CN117355640A - 用于测定装置的盖 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种测定装置，其包括测定装置部件和装配到该测定装置部件的生物相容性可移除盖。该测定装置部件的顶表面包括具有多个孔的至少一排。每个孔由孔底板、孔直径和孔高度限定。该测定装置部件的该顶表面包括该多个孔的顶表面。具有顶表面的平台在该至少一排的每一侧上延伸并终止于该测定装置部件的近端和远端。该至少一排中的每排从该平台的该顶表面凹陷，从而限定位于该平台的顶部下方的凹陷部。该凹陷部的底部包括该测定装置部件的该顶表面。
Description
技术领域
本公开提供用于对组合文库进行测定的装置和方法。该装置包括多个孔和一个可移除盖。当孔包含含水测定溶液时，盖可防止该溶液不受到污染。此外，如本文所述的盖在测定装置中的孔的顶部上形成流体通道，从而允许将疏水性流体层放置在孔和装置的顶表面上。该流体层防止水从孔中的含水溶液中蒸发并且还抑制污染物进入此类孔。
背景技术
组合文库在文献中是众所周知的，并且通常利用珠，其中每个珠含有通过接头结合到珠的单一化合物的多个拷贝。另外，珠通常含有报道元件，诸如DNA，其允许评估珠上的单一化合物的结构。这些文库中的许多受到在测定期间被测试的化合物保留在珠上这一事实的限制。因此，由该测定产生的生物学数据可能受到结合的化合物不能有效地结合到所选靶标的可能性的损害。这可能是由于珠所引起的物理干扰以及由于将化合物连接到珠的接头导致的可能的位阻干扰。关于后者，这种连接可抑制其他有效化合物适当地结合到靶标的能力，从而提供证明低于化合物实际效力的测定结果。
解决该问题的一个选项是使用在适当刺激(例如，光)下裂解的可裂解接头，从而从珠中释放化合物。一旦化合物在溶液中，诸如在测试孔中，它以在测定中提供最大效力的方式自由地定向。更进一步地，这些化合物的释放可以以使得所释放的化合物的量被控制以便提供有意义的剂量依赖性数据的方式进行。参见例如美国专利申请公布号2019/0358629，其全文以引用方式并入本文。
通常期望测定采用尽可能多的测试化合物。然而，可在测定中测试的单独化合物的数量通常受测定装置上的孔的数量限制。增加单独孔的数量以容纳更大的文库引起了又一个问题。如果相邻孔彼此太靠近，则一个孔中的一部分溶液可能溢出并污染相邻孔中的溶液。从一个孔到相邻孔的任何溢出都会污染相邻孔。这样的污染可通过提供假阳性或稀释活性化合物的报道活性来改变结果。当溶液中的测试化合物在第一孔中是活性的并且该溶液的一部分与非活性化合物一起“溢出”到相邻孔中时，可能发生假阳性。这导致相邻孔现在在溶液中具有活性化合物，然后错误地报道在该孔中存在活性。当与非活性化合物一起从孔中溢出会污染具有活性化合物的相邻孔并降低活性化合物的浓度以使得当以剂量依赖性方式报道时报道的活性低于实际活性时，可能发生稀释活性化合物的报道活性。
当测定装置包含大量彼此紧密靠近的孔时，溢出问题特别相关。为了保持装置的可工作尺寸，将孔密度增加到一个孔中的含水溶液能够溢出并污染相邻孔的程度。在这样的密度下，测定结果变得不太可靠，可靠性随着孔密度的增加而降低。这为技术人员造成了难题。在一种情况下，可以使用将孔彼此分开一定距离的测定装置，该距离使得测定装置不再能够容纳大量的孔(例如，孔密度太低)。在另一种情况下，可以使用允许溢出发生的测定装置。在该情况下，测定结果的可靠性较低。
发明内容
该问题的一个解决方案在名称为“Assay Devices for CombinatorialLibraries”的美国专利申请序列号16/774,871中提出，名称为“用于组合文库的测定装置”阐述；然而，需要如下所述的进一步改进。
此外，为了在单个装置上允许非常大量的孔，每个孔的体积必须非常小。例如，当部分填充至约40％的容量时，直径为约150微米且深度为150微米的孔将具有约0.001微升的含水溶液。如此少量的流体需要防止孔的污染(例如，被空气传播的污染物污染)并防止水从孔蒸发。当以浓度依赖的方式进行测定时，防止水从孔蒸发是特别相关的，其中水从给定孔的任何蒸发改变该孔中化合物的浓度。
在测定装置中的孔上包括固定或永久的盖将使得向每个孔添加测定部件(例如，珠、含水溶液、靶标等)困难或不可能。更进一步地，如果产生盖对装置的任何抽吸，则当该盖被移除时，装配在测定装置的顶表面上的临时盖可能导致溢出。
因此，持续需要提供被设计成保护每个孔中的含水溶液免受污染和/或蒸发的测定装置，使得在每个孔中进行的测定的结果是可靠的。这样的装置代表了本领域的需要。
在一个实施方案中，本公开提供了包含孔(10)的测定装置(1)，其中测定装置包括邻近但不邻接孔(10)的顶表面的可移除盖(30)。该盖(30)被构造成在孔(10)上形成密封流体通道(5)，该密封流体通道防止污染和/或蒸发。
在一个实施方案中，本公开提供了测定装置(1)，其包括：
i)测定装置部件(1a)，该测定装置部件具有至少一排(20)孔(10)，每个孔由孔底板(12)、孔直径(14)和孔高度(15)
限定，并且其中任何第一孔(10a)通过隔板(16)与相邻第二孔(10b)分开，
所述测定装置部件(1a)终止于顶表面(2)，该顶表面包括隔板(16)表面和所述孔(10)的顶部；
ii)平台(7)，该平台在测定装置部件(1a)的表面(2)的至少一部分上延伸，但不在排(20)上延伸，以便使排(20)从平台(7)的顶表面凹陷；以及
iii)每排(20)在一端终止于入口端口(3a)并且在相对端终止于出口端口(4a)；
其中测定装置部件(1a)和平台(7)被构造成接受并保持生物相容性可移除盖(30)；
所述盖(30)包括底表面(31)，其中测定装置部件(1a)、平台(7)、入口(3a)、出口(4a)和盖(30)的底表面(31)的构造允许盖(30)保持在平台(7)上以便隔离排(20)，由此限定密封流体通道(5)，该密封流体通道从入口端口(3a)延伸到出口端口(4a)并且穿过由测定装置部件(1a)的顶表面(2)、所述平台(7)和盖(30)的底表面(31)限定的空间，所述空间的高度由平台(7)的高度限定；并且
进一步地，其中所述密封通道(5)在相对于孔(10)的顶部基本上水平的方向上提供所述流体连通。
在一个实施方案中，本公开提供了一套零件，其包括：
A)测定装置(1)，该测定装置包括：
i)测定装置部件(1a)，该测定装置部件具有至少一排(20)孔
(10)，每个孔由孔底板(12)、孔直径(14)和孔高度
(15)限定，并且其中任何第一孔(10a)通过隔板(16)与相邻第二孔(10b)分开，
所述测定装置部件(1a)终止于顶表面(2)，该顶表面包括隔板(16)表面和所述孔(10)的顶部；
ii)平台(7)，该平台在测定装置部件(1a)的表面(2)的至少一部分上延伸，但不在排(20)上延伸，以便使排(20)从平台(7)的顶表面凹陷；
iii)每排(20)在一端终止于入口端口(3a)并且在相对端终止于出口端口(4a)；
其中测定装置部件(1a)和平台(7)被构造成接受并保持生物相容性可移除盖(30)；
