CN117355338A - 绘制纳米颗粒 - Google Patents
绘制纳米颗粒 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117355338A CN117355338A CN202280030076.1A CN202280030076A CN117355338A CN 117355338 A CN117355338 A CN 117355338A CN 202280030076 A CN202280030076 A CN 202280030076A CN 117355338 A CN117355338 A CN 117355338A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nanoparticle material
- polymer segment
- nanoparticle
- polymer
- subject
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 255
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 221
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 178
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 76
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 54
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 50
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 19
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 138
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 76
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 60
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 51
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 48
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 36
- 238000013507 mapping Methods 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000002122 magnetic nanoparticle Substances 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 15
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 12
- 238000009877 rendering Methods 0.000 claims description 12
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 10
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 10
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical group NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 5
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 5
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 claims description 3
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 claims description 2
- -1 defoamers Substances 0.000 description 77
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 36
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 27
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCO JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 20
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 19
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 16
- 229940121772 Fibroblast activation protein inhibitor Drugs 0.000 description 15
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 15
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 15
- 239000002069 magnetite nanoparticle Substances 0.000 description 14
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 11
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 9
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 9
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 9
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 9
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 9
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 9
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 9
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 8
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 8
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 8
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 6
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 6
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- OKKJMXCNNZVCPO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethylphosphonic acid Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCP(O)(O)=O OKKJMXCNNZVCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 229920000547 conjugated polymer Polymers 0.000 description 5
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000002710 external beam radiation therapy Methods 0.000 description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 5
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 5
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 5
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 5
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 5
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 5
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VFXXTYGQYWRHJP-UHFFFAOYSA-N 4,4'-azobis(4-cyanopentanoic acid) Chemical compound OC(=O)CCC(C)(C#N)N=NC(C)(CCC(O)=O)C#N VFXXTYGQYWRHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N iron(3+);trinitrate Chemical compound [Fe+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C=C QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012634 optical imaging Methods 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 4
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910001566 austenite Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 3
- 238000000608 laser ablation Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000696 magnetic material Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 3
- 229920001444 polymaleic acid Polymers 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical class C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZTBMYHIYNGYIA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroacrylic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)=C SZTBMYHIYNGYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl prop-2-enoate Chemical compound OCCOC(=O)C=C OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283726 Bison Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 238000010317 ablation therapy Methods 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical class NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002786 image-guided radiation therapy Methods 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002721 intensity-modulated radiation therapy Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- DCYOBGZUOMKFPA-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);octadecacyanide Chemical compound [Fe+2].[Fe+2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] DCYOBGZUOMKFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N methanediol Chemical compound OCO CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 208000011932 ovarian sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007626 photothermal therapy Methods 0.000 description 2
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000779 poly(divinylbenzene) Polymers 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000141 poly(maleic anhydride) Polymers 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 229920001290 polyvinyl ester Polymers 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- PNXMTCDJUBJHQJ-UHFFFAOYSA-N propyl prop-2-enoate Chemical compound CCCOC(=O)C=C PNXMTCDJUBJHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003351 prussian blue Drugs 0.000 description 2
- 239000013225 prussian blue Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000011472 radical prostatectomy Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 2
- ACTRVOBWPAIOHC-UHFFFAOYSA-N succimer Chemical group OC(=O)C(S)C(S)C(O)=O ACTRVOBWPAIOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBJAVGHACCNRL-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl prop-2-enoate Chemical group CN(C)CCOC(=O)C=C DPBJAVGHACCNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLIBJPGWWSHWBF-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCN QLIBJPGWWSHWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBDGRTWECSNNT-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenepentanoic acid Chemical compound CCCC(=C)C(O)=O HEBDGRTWECSNNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFLAJEAQOBRXIK-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoyloxyethylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCOC(=O)C=C YFLAJEAQOBRXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- MAGFQRLKWCCTQJ-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C)C=C1 MAGFQRLKWCCTQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRQWEODKXLDORP-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C=C)C=C1 IRQWEODKXLDORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 241000710177 Citrus tristeza virus Species 0.000 description 1
