵盖包含指定材料或步骤的实施例以及不实质性地影响权利要求的基本特征和新型特征的实施例。

术语“约”系指在由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，这将部分取决于如何测量或确定该值，即测量系统的局限性。在申请书和权利要求书中描述特定值的情况下，除非另有说明，否则应假定术语“约”的含义在特定值的可接受误差范围内。

在本公开中，范围以简写方式陈述，以避免必须详细列出并描述范围内的每个值。在适当的情况下，可以选择范围内的任何适当值作为范围的上限值、下限值或终端值。例如，1-10的范围表示终端值1和10，以及中间值2、3、4、5、6、7、8、9，以及1-10所包含的所有中间值，诸如2-5、2-8、7-10。此外，当本文使用范围时，范围的组合和子组合(例如，所公开范围内的子范围)和其中的特定实施例旨在被明确地包含在内。

在本发明的某些实施例中，受试者是哺乳动物。根据本发明的方法能够治疗的哺乳动物的非限制性示例包括小鼠、大鼠、狗、豚鼠、牛、马、猫、兔、猪、猴、猿、黑猩猩和人。能够用本发明的方法治疗的哺乳动物的附加示例是本领域普通技术人员所熟知的，并且该等实施例在本发明的范围内。

就本发明目的而言，术语“治疗、医治、治病”或这些术语的等效词系指治愈、减轻、减缓、改变、纠正、改进、改善或影响患有疾病或病症(例如近视)的受试者的病况或症状。待治疗的受试者可能患有或有患上这种疾病或病症(例如近视)的风险。当以治疗方式提供时，可在症状发作之前提供化合物。这种物质的治疗给药用于减轻任何实际症状。

就本发明目的而言，术语“防止、预防、预防性”或这些术语的等效词表明，本主题发明的化合物在任何疾病症状之前提供，并且是本发明的单独方面(即，本发明的一个方面不同于与术语“治疗、医治、治病”或这些术语的等效词相关的方面，这些等效词系指治愈、减轻、减缓、改变、纠正、改进、改善或影响患有近视的受试者的病况或症状)。本主题发明的化合物的预防性给药用于预防、降低可能性或减轻一种或多种后续症状或病况。

“治疗有效剂量”、“治疗有效量”或“有效量”系指本文所公开的主题发明的化合物的量，与未经治疗的受试者相比，其在给药至受试者时减少症状的数量或严重程度，或抑制或消除近视的进展或发生，或减少症状的任何增加或改善疾病的临床疗程。“积极的治疗反应”系指例如改善至少一种近视症状的情况。

治疗剂的有效量基于预期目标来定。术语“单位剂量”系指适合于在受试者中使用的物理离散单位，每个单位含有预定量的治疗组合物，其计算成产生与其给药相关联的所需反应，即适当的途径和治疗方案。根据治疗次数和单位剂量给药的量取决于待治疗的受试者、受试者的状态和所需的保护。治疗组合物的精确量也取决于从业者的判断，并且是每个个体所特有的。通常，本主题发明的化合物的剂量将因诸如患者的年龄、体重、身高、性别、一般医疗状况和既往病史等因素而异。

在本发明的一些实施例中，该方法包括本主题发明的化合物的多剂量给药。该方法可包括对包含本文描述的本主题发明的化合物的组合物进行1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000或更多治疗有效剂量的给药。在一些实施例中，在1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、14天、21天、30天、2个月、3个月、6个月、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年或10年以上的疗程中进行剂量给药。该组合物的多剂量给药的频率和持续时间旨在诸如抑制或延缓近视的发生。此外，用治疗有效量的本发明的化合物对受试者进行的治疗可包括单一治疗或者可包括一系列治疗。还应当理解，用于治疗的化合物的有效剂量可以在特定治疗的疗程中增加或减少。剂量的变化可由本领域已知的和本文描述的用于检测近视的诊断方法的结果引起并变得明显。在本发明的一些实施例中，该方法包括每天单次或每天多次进行化合物的给药，包括但不限于每天2次、每天3次和每天4次。

