CN117377462A - 经鼻睡眠制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗睡眠障碍的组合物，所述组合物包含按重量计：5‑30％大麻油；0.1‑5.0％大麻二酚(CBD)和/或大麻酚(CBN)；0.01‑1.0％薰衣草油；30‑95％(或至多100％)芝麻油；和0.1‑5.0％维生素E和/或生育酚当量。此类组合物可以例如鼻内施用，例如通过使用鼻喷雾瓶。

Description

经鼻睡眠制剂
技术领域
本发明涉及配制用于鼻内应用的组合物，例如用于治疗和/或缓解受试者的睡眠或放松相关病症或障碍的鼻喷雾剂。治疗可包括经鼻应用含大麻素的组合物，例如包含大麻酚(CBN)和大麻二酚(CBD)的油基组合物。
背景技术
WO2019106652涉及用于治疗神经障碍、肌肉紊乱、蜱虫和失眠的包含CBD的组合物。
WO18232448涉及睡眠障碍组合物及其治疗，并公开了包含THC和另外的大麻素的用于治疗睡眠的组合物。
WO2019003163涉及用于女性健康的富含萜烯的大麻素产品。
US20190314326公开了大麻素的可稀释制剂及其制备方法。
US20190183849涉及用于治疗疾病和病症的化合物和方法，并且公开了包含四氢大麻酚(THC)和另外的大麻素的组合物。
失眠和其他睡眠障碍是世界范围内的普遍问题，很大一部分人口患有睡眠障碍以及与之相关的病症和问题。睡眠障碍可以干扰受试者正常的身体、心理、社交和情感功能，因此是严重的。
睡眠障碍的常见治疗包括例如安眠药、褪黑激素补充剂、过敏或感冒药物、治疗任何潜在健康问题的药物、呼吸装置或手术(通常用于睡眠呼吸暂停)、牙套(通常用于磨牙)。
需要用于失眠和其他睡眠障碍的组合物和/或治疗。
发明内容
如本文所呈现的，令人惊奇和/或出乎意料地，并且从宽范围的候选组分和浓度范围中，本发明人已经发现以下组合物对于治疗和/或减轻与受试者睡眠障碍相关的病症和症状是有效的。此外，据信此类制剂及其施用方法还可用于治疗或改善与以下相关的病症，例如帕金森病、多发性硬化症(MS)、肌肉痉挛、焦虑、抑郁、阿尔茨海默病、癫痫、疼痛和/或需要神经保护作用的病症或疾病。
在第一方面，本发明涉及一种组合物，其包含按重量计：5-30％大麻油；0.1-5.0％大麻二酚(CBD)和/或大麻酚(CBN)；0.01-1.0％薰衣草油；30-95％(或至多100％)芝麻油；和0.1-5.0％维生素E和/或生育酚当量。该组合物可以配制用于经鼻应用，例如作为经鼻喷雾剂。公开了组合物，其包含例如5-30％、10-20％或～16％大麻油；0.1-5.0％、0.2-2.0％或～0.4％CBD和/或0.1-5.0％、0.2-2.0％或～0.8％大麻酚CBN；0.01-1.0％、0.02-0.5％或～0.03％薰衣草油；30-95％、50-90％或～82％芝麻油；和/或0.1-5.0％、0.2-1.0％或～0.55％维生素E和/或生育酚当量。
在一些实施方式中，用于提供组合物的CBD是结晶的，例如本文公开的“A型CBD”。在一些实施方式中，所述CBD作为针状晶体提供或能够形成针状晶体。
在第二方面，本发明涉及一种用于提供组合物例如根据第一方面的用于经鼻应用的组合物的方法。此类方法可以包括以下步骤或行动：(i)提供包含CBD和/或CBN的大麻油；(ii)提供薰衣草油、芝麻油和维生素E(例如维生素E油)；(iii)将步骤(i)的大麻油与步骤(ii)的成分混合；任选地(iv)将步骤(iii)的组合物等分到一个或多个容器中，例如适于每“喷”(＝用于经鼻应用的(液体)组合物的体积，其在一旦激活泵喷雾剂时分散)提供50-350μl、100-250μl或约160μl的经鼻泵喷雾瓶。
在第三方面，本发明涉及一种组合物，其通过根据第二方面的方法提供。
在第四方面，本发明涉及一种容器，其包含根据第一、第三、第七或第八方面的组合物，例如经鼻泵喷雾瓶。
在第五方面，本发明涉及一种试剂盒，其包括根据第四方面的容器，并且任选地包括使用说明书。
在第六方面，本发明涉及一种用于治疗受试者的方法，其包括鼻内应用或施用根据第一、第三、第七或第八方面的组合物。
在第七方面，本发明涉及根据第一、第三或第八方面的组合物，其用作药物和/或治疗剂。这可以包括治疗一种或多种睡眠障碍，例如和/或与以下一种或多种相关：失眠；打鼾；阻塞性睡眠呼吸暂停；睡眠通气不足；不宁腿综合症；磨牙症；发作性睡病；说梦话、梦游和/或其他无意识行为；噩梦和/或夜惊；和/或快速眼动行为障碍。本文公开了另外的病症和/或疾病。
在第八方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含根据第一、第三或第七方面的组合物或基本上由根据第一、第三或第七方面的组合物组成，任选地包含一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在第九方面，本发明涉及一种包含CBD的组合物，例如鼻内组合物，其中制剂中使用的CBD是结晶的和/或“A型CBD”。在一些实施方式中，所述组合物是如第一、第三、第七或第八方面中公开的组合物。在一些实施方式中，CBD是A型(例如针状晶体)和/或能够形成针状晶体。如本文所公开的，例如在第一方面和/或实施例中。
在第十方面，本发明涉及一种剂量方案，其包括施用组合物，例如CBD-包含组合物和/或包含CBD的组合物，例如本文公开的鼻内组合物，例如根据第一、第三、第七、第八或第九方面的鼻内组合物。在一些实施方式中，CBD是“A型”。
附图说明
图1：形成针状晶体的大麻酚(CBD)的显微镜照片。CBD晶体来自www.enecta.com。
图2：形成簇状或束状晶体的大麻酚(CBD)的显微镜照片。CBD晶体来自www.pharma-hemp.com。
具体实施方式
定义
在本发明的上下文中，单词的单数形式可以包括复数形式，反之亦然，除非上下文另外明确指出。因此，提及的“一(a)”、“一种(an)”和“该(the)”通常包括各个术语的复数形式。例如，提及“一种成分”或“一种方法”可以包括多种此类“成分”或“方法”。
类似地，词语“包括(comprise)”、“包含(comprises)”和“含有(comprising)”应被解释为包含性的而不是排他性的。本公开提供的实施方式可以缺少本文未具体公开的任何要素。因此，使用术语“包含”定义的实施方式的公开也是“基本上由......组成”和“由所公开的组分组成”的实施方式的公开。因此，术语“包含”通常被解释为指定所述部分、步骤、特征或组分的存在，但不排除一个或多个附加部分、步骤、特征或组分的存在。例如，包含一种化学化合物的组合物因此可以包含另外的化学化合物。
通常，本文公开的组合物，特别是局部组合物和/或用于口服食用的组合物可以包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、稳定剂等。
本文使用的术语如“例如”、“如”或“比如”，特别是当其后跟有一列术语时，仅是示例性和说明性的，并且不应被视为排他性或全面性的。本文公开的任何实施方式可以与本文公开的任何其它实施方式组合。