- 229910021503 Cobalt(II) hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-AHCXROLUSA-N Cobalt-55 Chemical compound [55Co] GUTLYIVDDKVIGB-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-YPZZEJLDSA-N Gallium-68 Chemical compound [68Ga] GYHNNYVSQQEPJS-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000282818 Giraffidae Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 208000035346 Margins of Excision Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272458 Numididae Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZEGRKMXCOCRTCS-UHFFFAOYSA-N Poppy acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)C(O)=C(C(O)=O)O1 ZEGRKMXCOCRTCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108010020147 Protein Corona Proteins 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-OIOBTWANSA-N Rubidium-82 Chemical compound [82Rb] IGLNJRXAVVLDKE-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical group [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OIOBTWANSA-N Yttrium-86 Chemical compound [86Y] VWQVUPCCIRVNHF-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000005452 alkenyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNLOHLDVJGPUFR-UHFFFAOYSA-L calcium;3,4,5,6-tetrahydroxy-2-oxohexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(=O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(=O)C([O-])=O NNLOHLDVJGPUFR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical group OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229940090961 chromium dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- IAQWMWUKBQPOIY-UHFFFAOYSA-N chromium(4+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[Cr+4] IAQWMWUKBQPOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYTAKQFHWFYBMA-UHFFFAOYSA-N chromium(IV) oxide Inorganic materials O=[Cr]=O AYTAKQFHWFYBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQWFNAGFNGABOH-UHFFFAOYSA-K chromium(iii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Cr+3] VQWFNAGFNGABOH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000428 cobalt oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- ASKVAEGIVYSGNY-UHFFFAOYSA-L cobalt(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Co+2] ASKVAEGIVYSGNY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IVMYJDGYRUAWML-UHFFFAOYSA-N cobalt(ii) oxide Chemical compound [Co]=O IVMYJDGYRUAWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-IGMARMGPSA-N copper-64 Chemical compound [64Cu] RYGMFSIKBFXOCR-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000005308 ferrimagnetism Effects 0.000 description 1
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005307 ferromagnetism Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- IZOOGPBRAOKZFK-UHFFFAOYSA-K gadopentetate Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O IZOOGPBRAOKZFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960003460 gadopentetic acid Drugs 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-AHCXROLUSA-N gallium-66 Chemical compound [66Ga] GYHNNYVSQQEPJS-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000005660 hydrophilic surface Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000010832 independent-sample T-test Methods 0.000 description 1
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002665 ion therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000002535 lyotropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- IPJKJLXEVHOKSE-UHFFFAOYSA-L manganese dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mn+2] IPJKJLXEVHOKSE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LIVNCPMCQTZXRZ-UHFFFAOYSA-N meconic acid Natural products CC(=O)C1=CC(=O)C(O)=C(C(C)=O)O1 LIVNCPMCQTZXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005541 medical transmission Effects 0.000 description 1
- 229910001092 metal group alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 238000012148 non-surgical treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- SIXSYDAISGFNSX-BJUDXGSMSA-N scandium-44 Chemical compound [44Sc] SIXSYDAISGFNSX-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000314 transition metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-N vinylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C=C ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-YPZZEJLDSA-N zirconium-89 Chemical compound [89Zr] QCWXUUIWCKQGHC-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
- A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
- A61K49/1875—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle coated or functionalised with an antibody
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/555—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/605—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the macromolecule containing phosphorus in the main chain, e.g. poly-phosphazene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
- A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
- A61K49/0089—Particulate, powder, adsorbate, bead, sphere
- A61K49/0091—Microparticle, microcapsule, microbubble, microsphere, microbead, i.e. having a size or diameter higher or equal to 1 micrometer
- A61K49/0093—Nanoparticle, nanocapsule, nanobubble, nanosphere, nanobead, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer, e.g. polymeric nanoparticle
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
- A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
- A61K49/1851—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule
- A61K49/1854—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly(meth)acrylate, polyacrylamide, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5115—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
- C01G49/00—Compounds of iron
- C01G49/02—Oxides; Hydroxides
- C01G49/06—Ferric oxide [Fe2O3]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
- C01G49/00—Compounds of iron
- C01G49/02—Oxides; Hydroxides
- C01G49/08—Ferroso-ferric oxide [Fe3O4]
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
- G01N33/54313—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals the carrier being characterised by its particulate form
- G01N33/54326—Magnetic particles
- G01N33/5434—Magnetic particles using magnetic particle immunoreagent carriers which constitute new materials per se
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
- G01N33/54313—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals the carrier being characterised by its particulate form
- G01N33/54346—Nanoparticles
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01F—MAGNETS; INDUCTANCES; TRANSFORMERS; SELECTION OF MATERIALS FOR THEIR MAGNETIC PROPERTIES
- H01F1/00—Magnets or magnetic bodies characterised by the magnetic materials therefor; Selection of materials for their magnetic properties
- H01F1/0036—Magnets or magnetic bodies characterised by the magnetic materials therefor; Selection of materials for their magnetic properties showing low dimensional magnetism, i.e. spin rearrangements due to a restriction of dimensions, e.g. showing giant magnetoresistivity
- H01F1/0045—Zero dimensional, e.g. nanoparticles, soft nanoparticles for medical/biological use
- H01F1/0054—Coated nanoparticles, e.g. nanoparticles coated with organic surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y15/00—Nanotechnology for interacting, sensing or actuating, e.g. quantum dots as markers in protein assays or molecular motors
