CN117357477A - 一种枸橼酸舒芬太尼注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属药物制剂技术领域，具体涉及一种枸橼酸舒芬太尼注射液及其制备方法。本发明枸橼酸舒芬太尼注射液包括：枸橼酸舒芬太尼、2‑氨基乙磺酸、透明质酸钠、pH调节剂、等渗调节剂、注射用水。本发明通过改良配方、改进制备工艺，克服了枸橼酸舒芬太尼见光易分解、在中性或弱碱性条件下不稳定等缺陷，提高了枸橼酸舒芬太尼注射液的稳定性，拓宽了枸橼酸舒芬太尼注射液的pH适用范围。
Description
技术领域
本发明属药物制剂技术领域，具体涉及一种枸橼酸舒芬太尼注射液及其制备方法。
背景技术
公开此背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
麻醉药品作为手术过程中的刚性需求与手术量密切相关，近年来，国内手术量稳步剧增，推动了麻醉药行业的迅速发展。麻醉药物能够使患者全身或者是局部暂时失去知觉，以此能够达到无痛、方便手术，以及治疗疼痛的效果。
枸橼酸舒芬太尼，是一种有机化合物，为白色结晶或结晶性粉末，易溶于水、乙醇，不溶于三氯甲烷、乙醚，化学式为C28H38N2O9S，属于阿片受体激动剂，具有镇痛作用，为全身麻醉的辅助用药。一般可用于气管内插管，使用人工呼吸的全身麻醉、可作为复合麻醉的镇痛用药、也可作为全身麻醉大手术的麻醉诱导和维持用药。作为麻醉性镇痛药，枸橼酸舒芬太尼临床广泛应用于心脏外科、神经外科、大腹部外科、妇产科等。枸橼酸舒芬太尼不良反应的发生率与程度均比芬太尼低。虽然枸橼酸舒芬太尼的分布与消除半衰期比阿芬太尼长，但从短于6-8小时的手术观察，枸橼酸舒芬太尼恢复时间短于阿芬太尼。
枸橼酸舒芬太尼注射液首次于1983年在荷兰上市，如今已广泛应用于美国、德国、加拿大、澳大利亚、中国等国家。但是枸橼酸舒芬太尼在合成时用到了2-噻吩乙醇、2-噻吩乙基溴等，会在溴化反应过程中生成杂质。现有的枸橼酸舒芬太尼注射液的辅料简单，为氯化钠、注射用水、氮气，然而在枸橼酸舒芬太尼注射液的运输与贮存中，尤其是在见光条件下，杂质含量会增长较快，影响枸橼酸舒芬太尼注射液的质量。另外，本领域技术人员公知的是，注射剂的pH值应当与血液相等或接近(血液pH约7.4)，从而避免酸中毒和碱中毒，而现有技术中的枸橼酸舒芬太尼注射液的pH为3.5～6.0，会增大导致静脉血管炎的风险。
发明内容
克服了现有技术的不足，本发明提供了一种稳定性高、pH范围宽的枸橼酸舒芬太尼注射液，通过改良配方、改进制备工艺，克服了枸橼酸舒芬太尼见光易分解、在中性或弱碱性条件下不稳定等缺陷，提高了枸橼酸舒芬太尼注射液的稳定性，拓宽了枸橼酸舒芬太尼注射液的pH适用范围。
具体而言，本发明的技术方案如下：
本发明的第一个目的在于提供了一种枸橼酸舒芬太尼注射液，所述枸橼酸舒芬太尼注射液包括：枸橼酸舒芬太尼、2-氨基乙磺酸、透明质酸钠、pH调节剂、等渗调节剂、注射用水。
在多个实施例中，所述枸橼酸舒芬太尼、2-氨基乙磺酸、透明质酸钠的重量比为1：4～8：1～4。
在较优的实施例中，所述枸橼酸舒芬太尼、2-氨基乙磺酸、透明质酸钠的重量比为1：6：2。
在多个实施例中，所述pH调节剂为磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液。
在多个实施例中，所述等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油中的一种。
在较优的实施例中，所述等渗调节剂为氯化钠。
本发明的第二个目的在于提供一种制备上述枸橼酸舒芬太尼注射液的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将透明质酸钠、2-氨基乙磺酸研细，加入适量水调配成溶液；
(2)将步骤(1)溶液置于50℃～70℃水浴中加热，不断搅拌，浓缩，冷却至室温，得到浓缩液；
