CN117396597A - 微生物组微生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种微生物组微生物、微生物同生菌群、包含它们的组合物和试剂盒及其用途。
Description
技术领域
本公开涉及微生物组微生物、包含该微生物组微生物的组合物和试剂盒及其用途。
背景技术
以下列出了被认为与目前公开的主题的背景技术相关的参考文献：
Perlman D.，孕烯醇酮至孕酮的微生物转化(Microbiological Conversion ofPregnenolone to Progesterone)，115，第529页(1952)
本文对上述参考文献的承认不应被推断为意指这些参考文献以任何方式与目前公开的主题的专利性相关。
背景
肠道微生物组参与多种生理过程。
Perlman D.，孕烯醇酮至孕酮的微生物转化(Microbiological Conversion ofPregnenolone to Progesterone)，115，第529页(1952)描述了孕烯醇酮到孕酮的微生物转化。
发明内容
根据一些方面，本公开提供了有效量的至少一种微生物，该有效量的至少一种微生物用于在调节3β-羟基类固醇脱氢酶(3β-HSD)的方法中使用，其中该至少一种微生物是肠道微生物组微生物。
根据一些其他方面，本公开提供有效量的至少一种微生物，该有效量的至少一种微生物用于在调节至少一种类固醇激素的产生的方法中使用，其中该至少一种微生物是肠道微生物组微生物。
根据一些另外的方面，本公开提供了一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的至少一种微生物，其中该至少一种微生物是肠道微生物组微生物，并且其中该组合物任选地进一步包含至少一种药学上可接受的载体、赋形剂、助剂和/或稀释剂。
根据又一些其他方面，本公开提供了用于治疗有需要的受试者中与低类固醇激素水平相关联的疾病或病症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的至少一种微生物，其中该至少一种微生物是肠道微生物组微生物。
根据又一些另外的方面，本公开提供了有效量的至少一种微生物在用于治疗有需要的受试者中与低类固醇激素水平相关联的疾患或病症的组合物的制备中的用途，其中该至少一种微生物是肠道微生物组微生物。
根据又一些另外的方面，本公开提供了一种试剂盒组合物，该试剂盒组合物包含至少一种微生物以及任选地用于治疗有需要的受试者中与低类固醇激素水平相关联的疾患或病症的使用说明书，其中该至少一种微生物是肠道微生物组微生物。
附图说明
为了更好地理解本文所公开的主题并且举例说明如何在实践中实施该主题，现在将参考附图仅通过非限制性示例来描述实施方案，在附图中：
图1是示出在蜂房哈夫尼菌ATCC 51873生长期间使用实时PCR测得的3β-羟基类固醇脱氢酶(HSD)表达水平相对于管家基因(HKG)、RecA和转录终止因子rho(Rho)的水平的变化倍数的图表，所有表达水平被归一化为在测定开始时(时间0)处的RecA水平。从蜂房哈夫尼菌ATCC 51873发酵的第一取样点计算相对变化倍数。
具体实施方式
肠道微生物组是指胃肠道内能够影响多种生理过程，包括维持宿主的健康以及影响疾病的发展和进展的大量不同微生物。
本公开基于以下发现：来自肠道微生物组的一种或多种微生物能够表达参与类固醇激素产生的酶。具体地，发现来自肠道微生物组的一种或多种微生物表达3β-羟基类固醇脱氢酶。
由于3β-HSD参与各种类固醇激素的生物合成，包括尤其是从孕烯醇酮生物合成孕酮、从17α-羟基孕烯醇酮生物合成17α-羟孕酮和从脱氢表雄酮(DHEA)生物合成雄烯二酮，本发明人建议来自肠道微生物组的一种或多种微生物，诸如蜂房哈夫尼菌ATCC 51873，可以能够合成至少一种类固醇激素。显示为在微生物中，特别是来自肠道微生物组的细菌中出现的这种独特且令人惊讶的生物途径是非常有价值的。
如以下实施例1A中所示，肠道微生物组细菌蜂房哈夫尼菌ATCC 51873显示为能够在培养期间表达3β-羟基类固醇脱氢酶(3β-HSD)。进一步如本实施例中所示，在孕酮前体孕烯醇酮存在下，所表达的3β-HSD的量更高。这些数据表明蜂房哈夫尼菌ATCC 51873能够至少经由3β-HSD的活性来产生孕酮。
来自肠道微生物组的微生物，特别是来自肠道微生物组的细菌的鉴定可以例如通过计算工具进行。为此，本发明人已经使用用于处理高通量测序数据并获得微生物基因和途径的高分辨率检测和注释以及微生物分类群的计算工具阵列。这导致鉴定出独特地表达参与类固醇激素的调节的基因(尤其包括表达3β-HSD基因，该基因可增加至少一种类固醇激素(诸如孕酮)的产生)的细菌。
建议由本发明人计算鉴定的独特和特定的微生物可作为各种微生物单独或以特定组合(在本文中表示为微生物同生菌群)施用于受试者，以便改变微生物组群体并治疗或预防至少一种与降低的类固醇激素(诸如孕酮)水平相关联的疾患。进一步建议所鉴定的微生物可用于诊断和预后目的，例如用于评定受试者对治疗的响应性和用于确定治疗方案。
因此，根据一些方面，本公开提供了有效量的至少一种微生物，该有效量的至少一种微生物用于在调节3β-羟基类固醇脱氢酶(3β-HSD)的方法中使用，其中该至少一种微生物是肠道微生物组微生物。
已知3β-HSD(EC 1.1.1.145)是催化类固醇激素的生物合成的酶。
因此，根据一些其他方面，本公开提供有效量的至少一种微生物，该有效量的至少一种微生物用于在调节至少一种类固醇激素的产生的方法中使用，其中该至少一种微生物是肠道微生物组微生物。
应当注意的是，有时将本文以下所述的至少一种微生物的上述特征以及其他特征称为″途径″，并且有时将途径产物(直接或间接)表示为″物质″。
还应注意的是，提及具有一种或多种或至少一种的至少一种微生物应理解为该至少一种微生物的表征指示该至少一种微生物(或一种或多种微生物)能够具有并且有时具有所列出的特性(特征)。
在下文中，当提及至少一种微生物时，应理解为还提及本文所公开的微生物同生菌群、药物组合物、试剂盒、用途和方法。因此，每当提供关于至少一种微生物的特征时，应理解为定义关于微生物同生菌群、药物组合物、试剂盒、用途和方法的相同特征加以必要的变更。
根据一些实施方案，本文所用的术语微生物是指分离的微生物、纯化的微生物、重组微生物或它们的任意组合。
在一些实施方案中，微生物同生菌群包含分离的微生物。在一些实施方案中，微生物同生菌群包含纯化的微生物。在一些实施方案中，微生物同生菌群包含重组微生物。在一些实施方案中，微生物同生菌群包含分离的微生物、纯化的微生物或它们的任意组合。
应当注意的是，本发明的重组微生物是指已经通过有意地引入或缺失遗传元件而改变了遗传组成的微生物。重组微生物可以维持原始微生物的功能(细胞过程)。
在一些实施方案中，该微生物是活的微生物，作为微生物的孢子、热灭活、非活形式、生物体的提取物、微生物的组分或它们的任意组合提供。
在一些实施方案中，该微生物是活的微生物。在一些其他实施方案中，该微生物作为微生物的孢子、热灭活、非活形式提供。在一些另外的实施方案中，该微生物是微生物的提取物。在又一些另外的实施方案中，该微生物是微生物的组分。
提及至少一种微生物，特别是至少一种细菌，还涵盖该至少一种细菌的分离物、突变体、孢子、酶或其提取物和/或该至少一种细菌的条件培养基和/或从该至少一种细菌分泌的化合物(组分/代谢产物)。
当提及至少一种微生物时，应理解为指在普通科学分类下分类的一种微生物物种和/或菌株。
如本文所述，作为本公开的主题的至少一种微生物存在于人微生物组中，并且因此可通过任何已知方法和/或从任何来源获得。因此，该至少一种微生物可通过还在下文详述的任何本领域已知的方法从任何微生物组(诸如人微生物组)中分离和/或纯化，或从生物材料(例如粪便材料，诸如粪便，或从小肠和大肠的不同区段分离的材料)中纯化。
该至少一种微生物可以是微生物同生菌群的一部分。如本文所用的术语微生物同生菌群是指微生物的混合物(mixture/cocktail)，包括细菌和/或古细菌中的至少一种。
如本文所述，该至少一种微生物可以是微生物同生菌群的一部分。微生物同生菌群应理解为包含两种或更多种微生物。当提及包含至少两种微生物的微生物同生菌群时，应理解为是指两种不同的微生物(即不同的菌株)。这两种不同的微生物可以在同一微生物属或微生物物种内。
例如，在本公开涉及微生物同生菌群的情况下，两种或更多种微生物可均属于一种属但属于不同物种，或者属于相同属、相同物种但不同菌株。或者，该两种或更多种微生物可各自属于不同属。
在一些实施方案中，该两种或更多种微生物中的至少一种微生物是能够调节至少一种类固醇激素的产生的肠道微生物组微生物。在一些实施方案中，该两种或更多种微生物中的至少两种微生物是能够调节至少一种类固醇激素的产生的肠道微生物组微生物。
在一些实施方案中，该两种或更多种微生物中的至少一种是能够调节3β-HSD的表达的肠道微生物组微生物。在一些实施方案中，该两种或更多种微生物中的至少两种微生物是能够调节3β-HSD的表达的肠道微生物组微生物。
在一些实施方案中，该至少一种微生物属于以下属中的一种属：哈夫尼菌属(Hafnia)、埃希氏菌属(Escherichia)、肥杆菌属(Obesumbacterium)或伴突属(Sodalis)。
在一些实施方案中，该微生物同生菌群包含一种或多种来自哈夫尼菌属、埃希氏菌属、肥杆菌属或伴突属或它们的组合的微生物。
在一些实施方案中，该至少一种微生物属于哈夫尼菌属。在一些实施方案中，该微生物同生菌群包含至少一种来自哈夫尼菌属的微生物。哈夫尼菌属可表示为分类学ID：568。哈夫尼菌属是革兰氏阴性细菌的属。
在一些实施方案中，该至少一种微生物属于埃希氏菌属。在一些实施方案中，该微生物同生菌群包含至少一种来自埃希氏菌属的微生物。埃希氏菌属可表示为分类学ID：561。
在一些实施方案中，该至少一种微生物属于肥杆菌属。在一些实施方案中，该微生物同生菌群包含至少一种来自肥杆菌属的微生物。肥杆菌属可由分类学ID：82982表示。
在一些实施方案中，该至少一种微生物属于伴突属。在一些实施方案中，该微生物同生菌群包含至少一种来自伴突属的微生物。伴突属可由分类学ID：1999表示。
在一些实施方案中，该至少一种微生物属于以下物种中的至少一种物种：蜂房哈夫尼菌(Hafnia alvei)物种、副蜂房哈夫尼菌(Hafnia paralvei)物种、哈夫尼菌属种属物种、大肠埃希氏菌(Escherichia coli)物种、埃希氏菌属种属物种、变形肥杆菌(Obesumbacterium proteus)物种、伴突属种属物种或它们的任意组合。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是蜂房哈夫尼菌物种的微生物。在一些实施方案中，该微生物同生菌群包含至少一种来自蜂房哈夫尼菌物种的微生物。蜂房哈夫尼菌物种可表示为分类学ID：569。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是副蜂房哈夫尼菌物种的微生物。在一些实施方案中，该微生物同生菌群包含至少一种来自副蜂房哈夫尼菌物种的微生物。副蜂房哈夫尼菌物种可表示为分类学ID：546367。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是哈夫尼菌属种属物种的微生物。在一些实施方案中，该微生物同生菌群包含至少一种来自哈夫尼菌属种属物种的微生物。哈夫尼菌属种属物种可表示为分类学ID：1873498。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是大肠埃希氏菌物种的微生物。在一些实施方案中，该微生物同生菌群包含至少一种来自大肠埃希氏菌物种的微生物。大肠埃希氏菌物种可表示为分类学ID：562。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是埃希氏菌属种属物种的微生物。在一些实施方案中，该微生物同生菌群包含至少一种来自埃希氏菌属种属物种的微生物。埃希氏菌属种属物种可表示为分类学ID：1884818。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是变形肥杆菌物种的微生物。在一些实施方案中，该微生物同生菌群包含至少一种来自变形肥杆菌物种的微生物。变形肥杆菌物种可表示为分类学ID：82983。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是伴突属种属物种的微生物。在一些实施方案中，该微生物同生菌群包含至少一种来自伴突属种属物种的微生物。伴突属种属物种可表示为分类学ID：1898979。
在本公开的上下文中，从人类受试者的生物样品中鉴定微生物可以使用微生物学领域中的任何常规方法进行。例如，并且不限于从人类受试者的生物样品中鉴定细菌可以使用16S rRNA(核糖体RNA)测序来进行。分离的微生物的鉴定可以通过进行分离的微生物的16S rRNA基因与数据库中可获得的不同微生物的16S rRNA基因序列之间的相似性分析来进行。可以进行这种分析以便探索给定序列与数据库中所有可用序列之间的相似性，并且通过计算所检查的相似性的得分来获得最佳匹配序列。同一性分析可通过任何合适的程序进行，该程序为例如使用可公开获得的数据库(例如国家生物技术信息中心(NationalCenter for Biotechnology Information，NCBI))的基本局部比对搜索工具
应当注意的是，以下提供的GenBank或Refseq登录号提供了微生物的16S rRNA序列或整个基因组的序列。还应当注意的是，技术人员将知道从整个基因组序列评估16SrRNA序列。
在一些实施方案中，至少一种微生物包含与由SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ IDNO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ IDNO：21或SEQ ID NO：22表示的至少一种核酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％、至少99％同一性的16S rRNA序列。
在一些实施方案中，至少一种微生物包含与由SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ IDNO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10或SEQ ID NO：11表示的至少一种核酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％、至少99％同一性的16S rRNA序列。
在一些实施方案中，至少一种微生物包含与由SEQ ID NO：2表示的至少一种核酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％、至少99％同一性的16S rRNA序列。
在一些实施方案中，至少一种微生物包含与由SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17或SEQ ID NO：18表示的至少一种核酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％、至少99％同一性的16SrRNA序列。
在一些实施方案中，至少一种微生物包含与由SEQ ID NO：19或SEQ ID NO：20表示的至少一种核酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％、至少99％同一性的16S rRNA序列。
在一些实施方案中，至少一种微生物包含与由SEQ ID NO：21或SEQ ID NO：22表示的至少一种核酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％、至少99％同一性的16S rRNA序列。
在一些实施方案中，至少一种微生物包含与由SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ IDNO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ IDNO：21或SEQ ID NO：22表示的至少一种核酸序列具有在85％至99％之间，有时在90％至99％之间，有时在95％至99％之间，有时在96％至99％之间，有时在97％至99％之间，有时在98％至99％之间的同一性的16S rRNA序列。
在一些实施方案中，至少一种微生物包含与由SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ IDNO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10或SEQ ID NO：11表示的至少一种核酸序列具有在85％至99％之间，有时在90％至99％之间，有时在95％至99％之间，有时在96％至99％之间，有时在97％至99％之间，有时在98％至99％之间的同一性的16S rRNA序列。
在一些实施方案中，至少一种微生物包含与由SEQ ID NO：2表示的至少一种核酸序列具有在85％至99％之间，有时在90％至99％之间，有时在95％至99％之间，有时在96％至99％之间，有时在97％至99％之间，有时在98％至99％之间的同一性的16S rRNA序列。
在一些实施方案中，至少一种微生物包含与由SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17或SEQ ID NO：18表示的至少一种核酸序列具有在85％至99％之间，有时在90％至99％之间，有时在95％至99％之间，有时在96％至99％之间，有时在97％至99％之间，有时在98％至99％之间的同一性的16S rRNA序列。
在一些实施方案中，至少一种微生物包含与由SEQ ID NO：19或SEQ ID NO：20表示的至少一种核酸序列具有在85％至99％之间，有时在90％至99％之间，有时在95％至99％之间，有时在96％至99％之间，有时在97％至99％之间，有时在98％至99％之间的同一性的16S rRNA序列。
在一些实施方案中，至少一种微生物包含与由SEQ ID NO：21或SEQ ID NO：22表示的至少一种核酸序列具有在85％至99％之间，有时在90％至99％之间，有时在95％至99％之间，有时在96％至99％之间，有时在97％至99％之间，有时在98％至99％之间的同一性的16S rRNA序列。
如本文所用的术语同一性(同一性％)是指两个或更多个相同的核酸序列。在本公开的上下文中，序列同一性涵盖DNA至RNA的转录变化，例如T和U被认为是相同的。同一性可以存在于被本领域技术人员认为是16S rRNA的可变区的序列区域上。在一些实施方案中，同一性存在于16S rRNA或其可变区的部分的长度上。
当两个或更多个核酸序列进行比较和比对以获得最大对应性时，就确定了该两个或更多个核酸序列之间的％同一性。在本公开的上下文中，本文所述的具有同一性％的序列(核酸)被视为与计算同一性的原始序列具有相同的功能/活性。