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y25/00—Nanomagnetism, e.g. magnetoimpedance, anisotropic magnetoresistance, giant magnetoresistance or tunneling magnetoresistance
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
- C01P2004/00—Particle morphology
- C01P2004/60—Particles characterised by their size
- C01P2004/64—Nanometer sized, i.e. from 1-100 nanometer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
- C01P2006/00—Physical properties of inorganic compounds
- C01P2006/42—Magnetic properties
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/914—Hydrolases (3)
- G01N2333/948—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- G01N2333/95—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99)
- G01N2333/964—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue
- G01N2333/96425—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals
- G01N2333/96427—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general
- G01N2333/9643—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general with EC number
- G01N2333/96433—Serine endopeptidases (3.4.21)
- G01N2333/96441—Serine endopeptidases (3.4.21) with definite EC number
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
- G01N33/54313—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals the carrier being characterised by its particulate form
- G01N33/54326—Magnetic particles
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Power Engineering (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
一种适用于施用给受试者的纳米颗粒材料,所述纳米颗粒材料的表面上结合有:(a)共聚空间稳定剂,其促进所述纳米颗粒材料在液体中的分散,其中所述共聚空间稳定剂包含(i)锚固聚合物片段,其具有将共聚空间稳定剂结合到纳米颗粒材料的一个或多个结合基团,和(ii)不同于锚固聚合物片段的空间稳定聚合物片段,以及(b)共聚绘制部分,其包含(i)锚固聚合物片段,其具有将共聚绘制部分结合到纳米颗粒材料的一个或多个结合基团,(ii)一个或多个绘制基团,其包含特异性结合到成纤维细胞活化蛋白(FAP)的试剂,和(iii)不同于锚固聚合物片段的偶联聚合物片段,其中偶联聚合物片段将锚固聚合物片段偶联到一个或多个绘制基团。
Description
技术领域
本申请一般涉及纳米颗粒、包含其的组合物以及它们在绘图、诊断和治疗应用中的用途。
背景技术
手术肿瘤切除是许多癌症的标准疗法,尤其是当疾病局限于单个实体瘤时。然而,手术具有侵入性,未能准确定位残留的肿瘤组织可能导致手术切缘阳性,这与区域复发和患者不良预后相关。此外,肿瘤边缘的准确识别对非手术治疗模式的疗效至关重要,如外束放射治疗、近距离放射治疗和局灶治疗,每种治疗都需要对肿瘤的位置和范围(例如体积)进行尽可能好的表征。
例如,根治性前列腺切除术是侵袭性和中度前列腺癌癌症的标准治疗方法。然而,在这种手术干预之后,大约20%的患者出现尿失禁,大约70%的患者会出现勃起功能障碍。由于这些严重的副作用,预期寿命有限、疾病发展缓慢、风险低的男性通常被建议在接受手术前“观望”。或者,一些患者在根治性前列腺切除术前接受治疗,如外束放射治疗、近距离放射治疗和局灶治疗。尽管这种疗法可以减少副作用,但不如部分或完全手术肿瘤切除有效。导致这些替代治疗模式疗效降低的一个因素是现有医学成像的局限性,这些成像不能提供足够的空间分辨率来识别原发肿瘤的边界和边缘。例如,前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET-PSMA)可能低估肿瘤体积9-15%,多参数磁共振成像(mpMRI)可能低估肿瘤体积11-20%。由于成像缺陷,病灶治疗指南要求将已识别病变周围的消融区域边缘延长最多10毫米。然而,即使消融区域扩大,也报告了20-40%的边缘复发率。类似的问题也发生在其他癌症中,其中器官和限制正常组织毒性的保存至关重要,例如但不限于胶质母细胞瘤和胰腺癌。
因此,仍然需要开发准确识别实体瘤边缘的新材料和组合物,以通过提供改进的术前和/或术中指导来改进手术切除,或者使侵入性较小的治疗模式,例如包括冷冻消融、聚焦激光消融和高频超声消融的聚焦治疗、光动力治疗、高剂量率和低剂量率近距离放射治疗、粒子放射治疗(如质子和碳离子治疗)以及外束放射治疗(包括调强放射治疗(IMRT)、图像引导放射治疗(IGRT)、低分割和超高剂量率放射治疗)可以更准确地靶向肿瘤的整个体积,并减少非靶组织的暴露。
发明内容
令人惊讶地发现,根据本发明的纳米颗粒材料选择性地积聚在肿瘤微环境中,从而绘制实体肿瘤的边缘。在不希望受理论限制的情况下,共聚空间稳定剂和共聚绘制部分的组合功能至少部分地使本文所述的纳米颗粒材料能够选择性地结合由肿瘤微环境内的细胞(例如肿瘤相关基质细胞)表达的成纤维细胞活化蛋白(FAP)。
因此,在本文所述的一个方面,提供了一种适用于施用给受试者的纳米颗粒材料,所述纳米颗粒材料的表面上结合有:(a)共聚空间稳定剂,其促进所述纳米颗粒材料在液体中的分散,其中所述共聚空间稳定剂包括(i)锚固聚合物片段,其具有将所述共聚空间稳定剂结合到所述纳米颗粒材料的一个或多个结合基团,和(ii)不同于所述锚固聚合物片段的空间稳定聚合物片段,以及(b)共聚绘制部分,其包括(i)锚固聚合物片段,其具有将所述共聚绘制部分结合到所述纳米颗粒材料的一个或多个结合基团,(ii)一个或多个绘制基团,其包括特异性结合到成纤维细胞活化蛋白(FAP)的试剂,和(iii)不同于所述锚固聚合物片段的偶联聚合物片段,其中所述偶联聚合物片段将所述锚固聚合物片段偶联到所述一个或多个绘制基团。
根据本发明的纳米颗粒材料有利地表现出改善的血液半衰期循环以支持全身注射和/或在体内基本上不降解。
在不希望受理论限制的情况下,相信纳米颗粒材料至少通过结合到其表面的共聚组分表现出这样的有利性质。这些共聚组分包括与共聚绘制部分组合的共聚空间稳定剂。共聚空间稳定剂和共聚绘制部分两者都包含将相应实体结合到纳米颗粒材料的锚固共聚物片段。已经有利地发现,当例如位于体内液体环境中时,锚固聚合物片段对保持共聚空间稳定剂和共聚绘制部分两者固定到纳米颗粒材料是非常有效的。这又促进将分散形式的纳米颗粒材料保持在该体内液体环境内。本领域技术人员将理解,纳米颗粒材料在体内液体环境中的聚集在诊断和治疗应用中可能是有害的。
依然是在不希望受到理论限制的情况下,与例如体内液体环境中的改进分散的所赋予的效果协同工作,相信共聚绘制部分能够增强颗粒材料在肿瘤微环境中的积聚。根据预期应用,可以有利地选择纳米颗粒材料来执行给定任务,该纳米颗粒材料也通过与共聚绘制部分结合而内在地积聚在肿瘤微环境中。例如,该纳米颗粒材料可以以磁性纳米颗粒材料的形式提供,用于诸如磁性颗粒成像(MPI)和磁共振成像(MRI)的应用,包括低场MRI、MRI引导的外束放射治疗、MRI引导的聚焦消融、MRI/超声融合聚焦消融、MRI引导的活检、MRI/超声融合引导的活检、MRI引导的手术、MRI引导的近距离放射治疗、MRI引导的红外相机引导活检或治疗以及光声引导的活检或治疗。
因此,已经发现根据本发明的纳米颗粒材料在绘制受试者的肿瘤边缘和增强用于确定肿瘤病变的位置和程度(例如体积)的常规方法以及治疗应用方面特别有效。
本领域技术人员将理解,靶向纳米颗粒材料在体内的应用可能会受到不期望的蛋白质吸附的不利影响,该蛋白质吸附会产生所谓的蛋白质电晕,并可能导致靶位点结合效率的损失。这种蛋白质吸附不仅可能降低结合效率,还可能因此减少纳米颗粒材料在靶位点的积聚。令人惊讶的是,已经发现共聚空间稳定剂和共聚绘制的组合使用也可以有利地减少不利蛋白质吸附的影响,从而提高纳米颗粒材料在肿瘤微环境中的积聚效率。
在一个实施例中,纳米颗粒材料的表面上结合有:(c)共聚发光部分,其包括(i)锚固聚合物片段,其具有将所述共聚发光部分结合到所述纳米颗粒材料的一个或多个结合基团,(ii)一个或多个发光基团,其用于响应于实现所述纳米颗粒材料的体内位置可视化的光而发射光或声学信号,和(iii)不同于所述锚固聚合物片段的偶联聚合物片段,其中所述偶联聚合物片段将所述锚固聚合物片段偶联到所述一个或多个发光基团。
在一个实施例中,空间稳定聚合物片段包含聚丙烯酰胺-共聚氧化烯嵌段共聚物。
在另一实施例中,偶联聚合物片段由聚丙烯酰胺构成。
在又一实施例中,空间稳定聚合物片段包含聚丙烯酰胺-共聚氧化烯嵌段共聚物,并且偶联聚合物片段由聚丙烯酰胺构成。
在一个实施例中,空间稳定聚合物片段具有10至70个聚合单体残基单元。
在另一实施例中,偶联聚合物片段具有15至100个聚合单体残基单元。
在又一实施例中,空间稳定聚合物片段具有10至70个聚合单体残基单元,并且偶联聚合物片段具有15至100个聚合单体残基单元。
在一个实施例中,纳米颗粒材料为磁性纳米颗粒材料。
如本文其他处所述,纳米颗粒材料选择性地结合到由肿瘤微环境内的细胞表达的成纤维细胞活化蛋白(FAP)。
在一个实施例中,肿瘤微环境内的细胞为肿瘤相关基质细胞。
在又一实施例中,肿瘤相关基质细胞选自成纤维细胞、周细胞、脂肪细胞、间充质干细胞(MSC)、内皮细胞及其组合。在另一实施例中,肿瘤相关基质细胞选自周细胞、内皮细胞及其组合。
在一个实施例中,特异性结合到FAP的试剂选自小分子抑制剂和抗体,或其抗原结合段。在另一实施例中,小分子抑制剂为FAP抑制剂。
在又一实施例中,一个或多个发光基团选自化学发光基团、电致发光基团、光致发光基团、辐射发光基团和热致发光基团。
在本文公开的另一方面,提供了一种适合于施用给受试者的组合物,所述组合物包含根据本发明的纳米颗粒材料。
在一个实施例中,所述组合物包含药理上可接受的液体载体。
在本文公开的另一方面,提供了根据本发明的纳米颗粒材料或组合物在进行对受试者的治疗或诊断应用中的用途。
合适的治疗或诊断应用的示例包括磁性颗粒成像(MPI)、磁共振成像(MRI)、MRI引导的外束放射治疗、MRI引导的聚焦消融、MRI/超声融合聚焦消融、MRI引导的活检、MRI/超声融合引导的活检、MRI引导的手术、MRI引导的近距离放射治疗、MRI引导的红外相机引导活检或治疗以及光声引导的活检或治疗。
根据本发明的纳米颗粒材料或组合物可与体内成像技术结合使用,所述体内成像技术包括但不限于超声、MRI/超声、X射线、光学成像、计算机断层扫描(CT)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、正电子发射断层扫描(PET)、荧光共振能量转移(FRET),以及磁共振成像(MRI)。
在本文公开的另一方面,提供了根据本发明的纳米颗粒材料或组合物在体内成像中的用途。
在本文公开的另一方面,提供了用于体内成像的根据本发明的纳米颗粒材料或组合物。
在本文公开的另一方面,提供了根据本发明的纳米颗粒材料或组合物在癌症检测中的用途。
在本文公开的另一方面,提供了用于癌症检测的根据本发明的纳米颗粒材料或组合物。
在一个实施例中,癌症选自前列腺癌、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、头颈部癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、肉瘤和肺癌。在另一实施例中,癌症为前列腺癌。
在本文公开的另一方面,提供了根据本发明的纳米颗粒材料或组合物在绘制肿瘤微环境中的用途。
在本文公开的另一方面,提供了用于绘制肿瘤微环境的根据本发明的纳米颗粒材料或组合物。
在本文公开的一个方面,提供了一种用于绘制受试者中的肿瘤边缘的方法,所述方法包括:
a.将根据本发明的纳米颗粒材料或组合物施用给受试者;以及
b.检测纳米颗粒材料,
其中纳米颗粒材料在肿瘤微环境中积聚,从而绘制肿瘤边缘。
在一个实施例中,肿瘤边缘在原位绘制。肿瘤可以在肿瘤组织切除之前或之后原位绘制。
在一个实施例中,该方法还包括在施用治疗之前确定临床目标体积(CTV)和/或总目标体积(GTV)。
在本文公开的一个方面,提供了一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法,所述方法包括:
a.将根据本发明的纳米颗粒材料或组合物施用给受试者;
b.检测积聚有纳米颗粒材料的位点;
c.在步骤(b)中的纳米颗粒材料检测位点施用有效量的所述癌症的治疗。
在一个实施例中,所述治疗选自手术、放射治疗、近距离放射治疗、光动力治疗、光热治疗、包括冷冻消融、聚焦激光消融和高频超声消融的聚焦消融治疗、化学疗法、免疫疗法及其组合。
在一个实施例中,使用选自磁共振成像(MRI)、超声、X射线、光学成像、荧光成像、计算机断层扫描(CT)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、正电子发射断层扫描(PET)和荧光共振能量转移(FRET)的成像技术来检测纳米颗粒材料。
在一个实施例中,该方法还包括在根据步骤(c)施用治疗之前确定临床目标体积(CTV)和/或总目标体积(GTV)。
在本文公开的一个方面,提供了一种用于诊断癌症的方法,所述方法包括:
a.将根据本发明的纳米颗粒材料或组合物施用给受试者;以及
b.检测纳米颗粒材料;
其中在受试者的组织(例如维管组织)中检测到积聚的纳米颗粒材料表明受试者患有癌症。
下面更详细地概述和讨论本发明的更多方面和实施例。
附图说明
将参考非限制性附图讨论本公开的实施例,其中:
图1为根据本发明的示出纳米颗粒材料的示意图。
图2示出了根据本发明的“长”共聚空间稳定剂的化学结构。
图3示出了其表面上结合有前列腺特异性膜抗原(PSMA)靶向基团的分散纳米颗粒材料的动态光散射(DLS)测量的结果。
图4示出了根据本发明的“长”共聚绘制部分的化学结构。
图5示出了其表面上结合有成纤维细胞活化蛋白抑制剂(FAPI)靶向基团的分散纳米颗粒材料的动态光散射(DLS)测量的结果。
图6示出了切除的原位前列腺肿瘤样本的3T MRI响应,其显示了具有强MRI响应的根据本发明的纳米颗粒材料,而图5所示的对比纳米颗粒材料具有弱MRI响应。
图7示出了来自切除的原位肿瘤样本的病理切片,其显示了根据本发明的在肿瘤表面上具有强普鲁士蓝铁染色的纳米颗粒材料,而图5中所示的具有铁蓝染色的对比纳米颗粒材料在肿瘤表面显示的纳米颗粒明显少于根据本发明的纳米颗粒材料。
图8示出了根据本发明的纳米颗粒材料在原位前列腺模型表面的负对比度的全身小鼠14.7T MRI。
图9示出了根据本发明的“短”共聚绘制部分的化学结构。
图10示出了根据本发明的“短”共聚空间稳定剂的化学结构。
图11示出了小FAP绘制磁性纳米颗粒(磁赤铁矿)与表达FAP的细胞系中的非靶向小磁性纳米颗粒的细胞摄取对比。
图12示出了小共聚FAP绘制磁性纳米颗粒(磁赤铁矿)与表达FAP的细胞系中的单聚合物FAP绘制磁性纳米颗粒在存在和不存在胎牛血清(FBS)的情况下的细胞摄取对比。
图13示出了小FAP绘制磁性纳米颗粒(磁铁矿)与表达FAP的细胞系中的非靶向小磁性纳米颗粒(磁铁矿)的细胞摄取对比。
具体实施方式
在本说明书中使用了许多术语,这些术语对于熟练的收件人来说是众所周知的。然而,为了清楚起见,将对一些术语进行定义。
术语“受试者”是指动物或人类受试者。“动物”是指灵长类动物、家畜(包括牛、马、绵羊、猪和山羊)、伴侣动物(包括狗、猫、兔子和豚鼠)和圈养野生动物(包括动物园环境中常见的动物)。还考虑了诸如兔子、小鼠、大鼠、豚鼠和仓鼠的实验动物,因为它们可以提供方便的测试系统。在一些实施例中,受试者是人类受试者。
根据本发明的纳米颗粒材料或组合物“适合”于施用给受试者意味着该组合物对受试者的施用不会导致不可接受的毒性,包括致敏反应和疾病状态。
向受试者“施用”纳米颗粒材料或组合物是指纳米颗粒材料或者组合物被呈现为使得纳米颗粒材料可以转移到受试者。施用模式没有特别限制,但通常将采用口服、非肠道(包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内、脑内、鼻内、鞘内和椎管内)、吸入(包括雾化)、局部、直肠和阴道施用方式。纳米颗粒材料或组合物也可以直接施用到肿瘤中和/或邻近肿瘤的一个或多个片段的组织中,或者直接施用到血管中。
“药理学上可接受”是指适用于施用给受试者。换句话说,给受试者施用相关材料不应导致不可接受的毒性,包括过敏反应和疾病状态。