B)生物相容性可移除盖(30)，该生物相容性可移除盖包括底表面(31)，其中测定装置部件(1a)、平台(7)、入口(3a)、出口(4a)和盖(30)的底表面(31)的构造允许盖(30)保持在平台(7)上以便隔离排(20)，由此限定密封流体通道(5)，该密封流体通道从入口端口(3a)延伸到出口端口(4a)并且穿过由测定装置部件(1a)的顶表面(2)、所述平台(7)和盖(30)的底表面(31)限定的空间，所述空间的高度由平台膜(7a)的高度限定；并且
进一步地，其中通道(5)在相对于孔(10)的顶部基本上水平的方向上提供所述流体连通。
在一个实施方案中，测定装置(1)的排(20)包括在其上对齐的高密度孔(10)，其中所述孔(10)中的每个孔包括：
a)限定直径(14)和深度(15)的底板(12)和高度(15)，该直径和深度的尺寸被构造成保持测定部件(60)；以及
b)将任何两个相邻孔(10a)和(10b)彼此分开的隔板(16)，前提条件是所述隔板中的每个隔板从第一孔(10a)的最近边缘到第二孔(10b)的最近边缘的长度为至少约10微米，其中所述第二孔(10b)是第一孔(10a)的最近相邻者。
在一个实施方案中，所述装置(1)的所述隔板(16)中的每个隔板包括结合到所述隔板(16)上的表面(2)的至少一部分上的疏水性防水层。
在一个实施方案中，所述排(20)具有每平方毫米至少10个孔的孔(10)的密度。
在一个实施方案中，盖(30)覆盖排(20)，并且与平台(7)一起将排(20)隔离在测定装置部件(1a)的表面(2)上的密封导管内。
在一个实施方案中，所述测定装置(1)包括单排和单对入口贮存器(3)/入口端口(3a)和出口贮存器(4)/出口端口(4a)。
在一个实施方案中，所述测定装置(1)包括多排(20)和多对入口贮存器(3)/入口端口(3a)和出口贮存器(4)/出口端口(4a)，其中每对与每排(20)对齐。
在一个实施方案中，平台(7)被结合到测定装置部件(1a)的顶表面的一部分上并且充分向上延伸，使得平台(7)的顶部高于入口端口(3a)和出口端口(4a)。在一个实施方案中，入口端口(3a)与入口贮存器流体连通并且出口端口(4a)与出口贮存器流体连通。
在一个实施方案中，平台(7)被结合到盖(30)的底表面上并且充分向下延伸，使得盖(30)的底表面(31)高于入口端口(3a)和出口端口(4a)但低于入口贮存器(3)和出口贮存器(4)的顶部。
在一个实施方案中，平台(7)是平台膜(7a)，该平台膜被放置在表面(2)的除排(20)以外的部分上，以便使排(20)在所述平台膜(7a)下方凹陷，由此隔离排(20)。在该实施方案中，排(20)现在相对于膜(7a)凹陷。
在一个实施方案中，平台(7)是一对肩部(7b)，该对肩部被放置成与从入口端口(3a)延伸到出口端口(4a)的排(20)的每一侧相邻，以便使排(20)在所述肩部(7b)下方凹陷。
在一个实施方案中，平台(7)是一组肩部(7b)，该组肩部围绕表面(2)的周边放置以便使排(20)在所述肩部(7b)下方凹陷。
在上述实施方案中的每个实施方案中，平台(7)相对于测定装置部件(1a)的表面(2)放置盖(30)的底部(31)，使得盖底部(31)在入口端口(3a)和出口端口(4a)上方但在入口(3)和出口(4)的顶部下方间隔开，使得当盖(30)定位在所述平台(7)上时，形成密封通道(5)。所述密封通道从所述入口端口(3a)延伸穿过由平台(7)、排(20)、盖(30)和出口端口(4a)限定的空间。
在一个实施方案中，测定装置(1)包括10,000至2,500,000个孔(10)。
在一个实施方案中，测定装置(1)包括单排(20)。
在一个实施方案中，测定装置(1)包括优选地平行对齐的多排(20)。
在一个实施方案中，测定装置(1)包括
A)测定装置(1)，该测定装置包括：
i)测定装置部件(1a)，该测定装置部件具有至少一排(20)孔
(10)，每个孔由孔底板(12)、孔直径(14)和孔高度
(15)限定，并且其中任何第一孔(10a)通过隔板(16)与相邻第二孔(10b)分开，
所述测定装置部件(1a)终止于顶表面(2)，该顶表面包括隔板(16)表面和所述孔(10)的顶部；
ii)平台(7)，该平台在测定装置部件(1a)的表面(2)的至少一部分上延伸，但不在排(20)上延伸，以便使排(20)从平台(7)的顶表面凹陷；以及
iii)每排(20)在一端终止于入口端口(3a)并且在相对端终止于出口端口(4a)；
其中装置部件(1b)被构造成接受并保持生物相容性可移除盖(30)；
B)生物相容性可移除盖(30)，该生物相容性可移除盖具有底表面(31)，其中测定装置部件(1a)、平台(7)、入口(3a)、出口(4a)和盖(30)的底表面(31)的构造允许盖(30)保持在平台(7)上以便隔离排(2)，由此限定密封流体通道(5)，该密封流体通道从入口端口(3a)延伸到出口端口(4a)并且穿过由测定装置部件(1a)的顶表面(2)、所述平台(7)和盖(30)的底表面(31)限定并密封的空间，所述空间的高度由平台(7)的高度限定；并且
进一步地，其中密封流体通道(5)在相对于孔(10)的顶部基本上水平的方向上提供所述流体连通；
C)所述测定装置(1)中的所述孔(10)包括足以进行测定的测定部件(60)。
在一个实施方案中，入口贮存器(3)是装载有所需流体的注射器或移液管，其中所述注射器或移液管的所述出口末端与入口端口(3a)配合，并且当配合时允许将流体引入通道(5)中。
在一个实施方案中，入口贮存器(3)是连接到包含所需流体的泵的针。所述针与入口端口(3a)配合，并且泵可以在受控压力和递送速率下将所述流体连续递送到通道(5)中。
在图中所示的一个实施方案中，入口贮存器(3)是在入口端口(3a)上方固定就位的孔，所述孔与所述入口端口(3a)流体连通，使得入口贮存器(3)中的流体流过入口端口(3a)，然后进入并穿过通道(5)。
在一个实施方案中，流体出口(4)从出口端口(4a)溢流，其中超过通道(5)的体积容量的流体流出(4a)。
在图中所示的一个实施方案中，流体出口(4a)是在出口端口(4a)上方固定就位的孔，所述孔与所述出口端口(4a)流体连通，使得超过通道(3)的体积容量的流体流出出口端口(4a)，然后进入流体出口(4)。
提供了一种测定装置。测定装置可包括a)具有顶表面的测定装置部件；以及b)装配到其上并具有底表面的生物相容性可移除盖。所述测定装置部件的顶表面可包括具有多个孔的至少一排。多个孔中的每个孔可以由孔底板、孔直径和孔高度限定。所述测定装置部件的顶表面可包括所述多个所述孔的顶表面。
测定装置可包括具有顶表面的平台，该顶表面在至少一排的每一侧上延伸并且终止于测定装置部件的近端和远端但不在至少一排上方，由此使至少一排中的每排从平台的顶表面凹陷，由此限定位于所述平台的顶部下方的凹陷部。所述凹陷部的底部可包括测定装置部件的顶表面。
可将所述生物相容性可移除盖装配到测定装置部件的平台上，由此隔离凹陷部。凹陷部可在一端终止于入口贮存器/入口端口并且在另一端终止于出口贮存器/出口端口。
凹陷部与平台和生物相容性可移除盖的底表面一起可限定从入口贮存器/入口端口到出口贮存器/出口端口的密封通道或导管。
所述密封通道或导管可在相对于孔的顶部基本上水平的方向上提供流体连通。