阈值序列同一性可以是85％，有时是86％，有时是87％，有时是88％，有时是89％，有时是90％，有时是91％，有时是92％，有时是93％，有时是94％，有时是95％，有时是96％，有时是97％，有时是98％，有时是99％，其中本文表示的同一性％中的每一种同一性％构成了本发明的单独实施方案。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是蜂房哈夫尼菌ATCC 51873。在一些实施方案中，微生物同生菌群至少包含蜂房哈夫尼菌ATCC 51873。蜂房哈夫尼菌ATCC 51873可表示为分类学ID：1002364。蜂房哈夫尼菌ATCC 51873的DNA序列由GenBank登录号AGCI00000000.1提供。蜂房哈夫尼菌ATCC 51873的16S rRNA序列表示为SEQ ID NO：1。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是蜂房哈夫尼菌ATCC 13337。在一些实施方案中，微生物同生菌群至少包含蜂房哈夫尼菌ATCC 13337。蜂房哈夫尼菌ATCC 13337可表示为分类学ID：910996。蜂房哈夫尼菌ATCC 13337的DNA序列由GenBank登录号NZ_CP050150.1提供。蜂房哈夫尼菌ATCC 13337的16S rRNA序列表示为SEQ ID NO：2。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是蜂房哈夫尼菌FB1。在一些实施方案中，微生物同生菌群至少包含蜂房哈夫尼菌FB1。蜂房哈夫尼菌FB1可表示为分类学ID：1453496。蜂房哈夫尼菌FB1的DNA序列由GenBank登录号NZ_CP009706.1提供。蜂房哈夫尼菌FB1的16S rRNA序列表示为SEQ ID NO：3。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是蜂房哈夫尼菌NCTC6578(也称为蜂房哈夫尼菌ATCC 9760)。在一些实施方案中，微生物同生菌群至少包含蜂房哈夫尼菌NCTC6578。蜂房哈夫尼菌NCTC6578的DNA序列由GenBank登录号NZ_UGHM01000001.1提供。蜂房哈夫尼菌NCTC6578的16S rRNA序列表示为SEQ ID NO：4。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是蜂房哈夫尼菌PCM 1202。在一些实施方案中，微生物同生菌群至少包含蜂房哈夫尼菌PCM 1202。蜂房哈夫尼菌PCM 1202的DNA序列由GenBank装配登陆号GCA_004308065.1提供。蜂房哈夫尼菌PCM 1202的16S rRNA序列表示为SEQ ID NO：5。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是蜂房哈夫尼菌A23BA。在一些实施方案中，微生物同生菌群至少包含蜂房哈夫尼菌A23BA。蜂房哈夫尼菌A23BA的DNA序列由GenBank装配登陆号GCA_011617105.1提供。蜂房哈夫尼菌A23BA的16S rRNA序列表示为SEQID NO：6。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是蜂房哈夫尼菌HUMV-5920。在一些实施方案中，微生物同生菌群至少包含蜂房哈夫尼菌HUMV-5920。蜂房哈夫尼菌HUMV-5920的DNA序列由GenBank装配登录号GCA_001636255.1提供。蜂房哈夫尼菌HUMV-5920的16S rRNA序列表示为SEQ ID NO：7。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是蜂房哈夫尼菌HUMV-FDAARGOS_1038。在一些实施方案中，微生物同生菌群至少包含蜂房哈夫尼菌HUMV-FDAARGOS_1038。蜂房哈夫尼菌FDAARGOS_1038的DNA序列由GenBank装配登录号GCA_016403205.1提供。蜂房哈夫尼菌FDAARGOS_1038的16S rRNA序列表示为SEQ ID NO：8。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是副蜂房哈夫尼菌ATCC 29927。在一些实施方案中，微生物同生菌群至少包含副蜂房哈夫尼菌ATCC 29927。副蜂房哈夫尼菌ATCC29927可表示为分类学ID：1354263。副蜂房哈夫尼菌ATCC 29927的DNA序列由GenBank登录号NZ_LXET00000000.1提供。副蜂房哈夫尼菌ATCC 29927的16S rRNA序列表示为SEQ IDNO：9。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是副蜂房哈夫尼菌AVS0177。在一些实施方案中，微生物同生菌群至少包含副蜂房哈夫尼菌AVS0177。副蜂房哈夫尼菌AVS0177的DNA序列由GenBank登录号NZ_CP083737.1提供。副蜂房哈夫尼菌AVS0177的16S rRNA序列表示为SEQ ID NO：10。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是哈夫尼菌种属HMSC23F03。在一些实施方案中，微生物同生菌群至少包含哈夫尼菌种属HMSC23F03。哈夫尼菌种属HMSC23F03可表示为分类学ID：1581059。哈夫尼菌种属HMSC23F03的DNA序列由GenBank登录号NZ_LWPO00000000.1提供。哈夫尼菌种属HMSC23F03的16S rRNA序列表示为SEQ ID NO：11。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是大肠埃希氏菌CFT073。在一些实施方案中，微生物同生菌群至少包含大肠埃希氏菌CFT073。大肠埃希氏菌CFT073可表示为分类学ID：199310。大肠埃希氏菌CFT073的DNA序列由GenBank登录号NZ_CP051263.1提供。大肠埃希氏菌CFT073的16S rRNA序列表示为SEQ ID NO：12。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是大肠埃希氏菌Nissle 1917。在一些实施方案中，微生物同生菌群至少包含大肠埃希氏菌Nissle 1917。大肠埃希氏菌Nissle 1917可表示为分类学ID：316435。大肠埃希氏菌Nissle 1917的16S rRNA序列表示为SEQ ID NO：13。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是大肠埃希氏菌O2∶H1菌株HM670。在一些实施方案中，微生物同生菌群至少包含大肠埃希氏菌O2∶H1菌株HM670。大肠埃希氏菌O2∶H1菌株HM670可表示为分类学ID：2079157。大肠埃希氏菌O2∶H1菌株HM670的DNA序列由GenBank登录号CP082772.1提供。大肠埃希氏菌O2∶H1菌株HM670的16S rRNA序列表示为SEQID NO：14
在一些实施方案中，该至少一种微生物是大肠埃希氏菌FVEC1302。在一些实施方案中，微生物同生菌群至少包含大肠埃希氏菌FVEC1302。大肠埃希氏菌FVEC1302可表示为分类学ID：656379。大肠埃希氏菌FVEC1302的DNA序列由GenBank登录号NZ_ACXH00000000.1提供。大肠埃希氏菌FVEC1302的16S rRNA序列表示为SEQ ID NO：15。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是埃希氏菌属种属E4742。在一些实施方案中，微生物同生菌群至少包含埃希氏菌属种属E4742。埃希氏菌属种属E4742可表示为分类学ID：2044467。埃希氏菌属种属E4742的DNA序列由GenBank登录号CP040443.1提供。埃希氏菌属种属E4742的16S rRNA序列表示为SEQ ID NO：16。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是埃希氏菌属种属E4694。在一些实施方案中，微生物同生菌群至少包含埃希氏菌属种属E4694。埃希氏菌属种属E4694可表示为分类学ID：2044464。埃希氏菌属种属E4694的17S rRNA序列表示为SEQ ID NO：16。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是埃希氏菌属种属E4702。在一些实施方案中，微生物同生菌群至少包含埃希氏菌属种属E4702。埃希氏菌属种属E4702可表示为分类学ID：2044465。埃希氏菌属种属E4702的18S rRNA序列表示为SEQ ID NO：16。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是变形肥杆菌ATCC 12841。在一些实施方案中，微生物同生菌群至少包含变形肥杆菌ATCC 12841。变形肥杆菌ATCC 12841可表示为分类学ID：1354268。变形肥杆菌ATCC 12841的DNA序列由GenBank登录号NZ_LXEX00000000.1提供。变形肥杆菌ATCC 12841的16S rRNA序列表示为SEQ ID NO：19。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是变形肥杆菌PCM 1204。在一些实施方案中，微生物同生菌群至少包含变形肥杆菌PCM 1204。变形肥杆菌PCM 1204的DNA序列由GenBank登录号NZ_SITH00000000.1提供。变形肥杆菌PCM 1204的16S rRNA序列表示为SEQID NO：20。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是伴突属种属dw_96。在一些实施方案中，微生物同生菌群至少包含伴突属种属dw_96。伴突属种属dw_96可表示为分类学ID：2719794。伴突属种属dw_96的DNA序列由GenBank登录号NZ_JAAVUT000000000.1提供。伴突属种属dw_96的16S rRNA序列表示为SEQ ID NO：21。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是伴突属种属dw_23。在一些实施方案中，微生物同生菌群至少包含伴突属种属dw_23。伴突属种属dw_23可表示为分类学ID：2697027。伴突属种属dw_23的DNA序列由GenBank登录号CP075169.1提供。伴突属种属dw_23的16S rRNA序列表示为SEQ ID NO：22。
在一些实施方案中，至少一种微生物是以下中的至少一种：蜂房哈夫尼菌ATCC13337、蜂房哈夫尼菌ATCC 51873、蜂房哈夫尼菌FB1、蜂房哈夫尼菌NCTC6578、蜂房哈夫尼菌PCM 1202、蜂房哈夫尼菌A23BA、蜂房哈夫尼菌HUMV-5920、蜂房哈夫尼菌FDAARGOS_1038、副蜂房哈夫尼菌ATCC 29927、副蜂房哈夫尼菌AVS0177、哈夫尼菌属种属HMSC23F03、大肠埃希氏菌CFT073、大肠埃希氏菌Nissle 1917、大肠埃希氏菌O2∶H1菌株HM670、大肠埃希氏菌FVEC1302、埃希氏菌属种属E4742、埃希氏菌属种属E4694、埃希氏菌属种属E4702、变形肥杆菌ATCC 12841、变形肥杆菌PCM 1204、伴突属种属dw_96、伴突属种属dw_23或它们的任意组合。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是以下中的至少一种：蜂房哈夫尼菌ATCC13337、蜂房哈夫尼菌ATCC 51873、蜂房哈夫尼菌FB1、蜂房哈夫尼菌NCTC6578、蜂房哈夫尼菌PCM 1202、蜂房哈夫尼菌A23BA、蜂房哈夫尼菌HUMV-5920、蜂房哈夫尼菌FDAARGOS_1038、副蜂房哈夫尼菌ATCC 29927、副蜂房哈夫尼菌AVS0177、哈夫尼菌属种属HMSC23F03或它们的任意组合。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是以下中的至少一种：蜂房哈夫尼菌ATCC13337、蜂房哈夫尼菌ATCC 51873、蜂房哈夫尼菌FB1、蜂房哈夫尼菌NCTC6578、蜂房哈夫尼菌PCM 1202、蜂房哈夫尼菌A23BA、蜂房哈夫尼菌HUMV-5920、蜂房哈夫尼菌FDAARGOS_1038或它们的任意组合。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是以下中的至少一种：副蜂房哈夫尼菌ATCC 29927、副蜂房哈夫尼菌AVS0177或它们的任意组合。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是哈夫尼菌种属HMSC23F03。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是以下中的至少一种：大肠埃希氏菌CFT073、大肠埃希氏菌Nissle 1917、大肠埃希氏菌O2∶H1菌株HM670、大肠埃希氏菌FVEC1302、埃希氏菌属种属E4742、埃希氏菌属种属E4694、埃希氏菌属种属E4702或它们的任意组合。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是以下中的至少一种：大肠埃希氏菌CFT073、大肠埃希氏菌Nissle 1917、大肠埃希氏菌O2∶H1菌株HM670、大肠埃希氏菌FVEC1302或它们的任意组合。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是以下中的至少一种：埃希氏菌属种属E4742、埃希氏菌属种属E4694、埃希氏菌属种属E4702或它们的任意组合。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是以下中的至少一种：变形肥杆菌ATCC12841、变形肥杆菌PCM 1204或它们的任意组合。
在一些实施方案中，该至少一种微生物是以下中的至少一种：伴突属种属dw_96、伴突属种属dw_23或它们的任意组合。
如上详述，来自微生物组的至少一种微生物显示为表达并特异性增加3β-HSD基因的表达。进一步并且如上文所详述，建议该至少一种微生物可用于调节和特异性产生至少一种类固醇激素并因此增加其水平(量、含量)。
在一些实施方案中，调节至少一种类固醇激素的产生是鉴于3β-HSD的表达。在一些实施方案中，该至少一种类固醇激素通过3β-HSD的活性产生。在一些实施方案中，该至少一种类固醇激素的产生由3β-HSD催化。
在一些实施方案中，该至少一种微生物增加3β-HSD表达。在一些其他实施方案中，该至少一种微生物增加3β-HSD表达，从而增加至少一种类固醇激素的产生。
在一些实施方案中，该至少一种类固醇激素是以下中的至少一种：皮质类固醇、糖皮质激素、盐皮质激素、性类固醇或它们的组合。
在一些实施方案中，该至少一种类固醇激素是皮质类固醇中的至少一种皮质类固醇。
在一些实施方案中，该至少一种类固醇激素是性类固醇中的至少一种性类固醇。
如本文所用，类固醇激素，也称为性类固醇、促性腺激素(gonadocorticoid)和性腺类固醇，与类固醇激素受体相互作用，尤其包括雄激素、雌激素和孕酮。
在一些实施方案中，该至少一种类固醇激素是至少一种性类固醇。
在一些实施方案中，该至少一种类固醇激素是以下中的至少一种：孕酮、16α-羟孕酮(16α-OHP)、17α-羟孕酮(17α-OHP)、20α-二氢孕酮(20α-DHP)、20β-二氢孕酮(20β-DHP)、5α-二氢孕酮(5α-DHP)、5β-二氢孕酮(5β-DHP)、3β-二氢孕酮(3β-DHP)、11-去氧皮质酮(DOC)和5α-二氢去氧皮质酮(5α-DHDOC)或它们的任意组合。
在一些实施方案中，该至少一种类固醇激素是以下中的至少一种：孕酮、睾酮、17α-羟孕酮和雄烯二酮。
在一些实施方案中，该至少一种类固醇激素是孕酮、17α-羟孕酮或它们的组合。
在一些其他实施方案中，该至少一种类固醇激素是孕酮。
根据可被认为是本发明的方面的一些实施方案，提供了有效量的至少一种微生物，该有效量的至少一种微生物用于调节孕酮、17α-羟孕酮或它们的组合的产生，其中该至少一种微生物是肠道微生物组微生物。
根据可被认为是本发明的方面的一些实施方案，提供了有效量的至少一种微生物，该有效量的至少一种微生物用于调节孕酮、17α-羟孕酮或它们的组合的产生，其中该至少一种微生物是以下中的至少一种：蜂房哈夫尼菌ATCC 13337、蜂房哈夫尼菌ATCC 51873、蜂房哈夫尼菌FB1、蜂房哈夫尼菌NCTC6578、蜂房哈夫尼菌PCM 1202、蜂房哈夫尼菌A23BA、蜂房哈夫尼菌HUMV-5920、蜂房哈夫尼菌FDAARGOS_1038、副蜂房哈夫尼菌ATCC 29927、副蜂房哈夫尼菌AVS0177、哈夫尼菌属种属HMSC23F03、大肠埃希氏菌CFT073、大肠埃希氏菌Nissle 1917、大肠埃希氏菌O21H1菌株HM670、大肠埃希氏菌FVEC1302、埃希氏菌属种属E4742、埃希氏菌属种属E4694、埃希氏菌属种属E4702、变形肥杆菌ATCC 12841、变形肥杆菌PCM 1204、伴突属种属dw_96、伴突属种属dw_23或它们的任意组合。
根据可被认为是本发明的方面的一些实施方案，提供了有效量的至少一种微生物，该有效量的至少一种微生物用于调节孕酮、17α-羟孕酮或它们的组合的产生，其中该至少一种微生物是以下中的至少一种：蜂房哈夫尼菌ATCC 13337、蜂房哈夫尼菌ATCC 51873、蜂房哈夫尼菌FB1、蜂房哈夫尼菌NCTC6578、蜂房哈夫尼菌PCM 1202、蜂房哈夫尼菌A23BA、蜂房哈夫尼菌HUMV-5920、蜂房哈夫尼菌FDAARGOS_1038、副蜂房哈夫尼菌ATCC 29927、副蜂房哈夫尼菌AVS0177、哈夫尼菌属种属HMSC23F03或它们的任意组合。
根据可被认为是本发明的方面的一些实施方案，提供了有效量的至少一种微生物，该有效量的至少一种微生物用于调节孕酮、17a-羟孕酮或它们的组合的产生，其中该至少一种微生物是以下中的至少一种：蜂房哈夫尼菌ATCC 13337、蜂房哈夫尼菌ATCC 51873、蜂房哈夫尼菌FB1、蜂房哈夫尼菌NCTC6578、蜂房哈夫尼菌PCM 1202、蜂房哈夫尼菌A23BA、蜂房哈夫尼菌HUMV-5920、蜂房哈夫尼菌FDAARGOS_1038或它们的任意组合。
根据可被认为是本发明的方面的一些实施方案，提供了有效量的至少一种微生物，该有效量的至少一种微生物用于调节孕酮、17α-羟孕酮或它们的组合的产生，其中该至少一种微生物是蜂房哈夫尼菌ATCC 51873。
根据可被认为是本发明的方面的一些实施方案，提供了有效量的至少一种微生物，该有效量的至少一种微生物用于调节孕酮、17α-羟孕酮或它们的组合的产生，其中该至少一种微生物是以下中的至少一种：副蜂房哈夫尼菌ATCC 29927、副蜂房哈夫尼菌AVS0177或它们的任意组合。
根据可被认为是本发明的方面的一些实施方案，提供了有效量的至少一种微生物，该有效量的至少一种微生物用于调节孕酮、17α-羟孕酮或它们的组合的产生，其中该至少一种微生物是哈夫尼菌属种属HMSC23F03。