除非另有说明，本文中表达的所有百分比均按组合物总重量的重量计。因此，除非另有说明，“％”表示“％重量/重量(w/w)”，也称为“重量％”或“％按重量计”。
在本发明的上下文中，术语“大约”、“约”、“左右”或符号“～”可以互换使用，并且意味着包括本领域普遍接受的变化和/或不确定性，例如，包括分析误差等。因此，“约”还可以指示本领域中普遍经历的测量不确定度，其可以处于例如+/-1％、2％、5％、10％、或甚至20％的数量级。此外，“约”可以理解为是指数字范围内的数字，例如参考数字的+/-20％、+/-15％、+/-10％、+/-5％、+/-2％、+/-1％、+/-0.5％、+/-0.1％。此外，本文中的所有数值范围应理解为包括该范围内的所有整数、全部或部分。
如本文所用，术语“在一些实施方式中”旨在包括“在一个实施方式中”、“在一些实施方式中”和“在一个或多个实施方式中”。
在本发明的上下文中，术语“受试者”或“患者”可以互换使用，并且意在包括人类、动物和/或哺乳动物。特别地，人类受试者可以例如，选自以下一项或多项：女性、男性、老年人、成年人、青少年、儿童或婴儿。动物受试者可以例如，选自宠物、家畜、哺乳动物、爬行动物、鸟类和/或动物园中的动物。
在本发明的上下文中，术语“治疗”意指旨在缓解、减轻、改善和/或治愈受试者的任何症状、病症或疾病的行动。治疗的效果或效率可以通过对照来评估，所述对照例如不治疗、用已知组合物治疗或用安慰剂治疗。通常，本文中的“治疗”包括向受试者施用合适量的组合物。本发明的组合物优选鼻内施用，例如通过使用用于治疗鼻腔阻塞的鼻泵喷雾装置的鼻喷雾剂，例如包含赛洛唑啉(例如盐酸赛洛唑啉)的或/>或者，可以通过其他方式将组合物施用到鼻孔内，例如用手指或应用器，和/或通过“嗅”或“吸”应用合适的量。
在本发明的上下文中，术语“鼻-内”、“鼻内”和简单的“经鼻”可以互换使用。这也适用于“鼻-内地”、“鼻内地”和简单的“经鼻地”。
可以将“睡眠障碍”或“睡眠疾病(somnipathy)”描述为受试者的睡眠模式的障碍。睡眠障碍在儿童和成年人中都很常见。睡眠中断可能由多种问题引起，包括磨牙(磨牙症)和夜惊。通常，当受试者在没有明显原因的情况下难以入睡和/或保持睡眠状态时，其被称为失眠。睡眠障碍可以例如分为睡眠失调、异态睡眠、涉及睡眠时间的昼夜节律睡眠障碍以及其他疾病，包括由医疗或心理状况引起的疾病。
最常见的睡眠障碍是失眠。其他疾病包括睡眠呼吸暂停、发作性睡病和睡眠过度(在不适当的时间过度嗜睡)、昏睡病(由于感染导致睡眠周期中断)、梦游和夜惊。
老年人出现睡眠障碍的风险尤其增加，包括睡眠呼吸障碍、周期性肢体运动、不宁腿综合征、快速眼动睡眠行为障碍、失眠和昼夜节律紊乱。
经鼻喷雾剂用于将药物局部递送到鼻腔或全身。它们被局部用于治疗病症例如鼻腔阻塞和过敏性鼻炎。在某些情况下，经鼻递送途径对于全身疗法是优选的，因为它提供了注射或药丸的良好替代方案。物质可以通过鼻子极其快速地直接吸收。许多药物以经鼻喷雾剂的形式存在，用于全身施用(例如镇静镇痛药、治疗偏头痛、骨质疏松症和恶心)。其他应用包括激素替代疗法、阿尔茨海默病和帕金森病的治疗。经鼻喷雾剂通常被认为是一种更有效的药物输送方式，有可能用于穿越血脑屏障。
除了治疗一种或多种睡眠障碍之外，据信本发明组合物还适合为受试者提供放松，特别是紧张或甚至恐惧，特别是非理性恐惧。实例可以包括例如在公共交通，在飞机、火车、公共汽车或汽车中的乘客的使用者情景中，例如运输情景，其中受试者想要放松和/或睡觉，但由于焦虑而受到阻碍。另外的状况和/或实例可以包括时差反应、焦虑和/或在不寻常情况下入睡困难，不寻常情况例如旅行时，例如不在家里睡觉，例如在公共汽车、汽车、火车、飞机、轮船的运输期间，在酒店、养老院、监狱、或在医院、收容所等，以及在服兵役期间等。在一些实施方式中，本发明组合物在与帕金森病、多发性硬化症(MS)、肌肉痉挛、焦虑、抑郁、阿尔茨海默病、癫痫、疼痛缓解、和/或神经保护作用相关的病症中提供积极效果和/或治疗。
在第一方面，本发明涉及一种组合物，其包含按重量计：5-30％大麻油；0.1-5.0％大麻二酚(CBD)和/或大麻酚(CBN)；0.01-1.0％薰衣草油；30-95％(或至多100％)芝麻油；和0.1-5.0％维生素E和/或生育酚当量。
该组合物可以配制用于经鼻应用，例如作为经鼻喷雾剂。
“大麻籽油”或“大麻油”是通过压榨大麻种子而获得的。它富含健康的油脂和脂肪酸，作为治疗皮肤问题和压力等一系列疾病的药物而广受欢迎。它还可能含有有助于降低阿尔茨海默病和心血管疾病等疾病风险的特性。大麻油还可以减少体内的炎症。大麻油含有大量ω-6和ω-3脂肪，以及所有九种必需氨基酸。大麻种子还含有以下化合物：维生素C、钙、铁、ω-3脂肪酸、γ亚麻酸、精氨酸、镁和B族维生素。大麻油可包含另外的化合物，其中包括大麻素，但仅含量非常低或微量。
“大麻二酚”或“CBD”，CAS号3956-29-1，是一种常用的大麻素，用于治疗多种疾病，包括失眠。与例如四氢大麻酚(THC)和四氢次大麻酚(THCV)相反，CBD被认为是大麻中发现的多种非精神活性大麻素之一。
“大麻酚”或“CBN”，CAS号521-35-7，是一种大麻素，已被证明可以作为助睡剂或镇静剂有效地帮助，调节免疫系统，并缓解多种疾病引起的疼痛和炎症，包括失眠、关节炎和克罗恩病。据信它具有轻微的精神活性，仅在大麻(cannabis)中发现微量。
“薰衣草精油”或“薰衣草油”用于例如芳香疗法中。通常，薰衣草油是通过蒸汽蒸馏薰衣草(Lavandula angustifolia)花来生产的。这种油促进放松，据信可以治疗焦虑、真菌感染、过敏、抑郁、失眠、湿疹、恶心和经期痉挛。
“芝麻油”是用压榨芝麻而成的食用油。芝麻油还可用于多种治疗和疾病。据信芝麻油具有抗真菌、抗病毒和抗炎特性。此外，它还含有抗氧化剂例如芝麻酚和芝麻素酚。
“维生素E”是一组八种脂溶性化合物，其中包括四种生育酚和四种生育三烯酚。生育酚和生育三烯酚均以α-、β-、γ-和δ-形式存在，具体取决于色原烷醇环上甲基的数量和位置。维生素E是细胞抗氧化防御系统中主要的脂溶性抗氧化剂，并且完全从饮食中获取。维生素E具有促进健康的特性，这归因于其抗氧化作用以及稳定细胞膜和促进皮肤屏障功能恢复的能力。通常，不同维生素E异构体的维生素E活性在本文中以“α-生育酚当量”或简称为“生育酚当量”(“TE”)表示。1个TE是1mg RRR-α-生育酚(d-α-生育酚)的活性。根据联合国粮食及农业组织的规定，例如β-生育酚应乘以0.5，γ-生育酚应乘以0.1，α-生育三烯酚应乘以0.3。
在一些实施方式中，组合物包含5-30％、10-20％或～16％大麻油。
在一些实施方式中，组合物包含0.1-5.0％、0.2-2.0％或～0.4％CBD。
在一些实施方式中，组合物包含0.1-5.0％、0.2-2.0％或～0.8％CBN。
在一些实施方式中，组合物包含0.01-1.0％、0.02-0.5％或～0.03％薰衣草油。
在一些实施方式中，组合物包含30-95％、50-90％或～82％芝麻油。