本文中，术语“近视”系指受试者至少有一只眼睛的等效球镜度(SE)值小于或等于-0.5D，诸如-1.0D、-2.0D。

本文中，术语“近视前期”系指受试者至少有一只眼睛的SE值为约-0.49D至约1.00D。

本文中，术语“轻度近视”系指受试者至少有一只眼睛的SE值为约-0.50D至约-1.50D。

本文中，术语“中度近视”系指受试者至少有一只眼睛的SE值约为约-3.00D至约-6.00D。

术语“高度近视”系指受试者至少有一只眼睛的SE值为约-6.0D或更低，诸如-7.0D或-8.0D。

本文中，术语“滴”系指体积的计量单位，其等于从滴管或滴管室中滴出的一滴的量。在某些实施例中，一滴可含有约20μl至约100μl、约30μl至70μl或约50μl的液体。

本文中，短语“调节幅度”系指眼睛聚焦于近距物体的能力。调节幅度的降低可能会降低近视力，使得受影响的受试者需要双焦或渐进眼镜才能阅读或看到近距离的物体。

化合物

在优选的实施例中，根据本主题发明的组合物和方法利用阿托品，包括例如阿托品盐(例如，硫酸阿托品)。

所有药物均可由Aseptic Innovative Medicine Co.,Ltd.公司生产(台湾桃园市)。药物可以是透明、无色、无菌的溶液。溶液可以用0.5mL低密度聚乙烯(LDPE)安瓿提供，但是，可以设想其他存储容器和/或给药容器。该组合物可在25℃下保存，避免光直射。

阿托品可以按重量计约0.0001％至约5％(wt％)、优选约0.01wt％至约0.5wt％、最优选约0.025％wt％至约0.05wt％的浓度添加到该组合物中。在其他实施例中，阿托品可以与可接受的载体和/或赋形剂组合，因为阿托品可以按约0.0001％至约5％(v/v)的浓度呈现，优选约0.01％至约0.5％(v/v)，更优选约0.025％至约0.05％(v/v)，或者，最优选大于0.025％至约0.05％(v/v)。在某些实施例中，组合物中可存在的阿托品的浓度为约0.010％、约0.011％、约0.012％、约0.013％、约0.014％、约0.015％、约0.016％、约0.017％、约0.018％、约0.019％、约0.020％、约0.021％、约0.022％、约0.023％、约0.024％、约0.025％、约0.026％、约0.027％、约0.028％、约0.029％、约0.03％、约0.031％、约0.032％、约0.033％、约0.034％、约0.035％、约0.036％、约0.037％、约0.038％、约0.039％、约0.04％、约0.041％、约0.042％、约0.043％、约0.044％、约0.045％、约0.046％、约0.047％、约0.048％、约0.049％、约0.05％、约0.051％、、约0.052％、、约0.053％、约0.054％、约0.055％、约0.056％、约0.057％、约0.058％、约0.059％或约0.06％。

在某些实施例中，该组合物优选给药至眼睛，包括例如眼部给药、结膜给药、角膜内给药、眼内给药、玻璃体内给药或眼球后部给药。

在一个实施例中，口服易耗品是含有所需口服物质的糖浆、乳剂或液体悬浮液。

该主题组合物还可包括一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂，并且可以配制成制剂，例如半固体、液体或气体形式，诸如软膏、溶液、栓剂和注射剂。

本文中使用的术语“药学上可接受的”系指与药物组合物的其他成分相容并且对其接受者无害。

根据本主题发明的载体和/或赋形剂可以包括任何和所有溶剂、稀释剂、缓冲液(例如中性缓冲盐水、磷酸盐缓冲盐水或可选地Tris-HCl、醋酸盐或磷酸盐缓冲液)、水包油或油包水乳剂、含有或不含有适合使用的有机共溶剂的水性组合物，例如，IV增溶剂(例如，聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80)、胶体、分散介质、载体、填料、螯合剂(例如，EDTA或谷胱甘肽)、氨基酸(例如，甘氨酸)、蛋白质、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、芳香剂、增稠剂(例如，卡波姆、明胶或海藻酸钠)、涂层、防腐剂(例如，硫柳汞、苯甲醇、聚季铵盐)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸、亚硫酸氢钠)、紧张性控制剂、吸收延缓剂、佐剂、增容剂(例如，乳糖、甘露醇)等。载体和/或赋形剂在药物和补充剂领域的使用是众所周知的。除了与目标健康促进物质或组合物不相容的任何常规介质或制剂外，可以考虑在主题组合物中使用载体或赋形剂。在某些实施例中，该组合物可包括聚合物，诸如羟丙甲纤维素(HPMC)-606、盐(诸如磷酸二氢钠、氯化钠、硼酸钠)、酸(诸如硼酸或盐酸)。