根据可被认为是本发明的方面的一些实施方案，提供了有效量的至少一种微生物，该有效量的至少一种微生物用于调节孕酮、17α-羟孕酮或它们的组合的产生，其中该至少一种微生物是以下中的至少一种：大肠埃希氏菌CFT073、大肠埃希氏菌Nissle 1917、大肠埃希氏菌O2∶H1菌株HM670、大肠埃希氏菌FVEC1302、埃希氏菌属种属E4742、埃希氏菌属种属E4694、埃希氏菌属种属E4702或它们的任意组合。
根据可被认为是本发明的方面的一些实施方案，提供了有效量的至少一种微生物，该有效量的至少一种微生物用于调节孕酮、17α-羟孕酮或它们的组合的产生，其中该至少一种微生物是以下中的至少一种：大肠埃希氏菌CFT073、大肠埃希氏菌Nissle 1917、大肠埃希氏菌O2∶H1菌株HM670、大肠埃希氏菌FVEC1302或它们的任意组合。
根据可被认为是本发明的方面的一些实施方案，提供了有效量的至少一种微生物，该有效量的至少一种微生物用于调节孕酮、17α-羟孕酮或它们的组合的产生，其中该至少一种微生物是以下中的至少一种：埃希氏菌属种属E4742、埃希氏菌属种属E4694、埃希氏菌属种属E4702或它们的任意组合。
根据可被认为是本发明的方面的一些实施方案，提供了有效量的至少一种微生物，该有效量的至少一种微生物用于调节孕酮、17α-羟孕酮或它们的组合的产生，其中该至少一种微生物是以下中的至少一种：变形肥杆菌ATCC 12841、变形肥杆菌PCM 1204或它们的任意组合。
根据可被认为是本发明的方面的一些实施方案，提供了有效量的至少一种微生物，该有效量的至少一种微生物用于调节孕酮、17α-羟孕酮或它们的组合的产生，其中该至少一种微生物是以下中的至少一种：伴突属种属dw_96、伴突属种属dw_23或它们的任意组合。
如本文所述，该至少一种微生物可调节表达、产生等。
术语调节(modulation/modulating)是指改变生物活性，即改变、修饰等的效应，并且涵盖导致作为生理/细胞过程的活性活化/增加的改变。在一些示例中，生物活性与3β-HSD表达相关联。在一些示例中，生物活性与至少一种类固醇激素(诸如孕酮)的产生相关联。
活化剂是指诱导、活化、刺激、增加、促进、增强活化，敏化或上调至少一种生理/细胞过程的微生物。因此，该至少一种微生物可被认为是特定过程(途径)的活化剂。此类过程可以是导致至少一种类固醇激素(诸如孕酮)的产生并且特别是增加其产生的任何已知过程。
如本文所述，本发明涵盖在微生物中/由微生物内源调节的过程，和/或在宿主中由产物调节的过程，这些产物在至少一种微生物中或在微生物同生菌群中被调节(例如产生)并由该至少一种微生物或微生物同生菌群分泌或/和修饰至宿主。如本文所用的生理过程涵盖在微生物中/由微生物进行和/或在宿主中的物理和/或生物和/或化学事件。
在微生物中内源调节的过程，即微生物内源过程在本文中全部统称为″微生物组分过程″。这些微生物过程可以在至少一种特定类型(物种或菌株)的微生物中发生(内源过程)。
通过使用微生物组分(诸如由微生物同生菌群中的至少一种微生物产生的产物)而在宿主中发生的过程在本文中表示为″宿主组分过程″。
应当注意的是，如本文所示，该至少一种微生物能够表达3β-HSD基因。
不受理论的束缚，建议该3β-HSD蛋白可被该至少一种微生物(至少部分地)用于催化
至少一种类固醇激素(在″微生物组分过程″内所涵盖的过程)。由至少一种微生物产生的至少一种类固醇激素可以分泌到细胞或宿主中。
不受理论的束缚，进一步建议3β-HSD蛋白可以(至少部分地)分泌到(受试者的)细胞或宿主中，并用于至少一种类固醇激素的产生/合成(在″宿主组分过程″内所涵盖的过程)。
应当注意的是，由至少一种微生物产生至少一种类固醇激素(微生物组分过程)、由细胞(例如肠宿主)产生至少一种类固醇激素(宿主组分过程)或两者的任何组合可增加至少一种类固醇激素的量，并因此增加至少一种类固醇激素在产生其、分泌其或两者的细胞中的功能。在一些实施方案中，该至少一种微生物调节孕酮、17α-羟孕酮或它们的组合的产生并因此增强水平和功能。
调节可以发生体外(在细胞中)或体内(在受试者中)。
因此，根据一些方面，本公开提供了一种用于表达3β-HSD的方法，该方法包括在生长培养基中孵育有效量的至少一种微生物，其中该至少一种微生物是肠道微生物组微生物。
在一些实施方案中，该方法是体外方法。
因此，提供了一种用于表达3β-HSD的体外方法，该方法包括在生长培养基中孵育有效量的至少一种微生物，其中该至少一种微生物是肠道微生物组微生物。
如所理解的，由至少一种微生物表达3β-HSD可产生3β-HSD蛋白。
在一些其他实施方案中，该体外方法包括在允许产生至少一种类固醇激素的条件下孵育有效量的至少一种微生物，其中该至少一种微生物是肠道微生物组微生物。
在一些实施方案中，该体外方法包括在允许313-HSD基因表达的条件下孵育有效量的至少一种微生物。
在一些其他实施方案中，该体外方法包括在允许产生3β-HSD蛋白的条件下孵育有效量的至少一种微生物。
在一些实施方案中，该体外方法包括在允许产生至少一种类固醇激素的条件下孵育有效量的至少一种微生物。
这些条件可以由本领域技术人员选择和采用。
此类条件包括，例如，孵育时间、孵育温度、生长培养基的类型。
在一些实施方案中，该生长培养基是脑心浸液肉汤(BHI)、de Man、Rogosa&Sharpe培养基(MRS)、硫乙醇酸盐流体培养基(Fluid Thioglycollate Medium，FTM)。
在一些实施方案中，该生长培养基包含至少一种类固醇激素的前体。在一些实施方案中，该生长培养基包含孕烯醇酮。
在一些实施方案中，该至少一种微生物生长了至少约2小时、有时至少约4小时、有时至少约8小时、有时至少约12小时、有时至少约16小时、有时至少约20小时、有时至少约24小时、有时至少约30小时、有时至少约36小时、有时至少约40小时、有时至少约42小时、有时至少约46小时、有时至少约48小时。在一些实施方案中，该至少一种微生物生长了约48小时。
在一些实施方案中，孵育温度可以在约25℃与37℃之间。
在一些示例中，用于表达3β-HSD基因的条件包括如下文实施例1中所述使至少一种微生物生长。
在一些实施方案中，该方法包括在孵育后获得培养基。如所理解的，孵育后的培养基包含至少一种
微生物，以及3β-HSD基因、3β-HSD蛋白或3β-HSD基因和蛋白中的至少一者。
根据一些实施方案，该体外方法包括在允许产生至少一种类固醇激素的条件下孵育有效量的至少一种微生物，其中该至少一种微生物是以下中的至少一种：蜂房哈夫尼菌ATCC 13337、蜂房哈夫尼菌ATCC 51873、蜂房哈夫尼菌FB1、蜂房哈夫尼菌NCTC6578、蜂房哈夫尼菌PCM 1202、蜂房哈夫尼菌A23BA、蜂房哈夫尼菌HUMV-5920、蜂房哈夫尼菌FDAARGOS_1038、副蜂房哈夫尼菌ATCC 29927、副蜂房哈夫尼菌AVS0177、哈夫尼菌属种属HMSC23F03、大肠埃希氏菌CFT073、大肠埃希氏菌Nissle 1917、大肠埃希氏菌O2∶H1菌株HM670、大肠埃希氏菌FVEC1302、埃希氏菌属种属E4742、埃希氏菌属种属E4694、埃希氏菌属种属E4702、变形肥杆菌ATCC 12841、变形肥杆菌PCM 1204、伴突属种属dw_96、伴突属种属dw_23或它们的任意组合。
根据一些实施方案，该体外方法包括在允许产生至少一种类固醇激素的条件下孵育有效量的至少一种微生物，其中该至少一种微生物是以下中的至少一种：蜂房哈夫尼菌ATCC 13337、蜂房哈夫尼菌ATCC 51873、蜂房哈夫尼菌FB1、蜂房哈夫尼菌NCTC6578、蜂房哈夫尼菌PCM 1202、蜂房哈夫尼菌A23BA、蜂房哈夫尼菌HUMV-5920、蜂房哈夫尼菌FDAARGOS_1038、副蜂房哈夫尼菌ATCC 29927、副蜂房哈夫尼菌AVS0177、哈夫尼菌属种属HMSC23F03或它们的任意组合。
根据一些实施方案，该体外方法包括在允许产生至少一种类固醇激素的条件下孵育有效量的至少一种微生物，其中该至少一种微生物是以下中的至少一种：蜂房哈夫尼菌ATCC 13337、蜂房哈夫尼菌ATCC 51873、蜂房哈夫尼菌FB1、蜂房哈夫尼菌NCTC6578、蜂房哈夫尼菌PCM 1202、蜂房哈夫尼菌A23BA、蜂房哈夫尼菌HUMV-5920、蜂房哈夫尼菌FDAARGOS_1038或它们的任意组合。
根据一些实施方案，该体外方法包括在允许产生至少一种类固醇激素的条件下孵育有效量的至少一种微生物，其中该至少一种微生物是蜂房哈夫尼菌ATCC 51873。
根据一些实施方案，该体外方法包括在允许
产生至少一种类固醇激素的条件下孵育有效量的至少一种微生物，其中该至少一种微生物是以下中的至少一种：副蜂房哈夫尼菌ATCC 29927、副蜂房哈夫尼菌AVS0177或它们的任意组合。
根据一些实施方案，该体外方法包括在允许产生至少一种类固醇激素的条件下孵育有效量的至少一种微生物，其中该至少一种微生物是哈夫尼菌属种属HMSC23F03。
根据一些实施方案，该体外方法包括在允许产生至少一种类固醇激素的条件下孵育有效量的至少一种微生物，其中该至少一种微生物是以下中的至少一种：大肠埃希氏菌CFT073、大肠埃希氏菌Nissle 1917、大肠埃希氏菌O2∶H1菌株HM670、大肠埃希氏菌FVEC1302、埃希氏菌属种属E4742、埃希氏菌属种属E4694、埃希氏菌属种属E4702或它们的任意组合。
根据一些实施方案，该体外方法包括在允许产生至少一种类固醇激素的条件下孵育有效量的至少一种微生物，其中该至少一种微生物是以下中的至少一种：大肠埃希氏菌CFT073、大肠埃希氏菌Nissle 1917、大肠埃希氏菌O2∶H1菌株HM670、大肠埃希氏菌FVEC1302或它们的任意组合。
根据一些实施方案，该体外方法包括在允许产生至少一种类固醇激素的条件下孵育有效量的至少一种微生物，其中该至少一种微生物是以下中的至少一种：埃希氏菌属种属E4742、埃希氏菌属种属E4694、埃希氏菌属种属E4702或它们的任意组合。
根据一些实施方案，该体外方法包括在允许产生至少一种类固醇激素的条件下孵育有效量的至少一种微生物，其中该至少一种微生物是以下中的至少一种：变形肥杆菌ATCC 12841、变形肥杆菌PCM 1204或它们的任意组合。
根据一些实施方案，该体外方法包括在允许产生至少一种类固醇激素的条件下孵育有效量的至少一种微生物，其中该至少一种微生物是以下中的至少一种：伴突属种属dw_96、伴突属种属dw_23或它们的任意组合。
根据一些实施方案，该体外方法可用于产生以下中的至少一种：孕酮、16α-羟孕酮(16α-OHP)、17α-羟孕酮(17α-OHP)、20α-二氢孕酮(20α-DHP)、20β-二氢孕酮(20β-DHP)、5α-二氢孕酮(5α-DHP)、5β-二氢孕酮(5β-DHP)、3β-二氢孕酮(3β-DHP)、11-去氧皮质酮(DOC)和5α-二氢去氧皮质酮(5α-DHDOC)或它们的任意组合。
根据一些实施方案，该体外方法可用于产生以下中的至少一种：孕酮、睾酮、17α-羟孕酮和雄烯二酮。
根据一些实施方案，该体外方法可用于产生以下中的至少一种：孕酮、17α-羟孕酮或它们的组合。
根据一些实施方案，该体外方法可用于产生孕酮。
在一些实施方案中，该方法包括在孵育后获得培养基。如所理解的，孵育后的培养基包含至少一种微生物，以及以下中的至少一种：(i)3β-HSD基因、(ii)3β-HSD蛋白、(iii)至少一种类固醇激素或(iv)它们的任意组合。
根据一些实施方案，可以处理根据本发明的孵育后的培养基以分离以下中的至少一种：(i)3β-HSD基因、(ii)3β-HSD蛋白、(iii)至少一种类固醇激素或(iv)它们的任意组合。
根据一些实施方案，可以处理根据本发明的孵育后的培养基以分离至少一种类固醇激素。
根据一些实施方案，可以处理根据本发明的孵育后的培养基以分离以下中的至少一种：孕酮、睾酮、17α-羟孕酮和雄烯二酮。
根据一些实施方案，可以处理根据本发明的孵育后的培养基以分离以下中的至少一种：孕酮、17α-羟孕酮或它们的组合。
根据一些实施方案，可以处理根据本发明的孵育后的培养基可以分离孕酮。
因此，在一些方面中，提供了通过包括在允许产生3β-HSD蛋白的条件下孵育有效量的至少一种微生物的方法获得的3β-HSD蛋白，其中该至少一种微生物是肠道微生物组微生物。
在一些其他方面中，提供了通过包括在允许产生3β-HSD蛋白的条件下孵育有效量的至少一种微生物的方法可获得的3β-HSD蛋白，其中该至少一种微生物是肠道微生物组微生物。
3β-HSD蛋白可以与该至少一种微生物一起获得，或是与该至少一种微生物一起可获得的。
在一些实施方案中，该方法包括在如上所述的生长培养基中孵育至少一种微生物。
在一些方面中，提供了通过包括在允许产生至少一种类固醇激素的条件下孵育有效量的至少一种微生物的方法获得的至少一种类固醇激素，其中该至少一种微生物是肠道微生物组微生物。
因此，在一些方面中，提供了通过包括在允许产生如本文所述的至少一种类固醇激素的条件下孵育有效量的至少一种微生物的方法可获得的至少一种类固醇激素，其中该至少一种微生物是肠道微生物组微生物。
该至少一种类固醇激素可以与至少一种微生物一起获得，或是与至少一种微生物一起可获得的。
在一些实施方案中，该方法包括在如上所述的生长培养基中孵育至少一种微生物。
在一些实施方案中，该方法包括在生长培养基中孵育至少一种微生物，使该至少一种微生物生长至少约2小时、有时至少约4小时、有时至少约8小时、有时至少约12小时、有时至少约16小时、有时至少约20小时、有时至少约24小时、有时至少约30小时、有时至少约36小时、有时至少约40小时、有时至少约42小时、有时至少约46小时、有时至少约48小时。
在一些实施方案中，该方法包括在生长培养基中孵育至少一种微生物约48小时。
在一些实施方案中，该方法包括在包含孕烯醇酮的生长培养基中孵育至少一种微生物。
如本文所述，当将本发明的至少一种微生物施用于有需要的受试者时，由该至少一种微生物增加的至少一种类固醇激素(尤其包括孕酮)的产生可改善临床结局。
因此，根据一些方面，提供了用于增加有需要的受试者中至少一种类固醇激素的量的至少一种微生物，其中该至少一种微生物是肠道微生物组微生物。根据一些实施方案，该受试者患有与至少一种类固醇激素水平降低相关联的疾患或病症。
如所理解的，增加至少一种类固醇激素的量是经由由至少一种微生物产生至少一种类固醇激素进行的。
进一步并且根据一些其他方面中，提供了用于增加有需要的受试者中至少一种类固醇激素的量的方法，其中该方法包括施用有效量的至少一种微生物，其中该至少一种微生物是肠道微生物组微生物。根据一些实施方案，该受试者患有与至少一种类固醇激素水平降低相关联的疾患或病症。
与至少一种类固醇激素水平降低相关联的疾患或病症可以是任何激素疾患。
根据一些其他方面，提供了用于治疗有需要的受试者中与至少一种类固醇激素的水平降低相关联的疾患或病症的至少一种微生物，其中该至少一种微生物是肠道微生物组微生物。
根据一些另外的方面，提供了用于治疗有需要的受试者中与至少一种类固醇激素的水平降低相关联的疾患或病症的方法。更具体地，该方法可包括向该受试者施用治疗有效量的如本文所述的至少一种微生物。
与至少一种类固醇激素水平降低相关联的疾患或病症可能是增加有需要的受试者中的类固醇激素水平所必需的。
在一些实施方案中，与至少一种类固醇激素水平降低相关联的疾患或病症是以下中的至少一种：不规则月经周期、无月经周期、情绪变化、热潮红、盗汗、阴道干燥、头痛、偏头痛、反复流产、肠通透性相关综合征、腹痛、子宫内膜异位、细菌性阴道病、功能性胃肠道疾患、不孕症、内脏痛、内脏高敏感性(也称为内脏高敏)或它们的任意组合。
在一些实施方案中，该方法用于治疗不规则月经周期。在一些实施方案中，该方法用于治疗无月经周期。
在一些实施方案中，该方法用于治疗情绪变化。在一些实施方案中，该方法用于治疗热潮红。
在一些实施方案中，该方法用于治疗盗汗。
在一些实施方案中，该方法用于治疗阴道干燥。在一些实施方案中，该方法用于治疗头痛。
在一些实施方案中，该方法用于治疗偏头痛。在一些实施方案中，该方法用于治疗流产。
在一些实施方案中，该方法用于治疗肠通透性相关综合征。
在一些实施方案中，该方法用于治疗腹痛。在一些实施方案中，该方法用于治疗子宫内膜异位。
在一些实施方案中，该方法用于治疗细菌性阴道病。
在一些实施方案中，该方法用于治疗功能性胃肠道疾患。
在一些实施方案中，本发明的方法所使用的至少一种微生物包括属于以下物种中的至少一种物种的至少一种微生物：蜂房哈夫尼菌物种、副蜂房哈夫尼菌物种、哈夫尼菌属种属物种、大肠埃希氏菌物种、埃希氏菌属种属物种、变形肥杆菌物种、伴突属种属物种或它们的任意组合。
在一些实施方案中，本发明的方法所使用的至少一种微生物是以下中的至少一种：蜂房哈夫尼菌ATCC 13337、蜂房哈夫尼菌ATCC 51873、蜂房哈夫尼菌FB1、蜂房哈夫尼菌NCTC6578、蜂房哈夫尼菌PCM 1202、蜂房哈夫尼菌A23BA、蜂房哈夫尼菌HUMV-5920、蜂房哈夫尼菌FDAARGOS_1038、副蜂房哈夫尼菌ATCC 29927、副蜂房哈夫尼菌AVS0177、哈夫尼菌属种属HMSC23F03、大肠埃希氏菌CFT073、大肠埃希氏菌Nissle 1917、大肠埃希氏菌O2∶H1菌株HM670、大肠埃希氏菌FVEC1302、埃希氏菌属种属E4742、埃希氏菌属种属E4694、埃希氏菌属种属E4702、变形肥杆菌ATCC 12841、变形肥杆菌PCM 1204、伴突属种属dw_96、伴突属种属dw_23或它们的任意组合。
在一些实施方案中，本发明的方法所使用的该至少一种微生物是以下中的至少一种：蜂房哈夫尼菌ATCC 13337、蜂房哈夫尼菌ATCC 51873、蜂房哈夫尼菌FB1、蜂房哈夫尼菌NCTC6578、蜂房哈夫尼菌PCM 1202、蜂房哈夫尼菌A23BA、蜂房哈夫尼菌HUMV-5920、蜂房哈夫尼菌FDAARGOS_1038或它们的任意组合。
在一些实施方案中，本发明的方法所使用的该至少一种微生物是蜂房哈夫尼菌ATCC 51873。
在一些实施方案中，本发明的方法所使用的该至少一种微生物是以下中的至少一种：副蜂房哈夫尼菌ATCC 29927、副蜂房哈夫尼菌AVS0177或它们的任意组合。
在一些实施方案中，本发明的方法所使用的该至少一种微生物是哈夫尼菌种属HMSC23F03。
在一些实施方案中，本发明的方法所使用的该至少一种微生物是以下中的至少一种：大肠埃希氏菌CFT073、大肠埃希氏菌Nissle 1917、大肠埃希氏菌O2∶H1菌株HM670、大肠埃希氏菌FVEC1302或它们的任意组合。
在一些实施方案中，本发明的方法所使用的该至少一种微生物是以下中的至少一种：埃希氏菌属种属E4742、埃希氏菌属种属E4694、埃希氏菌属种属E4702或它们的任意组合。
在一些实施方案中，本发明的方法所使用的该至少一种微生物是以下中的至少一种：变形肥杆菌ATCC 12841、变形肥杆菌PCM 1204或它们的任意组合。
在一些实施方案中，本发明的方法所使用的该至少一种微生物是以下中的至少一种：伴突属种属dw_96、伴突属种属dw_23或它们的任意组合。
在一些实施方案中，本发明的方法包括向有需要的受试者施用属于以下物种中的至少一种物种的至少一种微生物以治疗与低类固醇激素水平相关联的疾患或病症：蜂房哈夫尼菌物种、副蜂房哈夫尼菌物种、哈夫尼菌属种属物种、大肠埃希氏菌物种、埃希氏菌属种属物种、变形肥杆菌物种、伴突属种属物种或它们的任意组合。
在一些实施方案中，本发明的方法包括向有需要的受试者施用属于以下物种中的至少一种物种的至少一种微生物以治疗与低类固醇激素水平相关联的疾患或病症：蜂房哈夫尼菌物种、副蜂房哈夫尼菌物种、哈夫尼菌属种属物种、大肠埃希氏菌物种、埃希氏菌属种属物种、变形肥杆菌物种、伴突属种属物种或它们的任意组合。
