CN117441090A - 用于过程传感器的集成湿存储的洁净的一次性过程连接部 - Google Patents

Abstract

提供了一种用于一次性使用的过程流体感测系统的过程流体连接器(204)。该过程流体连接器(204)包括一对过程流体连接部(300、302)，每个过程流体连接部(300、302)被配置为联接到配合的过程流体联接件。过程流体导管区段(301)能够操作地联接到所述过程流体连接部(300、302)中的每一个。传感器附接端口(308)联接到所述过程流体导管区段(301)，并且被配置为接收和安装一过程流体传感器(360)。可缩回的流体室(312)联接到所述过程流体导管区段(301)，并且被配置成为所述过程流体传感器(360)的一个或多个感测部件提供湿存储。还提供了一种使用所述过程流体连接器的过程流体感测系统。

Description

用于过程传感器的集成湿存储的洁净的一次性过程连接部

背景技术

在过去的二十年期间，一次性使用的或用完即丢弃的生物处理系统已在生物制药制造中获得取代不锈钢系统的巨大动力。与用不锈钢设备改造的常规系统相比，一次性使用的系统依赖于高度工程化的聚合物，并且通过伽马射线辐射进行预灭菌。对于最终用户而言，它们具有多种显着的优势，包括减少初始投资、消除预清洁、灭菌和验证的复杂过程，以及改善的过程周转时间。作为结果，一次性使用的生物处理系统已经从初始的研发实验室适用于大规模的商业制药制造。

pH是生物制药制造的许多过程中的关键过程参数。在上游的生物反应器应用中，介质培养基pH被持续地监测并且被控制在狭窄的生理范围内，并且偏离该理想的pH范围可能会对活细胞浓度、蛋白质生产率和质量产生负面影响。在生物制药制造中使用的传统pH传感器基于具有pH敏感玻璃电极和基准电极的电化学测量方法。由于其高的可靠性、准确性和稳定性，这是一种成熟的技术，在生物技术和制药行业取得了成功。

然而，常规的pH传感器被设计成与常规的不锈钢式的生物反应器系统兼容，并因此当在一次性使用的系统中使用时具有几个明显的限制。首先，常规的传感器必须由最终用户使用高压力灭菌、就地蒸汽或就地清洁程序进行灭菌。它们通常与伽马射线辐射灭菌过程不兼容，这是因为伽马射线辐射可能会损坏其感测部件并且导致不期望的性能劣化。为了确保令人满意的准确性，常规的pH传感器通常需要由最终用户在使用之间进行两点校准，这既麻烦又增加了过程的复杂性。此外，常规的pH传感器通常有一年的贮存寿命，这是因为pH感测玻璃会随着时间的推移而老化，从而导致传感器性能下降。不幸的是，较长的传感器贮存寿命是要求，这是因为传感器可以附接到塑料生物反应器袋或附接在管套件以供下游应用，期望有更长的贮存寿命。

发明内容

提供了一种用于一次性使用的过程流体感测系统的过程流体连接器。该过程流体连接器包括一对过程流体连接部，每个过程流体连接部被配置为联接到配合的过程流体联接件。过程流体导管区段能够操作地联接到所述过程流体连接部中的每一个。传感器附接端口联接到所述过程流体导管区段，并且被配置为接收和安装一过程流体传感器。可缩回的流体室联接到所述过程流体导管区段，并且被配置成为所述过程流体传感器的一个或多个感测部件提供湿存储。还提供了一种使用所述过程流体连接器的过程流体感测系统。