在某些实施例中，药物可配制为：

i)0.01％。每毫升包含：硫酸阿托品0.1mg。赋形剂：5.0mg HPMC-606、8.0mg氯化钠、1.0mg硼酸、0.1mg硼酸钠和盐酸，用于将pH调节到约3.5至约6.0；或

ii)0.05％。每毫升包含：硫酸阿托品0.5mg。赋形剂：0.4mg磷酸二氢钠·2H₂O、8.5mg氯化钠和盐酸，用于将pH调节到约3.5至约6.0。

在一个实施例中，本主题发明的组合物可以配制为经由注射给药，例如作为溶液或悬浮液。该溶液或悬浮液可包含合适的、无毒的、非经肠道的可接受的稀释剂或溶剂，诸如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液或等渗氯化钠溶液，或合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，诸如无菌的、无刺激性的不挥发油，包括合成的甘油一酸酯或甘油二酸酯，以及脂肪酸，包括油酸。用于静脉注射的载体的一个说明性示例包括10％ USP乙醇、40％ USP丙二醇或聚乙二醇600的混合物和平衡的USP注射用水(WFI)。用于静脉注射的其他说明性载体包括10％USP乙醇和USP WFI；USP WFI中的0.01％-0.1％三乙醇胺；或USP WFI中的0.01％-0.2％二棕榈酰二磷脂酰胆碱；和1％-10％鲨烯或非经肠道植物水包油乳剂。水或盐水溶液以及葡萄糖和甘油水溶液可优选地用作载体，特别是对于可注射溶液。用于皮下或肌肉内使用的载体的说明性示例包括磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液、WFI中的5％葡萄糖、USP WFI中的5％葡萄糖或0.9％氯化钠中的0.01％-0.1％三乙醇胺，或10％ USP乙醇、40％丙二醇和平衡物的1-2或1-4混合物，以及可接受的等渗溶液，诸如5％葡萄糖或0.9％氯化钠；或在USP WFI中的0.01％-0.2％二棕榈酰二磷脂酰胆碱和1％-10％的鲨烯或非经肠道的植物水包油乳剂。。

本发明组合物的使用方法

在某些实施例中，提供了将含有阿托品的组合物给药至受试者的方法。在某些实施例中，受试者在阿托品治疗前无近视，例如包括受试者具有0D至-0.5D的正SE值或负值，诸如-0.3D。在某些实施例中，受试者具有约+1.00D至-0.49D、约0.75D至约-0.49D或约+1.00D至约0D的SE值。

在某些实施例中，受试者可以是任何年龄的人。在优选的实施例中，受试者至少约4岁。在优选的实施例中，受试者为约4岁至约9岁。在某些情况下，受试者除屈光不正外无眼部疾病史。在某些情况下，受试者具有小于约1.00D的散光，小于约2.0D的屈光参差，或其任何组合。在某些情况下，受试者至少有一位父/母是近视，例如包括至少有一位父母的SE小于或等于-3.00D。

在某些实施例中，可以使用至少一种方法在含有阿托品的组合物给药之前、含有阿托品的组合物给药期间或含有阿托品的组合物给药之后确定受试者的眼部健康状况。非限制性的示例性方法包括确定最佳矫正远近视力(EDTRS)表、近辅助视力、使用遮盖试验和去遮盖试验的眼部对齐、眼外肌运动、瞳孔大小、通过非接触式眼压计(NCT)测量眼内压、通过测量皇家空军近点规则的调节幅度和/或睫状肌麻痹自动验光。在某些情况下，执行上述两种、三种或全部方法来评估患者的眼部健康状况，包括通过确定SE值来评估近视程度。

在某些实施例中，可以确定该组合物对受试者的作用。阿托品对预防或延缓近视发作的作用可通过在治疗时的定期随访期间以及可选地治疗后定期检查眼睛并确定患者首次近视的时间来进行评估，即：当受试者的患者SE为约-0.5D时。然后，将该时间与对照组中近视发作的时间进行比较。该对照组不接受含有阿托品的组合物的给药，而是接受载体安慰剂滴眼液。对照受试者通常与接受阿托品治疗的患者的年龄和种族背景相似。对照组中的受试者在开始阿托品治疗之前也可能具有与治疗组中的个体相当的眼部健康状况。在优选的实施例中，对照组的个体是近视前期，年龄在约4岁至约9岁之间。

