CN117337179A - Brg1和brm的酶活性抑制剂的治疗方案 - Google Patents

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Abstract

公开了将式(I)的化合物以治疗方案施用于有需要的受试者，例如，以治疗癌症的方法。

Description

BRG1和BRM的酶活性抑制剂的治疗方案
背景技术
本发明涉及将BRG1(与Brahma有关的基因-1)和BRM(Brahma)的酶活性抑制剂以治疗方案用于例如治疗受试者的癌症的方法。
染色质调控对于基因表达至关重要，并且ATP依赖性染色质重塑是发生这种基因表达的机制。人转换型/不发酵蔗糖型(Switch/Sucrose Non-Fermentable)(SWI/SNF)染色质重塑复合物(也称为BAF复合物)具有两种SWI2样ATP酶，称为BRG1和BRM。转录活化因子BRG1，也称为ATP依赖性染色质重塑因子SMARCA4，由19号染色体上的SMARCA4基因编码。BRG1在一些癌症肿瘤中过表达，并且是癌细胞增殖所需的。BRM，也称为合理性全局转录活化因子SNF2L2和/或ATP依赖性染色质重塑因子SMARCA2，由9号染色体上的SMARCA2基因编码，并且已经被证明对于以BRG1功能丧失突变为特征的细胞中的肿瘤细胞生长是至关重要的。BRG和/或BRM的失活导致细胞中的下游效应，包括细胞周期停滞和肿瘤压制。
发明内容
本发明的特征在于将式(I)的化合物以治疗方案施用于有需要的受试者，例如以治疗癌症的方法。
在一个方面，本发明的特征在于一种将式(I)的化合物提供给有需要的受试者的方法，该式(I)的化合物具有以下结构：
该方法包括将向受试者提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的治疗方案施用于受试者的步骤；其中该受试者未被与该方案伴随地施用CYP3A抑制剂、CYP3A诱导剂、具有窄治疗指数的敏感CYP3A底物、具有窄治疗指数的敏感P-gp底物、具有窄治疗指数的敏感BCRP底物或它们的组合。
在另一个方面，本发明提供了一种抑制有需要的受试者的癌组织(例如，含有癌细胞的组织)中的细胞增殖的方法，该方法包括根据治疗方案使癌组织与式(I)的化合物接触的步骤：
其中受试者未被与该方案伴随地施用CYP3A抑制剂、CYP3A诱导剂、具有窄治疗指数的敏感CYP3A底物、具有窄治疗指数的敏感P-gp底物、具有窄治疗指数的敏感BCRP底物或它们的组合。
在上述方面中的任何方面的一些实施方案中，该受试者患有癌症。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括将提供有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的治疗方案施用于受试者的步骤：
其中受试者未被与该方案伴随地施用CYP3A抑制剂、CYP3A诱导剂、具有窄治疗指数的敏感CYP3A底物、具有窄治疗指数的敏感P-gp底物、具有窄治疗指数的敏感BCRP底物，或它们的组合。
在上述方面中的任何方面的一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌、结直肠癌、膀胱癌、原发灶不明的癌症、胶质瘤、乳腺癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、子宫内膜癌、食管癌、食管胃癌、胰腺癌、肝胆管癌、软组织肉瘤、卵巢癌、头颈癌、肾细胞癌、骨癌、非霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌、前列腺癌、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤、宫颈癌、甲状腺癌、唾液腺癌、胃肠道神经内分泌肿瘤、子宫肉瘤、胃肠道间质瘤、中枢神经系统癌症、胸腺肿瘤、肾上腺皮质癌、阑尾癌、小肠癌、阴茎癌、骨癌或血液癌症。
在一些实施方案中，癌症是食管癌。
在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌、结直肠癌、膀胱癌、原发灶不明的癌症、胶质瘤、乳腺癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、子宫内膜癌、阴茎癌、骨癌、肾细胞癌、前列腺癌或血液癌症。
在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌。
在一些实施方案中，癌症是黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、骨癌、肾细胞癌或血液癌症。
在一些实施方案中，癌症是黑素瘤(例如，葡萄膜黑素瘤、粘膜黑素瘤、皮肤黑素瘤)。
在一些实施方案中，黑素瘤是葡萄膜黑素瘤(例如，转移性葡萄膜黑素瘤、晚期葡萄膜黑素瘤)。
在一些实施方案中，癌症是前列腺癌。
在一些实施方案中，癌症是血液癌症(例如，多发性骨髓瘤、大细胞淋巴瘤、急性T细胞白血病、急性髓样白血病、骨髓增生异常综合征、免疫球蛋白Aλ骨髓瘤、弥漫性混合型组织细胞性和淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病、弥漫性大细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤)。
