CN117398415A - 嗜黏蛋白阿克曼菌以及相关组合物在制备血管钙化抑制剂中的应用 - Google Patents

嗜黏蛋白阿克曼菌以及相关组合物在制备血管钙化抑制剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了嗜黏蛋白阿克曼菌以及相关组合物在制备血管钙化抑制剂中的应用。本发明提供了嗜黏蛋白阿克曼菌和丙酸盐在制备血管钙化抑制剂中的应用，在制备抑制血管钙化的药物中的应用。本发明通过血管钙化干预实验证明，嗜黏蛋白阿克曼菌均能够明显减轻血管钙化的症状，嗜黏蛋白阿克曼菌与丙酸盐联用更能显著减轻血管钙化的症状。基于血管钙化与心脑血管疾病的高度相关性，嗜黏蛋白阿克曼菌以及嗜黏蛋白阿克曼菌与丙酸盐联用也可用于心脑血管疾病的治疗和/或预防。本发明为临床治疗血管钙化提供了新思路和新手段，对防治血管钙化有着重要的临床意义。

Description

嗜黏蛋白阿克曼菌以及相关组合物在制备血管钙化抑制剂中 的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及嗜黏蛋白阿克曼菌以及相关组合物在制备血管钙化抑制剂中的应用
背景技术
血管钙化是一种常见的以血管壁异位钙盐沉积为特征的病理现象。
随着人口老龄化的进展，血管钙化的患病率亦逐年增加。在45-75岁的普通人群胸主动脉钙化和冠状动脉钙化患病率分别约63.1％和46.7％。血管钙化启动和形成的过程中常存在诱导或加速血管钙化的因素，或者抑制血管钙化的因素减弱。血管钙化一旦形成则难以逆转，其可使血管顺应性降低、动脉壁增厚、管腔狭窄、斑块不稳定和板块破裂，从而导致一系列心血管疾病和不良的心脑血管事件，所以血管钙化被认为心血管疾病高发病率和高死亡率的重要原因之一。
目前临床应用中尚无有效的防治药物，因此研发血管钙化抑制剂对防治血管钙化有着重要的临床意义。
发明内容
本发明的目的是提供嗜黏蛋白阿克曼菌以及相关组合物在制备血管钙化抑制剂中的应用。
本发明提供了嗜黏蛋白阿克曼菌和丙酸盐在制备血管钙化抑制剂中的应用。
所述应用中，嗜黏蛋白阿克曼菌和丙酸盐分别包装。
本发明还提供了嗜黏蛋白阿克曼菌和丙酸盐在制备抑制血管钙化的药物中的应用。
所述应用中，嗜黏蛋白阿克曼菌和丙酸盐分别包装。
本发明还提供了嗜黏蛋白阿克曼菌和丙酸盐在制备用于治疗和/或预防心脑血管疾病的药物中的应用。
所述应用中，嗜黏蛋白阿克曼菌和丙酸盐分别包装。
本发明还提供了一种血管钙化抑制剂，其活性成分为嗜黏蛋白阿克曼菌和丙酸盐。
所述血管钙化抑制剂中，嗜黏蛋白阿克曼菌和丙酸盐分别包装。
本发明还提供了一种药物，其活性成分为嗜黏蛋白阿克曼菌和丙酸盐；
所述药物为如下(a)或(b)：
(a)抑制血管钙化的药物；
(b)用于治疗和/或预防心脑血管疾病的药物。
所述药物中，嗜黏蛋白阿克曼菌和丙酸盐分别包装。
本发明还提供了嗜黏蛋白阿克曼菌在制备血管钙化抑制剂中的应用。
本发明还提供了嗜黏蛋白阿克曼菌在制备抑制血管钙化的药物中的应用。
本发明还提供了嗜黏蛋白阿克曼菌在制备用于治疗和/或预防心脑血管疾病的药物中的应用。
本发明还提供了一种血管钙化抑制剂，其活性成分为嗜黏蛋白阿克曼菌。
本发明还提供了一种药物，其活性成分为嗜黏蛋白阿克曼菌；
所述药物为如下(a)或(b)：
(a)抑制血管钙化的药物；
(b)用于治疗和/或预防心脑血管疾病的药物。
具体的，所述嗜黏蛋白阿克曼菌为ATCC编号为BAA-835的菌株。
