CN117338943A - 用于二价金属离子靶向治疗的给药载体制备方法 - Google Patents
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Abstract
提供一种用于二价金属离子靶向治疗的给药载体制备方法，通过优化在载药体聚醚醚酮表面关联含有二价金属离子的纳米酚胺体涂层的工艺，提高聚醚醚酮的表面附着力，解决了直接给药治疗肌腱损伤容易被体液稀释和机体代谢而降低效应的问题，能够有效将含有二价金属离子的药物靶向运输到病损处，避免被体液稀释；能够减少含有在体内扩散的程度，使含有二价金属离子的药物靶向到达病灶处，提高药物利用率，能够直接粘附于病灶，治疗效果更好；减少药物在体液中的扩散，减少药物的副作用；操作方法简单，且能够显著提高口服给药的药物利用率。
Description
技术领域
本发明属于技术领域，具体涉及一种用于二价金属离子靶向治疗的给药载体制备方法。
背景技术
近年来的临床观察和研究表明，可降解金属在医疗方面具有重要的作用，在骨科中，可降解金属可用于做手术内植物、钢板、螺钉等等，除金属本体外，生物降解产生的二价金属离子Zn2+、Mg2+对肌肉骨骼系统发育成熟和损伤修复的作用成为领域内研究前沿和热点。Zn2+、Mg2+、Cu2+被证实可通过诱导巨噬细胞产生PGE2与内感觉神经末梢上EP4结合而兴奋内感觉环路调控骨组织形成，在治疗肌肉骨骼系统疾病中表现出巨大应用潜力。
目前，临床上大多采用口服、注射等方式进行给药，但效果仍不尽人意：口服给药大多数需要进入小肠以后才能发挥作用，将有效成分传达至全身，过程需要数小时，见效速度相对较慢，且无法靶向达到指定部位；表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)和聚多巴胺(PDA)是一种天然多酚类化合物，具有抗氧化、抗炎等生物活性。涂覆于聚醚醚酮(PEEK)表面可以提高其生物相容性和耐用性。在现有技术中，常采用溶液浸渍法或喷涂法将EGCG和PDA结合后涂覆于PEEK表面。溶液浸渍法主要步骤包括：制备EGCG和PDA的混合溶液；将PEEK样品放入混合溶液中，在恒定温度下搅拌一定时间，使其均匀吸附在PEEK表面上；取出样品进行干燥、固化处理等工艺步骤。喷涂法则是通过特殊的喷枪将EGCG/PDA溶液直接喷洒在PEEK表面上，并经过干燥、固化等处理步骤。这种方法简单易行且适用范围广，但是需要控制好喷雾量和喷雾距离以保证薄膜质量。
但是，该技术仍存在几个难点：在实验中需要精准控制EGCG和PDA的浓度，以保证涂覆效果达到最佳，目前，我们尚不知道涂覆效果最佳所对应的EGCG和PDA的浓度；为了将EGCG和PDA均匀地涂覆于PEEK上，尚不清楚最合适的涂覆剂；在涂覆过程中，反应体系的最适pH、反应温度、反应时间等亦不清楚；此外，由于PEEK表面比较光滑且易受到外界环境影响，因此，如何提高涂层与PEEK表面之间的附着力也是一个技术难点；因此，针对以上问题，有必要设计一种高效、简便制作靶向给药载体，实现精准的靶向给药。
发明内容
本发明解决的技术问题：提供一种用于二价金属离子靶向治疗的给药载体制备方法，通过优化在载药体聚醚醚酮表面关联含有二价金属离子的纳米酚胺体涂层的工艺，提高聚醚醚酮的表面附着力，解决了直接给药治疗肌腱损伤容易被体液稀释和机体代谢而降低效应的问题，能够有效将含有二价金属离子的药物靶向运输到病损处，避免被体液稀释；能够减少含有在体内扩散的程度，使含有二价金属离子的药物靶向到达病灶处，提高药物利用率，能够直接粘附于病灶，治疗效果更好；减少药物在体液中的扩散，减少药物的副作用；操作方法简单，且能够显著提高口服给药的药物利用率。