(3)向步骤(3)浓缩液中加入枸橼酸舒芬太尼，溶解后，加入等渗调节剂调节渗透压，加入pH调节剂调节pH＝3.0～8.5，注射用水定容至全量，搅匀，过滤，灌装，灭菌，包装即得成品。
在较优的实施例中，所述pH＝6.5。
在较优的实施例中，所述水浴温度为60℃。
进一步的，所述枸橼酸舒芬太尼注射液的浓度为50μg/ml。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明改良了枸橼酸舒芬太尼注射液的配方，在一定比例范围内加入了透明质酸钠、2-氨基乙磺酸，并且改进制备工艺，技术效果取得了显著的进步，第一个进步是显著提升了枸橼酸舒芬太尼注射液的稳定性，无论在加速试验中还是光照试验中，本发明枸橼酸舒芬太尼注射液有关物质含量低，枸橼酸舒芬太尼含量稳定；第二个进步是克服了枸橼酸舒芬太尼仅在酸性条件下稳定这一缺陷，本发明枸橼酸舒芬太尼注射液在pH＝3.0～8.5范围内，其中枸橼酸舒芬太尼含量基本保持不变，稳定性高。
附图说明
图1：实施例1～5枸橼酸舒芬太尼注射液、对比例1～4枸橼酸舒芬太尼注射液、市售枸橼酸舒芬太尼注射液在加速试验中有关物质含量的变化曲线。
图2：实施例1～5枸橼酸舒芬太尼注射液、对比例1～4枸橼酸舒芬太尼注射液、市售枸橼酸舒芬太尼注射液在光照试验中枸橼酸舒芬太尼含量的变化曲线。
图3：实施例1～3枸橼酸舒芬太尼注射液、市售枸橼酸舒芬太尼注射液、对比例1～4枸橼酸舒芬太尼注射液在pH＝3.0～8.5范围内枸橼酸舒芬太尼含量的变化曲线。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
实施例1枸橼酸舒芬太尼注射液
配方：
| 重量(g) | |
| 枸橼酸舒芬太尼 | 1 |
| 2-氨基乙磺酸 | 6 |
| 透明质酸钠 | 2 |
| 磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液 | 适量 |
| 氯化钠 | 调节渗透压等渗 |
| 注射用水 | 至20000ml |
制备方法：
(1)将透明质酸钠、2-氨基乙磺酸研细，加入适量水调配成溶液；
(2)将步骤(1)溶液置于60℃水浴中加热，不断搅拌，浓缩，冷却至室温，得到浓缩液；
(3)向步骤(3)浓缩液中加入枸橼酸舒芬太尼，溶解后，加入等渗调节剂调节渗透压，加入pH调节剂调节pH＝6.5，注射用水定容至全量，搅匀，过滤，灌装，灭菌，包装即得成品。
实施例2枸橼酸舒芬太尼注射液
配方：
| 重量(g) | |
| 枸橼酸舒芬太尼 | 1 |
| 2-氨基乙磺酸 | 4 |
| 透明质酸钠 | 1 |
| 磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液 | 适量 |
| 氯化钠 | 调节渗透压等渗 |
| 注射用水 | 至20000ml |
制备方法：
(1)将透明质酸钠、2-氨基乙磺酸研细，加入适量水调配成溶液；
(2)将步骤(1)溶液置于50℃水浴中加热，不断搅拌，浓缩，冷却至室温，得到浓缩液；
(3)向步骤(3)浓缩液中加入枸橼酸舒芬太尼，溶解后，加入等渗调节剂调节渗透压，加入pH调节剂调节pH＝5.0，注射用水定容至全量，搅匀，过滤，灌装，灭菌，包装即得成品。
实施例3枸橼酸舒芬太尼注射液
配方：
| 重量(g) | |
| 枸橼酸舒芬太尼 | 1 |
| 2-氨基乙磺酸 | 8 |
| 透明质酸钠 | 4 |
| 磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液 | 适量 |
| 氯化钠 | 调节渗透压等渗 |
| 注射用水 | 至20000ml |
制备方法：
(1)将透明质酸钠、2-氨基乙磺酸研细，加入适量水调配成溶液；
(2)将步骤(1)溶液置于70℃水浴中加热，不断搅拌，浓缩，冷却至室温，得到浓缩液；