以上任一所述丙酸盐为丙酸钠和/或丙酸钙。
以上任一所述丙酸盐为如下物质中的任意一种或组合：丙酸钠、丙酸钾、丙酸钙、丙酸锌。
上述应用中，制备药物时，嗜黏蛋白阿克曼菌和丙酸盐作为整体(组合)可作为有效成分之一，也可作为唯一有效成分。
上述应用中，制备药物时，嗜黏蛋白阿克曼菌和丙酸盐作为整体(组合)可作为活性成分之一，也可作为唯一活性成分。
上述应用中，制备药物时，嗜黏蛋白阿克曼菌可作为有效成分之一，也可作为唯一有效成分。
上述应用中，制备药物时，嗜黏蛋白阿克曼菌可作为活性成分之一，也可作为唯一活性成分。
上述应用中，制备药物时，还可加入载体材料。
上述药物中，嗜黏蛋白阿克曼菌和丙酸盐作为整体(组合)可作为有效成分之一，也可作为唯一有效成分。
上述药物中，嗜黏蛋白阿克曼菌和丙酸盐作为整体(组合)可作为活性成分之一，也可作为唯一活性成分。
上述药物中，嗜黏蛋白阿克曼菌可作为有效成分之一，也可作为唯一有效成分。
上述药物中，嗜黏蛋白阿克曼菌可作为活性成分之一，也可作为唯一活性成分。
上述药物中，还可包括载体材料。
载体材料包括但不限于水溶性载体材料(如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、有机酸等)、难溶性载体材料(如乙基纤维素、胆固醇硬脂酸酯等)、肠溶性载体材料(如醋酸纤维素酞酸酯和羧甲乙纤维素等)。使用这些材料可以制成多种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、口含片等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将单位给药剂型制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、高岭土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将单位给药剂型制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将单位给药剂型制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
具体的，当嗜黏蛋白阿克曼菌为粉末状产品时，用溶剂溶解或悬浮，得到嗜黏蛋白阿克曼菌菌液。
所述溶剂具体可为(100ml)：含0.5％porcine mucin、4.5g脑心浸液粉和0.05％cysteine，余量为去离子水。
嗜黏蛋白阿克曼菌菌液可通过口服给药。
嗜黏蛋白阿克曼菌菌液可通过灌胃给药。
嗜黏蛋白阿克曼菌菌液中，嗜黏蛋白阿克曼菌的浓度为5×109cfu/200μL。
具体的，当丙酸盐为粉末状产品时，用溶剂溶解或悬浮，得到丙酸盐溶液。
所述溶剂具体可为水。
丙酸盐溶液可以通过口服给药。
丙酸盐溶液中，丙酸盐的浓度为200mmol/L。
40×109cfu嗜黏蛋白阿克曼菌配比100-500mmol丙酸盐。
40×109cfu嗜黏蛋白阿克曼菌配比200-400mmol丙酸盐
40×109cfu嗜黏蛋白阿克曼菌配比246-328mmol丙酸盐。
本发明通过血管钙化干预实验证明，嗜黏蛋白阿克曼菌均能够明显减轻血管钙化的症状，嗜黏蛋白阿克曼菌与丙酸盐联用更能显著减轻血管钙化的症状(说明二者具有显著的功效上的协同作用)。基于血管钙化与心脑血管疾病的高度相关性，嗜黏蛋白阿克曼菌以及嗜黏蛋白阿克曼菌与丙酸盐联用也可用于心脑血管疾病的治疗和/或预防。本发明为临床治疗血管钙化提供了新思路和新手段，对防治血管钙化有着重要的临床意义。