在一些实施方案中，本发明的方法包括向有需要的受试者施用属于以下物种中的至少一种物种的至少一种微生物：蜂房哈夫尼菌物种、副蜂房哈夫尼菌物种、哈夫尼菌属种属物种、大肠埃希氏菌物种、埃希氏菌属种属物种、变形肥杆菌物种、伴突属种属物种或它们的任意组合，
以用于治疗以下中的至少一种：不规则月经周期、无月经周期、情绪变化、热潮红、盗汗、阴道干燥、头痛、偏头痛、反复流产、肠通透性相关综合征、腹痛、子宫内膜异位、细菌性阴道病、功能性胃肠道疾患、不孕症、内脏痛或它们的任意组合。
在一些实施方案中，本发明的方法包括向有需要的受试者施用属于以下物种中的至少一种物种的至少一种微生物以治疗与至少一种类固醇激素的水平降低相关联的疾患或病症：蜂房哈夫尼菌物种。
在一些实施方案中，本发明的方法包括向有需要的受试者施用属于以下物种中的至少一种物种的至少一种微生物以治疗与孕酮的水平降低相关联的疾患或病症：蜂房哈夫尼菌物种。
在一些实施方案中，本发明的方法包括向有需要的受试者施用属于以下物种中的至少一种物种的至少一种微生物以治疗与低类固醇激素水平相关联的疾患或病症：蜂房哈夫尼菌物种。在一些实施方案中，该至少一种类固醇激素的产生由3β-HSD催化。在一些实施方案中，该至少一种类固醇激素是孕酮。
在一些实施方案中，本发明的方法包括向有需要的受试者施用属于蜂房哈夫尼菌物种的至少一种微生物以治疗以下中的至少一种：不规则月经周期、无月经周期、情绪变化、热潮红、盗汗、阴道干燥、头痛、偏头痛、反复流产、肠通透性相关综合征、腹痛、子宫内膜异位、细菌性阴道病、功能性胃肠道疾患、不孕症、内脏痛或它们的任意组合。
在一些实施方案中，本发明的方法包括向有需要的受试者施用作为以下中的至少一种的至少一种微生物以治疗与低水平的至少一种类固醇激素相关联的疾患或病症：蜂房哈夫尼菌ATCC 13337、蜂房哈夫尼菌ATCC 51873、蜂房哈夫尼菌FB1、蜂房哈夫尼菌NCTC6578、蜂房哈夫尼菌PCM 1202、蜂房哈夫尼菌A23BA、蜂房哈夫尼菌HUMV-5920、蜂房哈夫尼菌FDAARGOS_1038或它们的任意组合。在一些实施方案中，该
至少一种类固醇激素的产生由3β-HSD催化。在一些实施方案中，该至少一种类固醇激素是孕酮。
在一些实施方案中，本发明的方法包括向有需要的受试者施用作为以下中的至少一种的至少一种微生物：蜂房哈夫尼菌ATCC 13337、蜂房哈夫尼菌ATCC 51873、蜂房哈夫尼菌FB1、蜂房哈夫尼菌NCTC6578、蜂房哈夫尼菌PCM 1202、蜂房哈夫尼菌A23BA、蜂房哈夫尼菌HUMV-5920、蜂房哈夫尼菌FDAARGOS_1038或它们的任意组合，以用于治疗以下中的至少一种：不规则月经周期、无月经周期、情绪变化、热潮红、盗汗、阴道干燥、头痛、偏头痛、反复流产、肠通透性相关综合征、腹痛、子宫内膜异位、细菌性阴道病、功能性胃肠道疾患、不孕症、内脏痛或它们的任意组合。
在一些实施方案中，本发明的方法包括向有需要的受试者施用至少蜂房哈夫尼菌ATCC 51873以用于治疗与低类固醇激素水平相关联的疾患或病症。在一些实施方案中，该至少一种类固醇激素的产生由3β-HSD催化。在一些实施方案中，该至少一种类固醇激素是孕酮。
在一些实施方案中，本发明的方法包括向有需要的受试者施用至少蜂房哈夫尼菌ATCC 51873以用于治疗以下中的至少一种：不规则月经周期、无月经周期、情绪变化、热潮红、盗汗、阴道干燥、头痛、偏头痛、反复流产、肠通透性相关综合征、腹痛、子宫内膜异位、细菌性阴道病、功能性胃肠道疾患、不孕症、内脏痛或它们的任意组合。
如本文所用，不规则月经周期是指可影响月经周期的短或长周期。平均月经周期持续28天，并且因此短或长周期通常被定义为短于21天或长于35天的月经周期。
如本文所用，无月经周期是指连续不存在3个月经周期。
如本文所用，情绪变化涵盖抑郁、焦虑、易怒和失眠，它们通常在周期前恶化。
如本文所用，功能性胃肠道疾患是指影响胃肠道的不同部分并涉及内脏高敏感性和运动障碍的任何疾患或病理状况。
根据一些实施方案，认为功能性胃肠道疾患具有以下的组合：运动障碍、内脏高敏感性、改变的粘膜和免疫功能、改变的肠道微生物群、改变的ENS加工和改变的中枢神经系统(CNS)加工。值得注意的是，功能性胃肠道疾患涵盖相关症状，诸如疼痛和胀气。
在一些实施方案中，功能性胃肠道疾患是功能性消化不良(FD)。功能性消化不良与存在了至少一个月的以下一种或多种症状相关联：胀气、烧灼感、疼痛、或上消化道中的早期饱胀感(early fullness)或延长饱胀感(prolonged fullness)、恶心、呕吐、打嗝、体重减轻、口酸。
在一些实施方案中，功能性消化不良是以下中的至少一种：餐后窘迫综合征(PDS)或上腹部疼痛综合征(EPS)。
在一些实施方案中，功能性胃肠道疾患是中枢介导的胃肠疼痛疾患。
在一些实施方案中，中枢介导的胃肠疼痛疾患是中枢介导的腹痛综合征(CAPS)、麻醉肠综合征(NBS)/阿片样物质诱导的GI痛觉过敏或它们的组合。
中枢介导的腹痛综合征(CAPS)是一种作为长期或反复疼痛(保持复发)的腹部(腹)疼痛病症，其与肠模式一便秘和/或腹泻的变化无关。
麻醉肠综合征(NBS)是一种表征为在逐步增加或连续阿片样物质疗法的情境下不断恶化的腹痛的病症。
在一些实施方案中，功能性胃肠道疾患是肠道疾患。
在一些实施方案中，该肠道疾患是以下中的至少一种：肠易激综合征(IBS)、功能性便秘、功能性腹泻、功能性腹部
胀气/扩张、未指明的功能性肠道疾患、阿片样物质诱导的便秘或它们的组合。
在一些实施方案中，功能性胃肠道疾患是IBS。
IBS表征为多种症状，包括腹痛以及排便的频率和一致性的变化。
在一些实施方案中，IBS是以下中的至少一种：便秘型IBS(IBS-C)、腹泻型IBS(IBS-D)、混合型IBS(IBS-M)、未分类型IBS(IBS-U)或它们的组合。
已经开发了许多体内模型来研究IBS相关的GI功能障碍的不同病症。在这些模型中，不同种类的应激物(例如心理和物理刺激)似乎在IBS的发展和该疾患的维持中起关键作用。另外，实现IBS患者的粪便到无菌动物中的移植的模型也可以刺激IBS表型(诸如内脏高敏感性和异常肠运动)的发展一关于更多细节，″肠易激综合征的发病机制、实验模型和现代药物疗法：关于脑-肠轴的故事(Pathogenesis，Experimental Models andContemporary Pharmacotherapy of Irritable Bowel Syndrome：Story About theBrain-Gut Axis)″S.W.Tsang等人，该文献的上下文以引入方式并入。
在一些实施方案中，与至少一种类固醇激素的水平降低相关联的疾患或病症不是功能性胃肠道疾患。
根据一些实施方案，本发明的方法包括将本发明的至少一种微生物与附加治疗一起施用。
该至少一种微生物和一种或多种附加治疗可以同时或顺序地施用。
如所理解的，出于改善该至少一种微生物的效应的目的，例如选择与该至少一种微生物相容的附加治疗。在一些实施方案中，附加治疗是在任何状况下的现有最先进治疗。例如，非甾体抗炎药(NSAID)、布洛芬(Advil、Motrin IB等)、促性腺激素释放激素(Gn-RH)激动剂和拮抗剂、口服避孕药、芳香酶抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、三环
抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、非典型抗抑郁药(安非他酮、米氮平、奈法唑酮、曲唑酮和沃替西汀)。
该至少一种微生物可以通过本领域中已知的和本文所述的任何方法施用于人类受试者。根据一些实施方案，本发明的方法包括通过口服施用施用该至少一种微生物或包含该至少一种微生物的组合物。根据一些实施方案，本发明的方法包括施用被配制用于递送至肠的至少一种微生物或包含该至少一种微生物的组合物。该至少一种微生物或组合物可被配制成例如胶囊剂、颗粒剂、扁囊剂、片剂、栓剂、食物或饮料或任何类似物。
如本文所述，本公开涉及有效量的至少一种微生物。在其中本公开涉及多于一种微生物(即至少两种微生物)的方面中，这两种微生物在本文中被称为微生物同生菌群。在一些实施方案中，微生物同生菌群包含相同或等量的形成该同生菌群的微生物。
在一些另外的实施方案中，微生物同生菌群包含不同量的形成该同生菌群的微生物。
在一些实施方案中，每一剂量的单独每种微生物或形成微生物同生菌群的每种微生物的总数(细胞计数/量/菌落形成单位-CFU/光密度测量值)为至少1×102、至少1×103、至少104、至少1×105、有时至少1×106、有时至少1×107、有时至少1×108。
在一些实施方案中，每一剂量的单独每种微生物或形成微生物同生菌群的每种微生物的总数(细胞计数/量/菌落形成单位-CFU/光密度测量值)在约1×108CFU与约5×1010CFU之间、在约2×108CFU与约4×1010CFU之间、在约3×108CFU与约3×1010CFU之间、在约5×108CFU与约1×1010CFU之间。
在一些实施方案中，微生物同生菌群包含相同或等量的形成该同生菌群的微生物。
在一些另外的实施方案中，微生物同生菌群包含不同量的形成该同生菌群的微生物。在一些实施方案中，形成微生物同生菌群的微生物中的每种微生物的总数(细胞计数/量/菌落形成单位-CFU)在约1×103至约1×1012之间、在1×105至约1×1010之间、在1×108至约5×1010之间、在2×108至约4×1010之间、在3×108至约3×1010之间、在5×108至约1×1010之间。
在一些实施方案中，形成微生物同生菌群的微生物的总数(细胞计数/量/菌落形成单位-CFU)在约1×103至约1×1012之间、在1×105至约1×1010之间、在1×108至约5×1010之间、在2×108至约4×1010之间、在3×108至约3×1010之间、在5×108至约1×1010之间。
如上文详述，该至少一种微生物可例如通过收集生物样品从参考受试者的微生物组中鉴定、纯化或分离出。该生物样品可以是可从中分离出微生物群体的任何样品，例如粪便。在又一实施方案中，该样品可以是人器官或组织的活检，特别是肠活检。
该至少一种微生物和/或微生物同生菌群可取决于存储、施用等配制成多种形式。非限制性形式包括固体、干燥形式(例如冻干粉末)、凝胶形式、悬浮液、细胞裂解物或提取物。在一些实施方案中，至少一种微生物和/或微生物同生菌群可悬浮于液体介质(诸如PBS或盐水)中并以悬浮液形式使用。
本发明的至少一种微生物和/或微生物同生菌群可用于制备药物制剂/组合物/悬浮液或用于制造制剂/组合物/悬浮液。
因此，除了治疗有效量的本发明的至少一种微生物和/或微生物同生菌群之外，本发明的制剂/组合物/悬浮液还可包含至少一种如本文详述的附加组分。
在另外的方面中，本发明涉及一种组合物(悬浮液或制剂)，该组合物包含本发明的至少一种微生物或微生物同生菌群，以用于如本文所述的用途和方法。
如本文所述，该至少一种微生物、微生物同生菌群和/或包含其的悬浮液/组合物可形成本发明的试剂盒。通常，本文所述的包含至少一种微生物或微生物同生菌群的组合物和/或悬浮液和/或试剂盒形成本发明的一部分。应当注意的是，本文所述的至少一种微生物和/或微生物同生菌群本身的形式适用于包含该微生物同生菌群的组合物和/或悬浮液和/或试剂盒。
在又一些另外的实施方案中，本发明的组合物可以任选地进一步包含以下中的至少一种：药学上可接受的载体、赋形剂、添加剂、稀释剂和佐剂。如本文所用，″药学上可接受的载体″包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣等。
水悬浮液可进一步含有增大悬浮液粘度的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖。该悬浮液还可含有稳定剂。
应当理解的是，除了以上特别提及的成分之外，制剂还可包含本领域中已经关于所讨论的制剂的类型的其他常规试剂。
该至少一种微生物、该至少一种微生物、该微生物同生菌群和/或包含它们的任何悬浮液/组合物可根据本领域已知的医疗程序通过如下所述的本发明的方法施用和给药。例如，下文所述的在本发明的方法和试剂盒中使用的悬浮液/组合物可适于通过本领域已知的各种施用模式施用，这些施用模式包括例如全身、肠胃外、腹膜内、经皮、口服(包括经颊或舌下)、直肠、局部(包括经颊或舌下)、阴道、鼻内和任何其他合适的途径。具体示例包括但不限于注射(例如，使用皮下、肌内、静脉内或皮内注射)、鼻内施用、阴道施用和口服施用。
在一些实施方案中，本发明的至少一种微生物和/或包含其的任何悬浮液/组合物可被配制用于口服施用。
在一些实施方案中，本发明的至少一种微生物和/或包含其的任何悬浮液/组合物可被配制用于递送至肠。在一些实施方案中，本发明的至少一种微生物和/或包含其的任何悬浮液/组合物可被配制到食物或饮料中。
在一些实施方案中，本发明的至少一种微生物和/或包含其的任何悬浮液/组合物可被配制成包含在载体中。
在一些实施方案中，本发明的至少一种微生物和/或包含其的任何悬浮液/组合物是肠溶包衣的。
在一些实施方案中，本发明的方法可包括将至少一种微生物、本发明的微生物同生菌群、包含它们以及任选的附加治疗的组合物或试剂盒作为单次一次剂量、作为单次日剂量或多次日剂量，优选地每1天至7天施用。特别考虑到这种应用可以在患者的一生中进行一次或数次，每天一次、两次、三次、四次、五次或六次，或者可以每天一次、每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或甚至超过一个月一次执行。
本发明进一步提供了至少一种微生物在用于治疗、预防、抑制、减少或延迟有需要的受试者中与低类固醇激素水平相关联的疾病或病症的发作的组合物的制备中的用途，其中该至少一种微生物是肠道微生物组微生物。
在另一方面中，本发明提供了一种试剂盒，该试剂盒包含本发明的至少一种微生物，该试剂盒用于制备用于治疗有需要的受试者中与低类固醇激素水平相关联的疾病或病症的组合物。
在一些实施方案中，本文所述的试剂盒可包含如所述的组合物/悬浮液，作为准备好用于施用的已制备的剂型，或者另选地可包含该至少一种微生物或被描述为固体药物组合物(例如冻干形式)的组合物，该固体药物组合物可用溶剂重构以提供液体剂型。本发明的试剂盒
本发明可另外包括使用该试剂盒来治疗与低类固醇激素水平相关联的疾病或病症的使用说明书。
本文所提供的治疗方法涉及以治疗有效量施用本发明的至少一种微生物。如本文所用的术语″有效量″是通过本领域技术人员已知的考虑因素确定的量。该量必须足以改善本文所述的疾患或病症。给药取决于症状的严重性和受试者对本发明的至少一种微生物的反应性。医学专业人员可以容易地确定最佳剂量、给药方法学和重复率，考虑到待治疗的受试者的年龄、性别、体重和疾病状态，将确定剂量。
如本文所用，″治疗有效量″意指至少一种微生物、微生物同生菌群和/或包含它们的组合物的量，该量提供临床医生或其他有资格的观察者所注意到的医疗益处。
本发明提供了用于治疗与低类固醇激素水平相关联的疾病、疾患或病症的方法。术语″治疗或预防″是指施用于受试者的治疗积极效应的全部范围，包括抑制、降低、减轻和缓解与低类固醇激素水平相关联的疾病或其不期望的副作用。
如本文所用，″疾病″、″疾患″、″病症″等在涉及受试者的健康状况时可互换使用，并且具有属于每个和所有此类术语的含义。
本发明涉及用于治疗有需要的受试者或患者的方法。″患者″或″有需要的受试者″意指可能受上述病症影响并且需要本文所述的治疗方法的任何生物体。应另外注意的是，特别是在人类受试者的情况下，向患者施用本发明的组合物包括自我施用和由另一个人向患者施用两者。
在一些实施方案中，该受试者是女性受试者。在一些实施方案中，该受试者是患有激素疾患或病症的女性受试者。在一些实施方案中，该受试者是女性受试者。在一些实施方案中，受试者是患有与低类固醇激素水平相关联的激素疾患或病症的女性受试者。
本发明提供了用于治疗与低类固醇激素水平相关联的疾病的方法，并且进一步涉及与此类疾患相关联或有关的疾患。应当理解的是，当在本文中提及病状时，可互换使用的术语″相关联的″和″有关的″意指具有以下特征中的至少一者的疾病、疾患、病症或任何病状：共有因果关系，以高于巧合的频率共存，或者其中至少一种疾病、疾患、病症或病状引起第二种疾病、疾患、病症或病状。
应当注意的是，指示″增加″或″增强″例如3β-HSD转录物的表达或水平意指这种增加或增强可以是3β-HSD的表达和/或稳定性的在约10％至100％之间的增加或升高。如本文所用的术语″增加″、″增大″和″增强″涉及在大小、量、数目或强度方面逐渐变大的行为。特别地，与合适的对照相比，至少一种类固醇激素的表达和/或水平(量、含量)增加了10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％或更多。还应当注意的是，增加或升高也可以是约2倍至106倍或更多的增加。仍另外地，应当理解的是该3β-HSD的水平或表达的增加可以是在该3β-HSD的翻译或稳定性方面。关于上述内容，应当理解，在提供的情况下，百分比值，诸如例如10％、50％、120％、500％等能够与″变化倍数″值互换，即分别为0.1、0.5、1.2、5等。因此，术语增加是指约2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍、1000倍或更大的增加。
应当注意的是，合适的对照有时是指在没有本文所述的至少一种微生物(是本发明的主题)的情况下的相应途径/物质。
如本文所用，″表达″通常是指基因编码的信息转化成功能性基因产物的过程，该功能性基因产物使得能够合成在细胞中存在并起作用的结构。因此，根据本发明
特别地，基因的″表达″可以指转录成多核苷酸，以及随后的下游过程，诸如翻译成蛋白质，或甚至蛋白质的翻译后修饰。如本文所用，蛋白质稳定性是指蛋白质的物理(热力学)稳定性和化学稳定性，并且涉及力的净平衡，这决定了蛋白质将处于其天然折叠构象还是变性状态。
如本文所用，术语″约″表示可以比所提及的值最多向上或向下偏离1％、更具体地5％、更具体地10％、更具体地15％，并且在一些情况下最多向上或向下偏离20％的值，该偏离范围包括构成连续范围的整数值，如果适用的话，还包括非整数值。如本文所用，术语″约″是指±10%。
应当注意的是，本发明的各种实施方案可以以范围格式呈现。对范围的描述应当被认为已经具体公开了所有可能的子范围，以及该范围内的各个数值。例如，对诸如从1至6或在1与6之间的范围的描述应当被认为已经具体公开了子范围，诸如从1至3、从1至4、从1至5、从2至4、从2至6、从3至6等，以及在该范围内的各个数字，例如1、2、3、4、5和6。
应当注意的是，术语″至少一种″是指下述物质中的一种或多种物质并且涵盖以下中的任一者：1条、2条、3条、4条、5条、6条、7条、8条、9条、10条、11条、12条、13条、14条、15条、16条、17条、18条、19条、20条、21条、22条、23条、24条、25条、26条、27条、28条、29条、30条、31条、32条或更多条指定信息。例如，当提及至少一种微生物时，应理解为是指一种或多种微生物并且涵盖1种、2种、3种、4种、5种或更多种微生物中的任一种。
还应当理解，本文所用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不旨在进行限制，因为本发明的范围将仅受到所附权利要求书及其等同物的限制。
在整个说明书和随后的实施例和权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语″包含″和变型诸如″包括″和″含有″将被理解为暗示包括所述的整数或步骤或整数或步骤的组，但不排除任何其他整数或步骤或整数或步骤的组。