(3)向步骤(3)浓缩液中加入枸橼酸舒芬太尼，溶解后，加入等渗调节剂调节渗透压，加入pH调节剂调节pH＝8.0，注射用水定容至全量，搅匀，过滤，灌装，灭菌，包装即得成品。
实施例4枸橼酸舒芬太尼注射液
配方：
| 重量(g) | |
| 枸橼酸舒芬太尼 | 1 |
| 2-氨基乙磺酸 | 6 |
| 透明质酸钠 | 2 |
| 磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液 | 适量 |
| 葡萄糖 | 调节渗透压等渗 |
| 注射用水 | 至20000ml |
制备方法：
(1)将透明质酸钠、2-氨基乙磺酸研细，加入适量水调配成溶液；
(2)将步骤(1)溶液置于60℃水浴中加热，不断搅拌，浓缩，冷却至室温，得到浓缩液；
(3)向步骤(3)浓缩液中加入枸橼酸舒芬太尼，溶解后，加入等渗调节剂调节渗透压，加入pH调节剂调节pH＝8.0，注射用水定容至全量，搅匀，过滤，灌装，灭菌，包装即得成品。
实施例5枸橼酸舒芬太尼注射液
配方：
| 重量(g) | |
| 枸橼酸舒芬太尼 | 1 |
| 2-氨基乙磺酸 | 6 |
| 透明质酸钠 | 2 |
| 磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液 | 适量 |
| 甘油 | 调节渗透压等渗 |
| 注射用水 | 至20000ml |
制备方法：
(1)将透明质酸钠、2-氨基乙磺酸研细，加入适量水调配成溶液；
(2)将步骤(1)溶液置于60℃水浴中加热，不断搅拌，浓缩，冷却至室温，得到浓缩液；
(3)向步骤(3)浓缩液中加入枸橼酸舒芬太尼，溶解后，加入等渗调节剂调节渗透压，加入pH调节剂调节pH＝5.0，注射用水定容至全量，搅匀，过滤，灌装，灭菌，包装即得成品。
对比例1枸橼酸舒芬太尼注射液
配方：
| 重量(g) | |
| 枸橼酸舒芬太尼 | 1 |
| 透明质酸钠 | 2 |
| 磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液 | 适量 |
| 氯化钠 | 调节渗透压等渗 |
| 注射用水 | 至20000ml |
制备方法：
(1)将透明质酸钠研细，加入适量水调配成溶液；
(2)将步骤(1)溶液置于60℃水浴中加热，不断搅拌，浓缩，冷却至室温，得到浓缩液；
(3)向步骤(3)浓缩液中加入枸橼酸舒芬太尼，溶解后，加入等渗调节剂调节渗透压，加入pH调节剂调节pH＝6.5，注射用水定容至全量，搅匀，过滤，灌装，灭菌，包装即得成品。
对比例2枸橼酸舒芬太尼注射液
配方：
| 重量(g) | |
| 枸橼酸舒芬太尼 | 1 |
| 2-氨基乙磺酸 | 6 |
| 磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液 | 适量 |
| 氯化钠 | 调节渗透压等渗 |
| 注射用水 | 至20000ml |
制备方法：
(1)将2-氨基乙磺酸研细，加入适量水调配成溶液；
(2)将步骤(1)溶液置于60℃水浴中加热，不断搅拌，浓缩，冷却至室温，得到浓缩液；
(3)向步骤(3)浓缩液中加入枸橼酸舒芬太尼，溶解后，加入等渗调节剂调节渗透压，加入pH调节剂调节pH＝6.5，注射用水定容至全量，搅匀，过滤，灌装，灭菌，包装即得成品。
对比例3枸橼酸舒芬太尼注射液
配方：
| 重量(g) | |
| 枸橼酸舒芬太尼 | 1 |
| 2-氨基乙磺酸 | 1 |
| 透明质酸钠 | 6 |
| 磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液 | 适量 |
| 氯化钠 | 调节渗透压等渗 |
| 注射用水 | 至20000ml |
制备方法：
(1)将透明质酸钠、2-氨基乙磺酸研细，加入适量水调配成溶液；
(2)将步骤(1)溶液置于60℃水浴中加热，不断搅拌，浓缩，冷却至室温，得到浓缩液；