在某些实施例中，可以在治疗开始时以及定期检查期间、治疗期间和/或治疗后监测受试者的眼部健康状况。可以对受试者进行监测，例如，在治疗期间和/或治疗期后每1个月、每2个月、每3个月、每4个月、每5个月、每6个月、每7个月或每8个月进行一次监测。在某些情况下，患者在治疗开始后约每4个月至约每6个月检查眼部健康状况，包括近视程度(例如，眼轴距离和/或SE值)。

在某些实施例中，含有阿托品的组合物可通过给药至眼睛而给药至受试者以抑制或延缓近视的发作。在一些实施例中，在约30天、约2个月、约3个月、约6个月、约9个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年或10年以上的疗程中进行剂量给药。

在一些实施例中，与对照组相比，用本文所公开的组合物治疗患者可延缓近视的发作至少约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约12个月、约18个月、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年或约8年。就本公开目的而言，对照组系指未使用本文所公开的阿托品组合物治疗的个体。在优选的实施例中，对照组中的个体与用本文所公开的组合物治疗的个体来自相同的年龄组，并且处于相同的近视前期。

在某些实施例中，主题组合物可经由外用途径输送给受试者，配制成溶液、悬浮液、乳剂、凝胶、软膏、糊剂等。在优选的实施例中，该组合物可以是用于受试者的眼睛的液体溶液(即，眼部给药)。在某些实施例中，至少1滴、2滴、3滴、4滴、5滴、6滴、7滴、8滴、9滴或10滴可给药至受试者。在某些实施例中，一滴的体积可以是约20μL至约100μL，约25μL至约75μL，或约50μL。

在某些实施例中，该组合物可在一天中的任何时间给药。在某些实施例中，该组合物可每天给药至受试者1次、2次、3次或更多次。在某些实施例中，该组合物可每2天、每3天或每4天给药。在某些实施例中，每次给药可以在一致的时间段、体积和浓度下进行。在某些实施例中，在治疗期间，给药之间的时间段可以延长或缩短。在某些实施例中，在治疗期间，给药量可增加或减少。在某些实施例中，给药的组合物的浓度可在治疗期间增加或减少。

在某些实施例中，治疗期可发生至少约1年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年或约10年。在某些实施例中，该组合物可以给药6个月至约1年、18个月至2年、1年至2年，16个月至32个月、24个月至48个月、32个月至48个月、32个月至52个月、48个月至52个月、48个月至64个月、52个月至64个月、52个月至72个月、64个月至72个月、64个月至80个月、72个月至80个月、72个月至88个月、80个月至88个月、80个月至96个月、88个月至96个月和96个月至104个月。给药的合适时间段还包括6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、24个月、28个月、30个月、32个月、36个月、42个月、48个月和56个月。一般情况下，只要观察到临床上显著的近视抑制或延缓近视，则应继续该组合物的给药。

在一些实施例中，阿托品组合物的给药不是连续的，可以停止给药一段或多段时间，然后恢复给药一段或多段时间。给药停止的合适时间段包括5个月至9个月、5个月至16个月、9个月至16个月、16个月至24个月、16个月至32个月、24个月至32个月、24个月至48个月、32个月至48个月、32个月至52个月、48个月至52个月、48个月至64个月、52个月至64个月、52个月至72个月、64个月至72个月、64个月至80个月、72个月至80个月、72个月至88个月、80个月至88个月、80个月至96个月、88个月至96个月、96个月至100个月。停止给药的合适时间段还包括5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、24个月、25个月、30个月、32个月、35个月、40个月、45个月、48个月、50个月、52个月、55个月、60个月、64个月、65个月、68个月、70个月、72个月、75个月、80个月、85个月、88个月、90个月、95个月、96个月和100个月。

在某些实施例中，阿托品可与其他已知对于抑制或延缓近视发作有用的活性剂联合使用。

在某些实施例中，与对照组相比，该组合物的给药开始后验光的平均变化可以在自开始治疗起至少2周、约1个月、约2个月、约6个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年或约8年的时间段内至少减少约10％、约20％、约30％、约31％、约35％、约36％、约37％、约40％、约50％、约60％、约70％、约75％、约78％、约79％或约80％。