必须注意，如在本说明书和所附权利要求书中所用，单数形式″一个″、″一种″和″该″包括复数指代物，除非上下文另外清楚地说明并非如此。
以下实施例代表了由本发明人在进行本发明的多个方面时所采用的技术。应当理解，尽管这些技术是用于实践本发明的优选实施方案的示例，但是根据本公开，本领域技术人员将认识到，在不脱离本发明的实质和预期范围的情况下，可以进行许多修改。
应当注意的是，本文中结合本发明的各种方面详述的各种实施方案和示例可适用于本文中所公开的一个或多个方面。还应当注意的是，本文所述的任何实施方案(例如，涉及微生物同生菌群的组分)可单独应用或以各种组合应用。如上文所描述以及如下面的权利要求书部分中所要求保护的本发明的各种实施方案和方面在以下实施例中得到实验支持。如本文所用的短语″在另一实施方案中″或对实施方案的任何提及不一定是指不同的实施方案，尽管它可能是指不同的实施方案。因此，在不脱离本发明的范围的情况下，可(从相同方面或从不同方面)组合本发明的各种实施方案。
表1-序列表
非限制性实施例
实施例1：体外孕酮合成
实施例1A：通过蜂房哈夫尼菌ATCC 51873合成孕酮
在这些实验中，借助于对产生孕酮的基因3β-羟基类固醇脱氢酶(HSD)的表达进行定量来测试蜂房哈夫尼菌ATCC 51873合成孕酮的能力。
使蜂房哈夫尼菌ATCC 51873细胞在有和没有孕酮前体孕烯醇酮的情况下生长48小时的时段。收获细胞，裂解并提取RNA。根据用于酶裂解的RNA保护方案和细菌的蛋白酶K消化执行RNA的裂解和纯化，然后使用RNeasy微型试剂盒(Qiagen，目录号74104)进行RNA纯化。如该试剂盒中所规定的，使用来自麦轴梗霉属(Tritirachium)的蛋白酶K(Sigma，目录号P2308)进行肽消化，并且使用来自鸡卵清蛋白的溶菌酶(Sigma，目录号L6876)进行酶促裂解。使用无RNA酶的DNA酶集合(Qiagen，目录号79254)去除过量DNA来完成纯化。将纯RNA存储于-20℃直至制备cDNA文库。使用HighCapacity cDNA逆转录试剂盒(Thermo FisherScientific，目录号4368814)构建cDNA文库。在StepOnePlusTM实时PCR系统(AppliedBiosystems，4376600)上，使用PowerUpTM Syber GreenTM主混合物(Applied Biosystems，A25742)执行实时PCR。将RecA和Rho用作管家基因(HKG)对照。结果表示为根据可接受的方法2^(-ΔΔCt)计算的变化倍数。ΔCt通过首先从管家基因RecA中减去感兴趣基因的平均Ct值来计算。然后通过从不含孕酮前体孕烯醇酮的对照样品中减去经处理的样品的ΔCt值来计算ΔΔCt。
图1中呈现的结果证明HSD的酶转录物随孵育时间增加并在孵育24小时后达到最大。此时，与不含孕烯醇酮的蜂房哈夫尼菌ATCC 51873发酵相比，源自含孕烯醇酮的蜂房哈夫尼菌ATCC 51873发酵的样品中HSD的酶转录物为约2倍高。这些结果表明蜂房哈夫尼菌ATCC 51873能够合成孕酮。
实施例1B：孕酮鉴定
借助于使用生物分析LC-MS/MS定量孕酮水平来测试蜂房哈夫尼菌菌株和其他菌株合成孕酮的能力。
使蜂房哈夫尼菌ATCC 51873细胞在有和没有孕酮前体孕烯醇酮的情况下在37℃下生长至多48小时。在48小时发酵期间，取样进行孕酮定量。通过离心(10min，3220g，4℃)分离出细胞，并通过注射器式过滤器(直径13mm，孔径0.22μm)过滤培养基。将经过滤的培养基和细胞在-80℃冷冻存储直至进行LC-MS/MS分析。
实施例2：体内内脏痛/内脏高敏感性模型：
实施例2A：三硝基苯磺酸(TNBS)模型
在本研究中使用雄性Sprague-Dawley大鼠。在麻醉下(氯胺酮，腹腔注射80mg/kg；乙酰丙嗪，腹腔注射12mg/kg)，执行将TNBS(50mg/kg；1.5ml/kg)或盐水(1.5ml/kg)注射到近侧结肠中(离结肠1cm)。在手术后，将动物单独圈养在聚丙烯笼中并保持在经调整的环境中。TNBS诱导的直肠结肠炎改变了结肠扩张(CRD)的阈值，证明了内脏高敏感性。
实施例2B：母体分离(MS)模型
胁迫由以下组成：在生命的前两周期间每天从大鼠幼仔的母亲取出大鼠幼仔3h。由于母体护理影响下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴以及认知和情绪功能，所以MS引起这些动物的中枢神经系统的稳定变化。在大肠水平上，MS在成年动物中促进以对结直肠扩张(CRD)的内脏高敏感性为特征的病症的发展，并且结肠肥大细胞增生通常集中在作为IBS的两个典型体征的神经末梢附近。另外，在这些动物中也增强了响应于应激的结肠运动功能。
实施例2C：体内阴道病模型：
阴道加德纳菌(Gardnerella vaginalis)是细菌性阴道病中最常分离出的细菌种类之一。用异氟烷麻醉小鼠，并用5×107CFU的阴道加德纳菌(G.vaginalis)在20mL无菌PBS中的溶液进行阴道接种。通过用无菌PBS冲洗阴道来收集阴道洗液。通过以下方式从洗液测定阴道加德纳菌滴度：在PBS中制备10倍系列稀释液(在厌氧室中)，以及将一式四份的各稀释液点样到1mg/mL链霉素选择平板上。
序列表
<110> 生物米卡有限公司（BIOMICA Ltd）
<120> 微生物组微生物及其用途
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<213> 蜂房哈夫尼菌PCM 1202
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<210> 6
<211> 1543
<212> DNA
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<210> 7
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<213> 蜂房哈夫尼菌菌株HUMV-5920
<400> 7
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<210> 8
<211> 1543
<212> DNA
<213> 蜂房哈夫尼菌菌株FDAARGOS_1038
<400> 8
taattgaaga gtttgatcat ggctcagatt gaacgctggc ggcaggccta acacatgcaa 60
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gtagaggggg gtagaattcc aggtgtagcg gtgaaatgcg tagagatctg gaggaatacc 720
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cttgaggcgt ggcttccgga gctaacgcgt taagtcgacc gcctggggag tacggccgca 900
aggttaaaac tcaaatgaat tgacgggggc ccgcacaagc ggtggagcat gtggtttaat 960
tcgatgcaac gcgaagaacc ttacctactc ttgacatcca gagaatttgc tagagatagc 1020
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gtgggaactc aaaggagact gccggtgata aaccggagga aggtggggat gacgtcaagt 1200
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gaactcgcga gagcaagcgg acctcataaa gtatgtcgta gtccggattg gagtctgcaa 1320
ctcgactcca tgaagtcgga atcgctagta atcgtagatc agaatgctac ggtgaatacg 1380
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tagcttaacc ttcgggaggg cgcttaccac tttgtgattc atgactgggg tgaagtcgta 1500
acaaggtaac cgtaggggaa cctgcggttg gatcacctcc tta 1543
<210> 9
<211> 1543
<212> DNA
<213> 副蜂房哈夫尼菌ATCC 29927
<400> 9
taattgaaga gtttgatcat ggctcagatt gaacgctggc ggcaggccta acacatgcaa 60
gtcgagcggt agcacaagag agcttgctct ctgggtgacg agcggcggac gggtgagtaa 120
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ggtgcaagcg ttaatcggaa ttactgggcg taaagcgcac gcaggcggtt tgttaagtca 600
gatgtgaaat ccccgagctt aacttgggaa ctgcatttga aactggcaag ctagagtctt 660
gtagaggggg gtagaattcc aggtgtagcg gtgaaatgcg tagagatctg gaggaatacc 720
ggtggcgaag gcggccccct ggacaaagac tgacgctcag gtgcgaaagc gtggggagca 780
aacaggatta gataccctgg tagtccacgc tgtaaacgat gtcgacttgg aggttgtgcc 840
cttgaggcgt ggcttccgga gctaacgcgt taagtcgacc gcctggggag tacggccgca 900
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tcgatgcaac gcgaagaacc ttacctactc ttgacatcca gagaatttgc tagagatagc 1020
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tcgggaactc aaaggagact gccggtgata aaccggagga aggtggggat gacgtcaagt 1200
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gaactcgcga gagcaagcgg acctcataaa gtatgtcgta gtccggattg gagtctgcaa 1320
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acaaggtaac cgtaggggaa cctgcggttg gatcacctcc tta 1543
<210> 10
<211> 1543
<212> DNA
<213> 副蜂房哈夫尼菌菌株AVS0177
<400> 10
taattgaaga gtttgatcat ggctcagatt gaacgctggc ggcaggccta acacatgcaa 60
gtcgagcggt agcacaagag agcttgctct ctgggtgacg agcggcggac gggtgagtaa 120
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gacgtcttcg gaccaaagtg ggggaccttc gggcctcacg ccatcagatg tgcccagatg 240
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tcgggttgta aagtactttc agcgaggagg aaggcattaa ggttaataac cttggtgatt 480
gacgttactc gcagaagaag caccggctaa ctccgtgcca gcagccgcgg taatacggag 540
ggtgcaagcg ttaatcggaa ttactgggcg taaagcgcac gcaggcggtt tgttaagtca 600
gatgtgaaat ccccgagctt aacttgggaa ctgcatttga aactggcaag ctagagtctt 660
gtagaggggg gtagaattcc aggtgtagcg gtgaaatgcg tagagatctg gaggaatacc 720
ggtggcgaag gcggccccct ggacaaagac tgacgctcag gtgcgaaagc gtggggagca 780
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cttgaggcgt ggcttccgga gctaacgcgt taagtcgacc gcctggggag tacggccgca 900
aggttaaaac tcaaatgaat tgacgggggc ccgcacaagc ggtggagcat gtggtttaat 960
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aatgttgggt taagtcccgc aacgagcgca acccttatcc tttgttgcca gcgagtaatg 1140
tcgggaactc aaaggagact gccggtgata aaccggagga aggtggggat gacgtcaagt 1200
catcatggcc cttacgagta gggctacaca cgtgctacaa tggcatatac aaagagaagc 1260
gaactcgcga gagcaagcgg acctcataaa gtatgtcgta gtccggattg gagtctgcaa 1320
ctcgactcca tgaagtcgga atcgctagta atcgtagatc agaatgctac ggtgaatacg 1380
ttcccgggcc ttgtacacac cgcccgtcac accatgggag tgggttgcaa aagaagtagg 1440
tagcttaacc ttcgggaggg cgcttaccac tttgtgattc atgactgggg tgaagtcgta 1500
acaaggtaac cgtaggggaa cctgcggttg gatcacctcc tta 1543
<210> 11
<211> 1074
<212> DNA
<213> 哈夫尼菌种属HMSC23F03
<400> 11
ccttagtgat tgacgttact cgcagaagaa gcaccggcta actccgtgcc agcagccgcg 60
gtaatacgga gggtgcaagc gttaatcgga attactgggc gtaaagcgca cgcaggcggt 120
tgattaagtc agatgtgaaa tccccgagct taacttggga actgcatttg aaactggtca 180
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cgtggggagc aaacaggatt agataccctg gtagtccacg ctgtaaacga tgtcgacttg 360
gaggttgtgc ccttgaggcg tggcttccgg agctaacgcg ttaagtcgac cgcctgggga 420
gtacggccgc aaggttaaaa ctcaaatgaa ttgacggggg cccgcacaag cggtggagca 480
tgtggtttaa ttcgatgcaa cgcgaagaac cttacctact cttgacatcc agagaatttg 540
ctagagatag cttagtgcct tcgggaactc tgagacaggt gctgcatggc tgtcgtcagc 600
tcgtgttgtg aaatgttggg ttaagtcccg caacgagcgc aacccttatc ctttgttgcc 660
agcgagtaat gtcgggaact caaaggagac tgccggtgat aaaccggagg aaggtgggga 720
tgacgtcaag tcatcatggc ccttacgagt agggctacac acgtgctaca atggcatata 780
caaagagaag cgaactcgcg agagcaagcg gacctcataa agtatgtcgt agtccggatt 840
ggagtctgca actcgactcc atgaagtcgg aatcgctagt aatcgtagat cagaatgcta 900
cggtgaatac gttcccgggc cttgtacaca ccgcccgtca caccatggga gtgggttgca 960
aaagaagtag gtagcttaac cttcgggagg gcgcttacca ctttgtgatt catgactggg 1020
gtgaagtcgt aacaaggtaa ccgtagggga acctgcggtt ggatcacctc ctta 1074
<210> 12
<211> 1542
<212> DNA
<213> 大肠埃希氏菌CFT073
<400> 12
aaattgaaga gtttgatcat ggctcagatt gaacgctggc ggcaggccta acacatgcaa 60
gtcgaacggt aacagaaagc agcttgctgc tttgctgacg agtggcggac gggtgagtaa 120
tgtctgggaa actgcctgat ggagggggat aactactgga aacggtagct aataccgcat 180
aacgtcgcaa gaccaaagag ggggaccttc gggcctcttg ccatcggatg tgcccagatg 240
ggattagcta gtaggtgggg taaaggctca cctaggcgac gatccctagc tggtctgaga 300
ggatgaccag ccacactgga actgagacac ggtccagact cctacgggag gcagcagtgg 360
ggaatattgc acaatgggcg caagcctgat gcagccatgc cgcgtgtatg aagaaggcct 420
tcgggttgta aagtactttc agcggggagg aagggagtaa agttaatacc tttgctcatt 480
gacgttaccc gcagaagaag caccggctaa ctccgtgcca gcagccgcgg taatacggag 540
ggtgcaagcg ttaatcggaa ttactgggcg taaagcgcac gcaggcggtt tgttaagtca 600