仅作为指南,本领域技术人员可以将“药理学上可接受的”视为经联邦或州政府监管机构批准或在美国药典或其他公认药典中列出的用于动物,尤其是人类的实体。
话虽如此,本领域技术人员将理解,根据本发明的纳米颗粒材料或组合物对受试者施用的适用性,以及其或其组成成分是否被认为是药理学上可接受的,将在一定程度上取决于所选择的施用模式。因此,在评估组合物或其组成成分是否适合于施用给受试者或是否在药理学上可接受时,可能需要考虑施用模式。
纳米颗粒材料“分散在整个”液体载体是指纳米颗粒材料以分散相的形式存在于整个液体载体中,相对于颗粒材料,该分散相本身以连续的液体介质或相的形式出现。换句话说,根据本发明的组合物可能被描述为包括纳米颗粒材料在整个液体载体上的悬浮液或分散体。
如本文所用,在液体载体的上下文中,术语“液体”旨在指纳米颗粒材料分散在其中并且至少在本发明组合物的预期使用温度下处于液态的载体。通常,如果在没有稳定剂的情况下,分散在整个载体上的颗粒材料可以从载体上絮凝或沉淀形成沉积物,则液体载体将被视为处于“液体”状态。换言之,如果颗粒材料可以在载体中相对自由地移动,那么它被认为是“液体”。
根据本发明使用的液体载体可以由一种或多种不同的液体组成。合适的药理学上可接受的液体载体描述在Martin,Remington的Pharmaceutical Sciences,第18版,MackPublishing Co.,Easton,PA,(1990)中,并且包括但不限于可消毒的液体,例如水和油,包括石油、动物、蔬菜、矿物或合成来源的液体,如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。其他液体载体包括亚甲基二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙醇、异丙醇、苯甲醇。水或可溶性盐水溶液以及葡萄糖和甘油水溶液优选用作液体载体,特别是用于注射溶液。
根据本发明的组合物可以包含一种或多种本领域技术人员已知的药理学上可接受的添加剂。例如,液体载体可以包含一种或多种添加剂,例如润湿剂、消泡剂、表面活性剂、缓冲剂、电解质、防腐剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
液体载体和任何添加剂(如果存在)的特定性质将部分取决于组合物的预期应用。本领域技术人员将能够为组合物的预期应用选择合适的液体载体和添加剂(如果存在的话)。
纳米颗粒材料可以适当地以治疗或诊断有效量施用。治疗或诊断有效量旨在包括当根据所需给药方案施用时达到所需治疗或诊断效果的量,所述效果包括以下一项或多项:减轻症状、预防或延迟发作、抑制或减缓进展、诊断、或完全停止或逆转正在治疗和/或评估的特定病症的发作或进展。
达到这一目的的合适剂量和给药方案可以由主治医师确定,并且可以取决于正在治疗或诊断的特定病症、病症的严重程度以及受试者的一般年龄、健康状况和体重。
给药可以每隔几分钟、几小时、几天、几周、几个月或几年进行,也可以在任何一个时间段内连续给药。颗粒材料本身的合适剂量可以在每剂量约0.1ng/kg体重至1g/kg体重的范围内。剂量可以在每剂量1μg/kg至1g/kg体重的范围内,例如在每剂量1mg/kg至1g/kg体重的范围内。在一个实施例中,剂量可以在每剂量1mg/kg至500mg/kg体重的范围内。在另一实施例中,剂量可以在每剂量1mg/kg至250mg/kg体重的范围内。在又一实施例中,剂量可以在每剂量1mg/kg至100mg/kg体重的范围内,例如在至多每剂量50mg/kg体重的范围内。
根据本发明的纳米颗粒材料或组合物可以单剂量或一系列剂量施用。
在根据本发明的纳米颗粒材料或组合物适用于肠外施用的情况下,它们通常是含水或非含水等渗无菌注射溶液的形式,该溶液可以含有抗氧化剂、缓冲剂、杀菌剂或使组合物与预期受试者的血液等渗的溶质中的一种或多种。这种组合物可以在单位剂量或多剂量密封容器中呈现,例如安瓿和小瓶。
施用后,可以在体内稀释根据本发明的纳米颗粒材料或组合物。例如,当口服或肠道外施用时,可能会发生稀释。在这种情况下,组合物的液体载体在体内可能变得如此稀释,使得颗粒材料分散在其中的周围液体环境变得比原始液体载体更能代表体内液体(即受试者内的生物液体/流体)。例如,一旦肠道外施用,纳米颗粒材料可能更恰当地描述为分散在整个血液中,而不是组合物的原始液体载体。在这些情况下,可以方便地将纳米颗粒材料称为分散在整个体内液体载体(即受试者内的生物液体/流体)中。除了根据本发明的组合物的液体载体和体内液体载体之间的任何组成差异之外,本文所述的关于组合物的液体载体的事项通常也将适用于体内液体载体。
如本文所用,短语“肿瘤微环境”是指围绕和/或浸润肿瘤的非癌细胞的异质群体,这对肿瘤的功能、生理和转移至关重要。技术人员将理解,肿瘤微环境包括一系列不同的细胞类型,这些细胞类型可基于肿瘤的大小、位置、类型和阶段而不同,其说明性示例包括成纤维细胞、周细胞、脂肪细胞、间充质干细胞(MSC)、癌症细胞和内皮细胞。虽然肿瘤微环境的细胞是非癌的,但肿瘤募集和/或调节这些细胞以提供有利的环境来促进癌症生长。因此,包含在肿瘤微环境中的细胞可被称为“癌症相关”或“肿瘤相关”。
在一个实施例中,本文公开的纳米颗粒材料选择性地结合到由肿瘤微环境内的细胞表达的成纤维细胞活化蛋白(FAP)。
在一个实施例中,肿瘤微环境内的细胞为肿瘤相关基质细胞。
在一个实施例中,肿瘤相关基质细胞选自成纤维细胞、周细胞、脂肪细胞、间充质干细胞(MSC)、癌症细胞、内皮细胞及其组合。在另一实施例中,肿瘤相关基质细胞选自周细胞、内皮细胞及其组合。
术语“大约”或“近似”是指由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受范围内,这将部分取决于如何测量或确定该值,例如测量系统的限制。例如,“大约”可以指给定值的高达20%,优选高达10%,更优选高达5%,更优选仍高达1%的范围。替代地,特别是关于生物系统或过程,该术语可以是指在值的一个数量级内,优选在5倍内,更优选在2倍内。除非另有说明,术语“大约”是指在特定值的可接受误差范围内,例如±1-20%,优选±1-10%,更优选±1-5%。
在提供值的范围的情况下,应当理解,在该范围的上限和下限与该范围中的任何其他声明或干预值之间的每个干预值都包含在本公开中。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围中,并且也包含在本公开中,受所述范围中的任何特别排除的限值的影响。在所述范围包括一个或两个限值的情况下,不包括这两个限值中的任何一个的范围也包括在本公开中。
指代项目列表中的“至少一个”的短语指的是这些项目的任何组合,包括单个成员。例如,“a、b或c中的至少一个”旨在覆盖:a、b、c、a-b、a-c、b-c和a-b-c。
为了协助描述根据本发明的纳米颗粒材料,参考图1。图1示出了根据本发明(10)的纳米颗粒材料的示意图。纳米颗粒材料本身(20)由氧化铁纳米颗粒材料表示。纳米颗粒材料(20)的表面上结合有(i)由特征(30)、(40)和(50)共同表示的共聚绘制部分和(ii)由特征(30)和(60)共同表示的共聚空间稳定剂。共聚绘制部分包括锚固聚合物片段(30)和偶联聚合物片段(40),其中锚固聚合物片段和偶联聚合物片段是不同的。偶联聚合物片段(40)偶联有一个或多个绘制基团(50)。共聚空间稳定剂包括偶联到空间稳定聚合物片段(60)的锚固聚合物片段(30),其中锚固聚合物片段(30)不同于空间稳定聚合物片段(60)。偶联聚合物片段(40)比空间稳定聚合物片段(60)包含更多的聚合单体残基单元,由此使得一个或多个绘制基团(50)能够从纳米颗粒材料(20)的表面相对于空间稳定聚合物片段(60)延伸更长的距离。
颗粒材料为“纳米”颗粒材料意味着其至少一个尺寸小于100nm、或小于约75nm、或小于约50nm或小于约30nm。在一个实施例中,纳米颗粒材料的所有尺寸均小于100nm、或小于约75nm、或小于约50nm或小于约30nm。
纳米颗粒材料可以是初级粒子的形式或初级粒子的积聚的形式。在一个实施例中,它们是初级粒子的形式。
为了避免任何怀疑,本文对纳米颗粒材料的“大小”的引用旨在表示基于给定粒子的最大尺寸的粒子的平均大小(至少约50%的数量)。
纳米颗粒材料本身的大小在本文由透射电子显微镜(TEM)确定。
为了避免任何怀疑,当纳米颗粒材料是初级粒子的积聚的形式时,对这种材料的大小的引用意在对积聚体的最大尺寸的引用,而不是形成该积聚体的初级粒子。
在某些实施例中,纳米颗粒材料的大小在至少一个或全部尺寸上小于约50nm。在某些实施例中,纳米颗粒材料的大小在至少一个或全部尺寸上在大约5nm至大约30nm的范围内,或在大约5nm至大约20nm的范围内,或在大约8nm至大约15nm的范围内。
在一个实施例中,纳米颗粒材料的大小约为:6、8、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90或100nm。
纳米颗粒材料通常将至少具有外表面,该外表面在其预期应用中通常经历的温度下为固体。考虑到纳米颗粒材料或组合物在用于其预期应用之前在使用和存储期间可能经历的温度,至少纳米颗粒材料的外表面一般在至少大约40℃、优选大约50℃时将是固体状态。纳米颗粒材料当然可以,并且在一些实施例中确实可以,在整个过程中具有这样的固态组成(即,是固体纳米颗粒材料)。
除了具有药用或诊断用途外,纳米颗粒材料的组成并没有特别的限制。纳米颗粒材料可以具有有机组合物或无机组合物或其组合。纳米颗粒材料可以选自或包括药物活性化合物(例如药物)、金属、金属合金、金属盐、金属络合物、金属氧化物、放射性同位素、发光化合物或基团和/或它们的组合。
合适的纳米颗粒材料可以包括金、银及其盐、络合物或氧化物、碳酸钙、硫酸钡、硫化铋、铁、氧化铁、氧化铬、氧化钴、氧化锰、氢氧化铁、氢氧化铬、氢氧化钴、氢氧化锰、二氧化铬、其他过渡金属氧化物、选自俄歇电子发射器、α发射器、正电子发射器和β发射器的放射性同位素及其组合。
俄歇电子发射器的示例包括51Cr、67Ga、71Ge、75Se、77Br、80mBr、99mTc、103Pd、103mRh、111In、113mIn、115mIn、117mSn、119Sb、123I、125I、131Cs、161Ho、165Er、193mPt、195mPt、201Tl和203Pb。
α发射器的示例包括211At和213Bi。
β发射器的示例包括:低能β发射器,诸如191Os、35S、33P、45Ca、199Au、169Er、67Cu、47Sc、177Lu、161Tb和105Rh;中能β发射器,诸如131I、153Sm、77As、143Pr、198Au、159Gd、109Pd、186Re、111Ag和149Pm;以及高能β发射器,诸如165Dy、89Sr、32P、166Ho、188Re、114mIn、142Pr、90Y和76As。
可用于放射治疗的放射性同位素的示例包括32P、153mS、90Y、125I、192Ir、103Pd、111In、166Ho和213Bi。
可用作诊断剂的放射性同位素的示例包括99mTc、67Ga、64Cu、89Zr和18F。
可用作诊断剂的正电子发射器的示例包括镓-68、铜-64、锆-89、钇-86、铷-82、钪-44、铜的多种同位素、铽-182、镓-66和钴-55。
在使用放射性同位素的情况下,放射性核素本身可以用作纳米颗粒材料,或者可以与一种或多种其他合适的纳米颗粒材料组合。换句话说,纳米颗粒材料可以包括一种或多种放射性同位素。例如,67Ga可以以与氧化铁颗粒材料组合的形式使用。
在一些实施例中,纳米颗粒材料是磁性的。这种磁性纳米颗粒材料可以展现出铁磁性、铁淦氧磁性或超顺磁性。
在一个实施例中,纳米颗粒材料是超顺磁的。
纳米颗粒材料可以由磁性材料制成或包含该磁性材料。
合适的磁性材料的示例包括但不限于铁、镍、铬、钴、钆、锰、任意上述成分的氧化物或氢氧化物,以及任意上述成分的混合物。在某些实施例中,磁性纳米颗粒包含铁和/或其氧化物或氢氧化物。合适的氧化铁磁性材料包括磁赤铁矿(γ-Fe2O3)和磁铁矿(Fe3O4)。
在一个实施例中,磁性纳米颗粒材料包含铁、镍、铬、钴、钆、锰及其氧化物或氢氧化物中的一种或多种。
在另一实施例中,磁性纳米颗粒材料包含铁(Fe)、磁赤铁矿(γ-Fe2O3)、磁铁矿(Fe3O4)或其组合。
在一些实施例中,磁性纳米颗粒材料为或者包含磁铁矿(Fe3O4)或磁赤铁矿(γ-Fe2O3),其粒径小于大约30nm,例如在大约1nm与大约20nm之间。
磁性纳米颗粒材料可以是由磁性金属氧化物壳体包围的金属(诸如铁)的形式,例如围绕核心材料的磁赤铁矿(γ-Fe2O3)壳体。
在一些实施例中,磁性纳米颗粒材料为或包含通式为MO.Fe2O3的铁氧体,其中M为二价金属,诸如Fe、Co、Ni、Mn、Be、Mg、Ca、Ba、Sr、Cu、Zn、Pt、Gd或其混合物,或者通式为MO.6Fe2O3的磁铁铅矿型氧化物,其中M为大二价离子、金属铁、钴或镍。磁性纳米颗粒材料可以由Fe、Zn、Ni、Cr、Co或Gd或其氧化物或氢氧化物组成。替代地,磁性纳米颗粒材料可以为这些中的任意一些的混合物。
在一些应用中,可能期望使用超顺磁的磁性纳米颗粒材料。如本文所用,术语“超顺磁”意在指的是不具有以下性质的磁性材料:(i)矫顽性、(ii)剩磁或(iii)当所施加磁场的变化率为准静态时的磁滞回线。
在一些实施例中,纳米颗粒材料为或包含发光材料。
这种发光材料可以是化学发光的(例如生物发光、电化学发光、焦灼发光、溶致发光)、电致发光、光致发光(例如荧光或磷光)、辐射发光或热致发光。这种发光材料的示例包括本文描述的发光基团。
发光材料可以形成全部或一部分纳米颗粒材料。例如,发光材料可以包覆在另一材料内以形成纳米颗粒材料。
根据本发明的纳米颗粒材料的表面上结合有共聚空间稳定剂,其促进纳米颗粒材料在液体中的分散。该液体可以是如本文所述的载体液体或体内液体。该上下文中的“促进”指的是在没有共聚空间稳定剂的情况下,纳米颗粒材料会絮凝、聚集或从液体沉淀为沉积物。换句话说,共聚空间稳定剂用于维持纳米颗粒材料在液体内的分散状态。
作为共聚“空间”稳定剂指的是通过空间排斥力形成纳米颗粒材料在液体中的分散。话虽如此,共聚空间稳定剂可以表现出也协助稳定纳米颗粒材料的静电斥力。然而,本领域技术人员将理解,这种静电力在具有相对高的离子强度的液体中几乎不提供稳定功能。因此,根据本发明使用的共聚空间稳定剂的空间稳定功能在使纳米颗粒材料在这种液体中保持或保持稳定在分散状态中起着重要作用。
已经发现根据本发明使用的共聚空间稳定剂特别有效地促进纳米颗粒材料在体内液体环境中的分散。
如本文所用,诸如“聚合”或“聚合物片段”的术语旨在指衍生自单体聚合的聚合物链。因此,聚合组分或聚合物片段将包括聚合单体残基单元或由其制成。这种聚合组分或聚合物片段可以通过任何合适的聚合技术制备。在一个实施例中,本文所述的聚合物片段(例如锚定、空间稳定和偶联)通过烯属不饱和单体的聚合来制备。聚合物链可以(并且有些确实)具有共价连接到它们上的非聚合组分,例如绘制基团或发光基团。如本文所用,术语“共聚”是指包含两个不同组成的聚合物片段的聚合物链。
根据本发明使用的共聚空间稳定剂包括空间稳定聚合物片段。
本领域技术人员将理解可以用作空间稳定聚合物片段的各种聚合物,以及可以聚合形成这种聚合物的单体。空间稳定聚合物片段可包含聚丙烯酰胺(PA)、聚乙烯醇(PVA)、聚亚烷基氧化物(例如聚环氧乙烷(PEO)、聚氧化聚丙烯(PPO))、聚氧体、丙烯酸聚羟基乙酯、聚-N-异丙基丙烯酰胺、聚二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酸(PAA)、聚甲基丙烯酰胺、聚乙烯酯、聚乙烯酰胺、聚磺二乙烯基苯、聚-L-赖氨酸、聚天冬氨酸盐、聚乳酸、聚乙烯亚胺、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚天冬酸盐、多马来酸酐、多马来酸或上述两种或多种的共聚物,或者由它们构成。因此,可用于形成空间稳定聚合物片段的合适单体包括但不限于丙烯酰胺、乙烯醇、环氧烷(例如环氧乙烷、环氧丙烷)、丙烯酸羟基乙酯、N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、甲基丙烯酰胺、乙烯基酯、乙烯基酰胺、磺化二乙烯基苯、L-赖氨酸,天冬氨酸、乳酸、亚乙基亚胺、氰基丙烯酸烷基酯、天冬氨酸盐、马来酸酐、马来酸或上述两种或多种的共聚物。
在空间稳定聚合物片段包括聚亚烷基氧化物的情况下,聚亚烷基氧化物可以选自聚乙二醇、聚丙二醇及其衍生物。聚亚烷基氧化物聚合物可以用烷基封端。烷基可以是C1-C6烷基,例如甲基、乙基、丙基或异丙基。
鉴于空间稳定聚合物片段仅形成共聚空间稳定剂的一部分,而不是根据其数均分子量来定义空间稳定聚合物片段,因此参考共同形成该片段的聚合单体单元的数量可能是有用的。尽管对可共同形成空间稳定聚合物片段的这种单元的数量没有特别限制,但在本发明的一些实施例中,可能期望空间稳定聚合物片段包含少于约70个聚合单体残基单元,并且在某些实施例中具有约40至约60个聚合单体残基单元,例如构成整个聚合物片段的约50个聚合单体残基单元。
在一些实施例中,空间稳定聚合物片段包含约10至约70个聚合单体残基单元。
空间稳定聚合物片段可以是均聚物或共聚物。
在一个实施例中,空间稳定聚合物片段包含聚丙烯酰胺-共聚氧化烯嵌段共聚物或由其构成。该嵌段共聚物可以包含约8至约60个聚合丙烯酰胺单元和约2至约10个聚合氧化烯单元或由它们构成。
在另一实施例中,空间稳定聚合物片段包含约10至约13个聚合氧化烯单元。
本领域技术人员将理解,聚合氧化烯单元提供了聚氧化烯。
根据本发明使用的聚合空间稳定剂、聚合绘制部分和聚合发光部分各自包含锚固聚合物片段。