在一些实施方式中，组合物包含0.1-5.0％、0.2-1.0％或～0.55％维生素E和/或生育酚当量。
因此，在一些实施方式中，提供的组合物包含按重量计：
i.5-30％、10-20％或～16％大麻油；
ii.0.1-5.0％、0.2-2.0％或～0.4％大麻二酚(CBD)；和/或0.1-5.0％、0.2-2.0％或～0.8％大麻酚(CBN)；
iii.0.01-1.0％、0.02-0.5％或～0.03％薰衣草油；
iv.30-95％、50-90％或～82％芝麻油；和
v.0.1-5.0％、0.2-1.0％或～0.55％维生素E和/或生育酚当量。
包含CBD、CBN、或CBD和CBN的此类组合物可以，或被配制用于经鼻应用，例如用于通过适当的方式施用合适的、优选限定的量，适当的方式例如通过喷雾，例如通过使用鼻喷雾瓶。通常，该组合物在本文中通常称为“经鼻喷雾组合物”，或简称为“经鼻组合物”；这两个术语可以互换使用。
在一些实施方式中，经鼻组合物包含CBN和CBD两者。令人惊奇且出乎意料地，包含比CBD更多的CBN的组合物显示出更好的效果。因此，在一些实施方式中，CBN:CBD按重量计比率大于1。
在一些实施方式中，CBN:CBD比率可以在10:1-5:1；5:1-4:1；4:1-3:1；3:1-2:1；或2:1-1.1的范围内。在一些实施方式中，CBN:CBD比率为约10:1、～9:1、～8:1、～7:1、～6:1、～5:1、～4:1、～3.5:1、～3:1、～2.5:1、～2:1、～1.5:1、～1.25:1、～1.2:1、～1.15:1或～1.1:1。在一些实施方式中，CBN:CBD比率在2.5:1-1.5:1、2.25:1.75、2.2-1.8、2.1-1.9或约2:1的范围内。在一些实施方式中，CBN:CBD比率在5:1至1:1、4:1至1.1:1、3:1至1.1:1、2.5:1至1.1:1、2.2:1至1.1:1、2至1.1、1.75:1、1.5:1、1.25:1或1.15至1的范围内。在一些实施方式中，CBN与CBD的比率为约3:1-1.5:1、2.5:1.75、2.2-1.8、2.1:1:9或约2:1。
据信例如3:1-1.5的比率在治疗例如睡眠障碍、和/或本文公开的一种或多种其他病症方面提供了两种大麻素的良好平衡。
在一些实施方式中，经鼻组合物可以包含生理活性量的一种或多种另外的大麻素，例如一种或多种精神活性大麻素和/或一种或多种非精神活性大麻素。此类另外的大麻素可以例如选自以下的一种或多种：THC(四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol))、THCA(四氢大麻酚酸(tetrahydrocannabinolic acid))、CBDA(大麻二酚酸(cannabidiolicacid))、CBG(大麻萜酚(cannabigerol))、CBC(大麻色烯(cannabichromene))、CBL(大麻环酚(cannabicyclol))、CBV(次大麻酚(cannabivarin))、THCV(四氢次大麻酚(tetrahydrocannabivarin))、THCP(四氢大麻庚酚(tetrahydrocannabiphorol))、CBDV(次大麻二酚(cannabidivarin))、CBCV(次大麻色酚(cannabichromevarin))、CBGV(次大麻萜酚(cannabigerovarin))、CBGM(大麻萜酚单甲醚)、CBE(大麻艾尔松(cannabielsoin))、CBT(大麻二吡喃环烷(cannabicitran))，包括其任何组合。在一些实施方式中，一种或多种大麻素以非生理显著量存在，例如大麻油、CBN和/或CBD的一种或多种中的杂质。通常，就以下任一者而言：总组合物、大麻油、CBN或CBD，杂质以小于所述一种或多种另外的大麻素的1.5％、1.0％、0.5％、0.2％或0.1％存在。
在一些实施方式中，组合物因此可包含0.1-5.0％CBN和/或CBD，其中组合物、CBN、CBD和/或大麻油(x)不包含，(y)不包含生理活性量的，和/或(z)包含小于2.0、1.5、1.0、0.5、0.2或0.1％(w/w)的一种或多种另外的大麻素，例如选自以下的一种或多种大麻素：THC、THCA、CBDA、CBG、CBC、CBL、CBV、THCV、THCP、CBDV、CBCV、CBGV、CBGM、CBE和CBT。
而且，CBDV、CBDA、CBG、THC和/或THCV中的一种或多种的低含量可以指示CBD和/或CBN对于本发明的组合物具有足够的纯度。
具有足够纯度的合适的大麻油、CBD和/或CBN可以例如源自www.enecta.com。
在一些实施方式中，CBD是“结晶”或“纯”CBD，例如粉末形式的CBD，具有至少98％的纯度，并且包含小于1.5％(w/w)的CBDV、CBG和/或CBN，和小于0.05％的THC。
在一些实施方式中，CBN是“结晶”或“纯”CBN，例如粉末形式的CBN，具有至少98％的纯度，并且包含小于1.5％(w/w)的CBDV、CBG和/或CBD，和小于0.05％的THC。
在一些实施方式中，组合物和/或大麻油包含按重量计≤0.2％或≤0.05％的CBDV。通常，低含量的CBDV和/或另外的大麻素是理想的。
在一些实施方式中，组合物和/或大麻油包含按重量计≤0.2％或≤0.05％的CBDA。通常，低含量的CBDA和/或另外的大麻素是理想的。
在一些实施方式中，组合物和/或大麻油包含按重量计≤0.5％或≤0.025％的CBG。通常，低含量的CBG和/或另外的大麻素是理想的。
在一些实施方式中，组合物和/或大麻油包含按重量计≤0.05％或≤0.020％的THC。通常，低含量的THC或THCV和/或另外的大麻素，特别是精神活性大麻素是期望的。
如上所述，组合物可以包含或可以不包含另外的大麻素，在一些实施方式中，此类另外的大麻素是精神活性大麻素，例如THC和/或THCV；和/或与CB1受体结合的大麻素。在一些实施方式中，另外的大麻素是非精神活性大麻素，例如选自以下的一种或多种大麻素：THCA、CBDA、CBG、CBC、CBL、CBV、THCP、CBDV、CBCV、CBGV、CBGM、CBE和CBT；和/或不与CB1受体结合的大麻素。在一些实施方式中，另外的大麻素选自以下的一种或多种：THC、THCA、CBDA、CBG、CBC、CBL、CBV、THCV、THCP、CBDV、CBCV、CBGV、CBGM、CBE和CBT，包括其任何组合。
常规的经鼻喷雾剂包含盐，例如生理盐水溶液，和/或约0.9％的氯化钠。相比之下，在一些实施方式中，组合物不包含氯化钠(盐水)，和/或包含小于0.1或0.05％(w/w)的NaCl。
同样，常规经鼻喷雾剂包含水。相比之下，在一些实施方式中，组合物不包含水，例如添加的水，和/或少于1.0、0.5或0.1％(w/w)的水。
令人惊奇且出乎意料地，本文所公开的不含NaCl和/或水的经鼻喷雾剂不仅提供了良好的结果，而且使用起来也令人愉快。