(3)向步骤(3)浓缩液中加入枸橼酸舒芬太尼，溶解后，加入等渗调节剂调节渗透压，加入pH调节剂调节pH＝6.5，注射用水定容至全量，搅匀，过滤，灌装，灭菌，包装即得成品。
对比例4枸橼酸舒芬太尼注射液
配方：
| 重量(g) | |
| 枸橼酸舒芬太尼 | 1 |
| 2-氨基乙磺酸 | 6 |
| 透明质酸钠 | 2 |
| 磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液 | 适量 |
| 氯化钠 | 调节渗透压等渗 |
| 注射用水 | 至20000ml |
制备方法：
将枸橼酸舒芬太尼、透明质酸钠、2-氨基乙磺酸混合，加入适量注射用水溶解，加入等渗调节剂调节渗透压，加入pH调节剂调节pH＝6.5，注射用水定容至全量，搅匀，过滤，灌装，灭菌，包装即得成品。
市售枸橼酸舒芬太尼注射液(国药准字H20054171)
加速试验枸橼酸舒芬太尼注射液的质量评价
加速试验条件：按市售包装，于温度40±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置6个月，在试验期间的第0个月、第1个月、第3个月、第6个月末取样进行可见异物、溶液的澄清度与颜色、有关物质总含量检查。
枸橼酸舒芬太尼有关物质照《中国药典》高效液相色谱法(通则0512)测定。
供试品溶液：取本品，加流动相溶解并定量稀释制成每lml中约含7.5mg的溶液。对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度。系统适用性溶液：取枸橼酸舒芬太尼约10mg，加稀盐酸10ml使溶解，在水浴上加热回流4小时，用稀氢氧化钠试液调节至中性，水浴蒸干，放冷，加10ml甲醇溶解残渣，滤过，取续滤液1ml，置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度。空白溶液：取枸橼酸适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含2.5mg的溶液。色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Thermo ODS-2 HYPERSILC18，4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以甲醇-0.13mol/L醋酸铵溶液-乙腈(45∶31∶24)，用冰醋酸或氨水调节pH值至7.2为流动相；检测波长为228nm；柱温为40℃；进样体积10μl。系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，舒芬太尼峰与降解杂质峰(相对保留时间约为0.5)的分离度应大于10。测定法：精密量取供试品溶液、对照溶液与空白溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，除与空白溶液相同位置的色谱峰外，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。
表1枸橼酸舒芬太尼注射液可见异物、溶液的澄清度与颜色检查
图1为实施例1～5枸橼酸舒芬太尼注射液、对比例1～4枸橼酸舒芬太尼注射液、市售枸橼酸舒芬太尼注射液在加速试验中有关物质含量的变化曲线，表1为可见异物、溶液的澄清度与颜色结果，综合评价显示，本发明枸橼酸舒芬太尼注射液稳定性高，杂质含量低，无可见异物，溶液颜色与澄清度合格。
光照试验枸橼酸舒芬太尼注射液的质量评价
光照试验条件：将供试品，置于装有日光灯的光照箱中，于照度为4500lx±500lx的条件下放置30天，于第0天、第10天、第20天、第30天取样，检测枸橼酸舒芬太尼含量，并观察外观变化(可见异物、溶液的澄清度与颜色)。
枸橼酸舒芬太尼含量照《中国药典》高效液相色谱法(通则0512)测定。