gatgtgaaat ccccgggctc aacctgggaa ctgcatctga tactggcaag cttgagtctc 660
gtagaggggg gtagaattcc aggtgtagcg gtgaaatgcg tagagatctg gaggaatacc 720
ggtggcgaag gcggccccct ggacgaagac tgacgctcag gtgcgaaagc gtggggagca 780
aacaggatta gataccctgg tagtccacgc cgtaaacgat gtcgacttgg aggttgtgcc 840
cttgaggcgt ggcttccgga gctaacgcgt taagtcgacc gcctggggag tacggccgca 900
aggttaaaac tcaaatgaat tgacgggggc ccgcacaagc ggtggagcat gtggtttaat 960
tcgatgcaac gcgaagaacc ttacctggtc ttgacatcca cggaagtttt cagagatgag 1020
aatgtgcctt cgggaaccgt gagacaggtg ctgcatggct gtcgtcagct cgtgttgtga 1080
aatgttgggt taagtcccgc aacgagcgca acccttatcc tttgttgcca gcggtccggc 1140
cgggaactca aaggagactg ccagtgataa actggaggaa ggtggggatg acgtcaagtc 1200
atcatggccc ttacgaccag ggctacacac gtgctacaat ggcgcataca aagagaagcg 1260
acctcgcgag agcaagcgga cctcataaag tgcgtcgtag tccggattgg agtctgcaac 1320
tcgactccat gaagtcggaa tcgctagtaa tcgtggatca gaatgccacg gtgaatacgt 1380
tcccgggcct tgtacacacc gcccgtcaca ccatgggagt gggttgcaaa agaagtaggt 1440
agcttaacct tcgggagggc gcttaccact ttgtgattca tgactggggt gaagtcgtaa 1500
caaggtaacc gtaggggaac ctgcggttgg atcacctcct ta 1542
<210> 13
<211> 1508
<212> DNA
<213> 大肠埃希氏菌Nissle 1917
<400> 13
aaattgaaga gtttgatcat ggctcagatt gaacgctggc ggcaggccta acacatgcaa 60
gtcgaacggt aacaggaatc agcttgctga tttgctgacg agtggcggac gggtgagtaa 120
tgtctgggaa actgcctgat ggagggggat aactactgga aacggtagct aataccgcat 180
aacgtcgcaa gaccaaagag ggggaccttc gggcctcttg ccatcggatg tgcccagatg 240
ggattagcta gtaggtgggg taaaggctca cctaggcgac gatccctagc tggtctgaga 300
ggatgaccag ccacactgga actgagacac ggtccagact cctacgggag gcagcagtgg 360
ggaatattgc acaatgggcg caagcctgat gcagccatgc cgcgtgtatg aagaaggcct 420
tcgggttgta aagtactttc agcggggagg aagggagtaa agttaatacc tttgctcatt 480
gacgttaccc gcagaagaag caccggctaa ctccgtgcca gcagccgcgg taatacggag 540
ggtgcaagcg ttaatcggaa ttactgggcg taaagcgcac gcaggcggtt tgttaagtca 600
gatgtgaaat ccccgggctc aacctgggaa ctgcatctga tactggcaag cttgagtctc 660
gtagaggggg gtagaattcc aggtgtagcg gtgaaatgcg tagagatctg gaggaatacc 720
ggtggcgaag gcggccccct ggacgaagac tgacgctcag gtgcgaaagc gtggggagca 780
aacaggatta gataccctgg tagtccacgc cgtaaacgat gtcgacttgg aggttgtgcc 840
cttgaggcgt ggcttccgga gctaacgcgt taagtcgacc gcctggggag tacggccgca 900
aggttaaaac tcaaatgaat tgacgggggc ccgcacaagc ggtggagcat gtggtttaat 960
tcgatgcaac gcgaagaacc ttacctggtc ttgacatcca cagagtgaga caggtgctgc 1020
atggctgtcg tcagctcgtg ttgtgaaatg ttgggttaag tcccgcaacg agcgcaaccc 1080
ttatcctttg ttgccagcgg tccggccggg aactcaaagg agactgccag tgataaactg 1140
gaggaaggtg gggatgacgt caagtcatca tggcccttac gaccagggct acacacgtgc 1200
tacaatggcg catacaaaga gaagcgatct cgcgagagca agcggacctc ataaagtgcg 1260
tcgtagtccg gattggagtc tgcaactcga ctccatgaag tcggaatcgc tagtaatcgt 1320
ggatcagaat gccacggtga atacgttccc gggccttgta cacaccgccc gtcacaccat 1380
gggagtgggt tgcaaaagaa gtaggtagct taaccttcgg gagggcgctt accactttgt 1440
gattcatgac tggggtgaag tcgtaacaag gtaaccgtag gggaacctgc ggttggatca 1500
cctcctta 1508
<210> 14
<211> 1543
<212> DNA
<213> 大肠埃希氏菌O2:H1
<400> 14
aaattgaaga gtttgatcat ggctcagatt gaacgctggc ggcaggccta acacatgcaa 60
gtcgaacggt aacaggaaac agcttgctgt ttcgctgacg agtggcggac gggtgagtaa 120
tgtctgggaa actgcctgat ggagggggat aactactgga aacggtagct aataccgcat 180
aacgtcgcaa gaccaaagag ggggaccttc gggcctcttg ccatcggatg tgcccagatg 240
ggattagcta gtaggtgggg taaaggctca cctaggcgac gatccctagc tggtctgaga 300
ggatgaccag ccacactgga actgagacac ggtccagact cctacgggag gcagcagtgg 360
ggaatattgc acaatgggcg caagcctgat gcagccatgc cgcgtgtatg aagaaggcct 420
tcgggttgta aagtactttc agcggggagg aagggagtaa agttaatacc tttgctcatt 480
gacgttaccc gcagaagaag caccggctaa ctccgtgcca gcagccgcgg taatacggag 540
ggtgcaagcg ttaatcggaa ttactgggcg taaagcgcac gcaggcggtt tgttaagtca 600
gatgtgaaat ccccgggctc aacctgggaa ctgcatctga tactggcaag cttgagtctc 660
gtagaggggg gtagaattcc aggtgtagcg gtgaaatgcg tagagatctg gaggaatacc 720
ggtggcgaag gcggccccct ggacgaagac tgacgctcag gtgcgaaagc gtggggagca 780
aacaggatta gataccctgg tagtccacgc cgtaaacgat gtcgacttgg aggttgtgcc 840
cttgaggcgt ggcttccgga gctaacgcgt taagtcgacc gcctggggag tacggccgca 900
aggttaaaac tcaaatgaat tgacgggggc ccgcacaagc ggtggagcat gtggtttaat 960
tcgatgcaac gcgaagaacc ttacctggtc ttgacatcca cggaagtttt cagagatgag 1020
aatgtgcctt cgggaaccgt gagacaggtg ctgcatggct gtcgtcagct cgtgttgtga 1080
aatgttgggt taagtcccgc aacgagcgca acccttatcc tttgttgcca gcggtccggc 1140
cgggaactca aaggagactg ccagtgataa actggaggaa ggtggggatg acgtcaagtc 1200
atcatggccc ttacgaccag gggctacaca cgtgctacaa tggcgcatac aaagagaagc 1260
gacctcgcga gagcaagcgg acctcataaa gtgcgtcgta gtccggattg gagtctgcaa 1320
ctcgactcca tgaagtcgga atcgctagta atcgtggatc agaatgccac ggtgaatacg 1380
ttcccgggcc ttgtacacac cgcccgtcac accatgggag tgggttgcaa aagaagtagg 1440
tagcttaacc ttcgggaggg cgcttaccac tttgtgattc atgactgggg tgaagtcgta 1500
acaaggtaac cgtaggggaa cctgcggttg gatcacctcc tta 1543
<210> 15
<211> 1543
<212> DNA
<213> 大肠埃希氏菌FVEC1302
<400> 15
aaattgaaga gtttgatcat ggctcagatt gaacgctggc ggcaggccta acacatgcaa 60
gtcgaacggt aacaggaaga agcttgcttc tttgctgacg agtggcggac gggtgagtaa 120
tgtctgggaa actgcctgat ggagggggat aactactgga aacggtagct aataccgcat 180
aacgtcgcaa gaccaaagag ggggaccttc gggcctcttg ccatcggatg tgcccagatg 240
ggattagcta gtaggtgggg taacggctca cctaggcgac gatccctagc tggtctgaga 300
ggatgaccag ccacactgga actgagacac ggtccagact cctacgggag gcagcagtgg 360
ggaatattgc acaatgggcg caagcctgat gcagccatgc cgcgtgtatg aagaaggcct 420
tcgggttgta aagtactttc agcggggagg aagggagtaa agttaatacc tttgctcatt 480
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ggtgcaagcg ttaatcggaa ttactgggcg taaagcgcac gcaggcggtt tgttaagtca 600
gatgtgaaat ccccgggctc aacctgggaa ctgcatctga tactggcaag cttgagtctc 660
gtagaggggg gtagaattcc aggtgtagcg gtgaaatgcg tagagatctg gaggaatacc 720
ggtggcgaag gcggccccct ggacgaagac tgacgctcag gtgcgaaagc gtggggagca 780
aacaggatta gataccctgg tagtccacgc cgtaaacgat gtcgacttgg aggttgtgcc 840
cttgaggcgt ggcttccgga gctaacgcgt taagtcgacc gcctggggag tacggccgca 900
aggttaaaac tcaaatgaat tgacgggggc ccgcacaagc ggtggagcat gtggtttaat 960
tcgatgcaac gcgaagaacc ttacctggtc ttgacatcca cagaactttt ccagagatgg 1020
attggtgcct tcgggaactg tgagacaggt gctgcatggc tgtcgtcagc tcgtgttgtg 1080
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ccgggaactc aaaggagact gccagtgata aactggagga aggtggggat gacgtcaagt 1200
catcatggcc cttacgacca gggctacaca cgtgctacaa tggcgcatac aaagagaagc 1260
gacctcgcga gagcaagcgg acctcataaa gtgcgtcgta gtccggattg gagtctgcaa 1320
ctcgactcca tgaagtcgga atcgctagta atcgtggatc agaatgccac ggtgaatacg 1380
ttcccgggcc ttgtacacac cgcccgtcac accatgggag tgggttgcaa aagaagtagg 1440
tagcttaacc ttcgggaggg cgcttaccac tttgtgattc atgactgggg tgaagtcgta 1500
acaaggtaac cgtaggggaa cctgcggttg gatcacctcc tta 1543
<210> 16
<211> 1552
<212> DNA
<213> 埃希氏菌种属E4742
<400> 16
ttctttaagg taaggaggtg atccaaccgc aggttcccct acggttacct tgttacgact 60
tcaccccagt catgaatcac aaagtggtaa gcgccctccc gaaggttaag ctacctactt 120
cttttgcaac ccactcccat ggtgtgacgg gcggtgtgta caaggcccgg gaacgtattc 180
accgtggcat tctgatccac gattactagc gattccgact tcatggagtc gagttgcaga 240
ctccaatccg gactacgacg cactttatga ggtccgcttg ctctcgcgag gtcgcttctc 300
tttgtatgcg ccattgtagc acgtgtgtag ccctggtcgt aagggccatg atgacttgac 360
gtcatcccca ccttcctcca gtttatcact ggcagtctcc tttgagttcc cggccggacc 420
gctggcaaca aaggataagg gttgcgctcg ttgcgggact taacccaaca tttcacaaca 480
cgagctgacg acagccatgc agcacctgtc tcacggttcc cgaaggcaca ttctcatctc 540
tgaaaacttc cgtggatgtc aagaccaggt aaggttcttc gcgttgcatc gaattaaacc 600
acatgctcca ccgcttgtgc gggcccccgt caattcattt gagttttaac cttgcggccg 660
tactccccag gcggtcgact taacgcgtta gctccggaag ccacgcctca agggcacaac 720
ctccaagtcg acatcgttta cggcgtggac taccagggta tctaatcctg tttgctcccc 780
acgctttcgc acctgagcgt cagtcttcgt ccagggggcc gccttcgcca ccggtattcc 840
tccagatctc tacgcatttc accgctacac ctggaattct acccccctct acgagactca 900
agcttgccag tatcagatgc agttcccagg ttgagcccgg ggatttcaca tctgacttaa 960
caaaccgcct gcgtgcgctt tacgcccagt aattccgatt aacgcttgca ccctccgtat 1020
taccgcggct gctggcacgg agttagccgg tgcttcttct gcgggtaacg tcaatgagca 1080
aaggtattaa ctttactccc ttcctccccg ctgaaagtac tttacaaccc gaaggccttc 1140
ttcatacacg cggcatggct gcatcaggct tgcgcccatt gtgcaatatt ccccactgct 1200
gcctcccgta ggagtctgga ccgtgtctca gttccagtgt ggctggtcat cctctcagac 1260
cagctaggga tcgtcgccta ggtgagccgt taccccacct actagctaat cccatctggg 1320
cacatccgat ggcaagaggc ccgaaggtcc ccctctttgg tcttgcgacg ttatgcggta 1380
ttagctaccg tttccagtag ttatccccct ccatcgggca gtttcccaga cattactcac 1440