在一些实施方式中，大麻油包含按重量计≤0.2％或≤0.05％的CBDV；按重量计≤0.2％或≤0.05％的CBDA；按重量计≤0.5％或≤0.025％的CBG；和按重量计≤0.05％或≤0.020％的THC。
在一些实施方式中，薰衣草油具有CAS号8000-28-0和INCI名称：薰衣草油(LAVANDULAANGUSTIFOLIAOIL)。在一些实施方式中，薰衣草油包含(按重量计)：～0.05％香豆素，CAS号91-64-5；～0.40％香叶醇，CAS号106-21-1；～0.5％D-柠檬烯，CAS号5989-27-5；～30％芳樟醇，CAS号78-70-6；和VOC-CH含量为～1％。在一些实施方式中，薰衣草油包含以下的一种或多种：～0.05％香豆素，CAS号91-64-5；～0.40％香叶醇，CAS号106-21-1；～0.5％D-柠檬烯，CAS号5989-27-5；和/或～30％芳樟醇，CAS号78-70-6。合适的薰衣草油可以例如由www.voegele-ingredients.de提供。
在一些实施方式中，芝麻油为精炼油，其规格如下：酸≤0.5，过氧化值≤10.0，不皂化物≤2％(w/w)，碱性物质≤0.1，水≤0.1％。关于甘油三酯组合物，在一些实施方式中，精炼芝麻油包含(按重量计):LLL 7-19％LLL、13-30％OLL、5-9％PLL、12-23％OOL、6-14％POL、5-16％OOO、2-8％SOL和2-10％POO。将脂肪酸基指定为亚油酸(L)、油酸(O)、棕榈酸(P)和硬脂酸(S)。所用甘油三酯的缩写为：甘油三亚油酸酯(LLL)、1,2-二亚油酰-3-油酰-rac-甘油(OLL)、1,2-二亚油酰-3-棕榈酰-rac-甘油(PLL)、1,2-二油酰-3-亚油酰-rac-甘油(OOL)、1-棕榈酰-2-油酰-3-亚油酰-rac-甘油(POL)、三油酰甘油酯(OOO)、1-亚油酰-2-油酰-3-硬脂酰-rac-甘油(SOL)和1,2-二油酰-3-棕榈酰-rac-甘油(POO)。合适的芝麻油例如可从www.oelmuehle-hartmann.de获取。
在一些实施方式中，大麻油、薰衣草油和芝麻油如上文所指定。在本发明的上下文中，即当以适当的量提供时，例如本文所指定的量，据信使用此类组合物可提供具有令人满意的性质的产品。
在一些实施方式中，合适的组合物的特征还可以在于以下特征中的一个或多个或全部：(a)CBD的浓度低于CBN(例如，比率为约1:2)；(b)溶解在大麻油中的CBD浓度为1-10％或2-5％*；(c)大麻油中溶解的CBN浓度：2-20％，或4-10％；(d)不含生理活性量的另外的大麻素，特别是THC或其他精神活性成分；(d)没有盐水和/或醇。
在一些实施方式中，CBD和/或CBN可以溶解在芝麻油、大麻油和薰衣草油的一种或多种中，因此不仅溶解在大麻油中。
通常，优选非致幻性大麻素，以避免在使用包含此类化合物的组合物或用包含此类化合物的组合物治疗时产生不期望的副作用，特别是当它们以生理活性量存在时。
本文可公开进一步合适的浓度和/或浓度范围。
关于用于制备或配制包含CBD的组合物的CBD，在一些实施方式中，用于提供组合物的CBD是结晶的。在一些实施方式中，CBD是“A型CBD”。通常，与“B型CBD”相比，“A型CBD”的使用和/或存在是优选的。
在一些实施方式中，用于提供如上文所公开的组合物的CBD的特征在于某些特征，例如晶体结构、类型和/或构象。发明人已观察到这一点，参见例如实施例10，令人惊讶且出乎意料地，具有针状晶体结构(＝晶体结构A；参见图1)的CBD似乎比具有不同晶体结构、非针状结构、也称为本文中的“束状”或“簇状”(＝晶体结构B；参见图2)的CBD显著更有效。
在一些实施方式中，CBD在结晶时具有针状晶体结构或能够形成针状晶体结构。在一些实施方式中，晶体结构A(或能够形成针状晶体)的CBD的效力基于重量/重量是晶体结构B(或能够形成簇/束状晶体)的CBD的至少1.5、2、3、4、5、7.5、10、15或20倍。
晶体结构A的CBD，或能够形成针状晶体的CBD，在本文中也称为“A型CBD”，而晶体结构B的CBD，或能够形成“束状”或“簇状”晶体的CBD被称为“B型CBD”。在一些实施方式中，CBD是“A型CBD”。通常，与“B型CBD”相比，优选使用“A型CBD”。
可以推测，如果CBD需要处于活性形式，则需要此类一种或多种特定构象，以便在施用给受试者时(例如在局部制剂中)具有活性。缺乏活性或效力也可能是由于较低的摄入率和/或难以穿过皮肤造成的。
不受任何理论的束缚，据信晶体结构的差异可能是由不同的分子结构(例如不同的构象)引起的。这可以例如，由于受试者的身体未能识别“错误”的CBD构象等。可以想象，CBD晶体结构的差异是由不同的提取过程造成的。具体地，图1中公开的CBD是通过提取方法提供的，包括用异丙醇提取、蒸馏和用庚烷结晶(参见例如实施例9)，而图2中公开的CBD是通过临界CO2萃取提供的。
通常，结晶CBD可以通过本领域已知的方法和技术提供，例如通过US10413845和/或US10414709中公开的方法。
简而言之，结晶CBD可以通过基本由以下组成的方法从汉麻(hemp)或大麻(Cannabis sativa)中提供：
-使用例如异丙醇提取汉麻或大麻，产生富含大麻素、THC、CBD和萜烯的提取物
-蒸发提取物的溶剂部分以产生基本上不含溶剂的提取物
-蒸馏基本上不含溶剂的提取物以分离CBD，以及
-结晶蒸馏的、分离的CBD，产生结晶的、分离的CBD，并且如果需要，可以使用合适的有机溶剂(例如烷烃，例如庚烷)进行一次或多次重结晶，通常紧随其后的是
-去除溶剂，通过例如真空干燥，以除去挥发性残留物。
因此，在一些实施方式中，用于配制和/或提供局部组合物的CBD晶体是针状晶体，例如图1中所示的晶体。同样，在一些实施方式中，在局部组合物的配制中使用的CBD晶体不是簇状或束状的，例如类似于图2中所示晶体的晶体。
在一些实施方式中，用于提供和/或配制局部组合物的CBD晶体不是通过包括临界CO2萃取的提取方法提供的。
在一些实施方式中，通过包括用C3-C4醇(例如异丙醇)提取和用C6-C8烷烃(例如庚烷)的一个或多个结晶步骤的方法来提供在局部组合物的提供和/或配制中使用的CBD晶体。在一些实施方式中，C3-C4醇是异丙醇。在一些实施方式中，C6-C8烷烃是庚烷。在一些实施方式中，C3-C4醇是异丙醇，并且C6-C8烷烃是庚烷。据信这种组合提供了质量令人满意的CBD晶体，例如抑制剂的不存在或减少和/或CBD的所需构象。
在一些实施方式中，当通过包括CO2萃取、特别是临界CO2萃取和使用C6-C8烷烃(例如庚烷)的一个或多个结晶步骤的方法提供CBD晶体时，可以获得合适的CBD组合物或产品。
从表1可以看出，A型和B型CBD的大麻素谱非常相似。
表1晶体结构A与晶体结构B的CBD分析
大麻素谱 A型 B型
CBD 99.33％ 98.60％
CBDV 0.39％ 0.19％
CBDA 0.01％ n.d.
CBG n.d. n.d.
CBN 0.04％ n.d.
THC n.d. n.d.