附图说明

图1A和图1B是分别示出存储位置和操作位置的pH传感器的示意图。

图2A和图2B是一次性使用的pH传感器的放大图，示出了内部基准被加压的情况下O形环密封件处的泄漏。

图3是示出对于各种传感器并且在各种压力下随着时间的推移的传感器pH读数的图表。

图4示出了根据一个实施例的固定位置传感器，其中在过程室与基准室之间没有O形环。

图5是示出在各种过程压力下随着时间的推移的各种传感器测量结果的图表。

图6至图8是根据本发明的实施例的具有湿传感器存储室的过程连接部的示意图。

图9是根据本发明的实施例的具有湿存储室的过程连接部的分解图。

图10是根据本发明的实施例的一次性使用的pH下游pH传感器的示意图。

图11是根据本发明的实施例的具有湿存储室的过程连接部的示意性剖视图。

具体实施方式

为了解决对“上游”生物反应器袋的限制，开发了特别为一次性使用的生物反应器应用而开发的pH传感器。该传感器的概念基于从Emerson Automation Solutions(艾默生自动化解决方案)的Rosemount group(罗斯蒙特集团)获得的商业产品550pH一次性使用的传感器。该一次性使用的pH传感器与伽马射线辐射灭菌兼容，并且可以附接到一次性使用的生物反应器袋以形成一个组件。通过结合独特的存储缓冲溶液，该传感器不需要由最终用户进行两点校准，并且使用该存储缓冲溶液可以对该传感器一点式标准化。更重要的是，存储缓冲溶液与pH电极和基准电极接触，从而在存储该传感器时保持pH电极和基准电极湿润和新鲜。这种湿存储导致获得2年的增加的贮存寿命，并具有出色的传感器性能，包括高的准确性、灵敏度和稳定性。通过对未老化的、老化1年的和老化2年的原型机进行严格的实时测试，表明传感器性能在存储2年之后保持在高水平，没有劣化。

图1A是示出存储位置的pH传感器的示意图。在一个示例中，在图1A中示出的pH传感器是550pH一次性使用的传感器。该传感器100大致以截面示出，其具有远侧端部102和近侧端部104，该远侧端部102大致被配置为接合过程试剂或过程空间部或过程环境(process)，例如生物反应器袋，该近侧端部104具有被配置为联接到仪器的电连接器106。一些pH传感器被认为是电流计式(amperometric)，因为它们产生指示pH的电流。其他类型的传感器(例如，测量电势的传感器)可以产生指示过程变量的电势。如本文所使用的，过程传感器旨在包括具有随过程变量而变化的电特性的任何传感器。

如图1A所示的传感器100被设置处于存储位置配置，在该存储位置配置中，过程柱塞108与锁定构件110间隔开。当处于存储配置时，pH感测玻璃电极112被维持在填充有缓冲溶液的存储室114内。如图1A可以看到的，基准电极(reference electrode)116被设置在电解质(electrolyte)118内，该电解质118被配置为经由基准接头120电联接到过程试剂。传感器100被维持在存储位置，以用于存储以及紧接在操作之前的校准两者。这是因为存储室114中的缓冲溶液具有已知的pH，并且通过用电极112测量pH并且将测量值与缓冲溶液的已知的pH进行比较，可以校准或以其他方式表征该传感器。

图1B是示出操作位置的pH传感器100的示意图。对比图1B和图1A，示出了过程柱塞108已经滑动到接近锁定构件110。该滑动运动已经导致端部122从侧壁124延伸，从而将pH玻璃电极112暴露于过程试剂126。可以看出，过程试剂126也被暴露于基准接头120。因此，从存储位置到操作位置的滑动运动已经将湿的存储室114暴露于过程试剂126。在图1B所示的配置中，可以使用传感器100以感测过程流体的pH，该过程流体例如是生物反应流体、细胞培养基或醪液(mash)

如图1A和图1B所示，通过O形环128、130和132有利于滑动运动。这些O形环确保了电解质和缓冲溶液在存储配置中被维持在密封布置中，并且电解质在操作位置期间相对于过程试剂仍然是密封的。所示的传感器通过分离的存储室和滑动传感器组件为pH玻璃和基准接头提供湿存储，该滑动传感器组件在过程连接器内轴向地移动并且在启动时进入过程试剂中。滑动传感器组件可以在低过程压力下提供可靠的测量。注意，过程连接器套筒相对于过程介质保持固定，并且传感器在插入到过程试剂中时会移动。