在一些实施例中，与对照组相比，该组合物的给药开始后眼轴长度的平均变化可以在自开始治疗起至少约2周、约1个月、约2个月、约6个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年或约8年的时间段内至少减少约5％、约10％、约15％、约17％、约18％、约20％或约25％、约30％、约31％、约35％、约36％、约37％或约40％。

在某些实施例中，与对照组相比，该组合物的给药开始后近视的发生可以在自开始治疗起至少约2周、约1个月、约2个月、约6个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年或约8年的时间段内减少至少约10％、约20％、约25％、约26％、约30％、约35％、约36％、约37％、约40％、约50％、约60％、约63％、约64％、约70％或约75％。

在某些实施例中，治疗期间调节幅度的变化可以很小，其中用阿托品治疗的受试者和安慰剂组中的受试者的调节幅度可在约1D至约20D或约5D至约15D的范围内，其中用阿托品治疗的受试者和用安慰剂治疗的受试者之间的调节幅度变化小于约6D、约5D、约4D、约3D、约2D、约1D、约0.5D、约0.3D、约0.2D或约0.1D。

在某些实施例中，治疗期间中视瞳孔大小的变化可以很小，其中用阿托品治疗的受试者和安慰剂组中的受试者的中视瞳孔大小可在约1mm至约10mm或约5mm至约8mm的范围内，其中用阿托品治疗的受试者和用安慰剂治疗的受试者之间的中视瞳孔大小变化小于约3mm、约2mm、约1mm、约0.5mm、约0.3mm、约0.2mm或约0.1mm。

在某些实施例中，治期疗间明视瞳孔大小的变化可以很小，其中用阿托品治疗的受试者和安慰剂组中的受试者的明视瞳孔大小可在约1mm至约10mm或约5mm至约8mm的范围内，其中用阿托品治疗的受试者和用安慰剂治疗的受试者之间的明视瞳孔大小变化小于约2mm、约1mm、约0.5mm、约0.3mm、约0.2mm或约0.1mm。

在某些实施例中，治疗期间远视力的变化可以很小，其中对于用阿托品治疗的受试者和安慰剂组中的受试者的远视力，用阿托品组合物治疗的受试者可处于约-0.01logMAR至约-0.05logMAR的范围内，或者用安慰剂治疗的受试者可处于约-0.01logMAR至约-0.06logMAR的范围内。

在某些实施例中，近视力的变化可以很小，其中用阿托品治疗的受试者和安慰剂组中的受试者的近视力可在约0.001％至约0.1％或约0.01％至约0.07％的范围内。

材料和方法

研究设计

该研究是一项双盲随机临床试验。符合条件的儿童将被随机分到以下组：治疗组：0.01％阿托品，滴双眼，每天一次；治疗组：0.05％阿托品，滴双眼，每天一次；安慰剂组：双眼滴眼液，每天一次。

在最开始的两年里，所有的组都保持不变。

两年后，安慰剂组的儿童将继续留在安慰剂组，直至近视发作且等效球镜度(SE)≤-0.5屈光度(D)。也就是说，一旦他们近视发作，便可以切换到0.05％阿托品给药的治疗组(SE≤-0.5D)。0.01％阿托品给药的治疗组儿童将继续留在该组，直至近视发作且SE≤-0.5D。也就是说，一旦近视发作(SE≤-0.5d)，即可转入0.05％阿托品给药的治疗组。0.05％阿托品给药的治疗组将在整个研究期间保持在同一组。

符合条件的受试者为4岁至9岁的儿童，SE为0D至+1.0D，散光<1.00D；屈光参差<2.0D；至少有一方父/母的SE≤-3.00D；并取得父/母的知情同意。如果受试者患有屈光不正以外的眼部疾病，或以前使用过阿托品治疗，或对阿托品过敏或不耐受，和/或无法参加定期随访评估，则将该受试者排除在外。