附图说明
图1为茜素红染色检测血管钙化的照片。
图2为血管钙含量检测的结果。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进的指南，并不以任何方式构成对本发明的限制。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。如无特殊说明，以下实施例中的定量实验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila，Akk菌)：ATCC，BAA-835。AKK菌液是将嗜黏蛋白阿克曼菌用培养基悬浮得到的。200μL AKK菌液中，嗜黏蛋白阿克曼菌含量为5×109cfu。培养基(100ml)配方：含0.5％porcine mucin、4.5g脑心浸液粉和0.05％cysteine，余量为去离子水。
维生素D3：www.sigmaaldrich.cn，产品货号为47763；每7.5mg维生素D3的效价为30万IU。尼古丁：Shanghai PureOne Biotech Co.,Ltd.，产品货号为P1006。丙酸钠：www.sigmaaldrich.cn，产品货号为P5436。丙酸钙：www.sigmaaldrich.cn，产品货号为21230。雄性SD大鼠：广东省医学实验动物中心。茜素红染料：碧云天生物技术有限公司，产品货号为ST1078。细胞裂解液：碧云天生物技术有限公司，产品货号为P0013。钙检测试剂盒(甲基麝香草酚蓝微板法)：北京雷根生物技术有限公司，产品货号为TC1021。BCA蛋白定量检测试剂盒：www.sigmaaldrich.cn，产品货号为71285。
实施例
一、分组给药
7周龄雄性SD大鼠(体重为170-180g)，随机分为7组。
整个过程为42天，即从实验第1天至实验第42天。
肌肉注射的部位为后肢大腿根部。
对照组(Control)：实验第1天，肌肉注射无水乙醇(1μl无水乙醇/g体重)，分两次灌胃给予花生油(每次灌胃1μl花生油/g体重；两次灌胃的时间间隔为9小时)；实验第1天，自由饮用蒸馏水；实验第2天至实验第42天，自由饮用200mM氯化钠水溶液。
模型组(VDN)：实验第1天，肌肉注射维生素D3溶液(1μl维生素D3溶液/g体重；维生素D3溶液的溶剂为无水乙醇；维生素D3的剂量为：7.5mg/kg体重)，分两次灌胃给予尼古丁溶液(每次灌胃1μl尼古丁溶液/g体重；尼古丁溶液的溶剂为花生油；每次灌胃给予尼古丁的剂量为：25mg/kg体重；两次灌胃的时间间隔为9小时)；实验第1天，自由饮用蒸馏水；实验第2天至实验第42天，自由饮用200mM氯化钠水溶液。
AKK菌株组(VDN+AKK)：实验第1天，肌肉注射维生素D3溶液(1μl维生素D3溶液/g体重；维生素D3溶液的溶剂为无水乙醇；维生素D3的剂量为：7.5mg/kg体重)，分两次灌胃给予尼古丁溶液(每次灌胃1μl尼古丁溶液/g体重；尼古丁溶液的溶剂为花生油；每次灌胃给予尼古丁的剂量为：25mg/kg体重；两次灌胃的时间间隔为9小时)；实验第2天至实验第9天，每天每只大鼠灌胃给予200μL AKK菌液；实验第1天，自由饮用蒸馏水；实验第2天至实验第42天，自由饮用200mM氯化钠水溶液。