本发明采用的技术方案：用于二价金属离子靶向治疗的给药载体制备方法，具体包括以下步骤：
1)利用聚醚醚酮材料，制备聚醚醚酮粉末样品和抛光后的聚醚醚酮片材样品，将聚醚醚酮样品在无水乙醇中浸泡处理后，使用蒸馏水在超声波浴中洗涤，清洁后的样品在室温下干燥；
2)根据设计参数，用聚醚醚酮粉末样品对聚醚醚酮片材进行热挤压，随后使用乙醇在超声波浴锅中清洗，将清洗后的聚醚醚酮样品在80℃左右的条件下进行干燥；
3)将清洗后的聚醚醚酮样品装入容器中，并向容器中加入能够没过聚醚醚酮样品的去离子水，将多巴胺溶于去离子水中形成多巴胺溶液，接着在多巴胺溶液中添加碱溶液，将多巴胺溶液的PH调节至9.5，使其发生自聚合后，在聚醚醚酮样品表面制备出满足靶向给药载体的聚多巴胺；
4)向容器中同时加入表没食子儿茶素没食子酸酯和二价金属离子溶液与聚多巴胺进行螯合，在室温下，利用摇摆式混匀仪将表没食子儿茶素没食子酸酯的酚羟基、二价金属离子溶液和聚多巴胺的氨基通过迈克尔加成和席夫碱反应发生交联在聚多巴胺表面形成纳米酚胺体。
上述步骤1)中，所述聚醚醚酮样品在无水乙醇中浸泡的时间为18～25min，使用蒸馏水在超声波浴中洗涤8～12min，清洁后的样品在室温下干燥30min。
上述步骤2)中，所述聚醚醚酮粉末样品和聚醚醚酮片材热挤压成型后使用50％乙醇在超声波浴锅中清洗25min～35min。
上述步骤3)中，所述多巴胺溶液的浓度为1mg/ml，自聚合时体系温度为75℃～85℃，且反应时间为28min～32min。
上述步骤4)中，所述聚多巴胺的浓度与表没食子儿茶素没食子酸酯浓度的比例关系为4:1，所述二价金属离子溶液的浓度为0.0015mg/ml～0.0025mg/ml。
所述二价金属离子溶液为含有Zn2+、Mg2+或Cu2+金属离子溶液。
本发明与现有技术相比的优点：
1、本技术方案通过优化在载药体聚醚醚酮表面关联含有二价金属离子的纳米酚胺体涂层的工艺，提高聚醚醚酮的表面附着力，解决了直接给药治疗肌腱损伤容易被体液稀释和机体代谢而降低效应的问题，能够有效将含有二价金属离子的药物靶向运输到病损处，避免被体液稀释；
2、本技术方案将表没食子儿茶素没食子酸酯的酚羟基、二价金属离子溶液和聚多巴胺的氨基通过迈克尔加成和席夫碱反应发生交联在聚多巴胺表面形成纳米酚胺体，获得最佳的纳米给药载体，能够减少含有在体内扩散的程度，使含有二价金属离子的药物靶向到达病灶处；
3、本技术方案提高药物利用率，能够直接粘附于病灶，治疗效果更好；减少药物在体液中的扩散，减少药物的副作用；操作方法简单，且能够显著提高口服给药的药物利用率。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要说明的是，在本文中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下。由语句“包括一个......”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
实施例1
用于二价金属离子靶向治疗的给药载体制备方法，具体包括以下步骤：