所述装置可包括单排和单对入口贮存器/入口端口和出口贮存器/出口端口。所述入口贮存器可以与所述入口端口流体连通，并且所述出口贮存器可以与所述出口端口流体连通。
所述装置可包括多排和多对入口贮存器/入口端口和出口贮存器/出口端口。每对可与每排对齐。每个入口端口可与入口贮存器流体连通，并且每个出口端口可与出口贮存器流体连通。
平台可被结合到测定装置部件的顶表面的一部分上，并且充分向上延伸，使得平台的顶表面高于入口端口和出口端口。
入口端口可与入口贮存器流体连通，并且出口端口与出口贮存器流体连通。
平台可被结合到生物相容性可移除盖的底表面上并且可充分向下延伸，使得生物相容性可移除盖的底表面可以不低于入口端口和出口端口。
平台可以是放置在表面的除至少一排之外的一部分上的膜，以便使至少一排在所述平台膜下方凹陷，由此隔离至少一排。
平台可以是一对肩部，该对肩部被放置成与从入口端口延伸到出口端口的至少一排的每一侧相邻，以便使至少一排在所述肩部下方凹陷。
平台可以是一组肩部，该组肩部围绕所述测定装置的顶表面的周边放置以便使至少一排在所述肩部下方凹陷。
所述装置可包括10,000至2,500,000个孔。
流体出口可被设置用于从出口端口溢流。超过密封通道或导管的体积容量的流体可流出所述出口端口。
所述流体出口可以是在出口端口上方固定就位的孔。所述孔可以与所述出口端口流体连通，使得超过密封通道或导管的体积容量的流体流出出口端口，然后进入所述流体出口。
提供了一种测定装置。测定装置可包括a)具有顶表面的测定装置部件；以及b)装配到其上并具有底表面的生物相容性可移除盖。所述测定装置部件的顶表面可包括具有多个孔的至少一排。多个孔中的每个孔可以由孔底板、孔直径和孔高度限定。所述测定装置部件的顶表面可包括所述多个所述孔的顶表面。
测定装置可包括平台。平台可具有顶表面，该顶表面在至少一排的每一侧上延伸并且终止于测定装置部件的近端和远端但不在至少一排上方，由此使至少一排中的每排从平台的顶表面凹陷，由此限定位于所述平台的顶部下方的凹陷部。所述凹陷部的底部可包括测定装置部件的顶表面。
测定装置部件、平台、入口贮存器/入口端口、出口贮存器/出口端口和生物相容性可移除盖的底表面的构造可以允许生物相容性可移除盖装配在平台上，以便隔离凹陷部。凹陷部可在一端终止于入口贮存器/入口端口并且在另一端终止于出口贮存器/出口端口。
凹陷部与平台和生物相容性可移除盖的底表面一起可限定从入口贮存器/入口端口到出口贮存器/出口端口的密封通道或导管。
所述生物相容性可移除盖可以放置在测定装置部件上或从测定装置部件移除。
密封通道或导管可在相对于孔的顶部基本上水平的方向上提供流体连通。
附图说明
图1A示出了当与盖(30)结合使用时限定密封流体通道(5)的测定装置(1)的横截面图。
图1B示出了测定装置(1)的分解图，其示出装置的若干方面，包括薄层或平台膜(7a)的使用，该平台膜是包含入口端口(3a)和出口端口(4a)的单独片材。流体入口(3)和流体出口(4)任选地是固定到所述片材的顶表面的独立部件，并且提供从流体入口(3)进入并穿过入口端口(3a)、穿过通道(5)然后通过出口端口(4a)和流体出口(4)离开的流体导管。
图2示出了具有流体入口(3)/流体入口端口(3a)和流体出口(4)/流体出口端口(4a–在图1B中示出)的测定装置(1)的排(20)，其中肩部(7b)放置在测定装置部件(1a)的表面周边上。
图3示出了具有流体入口(3)/流体入口端口(3a)和流体出口(4)/流体出口端口(4a–在图1B中示出)的测定装置(1)的排(20)，其中肩部(7b)放置在测定装置部件(1a)的表面周边上。
图4示出了包含孔(10)、(10a)和(10b)的排(20)的一部分。
图5A示出了并置在测定装置(1)的剩余部分的顶表面(2)上的可移除盖(30)。
图5B示出了放置在测定装置(1)的剩余部分的顶表面(2)上的可移除盖(30)。
具体实施方式
参见图1A，示出了装置(1)的一个实施方案的横截面。装置(1)包括测定装置部件(1a)，该测定装置部件包括多个孔(10)，该多个孔被构造成保持单独测定部件(60)，该测定部件可以是珠、细胞或两者的组合。测定装置(1)还以可移除盖(30)为特征，该盖可以放置在装置(1)上或以未附接的形式提供。当放置在装置(1)上时，盖(30)搁置在平台(7)上，其中该位置产生由测定装置部件(1a)的顶表面、盖(30)的底表面和平台(7)的壁界定的密封流体通道(5)。密封流体通道(5)经由入口端口(3a)与流体入口(3)流体连通，该入口端口允许引入流体(通常是密度比水小的油)以填充密封流体通道(5)，从而覆盖(并且由此保护)孔(10)的内容物。经由测定装置(1)引入流体的设计允许密封流体通道(5)通过流体的水平流动填充，以避免干扰孔(10)的内容物并防止内容物从一个孔溢出到相邻的孔。出口端口(4a，例如参见图1B)设置在入口端口(3a)的远侧。出口端口(4a)允许使用者在视觉上看到密封的流体通道(5)在过量流体从端口(4a)排出时被完全填充。最后，平台(7)可以被构造成与测定装置部件(1a)成整体，从而允许将盖(30)放置在平台(7)上，或者平台(7)可以被构造成与盖(30)成整体，从而允许将平台(7)放置到测定装置部件(1a)的表面上。然而，在更详细地描述本发明之前，将首先定义以下术语。如果没有定义，本文使用的术语具有它们通常接受的科学含义。
为了便于参考，本文使用的许多设备和数字总结如下：
测定装置
测定装置(1)–包括测定装置部件(1a)，其顶表面(2)具有一排或多排(20)，每排包含进行测定的多个孔(10)。本文中列举的范围从(1)至(7b)的任何数字对应于测定装置(1)的除孔(10)之外的元件，如下：
测定装置 (1)
测定装置部件(具有孔) (1a)
装置部件 (1b)(1a和7a的组合)
测定装置部件的顶表面 (2)
流体入口或入口贮存器 (3)
流体入口端口 (3a)
流体出口或出口贮存器 (4)
流体出口端口 (4a)
密封流体通道 (5)
平台 (7)
平台膜 (7a)
肩部 (7b)
孔
孔(10)–存在于测定装置部件(1a)的顶表面(2)上。孔(10)以任何合适的方式布置在所述顶表面(2)上，包括在顶表面(2)的一部分或全部上。本文中列举的范围从(10)至(19)的任何数字对应于孔(10)的元件，如下：
孔 (10)
第一孔 (10a)
第二孔(最近相邻者) (10b)
孔表面 (11)
孔底板 (12)
孔直径 (14)
孔高度 (15)
孔隔板 (16)
防水层 (22)
隔板表面 (19)
排
排(20)包括孔(10)。这些孔(10)优选地在测定装置(1)的顶表面(2)上布置成一排或多排(20)。这可以是单排(20)或多个分开的排(20)，后者优选地平行布置。本文中列举的范围从(20)至(29)的任何数字对应于排(20)的元件，如下：
排 (20)
排表面 (21)
防水层 (未示出)
疏水性流体层 (未示出)
盖
盖(30)具有底表面(31)，其尺寸允许盖(30)位于测定装置(1)的表面(2)、流体入口(3a)和流体出口端口(4a)上方，从而限定如本文所述的密封流体通道(5)。本文中列举的范围从(30)至(31)的任何数字对应于盖(30)的元件，如下：