所谓“锚固聚合物片段”是指给定聚合实体(即聚合空间稳定剂、聚合绘制部分和聚合发光部分)的片段或区域,其为聚合物链,对纳米颗粒材料的表面具有亲和力,并用于通过一个或多个结合基团将给定实体固定到纳米颗粒材料上。一个或多个结合基团可以形成聚合物主链的一部分,或者它们可以存在于聚合物主链的侧链。结合基团可以是对纳米颗粒材料具有结合亲和力的任何元素或分子。例如,结合基团可以是对铁或氧化铁具有结合亲和力的任何元素或分子。可使用的合适的结合基团包括包含一个或多个磷(P)原子的基团、包含一个或多个氧(O)原子的基团、包含一个或多个硫(S)原子的基团、包含一个或多个氮(N)原子的基团,以及包含前述原子中的任意两个或多个的基团。
在一个实施例中,锚固聚合物片段包含一个或多个结合基团,所述结合基团选自磷酸基团、膦酸酯基团、二巯基丁二酸(DMSA)基团、硫酸盐基团、磺酸酯基团、邻苯二酚基团、羧酸酯基团、胺基团和硅烷基团。
作为聚合物片段,可以理解,锚固聚合物片段包括聚合单体残基。特别地,该片段将包括聚合单体残基,其产生对纳米颗粒材料所需的结合亲和力。构成锚固聚合物片段的聚合单体残基可以相同或不同。
据信,锚固聚合物片段呈现用于与纳米颗粒材料结合相互作用的多个位点的能力至少部分地产生由共聚空间稳定剂提供的优异的稳定性能。
锚固聚合物片段可以具有至少两个各自提供与磁性纳米颗粒结合的位点的聚合单体残基,或者至少三个、或至少五个、或最少七个、或至少十个这样的聚合单体残基。并非所有组成锚固聚合物片段的聚合单体残基都必须引起与纳米颗粒材料的结合相互作用,但通常优选的是,如果不是所有的话,组成锚固聚合片段的大多数聚合单体残基确实引起与纳米颗粒材料的结合相互作用。
因此,锚固聚合物片段可以被描述为具有将给定实体共同固定或结合到纳米颗粒材料的位点。
为了提供期望的锚固效果,锚固聚合物片段将具有对纳米颗粒材料的结合亲和力。锚固聚合物片段结合到纳米颗粒材料的模式可能是通过静电力、氢键合、离子电荷、范德华力或其任何组合。锚固聚合物片段提供的特别优势在于它能提供与纳米颗粒的结合相互作用的多个位点。因此,即使在给定结合位点仅提供与纳米颗粒材料的相对较弱的相互作用的情况下,片段内这种多个位点的存在也使其能够作为整体与纳米颗粒材料固定结合。
在一个实施例中,锚固聚合物片段不与纳米颗粒材料共价结合。
所需锚固聚合物片段通常由其要结合的纳米颗粒材料的性质决定。本领域技术人员将能够选择合适的锚固聚合物片段来与给定纳米颗粒材料的表面结合。
当描述锚固聚合物片段与纳米颗粒材料的相互作用时,能够便于参考片段和颗粒材料的亲水和疏水性质。因此,一般来说,当片段和颗粒材料具有相似的亲水或疏水性质时,将发生合适的结合相互作用。例如,在纳米颗粒材料具有相对亲水表面(例如,其表面能够用水溶液浸湿)的情况下,使用具有亲水性质的锚固聚合片段(例如,在其隔离形式,该片段将可溶于水介质)应该获得良好的结合。在颗粒材料是能够在其表面上形成电荷的类型的情况下,可能实现这种示例。如果那样,可以期望片段包含也能形成电荷的单体的聚合残基(例如,可电离单体的聚合残基),以促进片段与颗粒材料之间的离子结合。通过调整其中驻留有稳定剂和颗粒材料的液体载体的pH,可能会有利于促进这种带电粒种的形成。
短语“可电离单体”指的是该单体包含能够在溶液中电离以形成阳离子或阴离子基团的官能团。这种官能团一般将能够在酸性或碱性条件下通过失去或接受质子被电离。通常,官能团是酸性集团或碱性基团(即,能够分别提供或接受H原子的基团)。例如,羧酸官能团可以在碱性条件下形成羧酸阴离子,并且胺官能团可以在酸性条件下形成季铵盐阳离子。官能团也可能能够通过离子交换过程被电离。
本领域技术人员将理解可以用作锚固聚合物片段的各种聚合物,以及可以聚合形成这种聚合物的单体。例如,合适的聚合物包括但不限于聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚苯乙烯、聚衣康酸、聚对苯乙烯羧酸、聚对甲苯磺酸、聚乙烯磺酸、聚乙烯基膦酸、聚单丙烯酰氧基乙基膦酸酯、聚单甲丙烯酰氧乙基膦酸、聚-2-(甲基丙烯酰氧基)乙基膦酸、聚丙烯酸、聚α-氯丙烯酸、聚质子酸、聚富马酸、聚柠檬酸、聚天冬氨酸、聚马来酸、聚-2-(二甲基氨基)乙基和丙基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯,相应的聚-3-(二乙基氨基)乙基、丙基丙烯酸和甲基丙烯酸,以及它们的共聚物。因此,可用于形成锚固聚合物片段的合适的单体包括但不限于丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、对苯乙烯羧酸、对苯乙烯磺酸、乙烯基磺酸、乙烯基膦酸、单丙烯酰氧基乙基膦酸、单丙烯酰基氧基乙基膦酸、2-(甲基丙烯酰氧)乙基膦酸、乙基丙烯酸、α-氯丙烯酸、巴豆酸、富马酸、柠檬酸、美康酸、马来酸、丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯和丙酯、相应的丙烯酸3-(二乙基氨基)乙酯、丙酯和甲基丙烯酸、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯及其组合。
锚固聚合物片段可包含约1至约20个膦酸酯基团,例如1个膦酸酯基团、2个膦酸酯基团、3个膦酸酯基团、4个膦酸酯基团、5个膦酸酯基团、6个膦酸酯基团、7个膦酸酯基团、8个膦酸酯基团、9个膦酸酯基团或10个膦酸酯基团、11个膦酸酯基团、12个膦酸酯基团、13个膦酸酯基团、14个膦酸酯基团、15个膦酸酯基团、16个膦酸酯基团、17个膦酸酯基团、18个膦酸酯基团、19个膦酸酯基团或20个膦酸酯基团。在一些实施例中,锚固聚合物片段可包含多于20个膦酸酯基团。在某些实施例中,锚固聚合物片段包含5个膦酸酯基团。
锚固聚合物片段可以由一种类型的单体或两个或多个不同单体的组合的聚合形成。因此,锚固聚合物片段可以是均聚物片段或共聚物片段。
尽管对共同形成锚固聚合物片段的聚合单体单元的数量没有特别限制,但在本发明的一些实施例中,可能期望其具有相对低的数均分子量。锚固聚合物片段可包含小于约50个、或小于约40个、或小于约30个、或约5至约25个、或约5至约15个聚合单体残基单元(构成整个片段)。
在一个实施例中,锚固聚合物片段包含1至约30个聚合单体残基单元。
在一个实施例中,锚固聚合物片段由一种或多种烯属不饱和单体的聚合残基组成。
锚固聚合物片段与空间稳定聚合物片段或偶联聚合物片段共价偶联,以形成共聚空间稳定剂、共聚绘制部分或共聚发光部分。
锚固聚合物片段不同于空间稳定聚合物片段或偶联聚合物片段,从而提供共聚空间稳定剂、共聚绘制部分和共聚发光部分的共聚物性质。
聚合绘制部分和聚合发光部分(当使用时)包括偶联聚合物片段。偶联聚合物片段与锚固聚合物片段共价偶联。“偶联”聚合物片段意味着它是将锚固聚合物片段连接或接合到本文所述的绘制或发光基团的聚合物链。因此,这些绘制或发光基团通常将共价偶联至偶联聚合物片段。偶联聚合物片段还用于分离和移动绘制基团和发光基团远离纳米颗粒材料表面,从而使它们功能性更强,例如在绘制基团对靶位点上的受体更可用的情况下。
本领域技术人员将理解可以用作偶联聚合物片段的各种聚合物,以及可以聚合形成这种聚合物的单体。例如,合适的聚合物包括但不限于聚丙烯酰胺(PA)、聚乙烯醇(PVA)、聚亚烷基氧化物(例如聚环氧乙烷(PEO)和聚氧化聚丙烯(PPO))、聚氧体、丙烯酸聚羟基乙酯、聚-N-异丙基丙烯酰胺、聚二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酸(PAA)、聚甲基丙烯酰胺、聚乙烯酯、聚乙烯酰胺、聚磺二乙烯基苯、聚-L-赖氨酸、聚天冬氨酸盐、聚乳酸、聚乙烯亚胺、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚天冬酸盐、多马来酸酐、多马来酸或任何上述项的共聚物。因此,可用于形成偶联聚合物片段的合适单体包括但不限于丙烯酰胺、乙烯醇、环氧烷(例如环氧乙烷和环氧丙烷)、丙烯酸羟基乙酯、N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、甲基丙烯酰胺、乙烯基酯、乙烯基酰胺、磺化二乙烯基苯、L-赖氨酸,天冬氨酸、乳酸、亚乙基亚胺、氰基丙烯酸烷基酯、天冬氨酸盐、马来酸酐、马来酸或其组合。
在某些实施例中,偶联聚合物片段具有构成整个聚合物片段的小于约100个聚合单体残基单元,并且在某些实施例中,具有约30至约80个聚合单体残基单元,或约50至约80个聚合单体残基单元,例如约70个聚合单体残基单元。
在一个实施例中,偶联聚合物片段包含聚丙烯酰胺或由其构成。
在另一实施例中,偶联聚合物片段包含约10至约100个聚合单体残基单元或由其构成。
在又一实施例中,聚合绘制部分和发光部分中的一个或两个的偶联聚合物片段具有比空间稳定聚合物片段更多的聚合单体残基单元。例如,偶联聚合物片段可以具有比空间稳定聚合物片段多至少2个、或至少4个、至少6个、或至少8个、或至少10个、或至少12个、或至少14个、或至少16个、或至少18个、或至少20个的聚合单体残基单元。偶联聚合物片段可以具有比空间稳定聚合物片段多约5个至约70个、或约5个至约60个、或约5个至约40个、或约5个至约20个、或约40个至约70个、或约50个至约70个的聚合单体残基单元。
在不希望受理论限制的情况下,据信提供具有比空间稳定聚合物片段更多的聚合单体残基单元的偶联聚合物片段在产生不太容易在巨噬细胞中吸附蛋白质和随后的细胞摄取的表面环境中发挥作用。这反过来被认为改善纳米颗粒材料在肿瘤微环境中的积聚。
本领域技术人员将能够选择空间稳定、锚固和偶联聚合物片段的合适组合用于给定的纳米颗粒材料,以便提供那些相应聚合物片段所需的功能。
共聚绘制部分和共聚发光部分各自包含一个或多个绘制基团或一个或多个发光基团。这些绘制和发光基团通常将共价偶联至相应部分的偶联聚合物片段。
如本文所述的一个或多个绘制基团包含特异性结合到成纤维细胞活化蛋白(FAP)的试剂。
“成纤维细胞活化蛋白”或“FAP”是一种细胞表面表达的蛋白水解酶,其作用于各种激素和细胞外基质组分。从结构上讲,FAP由一个6个氨基酸的细胞质尾部、一个20个氨基酸的跨膜结构域和一个734个氨基酸的细胞外结构域组成。
FAP在发育过程中表达,仅在健康成人组织中很少表达。相反,FAP在多种癌症和肿瘤微环境的细胞中高度上调。
包含特异性结合到FAP的试剂的一个或多个绘制基团因此将能够在施用包覆纳米颗粒时选择性地结合受试者中的肿瘤相关基质细胞。合适的绘制基团包括成纤维细胞活化蛋白抑制剂、肽、蛋白质和靶向FAP的抗体。
在一个实施例中,该试剂选自由小分子抑制剂和抗体,或其抗原结合段组成的组。
在一个实施例中,该试剂为小分子抑制剂。在另一实施例中,该试剂为FAP抑制剂。
合适的FAP抑制剂的示例包括具有以下结构的那些:
其中R1和R2是相同的或不同的,并且各自独立地选自由氢、卤素和C1-C4烷基组成的组;
R3为C1-C4烷基、腈或异腈;并且
R4、R5和R6是相同的或不同的,并且各自独立地选自由氢、卤素和C1-C4烷基组成的组。
其中R1和R2都是卤素。
其中R1和R2都是氟。
其中R3为腈。
其中R4、R5和R6都是氢。
在一个实施例中,该试剂为抗体或其抗原结合段。
其他合适的FAP抑制剂的示例包括但不限于WO2013107820A1、US20200330624A1、EP3763726A1和US7399869B2中描述的那些。
如本文所用,术语“抗体”被理解为指的是包含特异性结合到目标抗原或与其特异性相互作用的至少一个互补决定区(CDR)的任何抗原结合分子或分子配合物。术语“抗体”包括全长度免疫球蛋白分子,其包含由二硫键相互连接的两个重(H)链和两个轻(L)链,以及其多聚体(例如,IgM)。每个重链包含重链可变区(其可以被简写为HCVR、VH或VH)和重链恒定区。重链恒定区通常包含三个结构域-CH1、CH2和CH3。每个轻链包含轻链可变区(其可以被简写为LCVR、VL、VK、VK或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区通常将包含一个结构域(CL1)。VH和VL区可以进一步被细分为超变区,称为互补决定区(CDR),中间穿插着更保守的区域,也称为框架区(FR)。VH和VL中的每一个通常包含三个CDR和四个FR,按以下顺序从氨基末端到羧基末端排列:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
同样,如本文所述,“免疫球蛋白”(Ig)由此被定义为属于IgG、IgM、IgE、IgA或IgD类(或其任何子类)的蛋白质,并且包括所有常规已知的抗体及其功能片段。抗体/免疫球蛋白的“功能片段”被定义为抗体/免疫球蛋白的保留抗原结合区的片段(例如,IgG的可变区)。
抗体的“抗原结合区”或“抗原结合段”通常发现于抗体的一个或多个超变区,即CDR-1区、CDR-2区和/或CDR-3区;然而,可变“框架”区也可以在抗原结合中起到重要作用,例如通过为CDR提供支架。“功能片段”包括F(ab’)2片段的结构域、Fab片段、scFv或包含单个免疫球蛋白可变结构域或单个结构域抗体多肽的构建体,例如单个重链可变结构域或者单个轻链可变结构区。F(ab’)2或Fab可以被工程化以最小化或完全移除在CH1结构域与CL结构域之间发生的分子间二硫化物相互作用。
一个或多个发光基团可以是在某种形式的刺激之后发射期望波长的电磁辐射或声能的任何化学实体。发光基团可以是化学发光(例如生物发光)、电致发光、光致发光、辐射发光或热致发光。在某些实施例中,发光基团是在吸收光子之后发射特定波长的光的光致发光基团。光致发光基团可以是荧光的或磷光的。
在某些实施例中,发光基团是属于菁染料组的荧光基团。合适的荧光基团包括吲哚菁绿(ICG;4-[2-[(1E,3E,5E,7Z)-7-[1,1-二甲基-3-(4-磺酰基丁基)苯并[e]吲哚-2-基]庚-1,3,5-三烯基]-1,1-二甲基苯并[e]吲哚-3-鎓-3-基]丁-1-磺酸钠)、IR染料如IRdye 800和磺基菁染料如磺基-Cy3、磺基-Cy5和磺基-Cy7。合适的染料可商购,例如,来自美国马里兰州亨特谷的Lumiprobe公司。
在一个实施例中,发光基团选自吲哚菁绿、磺基-Cy3、磺基-Cy5和磺基-Cy7。
在某些实施例中,纳米颗粒材料的表面上结合有至少一种共聚空间稳定剂和至少一种共聚绘制部分。在其他实施例中,纳米颗粒材料的表面上结合有至少一种共聚空间稳定剂、至少一种共聚靶向部分和至少一种共聚发光部分。
如本文所设想的,纳米颗粒材料或包含纳米颗粒材料的组合物可用于绘制、诊断和/或治疗应用。
因此,在一个实施例中,提供了一种用于绘制受试者中的肿瘤边缘的方法,所述方法包括:
a.将根据本发明的纳米颗粒材料或组合物施用给受试者;以及
b.检测纳米颗粒材料,
其中纳米颗粒材料在肿瘤微环境中积聚,从而绘制肿瘤边缘。
如本文所用的术语“绘制”或“肿瘤绘制”指的是癌症中边缘的建立。通常,肿瘤绘制在施用对癌症的治疗之前进行,以确定肿瘤的位置和范围。
如本文所用的术语“肿瘤”和“癌症”指的是与异常细胞增殖相关联的任何状况。这种状况将是本领域技术人员已知的。在一个实施例中,肿瘤是原发肿瘤。在另一实施例中,肿瘤是实体瘤。
在一个实施例中,癌症选自前列腺癌、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、头颈部癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、肉瘤和肺癌。在另一实施例中,癌症为前列腺癌。
在一个实施例中,肿瘤在原位绘制。肿瘤可以在肿瘤组织切除之前或之后原位绘制。在肿瘤组织切除后绘制肿瘤的情况下,将认识到,在肿瘤组织切除后,例如通过传统病理学确定肿瘤组织切除没有完全从受试者移除所有肿瘤组织并不罕见。根据本发明的纳米颗粒材料有利地使得能够在肿瘤组织切除后原位进行肿瘤绘制,以便实时确认并且不需要传统的病理学测试,所有肿瘤组织实际上已经切除。
在一个实施例中,使用选自由以下项组成的组的体内成像技术来检测纳米颗粒材料:超声、X射线、光学成像、计算机断层扫描(CT)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、正电子发射断层扫描(PET)、荧光共振能量转移(FRET)和磁共振成像(MRI)。
在另一实施例中,该方法还包括在施用治疗之前确定临床目标体积(CTV)和/或总目标体积(GTV)。
“肿瘤总体积”或“GTV”是指总体肿瘤的位置和范围,即可以看到、触诊或成像的肿瘤块。
“临床目标体积”或“CTV”是指肿瘤体积,包括GTV加上亚临床疾病传播的裕度。本领域通常认识到,必须对CTV进行充分处理以实现固化。
用于计算CTV和GTV的方法对于本领域技术人员来说是已知的,其说明性示例包括Burnet等人(2004,Cancer Imaging,4(2):153-161)描述的方法。
在本文公开的另一方面,提供了一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法,所述方法包括:
a.将根据本发明的纳米颗粒材料或组合物施用给受试者;
b.检测受试者中积聚有纳米颗粒材料的位点;以及
c.在步骤(b)中的检测到纳米颗粒材料的位点施用有效量的所述癌症的治疗。
治疗癌症的治疗方案可以由本领域技术人员确定,并且通常取决于包括但不限于肿瘤的类型、大小、阶段和受体状态以及受试者的年龄、体重和一般健康状况的因素。另一个决定性因素可能是发展为复发性疾病的风险。例如,对于被确定为发展为复发性疾病风险高或更高的受试者,与被认为发展为复发性疾病风险低或更低的受试者相比,可以开出更积极的治疗方案。类似地,对于被确定为具有更晚期癌症,例如III期或IV期疾病的受试者,与具有不是较晚期癌症的受试者相比,可以开出更积极的治疗方案。
如本文所用的术语“治疗”是指以任何方式治疗病症或症状,或以其他方式预防、阻碍、延缓、消除或逆转癌症或其他不良症状的发作或进展的任何和所有用途。因此,应在尽可能广泛的上下文中考虑“治疗”等术语。例如,治疗并不一定意味着受试者在完全康复或治愈之前接受治疗。在表现出多种症状或以多种症状为特征的情况下,治疗不一定需要补救、预防、阻碍、延缓、消除或逆转所有所述症状,而是可以补救、预防、阻碍、延缓、消除或逆转一种或多种所述症状。