在细胞培养过程试剂在生物反应器袋中完成之后，将介质移动到过程试剂的下游部分。这里，介质在可能高达大约60psi的较高压力下，在小管线尺寸的管道组件中被推动通过过滤阶段。下游管道组件或“管套件”作为预组装的、仪表化的和灭菌的组件来提供。维持这些药物组件所有内表面的无菌性是至关重要的。此外，这些管套件具有2年的贮存寿命，就像上游/袋内的一次性使用的组件一样。尽管下游的过程条件与上游的过程条件差异很大，但是下游组件也被期望在存储两年之后维持完整的功能，就像上游组件一样。特别是对于pH传感器，可以通过湿pH玻璃和基准接头存储来实现这种贮存寿命。

下游处理中所发现的较高的过程压力可能会给传统的pH传感器带来问题。解决这些较高压力的一些途径包括对内部的基准电解质进行加压。然而，一些pH传感器的湿存储机构与内部基准加压不兼容。例如，已经证明，在内部基准压力下，使得能够进行滑动移动(图1B中所示)的诸如密封件128、130和132之类的O形环密封件可以是泄漏路径，内部基准电解质通过该泄漏路径可能会逸出。

图2A和图2B是一次性使用的pH传感器的放大图，示出了当对内部基准室加压时O形环密封件142处的泄漏。如图所示，传感器电解质被推动经过O形环密封件142并且进入测量室/环境中。作为结果，pH传感器可能会表现不稳定，具有不可预测的信号尖峰或漂移，尤其是当传感器被暴露于小于内部基准压力的外部过程压力时。

图3是示出对于各种传感器并且在各种压力下随着时间的推移的传感器pH读数的图表。如图3中所示的值显示了在小于30psi的过程压力时可能会出现不稳定值。

本文所描述的实施例通常源于对市售的上游pH传感器的限制以及此类限制的机制的认识。更具体地，为了适应下游的pH感测，重要的是对基准电解质进行加压，使得即使当下游过程溶液处于升高的压力时，有时高达60PSI，也可以确保少量的电解质流入到过程溶液中。然而，简单地对使用O形环并且适应存储配置与操作配置之间的滑动功能的已知pH感测结构中的基准电解质加压，可能无法满足由一次性使用的洁净行业所要求的贮存寿命要求。

为了解决该问题，用固定配置替换滑动基准室，其中没有O形环连接到下游pH传感器的过程。

图4示出了根据一个实施例的在过程室与基准室之间没有O形环的情况下位置pH传感器200的固定部分。如图4所示，pH传感器200的一部分包括与过程连接器204螺纹接合的pH传感器元件202。作为下游pH传感器系统，过程连接器204能够联接到生物反应器系统的软管或管套件。传感器200包括玻璃pH电极212以及基准接头220。如附图标记250所示，采用固态的聚合物基准室壳体252来容纳基准电解质254。在一个示例中，聚合物壳体252由塑料形成。在所示示例中，pH传感器元件202是固定位置的pH传感器，因为其不适应用于在存储配置和操作配置之间切换的可滑动运动，例如图1A和图1B中的传感器100。相反，传感器202在螺纹接口256处螺纹接合至过程连接器204，并且基准接头220和pH玻璃电极212在过程连接器204的孔口258内的位置是固定的。在移除O形环连接之后，显著地改进测量值。

图5是示出在各种过程压力下随着时间的推移的各种传感器测量结果的图表。图5所示的测试结果基于具有60psi的内部基准压力的pH传感器，其中用固态的环氧树脂密封件替换O形环密封件。注意，图5示出了横跨从10psi至90psi范围的过程压力下观察到的非常稳定的、一致的pH值。对比图3和图5，显示当与加压过程相互作用时，移除O形环密封件会导致显著改进的pH传感器。然而，密封件的变化导致需要新的湿存储机构。

在高过程压力下，采用滑动的O形环密封件的一些已知的一次性使用的pH传感器中的存储室无法工作。为了提供稳定的读数，应取消将基准室与过程室分离的O形环。由于该传感器的内柱塞组件的滑动性质提供了湿存储能力，因此需要一种用于实现湿存储的新方法。