盖 (30)
盖的底表面 (31)
盖的顶表面 (31的相对侧)
珠
珠–包含相同化合物的多个拷贝，并且可以是具有一定直径和高度的磁性和非磁性珠。当珠是球形的时，则直径和高度是相同的。
细胞
细胞是哺乳动物细胞，诸如鼠细胞、猪细胞、灵长类动物细胞(包括人类细胞)等。细胞可用于测定装置(1)中以评估测试化合物的生物活性。
测定部件
测定部件(60)是指在孔(10)中用于进行测定的任何部件。在一个实施方案中，测定部件(60)是下列中的一者或多者：珠、细胞(包括人类细胞，诸如HeLa细胞)、缓冲液、盐、营养物、水、报道分子、DNA、RNA等。下面提到的任何特征对应于测定部件(60)，如下：
测定部件 (60)
靶标 (未示出)
本文所使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并不旨在限制本发明。如本文所用，单数形式“一”、“一个”和“该”旨在也包括复数形式，除非上下文清楚地另外指示。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括该事件或情况发生的情形以及该事件或情况不发生的情形。
当在数字名称(例如，温度、时间、量、浓度等，包括范围)之前使用时，术语“约”指示可改变(+)或(-)10％、5％、1％或其间的任何子范围或子值的近似值。优选地，当关于量使用时，术语“约”意指量可改变+/-10％。
“包含”或“包括”旨在意指组合物和方法包括所述要素，但不排除其他要素。
当用于定义组合物和方法时，“基本上由……组成”应意指排除对于所述目的的组合具有任何重要意义的其他要素。因此，基本上由如本文所定义的要素组成的组合物将不排除不会实质上影响受权利要求保护的发明的基本和新颖特征的其他材料或步骤。
“由……组成”应意指排除超过痕量要素的其他成分和实质方法步骤。由这些过渡术语中的每一者限定的实施方案在本发明的范围内。
术语“测定装置”是指能够针对靶标同时测定多种测试化合物的装置。此类装置包含多个孔，其中每个孔优选地含有基本上相同化合物的多个拷贝。该装置包括非常大量的孔。在一个实施方案中，孔的数量在约5,000至约2,000,000的范围内。在一个实施方案中，装置上的孔密度为每平方毫米至少10个孔，并且孔的数量为至少约5,000个。
术语“测定部件”是指进行特定测定所需的部件。测定部件包括但不限于水、盐、缓冲液、珠、细胞、营养物、测试化合物、标记化合物等。
术语“珠”是指本领域熟知的用于组合化学的珠。在一个实施方案中，珠的表面包含通过可裂解接头与其结合的多种相同的测试化合物。珠还可包含记录测试化合物的结构或用于合成化合物的合成步骤的DNA条形码。这些条形码通过可裂解的或不可裂解的接头附接到珠。如果条形码经由可裂解接头附接，那么优选地，与条形码一起使用的可裂解接头通过不同于测试化合物的机制裂解。
在另一个实施方案中，珠含有相同报道分子的多个拷贝，该报道分子在具有与其结合的测试化合物的多个拷贝的相同珠上或在单独的珠上。报道分子的一个示例是经由可裂解接头与珠连接的荧光分子。优选地，报道分子使用用于将测试化合物结合到珠上的相同的可裂解接头来附接。当如此使用时，珠可以包括猝灭剂分子，该猝灭剂分子结合在珠上的荧光分子附近，以便减弱所产生的荧光。优选地，猝灭剂分子通过不可裂解键或可裂解键与珠结合，该可裂解键优选地通过与用于将荧光分子与珠结合的可裂解的接头不同的机制裂解。在测定期间，了解通过裂解可裂解键的刺激物从珠释放的测试化合物的程度对于该测定可能是必要的。使用具有报道分子的珠可以通过相对于标准曲线测量由荧光化合物从珠和远离猝灭剂的释放所产生的荧光的变化来提供该知识。参见例如2019年8月7日提交的名称为“Oligonucleotide Encoded Chemical Libraries”的美国专利申请公布号2019/0358629，其全文以引用方式并入本文。
珠通常为聚合形式的，尽管一些珠还包含足够的Fe3O4以使它们易受磁吸引影响。许多珠是可商购活动的并且具有不同的大小，例如约0.1微米至10微米或更大，包括氨基官能化珠、羧基官能化珠、具有官能团的磁珠等。参见例如Spherotech,Inc.,Lake Forest,Illinois,USA和Agilent,Inc.,Santa Clara,California,USA。使用本领域熟知的常规化学方法，这些珠容易被官能化以含有测试化合物和/或报道分子。应当理解，具有5微米标称直径的珠包括小于和大于5微米且数均为5微米的珠。为了避免将多个珠放置到单个孔(10)中，可以使用过滤器通过尺寸排阻过滤来排除较小的珠，该过滤器使低于设定直径的珠通过，同时保留高于该直径的珠。因此，在一些实施方案中，5微米的珠大小是指其中已过滤珠以基本上去除所有小于5微米的珠的珠。此类珠在本文中称为“大小排除的珠”。在本文所述的所有情况下，大小排除的珠代表珠的优选子集。该大小可以是所述范围内的任何值或子范围，包括端点。
在一个实施方案中，测定部件是活的哺乳动物细胞(60)，诸如人类细胞。该细胞在测定中使用以评估给定测试化合物的生物活性(如果有的话)。使用哺乳动物细胞的测定是本领域熟知的。合适的细胞包括癌细胞、负责胰岛素表达的β细胞、神经元等。
术语“测试化合物”是指可释放地结合至珠的化合物，当释放时，将在测定装置(1)的孔(10)中进行的测定中测试该化合物的生物活性。
术语“可释放地结合”是指结合到珠上的测试化合物可以通过施加破坏结合的刺激而被释放。此类键在本文中有时称为“可裂解”键。本领域有许多可裂解的键和使该键断裂的适当刺激物的示例。可裂解键的非限制性示例包括通过pH变化、酶活性、氧化变化、氧化还原、UV光、红外光、超声波、磁场变化(仅举几例)释放的那些键。此类可裂解键和裂解这些键所需的对应刺激物的全面概述由以下文献提供：Taresco等人，Self-ResponsiveProdrug Chemistries for Drug Delivery,Wiley Online Library,2018,onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adtp.201800030，其全文以引用方式并入本文。
术语“平台”是指固定到测定装置部件(1a)的顶表面(2)的除排(20)之外的一部分并使其延伸的膜或层，此类排(20)相对于所述平台(7)凹陷。平台(7)优选地为生物相容性材料，诸如不溶于水和疏水性流体的聚合物(例如，塑料)。
术语“疏水性流体”是指不溶于水且密度小于水的生物相容性液体。疏水性流体的示例包括硅油、矿物油等。
测定装置
转到测定装置(1)，图1B示出了测定装置(1)的一个实施方案，其具有多排(20)孔(10–在图1A和图4中示出)。每排(20)在其近端与连接到入口贮存器(3)的入口端口(3a)连接，并且在其远端与出口端口(4a)和出口贮存器(4)连接。入口端口(3a)和出口端口(4a)被示出为包括孔的单独层，该孔计量从入口贮存器(3)到出口贮存器(4)的流体流动。在一些实施方案中，平台是层或膜(7a)，其装配在测定装置部件(1a)的除了排(20)之外的部分上，并且该部分从排(20)延伸到入口端口(3a)和出口端口(4a)。膜或层优选地为单面或双面胶带，其在一侧上粘附到测定装置部件(1a)的表面且粘附到包含入口端口(3a)和出口端口(4a)的膜或层，前提条件是平台(7)不覆盖所述端口。