1)利用聚醚醚酮材料，制备聚醚醚酮粉末样品和抛光后的聚醚醚酮片材样品，将聚醚醚酮样品在无水乙醇中浸泡处理后，使用蒸馏水在超声波浴中洗涤，清洁后的样品在室温下干燥；具体的，所述聚醚醚酮样品在无水乙醇中浸泡的时间为18min，使用蒸馏水在超声波浴中洗涤8min，清洁后的样品在室温下干燥30min；
2)根据设计参数，用聚醚醚酮粉末样品对聚醚醚酮片材进行热挤压，随后使用乙醇在超声波浴锅中清洗，将清洗后的聚醚醚酮样品在80℃左右的条件下进行干燥；具体的，所述聚醚醚酮粉末样品和聚醚醚酮片材热挤压成型后使用50％乙醇在超声波浴锅中清洗25min；
3)将清洗后的聚醚醚酮样品装入容器中，并向容器中加入能够没过聚醚醚酮样品的去离子水，将多巴胺溶于去离子水中形成多巴胺溶液，接着在多巴胺溶液中添加氢氧化钠碱溶液，将多巴胺溶液的PH调节至9.5，使其发生自聚合后，在聚醚醚酮样品表面制备出满足靶向给药载体的聚多巴胺；具体的，所述多巴胺溶液的浓度为1mg/ml，自聚合时体系温度为75℃，且反应时间为28min；
4)向容器中同时加入表没食子儿茶素没食子酸酯和二价金属离子溶液与聚多巴胺进行螯合，在室温下，利用摇摆式混匀仪将表没食子儿茶素没食子酸酯的酚羟基、二价金属离子溶液和聚多巴胺的氨基通过迈克尔加成和席夫碱反应发生交联在聚多巴胺表面形成纳米酚胺体；具体的，所述表没食子儿茶素没食子酸酯的浓度为1mg/ml，且聚多巴胺的量的浓度为4mg/ml，所述二价金属离子溶液的浓度为0.0015mg/ml，反应30min、反应体系pH为8、反应温度为室温；具体的，所述二价金属离子溶液为含有Zn2+、Mg2+或Cu2+金属离子溶液。
实施例2
用于二价金属离子靶向治疗的给药载体制备方法，具体包括以下步骤：
1)利用聚醚醚酮材料，制备聚醚醚酮粉末样品和抛光后的聚醚醚酮片材样品，将聚醚醚酮样品在无水乙醇中浸泡处理后，使用蒸馏水在超声波浴中洗涤，清洁后的样品在室温下干燥；具体的，所述聚醚醚酮样品在无水乙醇中浸泡的时间为20min，使用蒸馏水在超声波浴中洗涤10min，清洁后的样品在室温下干燥30min，用于制造交联聚乙烯涂层；
2)根据设计参数，用聚醚醚酮粉末样品对聚醚醚酮片材进行热挤压，随后使用乙醇在超声波浴锅中清洗，将清洗后的聚醚醚酮样品在80℃左右的条件下进行干燥；具体的，所述聚醚醚酮粉末样品和聚醚醚酮片材热挤压成型后使用50％乙醇在超声波浴锅中清洗30min；聚醚醚酮由于其生物相容性、低辐射密度以及在体内的高耐磨性和耐腐蚀性，已成为一种受欢迎的医学材料，其弹性模量接近于骨骼，是一种良好的生物医学材料，因此选用在聚醚醚酮材料上制备聚多巴胺和表没食子儿茶素没食子酸酯交联涂层；
3)将清洗后的聚醚醚酮样品装入容器中，并向容器中加入能够没过聚醚醚酮样品的去离子水，将多巴胺溶于去离子水中形成多巴胺溶液，接着在多巴胺溶液中添加氢氧化钠碱溶液，将多巴胺溶液的PH调节至9.5，使其发生自聚合后，在聚醚醚酮样品表面制备出满足靶向给药载体的聚多巴胺；具体的，所述多巴胺溶液的浓度为1mg/ml，自聚合时体系温度为80℃，且反应时间为30min；