由于以下原因，年龄限制为4岁至9岁。4岁以下的儿童很难进行准确的睫状肌麻痹检查和生物学测量。而且，早发性近视往往进展很快。因此，不包括9岁以上的儿童。

与父母双方都不近视相比，父/母一方患有中度近视会使孩子患上近视的风险增加2倍，父母双方均患有高度近视会使孩子患上近视的风险增加12倍。因此，将招募父/母中至少有一方患有中度近视的儿童。

为了计算所需的研究受试者数量，将0.05％阿托品组、0.01％阿托品组和安慰剂组的预估近视发作率分别取为6.6％、14.6％、20％。0.05％阿托品组的近视发作数量应为最少，因此应至少观察5例至10例近视儿童。为了检测治疗组之间的差异，375例受试者(每组125人)的样本量可以在0.05的显著性水平上达到90％的功效。考虑到20％的流失率，需要474例受试者(每组158人)的样本量。

给药方法

这是持续四年的双盲随机对照试验。所有参与的儿童将按1:1:1的比例随机分到以下几组中的一组：治疗组：0.01％阿托品，滴双眼，每天一次；治疗组：0.05％阿托品，滴双眼，每天一次；安慰剂组：双眼滴眼液，每天一次。

如果孩子遇到眩光或父母担心过度暴露在光线下，便给他们配光色眼镜；如果孩子近视力有困难，便给他们配渐进眼镜。治疗可以持续4年。

初次随访

这是双盲随机对照试验，共持续四年。

所有参与的儿童将按1:1:1的比例随机分到以下几组中的一组：

初次随访

目的：

·获得知情同意

·确认资格

·获取基线数据

病史

·眼部病史：眼部疾病及手术史

·验光

·系统性审查

检查

·最佳矫正远近视力(EDTRS)表

·近辅助视力

·遮盖和去遮盖试验，以测试眼睛对齐

·眼外肌运动

·瞳孔大小

·非接触式眼压计(NCT)测量眼内压

·英国皇家空军近点规则的调节幅度测量

·滴注睫状肌麻痹剂：

a.洗手。

b.将患者的头部向后倾斜，牵拉下眼皮，露出泪袋。滴注一(1)滴Mydrin-P和环戊通滴眼液。松开泪袋，在内眼角施加压力十秒钟，以尽量减少全身吸收。对另一只眼睛重复上述步骤。

c.间隔十(10)分钟后，重复步骤2。

d.再次间隔十(10)分钟后，重复步骤2，使得每只眼睛总共滴注3滴Mydrin-P和环戊通。

e.在最后一组滴液后三十(30)分钟进行自动验光。

·睫状肌麻痹自动验光：

a.打开电源开关。靶环将出现在电视监视器上。

b.将仪器设置为R/K模式。如果这是机器之前关闭时的模式，则会自动设置。

c.指导患者将下巴放在下巴托上，前额轻轻放在头枕上。调整机器高度，使得患者直视前方时的视平线符合视平线指示。

d.通过操纵控制杆将患者的眼睛置于电视监视器的中间位置。通过前后操纵控制杆来聚焦闪烁的灯光，并确保其在内部靶环内。

e.指导患者看着图片，并睁大眼睛。测量过程中不能眨眼。

f.按开始键。

g.重复(步骤e和步骤f)至少3个读数。

·用DRI扫描源光学相干断层扫描测量眼脉络膜厚度。

·裂隙灯检查及双眼间接检眼镜检查

·IOL Master测量仪的眼球生物学测量

·进行6次眼轴总长度、前房长度和角膜曲率测量，至少3次测量相同或几乎相同。概述不一致。打印结果。

·调查问卷

·父母近视史

·父母教育程度

·自述视觉功能问卷

·关于近距离工作和户外活动的调查问卷。

随机化

在拟议的RCT中，将使用区组随机化将连续病例分配到任一治疗组。区组大小可以是4、6或8(除了设计随机化策略的统计员外，实际区组大小将对所有研究者和参与员工保密)。由于年龄已被证明是与近视的发作相关联的主要因素，我们将合格的受试者分别随机分配成8个层级(即：1)4岁-6岁女性，+1.00D≤SE<+0.50D，2)4岁-6岁男性，+1.00D≤SE<+0.50D，3)4岁-6岁女性，+0.50D≤SE≤0.00D，4)4岁-6岁男性，+0.50D≤SE≤0.00D，5)7岁-9岁女性，+1.00D≤SE<+0.50D，6)7岁-9岁男性，+1.00D≤SE<+0.50D，7)7岁-9岁女性，+0.50D≤SE≤0.00D，8)7岁-9岁男性，+0.50D≤SE≤0.00D)。随机化表格将由统计员独立生成并保密。只有被指定为获取随机化代码人员的员工才能访问该表格并为每个研究受试者分配治疗组。研究者、患者和进行随访检查的工作人员都不会知道随机化信息。在研究设计中，我们考虑了协变量对估计样本量的可能影响。