在一个实施方案中，入口端口(3a)和出口端口(4a)可被构造成在例如入口贮存器(3)和出口贮存器(4)的底部处的小孔口，而不是具有对齐的洞的单独层。在这种情况下，带粘附到贮存器(3)和(4)的底部，但同样不在限定入口(3a)和出口端口(4a)的孔上。
在图2所示的一个实施方案中，平台(7)包括放置在测定装置部件(1a)的顶表面(2)的周边上的肩部(7b)，该肩部充分向上延伸以提供用于可移除盖(30–在图5A和图5B中示出)的基部。
在图3所示的一个实施方案中，采用单排(20)，并且包括肩部(7b)的平台(7)被放置在排(20)的两侧上，该肩部充分向上延伸以提供用于可移除盖(30)的基部。应当理解，当采用单排(20)时，该排的宽度可延伸以覆盖测定装置部件(1a)的大部分顶表面(2)。
在每个实施方案中，平台(7)充分向上延伸以提供用于可移除盖(30)的基部，当盖(30)放置到平台(7)上时，该可移除盖覆盖入口端口(3a)、出口端口(4a)和排(20)。在一个实施方案中，入口端口(3a)和出口端口(4a)定位在排(20)的顶表面上方的相同高度处。在另一个实施方案中，入口端口(3a)和出口端口(4a)定位在排(20)的顶表面上方的不同高度处。应当理解，入口贮存器(3)/入口端口(3a)可与出口贮存器(4)/出口端口(4a)互换，因为唯一的区别涉及流体(未示出)首先被引入的位置。为简单起见，本文中有时将测定装置(1)的左侧称为近侧，而将测定装置(1)的右侧称为远侧。此外，为了方便和与近侧和远侧的任意分配相关，近侧被定义为接收流体，并且远侧被定义为收集流体。
在每个实施方案中，形成从入口端口(3a)通过由排(20)、平台(7)和盖(30)限定的空间并进入出口端口(4a)的密封流体导管。当填充有测定部件(60)时，该导管允许将疏水性流体层放置在孔(10)上。所述疏水性流体层具有深度，并且最大深度由平台(7)的高度限定。应当理解，添加到入口贮存器(3)的疏水性流体将穿过入口端口(3a)，通过所述导管，然后离开出口端口(4a)。当采用入口贮存器(3)和出口贮存器(4)时，向入口贮存器中添加过量流体将在达到平衡后在两个贮存器中提供等量的流体。可以用移液管、注射器或泵将疏水性流体添加到贮存器(3)中。
疏水性流体应当是生物相容的，特别是当与细胞结合用作测定部件(60)时，也就是说，该流体对所述细胞无毒。另外，所使用的任何生物相容性疏水性流体必须不溶于水并且比水密度小，使得疏水性流体层漂浮在水上。优选地，所使用的疏水性流体是硅油、矿物油等。
图4示出了包含孔(10)的排(20)的局部放大图。每个孔10具有底板(12)、直径(14)和高度(15)。在一个实施方案中，排(20)中孔的密度为每平方毫米至少约10个孔。在一个实施方案中，每个孔(10)具有约50微米至约300微米的高度(15)，约50微米至约300微米的直径(14)。在一个实施方案中，孔(10)为圆柱形形状。孔(10)成排(20)排列，使得相邻孔(10a)和(10b)的边缘之间的最近距离为至少约10微米。大小可以是所述范围内的任何值或子范围，包括端点。
在测定装置(1)中，每个孔(10)被构造成进行设置在测定部件(60)(诸如珠)上的单个测试化合物的测定。优选地通过将单个珠引入每个孔(10)中来进行此类测定。此类珠含有单个测试化合物的多个拷贝，该单个测试化合物通常在珠上通过常规的分离/合并组合合成来合成。放置在孔中的其他测定部件包括(仅作为示例)哺乳动物细胞、包含缓冲液、盐、细胞营养物等的含水溶液。
图5A和图5B示出了盖(30)在平台(7)上的放置，在这种情况下，该平台是周边壁或肩部(7b)。当放置时，盖(30)产生由盖(30)的底表面(31)、平台(7)和测定装置部件(1a)限定的密封空间。入口端口(3a)和出口端口(4a)都定位在密封空间中，由此限定流体导管，该流体导管开始于入口端口(3a)并且终止于出口端口(4a)，同时延伸穿过整个密封空间。该流体导管允许将疏水性流体层放置在如上所述的孔(10)上。
装置制备
本文所述的测定装置部件(1a)和其他支持结构可包含多种生物相容性材料中的任一种，包括但不限于聚合物，诸如可从Zeon Specialty Materials,Inc.,San Jose,California,USA商购获得的环烯烃聚合物(COP)，可从多种来源诸如Polyplastics USA,Inc.,Farmington Hillls,Michigan,USA商购获得的环烯烃共聚物(COC)，可从多种来源诸如Putnam Plastics,Dayville,Connecticut,USA商购获得的聚酰亚胺、可从多种来源诸如Foster Corporation,Putnam,Connecticut,USA商购获得的聚碳酸酯，可从EdgeEmbossing,Medford,Massachusetts,USA商购获得的聚二甲基硅氧烷以及可从ParchemFine&Specialty Chemicals,New Rochelle,New York,USA商购获得的聚甲基丙烯酸甲酯。
本发明的测定装置部件(1a)的孔(10)可通过本领域熟知的热压印方法容易地制备，并且包括将图案压印到通过将聚合物加热到刚好高于其玻璃化转变温度的温度而软化的聚合物中。聚合物的后续冷却在本文所述的装置中提供高密度的孔。另选地，可使用本领域熟知的模具注塑技术。更进一步，生物相容性聚合物的固体块可以被激光蚀刻以引入具有适当大小、体积和形状以及具有所需孔密度的期望数量的孔。
在形成孔(10)时，每个隔板(16)优选地从第一孔(10a)到其最近相邻孔(10b)的长度为至少约10微米。然而，考虑更小的距离，诸如从第一孔(10a)到其最近相邻孔(10b)至少约5微米，或甚至从第一孔(10a)到其最近相邻孔(10b)至少约1微米。孔(10)之间的这种最小距离确保了孔的完整性，使得均匀的含水溶液(无溢出)被包括在每个孔(10)中并且每个孔(10)含有一个或多个珠，其中珠含有与其结合的相同测试化合物的多个拷贝。在优选的实施方案中，隔板(16)具有从最近的相邻孔测量的约20微米的长度，更优选地约20微米至小于约50微米的长度。大小可以是所述范围内的任何值或子范围，包括端点。
孔(10)通过常规热压印方法产生，其中将热塑性聚合物片材加热至略高于其玻璃化转变温度的温度以软化塑料。选择这样的印模，该印模包括以所需密度均匀地放置在其表面上的多个圆形尖头。每个尖头的大小被设计成具有与上述孔(10)的大小相关的直径和深度。任何两个相邻尖头之间的距离为至少约10微米(即，隔板(3)为至少约10微米厚)。印模的大小被设计成使得包括尖头的部分装配在片材的顶表面内。将足够的力施加到印模上，以便确保尖头的全部长度陷入片材中。所需的力取决于片材的柔软程度并且可由本领域技术人员容易地确定。当板冷却时，尖头被移除以便提供现在包含孔(10)和隔板(16)的片材。