图6至图8是根据本发明的实施例的具有湿传感器存储室的过程连接部的示意图。

图6是根据本发明的实施例的用于一次性使用的pH感测系统的过程连接器的示意性透视图。所示的示例是专用的过程连接部，其中安装了传感器并且该传感器具有滑动管，该滑动管可以封围传感器的过程端部并且提供密封的湿存储室。过程连接器204大致包括一对过程流体连接部300和302。在图6所示的示例中，过程连接部300是入口，并且过程连接部302是出口。如图所示，过程流体连接部300、302中的每一个大致包括法兰304，在一个实施例中，该法兰304是洁净法兰，其还可以包括O形环306以有利于对相应的洁净法兰的密封。过程流体导管区段301插置在过程流体连接部300、302之间，并且将过程流体连接部300、302流体地联接在一起。虽然图6所示的实施例包括一对法兰连接部，但是连接部不必是相同类型的连接部。连接部可以采用各种形式，包括但不限于：螺纹连接部、法兰连接部(如图所示)、带钩的连接部、无菌连接部、开口管区段、附接管道和辅助适配器。

传感器安装端口308流体地插置在过程流体连接部300和302之间。传感器安装端口300被配置为接收和安装固定位置的pH传感器，如图4所示的pH传感器。在一个实施例中，传感器安装端口308包括内螺纹310以便螺纹接合固定位置的pH传感器的外螺纹。过程连接器204具有存储配置和操作配置。如图6所示，过程连接器204处于存储配置，其中湿存储缸312处于闭合位置。在该配置中，固定位置的pH传感器的将联接到传感器安装端口308的pH传感器元件与过程流体流隔离。另外，在湿存储缸312内提供具有已知pH的缓冲溶液(在后面的图中更详细地示出)，以便将pH传感器维持在湿存储中，并且还在操作之前提供单点校准。

如图6所示，过程连接器204包括一个或多个可致动构件314、316。在所示的示例中，可致动构件314、316是一对相反延伸的翼部，该翼部从湿存储缸318的纵向轴线基本上垂直地延伸。另外，过程连接器204还包括一个或多个湿存储室位置锁320、322。这些锁320、322确保了可致动构件314、316上的意外的向下压力不会导致可致动构件314、316向下移动或致动，否则这将使pH敏感元件暴露于过程流体。

图7是在传感器端口308中与固定位置的pH传感器360接合的过程连接器204的正视图，其中过程连接器204处于闭合位置。在该配置中，湿存储缸312将pH敏感元件212和基准接头220(作为圆圈示意性地示出)与过程流体流动通过区域330隔离。

如图6和图7所示，该存储室为pH传感器的pH玻璃和基准接头提供湿存储。组装后的系统由固定位置的pH传感器、与传感器相对的位置固定的活塞和可移动圆柱形构件组成。可移动构件完全滑出过程流动流，这导致最小的死流动体积。与用于将可移动构件密封到固定构件的各种O形环一起，该解决方案提供独立的湿pH传感器存储，其具有最小的流动阻碍。该整个组件可以连接到OEM处的管套件并且被伽马射线灭菌。

图8是已经平移到操作位置的过程流体连接器204的示意图。如图8所示，湿存储室位置锁320、322中的每一个已经分别沿箭头340、342所指示的方向从它们各自相应的位置移动。在湿存储室位置锁320和322被移除的情况下，翼部314和318能够从靠近肩部344的位置一直平移到底部346。当这种情况发生时，湿存储缸312也轴向向下平移，从而将pH玻璃电极212和基准接头220暴露于导管348内的过程流体。

图9是根据本发明的实施例的用于一次性使用的洁净pH感测系统的过程流体连接器的示意性分解图。过程连接器403包括主体400，该主体400包括入口304和出口302。主体400还包括传感器端口308，在所示示例中，该传感器端口308包括内螺纹部分以便接收固定位置的pH传感器。主体400还包括被配置为螺纹地接合套环404的下部外螺纹部分402。套环404包括从该套环向下延伸的一对圆形侧壁部分406、408。圆形侧壁部分406、408中的每一个包括接合特征410，该接合特征410被配置为当系统被组装时接合端盖412。过程连接器403被示出为具有一对湿存储室位置锁320、322。位置锁320、322中的每一个包括便于由用户抓握的手柄部分414。另外，位置锁320、322中的每一个优选地包括从该位置锁向内延伸的夹子416。如图9所示，每个夹子416优选地具有为整个位置锁的宽度的大约一半的宽度418。因此，当相对的位置锁320、322接合轴420时，被位置锁320、322抑制的运动量是两个宽度418。