4)向容器中同时加入表没食子儿茶素没食子酸酯和二价金属离子溶液与聚多巴胺进行螯合，在室温下，利用摇摆式混匀仪将表没食子儿茶素没食子酸酯的酚羟基、二价金属离子溶液和聚多巴胺的氨基通过迈克尔加成和席夫碱反应发生交联在聚多巴胺表面形成纳米酚胺体；具体的，所述表没食子儿茶素没食子酸酯的浓度为2mg/ml，且聚多巴胺的量的浓度为8mg/ml，所述二价金属离子溶液的浓度为0.002mg/ml，反应30min、反应体系pH为8、反应温度为室温；具体的，所述二价金属离子溶液为含有Zn2+、Mg2+或Cu2+金属离子溶液；
实施例3
用于二价金属离子靶向治疗的给药载体制备方法，具体包括以下步骤：
1)利用聚醚醚酮材料，制备聚醚醚酮粉末样品和抛光后的聚醚醚酮片材样品，将聚醚醚酮样品在无水乙醇中浸泡处理后，使用蒸馏水在超声波浴中洗涤，清洁后的样品在室温下干燥；具体的，所述聚醚醚酮样品在无水乙醇中浸泡的时间为25min，使用蒸馏水在超声波浴中洗涤12min，清洁后的样品在室温下干燥30min；
2)根据设计参数，用聚醚醚酮粉末样品对聚醚醚酮片材进行热挤压，随后使用乙醇在超声波浴锅中清洗，将清洗后的聚醚醚酮样品在80℃左右的条件下进行干燥；具体的，所述聚醚醚酮粉末样品和聚醚醚酮片材热挤压成型后使用50％乙醇在超声波浴锅中清洗35min；
3)将清洗后的聚醚醚酮样品装入容器中，并向容器中加入能够没过聚醚醚酮样品的去离子水，将多巴胺溶于去离子水中形成多巴胺溶液，接着在多巴胺溶液中添加氢氧化钠碱溶液，将多巴胺溶液的PH调节至9.5，使其发生自聚合后，在聚醚醚酮样品表面制备出满足靶向给药载体的聚多巴胺；具体的，所述多巴胺溶液的浓度为1mg/ml，自聚合时体系温度为85℃，且反应时间为32min；
4)向容器中同时加入表没食子儿茶素没食子酸酯和二价金属离子溶液与聚多巴胺进行螯合，在室温下，利用摇摆式混匀仪将表没食子儿茶素没食子酸酯的酚羟基、二价金属离子溶液和聚多巴胺的氨基通过迈克尔加成和席夫碱反应发生交联在聚多巴胺表面形成纳米酚胺体；具体的，所述表没食子儿茶素没食子酸酯的浓度为2.5mg/ml，且聚多巴胺的量的浓度为10mg/ml，所述二价金属离子溶液的浓度为0.0025mg/ml，反应30min、反应体系pH为8、反应温度为室温；具体的，所述二价金属离子溶液为含有Zn2+、Mg2+或Cu2+金属离子溶液。
上述各实施例的步骤3)中，采用溶液浸渍法制备交联聚乙烯涂层，相比于采用喷涂法，采用溶液浸渍法可以实现交联剂在基材上均匀地分散，从而使得所制备的交联体具有更加均匀的结构和性质，因为在溶液浸渍过程中，交联剂可以充分地进入基材内部，并与其表面反应，形成一层均匀且稳定的交联层；采用溶液浸渍法可以通过调节浸渍时间、浓度和温度等参数来实现对交联程度和物理化学性质的精确控制。
上述各实施例的步骤4)中，通过多巴胺自聚合和与表面的羟基形成缩合反应，在聚醚醚酮的纳米颗粒表面上生长出一层均匀而致密的薄膜，即形成纳米酚胺体，多巴胺的氧化聚合导致植入物上聚多巴胺涂层的形成，聚多巴胺涂层由于其与基质的强粘附性和二次化学反应性，可用于生物材料的表面改性，聚多巴胺的邻苯二酚基团可以通过迈克尔加成和席夫碱反应与各种表面(如金属)相互作用。聚多巴胺涂层含有反应性官能团，如氨基、酚羟基和醌基团，可以为随后的二次修饰提供平台，表没食子儿茶素没食子酸酯作为抗氧化剂、自由基清除剂、抗炎剂和抗菌剂具有多种生物学功能，特别地，表没食子儿茶素没食子酸酯可以诱导骨髓间充质干细胞分化为骨细胞，在骨修复领域具有巨大的潜力，其抗炎和抗氧化作用也有利于骨再生，此外，表没食子儿茶素没食子酸酯的酚羟基可以通过迈克尔加成和席夫碱反应与聚多巴胺涂层的氨基反应。因此，可以利用这些反应将表没食子儿茶素没食子酸酯和二价金属离引入聚多巴胺涂层中，在聚醚醚酮上制备聚多巴胺和表没食子儿茶素没食子酸酯交联涂层；