n.d.未检测到；A型CBD源自Enecta，B型CBD源自Pharma Hemp
然而，也可以想象，晶体结构的差异可能与不同的提取过程相关并且由不同的提取过程引起。不同的晶体结构还可以指示不同浓度的“CBD抑制剂”和/或不同浓度的“CBD增强剂”。在一些实施方式中，萜烯，例如天然存在的萜烯，特别是在植物例如大麻(Cannabissativa)中发现的萜烯，充当CBD抑制剂，这是不期望的。
因此，在一些实施方式中，晶体结构B的CBD，别名“B型CBD”，可以通过有机提取步骤和/或重结晶步骤转化为晶体结构A的CBD，别名“A型CBD”(和/或能够形成晶体结构A的CBD)。在此类实施方式中，可以想象，晶体结构的变化与抑制剂的存在有关，抑制剂在额外的提取和/或结晶步骤中显著减少。或者，有机提取步骤可能会改变CBD的构象，使其再次变得更加活跃。在一些实施方式中，用庚烷重结晶可以将B型CBD转变为A型CBD。
在一些实施方式中，晶体结构B的CBD已通过临界CO2萃取提供，例如由www.pharma-hemp.com提供的CBD晶体和/或遵循与所述制造商类似的提取方案。
在一些实施方式中，萜烯和/或萜类化合物，特别是大麻萜烯或在本文公开的包含CBD的局部组合物中的存在提供了一种或多种不期望的作用，例如以下的一种或多种：降低了效率或效力，无法或降低识别CBD的能力，需要更高的CBD制剂才能获得类似的效果，增加制剂中的非CBD大麻素。在一些实施方式中，所述组合物包含按重量计0.0001％或更少、0.001％或更少、0.01％或更少、或0.1％或更少的萜烯，特别是大麻萜烯。
在一些实施方式中，结晶CBD不包含显著量的萜烯，例如按重量计小于0.1％、小于0.05％、小于0.02％、小于0.01％、小于0.005％、小于0.002％、小于0.001％的萜烯。
还可以想象其它植物成分，例如萜类化合物，也可以充当抑制剂。在一些实施方式中，萜类化合物例如大麻萜类化合物的存在可能是不期望的。在一些实施方式中，结晶CBD不包含显著量的萜类化合物，例如按重量计小于0.1％、小于0.05％、小于0.02％、小于0.01％、小于0.005％、小于0.002％、小于0.001％的萜类化合物。
在一些实施方式中，在本文公开的包含CBD的组合物中使用具有或能够提供晶体结构A的晶体(如图1中所示)的CBD提供了积极效果，例如以下的一种或多种：提高了效率，减少制剂中CBD总量的可能性，受试者需要更少的鼻内制剂来达到相同的效果，改善受试者身体的识别和/或CBD摄入，减少制剂中的非CBD大麻素和/或其它杂质。
通常，可以使用本领域已知的方法和程序来提供根据第一方面的组合物。在一些实施方式中，可以如第二方面和/或实施例中所示提供根据第一方面的组合物。
在一些实施方式中，CBD是“A型CBD”。通常，相比于“B型CBD”，优选使用“A型CBD”。
实施例中还公开了涉及根据本发明的不同组合物的进一步实施方式。
在第二方面，本发明涉及一种用于提供根据第一方面的用于经鼻应用的组合物的方法。此类方法可以包括以下步骤或行动：(i)提供包含CBD和/或CBN的大麻油；(ii)提供薰衣草油、芝麻油和维生素E(例如维生素E油)；和(iii)将步骤(i)的大麻油与步骤(ii)的成分混合；以及任选地(iv)将步骤(iii)的组合物等分到一个或多个容器中，例如适于每喷提供50-350μl、100-250μl或约160μl的经鼻泵喷雾瓶。
在一些实施方式中，CBD是“A型CBD”。通常，相比于“B型CBD”，优选使用“A型CBD”。
在一些实施方式中，公开了一种用于提供根据前述权利要求中任一项的用于经鼻应用的组合物的方法，其包括以下步骤或行动：
i.提供包含CBD和/或CBN的大麻油；
ii.提供薰衣草油、芝麻油和维生素E(例如维生素E油)；和
iii.将步骤(i)的大麻油与步骤(ii)的成分混合；以及任选地
iv.将步骤(iii)的组合物等分到一个或多个容器中，例如适于每喷提供50-350μl、100-250μl或约160μl的经鼻泵喷雾瓶。
在一些实施方式中，等分试样大小与市场上的常规经鼻喷雾剂相当。在一些实施方式中，等分试样大小是1-20、2-15、3-12或5-10ml。
或者，CBD和/或CBN可以溶解在大麻油、芝麻油和/或薰衣草油的一种或多种中。在一些实施方式中，CBD和/或CBN溶解在芝麻油或包含大麻油和/或芝麻油以及任选的薰衣草油的油混合物中。
通常，据信保护组合物免受电磁辐射例如UV或可见光增加可储存性，例如当在室温下储存时。这可以通过本领域已知的手段来提供，例如不透光包装。在一些实施方式中，容器提供免受UV和/或可见光的保护。
在第三方面，本发明涉及一种组合物，例如用于鼻内应用的组合物，其通过根据第二方面的方法提供。
在第四方面，本发明涉及一种容器，其包含根据第一、第三、第七或第八方面的组合物，例如用于鼻内应用的组合物。在一些实施方式中，例如容器可以是经鼻泵喷雾瓶，例如或类似于通常出售的鼻喷雾瓶，例如，“Nasivin”，包含盐酸羟甲唑啉，例如10ml等。
在一些实施方式中，容器为组合物提供光和/或UV保护。
在一些实施方式中，容器是经鼻泵喷雾瓶，例如用于每个鼻孔每喷施用50-350μl、100-250μl或约160μl的泵瓶。
在一些实施方式中，容器适于容纳体积为1-20、2-15、3-12或5-10ml的用于经鼻应用的组合物。
在第五方面，本发明涉及一种试剂盒，其包括根据第四方面的容器，并且任选地包括使用说明书。
在一些实施方式中，试剂盒包括用于所述容器的包装，例如纸盒等，和/或使用说明书。
为了提供光和/或UV保护，在一些实施方式中，包装可以提供光和/或UV保护。因此，在一些实施方式中，容器和/或包装可以提供免受UV和/或可见光的保护。
在第六方面，本发明涉及一种用于治疗受试者的方法，其包括鼻内应用或施用本文公开的组合物，例如根据第一、第三、第七或第八方面的组合物。
在一些实施方式中，所述组合物的施用可以按照以下使用说明进行：经鼻喷雾剂每次喷雾(或“喷”)递送目标剂量(例如160μl)，手动操作通过将柱塞底座压向凸缘直至停止以递送内容物。使用经鼻喷雾剂：(1)闭合未接受药物的鼻孔。通过轻轻按压鼻子的那一侧即可做到这一点。(2)将瓶尖轻轻插入另一个鼻孔。(3)当挤压瓶子时通过该鼻孔深呼吸(将柱塞底座压向凸缘直至停止)，然后鼻内喷一喷。(4)对另一个鼻孔重复步骤1-4。在一些实施方式中，如果需要较大剂量，则可能需要每个鼻孔多于1喷。通常，使用两个鼻孔进行经鼻组合物的施用。或者，也可以仅使用一个鼻孔进行应用。
在一些实施方式中，受试者是动物或人。
在一些实施方式中，受试者是婴儿、儿童、青少年、成年人或老年人。
在一些实施方式中，剂量方案是每个鼻孔中50-350μl、100-250μl或约160μl。所述应用通常在两个鼻孔中进行。或者，也可以仅使用一个鼻孔进行应用。然后建议将剂量/体积加倍。
在一些实施方式中，剂量方案为通常包括两个鼻孔的每次应用总计0.5-5、1.5-3.5或约2.8mg CBN。所述应用通常在两个鼻孔中进行。或者，也可以仅使用一个鼻孔进行应用。
在一些实施方式中，剂量方案为通常包括两个鼻孔的每次应用总计0.5-4、0.8-1.8或约1.4mg CBD。所述应用通常在两个鼻孔中进行。或者，也可以仅使用一个鼻孔进行应用。
在一些实施方式中，剂量方案是通常包括两个鼻孔的每次应用总计0.5-5、1.5-3.5或约2.8mg CBN和总计0.5-4、0.8-1.8或约1.4mg CBD。所述应用通常在两个鼻孔中进行。或者，也可以仅使用一个鼻孔进行应用。
在一些实施方式中，受试者患有与以下相关的睡眠障碍：失眠、打鼾、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠通气不足、不宁腿综合征、磨牙症、发作性睡病、说梦话、梦游和/或其他无意识行为、噩梦和/或夜惊、快速眼动行为障碍。
在一些实施方式中，治疗还可以涉及诸如时差反应、焦虑和/或在不寻常情况下入睡困难的病症，例如旅行时，例如不在家里睡觉，例如在公共汽车、汽车、火车、飞机的运输期间，在酒店、养老院、寄宿学校、监狱、或在医院、收容所等，以及在服兵役或类似服役期间。在一些实施方式中，本发明的组合物在与帕金森病、多发性硬化症(MS)、肌肉痉挛、焦虑、抑郁、阿尔茨海默病、癫痫、疼痛、疼痛缓解和/或需要神经保护作用的神经系统疾病相关的病症中提供积极效果和/或治疗。