过程连接器403包括联接到一对翼部314、316的湿存储缸312。另外，O形环422被配置为定位在O形环凹槽424内，以便当过程连接器处于存储配置时帮助将pH感测元件与过程试剂隔离。

过程连接器403还包括具有端部428和一对向上延伸的圆形侧壁部分430、432的下壳体426。另外，轴420安装在端部428的中心。轴420包括安装到固定的活塞端部434的端部。在一个示例中，固定的活塞端部434包括螺纹孔口，该螺纹孔口接合轴420的外螺纹部分，以将活塞端部434安装到轴420。活塞端部434包括一个或多个O形环密封件436、438，其抵靠湿存储缸312的内表面440密封。

图10是根据本发明的实施例的一次性使用的洁净pH感测系统的示意性透视图。图10示出了联接到传感器端口308的固定位置的传感器500。如图所示，翼部314、316与端盖412间隔开，并且因此过程连接器204处于存储位置。固定位置的pH传感器502包括从传感器端口308向上延伸的圆柱形侧壁504。传感器500还包括容纳使用点压力施加器508的倾斜侧壁506。紧接在pH感测系统的操作之前使用使用点压力施加器508，以对基准电极加压，以便支持下游的应用。在一个实施例中，加压可以简单地是弹簧偏压的机构的释放，以在基准电解质内产生预选的压力，例如60PSI。在其他示例中，使用点压力施加器可以是可调节的，例如螺纹施加器，其可以在基准电解质内产生用户可选择的压力水平。无论如何，利用使用点施加器允许系统以非加压状态存储，并且然后紧接在操作之前被加压。

图11是根据本发明的实施例的一次性使用的洁净的下游pH测量系统的示意性剖视图。在图10示出了处于存储配置的系统的同时，图11示出了处于操作配置的系统。因此，翼部314和316已经被平移，或者以其他方式一直被移位到端盖412，从而将湿存储缸312滑动到缩回位置，从而允许pH感测元件212和基准接头220与过程流体通道258流体连通。另外，图11示出了与基准接头220相邻设置的基准电极520。基准加压机构508被示出为具有设置在该基准加压机构中的柱塞522，该柱塞522能够沿附图标记524所指示的方向移动。柱塞522沿箭头524的方向的移动在基准电解质内产生压力。通过扭转旋钮526(如图10所示)可以释放柱塞。另外，通过旋转旋钮526可以选择压力，直到在基准电解质内实现期望的压力。

湿pH玻璃存储对于一次性使用的应用很重要，这是因为延长的(2年)贮存寿命是上游袋制造商和下游管套件制造商的要求。据信，本文所公开的实施例提供了满足当今一次性使用的下游市场的要求的一次性使用的pH解决方案。参考图10和图11，可以通过多种方式来完成湿存储室的致动。在一个示例中，用手将圆柱形构件从固定的传感器轴向地拉开。(参见图11)。在另一示例中，用户从固定的传感器所附接的同一侧推动或拉动缸。优选地，在不破坏下游过程流体连接器的无菌过程屏障的情况下完成对湿存储室的致动。

尽管已经参考优选的实施例描述了本发明，但是本领域技术人员将认识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以在形式和细节上进行改变。

Claims (20)

1.一种用于一次性使用的过程流体感测系统的过程流体连接器，所述过程流体连接器包括：

一对过程流体连接部，每个过程流体连接部被配置为联接到配合的过程流体联接件；

过程流体导管区段，所述过程流体导管区段以能够操作的方式联接到所述过程流体连接部中的每一个；

传感器附接端口，所述传感器附接端口联接到所述过程流体导管区段，并且被配置为接收和安装一过程流体传感器；和

可缩回的流体室，所述可缩回的流体室联接到所述过程流体导管区段，并且被配置成为所述过程流体传感器的一个或多个感测部件提供湿存储。

2.根据权利要求1所述的过程流体连接器，其中，流体存储室能够在不破坏下游的过程流体连接器的无菌过程屏障的情况下缩回。

3.根据权利要求1所述的过程流体容器，其中，所述可缩回的流体室以能够操作的方式联接到至少一个用户可致动元件。

4.根据权利要求3所述的过程流体连接器，其中，所述至少一个用户可致动元件包括从所述可缩回的流体室的相反侧延伸的一对翼部，所述一对翼部被配置为使所述可缩回的流体室从存储配置平移到操作配置。