本技术方案通过优化在载药体聚醚醚酮表面关联含有二价金属离子的纳米酚胺体涂层的工艺，提高聚醚醚酮的表面附着力，解决了直接给药治疗肌腱损伤容易被体液稀释和机体代谢而降低效应的问题，能够有效将含有二价金属离子的药物靶向运输到病损处，避免被体液稀释；将表没食子儿茶素没食子酸酯的酚羟基、二价金属离子溶液和聚多巴胺的氨基通过迈克尔加成和席夫碱反应发生交联在聚多巴胺表面形成纳米酚胺体，获得最佳的纳米给药载体，能够减少含有在体内扩散的程度，使含有二价金属离子的药物靶向到达病灶处；提高药物利用率，能够直接粘附于病灶，治疗效果更好；减少药物在体液中的扩散，减少药物的副作用；操作方法简单，且能够显著提高口服给药的药物利用率。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (6)
1.用于二价金属离子靶向治疗的给药载体制备方法，其特征在于具体包括以下步骤：
1)利用聚醚醚酮材料，制备聚醚醚酮粉末样品和抛光后的聚醚醚酮片材样品，将聚醚醚酮样品在无水乙醇中浸泡处理后，使用蒸馏水在超声波浴中洗涤，清洁后的样品在室温下干燥；
2)用聚醚醚酮粉末样品对聚醚醚酮片材进行热挤压，随后使用乙醇在超声波浴锅中清洗，将清洗后的聚醚醚酮样品在80℃左右的条件下进行干燥；
3)将清洗后的聚醚醚酮样品装入容器中，并向容器中加入能够没过聚醚醚酮样品的去离子水，将多巴胺溶于去离子水中形成多巴胺溶液，接着在多巴胺溶液中添加碱溶液，将多巴胺溶液的PH调节至9.5，使其发生自聚合后，在聚醚醚酮样品表面制备出满足靶向给药载体的聚多巴胺；
4)向容器中同时加入表没食子儿茶素没食子酸酯和二价金属离子溶液与聚多巴胺进行螯合，在室温下，利用摇摆式混匀仪将表没食子儿茶素没食子酸酯的酚羟基、二价金属离子溶液和聚多巴胺的氨基通过迈克尔加成和席夫碱反应发生交联在聚多巴胺表面形成纳米酚胺体。
2.根据权利要求1所述的用于二价金属离子靶向治疗的给药载体制备方法，其特征在于：上述步骤1)中，所述聚醚醚酮样品在无水乙醇中浸泡的时间为18～25min，使用蒸馏水在超声波浴中洗涤8～12min，清洁后的样品在室温下干燥30min。
3.根据权利要求1所述的用于二价金属离子靶向治疗的给药载体制备方法，其特征在于：上述步骤2)中，所述聚醚醚酮粉末样品和聚醚醚酮片材热挤压成型后使用50％乙醇在超声波浴锅中清洗25min～35min。
4.根据权利要求1所述的用于二价金属离子靶向治疗的给药载体制备方法，其特征在于：上述步骤3)中，所述多巴胺溶液的浓度为1mg/ml，自聚合时体系温度为75℃～85℃，且反应时间为28min～32min。
5.根据权利要求1所述的用于二价金属离子靶向治疗的给药载体制备方法，其特征在于：上述步骤4)中，所述聚多巴胺的浓度与表没食子儿茶素没食子酸酯浓度的比例关系为4:1，所述二价金属离子溶液的浓度为0.0015mg/ml～0.0025mg/ml，在室温下反应时间为30min且反应体系内PH为8。
6.根据权利要求5所述的用于二价金属离子靶向治疗的给药载体制备方法，其特征在于：所述二价金属离子溶液为含有Zn2+、Mg2+或Cu2+金属离子溶液。
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