关于根据本发明的治疗的效果，这可以包括，特别但不排他地涉及睡眠障碍和/或焦虑，此类效果可以包括以下的一种或多种：
-施用后10-15分钟内的积极效果
-增加连贯睡眠
-减少在预定睡眠期间醒来的次数
-第二天的精神抖擞感增加
-受试者没有感觉被投放麻醉药
-减少困倦
-增加深度睡眠
-提高生活质量
-不会使人昏昏沉沉
-睡前10-15分钟在每个鼻孔应用一喷就足够了
-使肌肉放松
-平静身心
-减少噩梦，
包括其任何组合。
进一步期望的效果可以包括可通过本领域常见的手段检测的一种或多种可测量的模式或行为，例如通过多导睡眠图和/或体动记录仪(参见例如实施例8)。
在第七方面，本发明涉及根据第一、第三或第八方面的组合物，其用作药物和/或治疗剂。这可以包括治疗一种或多种睡眠障碍，例如和/或与以下一种或多种相关：失眠；打鼾；阻塞性睡眠呼吸暂停；睡眠通气不足；不宁腿综合症；磨牙症；发作性睡病；说梦话、梦游和/或其他无意识行为；噩梦和/或夜惊；和/或快速眼动行为障碍。在一些实施方式中，这也可涉及本文所公开的病症和/或效果，例如根据第六方面。
在第八方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含根据第一、第三或第七方面的组合物或基本上由根据第一、第三或第七方面的组合物组成，任选地包含一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在第九方面，本发明涉及一种包含CBD的组合物，例如鼻内组合物和/或用于鼻内应用的组合物，其中制剂中使用的CBD是结晶的和/或“A型CBD”。在一些实施方式中，所述组合物是如第一、第三、第七或第八方面中公开的组合物。在一些实施方式中，CBD是A型(例如针状晶体)和/或能够形成针状晶体。如本文所公开的，例如在第一方面和/或实施例中。
在第十方面，本发明涉及一种剂量方案，其包括施用组合物，例如CBD-包含组合物和/或包含CBD的组合物，例如本文公开的鼻内组合物，例如根据第一、第三、第七、第八或第九方面的鼻内组合物。在一些实施方式中，CBD是“A型”A(例如针状晶体)和/或能够形成针状晶体，如本文所公开的，例如在第一方面和/或实施例中。
在以下部分中进一步举例说明本发明。然而，这些实施例不应被解释为限制本发明。
实施例
实施例1-提供经鼻睡眠组合物
通常，可以使用本领域常规的方法和设备来配制组合物。
除非另有说明，百分比为％按重量计。
通常，除非另有说明，结晶CBD均来自Enecta。
提供包含CBD和/或CBN的大麻油，例如通过在大麻油中添加适量的CBD和/或CBN。以所需量(按重量计)提供薰衣草油、芝麻油和维生素E(例如维生素E油)并混合包含CBD和/或CBN的大麻油。将组合物等分到合适的容器中，例如经鼻泵喷雾瓶，并避光保存。优选地，将组合物储存在防紫外线和防光的容器中。为了长期储存，将组合物储存在10-25摄氏度下。
关于用于组合物A的包含CBD和CBN的大麻油，分析证书包含以下详细信息：产品：2.5％CBD 5％CBN大麻油，分析编号20072002，产品批号Q0720L-0；黄绿色油状；分析日期2020年7月23日；
测试结果和规定限值：
测定(HPLC)CBD 2.48％2.5±0.50％；CBN 5.07％5.0±0.50％；
有关物质(％)：CBDV 0.03％≤0.20％；CBDA 0.02％≤0.20％；CBG 0.01％≤0.50％；THC 0.01％≤0.05％；
进一步分析：KF 0.1％≤0.5％；颜色(420nm)0.108AU≤0.300AU；总灰分0.08％≤0.30％；密度0.932g/ml≤0.950g/ml；粘度52mPa≤150mPa；过氧化物9meq O2/kg≤15meqO2/kg；
重金属：砷持续ppm(Arsenic ongoing ppm)≤1.5ppm；镉持续ppm≤0.5ppm；汞持续ppm≤3.0ppm；铅持续ppm≤0.5ppm
微生物学：细菌总数35cfu/g≤1000cfu/g；酵母菌和霉菌30cfu/g≤100cfu/g；沙门氏菌：无/25g；大肠杆菌：无/10g；铜绿假单胞菌：无/1g；葡萄球菌凝固酶阳性：无/1g
对于其他CBD和/或CBN浓度，这些可以例如通过将适当量的CBD和/或CBN溶解在合适的油(例如大麻油)中来提供。CBD和CBD以粉末形式的“结晶”或“纯”CBD提供，具有至少98％的纯度，并且包含小于1.5％(w/w)的CBDV、CBG和/或CBN，和小于0.05％的THC。
制剂A-“CBN+CBD”(0.42％CBD和0.85％CBN)：
*成分中活性化合物的％
**0.4g生育酚相当于1g维生素E油
制剂B-“CBD,无CBN”(0.42％CBD)：
制剂包含使用类似于制剂A中所用的大麻油，但不包含任何显著量的CBN。
/>
*成分中活性化合物的％
**0.4g生育酚相当于1g维生素E油
制剂C-安慰剂
*成分中活性化合物的％
**0.4g生育酚相当于1g维生素E油
实施例2-经鼻睡眠组合物的应用/使用
根据向测试受试者提供的说明，通过“鼻喷雾”进行鼻内施用的不同制剂：
经鼻喷雾剂每次喷雾的目标剂量为160μl，手动操作通过将柱塞底座压向凸缘直至停止以递送内容物。
使用经鼻喷雾剂：
1.闭合未接受药物的鼻孔。通过轻轻按压鼻子的那一侧即可做到这一点。
2.将瓶尖轻轻插入另一个鼻孔。
3.当挤压瓶子时通过该鼻孔深呼吸(将柱塞底座压向凸缘直至停止)，然后鼻内喷一喷。
4.对另一个鼻孔重复步骤1-4。
如果需要，可以通过重复步骤3来提供多次剂量。
实施例3-睡眠研究的纳入和排除标准：
纳入标准：
18至60岁男性和女性
一般健康，患有以下轻度至中度形式的以下睡眠障碍(SD)之一：(1)失眠，(2)打鼾，(3)阻塞性睡眠呼吸暂停，(4)睡眠通气不足，(5)不宁腿综合症，(6)磨牙症，(7)发作性睡病，(8)说梦话、梦游和其他无意识行为，(9)噩梦和夜惊，以及(10)快速眼动行为障碍。
受试者睡眠不足超过1个月，定义为根据历史记录和/或客观设备(手腕活动监测器和睡眠日志)有规律的睡眠少于或等于约6.5小时/晚。
纳入标准：有效性研究扩展的外部比较对象必须符合上述标准。
排除标准：诊断出的睡眠障碍包括：(a)慢性失眠；(b)未经治疗的睡眠呼吸障碍(严重程度的睡眠呼吸暂停[使用标准化测量标准]，或诊断为UARS[上气道阻力综合征]，这会损害增加睡眠时间[干预组]或维持睡眠时间[对照组]的能力；(c)中枢性呼吸暂停；(d)体重不稳定(过去6个月内BMI自发下降超过5％)；目前正在参加减肥计划；(e)未经治疗或未控制的糖尿病；(f)严重不受控制的高血压；(f)其他慢性器官疾病诊断，包括：慢性阻塞性肺病(COPD)、需要治疗的慢性心律失常以及与睡眠相关症状关联的胃食管疾病(g)药物：长期使用已知影响睡眠的处方药或非处方药(例如全身性类固醇，NSAID)；当前的抗惊厥疗法；(h)慢性疲劳综合征和纤维肌痛；(i)肢端肥大症、甲状腺功能减退症(除非使用稳定替代剂量的甲状腺激素)、库欣病或已知影响睡眠的其他内分泌失调；(j)控制不佳的重度抑郁症(接受稳定的药物抗抑郁治疗3个月且处于缓解状态且体重没有大幅增加的受试者符合资格)；(k)目前DSM-IV的其他诊断，包括：饮食失调，如神经性贪食症和暴食症；焦虑症，如创伤后应激障碍(PTSD)和惊恐发作；狂躁；和精神分裂症；(l)药物和药物滥用，例如过量饮酒或药物滥用或可能对依从性构成威胁的依赖；(m)轮班工人、倒班工人(晚上或夜晚工作)或长途通勤者(单程大于约90分钟)，经常在时区外旅行；从事可能需要特别警惕的职业，例如驾驶卡车、公共汽车或出租车；操作重型机械；是飞行员或空中交通管制员；(n)在研究期间可能搬到不同的地理区域；(o)睡眠伙伴会导致难以遵守研究要求；(p)怀孕和哺乳期；(o)更年期；(q)长期过量使用咖啡因(习惯性摄入量超过500mg/天)。
实施例4–测试结果(制剂A-C)