丙酸钠组(VDN+SP)：实验第1天，肌肉注射维生素D3溶液(1μl维生素D3溶液/g体重；维生素D3溶液的溶剂为无水乙醇；维生素D3的剂量为：7.5mg/kg体重)，分两次灌胃给予尼古丁溶液(每次灌胃1μl尼古丁溶液/g体重；尼古丁溶液的溶剂为花生油；每次灌胃给予尼古丁的剂量为：25mg/kg体重；两次灌胃的时间间隔为9小时)；实验第1天，自由饮用蒸馏水；实验第2天至实验第42天，每天自由饮用200mM丙酸钠水溶液。
丙酸钠AKK联合组(VDN+SP-AKK)：实验第1天，肌肉注射维生素D3溶液(1μl维生素D3溶液/g体重；维生素D3溶液的溶剂为无水乙醇；维生素D3的剂量为：7.5mg/kg体重)，分两次灌胃给予尼古丁溶液(每次灌胃1μl尼古丁溶液/g体重；尼古丁溶液的溶剂为花生油；每次灌胃给予尼古丁的剂量为：25mg/kg体重；两次灌胃的时间间隔为9小时)；实验第2天至实验第9天，每天每只大鼠灌胃给予200μLAKK菌液；实验第1天，自由饮用蒸馏水；实验第2天至实验第42天，每天自由饮用200mM丙酸钠水溶液。
丙酸钙组(VDN+CaP)：实验第1天，肌肉注射维生素D3溶液(1μl维生素D3溶液/g体重；维生素D3溶液的溶剂为无水乙醇；维生素D3的剂量为：7.5mg/kg体重)，分两次灌胃给予尼古丁溶液(每次灌胃1μl尼古丁溶液/g体重；尼古丁溶液的溶剂为花生油；每次灌胃给予尼古丁的剂量为：25mg/kg体重；两次灌胃的时间间隔为9小时)；实验第1天，自由饮用蒸馏水；实验第2天至实验第42天，每天自由饮用200mM丙酸钙水溶液。
丙酸钙AKK联合组(VDN+CaP-AKK)：实验第1天，肌肉注射维生素D3溶液(1μl维生素D3溶液/g体重；维生素D3溶液的溶剂为无水乙醇；维生素D3的剂量为：7.5mg/kg体重)，分两次灌胃给予尼古丁溶液(每次灌胃1μl尼古丁溶液/g体重；尼古丁溶液的溶剂为花生油；每次灌胃给予尼古丁的剂量为：25mg/kg体重；两次灌胃的时间间隔为9小时)；实验第2天至实验第9天，每天每只大鼠灌胃给予200μLAKK菌液；实验第1天，自由饮用蒸馏水；实验第2天至实验第42天，每天自由饮用200mM丙酸钙水溶液。
经持续观察，试验过程中，饮用200mM氯化钠水溶液(或者200mM丙酸钠水溶液，或者200mM丙酸钙水溶液)时，每天每只大鼠的饮用量为30-40ml。
二、通过茜素红染色检测血管钙化情况
完成步骤一后，处死实验动物(每组6只)，取整条主动脉(升主动脉+主动脉弓+降主动脉胸腔段+降主动脉腹腔段+髂总动脉)。
血管染色：将每条主动脉置于4％多聚甲醛溶液中固定24小时，然后用茜素红染液(含0.003％茜素红和1％KOH，余量为水)染色30小时。
结果见图1。与Control组相比，VDN组大鼠主动脉血管壁有大量暗红色钙盐沉积。与VDN组相比，VDN+AKK组大鼠血管壁暗红色钙盐沉积明显减少。与VDN组相比，VDN+SP组大鼠血管壁暗红色钙盐沉积明显减少。与VDN组相比，VDN+SP-AKK组大鼠血管壁暗红色钙盐沉积显著减少。与VDN组相比，VDN+CaP组大鼠血管壁暗红色钙盐沉积明显减少。与VDN组相比，VDN+CaP-AKK组大鼠血管壁暗红色钙盐沉积显著减少。与VDN+SP组相比，VDN+SP-AKK组大鼠血管壁暗红色钙盐沉积显著减少。与VDN+CaP组相比，VDN+CaP-AKK组大鼠血管壁暗红色钙盐沉积显著减少。
三、血管钙含量检测