ccgtccgcca ctcgtcagcg aatcagcaag ctgattcctg ttaccgttcg acttgcatgt 1500
gttaggcctg ccgccagcgt tcaatctgag ccatgatcaa actcttcaat tt 1552
<210> 17
<211> 1554
<212> DNA
<213> 埃希氏菌种属E4694
<400> 17
aaattgaaga gtttgatcat ggctcagatt gaacgctggc ggcaggccta acacatgcaa 60
gtcgaacggt aacaggaatc agcttgctga ttcgctgacg agtggcggac gggtgagtaa 120
tgtctgggaa actgcctgat ggagggggat aactactgga aacggtagct aataccgcat 180
aacgtcgcaa gaccaaagag ggggaccttc gggcctcttg ccatcggatg tgcccagatg 240
ggattagcta gtaggtgggg taacggctca cctaggcgac gatccctagc tggtctgaga 300
ggatgaccag ccacactgga actgagacac ggtccagact cctacgggag gcagcagtgg 360
ggaatattgc acaatgggcg caagcctgat gcagccatgc cgcgtgtatg aagaaggcct 420
tcgggttgta aagtactttc agcggggagg aagggagtaa agttaatacc tttgctcatt 480
gacgttaccc gcagaagaag caccggctaa ctccgtgcca gcagccgcgg taatacggag 540
ggtgcaagcg ttaatcggaa ttactgggcg taaagcgcac gcaggcggtt tgttaagtca 600
gatgtgaaat ccccgggctc aacctgggaa ctgcatctga tactggcaag cttgagtctc 660
gtagaggggg gtagaattcc aggtgtagcg gtgaaatgcg tagagatctg gaggaatacc 720
ggtggcgaag gcggccccct ggacgaagac tgacgctcag gtgcgaaagc gtggggagca 780
aacaggatta gataccctgg tagtccacgc cgtaaacgat gtcgacttgg aggttgtgcc 840
cttgaggcgt ggcttccgga gctaacgcgt taagtcgacc gcctggggag tacggccgca 900
aggttaaaac tcaaatgaat tgacgggggc ccgcacaagc ggtggagcat gtggtttaat 960
tcgatgcaac gcgaagaacc ttacctggtc ttgacatcca cggaagtttt cagagatgag 1020
aatgtgcctt cgggaaccgt gagacaggtg ctgcatggct gtcgtcagct cgtgttgtga 1080
aatgttgggt taagtcccgc aacgagcgca acccttatcc tttgttgcca gcggtccggc 1140
cgggaactca aaggagactg ccagtgataa actggaggaa ggtggggatg acgtcaagtc 1200
atcatggccc ttacgaccag ggctacacac gtgctacaat ggcgcataca aagagaagcg 1260
acctcgcgag agcaagcgga cctcataaag tgcgtcgtag tccggattgg agtctgcaac 1320
tcgactccat gaagtcggaa tcgctagtaa tcgtggatca gaatgccacg gtgaatacgt 1380
tcccgggcct tgtacacacc gcccgtcaca ccatgggagt gggttgcaaa agaagtaggt 1440
agcttaacct tcgggagggc gcttaccact ttgtgattca tgactggggt gaagtcgtaa 1500
caaggtaacc gtaggggaac ctgcggttgg atcacctcct taccttaaag aagc 1554
<210> 18
<211> 1523
<212> DNA
<213> 埃希氏菌种属E4702
<400> 18
agagtttgat catggctcag attgaacgct ggcggcaggc ctaacacatg caagtcgaac 60
ggtaacagga aacagcttgc tgtttcgctg acgagtggcg gacgggtgag taatgtctgg 120
gaaactgcct gatggagggg gataactact ggaaacggta gctaataccg cataacgtcg 180
caagaccaaa gagggggacc ttcgggcctc ttgccatcgg atgtgcccag atgggattag 240
ctagtaggtg gggtaacggc tcacctaggc gacgatccct agctggtctg agaggatgac 300
cagccacact ggaactgaga cacggtccag actcctacgg gaggcagcag tggggaatat 360
tgcacaatgg gcgcaagcct gatgcagcca tgccgcgtgt atgaagaagg cctcgggttg 420
taaagtactt tcagcgggga ggaagggagt aaagttaata cctttgctca ttgacgttac 480
ccgcagaaga agcaccggct aactccgtgc cagcagccgc ggtaatacgg agggtgcaag 540
cgttaatcgg aattactggg cgtaaagcgc acgcaggcgg tttgttaagt cagatgtgaa 600
atccccgggc tcaacctggg aactgcatct gatactggca agcttgagtc tcgtagaggg 660
gggtagaatt ccaggtgtag cggtgaaatg cgtagagatc tggaggaata ccggtggcga 720
aggcggcccc ctggacgaag actgacgctc aggtgcgaaa gcgtggggag caaacaggat 780
tagataccct ggtagtccac gccgtaaacg atgtcgactt ggaggttgtg cccttgaggc 840
gtggcttccg gagctaacgc gttaagtcga ccgcctgggg agtacggccg caaggttaaa 900
actcaaatga attgacgggg gcccgcacaa gcggtggagc atgtggttta attcgatgca 960
acgcgaagaa ccttacctgg tcttgacatc cacggaagtt ttcagagatg agaatgtgcc 1020
ttcgggaacc gtgagacagg tgctgcatgg ctgtcgtcag ctcgtgttgt gaaatgttgg 1080
gttaagtccc gcaacgagcg caacccttat cctttgttgc cagcggtccg gccgggaact 1140
caaaggagac tgccagtgat aaactggagg aaggtgggga tgacgtcaag tcatcatggc 1200
ccttacgacc agggctacac acgtgctaca atggcgcata caaagagaag cgacctcgcg 1260
agagcaagcg gacctcataa agtgcgtcgt agtccggatt ggagtctgca actcgactcc 1320
atgaagtcgg aatcgctagt aatcgtggat cagaatgcca cggtgaatac gttcccgggc 1380
cttgtacaca ccgcccgtca caccatggga gtgggttgca aaagaagtag gtagcttaac 1440
cttcgggagg gcgcttacca ctttgtgatt catgactggg gtgaagtcgt aacaaggtaa 1500
ccgtagggga acctgcggtt gga 1523
<210> 19
<211> 1543
<212> DNA
<213> 变形肥杆菌ATCC 12841
<400> 19
taattgaaga gtttgatcat ggctcagatt gaacgctggc ggcaggccta acacatgcaa 60
gtcgagcggt agcacaagag agcttgctct ctgggtgacg agcggcggac gggtgagtaa 120
tgtctgggaa actgcctgat ggagggggat aactactgga aacggtagct aataccgcat 180
gatgtcttcg gaccaaagtg ggggaccttc gggcctcacg ccatcagatg tgcccagatg 240
ggattagcta gtaggtgggg taatggctca cctaggcgac gatctctagc tggtctgaga 300
ggatgaccag ccacactgga actgagacac ggtccagact cctacgggag gcagcagtgg 360
ggaatattgc acaatgggcg caagcctgat gcagccatgc cgcgtgtatg aagaaggcct 420
tcgggttgta aagtactttc agcgaggagg aaggcattgt ggttaataac cgcagtgatt 480
gacgttactc gcagaagaag caccggctaa ctccgtgcca gcagccgcgg taatacggag 540
ggtgcaagcg ttaatcggaa ttactgggcg taaagcgcac gcaggcggtt gattaagtca 600
gatgtgaaat ccccgagctt aacttgggaa ctgcatttga aactggtcag ctagagtctt 660
gtagaggggg gtagaattcc aggtgtagcg gtgaaatgcg tagagatctg gaggaatacc 720
ggtggcgaag gcggccccct ggacaaagac tgacgctcag gtgcgaaagc gtggggagca 780
aacaggatta gataccctgg tagtccacgc tgtaaacgat gtcgacttgg aggttgtgcc 840
cttgaggcgt ggcttccgga gctaacgcgt taagtcgacc gcctggggag tacggccgca 900
aggttaaaac tcaaatgaat tgacgggggc ccgcacaagc ggtggagcat gtggtttaat 960
tcgatgcaac gcgaagaacc ttacctactc ttgacatcca gagaatttag cagagatgct 1020
ttagtgcctt cgggaactct gagacaggtg ctgcatggct gtcgtcagct cgtgttgtga 1080
aatgttgggt taagtcccgc aacgagcgca acccttatcc tttgttgcca gcacgtaatg 1140
gtgggaactc aaaggagact gccggtgata aaccggagga aggtggggat gacgtcaagt 1200
catcatggcc cttacgagta gggctacaca cgtgctacaa tggcatatac aaagagaagc 1260
gaactcgcga gagcaagcgg acctcataaa gtatgtcgta gtccggattg gagtctgcaa 1320
ctcgactcca tgaagtcgga atcgctagta atcgtagatc agaatgctac ggtgaatacg 1380
ttcccgggcc ttgtacacac cgcccgtcac accatgggag tgggttgcaa aagaagtagg 1440
tagcttaacc ttcgggaggg cgcttaccac tttgtgattc atgactgggg tgaagtcgta 1500
acaaggtaac cgtaggggaa cctgcggttg gatcacctcc tta 1543
<210> 20
<211> 1542
<212> DNA
<213> 变形肥杆菌PCM 1204
<400> 20
taaggaggtg atccaaccgc aggttcccct acggttacct tgttacgact tcaccccagt 60
catgaatcac aaagtggtaa gcgccctccc gaaggttaag ctacctactt cttttgcaac 120
ccactcccat ggtgtgacgg gcggtgtgta caaggcccgg gaacgtattc accgtagcat 180
tctgatctac gattactagc gattccgact tcatggagtc gagttgcaga ctccaatccg 240
gactacgaca tactttatga ggtccgcttg ctctcgcgag ttcgcttctc tttgtatatg 300
ccattgtagc acgtgtgtag ccctactcgt aagggccatg atgacttgac gtcatcccca 360
ccttcctccg gtttatcacc ggcagtctcc tttgagttcc caccattacg tgctggcaac 420
aaaggataag gttgcgctcg ttgcgggact taacccaaca tttcacaaca cgagctgacg 480
acagccatgc agcacctgtc tcagagttcc cgaaggcact aaagcatctc tgctaaattc 540
tctggatgtc aagagtaggt aaggttcttc gcgttgcatc gaattaaacc acatgctcca 600
ccgcttgtgc gggcccccgt caattcattt gagttttaac cttgcggccg tactccccag 660
gcggtcgact taacgcgtta gctccggaag ccacgcctca agggcacaac ctccaagtcg 720
acatcgttta cagcgtggac taccagggta tctaatcctg tttgctcccc acgctttcgc 780
acctgagcgt cagtctttgt ccagggggcc gccttcgcca ccggtattcc tccagatctc 840
tacgcatttc accgctacac ctggaattct acccccctct acaagactct agctgaccag 900
tttcaaatgc agttcccaag ttaagctcgg ggatttcaca tctgacttaa tcaaccgcct 960
gcgtgcgctt tacgcccagt aattccgatt aacgcttgca ccctccgtat taccgcggct 1020
gctggcacgg agttagccgg tgcttcttct gcgagtaacg tcaatcactg cggttattaa 1080
ccacaatgcc ttcctcctcg ctgaaagtac tttacaaccc gaaggccttc ttcatacacg 1140
cggcatggct gcatcaggct tgcgcccatt gtgcaatatt ccccactgct gcctcccgta 1200
ggagtctgga ccgtgtctca gttccagtgt ggctggtcat cctctcagac cagctagaga 1260
tcgtcgccta ggtgagccat taccccacct actagctaat cccatctggg cacatctgat 1320
ggcgtgaggc ccgaaggtcc cccactttgg tccgaagacg tcatgcggta ttagctaccg 1380
tttccagtag ttatccccct ccatcaggca gtttcccaga cattactcac ccgtccgccg 1440
ctcgtcaccc agagagcaag ctctcttgtg ctaccgctcg acttgcatgt gttaggcctg 1500
ccgccagcgt tcaatctgag ccatgatcaa actcttcaat ta 1542
<210> 21
<211> 1542
<212> DNA
<213> 伴突属种属dw_96
<400> 21
taattgaaga gtttgatcat ggctcagatt gaacgctggc ggcaggccta acacatgcaa 60
gtcgagcggc agcggaaagt agcttgctac tttgccggcg agcggcggac gggtgagtaa 120
tgtctgggga tctgcccgat ggagggggat aactactgga aacggtagct aataccgcat 180
aacgtcgcaa gaccaaagtg ggggacctta gggcctcaca ccatcggatg aacccagatg 240
ggattagcta gtaggtgggg taacggctca cctaggcgac gatccctagc tggtctgaga 300
ggatgaccag ccacactgga actgagacac ggtccagact cctacgggag gcagcagtgg 360
ggaatattgc acaatgggcg caagcctgat gcagccatgc cgcgtgtgtg aagaaggcct 420
tcgggttgta aagcactttc agcggggagg aagggttggg ttgaatagat tcaatcattg 480
acgttacccg cagaagaagc accggctaac tccgtgccag cagccgcggt aatacggagg 540
gtgcaagcgt taatcggaat tactgggcgt aaagcgtgcg taggcggttc gttaagtctg 600
ttgtgaaagc cccgggctca acctgggaat ggcaatggat actggcgagc tagagtgtgt 660