制剂A“CBN+CBD”
制剂B“CBD”
制剂C-“安慰剂”
/>
实施例5
根据实施例1提供具有不同比例和浓度的CBD和CBN的其他经鼻制剂。
适量的CBD和CBN溶解在大麻油中，基本上不含大麻素。
CBD和CBD以粉末形式的“结晶”或“纯”CBD提供，具有至少98％的纯度，并且包含小于1.5％(w/w)的CBDV、CBG和/或CBN，和小于0.05％的THC。
制剂D“CBN＝CBD”(0.42％CBD和0.42％CBN)
/>
*成分中活性化合物的％
**0.4g生育酚相当于1g维生素E油
制剂E“10CBD>CBN”(8.49％CBD和0.85％CBN)
*成分中活性化合物的％
**0.4g生育酚相当于1g维生素E油
制剂F(2.55％CBD)
*成分中活性化合物的％
**0.4g生育酚相当于1g维生素E油
制剂G“4CBD>CBN”(3.4％CBD和0.85％CBN)
*成分中活性化合物的％
**0.4g生育酚相当于1g维生素E油
制剂H“2CBD>CBN”(1.7％CBD和0.85％CBN)
*成分中活性化合物的％
**0.4g生育酚相当于1g维生素E油
实施例6-包含水和NaCl的制剂
制剂I(0.45CBD和0.87％CBN；0.91％NaCl)
实施例7-结果制剂D-I
制剂D-H的测试结果。
/>
制剂I的测试结果
该测试被终止，因为所有参与者都经历了制剂I(0.9％NaCl)对鼻孔的强烈刺激，其延长了入睡时间。
实施例8
多导睡眠图和/或体动记录仪是本领域常用的用于分析睡眠模式和/或行为的测试。当评估本文提出的睡眠制剂和/或递送途径的功效时，它们可以在实验中使用，例如通过比较有或没有治疗或不同治疗(例如根据本发明的一种或多种组合物)的睡眠模式/行为，采用常规治疗，任选地包括阴性对照和/或安慰剂。
实施例9-通过醇提取、蒸馏和结晶提供CBD
结晶CBD可以通过本领域已知的方法和技术提供，例如通过US10413845和/或US10414709中公开的方法。
简而言之，结晶CBD可以通过基本由以下组成的方法从汉麻或大麻(Cannabissativa)中提供：
用选自丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇和辛醇的溶剂提取汉麻或大麻以产生基本上由提取的汉麻或大麻组成的提取物，该提取的汉麻或大麻基本上由四氢大麻酚、萜烯或大麻二酚组成；
蒸发提取物的溶剂部分以产生基本上不含溶剂的包含CBD的提取物；
蒸馏基本上不含溶剂的提取物以分离CBD，以及
结晶蒸馏的、分离的CBD，产生结晶的、分离的CBD。
通常，如果需要，将结晶的、分离的CBD进行真空干燥，以除去挥发性残留物，特别是结晶或重结晶中使用的溶剂。
具体地，包括用异丙醇进行提取和通过使用庚烷进行结晶(包括一个或多个任选的重结晶步骤)、随后真空干燥的方法可以提供具有晶体结构A的CBD，即针状晶体。此外，此类CBD中不期望的化合物(例如萜烯)含量可以非常低。
GC色谱法或本领域已知的其它分析方法可用于监测该过程，例如以确保所需产物的高产率和/或高纯度。
关于原材料，包含例如2-3％的CBD的汉麻干燥并研磨，然后用异丙醇(例如食品级异丙醇)提取。
根据不同化合物的沸点或范围选择适当的反应的指导可以例如，在这里找到：_www.nwsci.com/customer/docs/SKUDocs/RMR/Technical％20Data_Extractions_03.28.18.pdf。
具有晶体结构A的CBD可以例如，从www.enecta.com提供，和/或遵循与所述制造商类似的提取和/或纯化方案。
实施例10-用不同结晶CBD配制的经鼻睡眠组合物的比较。
如本文所公开制备两种经鼻睡眠组合物，例如根据实施例1、5和/或7，唯一的区别在于制剂中使用的结晶CBD是A型(针状晶体；图1)或B型(束/簇状；图2)。
A型结晶CBD源自Enecta，而B型CBD源自Pharma Hemp。进一步的详细信息可以例如参见本发明的第一方面，例如表1。
当测试两种经鼻睡眠组合物时，令人惊讶且出乎意料地，可以看出和/或可以得出结论，A型CBD比B型CBD显著更活跃。

Claims (53)

1.一种组合物，其包含按重量计：
i.5-30％、10-20％或～16％大麻油；
ii.0.1-5.0％、0.2-2.0％或～0.4％大麻二酚(CBD)；和/或0.1-5.0％、0.2-2.0％或～0.8％大麻酚(CBN)；
iii.0.01-1.0％、0.02-0.5％或～0.03％薰衣草油；
iv.30-95％、50-90％或～82％芝麻油；和
v.0.1-5.0％、0.2-1.0％或～0.55％维生素E和/或生育酚当量。
2.根据权利要求1所述的组合物，其配制用于经鼻应用，例如经鼻喷雾剂。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其包含CBN和CBD，其中CBN:CBD按重量计比率大于1。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中CBN:CBD比率在5:1至1:1、4:1至1:1、3:1至1:1、2.5:1至1:1的范围内，或约2:1。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含生理活性量的一种或多种另外的大麻素，例如一种或多种精神活性大麻素和/或一种或多种非精神活性大麻素。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述一种或多种另外的大麻素选自以下的一种或多种：THC(四氢大麻酚)、THCA(四氢大麻酚酸)、CBDA(大麻二酚酸)、CBG(大麻萜酚)、CBC(大麻色烯)、CBL(大麻环酚)、CBV(次大麻酚)、THCV(四氢次大麻酚)、THCP(四氢大麻庚酚)、CBDV(次大麻二酚)、CBCV(次大麻色酚)、CBGV(次大麻萜酚)、CBGM(大麻萜酚单甲醚)、CBE(大麻艾尔松)、和CBT(大麻二吡喃环烷)，包括其任何组合。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其包含0.1-5.0％CBN和/或CBD，其中所述组合物、CBN、CBD和/或大麻油：
·不包含；
·不包含生理活性量的；和/或
·包含小于1.5、1.0、0.5、0.2或0.1％(w/w)的
一种或多种另外的大麻素，例如，权利要求6中的大麻素。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物和/或大麻油包含按重量计≤0.2％或≤0.05％的CBDV。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物和/或大麻油包含按重量计≤0.2％或≤0.05％的CBDA。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物和/或大麻油包含按重量计≤0.5％或≤0.025％的CBG。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物和/或大麻油包含按重量计≤0.05％或≤0.020％的THC。
12.根据权利要求5-11中任一项所述的组合物，其中另外的大麻素是精神活性大麻素，例如
-THC和/或THCV；和/或
-与CB1受体结合的大麻素。
13.根据权利要求5-12所述的组合物，其中另外的大麻素是非精神活性大麻素，例如
-选自以下的一种或多种大麻素：THCA、CBDA、CBG、CBC、CBL、CBV、THCP、CBDV、CBCV、CBGV、CBGM、CBE和CBT；和/或
-不与CB1受体结合的大麻素。
14.根据权利要求5-13中任一项所述的组合物，其中另外的大麻素选自以下的一种或多种：THC、THCA、CBDA、CBG、CBC、CBL、CBV、THCV、THCP、CBDV、CBCV、CBGV、CBGM、CBE和CBT，包括其任何组合。