要治疗癌症的受试者可以是人类或对人类具有经济重要性和/或社会重要性的哺乳动物,例如,人类以外的食肉动物(例如猫和狗)、猪(例如家猪、生猪和野牛)、反刍动物(例如家牛、公牛、绵羊、长颈鹿、鹿、山羊、野牛和骆驼)、马和鸟类(包括濒危的、动物园饲养的那些种类的鸟类)、禽类,尤其是家禽,例如畜禽,如火鸡、鸡、鸭、鹅、珍珠鸡等,因为它们对人类也具有经济重要性。术语“受试者”并不表示特定的年龄。因此,应涵盖成人、青少年和新生儿受试者。
术语“受试者”、“个人”和“患者”在本文中可互换使用,以指代本公开可适用的任何受试者。在一个实施例中,受试者是哺乳动物。在另一实施例中,受试者是人类。
如本文所用的术语“治疗有效量”是指对需要这种治疗的受试者,特别是哺乳动物如人施用或应用的足以治疗癌症的治疗量或程度。医生可以考虑受试者的年龄、体重、肿瘤大小、感染或转移程度和病情的个体差异来确定要施用或应用的确切治疗量。
在一个实施例中,所述治疗选自手术、放射治疗、近距离放射治疗、光动力治疗、光热治疗、包括冷冻消融、聚焦激光消融和高频超声消融的聚焦消融治疗、化学疗法、免疫疗法及其组合。
在一个实施例中,该方法还包括在施用治疗之前确定CTV和/或GTV。
在本文公开的另一方面,提供了一种用于诊断癌症的方法,所述方法包括:
a.将根据本发明的纳米颗粒材料或组合物施用给受试者;以及
b.检测受试者中的纳米颗粒材料。
其中在受试者的组织(例如维管组织)中检测到积聚的纳米颗粒材料表明受试者患有癌症。
在一个实施例中,在受试者的维管组织中检测到积聚的纳米颗粒材料表明受试者患有癌症。
本发明提供了一种适用于施用给绘制、诊断和/或治疗应用的受试者的组合物,该组合物包括分散在药理学上可接受的液体载体中的本发明的纳米颗粒材料。
在%wt/wt的基础上,纳米颗粒材料的表面上可能已经结合有各种范围的共聚空间稳定剂和共聚绘制部分。例如,纳米颗粒材料的表面上可能已经结合有10%-90%(wt/wt)的共聚空间稳定剂和90%-10%(wt/wt)的共聚绘制部分。在某些实施例中,纳米颗粒材料的表面上可能已经结合有10%(wt/wt)的共聚空间稳定剂和90%(wt/wt)的共聚绘制部分,15%(wt/wt)的共聚空间稳定剂和85%(wt/wt)的共聚绘制部分,20%(wt/wt)的共聚空间稳定剂和80%(wt/wt)的共聚绘制部分,25%(wt/wt)的共聚空间稳定剂和75%(wt/wt)的共聚绘制部分,30%(wt/wt)的共聚空间稳定剂和70%(wt/wt)的共聚绘制部分,35%(wt/wt)的共聚空间稳定剂和65%(wt/wt)的共聚绘制部分,40%(wt/wt)的共聚空间稳定剂和60%(wt/wt)的共聚绘制部分,45%(wt/wt)的共聚空间稳定剂和55%(wt/wt)的共聚绘制部分,50%(wt/wt)的共聚空间稳定剂和50%(wt/wt)的共聚绘制部分,55%(wt/wt)的共聚空间稳定剂和45%(wt/wt)的共聚绘制部分,60%(wt/wt)的共聚空间稳定剂和40%(wt/wt)的共聚绘制部分,65%(wt/wt)的共聚空间稳定剂和35%(wt/wt)的共聚绘制部分,70%(wt/wt)的共聚空间稳定剂和30%(wt/wt)的共聚绘制部分,75%(wt/wt)的共聚空间稳定剂和25%(wt/wt)的共聚绘制部分,80%(wt/wt)的共聚空间稳定剂和20%(wt/wt)的共聚绘制部分,85%(wt/wt)的共聚空间稳定剂和15%(wt/wt)的共聚绘制部分或者90%(wt/wt)的共聚空间稳定剂和10%(wt/wt)的共聚绘制部分。在某些具体实施例中,纳米颗粒材料的表面上可能已经结合有70%(wt/wt)的共聚空间稳定剂和30%(wt/wt)的共聚绘制部分。
本领域技术人员将理解,根据本发明的纳米颗粒材料在分散在液体载体中时将呈现流体动力学直径。流体动力学直径是源自纳米颗粒材料本身以及至少与纳米颗粒相关或结合的共聚空间稳定剂和绘制部分的距离或尺寸。因此,可以看出分散的纳米颗粒材料的流体动力学直径表示纳米颗粒材料本身和至少共聚空间稳定剂和绘制部分的组合所提供的直径。在分散的纳米颗粒材料不具有对称形状的情况下,流体动力学直径将被认为是由分散的纳米颗粒材料呈现的最大流体动力学直径。
在一个实施例中,分散的纳米颗粒材料的流体动力学直径小于约300nm、小于约250nm、小于约100nm、小于约50nm、小于约25nm或小于约15nm。
在又一实施例中,分散的纳米颗粒材料的流体动力学直径为大约:10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm、200nm、210nm、220nm、230nm、240nm、250nm、260nm、270nm、280nm、290nm、或300nm。
为了避免任何怀疑,本文对分散的纳米颗粒材料的“流体动力学直径”的引用旨在表示分散的包覆纳米颗粒的平均直径(至少约50%的数量)。分散的包覆纳米颗粒的流体动力学直径在本文由动态光散射(DLS)确定。
根据本发明的纳米颗粒材料或组合物可与体内成像技术结合使用,所述体内成像技术包括但不限于超声、X射线、光学成像、计算机断层扫描(CT)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、正电子发射断层扫描(PET)、荧光共振能量转移(FRET),以及磁共振成像(MRI)。
在一个应用中,纳米颗粒材料包括FAP靶向基团(例如抑制剂),并且包含它们的组合物允许检测表达FAP的细胞,例如与实体瘤(例如前列腺癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌和肺癌)相关的肿瘤微环境中的细胞(例如肿瘤相关基质细胞和癌症细胞)。通过特异性结合由肿瘤微环境的细胞表达的FAP,纳米颗粒材料可用于识别受癌症影响的组织的边界和边缘(即肿瘤绘制)。本文还设想纳米颗粒材料和组合物可用于癌症的检测(即诊断)或作为癌症治疗的一部分。例如,纳米颗粒材料可以在治疗开始之前用于肿瘤绘制,例如局部治疗、放射治疗、质子治疗或近距离放射治疗。此外,通过准确地绘制肿瘤,包括肿瘤微环境的区域,可以更准确地进行肿瘤的外科切除,以限制不期望的副作用,并将肿瘤块的不理想的肿瘤细胞减灭术风险降至最低。
除非另有说明,否则本文中使用的术语“卤素”和“卤”是指I、Br、Cl和F。
在本说明书中,单独使用或在诸如“烯氧基烷基”、“烷硫基”、“烷基氨基”和“二烷基氨基”的复合词中使用的术语“烷基”表示直链、支链或环状烷基,优选C1-20烷基或环烷基。直链和支链烷基的示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、1,2-二甲基丙基、1,1-二甲基-丙基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基,1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1,2,2-三甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、庚基、5-甲氧基己基、1-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,4-二甲基-戊基、1,2,3-三甲基丁基、1,1,2-三甲基丁基、1,1,3-三甲基丁基、辛基、6-甲基庚基、1-甲基庚基,1,1,3,3-四甲基丁基、壬基、1-,2-,3-,4-,5-,6-或7-甲基-辛基、1-,2-,3-,4-或5-乙基庚基、1-,2-或3-丙基己基、癸基,1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-和8-甲基壬基,1-,2-,3-,4-,5-或6-乙基辛基,1-,2-,3-或4-丙基庚基、十一烷基、1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8-或9-甲基癸基、1-,2-,3-,4-,5-,6-或7-乙基壬基、1-,2-,3-,4-或5-丙基辛基、1-,2-或3-丁基庚基、1-戊基己基、十二烷基、1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8-,9-或10-甲基十一烷基、1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-或8-乙基癸基、1-,2-,3-,4-,5-或6-丙基壬基、1-,2-,3-或4-丁基辛基、1-2-戊基庚基等。环状烷基的示例包括单或多环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环烷基等。
实例
实例1:磁性纳米颗粒的合成
部分(a)使用共沉淀法生产大磁赤铁矿颗粒。在典型的反应中,FeCl2.4H2O(20g)和FeCl3.6H2O(27g)溶解在500mL的0.4M HCl中。氨水(3M,500mL)在顶置式搅拌器下搅拌的同时添加到铁盐溶液。将形成的黑色磁铁矿纳米颗粒磁性分离并用MilliQ水洗涤。然后,通过在200mL硝酸铁(III)(在1M硝酸中为0.34M)中在100℃下加热1小时,将磁铁矿纳米颗粒氧化为磁赤铁矿。将形成的棕色磁赤铁矿纳米颗粒磁性分离并用MilliQ水洗涤。将颗粒分散在MilliQ水中,并使用14000kDa的MW截止透析管在Milli-Q水中透析2-3天以去除杂质。通过透射电子显微镜分析颗粒,发现其平均直径为16.8±3.3nm。
部分(b)使用共沉淀法生产小磁赤铁矿颗粒。在典型的反应中,FeCl2.4H2O(1.46g)和FeCl3.6H2O(2.7g)溶解在50mL的0.4M HCl中。氨水(3M,50mL)在顶置式搅拌器下搅拌的同时使用注射泵添加到铁盐溶液。将形成的黑色磁铁矿纳米颗粒磁性分离并用MilliQ水洗涤。然后,使用20mL硝酸铁(III)(在1M硝酸中为0.34M)在100℃下搅拌1小时,将颗粒氧化为磁赤铁矿。将得到的棕色磁赤铁矿纳米颗粒磁性分离并用MilliQ水洗涤。将颗粒分散在Milli-Q水中,并使用14000kDa的MW截止透析管在Milli-Q水中透析以去除杂质。通过透射电子显微镜分析颗粒,发现其平均直径为12.4±3.2nm。通过DLS测量颗粒的Z平均直径,发现其为44.5nm。
部分(c)使用共沉淀法生产磁铁矿颗粒。在典型的反应中,FeCl2.4H2O(1.46g)和FeCl3.6H2O(2.7g)溶解在2M HCl(10mL)和MilliQ水(40mL)中。氨水(3M,50mL)在顶置式搅拌器下搅拌的同时使用注射泵添加到铁盐溶液。将形成的黑色磁铁矿纳米颗粒磁性分离并用MilliQ水(50mL)洗涤5次,直到达到用于最终颗粒分散的pH8.2。通过透射电子显微镜分析颗粒,发现其平均直径为12.7±3.3nm。
实例2(对比):其上结合有以下成分的磁性纳米颗粒(PSMA靶向纳米颗粒)的合成:聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)70-(Glu-CO-Lys)聚合PSMA靶向部分和聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)15-嵌段-(三乙二醇单甲醚)聚合空间稳定剂
部分(a):聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)70的合成
在圆底烧瓶中合并2-(((丁基硫基)羰基硫基)-丙酸(0.5g)、丙烯酰胺(10.4g)、4,4’-偶氮二(4-氰戊酸)(0.050g)、二恶烷(20g)和水(30g)。混合物用氮气吹扫,然后在70℃下反应3小时。将溶液冷却至室温,加入[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸(2.0g)和4,4’-偶氮二(4-氰戊酸)(0.050g)。反应混合物用氮气吹扫,并加热至70℃保持4小时。得到的聚合物沉淀在丙酮中,并用真空过滤收集。通过将聚合物溶解在水中、在丙酮中沉淀并在40℃的真空烘箱中干燥24小时,对该聚合物进行再纯化。
部分(b):聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)70-(Glu-CO-Lys)的合成
Glu-CO-Lys的制备。将40mg的Glu-CO-Lys-(t-Bu)3酯溶于二氯甲烷(DCM)中的20%三氟乙酸(TFA)中,得到浓度为20mg/mL。混合物在室温下用氮气鼓泡2小时,之后在真空中除去溶剂。将残余物溶于2mL的20%乙酸水溶液中,用氯仿洗涤混合物三次,在高真空下浓缩至干,得到脱保护的Glu-CO-Lys。将产品溶解在冰醋酸中,冷冻干燥并在4℃下储存,直至进一步使用。
Glu-CO-Lys与聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)70的接合。将部分(a)的聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)70(250mg)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl,60mg)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS,12mg)溶解在8mL的MES缓冲液(100mM,pH5.5-6.0)中。将混合物在声波浴中声处理10分钟,然后将NHS活化的聚合物沉淀在10mL丙酮中。通过在3000g下离心5分钟来收集沉淀物。将Glu-CO-Lys(20mg)溶解在10X PBS缓冲液中,并添加到NHS活化的聚合物中。将反应混合物在室温下搅拌20小时。使用具有3kDa分子量截留膜的离心过滤器纯化Gly-CO-Lys缀合的聚合物,并用水洗涤3次。将产品稀释至50mg/mL的最终浓度,并在4℃下储存以备进一步使用。
部分(c):聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)15-嵌段-(三乙二醇单甲醚)的合成
在圆底烧瓶中制备丙烯酰胺(2.8克)、4,4’-偶氮二(4-氰戊酸)(0.050g)、甲氧基三乙二醇改性的2-{[丁基硫烷基)卡单硫基]硫烷基}丙酸(1.0g)、二恶烷(10克)和水(10克)的溶液。混合物用氮气吹扫15分钟,然后利用搅拌加热至70℃保持2小时。将混合物冷却至室温,加入[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸(2.6g)和4,4’-偶氮二(4-氰戊酸)(0.050g)。反应混合物用氮气吹扫15分钟,并加热至70℃保持4小时。得到的聚合物沉淀在丙酮中,并用真空过滤收集。通过将聚合物溶解在水中、在丙酮中沉淀并在40℃的真空烘箱中干燥24小时,对该聚合物进行再纯化。聚合物的化学结构在图2示出。
部分(d):使用30%的聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)70-(Glu-CO-Lys)和70%的聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)15-嵌段-(三乙二醇单甲醚)的混合物进行颗粒稳定化
将部分(c)中制备的聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)15-嵌段-(三乙二醇单甲醚)(36mg)和部分(b)中的聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)70-(Glu-CO-Lys)(40mg)溶解在2mL的水中。使用NaOH(0.1M)将pH调节至4。在声处理下将实例1[00204]的磁性颗粒(7wt%固体,1g)添加到聚合物混合物中。10分钟后将pH调节至5.5,再声处理10分钟后调节至7.0。继续声处理总共30分钟,之后使用具有100kDa分子量截留膜的离心过滤器去除未结合的聚合物。用水洗涤包覆纳米颗粒3次,并用盐水稀释以得到30mg Fe/mL的等渗分散体。
在作为悬浮介质的0.9%盐水中通过DLS测量的分散的纳米颗粒的z平均值为64.2nm。强度大小分布如图3所示。
实例3:其上结合有以下成分的磁性纳米颗粒(FAP绘制纳米颗粒)的合成:聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)70-FAPI共聚绘制部分和聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)15-嵌段-(三乙二醇单甲醚)共聚空间稳定剂
部分(a):聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)70-FAPI的合成。
将实例2的部分(a)的聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)70(50mg)、EDC.HCl(12mg)和NHS(3mg)溶解在2mL的MES缓冲液(100mM,pH5.5-6.0)中。将溶液在声波浴中声处理6分钟,然后将NHS活化的聚合物沉淀在10mL丙酮中。通过在3000g下离心5分钟收集沉淀物。将FAPI(3mg)溶解在50μL的DMSO中,并在加入到NHS活化的聚丙烯酰胺聚合物中之前用10X PBS缓冲液进一步稀释至总体积2mL。将反应混合物在室温下搅拌20小时。使用具有3kDa分子量截留膜的离心过滤器纯化FAPI缀合的聚合物,并用水洗涤3次。将产品稀释至50mg/mL的最终浓度,并在4℃下储存以备进一步使用。聚合物的化学结构在图4示出。
部分(b):使用30%的聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)70-FAPI共聚绘制部分和70%的聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)15-嵌段-(三乙二醇单甲醚)共聚空间稳定剂的混合物进行颗粒稳定化