另选地，具有或不具有作为整体结构的一部分的平台(7)的部分形成的装置(1)可通过常规注塑模制使用两个模具半部来制备，一个模具半部具有对应于印模的那些突起的突起(阳模具半部)，而另一个模具半部形成装置的基部(阴模具半部)。模具半部彼此并置，以便形成装置(1)形状的空腔。将单体或反应性低聚物组合物注入该腔中，随后进行聚合，从而提供现在包含孔(10)和隔板(16)的装置(1)(具有或不具有平台(7))。
在一个实施方案中，在热压印或模具形成之后，可以通过常规溅射技术将二氧化硅涂层施加到装置(1)的顶表面，包括底表面(即，孔(10)的底板壁)。优选地，二氧化硅层的厚度为约0.5纳米至约100纳米，并且更优选地为约10纳米至50纳米(该值可以是所述范围内的任何值或子范围，包括端点)。二氧化硅涂层提供了结合防水的生物相容性层的反应层。
关于装置(1)的构造的细节，在将二氧化硅涂层施加到装置(1)的顶表面(包括孔(10)的底表面)上之后，然后将每个隔板(16)修改为包括生物相容性的、疏水性的、防水层，该层抑制含水溶液从一个孔溢出到另一个孔。该防水层包括生物相容性的、疏水性的、防水材料，诸如聚乙烯、聚丙烯、乙烯和丙烯的嵌段共聚物、聚四氟乙烯、(三氯)十八烷基硅烷(OTS)、无定形氟聚合物(诸如)以及聚二甲基硅氧烷(PDMS)等。
生物相容性防水层通过常规涂覆技术产生。例如，一种这样的技术涉及将溶解在与装置相容的合适溶剂(例如乙醇)中的生物相容性防水材料的溶液施加到盘上。然后旋转该盘以产生约1微米-5微米的薄溶液膜。停止旋转，然后将装置(1)的顶表面放置在薄膜上/薄膜中。装置(1)在约1分钟至5分钟内与盘脱离，然后干燥以形成厚度为约1至5微米的防水层。值可以是所述范围内的任何值或子范围，包括端点。
在另选的实施方案中，然后通过注塑形成防水生物相容性层至所需的厚度。由于防水生物相容性层的添加增加了孔中的每个孔的深度，因此应当理解，上述孔的总深度是指在形成防水层之后的深度。
在一些实施方案中，测定装置部件还可包含孔(10)底部上的靶标捕获(层)元件。这可用于防止任何测定部件(60)在孔(10)内移动。示例性靶标捕获元件是聚-D-赖氨酸(PDL)，其仅用于说明目的。将足够的PDL溶解在含水溶液中，以达到例如约0.1mg/mL的浓度。PDL可从许多来源商购获得。PDL的一个来源来自ThermoFisher Scientific,10010MesaRim Road,San Diego,California USA，目录号A389040。靶标捕获元件的其他示例包括：纤连蛋白(ThermoFisher Scientific，目录号33016015)、玻连蛋白(Sigma Aldrich，目录号5051)等。
将没有PDL靶标捕获元件的部分形成的装置(1)浸入包含PDL溶液的容器中。浸渍持续约1小时。然后移除装置(1)，然后干燥。装置(1)的顶表面上的疏水性涂层阻碍PDL在该表面上的沉积，从而在孔(10)的底表面上以及可能在孔(10)的侧壁上提供靶标捕获元件。
靶标捕获元件与孔(10)的底表面(12)是生物相容的，并且在沉积位点粘附到靶标以便一旦沉积就阻止靶标易位，或者当靶标在溶液中或者是悬浮液时与靶标是生物相容的。优选地，靶标捕获元件的总体特性是亲水性的，尽管疏水性区域是允许的。在一个实施方案中，选择靶标捕获元件以粘附到孔(10)的底表面(12)并且粘附到沉积于其上的靶标。在实施方案中，靶标与靶标捕获元件的结合提供不超过约1×10-3μmol/μL并且更优选不超过约1×10-5μmol/μL的Kd(值可以是所述范围内的任何值或子范围，包括端点)。靶标捕获元件包括诸如聚(氨基酸)、DNA、RNA、siRNA、抗体、抗体片段、蛋白质、多肽等的材料。特定的靶标捕获元件是相对于所采用的靶标来选择的，并且这种选择是本领域技术人员熟知的。在一个实施方案中，靶标是哺乳动物细胞诸如人Hela细胞，并且靶标捕获元件是D-赖氨酸(PDL)的聚合物。具有约1×109至约1×1014个赖氨酸残基的D-赖氨酸聚合物是优选的(值可以是所述范围内的任何值或子范围，包括端点)。
术语“靶标”是指希望评估测试化合物对该靶标的结合亲和力以及任选地这种结合的生物结果的材料，诸如生物材料。示例性靶标包括单克隆或多克隆抗体、单克隆或多克隆抗体的片段、哺乳动物细胞、DNA、RNA、siRNA、蛋白质(例如，融合蛋白、酶、细胞因子、趋化因子等)、病毒等。在一个优选的实施方案中，靶标是哺乳动物细胞，诸如人类细胞。
当防水生物相容性层与靶标捕获元件组合使用时，本文所述的装置(1)允许每平方毫米非常高的孔密度以及使用电磁能检测手段(例如，光)维持沉积在孔(2)中的细胞的可再现检测。本文所述的防水生物相容性层的存在抑制或消除了含水溶液从相邻孔的溢出。
平台的结合
在一个实施方案中，平台(7)包括膜或层，该膜或层装配在测定装置部件(1a)的顶表面的除排(20)之外的至少一部分上，并且该部分从排(20)延伸到入口端口(3a)和出口端口(4a)。在一个实施方案中，这种层或膜(7a)可包含双面胶带，诸如压敏粘合剂(PSA)，其被构造成围绕排(20)但不在该排上延伸。在另一个实施方案中，这种层或膜(7a)可包括塑料的薄片材，该塑料薄片材也被构造成围绕排(20)但不在该排上延伸。PSA带在本领域中是非常熟知的，并且可从多个供应商获得，包括(仅作为示例)可从3M Company,St.Paul,Minnesota,USA获得的粘合剂转移带F9473PC。
在一个实施方案中，平台(7)包括膜(7a)，该膜被预成形为包含用于每排(20)的切口，并且从排(20)的近侧末端延伸到入口端口(3a)并且从排(20)的远侧末端延伸到出口端口(4a)。这种片材优选地用本领域熟知的常规方法制备。
在一个实施方案中，平台(7)包括从盖(30)的顶表面(2)向上延伸或从底表面(31)向下延伸的肩部(7b)。这些肩部(7b)定位成隔离排(20)。
通常，平台(无论是膜(7a)还是肩部(7b))具有约50微米至约1000微米，优选地约100微米至约500微米的厚度(高度)(值可以是所述范围内的任何值或子范围，包括端点)。
接下来，当采用时，将流体入口(3)和流体出口(4)固定到装置部件(1b)上。在一个实施方案中，流体入口(3)包括入口贮存器，并且流体出口(4)包括出口贮存器。两个贮存器均具有从贮存器顶部部分向下延伸但不贯穿至贮存器底部的孔。洞被放置在该贮存器的基部处并且延伸穿过贮存器并且从该贮存器离开，其中该贮存器与凹陷的排(20)相遇。入口贮存器中的所述洞的底部末端被标识为入口端口(3a)，并且出口贮存器中的所述洞的底部被标识为出口端口(4a)。洞用于计量进入密封流体通道(5)的流体的量。
另选地，贮存器中的孔从贮存器顶部向下延伸并延伸至贮存器底部。在每个孔的基部是片材或膜，其包括与每个贮存器底部对齐的孔。所述洞中的每个洞限定入口端口(3a)或出口端口(4a)，并用于计量通过通道(5)的流体的量。
流体入口(3)和流体出口(4)的制造通过常规技术诸如注塑模制来完成。同样，用于形成入口端口(3a)和出口端口(4a)的塑料片材在本领域中是公知的，并且被制成对于所使用的疏水性流体是惰性的。
这些部件在装置部件(1b)上的放置也通过行业中熟知的常规技术进行。例如，使用双面胶带诸如PSA将每个入口(3)和出口(4)粘附到平台(7)。另选地，可使用UV诱导型粘合剂或常规化学粘结。