cagaggatgg tggaattcct ggtgtagcgg tgaaatgcgt agatatcagg aggaacacca 720
gtggcgaagg cggctctctg ggccgtaact gacgctgagg cacgaaagcg tggggagcaa 780
acaggattag aaaccccagt agtccatgct gtaaacgatg tcgatttgaa ggttgtggcc 840
ttgagccgtg gctttcggag ctaacgcgtt aaatcgaccg cctggggagt acggccgcaa 900
ggttaaaact caaatgaatt gacgggggcc cgcacaagcg gtggagcatg tggtttaatt 960
cgatgcaacg cgaagaacct tacctactct tgacatccac aggaatttgc agagatgcga 1020
atgtgccttc gggaactgtg agacaggtgc tgcatggctg tcgtcagctc gtgttgtgaa 1080
atgttgggtt aagtcccgca acgagcgcaa cccttatcct ttgttgccag cacgtaatgg 1140
tgggaactca aaggagactg ccggtgacaa accggaggaa ggtggggatg acgtcaagtc 1200
atcatggccc ttacgagtag ggctacacac gtgctacaat ggcgcataca aagagaagcg 1260
aactcgcgag agccagcgga cctcacaaag tgcgtcgtag tccggattgg agtctgcaac 1320
tcgactccat gaagtcggaa tcgctagtaa tcgtggatca gaatgccacg gtgaatacgt 1380
tcccgggcct tgtacacacc gcccgtcaca ccatgggagt gggttgcaaa agaagtaggt 1440
agcttaacct tcgggagggc gcttaccact ttgtgattca tgactggggt gaagtcgtaa 1500
caaggtaacc gtaggggaac ctgcggttgg atcacctcct ta 1542
<210> 22
<211> 1541
<212> DNA
<213> 伴突属种属dw_23
<400> 22
taattgaaga gtttgatcat ggctcagatt gaacgctggc ggcaggccta acacatgcaa 60
gtcgagcggc agcgggaagt agcttgctac tttgccggcg agcggcggac gggtgagtaa 120
tgtctgggga tctgcccgat ggagggggat aactactgga aacggtagct aataccgcat 180
aacgtcgcaa gaccaaagtg ggggacctta gggcctcaca ccatcggatg aacccagatg 240
ggattagcta gtaggtgggg taacggctca cctaggcgac gatccctagc tggtctgaga 300
ggatgaccag ccacactgga actgagacac ggtccagact cctacgggag gcagcagtgg 360
ggaatattgc acaatgggcg caagcctgat gcagccatgc cgcgtgtgtg aagaaggcct 420
tcgggttgta aagcactttc agcggggagg aaggggttgg gttgaataga ttcaatcatt 480
gacgttaccc gcagaagaag caccggctaa ctccgtgcca gcagccgcgg taatacgtag 540
ggtgcaagcg ttaatcggaa ttactgggcg taaagcgtgc gcaggcggtt ttgtaagaca 600
gtgtgaaatc cccgggctca acctgggaac tgcattgtga ctgcaaggct agagtacggc 660
agaggggggt ggaattccac gtgtagcagt gaaatgcgta gatatgcgga ggaacaccga 720
tggcgaaggc agccccctgg gtctgtactg acgctcatgc acgaaagcgt ggggagcaaa 780
caggattaga taccctggta gtccacgctg taaacgatgt cgatttgaag gttgtggcct 840
tgagccgtgg ctttcggagc taacgcgtta aatcgaccgc ctggggagta cggccgcaag 900
gttaaaactc aaatgaattg acgggggccc gcacaagcgg tggagcatgt ggtttaattc 960
gatgcaacgc gaagaacctt acctactctt gacatccaga gaagacttca gagatggagt 1020
tgtgccttcg ggagctctga gacaggtgct gcatggctgt cgtcagctcg tgttgtgaaa 1080
tgttgggtta agtcccgcaa cgagcgcaac ccttatcctt tgttgccagc acgtaatggt 1140
gggaactcaa aggagactgc cggtgacaaa ccggaggaag gtggggatga cgtcaagtca 1200
tcatggccct tacgagtagg gctacacacg tgctacaatg gcgcatacaa agagaagcga 1260
actcgcgaga gccagcggac ctcacaaagt gcgtcgtagt ccggattgga gtctgcaact 1320
cgactccatg aagtcggaat cgctagtaat cgtggatcag aatgccacgg tgaatacgtt 1380
cccgggcctt gtacacaccg cccgtcacac catgggagtg ggttgcaaaa gaagtaggta 1440
gcttaacctt cgggagggcg cttaccactt tgtgattcat gactggggtg aagtcgtaac 1500
aaggtaaccg taggggaacc tgcggttgga tcacctcctt a 1541
Claims (45)
1.有效量的至少一种微生物，所述有效量的至少一种微生物用于在调节3β-羟基类固醇脱氢酶(3β-HSD)的方法中使用，其中所述至少一种微生物是肠道微生物组微生物。
2.根据权利要求1所述用于使用的微生物，所述微生物用于在生产至少一种类固醇激素的方法中使用。
3.根据权利要求2所述用于使用的微生物，其中所述至少一种类固醇激素是皮质类固醇、性类固醇或它们的组合中的至少一者。
4.根据权利要求2或3所述用于使用的微生物，其中所述至少一种类固醇激素是以下中的至少一种：孕酮、16α-羟孕酮(16α-OHP)、17α-羟孕酮(17α-OHP)、20α-二氢孕酮(20α-DHP)、20β-二氢孕酮(20β-DHP)、5α-二氢孕酮(5α-DHP)、5β-二氢孕酮(5β-DHP)、3β-二氢孕酮(3β-DHP)、11-去氧皮质酮(DOC)和5α-二氢去氧皮质酮(5α-DHDOC)或它们的任意组合。
5.根据权利要求2至4中任一项所述用于使用的微生物，其中所述至少一种类固醇激素是孕酮。
6.根据权利要求1至5中任一项所述用于使用的微生物，其中所述至少一种微生物属于以下物种中的至少一种物种：蜂房哈夫尼菌物种、副蜂房哈夫尼菌物种、哈夫尼菌属种属物种、大肠埃希氏菌物种、埃希氏菌属种属物种、变形肥杆菌物种、伴突属种属物种或它们的任意组合。
7.根据权利要求1至6中任一项所述用于使用的微生物，其中所述至少一种微生物是至少一种蜂房哈夫尼菌物种的微生物。
8.根据权利要求1至6中任一项所述用于使用的微生物，其中所述至少一种微生物是至少一种副蜂房哈夫尼菌物种的微生物。
9.根据权利要求1至6中任一项所述用于使用的微生物，其中所述至少一种微生物是至少一种哈夫尼菌属种属物种的微生物。
10.根据权利要求1至6中任一项所述用于使用的微生物，其中所述至少一种微生物是至少一种大肠埃希氏菌物种的微生物。
11.根据权利要求1至6中任一项所述用于使用的微生物，其中所述至少一种微生物是至少一种埃希氏菌属种属物种的微生物。
12.根据权利要求1至6中任一项所述用于使用的微生物，其中所述至少一种微生物是至少一种变形肥杆菌物种的微生物。
13.根据权利要求1至6中任一项所述用于使用的微生物，其中所述至少一种微生物是至少一种伴突属种属物种的微生物。
14.根据权利要求1至6中任一项所述用于使用的微生物，其中所述至少一种微生物的特征在于与由SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ IDNO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ IDNO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21或SEQ ID NO：22表示的至少一种序列具有至少85％的序列同一性。
15.根据权利要求1至14中任一项所述用于使用的微生物，其中所述至少一种微生物是以下中的至少一种：蜂房哈夫尼菌ATCC 13337、蜂房哈夫尼菌ATCC 51873、蜂房哈夫尼菌FB1、蜂房哈夫尼菌NCTC6578、蜂房哈夫尼菌PCM 1202、蜂房哈夫尼菌A23BA、蜂房哈夫尼菌HUMV-5920、蜂房哈夫尼菌FDAARGOS_1038、副蜂房哈夫尼菌ATCC 29927、副蜂房哈夫尼菌AVS0177、哈夫尼菌属种属HMSC23F03、大肠埃希氏菌CFT073、大肠埃希氏菌Nissle 1917、大肠埃希氏菌O2：H1菌株HM670、大肠埃希氏菌FVEC1302、埃希氏菌属种属E4742、埃希氏菌属种属E4694、埃希氏菌属种属E4702、变形肥杆菌ATCC 12841、变形肥杆菌PCM 1204、伴突属种属dw_96、伴突属种属dw_23或它们的任意组合。
16.根据权利要求1至15中任一项所述用于使用的微生物，其中所述至少一种微生物是以下中的至少一种：蜂房哈夫尼菌ATCC 13337、蜂房哈夫尼菌ATCC 51873、蜂房哈夫尼菌FB1、蜂房哈夫尼菌NCTC6578、蜂房哈夫尼菌PCM 1202、蜂房哈夫尼菌A23BA、蜂房哈夫尼菌HUMV-5920、蜂房哈夫尼菌FDAARGOS_1038或它们的任意组合。
17.根据权利要求1至15中任一项所述用于使用的微生物，其中所述至少一种微生物是以下中的至少一种：副蜂房哈夫尼菌ATCC 29927、副蜂房哈夫尼菌AVS0177或它们的任意组合。
18.根据权利要求1至15中任一项所述用于使用的微生物，其中所述至少一种微生物是至少一种哈夫尼菌属种属HMSC23F03。
19.根据权利要求1至15中任一项所述用于使用的微生物，其中所述至少一种微生物是至少一种大肠埃希氏菌CFT073、大肠埃希氏菌Nissle 1917、大肠埃希氏菌O2：H1菌株HM670、大肠埃希氏菌FVEC1302或它们的任意组合。
20.根据权利要求1至15中任一项所述用于使用的微生物，其中所述至少一种微生物是至少一种埃希氏菌属种属E4742、埃希氏菌属种属E4694、埃希氏菌属种属E4702或它们的任意组合。
21.根据权利要求1至15中任一项所述用于使用的微生物，其中所述至少一种微生物是以下中的至少一种：变形肥杆菌ATCC 12841、变形肥杆菌PCM 1204或它们的任意组合。
22.根据权利要求1至15中任一项所述用于使用的微生物，其中所述至少一种微生物是以下中的至少一种：伴突属种属dw_96、伴突属种属dw_23或它们的任意组合。
23.根据权利要求1至22中任一项所述用于使用的微生物，所述微生物用于在用于治疗与低水平的至少一种类固醇激素相关联的疾患或病症的方法中使用。
24.根据权利要求23所述用于使用的微生物，其中所述疾患或病症是以下中的至少一种：不规则月经周期、无月经周期、情绪变化、热潮红、盗汗、阴道干燥、头痛、偏头痛、反复流产、肠通透性相关综合征、腹痛、子宫内膜异位、细菌性阴道病、功能性胃肠道疾患、不孕症、内脏痛或它们的任意组合。
25.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种微生物，其中所述微生物如权利要求1至22中任一项中所定义，并且其中所述组合物任选地进一步包含至少一种药学上可接受的载体、赋形剂、助剂、和/或稀释剂。
26.一种用于治疗、预防、抑制、减少或延迟有需要的受试者中与低类固醇激素水平相关联的疾病或病症的发作的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种微生物，其中所述至少一种微生物是肠道微生物组微生物。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述至少一种类固醇激素是以下中的至少一者：孕酮、16α-羟孕酮(16α-OHP)、17α-羟孕酮(17α-OHP)、20α-二氢孕酮(20α-DHP)、20β-二氢孕酮(20β-DHP)、5α-二氢孕酮(5α-DHP)、5β-二氢孕酮(5β-DHP)、3β-二氢孕酮(3β-DHP)、11-去氧皮质酮(DOC)和5α-二氢去氧皮质酮(5α-DHDOC)或它们的任意组合。
28.根据权利要求26或27所述的方法，其中所述至少一种类固醇激素是孕酮。
29.根据权利要求26至28中任一项所述的方法，其中所述疾患或病症是以下中的至少一种：不规则月经周期、无月经周期、情绪变化、热潮红、盗汗、阴道干燥、头痛、偏头痛、反复流产、肠通透性相关综合征、腹痛、子宫内膜异位、细菌性阴道病、功能性胃肠道疾患、不孕症、内脏痛或它们的任意组合。
30.根据权利要求26至29中任一项所述的方法，其中所述至少一种微生物属于以下物种中的至少一种物种：蜂房哈夫尼菌物种、副蜂房哈夫尼菌物种、哈夫尼菌属种属物种、大肠埃希氏菌物种、埃希氏菌属种属物种、变形肥杆菌物种、或它们的任意组合。
31.根据权利要求26至30中任一项所述的方法，其中所述至少一种微生物是以下中的至少一种：蜂房哈夫尼菌ATCC 13337、蜂房哈夫尼菌ATCC 51873、蜂房哈夫尼菌FB1、蜂房哈夫尼菌NCTC6578、蜂房哈夫尼菌PCM 1202、蜂房哈夫尼菌A23BA、蜂房哈夫尼菌HUMV-5920、蜂房哈夫尼菌FDAARGOS_1038、副蜂房哈夫尼菌ATCC 29927、副蜂房哈夫尼菌AVS0177、哈夫尼菌属种属HMSC23F03、大肠埃希氏菌CFT073、大肠埃希氏菌Nissle 1917、大肠埃希氏菌O2：H1菌株HM670、大肠埃希氏菌FVEC1302、埃希氏菌属种属E4742、埃希氏菌属种属E4694、埃希氏菌属种属E4702、变形肥杆菌ATCC 12841、变形肥杆菌PCM 1204、伴突属种属dw_96、伴突属种属dw_23或它们的任意组合。
32.根据权利要求26至30中任一项所述的方法，其中所述至少一种微生物是以下中的至少一种：蜂房哈夫尼菌ATCC 13337、蜂房哈夫尼菌ATCC 51873、蜂房哈夫尼菌FB1、蜂房哈夫尼菌NCTC6578、蜂房哈夫尼菌PCM 1202、蜂房哈夫尼菌A23BA、蜂房哈夫尼菌HUMV-5920、蜂房哈夫尼菌FDAARGOS_1038或它们的任意组合。
33.根据权利要求26至30中任一项所述的方法，其中所述至少一种微生物是以下中的至少一种：副蜂房哈夫尼菌ATCC 29927、副蜂房哈夫尼菌AVS0177或它们的任意组合。
34.根据权利要求26至30中任一项所述的方法，其中所述至少一种微生物是至少一种哈夫尼菌属种属HMSC23F03。
35.根据权利要求26至30中任一项所述的方法，其中所述至少一种微生物是以下中的至少一种：大肠埃希氏菌CFT073、大肠埃希氏菌Nissle 1917、大肠埃希氏菌O2：H1菌株HM670、大肠埃希氏菌FVEC1302或它们的任意组合。
36.根据权利要求26至30中任一项所述的方法，其中所述至少一种微生物是以下中的至少一种：埃希氏菌属种属E4742、埃希氏菌属种属E4694、埃希氏菌属种属E4702或它们的任意组合。
37.根据权利要求26至30中任一项所述的方法，其中所述至少一种微生物是以下中的至少一种：变形肥杆菌ATCC 12841、变形肥杆菌PCM 1204或它们的任意组合。
38.根据权利要求26至30中任一项所述的方法，其中所述至少一种微生物是以下中的至少一种：伴突属种属dw_96、伴突属种属dw_23或它们的任意组合。
39.有效量的至少一种微生物在用于治疗有需要的受试者中与低类固醇激素水平相关联的疾患或病症的组合物的制备中的用途，其中所述至少一种微生物是肠道微生物组微生物。
40.根据权利要求39所述的用途，其中所述至少一种类固醇激素是以下中的至少一种：孕酮、16α-羟孕酮(16α-OHP)、17α-羟孕酮(17α-OHP)、20α-二氢孕酮(20α-DHP)、20β-二氢孕酮(20β-DHP)、5α-二氢孕酮(5α-DHP)、5β-二氢孕酮(5β-DHP)、3β-二氢孕酮(3β-DHP)、11-去氧皮质酮(DOC)和5α-二氢去氧皮质酮(5α-DHDOC)或它们的任意组合。
41.根据权利要求39或40所述的用途，其中所述至少一种类固醇激素是孕酮。
42.根据权利要求39至41中任一项所述的用途，其中所述疾患或病症是以下中的至少一种：不规则月经周期、无月经周期、情绪变化、热潮红、盗汗、阴道干燥、头痛、偏头痛、反复流产、肠通透性相关综合征、腹痛、子宫内膜异位、细菌性阴道病、功能性胃肠道疾患、不孕症、内脏痛、内脏高敏感性(内脏高敏)或它们的任意组合。
43.根据权利要求39至42中任一项所述的用途，其中所述至少一种微生物属于以下物种中的至少一种物种：蜂房哈夫尼菌物种、副蜂房哈夫尼菌物种、哈夫尼菌属种属物种、大肠埃希氏菌物种、埃希氏菌属种属物种、变形肥杆菌物种、伴突属种属物种或它们的任意组合。
44.根据权利要求39至43中任一项所述的用途，其中所述至少一种微生物是以下中的至少一种：蜂房哈夫尼菌ATCC 13337、蜂房哈夫尼菌ATCC 51873、蜂房哈夫尼菌FB1、蜂房哈夫尼菌NCTC6578、蜂房哈夫尼菌PCM 1202、蜂房哈夫尼菌A23BA、蜂房哈夫尼菌HUMV-5920、蜂房哈夫尼菌FDAARGOS_1038、副蜂房哈夫尼菌ATCC 29927、副蜂房哈夫尼菌AVS0177、哈夫尼菌属种属HMSC23F03、大肠埃希氏菌CFT073、大肠埃希氏菌Nissle 1917、大肠埃希氏菌O2：H1菌株HM670、大肠埃希氏菌FVEC1302、埃希氏菌属种属E4742、埃希氏菌属种属E4694、埃希氏菌属种属E4702、变形肥杆菌ATCC 12841、变形肥杆菌PCM 1204、伴突属种属dw_96、伴突属种属dw_23或它们的任意组合。
45.一种试剂盒组合物，所述试剂盒组合物包含至少一种微生物以及任选地用于治疗有需要的受试者中与低类固醇激素水平相关联的疾患或病症的使用说明书，其中所述至少一种微生物是肠道微生物组微生物。
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