将18mg的实例2的部分(c)中的聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)15-嵌段-(三乙二醇单甲醚)和20mg的部分(a)中制备的聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)70-FAPI溶解在2mL的水中。用NaOH(0.1M)将pH调节至4。在声处理下将聚合物混合物添加到实例1的部分(a)的磁性颗粒(35mg)中。10分钟后将pH调节至5.5,再声处理10分钟后调节至7.0。继续声处理总共30分钟,之后使用具有100kDa分子量截留膜的离心过滤器去除未结合的聚合物。用水洗涤包覆纳米颗粒3次,并用盐水稀释以得到30mg Fe/mL的等渗分散体。
在作为悬浮介质的0.9%盐水中通过DLS测量的分散的纳米颗粒的z平均值为59.7nm。强度大小分布如图5所示。
部分(c)使用30%的聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)70共聚非靶向部分和70%的聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)15-嵌段-(三乙二醇单甲醚)共聚空间稳定剂(非靶向纳米颗粒)的混合物对用作对照的非靶向颗粒进行颗粒稳定化。
将18mg的实例2的部分(c)中的聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]磷酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)15-嵌段-(三乙二醇单甲醚)和20mg的实例2的部分(a)中制备的聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]磷酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)70溶解在2mL的水中。用NaOH(0.1M)将pH调节至4。在声处理下将聚合物混合物添加到实例1的部分(a)的磁性颗粒(35mg)中。10分钟后将pH调节至5.5,再声处理10分钟后调节至7.0。继续声处理总共30分钟,之后使用具有100kDa分子量截留膜的离心过滤器去除未结合的聚合物。用水洗涤包覆纳米颗粒3次,并用盐水稀释以得到30mg Fe/mL的等渗分散体
实例4:使用示踪剂描绘前列腺肿瘤的动物试验
将人前列腺癌症细胞(LNCaP)直接注射到6-8周龄的雄性NOD scidγ小鼠的前列腺中。在肿瘤生长4-6周后,将40mg/kg的具有PSMA或FAP靶向部分(分别在实例2的部分(d)和实例3的部分(b)中制备)或不具有靶向部分(在实例3的部分(c)中制备)的15mg/ml磁性纳米颗粒注射到小鼠尾静脉中。注射后24小时,处死小鼠并收集组织进行分析。将切除的前列腺肿瘤固定在10%中性缓冲福尔马林中,并将其安装在含有2mM钆戊酸二甲脒的1%琼脂凝胶中,并使用西门子3.0T进行T2加权MRI(图6)。对肿瘤的平均信号强度的分析表明,相对于没有绘制部分的纳米颗粒,FAP绘制纳米颗粒提供了71%的增强对比度。相对于没有靶向部分的纳米颗粒,PSMA靶向纳米颗粒仅提供18%的增强对比度。
在10%中性缓冲福尔马林中固定的切除的前列腺肿瘤安装在石蜡块中。切割5μm厚的切片并用普鲁士蓝染色,以使铁纳米颗粒的存在可视化(通过深蓝色染色表示,放大5倍,图7)。注射了PSMA靶向或FAP绘制纳米颗粒的小鼠显示出对铁的染色增加,而注射了不具有绘制/靶向部分的纳米颗粒的小鼠显示出最少的染色。在视觉检查中,与PSMA靶向纳米颗粒相比,注射了FAP绘制颗粒的小鼠肿瘤显示铁染色增加。值得注意的是,FAP绘制纳米颗粒已经被吸收,特别是在肿瘤边界周围和沿着脉管系统。
在24小时的纳米颗粒摄取期后,将小鼠腹膜内注射戊巴比妥,并用10%中性缓冲福尔马林经心灌注固定。使用Bruker 14.1T系统对整个固定小鼠进行T2加权MRI扫描(图6)。注射了基于FAP或PSMA的纳米颗粒的小鼠的肿瘤在前列腺肿瘤中显示出低强度区域/增强负对比度,特别是在肿瘤外围上(肿瘤由白色箭头指示,图8)。
实例5:使用来自实例1的部分(b)的小磁赤铁矿核心颗粒合成其上结合有以下成分的磁赤铁矿纳米颗粒(小磁赤铁矿FAP绘制纳米颗粒):短聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)30-FAPI共聚绘制部分和短聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)10-嵌段-(三乙二醇单甲醚)共聚空间稳定剂
部分(a):短聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)30的合成
在圆底烧瓶中合并2-(((丁基硫基)羰基硫基)-丙酸(0.2g)、丙烯酰胺(1.8g)、4,4’-偶氮二(4-氰戊酸)(0.020g)、二恶烷(3.6mL)和水(4mL)。混合物用氮气吹扫,然后在70℃下反应2.5小时。将溶液冷却至室温,加入[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸(0.489g)和4,4’-偶氮二(4-氰戊酸)(0.020g)。反应混合物用氮气吹扫,并加热至70℃保持2.5小时。得到的聚合物沉淀在丙酮中,并用离心收集。通过将聚合物溶解在水中、在丙酮中沉淀并在真空下干燥48小时,对该聚合物进行再纯化。
部分(b):短聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)30-FAPI的合成。
将部分(a)的聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)30(150mg)、EDC.HCl(72mg)和NHS(18mg)溶解在8mL的MES缓冲液(100mM,pH5.5-6.0)中。将溶液在声波浴中声处理10分钟,然后使用具有1kDa分子量截留膜的离心过滤器去除活化溶液。将FAPI(18mg)溶解在50μL的DMSO中,并在加入到NHS活化的聚丙烯酰胺聚合物中之前用10X PBS缓冲液进一步稀释至总体积8mL。将反应混合物在室温下搅拌20小时。使用具有1kDa分子量截留膜的离心过滤器纯化短FAPI缀合的聚合物,并用水洗涤3次。将产品稀释至50mg/mL的最终浓度,并在4℃下储存以备进一步使用。聚合物的化学结构在图9示出。
部分(c):短聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)10-嵌段-(三乙二醇单甲醚)的合成
在圆底烧瓶中制备丙烯酰胺(0.93g)、4,4’-偶氮二(4-氰戊酸)(0.030g)、甲氧基三乙二醇改性的2-{[丁基硫烷基)卡单硫基]硫烷基}丙酸(0.5g)、二恶烷(7mL)和水(4mL)的溶液。混合物用氮气吹扫15分钟,然后利用搅拌加热至70℃保持1.5小时。将混合物冷却至室温,加入[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸(1.2g)和4,4’-偶氮二(4-氰戊酸)(0.030g)。反应混合物用氮气吹扫15分钟,并加热至70℃保持2小时。得到的聚合物沉淀在丙酮中,并用离心收集。聚合物在真空中干燥超过48h。聚合物的化学结构在图10示出。
部分(d):使用30%的短聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)30-FAPI共聚绘制部分和70%的短聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)10-嵌段-(三乙二醇单甲醚)共聚空间稳定剂(示踪剂1,30%的FAP绘制磁赤铁矿纳米颗粒)的混合物进行磁赤铁矿纳米颗粒的稳定化
将44mg的部分(c)中制备的聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)10-嵌段-(三乙二醇单甲醚)和50mg的部分(b)中制备的聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)30-FAPI溶解在2mL的水中。用NaOH(0.1M)将pH调节至4。在声处理下将聚合物混合物添加到实例1的部分(b)的60mg水中磁性颗粒(30mg/mL)中。10分钟后将pH调节至5.5,再声处理10分钟后调节至7.0。继续声处理总共30分钟,之后使用具有10kDa分子量截留膜的离心过滤器去除未结合的聚合物。用水洗涤包覆纳米颗粒(示踪剂1)3次,并用盐水稀释以得到20mg Fe/mL的等渗分散体
部分(e)使用100%短聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)30-FAPI聚合绘制部分(示踪剂2,100%FAP绘制磁赤铁矿纳米颗粒)进行磁赤铁矿纳米颗粒的稳定化。
50mg的部分(c)中制备的聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)30-FAPI在水中稀释到总体积2mL。测得pH为6.9。在声处理下将聚合物添加到实例1的部分(b)的30mg水中磁性颗粒(30mg/mL)中。在声处理步骤之后,测得pH为5.8。随后在声处理下使用NaOH(0.1M)将其调节至7.0。继续声处理总共20分钟,之后使用具有10kDa分子量截留膜的离心过滤器去除未结合的聚合物。用水洗涤包覆纳米颗粒(示踪剂2)3次,并用盐水稀释以得到20mg Fe/mL的等渗分散体。
部分(f)使用30%的短聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)30共聚非靶向部分和70%的短聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)10-嵌段-(三乙二醇单甲醚)共聚空间稳定剂(示踪剂3,非靶向磁赤铁矿纳米颗粒)的混合物对用作对照的非靶向磁赤铁矿纳米颗粒进行稳定化。
将44mg的部分(a)中制备的聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)10-嵌段-(三乙二醇单甲醚)和50mg的部分(b)中制备的聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)30溶解在2mL的水中。用NaOH(0.1M)将pH调节至4。在声处理下将聚合物混合物添加到实例1的部分(b)的60mg水中磁性颗粒(30mg/mL)中。10分钟后将pH调节至5.5,再声处理10分钟后调节至7.0。继续声处理总共30分钟,之后使用具有10kDa分子量截留膜的离心过滤器去除未结合的聚合物。用水洗涤包覆纳米颗粒(示踪剂3)3次,并用盐水稀释以得到20mg Fe/mL的等渗分散体。
实例6:小FAP绘制磁赤铁矿纳米颗粒与FAP结合的体外测试
实例5的部分(d)、(e)和(f)的30%FAP绘制(示踪剂1)、100%FAP绘制(示踪剂2)和非靶向磁赤铁矿纳米颗粒(示踪剂3)分别对成纤维细胞活化蛋白的结合亲和力通过比较它们在表达FAP的黑色素瘤细胞系C32中的细胞摄取而在体外评估。C32细胞在T75细胞培养瓶中在补充有10%胎牛血清(FBS)和1%青霉素-链霉素的RPMI培养基中培养,并保存在37℃、5%CO2培养箱中。当达到70-80%汇合时,细胞传代。为了测量细胞摄取并测试纳米颗粒的结合亲和力,如上所述,将C32细胞以完整细胞培养基中每孔3×105个细胞的密度接种在6孔板中。将板放置在37℃、5%CO2培养箱中,并使其粘附24h。
在仅补充有1%青霉素-链霉素的细胞培养基中以0.150mg Fe.mL-1的浓度制备所有纳米颗粒。将生长细胞培养基从板中取出,并用示踪剂分散体代替。使用三次重复来测试每个示踪剂。将C32细胞与示踪剂分散体在37℃、5%CO2培养箱中培养24h。用PBS洗涤细胞两次,用胰蛋白酶分离,并通过500g离心5分钟收集细胞颗粒。用PBS再洗涤细胞颗粒两次,最后用加热块在60℃下过夜干燥。用微量金属级硝酸和盐酸(体积比为1:1)消化干燥的细胞颗粒,并用水将样品稀释至总体积为3mL。采用电感偶联等离子体质谱法(ICP-MS)测定铁浓度。结果显示,与示踪剂1(30%FAP绘制磁赤铁矿纳米颗粒)和示踪剂2(100%FAP绘制磁赤铁矿颗粒)相比,示踪剂3(非靶向磁赤铁矿纳米颗粒)在C32细胞中的细胞摄取要低得多,如图11所示。
实例7:在存在或不存在血清的情况下,小共聚FAP绘制磁赤铁矿纳米颗粒与单聚合物小FAP绘制磁赤铁矿纳米颗粒的结合活性的体外测试
实例5的部分(d)和(e)的30%FAP绘制(示踪剂1)和100%FAP绘制(示踪剂2)分别与成纤维细胞活化蛋白的结合活性通过比较它们在细胞生长培养基中存在或不存在血清(FBS)的情况下在表达FAP的黑色素瘤细胞系C32中的细胞摄取而在体外评估。如实例6中所述培养C32细胞。将C32细胞以完整细胞培养基中每孔3×105个细胞的密度接种在6孔板中。将板放置在37℃、5%CO2培养箱中,并使其粘附24h。
24小时后,将完整细胞培养基从6孔板中的一个孔板中取出,并用仅补充有1%青霉素-链霉素的培养基代替。移除另一个6孔板中的细胞培养基,但用补充有1%青霉素-链霉素和10%FBS的培养基代替。将实例的部分(d)和(e)的纳米颗粒添加到每个孔中,最终浓度为0.150mg Fe.mL-1。将C32细胞与示踪剂分散体在37℃、5%CO2培养箱中培养24h。用PBS洗涤细胞两次,用胰蛋白酶分离,并通过500g离心5分钟收集细胞颗粒。用PBS再洗涤细胞颗粒两次,最后用加热块在60℃下过夜干燥。用微量金属级硝酸和盐酸(体积比为1:1)消化干燥的细胞颗粒,并用水将样品稀释至总体积为3mL。采用电感偶联等离子体质谱法(ICP-MS)测定铁浓度。对获得的数据进行分析,并用独立样本T测试进行显著性测试。图12所示的结果表明,与不存在FBS的情况下两种示踪剂的结合相比,存在FBS时的结合显著减少。然而,示踪剂1(30%FAP绘制纳米颗粒)的结合减少率为55%,在统计学上显著低于示踪剂2(100%FAP绘制纳米颗粒)63%的结合减少率(p<0.01)。在没有FBS的情况下,示踪剂1和示踪剂2的摄取量没有显著差异(p>0.05)。
实例8:使用来自实例1的部分(c)的小磁铁矿核心颗粒合成其上结合有以下成分的磁铁矿纳米颗粒(小磁铁矿FAP绘制纳米颗粒):短聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)30-FAPI共聚绘制部分和短聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)10-嵌段-(三乙二醇单甲醚)共聚空间稳定剂
部分(a):使用30%的短聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)30-FAPI共聚绘制部分和70%的短聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)10-嵌段-(三乙二醇单甲醚)共聚空间稳定剂(示踪剂4,30%的FAP绘制磁铁矿纳米颗粒)的混合物进行磁铁矿纳米颗粒的稳定化
将44mg的实例5的部分(c)中制备的聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)10-嵌段-(三乙二醇单甲醚)和50mg的实例5的部分(b)中制备的聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)30-FAPI溶解在2mL的水中。用NaOH(0.1M)将pH调节至4。在声处理10分钟下,将聚合物混合物添加到实例1的部分(c)的50mg水中磁性颗粒(25mg/mL)中。在添加聚合物混合物之前,测量纳米颗粒的pH为7.8。在声处理步骤之后,测得pH为5.4。随后在声处理下使用NaOH(0.1M)将其调节至6.0和7.0。继续声处理总共30分钟,之后使用具有10kDa分子量截留膜的离心过滤器去除未结合的聚合物。用水洗涤包覆纳米颗粒(示踪剂4)3次,并用盐水稀释以得到20mg Fe/mL的等渗分散体。
部分(b)使用30%的短聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)30共聚非靶向部分和70%的短聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)10-嵌段-(三乙二醇单甲醚)共聚空间稳定剂(示踪剂5,非靶向磁铁矿纳米颗粒)的混合物对用作对照的非靶向颗粒的磁铁矿纳米颗粒进行稳定化。
将44mg的实例5的部分(c)中制备的聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)10-嵌段-(三乙二醇单甲醚)和50mg的实例5的部分(a)中制备的聚{[2-(甲基丙烯酰氧基)-乙基]膦酸}5-嵌段-聚(丙烯酰胺)30溶解在2mL的水中。用NaOH(0.1M)将pH调节至4。在声处理下将聚合物混合物添加到实例1的部分(c)的50mg水中磁性颗粒(30mg/mL)中。在添加聚合物混合物之前,测得纳米颗粒的pH为7.8。在声处理步骤之后,测得pH为5.4。随后在声处理下使用NaOH(0.1M)将其调节至6.0和7.0。继续声处理总共30分钟,之后使用具有10kDa分子量截留膜的离心过滤器去除未结合的聚合物。用水洗涤包覆纳米颗粒(示踪剂5)3次,并用盐水稀释以得到20mg Fe/mL的等渗分散体。
实例7:小FAP绘制磁铁矿纳米颗粒与FAP结合的体外测试