盲法

小组的分配不会向受试者(包括其父母)和研究者披露。所有类型的滴眼液(0.01％阿托品，0.05％和润滑剂)都将装在同一类型的瓶子中。所有负责评估研究结果的验光师都对每个孩子所接受的治疗都一无所知。统计员对每个孩子指定的治疗方法也一无所知。

治疗后2周第2次随访(基线2+耐受性评估)

第1次随访时检查

第2次随访时的睫状肌麻痹验光将作为基线2，用于未来进行近视进展的比较(如有)，因为开始使用阿托品滴眼液后可能会发生远视移位。如果孩子遇到眩光或父母担心过度暴露在光线下，则给他们配光色眼镜；如果孩子近视力有困难，则给他们配渐进眼镜。

第3次-第8次随访(治疗随访，每4个月一次)

·评估研究结果

·通过用药史、用药量评估合规性

·评估并发症

·如果SE变化>0.75D，则更新眼镜处方

·第1次随访时检查。

第9次-第12次随访(治疗随访，每6个月一次)

当第三年SE≤-0.5D时，将安慰剂组切换为0.05％阿托品组。当SE>-0.5D时，受试者将继续留在安慰剂组。当第三年SE≤-0.5D时，将0.01％阿托品组切换为0.05％阿托品组。当SE>-0.5D时，受试者将继续留在0.01％阿托品组。

计划外随访

当治疗出现任何问题时，诸如视力恶化、治疗并发症，建议儿童回来接受评估。儿童将接受详细的检查。如有需要，将给出新的处方。当出现与治疗相关联的严重副作用时，应停止治疗。在计划外随访后，将要求儿童按原定时间返回。

随访计划表

第1次随访第0天(基线1)

第2次随访第2周(基线2+耐受性评估)

第3次随访第4个月(治疗随访)

第4次随访第8个月(治疗随访)

第5次随访第12个月(治疗随访)

第6次随访第16个月(治疗随访)

第7次随访第20个月(治疗随访)

第8次随访第24个月(治疗随访)

第9次随访第30个月(治疗随访)

第10次随访第36个月(治疗随访)

第11次随访第42个月(治疗随访)

第12次随访第48个月(治疗随访)

研究结果与评估

基于儿童屈光不正研究，近视被定义为至少-0.50D的等效球镜度屈光不正。可以测定各组的近视发作比例和近视快速进展比例，以确定疗效。近视的进展可以通过等效球镜度验光(SER)的变化来测量。睫状肌麻痹验光使用自动验光仪进行评估。眼球发育通过眼轴长度的变化来测量，使用工具为IOL Master测量仪。

分析

将采用意向治疗分析。主要结果指标为各治疗组的近视发作比例和近视快速进展比例。次要结果指标为治疗组和对照组基线SER和眼轴长度的变化。这些将通过多个回归模型进行分析。基线测量、治疗组、父母近视史、年龄及其相互作用将作为模型的因素。在分类或频率尺度上进行的安全措施分析将基于卡方统计。将建立方差分析(ANOVA)模型，以识别治疗效果、期间效果、延续效果及其相互作用。

不良反应和患者退出研究

众所周知，阿托品偶尔会产生副作用。全身反应包括例如心动过速、呼吸压力、过敏性皮炎等。眼部反应包括眼压升高(IOP)、光毒性和早期老花眼。

这些潜在的副作用可以密切监测，角膜、晶状体和视网膜的物理完整性也可以密切监测。它们可以通过直接检查、连续摄影和角膜内皮镜检查进行检查。IOP采用非接触式眼压计(NCT)和/或压平进行测量。然后，这些数据可用于推算可能对外用阿托品敏感的患者人群(4岁至9岁)的比例。