一旦这些部件就位，该装置是完整的并准备好接受盖(30)。然而，在放置盖(30)之前，通过常规技术将测定部件添加到孔。可以在将入口(3)和出口(4)放置到装置部件(1b)上之前或之后添加一种或多种测定部件。
盖
盖(30)包括生物相容且可移除的膜或片材，其可逆地粘附到平台(7)。这样的膜或片材优选地是透气的，并且被构造成与其所附接的平台的轮廓匹配。合适的膜或片材的示例包括来自Thermo Fisher Scientific(同上)的用于微量滴定板的Mylar板密封器。在一个实施方案中，盖(30)的上表面具有附件，例如把手、凸片、螺纹或便于从测定装置(1)移除盖的任何其他元件。
方法
在实践中，孔(10)首先部分或完全填充有测定部件和对应于待进行的测定的要求(例如，pH、缓冲液、盐等)的含水溶液。
在填充之后，将盖(30)装配到平台(7)上，从而形成在包括孔(10)的每排(20)上延伸的密封导管或通道(7)。为了保护每个孔(10)的内容物不受污染和/或蒸发的影响，将生物相容性疏水性流体层以足够量引入到入口端口(3)中，使得所述疏水性流体层向下流入所述入口贮存器并从入口(3a)离开。所述疏水性流体层然后在排(20)的表面(2)上流动，从而用所述疏水性流体填充任何部分填充的孔(10)，该疏水性流体也在所述通道(5)中积聚直到盖(30)的底表面(31)。过量的疏水性流体层然后穿过出口端口(4a)。流体从合适的贮存器诸如移液管、注射器或经由泵引入。选择流体的注入速度以在排(20)的表面上提供水平流动，而不破坏孔(10)中的测定部件(60)。优选地，流体以不大于约100μL/秒的速度注入。
此时，盖(30)可被保持或移除，并且允许测定继续直至完成。
在测定完成时，移除盖(如果保留)并定量测定结果。显示生物活性的孔(10)被识别并且与所述珠结合的化合物被确定。
Claims (34)
1.一种测定装置(1)，其包括：
i)测定装置部件(1a)，所述测定装置部件具有至少一排(20)孔(10)，每个孔由孔底板(12)、孔直径(14)和孔高度(15)限定，并且其中任何第一孔(10a)通过隔板(16)与相邻第二孔(10b)分开，
所述测定装置部件(1a)终止于顶表面(2)，所述顶表面包括隔板(16)表面和所述孔(10)的顶部；
ii)平台(7)，所述平台在测定装置部件(1a)的所述表面(2)的至少一部分上延伸，但不在排(20)上延伸，以便使排(20)从平台(7)的所述顶表面凹陷；以及
iii)每排(20)在一端终止于入口端口(3a)并且在相对端终止于出口端口(4a)；
其中所述测定装置部件(1a)和平台(7)被构造成接受并保持生物相容性可移除盖(30)；
所述盖(30)包括底表面(31)，其中测定装置部件(1a)、平台(7)、入口(3a)、出口(4a)和盖(30)的底表面(31)的构造允许盖(30)保持在平台(7)上以便隔离排(20)，由此限定密封流体通道(5)，所述密封流体通道从入口端口(3a)延伸到出口端口(4a)并且穿过由测定装置部件(1a)的顶表面(2)、所述平台(7)和盖(30)的所述底表面(31)限定的空间，所述空间的高度由平台(7)的高度限定；并且
进一步地，其中所述密封通道(5)在相对于孔(10)的所述顶部基本上水平的方向上提供所述流体连通。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述排(20)具有每平方毫米至少10个孔的孔(10)的密度。
3.根据权利要求2所述的装置，其中所述装置(1)的所述隔板(16)中的每个隔板包括结合到所述隔板(16)上的表面(2)的至少一部分上的疏水性防水层。
4.根据权利要求1所述的装置，其中所述测定装置包括单排和单对入口贮存器(3)/入口端口(3a)和出口贮存器(4)/出口端口(4a)。
5.根据权利要求1所述的装置，其中所述装置包括多排(20)和多对入口贮存器(3)/入口端口(3a)和出口贮存器(4)/出口端口(4a)，其中每对与每排(20)对齐。
6.根据权利要求1所述的装置，其中平台(7)被结合到测定装置部件(1a)的顶表面的一部分上并且充分向上延伸，使得平台(7)的所述顶部高于入口端口(3a)和出口端口(4a)。
7.根据权利要求1所述的装置，其中入口端口(3a)与入口贮存器(3b)流体连通并且出口端口(4a)与出口贮存器(4b)流体连通。
8.根据权利要求1所述的装置，其中平台(7)被结合到盖(30)的所述底表面上并且充分向下延伸，使得盖(30)的所述底表面(31)不低于入口端口(3a)和出口端口(4a)。
9.根据权利要求1所述的装置，其中平台(7)是膜(7a)，所述膜被放置在表面(2)的除排(20)以外的部分上，以便使排(20)在所述平台膜(7a)下方凹陷，由此隔离排(20)。
10.根据权利要求1所述的装置，其中平台(7)是一对肩部(7b)，所述一对肩部被放置成与从入口端口(3a)延伸到出口端口(4a)的排(20)的每一侧相邻，以便使排(20)在所述肩部(7b)下方凹陷。
11.根据权利要求1所述的装置，其中平台(7)是一组肩部(7b)，所述一组肩部围绕表面(2)的周边放置以便使排(20)在所述肩部(7b)下方凹陷。
12.根据权利要求1所述的装置，其中所述装置(1)包括10,000至2,500,000个孔(10)。
13.根据权利要求7所述的装置，其中所述入口贮存器(3)是装载有所需流体的注射器或移液管，其中所述注射器或移液管的所述出口末端与入口端口(3a)配合，并且当配合时允许将流体引入所述通道(5)中。
14.根据权利要求7所述的装置，其中所述入口贮存器(3)是连接到包含所需流体的泵的针，使得所述针与入口端口(3a)配合，并且所述泵能够在受控压力和递送速率下将所述流体连续递送到通道(5)中。
15.根据权利要求7所述的装置，其中所述入口贮存器(3)是在入口端口(3a)上方固定就位的孔，所述孔与所述入口端口(3a)流体连通，使得所述入口贮存器(3)中的流体流过入口端口(3a)，然后进入并穿过通道(5)。
16.根据权利要求1所述的装置，其中所述流体出口(4)从出口端口(4a)溢流，其中超过通道(5)的体积容量的流体流出(4a)。
17.根据权利要求7所述的装置，其中所述流体出口(4a)是在出口端口(4a)上方固定就位的孔，所述孔与所述出口端口(4a)流体连通，使得超过通道(3)的体积容量的流体流出出口端口(4a)，然后进入流体出口(4)。
18.根据权利要求1所述的装置，所述装置的所述孔(10)包括足以进行测定的测定部件(60)。
19.根据权利要求1所述的装置，其中所述孔被疏水性流体层覆盖。
20.一套零件，其包括：
A)测定装置(1)，所述测定装置包括：
i)测定装置部件(1a)，所述测定装置部件具有至少一排(20)孔(10)，每个孔由孔底板(12)、孔直径(14)和孔高度(15)限定，并且其中任何第一孔(10a)通过隔板(16)与相邻第二孔(10b)分开，
所述测定装置部件(1a)终止于顶表面(2)，所述顶表面包括隔板(16)表面和所述孔(10)的顶部；