实例8的部分(a)和(b)的30%FAP绘制磁铁矿纳米颗粒(示踪剂4)与非靶向磁铁矿纳米颗粒(示踪剂5)对成纤维细胞活化蛋白的结合亲和力通过比较它们在表达FAP的黑色素瘤细胞系C32中的细胞摄取而在体外评估。如实例6中所述培养C32细胞。为了测量细胞摄取并测试纳米颗粒的结合亲和力,如上所述,将C32细胞以完整细胞培养基中每孔3×105个细胞的密度接种在6孔板中。将板放置在37℃、5%CO2培养箱中,并使其粘附24h。
在补充有1%青霉素-链霉素和10%FBS的细胞培养基中以0.150mg Fe.mL-1的浓度制备所有纳米颗粒。将细胞培养基从板中取出,并用示踪剂分散体代替。重复使用四次来测试每个示踪剂。将C32细胞与示踪剂分散体在37℃、5%CO2培养箱中培养24h。用PBS洗涤细胞两次,用胰蛋白酶分离,并通过500g离心5分钟收集细胞颗粒。用PBS再洗涤细胞颗粒两次,最后用加热块在60℃下过夜干燥。用微量金属级硝酸和盐酸(体积比为1:1)消化干燥的细胞颗粒,并用水将样品稀释至总体积为3mL。采用电感偶联等离子体质谱法(ICP-MS)测定铁浓度。结果显示,与示踪剂4(30%FAP绘制磁铁矿纳米颗粒)相比,示踪剂5(非靶向磁铁矿纳米颗粒)在C32细胞中的细胞摄取要低得多,如图13所示。
本领域技术人员将理解,本公开的使用不限于所描述的特定应用。本公开在其优选实施例中也不限于本文所描述或描绘的特定元件和/或特征。应当理解,本公开不限于所公开的一个或多个实施例,而是能够在不脱离由以下权利要求所阐述和限定的本公开的范围的情况下进行多次重新排列、修改和替换。
在整个说明书和随后的权利要求中,除非上下文另有要求,否则词语“包含”和“包括”以及诸如“包含有”或“包括有”的变体将被理解为意味着包括所述整数或整数组,而不排除任何其他整数或整数组。
本说明书中对任何现有技术的引用不是、也不应被视为对这种现有技术构成公知常识的一部分的任何形式的暗示的承认。
请注意,以下权利要求仅为临时权利要求,并作为可能的权利要求的示例提供,并不旨在限制基于本申请的任何未来专利申请中可能要求保护的范围。整数可以在以后添加到示例权利要求中或从示例权利要求省略,以便进一步定义或重新定义本发明。
Claims (16)
1.一种适用于施用给受试者的纳米颗粒材料,所述纳米颗粒材料的表面上结合有:(a)共聚空间稳定剂,其促进所述纳米颗粒材料在液体中的分散,其中所述共聚空间稳定剂包含(i)锚固聚合物片段,其具有将所述共聚空间稳定剂结合到所述纳米颗粒材料的一个或多个结合基团,和(ii)不同于所述锚固聚合物片段的空间稳定聚合物片段,以及(b)共聚绘制部分,其包含(i)锚固聚合物片段,其具有将所述共聚绘制部分结合到所述纳米颗粒材料的一个或多个结合基团,(ii)一个或多个绘制基团,其包含特异性结合到成纤维细胞活化蛋白(FAP)的试剂,和(iii)不同于所述锚固聚合物片段的偶联聚合物片段,其中所述偶联聚合物片段将所述锚固聚合物片段偶联到所述一个或多个绘制基团。
2.根据权利要求1所述的纳米颗粒材料,其表面上结合有:(c)共聚发光部分,其包含(i)锚固聚合物片段,其具有将所述共聚发光部分结合到所述纳米颗粒材料的一个或多个结合基团,(ii)一个或多个发光基团,其用于响应于实现所述纳米颗粒材料的体内位置可视化的光而发射光或声学信号,和(iii)不同于所述锚固聚合物片段的偶联聚合物片段,其中所述偶联聚合物片段将所述锚固聚合物片段偶联到所述一个或多个发光基团。
3.根据权利要求2所述的纳米颗粒材料,其中所述一个或多个发光基团选自吲哚菁绿、磺酸Cy3、磺酸Cy5和磺酸Cy7。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的纳米颗粒材料,其中所述空间稳定聚合物片段包含聚丙烯酰胺-共聚氧化烯嵌段共聚物。
5.根据权利要求4所述的纳米颗粒材料,其中所述聚丙烯酰胺-共聚氧化烯嵌段共聚物包括约8至约60个聚合丙烯酰胺单元和约2至约10个聚合氧化烯单元。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的纳米颗粒材料,其中所述偶联聚合物片段由聚丙烯酰胺构成。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的纳米颗粒材料,其中所述空间稳定聚合物片段具有10至70个聚合单体残基单元。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的纳米颗粒材料,其中所述偶联聚合物片段具有15至100个聚合单体残基单元。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的纳米颗粒材料,其中所述偶联聚合物片段具有比所述空间稳定聚合物片段更多的聚合单体残基单元。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的纳米颗粒材料,其中所述纳米颗粒材料为磁性纳米颗粒材料。
11.根据权利要求10所述的纳米颗粒材料,其中所述磁性纳米颗粒材料包括铁(Fe)、磁赤铁矿(γ-Fe2O3)、磁铁矿(Fe3O4)或其组合。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的纳米颗粒材料,其中特异性结合到成纤维细胞活化蛋白(FAP)的所述试剂选自小分子抑制剂和抗体,或其抗原结合段。
13.一种适合于施用给受试者的组合物,所述组合物包含药理上可接受的液体载体中的根据权利要求1至12中任一项所述的纳米颗粒材料。
14.一种用于绘制受试者中的肿瘤边缘的方法,所述方法包括:
a.将根据权利要求1至12中任一项所述的纳米颗粒材料或根据权利要求13所述的组合物施用给所述受试者;以及
b.检测所述纳米颗粒材料,
其中所述纳米颗粒材料在肿瘤微环境中积聚,从而绘制所述肿瘤边缘。
15.一种用于诊断癌症的方法,所述方法包括:
a.将根据权利要求1至12中任一项所述的纳米颗粒材料或根据权利要求13所述的组合物施用给受试者;以及
b.检测所述纳米颗粒材料;
其中在所述受试者的组织中检测到积聚的纳米颗粒材料表明所述受试者患有癌症。
16.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法,所述方法包括:
a.将根据权利要求1至12中任一项所述的纳米颗粒材料或根据权利要求13所述的组合物施用给所述受试者;
b.检测所述受试者中积聚有所述纳米颗粒材料的位点;以及
c.在步骤(b)中的所述纳米颗粒材料检测位点施用有效量的所述癌症的治疗。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AU2021901499A AU2021901499A0 (en) | 2021-05-19 | Mapping nanoparticles | |
AU2021901499 | 2021-05-19 | ||
PCT/AU2022/050450 WO2022241506A1 (en) | 2021-05-19 | 2022-05-12 | Mapping nanoparticles |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117355338A true CN117355338A (zh) | 2024-01-05 |
Family
ID=84140079
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202280030076.1A Pending CN117355338A (zh) | 2021-05-19 | 2022-05-12 | 绘制纳米颗粒 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4340886A1 (zh) |
JP (1) | JP2024519119A (zh) |
KR (1) | KR20240009445A (zh) |
CN (1) | CN117355338A (zh) |
AU (1) | AU2022275579B2 (zh) |
CA (1) | CA3220767A1 (zh) |
WO (1) | WO2022241506A1 (zh) |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20150125401A1 (en) * | 2012-04-20 | 2015-05-07 | Board Of The Regents Of The University Of Nebraska | Small magnetite therapeutics and methods of use thereof |
WO2015025983A1 (ja) * | 2013-08-23 | 2015-02-26 | 国立大学法人東京大学 | 高分子ナノ粒子複合体、及びそれを含むmri造影用組成物 |
CN116617420A (zh) * | 2017-10-23 | 2023-08-22 | 约翰霍普金斯大学 | 靶向成纤维细胞活化蛋白α的化合物、药物组合物及用途 |
AU2020316435A1 (en) * | 2019-07-22 | 2022-03-03 | Purdue Research Foundation | Multivalent fibroblast-targeted agents and methods of use |
JP2023502701A (ja) * | 2019-11-21 | 2023-01-25 | フェロノヴァ プロプライエタリー リミテッド | 磁性トレーサー組成物 |
-
2022
- 2022-05-12 CN CN202280030076.1A patent/CN117355338A/zh active Pending
- 2022-05-12 CA CA3220767A patent/CA3220767A1/en active Pending
- 2022-05-12 KR KR1020237042950A patent/KR20240009445A/ko active Search and Examination
- 2022-05-12 AU AU2022275579A patent/AU2022275579B2/en active Active
- 2022-05-12 EP EP22803467.4A patent/EP4340886A1/en active Pending
- 2022-05-12 WO PCT/AU2022/050450 patent/WO2022241506A1/en active Application Filing
- 2022-05-12 JP JP2023572139A patent/JP2024519119A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2022241506A1 (en) | 2022-11-24 |
CA3220767A1 (en) | 2022-11-24 |
JP2024519119A (ja) | 2024-05-08 |
KR20240009445A (ko) | 2024-01-22 |
AU2022275579A1 (en) | 2023-10-05 |
AU2022275579B2 (en) | 2024-05-02 |
EP4340886A1 (en) | 2024-03-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Yan et al. | Recent advances in multifunctional magnetic nanoparticles and applications to biomedical diagnosis and treatment | |
Zhang et al. | Ultrasmall ferrite nanoparticles synthesized via dynamic simultaneous thermal decomposition for high-performance and multifunctional T 1 magnetic resonance imaging contrast agent | |
Wang et al. | Commercial nanoparticles for stem cell labeling and tracking | |
KR100851933B1 (ko) | 망간 산화물 나노입자를 포함하는 자기공명 영상제 | |
Roy et al. | Stimuli-responsive poly (N-isopropyl acrylamide)-co-tyrosine@ gadolinium: Iron oxide nanoparticle-based nanotheranostic for cancer diagnosis and treatment | |
Voulgari et al. | Synthesis, characterization and in vivo evaluation of a magnetic cisplatin delivery nanosystem based on PMAA-graft-PEG copolymers | |
US20090317335A1 (en) | Hybrid Nanomaterials as Multimodal Imaging Contrast Agents | |
US11786613B2 (en) | Magnetic tracer compositions | |
JP2009519316A (ja) | 磁気共鳴造影法用のターゲティングナノ粒子 | |
US20090317327A1 (en) | Aqueous Dispersion of Superparamagnetic Single-Domain Particles, Production and Use Thereof in Diagnosis and Therapy | |
US20120045399A1 (en) | Positively-charged superparamagnetic iron oxide nanoparticle, contrast agent using the same and method of preparing the same | |
WO2013110828A1 (es) | Nanopartículas su perparamagn éticas como agente de contraste para imagen por resonancia magnética (irm) de la susceptibilidad magnética (t2*) | |
WO2009135937A2 (en) | Novel pei-peg graft copolymer coating of iron oxide nanoparticles for inflammation imaging | |
TWI590832B (zh) | 核磁共振對比增強顯影劑 | |
Fan et al. | Sialic acid-engineered mesoporous polydopamine dual loaded with ferritin gene and SPIO for achieving endogenous and exogenous synergistic T2-weighted magnetic resonance imaging of HCC | |
WO2010060212A1 (en) | Single-domain antibody targeted formulations with superparamagnetic nanoparticles | |
ES2670925T3 (es) | Agente de contraste para IRM que contiene partículas de material compuesto | |
CN117355338A (zh) | 绘制纳米颗粒 | |
Makino et al. | Solid tumor-targeting theranostic polymer nanoparticle in nuclear medicinal fields | |
KR101638201B1 (ko) | 투여 가능한 조성물 | |
WO2023244828A1 (en) | Fibroblast activation protein-targeted nanoparticle magnetic resonance imaging agents | |
Jin et al. | Polymer-coated superparamagnetic iron oxide nanoparticles: synthesis, characterization and toxicity evaluation for MRI in mice | |
Fang | Biomimetic and Medical Applications of Hollow Nanoscale Structures | |
Icten | 4 Functionalized Magnetic | |
이채동 | Synthesis and Application of Iron Oxide Nanoparticle Based Multifunctional Nanomaterials for Precision Cancer Imaging |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40101464 Country of ref document: HK |