只要并未与本说明书的明确教导不一致，本文提及或引用的所有专利、专利申请、临时申请和出版物均以引入方式并入本文，包括所有图形和表格。

以下是说明实施本发明的程序的示例。这些示例不应被解释为具有限制性。除非另有说明，否则所有百分比均按重量计算，所有溶剂混合物比例均按体积计算。

实施例1——有效性

429例儿童1年SE变化的均值和标准差：针对每日的安慰剂、0.01％阿托品和0.05％阿托品，分别为-0.55±0.60D、-0.38±0.53D和-0.12±0.48D(图1)。我们的研究中1年内眼轴长度变化的平均值和标准差(SD)：分别为0.41±0.25mm、0.34±0.21mm和0.26±0.19mm(图2)。0.05％阿托品可使验光变化降低78.2％，眼轴伸长率降低36.6％，近视发生率降低63％；而0.01％阿托品可使验光变化降低30.9％，眼轴伸长率降低17.1％，近视发生率降低25.9％(图3)。

实施例2——副作用

在我们的阿托品系列研究中，在瞳孔扩张、调节损失、近视力、最佳矫正远视方面，所有儿童对0.05％阿托品的耐受性均为良好。视力相关的生活质量没有受到影响。调节幅度的变化很小。0.05％阿托品组和0.01％阿托品组的调节幅度与安慰剂组相当，0.05％阿托品组、0.01％阿托品组和安慰剂组分别为13.35±2.91D、13.63±2.61D和13.35±2.74D(表1)。0.05％阿托品组和0.01％阿托品组的瞳孔大小变化相当。0.05％阿托品组、0.01％阿托品组和安慰剂组的中视瞳孔大小分别为6.37±0.73mm、6.32±0.82mm和6.57±0.79mm，而0.05％阿托品组、0.01％阿托品组和安慰剂组的明视瞳孔大小分别为3.53±0.59mm、3.65±0.70mm和3.69±0.66mm。0.05％阿托品组和0.01％阿托品组的BCVA远视力和近视力均无明显影响。远视力：0.05％阿托品组、0.01％阿托品组和安慰剂组分别为0.03±0.09、0.02±0.08和0.03±0.08，近视力：0.05％阿托品组、0.01％阿托品组和安慰剂组分别为0.05±0.11、0.03±0.10和0.02±0.09。0.05％阿托品组合物安全，在抑制近视的发作方面比0.01％阿托品组合物更为有效。

表1 2年内的副作用

应理解，本文描述的示例和实施例仅用于说明性目的，本领域技术人员将根据这些示例和实施例进行各种修改或变更，并且将其包含在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。此外，本文所公开的任何发明或其实施例的任何要素或限制可以与本文所公开的任何和/或所有其他要素或限制(单独或任意组合)或其任何其他发明或其实施例组合，并且所有此类组合均包含在本发明的范围内，而不受其限制。

Claims (19)

1.一种阿托品组合物在抑制或延缓受试者近视发作中的应用方法，其特征在于，所述方法包括：将含有0.025％阿托品至0.05％阿托品的组合物给药至所述受试者。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述受试者在所述组合物的给药之前具有0D至+1.0D的眼睛的等效球镜度(SE)。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述SE在睫状肌麻痹剂给药后通过睫状肌麻痹自动验光来测定。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物含有约0.05％阿托品。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物每隔一天给药，每天至少一次给药，或每天至少两次给药。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述阿托品组合物给药至所述受试者的眼睛。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，对所述眼睛给药至少一滴、至少两滴或至少三滴。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，每滴含有约20μL至约100μL的所述组合物。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述受试者至少约4岁。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述受试者为约4岁至约9岁。

11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述给药持续至少约6个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年或约8年。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。

13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述药学上可接受的载体或赋形剂包括磷酸二氢钠、羟丙甲纤维素(HPMC)、氯化钠、硼酸、硼酸钠、盐酸或其任何组合。

14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述受试者在所述组合物的给药前无散光或散光小于1.00D。

15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述受试者在施用所述组合物前无屈光参差或屈光参差小于2.00D。

16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述受试者至少有一位近视的父/母。

17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述近视的父/母的SER小于或等于-3.00D。

18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述近视的发作延缓至少约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约12个月、约18个月、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年或约8年。

19.一种用于抑制或延缓受试者近视发作的组合物，其特征在于，含有0.025％～0.05％的阿托品。