完成步骤一后，处死实验动物(每组6只)，取整条主动脉(升主动脉+主动脉弓+降主动脉胸腔段+降主动脉腹腔段+髂总动脉)。
将整条主动脉置于EP管中，捣碎，加入细胞裂解液，超声匀浆，4℃、3000g离心3min，收集上清液。采用BCA蛋白定量检测试剂盒检测上清液的总蛋白浓度，单位为g/L。采用钙检测试剂盒检测上清液中的钙摩尔浓度(单位为mmol/L)，然后根据钙元素的分子量将钙摩尔浓度换算为钙质量浓度(mg/L)。血管钙含量＝钙质量浓度除以总蛋白浓度，单位为mg/g。
结果见表1和图2。与Control组相比，VDN组大鼠血管钙盐含量增加了331.1％(P＜0.0001)。与VDN组相比，VDN+AKK组大鼠血管钙盐含量降低了39.3％(P＜0.0001)。与VDN组相比，VDN+SP组大鼠血管钙盐含量降低了43.0％(P＜0.0001)。与VDN组相比，VDN+SP-AKK组大鼠血管钙盐含量降低了51.6％(P＜0.0001)。与VDN组相比，VDN+CaP组大鼠血管钙盐含量降低了33.9％(P＜0.0001)。与VDN组相比，VDN+CaP-AKK组大鼠血管钙盐含量降低了47.7％(P＜0.0001)。这些结果表明：单独给予AKK菌液，可以明显减少血管钙盐的沉积；丙酸钠联合AKK菌液或者丙酸钙联合AKK菌液，可以更加显著地减少血管钙盐的沉积。通过化合物药物和菌株药物的联用，二者具有显著的功效上的协同作用，能够有效预防和治疗血管钙化症状。
表1不同组别大鼠血管钙含量测试结果
分组 血管钙含量(mg/g)
Control 42.1
VDN 181.5
VDN+AKK 110.2
VDN+SP 103.5
VDN+SP-AKK 87.9
VDN+CaP 119.9
VDN+CaP-AKK 95.0
以上对本发明进行了详述。对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明的宗旨和范围，以及无需进行不必要的实验情况下，可在等同参数、浓度和条件下，在较宽范围内实施本发明。虽然本发明给出了特殊的实施例，应该理解为，可以对本发明作进一步的改进。总之，按本发明的原理，本申请欲包括任何变更、用途或对本发明的改进，包括脱离了本申请中已公开范围，而用本领域已知的常规技术进行的改变。按以下附带的权利要求的范围，可以进行一些基本特征的应用。

Claims (10)

1.嗜黏蛋白阿克曼菌和丙酸盐在制备血管钙化抑制剂中的应用。
2.嗜黏蛋白阿克曼菌和丙酸盐在制备抑制血管钙化的药物中的应用。
3.嗜黏蛋白阿克曼菌和丙酸盐在制备用于治疗和/或预防心脑血管疾病的药物中的应用。
4.一种血管钙化抑制剂，其活性成分为嗜黏蛋白阿克曼菌和丙酸盐。
5.一种药物，其活性成分为嗜黏蛋白阿克曼菌和丙酸盐；
所述药物为如下(a)或(b)：
(a)抑制血管钙化的药物；
(b)用于治疗和/或预防心脑血管疾病的药物。
6.嗜黏蛋白阿克曼菌在制备血管钙化抑制剂中的应用。
7.嗜黏蛋白阿克曼菌在制备抑制血管钙化的药物中的应用。
8.嗜黏蛋白阿克曼菌在制备用于治疗和/或预防心脑血管疾病的药物中的应用。
9.一种血管钙化抑制剂，其活性成分为嗜黏蛋白阿克曼菌。
10.一种药物，其活性成分为嗜黏蛋白阿克曼菌；
所述药物为如下(a)或(b)：
(a)抑制血管钙化的药物；
(b)用于治疗和/或预防心脑血管疾病的药物。
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