15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物不包含氯化钠(盐水)，和/或包含小于0.1％或0.05％(w/w)的NaCl。
16.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物不包含添加的水，和/或小于1.0％、0.5％或0.1％(w/w)的水。
17.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述大麻油包含按重量计≤0.2％或≤0.05％的CBDV；按重量计≤0.2％或≤0.05％的CBDA；按重量计≤0.5％或≤0.025％的CBG；和按重量计≤0.05％或≤0.020％的THC。
18.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述薰衣草油通过薰衣草(Lavandula angustifolia)花的蒸汽蒸馏生产(CAS号8000-28-0)，并且包含～1％(按重量计)的VOC-CH含量；和任选的以下一种或多种：～0.05％香豆素，CAS号91-64-5；～0.40％香叶醇，CAS号106-21-1；～0.5％D-柠檬烯，CAS号5989-27-5；～30％芳樟醇，CAS号78-70-6。
19.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述芝麻油是具有以下规格的精炼油：酸≤0.5，过氧化值≤10.0，不皂化物≤2％(w/w)，碱性物质≤0.1，水≤0.1％；和/或包含按重量计的以下甘油三酯组合物：LLL 7-19％LLL、13-30％OLL、5-9％PLL、12-23％OOL、6-14％POL、5-16％OOO、2-8％SOL和2-10％POO，将脂肪酸基指定为亚油酸(L)、油酸(O)、棕榈酸(P)和硬脂酸(S)。
20.一种用于提供根据前述权利要求中任一项所述的用于经鼻应用的组合物的方法，其包括以下步骤或行动：
i.提供包含CBD和/或CBN的大麻油；
ii.提供薰衣草油、芝麻油和维生素E(例如维生素E油)；和
iii.将步骤(i)的大麻油与步骤(ii)的成分混合；以及任选地iv.将步骤(iii)的组合物等分到一个或多个容器中，例如适于每喷提供50-350μl、100-250μl或约160μl的经鼻泵喷雾瓶。
21.根据权利要求20所述的方法，其中等分试样大小为1-20、2-15、3-12或5-10ml。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述容器提供免受UV光和/或可见光的保护。
23.用于鼻内应用的组合物，其根据权利要求20-22中任一项所述的方法提供。
24.一种容器，其包含根据前述权利要求中任一项所述的用于鼻内应用的组合物。
25.根据权利要求24所述的容器，其中所述容器为所述组合物提供光和/或UV保护。
26.根据权利要求24或25所述的容器，其中所述容器是经鼻泵喷雾瓶，例如用于每个鼻孔每喷施用50-350μl、100-250μl或约160μl的泵瓶。
27.根据权利要求24-26中任一项所述的容器，其适合于容纳体积为1-20ml、2-15ml、3-12ml或5-10ml的用于经鼻应用的组合物。
28.一种试剂盒，其包括根据权利要求24-27中任一项所述的容器，并且任选地，包括使用说明书。
29.根据权利要求28所述的试剂盒，其包括用于所述容器的包装，例如纸盒等，和/或使用说明书。
30.根据权利要求28或29所述的试剂盒，其中包装提供光和/或UV保护。
31.一种用于治疗受试者的方法，其包括鼻内应用根据前述权利要求中任一项所述的组合物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述受试者是动物或人。
33.根据权利要求31或32所述的方法，其中所述受试者是婴儿、儿童、青少年、成年人或老年人。
34.根据权利要求31-33中任一项所述的方法，其中剂量方案为每个鼻孔中50-350μl、100-250μl或约160μl。
35.根据权利要求31-34中任一项所述的方法，其中剂量方案为通常包括两个鼻孔的每次应用总计0.5-5、1.5-3.5或约2.8mg CBN。
36.根据权利要求31-35中任一项所述的方法，其中剂量方案为通常包括两个鼻孔的每次应用总计0.5-4、0.8-1.8或约1.4mg CBD。
37.根据权利要求31-36中任一项所述的方法，其中所述受试者患有：
I.与以下相关的睡眠障碍：
i.失眠
ii.打鼾
iii.阻塞性睡眠呼吸暂停
iv.睡眠通气不足
v.不宁腿综合症
vi.磨牙症
vii.发作性睡病
viii.说梦话、梦游和/或其他无意识行为ix.噩梦和/或夜惊
x.快速眼动行为障碍；
II.与以下一种或多种相关的病症：时差反应、焦虑、在不寻常情况下入睡困难，例如旅行时，例如不在家里睡觉，例如在公共汽车、汽车、火车、飞机的运输期间，在酒店、养老院、寄宿学校、监狱、或在医院、收容所等，以及在服兵役或类似服役期间；和/或
III.与以下一种或多种相关的病症：帕金森病、多发性硬化症(MS)、肌肉痉挛、焦虑、抑郁、阿尔茨海默病、癫痫、疼痛和/或需要保护作用的神经病症。
38.根据权利要求1-19或23中任一项所述的组合物，其用作药物和/或治疗剂。
39.根据权利要求1-19、23或38中任一项所述的组合物，其用于治疗以下一种或多种：
i.失眠
ii.打鼾
iii.阻塞性睡眠呼吸暂停
iv.睡眠通气不足
v.不宁腿综合症
vi.磨牙症
vii.发作性睡病
viii.说梦话、梦游和/或其他无意识行为ix.噩梦和/或夜惊
x.快速眼动行为障碍；和/或
xi.权利要求37中的一种或多种病症。
40.根据权利要求1-19、23、38或39中任一项所述的组合物，其中治疗是权利要求31-37中任一项的治疗。
41.药物组合物，其包含根据权利要求1-19、23、38-40中任一项所述的组合物或基本上由其组成，任选地包含一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
42.根据前述权利要求中任一项所述的包含CBD的组合物。
43.根据权利要求42所述的组合物，其中用于提供所述包含CBD的组合物的CBD是结晶的。
44.根据权利要求42或43所述的组合物，其中在包含CBD的组合物的制剂中使用的CBD晶体是针状晶体，例如图1中所示的晶体。
45.根据权利要求42-44中任一项所述的组合物，其中在包含CBD的组合物的制剂中使用的CBD晶体不是簇状或束状的，例如类似于图2中所示晶体的晶体。
46.根据权利要求42-45中任一项所述的组合物，其中CBD晶体不通过包括临界CO2萃取的提取方法提供。
47.根据权利要求42-46中任一项所述的组合物，其中CBD晶体通过包括用C3-C4醇例如异丙醇进行提取和用C6-C8醇例如庚烷进行一个或多个结晶步骤的方法提供。
48.根据权利要求42-47中任一项所述的组合物，其中CBD晶体通过包括临界CO2萃取和用C6-C8烷烃例如庚烷进行一个或多个结晶步骤的方法提供。
49.根据权利要求47或48所述的组合物，其中C3-C4醇是异丙醇，并且C6-C8烷烃是庚烷。
50.根据权利要求42-49中任一项所述的组合物，其中结晶CBD不包含显著量的萜烯，例如按重量计小于0.1％、小于0.05％、小于0.02％、小于0.01％、小于0.005％、小于0.002％、小于0.001％的萜烯。
51.根据权利要求42-50中任一项所述的组合物，其中结晶CBD不包含显著量的萜类化合物，例如按重量计小于0.1％、小于0.05％、小于0.02％、小于0.01％、小于0.005％、小于0.002％、小于0.001％的萜类化合物。
52.根据权利要求42-51中任一项所述的包含CBD的组合物，其中所述CBD具有能够形成针状晶体的CBD构象，所述针状晶体如图1中所示的晶体。
53.根据权利要求42-52中任一项所述的包含CBD的组合物，其中所述CBD是“A型CBD”和/或不是“B型CBD”。
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