对照品溶液：取枸橼酸舒芬太尼对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含75μg的溶液。色谱条件：见有关物质项下。进样体积10μl。供试品溶液、系统适用性溶液与系统适用性要求：见有关物质项下。测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，结果乘以0.67。
表2枸橼酸舒芬太尼注射液可见异物、溶液的澄清度与颜色检查
图2为实施例1～5枸橼酸舒芬太尼注射液、对比例1～4枸橼酸舒芬太尼注射液、市售枸橼酸舒芬太尼注射液在光照试验中枸橼酸舒芬太尼含量的变化曲线，表2为可见异物、溶液的澄清度与颜色的评价结果，综合评价显示，本发明枸橼酸舒芬太尼注射液克服了枸橼酸舒芬太尼见光易分解的缺陷，在光照实验中，枸橼酸舒芬太尼含量稳定，枸橼酸舒芬太尼注射液的无可见异物、溶液的澄清度与颜色合格。
枸橼酸舒芬太尼注射液pH对于其稳定性的影响
采用单因素试验，将注射液pH作为变量，验证本发明枸橼酸舒芬太尼注射液在pH＝3.0～8.5范围内的枸橼酸舒芬太尼含量稳定性。试验条件为：按市售包装，于温度40±2℃，相对湿度75％±5％，照度为4500lx±500lx条件下放置6个月。
图3为实施例1～3枸橼酸舒芬太尼注射液、市售枸橼酸舒芬太尼注射液、对比例1～4枸橼酸舒芬太尼注射液在pH＝3.0～8.5范围内枸橼酸舒芬太尼含量的变化曲线，分析可知，市售枸橼酸舒芬太尼注射液在pH3.0～5.0范围内较为稳定，但在中性pH范围内橼酸舒芬太尼逐渐发生降解，稳定性降低，本发明枸橼酸舒芬太尼注射液克服了这一缺陷，在pH＝3.0～8.5范围内，注射液中枸橼酸舒芬太尼含量基本保持不变，稳定性高。
Claims (10)
1.一种枸橼酸舒芬太尼注射液，其特征在于，所述枸橼酸舒芬太尼注射液包括：枸橼酸舒芬太尼、2-氨基乙磺酸、透明质酸钠、pH调节剂、等渗调节剂、注射用水。
2.根据权利要求1所述的枸橼酸舒芬太尼注射液，其特征在于，所述枸橼酸舒芬太尼、2-氨基乙磺酸、透明质酸钠的重量比为1：4～8：1～4。
3.根据权利要求1或2所述的枸橼酸舒芬太尼注射液，其特征在于，所述枸橼酸舒芬太尼、2-氨基乙磺酸、透明质酸钠的重量比为1：6：2。
4.根据权利要求1所述的枸橼酸舒芬太尼注射液，其特征在于，所述pH调节剂为磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液。
5.根据权利要求1所述的枸橼酸舒芬太尼注射液，其特征在于，所述等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油中的一种。
6.根据权利要求1或5所述的枸橼酸舒芬太尼注射液，其特征在于，所述等渗调节剂为氯化钠。
7.一种制备权利要求1所述枸橼酸舒芬太尼注射液的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将透明质酸钠、2-氨基乙磺酸研细，加入适量水调配成溶液；
(2)将步骤(1)溶液置于50℃～70℃水浴中加热，不断搅拌，浓缩，冷却至室温，得到浓缩液；
(3)向步骤(3)浓缩液中加入枸橼酸舒芬太尼，溶解后，加入等渗调节剂调节渗透压，加入pH调节剂调节pH＝3.0～8.5，注射用水定容至全量，搅匀，过滤，灌装，灭菌，包装即得成品。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述pH＝6.5。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述水浴温度为60℃。
10.根据权利要求1所述的枸橼酸舒芬太尼注射液，其特征在于，所述枸橼酸舒芬太尼注射液的浓度为50μg/ml。
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