5.根据权利要求4所述的过程流体连接器，还包括以能够操作的方式联接到至少一个可致动元件的至少一个锁定构件，所述至少一个锁定构件被配置为抑制所述至少一个用户可致动元件的移位。

6.根据权利要求5所述的过程流体连接器，其中，所述至少一个锁定构件包括一对锁，每个锁相对于另一个锁偏移，并且在使得所述用户可致动元件能够移位到所述操作配置之前需要移除所述一对锁。

7.根据权利要求1所述的过程流体连接器，其中，所述可缩回的流体室包含有具有已知pH值的缓冲溶液。

8.根据权利要求1所述的过程流体连接器，其中，所述一对过程连接部中的每一个包括洁净法兰。

9.根据权利要求8所述的过程流体连接器，其中，每个洁净法兰包括被配置为接收O形环的O形环凹槽。

10.根据权利要求1所述的过程流体连接器，还包括：

端盖；

轴，所述轴在远侧端部和与所述远侧端部间隔开的近侧端部处安装到所述端盖；和

位置固定的活塞，所述位置固定的活塞安装到所述轴的所述近侧端部，所述位置固定的活塞具有尺寸被设置成与所述可缩回的流体室的湿存储缸的内表面配合的直径。

11.根据权利要求10所述的过程流体连接器，还包括围绕所述位置固定的活塞的外径设置的至少一个O形环。

12.根据权利要求10所述的过程流体连接器，还包括围绕所述湿存储缸的外径设置的O形环。

13.根据权利要求1所述的过程流体连接器，其中，所述可缩回的流体室的可移动构件被配置为完全滑出所述过程流体导管区段的过程流动流。

14.根据权利要求1所述的过程流体连接器，其中，所述一对过程连接部中的至少一个过程连接部选自由以下项组成的组：螺纹连接部、法兰连接部、带钩的连接部、无菌连接部、开口管区段、附接管道和辅助适配器。

15.一种过程流体感测系统，包括：

过程流体连接器，所述过程流体连接器包括：

一对过程流体连接部，每个过程流体连接部被配置为联接到配合的过程流体联接件；

过程流体导管区段，所述过程流体导管区段以能够操作的方式联接到所述过程流体连接部中的每一个；

传感器附接端口，所述传感器附接端口联接到所述过程流体导管区段，并且被配置为接收和安装一过程流体传感器；

可缩回的流体室，所述可缩回的流体室联接到所述过程流体导管区段，并且被配置成为所述过程流体传感器的一个或多个感测部件提供湿存储；以及

固定位置的电流计式过程流体传感器，所述固定位置的电流计式过程流体传感器安装到所述过程流体连接器的所述传感器附接端口，所述固定位置的电流计式过程流体传感器具有设置在所述可缩回的流体室内的缓冲溶液内的多个感测元件。

16.根据权利要求15所述的过程流体感测系统，其中，所述固定位置的电流计式过程流体传感器被配置为在使用点处被加压。

17.根据权利要求16所述的过程流体感测系统，其中，所述固定位置的电流计式过程流体传感器包括加压机构，所述加压机构被配置为被手动地操作以对所述固定位置的电流计式过程流体传感器的基准电解质加压。

18.根据权利要求17所述的过程流体感测系统，其中，所述加压机构包括弹簧偏压的活塞。

19.根据权利要求18所述的过程流体感测系统，其中，所述加压机构包括被配置为接合所述加压机构的可手动操作的旋钮。

20.根据权利要求19所述的过程流体感测系统，其中，所述旋钮被配置为在所述基准电解质中产生用户可选择的压力量。