ii)平台(7)，所述平台在测定装置部件(1a)的表面(2)的至少一部分上延伸，但不在排(20)上延伸，以便使排(20)从平台(7)的所述顶表面凹陷；
iii)每排(20)在一端终止于入口端口(3a)并且在相对端终止于出口端口(4a)；
其中测定装置部件(1a)和平台(7)被构造成接受并保持生物相容性可移除盖(30)；
B)生物相容性可移除盖(30)，所述生物相容性可移除盖包括底表面(31)，其中测定装置部件(1a)、平台(7)、入口(3a)、出口(4a)和盖(30)的底表面(31)的构造允许盖(30)保持在平台(7)上以便隔离排(20)，由此限定密封流体通道(5)，所述密封流体通道从入口端口(3a)延伸到出口端口(4a)并且穿过由测定装置部件(1a)的顶表面(2)、所述平台(7)和盖(30)的所述底表面(31)限定的空间，所述空间的高度由平台膜(7a)的高度限定；并且
进一步地，其中通道(5)在相对于孔(10)的所述顶部基本上水平的方向上提供所述流体连通。
21.一种测定装置(1)，其包括：
A)：
i)测定装置部件(1a)，所述测定装置部件具有至少一排(20)孔(10)，每个孔由孔底板(12)、孔直径(14)和孔高度(15)限定，并且其中任何第一孔(10a)通过隔板(16)与相邻第二孔(10b)分开，
所述测定装置部件(1a)终止于顶表面(2)，所述顶表面包括隔板(16)表面和所述孔(10)的顶部；
ii)平台(7)，所述平台在测定装置部件(1a)的表面(2)的至少一部分上延伸，但不在排(20)上延伸，以便使排(20)从平台(7)的所述顶表面凹陷；以及
iii)每排(20)在一端终止于入口端口(3a)并且在相对端终止于出口端口(4a)；
其中装置部件(1b)被构造成接受并保持生物相容性可移除盖(30)；
B)生物相容性可移除盖(30)，所述生物相容性可移除盖具有底表面(31)，其中测定装置部件(1a)、平台(7)、入口(3a)、出口(4a)和盖(30)的底表面(31)的构造允许盖(30)保持在平台(7)上以便隔离排(2)，由此限定密封流体通道(5)，所述密封流体通道从入口端口(3a)延伸到出口端口(4a)并且穿过由测定装置部件(1a)的顶表面(2)、所述平台(7)和盖(30)的所述底表面(31)限定并密封的空间，
所述空间的高度由平台(7)的高度限定；并且
进一步地，其中密封流体通道(5)在相对于孔(10)的所述顶部基本上水平的方向上提供所述流体连通，并且
更进一步，其中所述密封流体通道包含疏水性流体。
22.一种测定装置，其包括a)具有顶表面的测定装置部件；以及b)装配到其上并具有底表面的生物相容性可移除盖，其中所述测定装置部件的所述顶表面包括具有多个孔的至少一排，其中所述多个孔中的每个孔由孔底板、孔直径和孔高度限定，其中所述测定装置部件的所述顶表面包括所述多个所述孔的所述顶表面；以及
平台，所述平台具有顶表面，所述顶表面在所述至少一排的每一侧上延伸并且终止于所述测定装置部件的近端和远端但不在所述至少一排上方，由此使所述至少一排中的每排从所述平台的所述顶表面凹陷，由此限定位于所述平台的所述顶部下方的凹陷部，其中所述凹陷部的底部包括所述测定装置部件的所述顶表面，
其中所述生物相容性可移除盖被装配到所述测定装置部件的所述平台上，由此隔离所述凹陷部，其中所述凹陷部在一端终止于入口贮存器/入口端口并且在另一端终止于出口贮存器/出口端口，
其中所述凹陷部与所述平台和所述生物相容性可移除盖的所述底表面一起限定从所述入口贮存器/入口端口到所述出口贮存器/出口端口的密封通道或导管，并且
其中所述密封通道或导管在相对于孔的所述顶部基本上水平的方向上提供流体连通。
23.根据权利要求22所述的装置，其中所述装置包括单排和单对所述入口贮存器/入口端口以及所述出口贮存器/出口端口，其中所述入口贮存器与所述入口端口流体连通，并且所述出口贮存器与所述出口端口流体连通。
24.根据权利要求22所述的装置，其中所述装置包括多排和多对所述入口贮存器/入口端口和所述出口贮存器/出口端口，其中每对与每排对齐，并且其中每个入口端口与入口贮存器流体连通，并且每个出口端口与出口贮存器流体连通。
25.根据权利要求22所述的装置，其中所述平台被结合到所述测定装置部件的所述顶表面的一部分上，并且充分向上延伸，使得所述平台的所述顶表面高于所述入口端口和所述出口端口。
26.根据权利要求22所述的装置，其中所述入口端口与所述入口贮存器流体连通，并且所述出口端口与所述出口贮存器流体连通。
27.根据权利要求22所述的装置，其中所述平台被结合到所述生物相容性可移除盖的所述底表面上并且充分向下延伸，使得所述生物相容性可移除盖的所述底表面不低于入口端口和出口端口。
28.根据权利要求22所述的装置，其中所述平台是放置在表面的除至少一排之外的一部分上的膜，以便使所述至少一排在所述平台膜下方凹陷，由此隔离所述至少一排。
29.根据权利要求22所述的装置，其中所述平台是一对肩部，所述一对肩部被放置成与从所述入口端口延伸到所述出口端口的所述至少一排的每一侧相邻，以便使所述至少一排在所述肩部下方凹陷。
30.根据权利要求22所述的装置，其中所述平台是一组肩部，所述一组肩部围绕所述测定装置的所述顶表面的周边放置以便使所述至少一排在所述肩部下方凹陷。
31.根据权利要求22所述的装置，其中所述装置包括10,000至2,500,000个孔。
32.根据权利要求22所述的装置，其中所述流体出口被设置用于从所述出口端口溢流，其中超过所述密封通道或导管的体积容量的流体流出所述出口端口。
33.根据权利要求32所述的装置，其中所述流体出口是在所述出口端口上方固定就位的孔，其中所述孔与所述出口端口流体连通，使得超过所述密封通道或导管的体积容量的流体流出出口端口，然后进入所述流体出口。
34.一种测定装置，其包括a)具有顶表面的测定装置部件；以及b)装配到其上并具有底表面的生物相容性可移除盖，其中所述测定装置部件的所述顶表面包括具有多个孔的至少一排，其中所述多个孔中的每个孔由孔底板、孔直径和孔高度限定，其中所述测定装置部件的所述顶表面包括所述多个所述孔的所述顶表面；以及
平台，所述平台具有顶表面，所述顶表面在所述至少一排的每一侧上延伸并且终止于所述测定装置部件的近端和远端但不在所述至少一排上方，由此使所述至少一排中的每排从所述平台的所述顶表面凹陷，由此限定位于所述平台的所述顶部下方的凹陷部，其中所述凹陷部的底部包括所述测定装置部件的所述顶表面，
其中所述测定装置部件、所述平台、入口贮存器/入口端口、出口贮存器/出口端口和所述生物相容性可移除盖的所述底表面的构造允许所述生物相容性可移除盖装配在所述平台上以便隔离所述凹陷部，其中所述凹陷部在一端终止于所述入口贮存器/入口端口并且在另一端终止于所述出口贮存器/出口端口，
其中所述凹陷部与所述平台和所述生物相容性可移除盖的所述底表面一起限定从所述入口贮存器/入口端口到所述出口贮存器/出口端口的密封通道或导管，
其中所述生物相容性可移除盖能够放置在所述测定装置部件上或从所述测定装置部件移除，并且
其中所述密封通道或导管在相对于孔的所述顶部基本上水平的方向上提供流体连通。
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