在一些实施方案中，血液癌症是急性髓样白血病。
在一些实施方案中，癌症是乳腺癌(例如，ER阳性乳腺癌、ER阴性乳腺癌、三阳性乳腺癌或三阴性乳腺癌)。
在一些实施方案中，癌症是骨癌(例如，尤文氏肉瘤)。
在一些实施方案中，癌症是肾细胞癌(例如，小眼畸形转录因子家族易位肾细胞癌)。
在一些实施方案中，癌症是转移性的。
在一些实施方案中，癌症是晚期的。
在一些实施方案中，癌症对使用抗癌疗法(例如，化学治疗剂或细胞毒性剂、免疫疗法、手术、放射疗法、热疗法或光凝固术或它们的组合)的先前治疗具有抗性或不能作出反应。
在一些实施方案中，该抗癌疗法是化学治疗剂或细胞毒性剂(例如，丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂和/或蛋白激酶C(PKC)抑制剂)。
在一些实施方案中，癌症对使用PKC抑制剂的先前治疗具有抗性或不能作出反应。
在一些实施方案中，该方法进一步特征在于将该抗癌疗法(例如，化学治疗剂或细胞毒性剂、免疫疗法、手术、放射疗法、热疗法、光凝固术或它们的组合)施用于受试者。
在一些实施方案中，该抗癌疗法是手术、MEK抑制剂(例如，司美替尼(selumetinib)、比美替尼(binimetinib)或他美替尼(tametinib))或PKC抑制剂(例如，索他洛尔(sotrastaurin)或IDE196)或它们的组合。
在一些实施方案中，该CYP3A抑制剂是强CYP3A抑制剂(例如，波普瑞韦(boceprevir)、考比司他(cobicistat)、达诺瑞韦(danoprevir)、埃替拉韦(elvitegravir)、葡萄柚汁、茚地那韦(indinavir)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、洛匹那韦(lopinavir)、帕利瑞韦(paritaprevir)、奥比他韦(ombitasvir)、达沙布韦(dasabuvir)、泊沙康唑(posaconazole)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、特拉匹韦(telaprevir)、替拉那韦(tipranavir)、泰利霉素(telithromycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、伏立康唑(voriconazole)、克拉霉素(clarithromycin)、艾德利布(idelalisib)、奈法唑酮(nefazodone)、奈非那韦(nelfinavir)，或它们的药学上可接受的盐，或它们的组合)。
在一些实施方案中，该CYP3A诱导剂是强CYP3A诱导剂(例如，阿帕鲁胺(apalutamide)、卡马西平(carbamazepine)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、米托坦(mitotane)、苯妥英(phenytoin)、利福平(rifampin)、圣约翰草(St.John’s wort)，或它们的药学上可接受的盐，或它们的组合)。
在一些实施方案中，该具有窄治疗指数的敏感CYP3A底物是阿芬太尼(alfentanil)、阿伐那非(avanafil)、丁螺环酮(buspirone)、考尼伐坦(conivaptan)、达非那新(darifenacin)、达芦那韦(darunavir)、依巴斯汀(ebastine)、依维莫司(everolimus)、依鲁替尼(ibrutinib)、洛美他派(lomitapide)、洛伐他汀(lovastatin)、咪达唑仑(midazolam)、纳洛昔醇(naloxegol)、尼索地平(nisoldipine)、沙奎那韦(saquinavir)、辛伐他汀(simvastatin)、西罗莫司(sirolimus)、他克莫司(tacrolimus)、替拉那韦(tipranavir)、三唑仑(triazolam)、伐地那非(vardenafil)、布地奈德(budesonide)、达沙替尼(dasatinib)、决奈达隆(dronedarone)、依来曲普坦(eletriptan)、依普利酮(eplerenone)、非洛地平(felodipine)、茚地那韦(indinavir)、鲁拉西酮(lurasidone)、马拉韦罗(maraviroc)、喹硫平(quetiapine)、西地那非(sildenafil)、替格瑞洛(ticagrelor)、托伐普坦(tolvaptan)，或它们的药学上可接受的盐，或它们的组合。
在一些实施方案中，该具有窄治疗指数的敏感P-gp底物是经口施用的具有窄治疗指数的敏感P-gp底物。
在一些实施方案中，该具有窄治疗指数的敏感P-gp底物是达比加群依地沙坦酯(dabigatran etexilate)、地高辛(digoxin)、非索非那定(fexofenadine)、洛哌丁胺(loperamide)、奎尼丁(quinidine)、他林洛尔(talinolol)、长春花碱(vinblastine)，或它们的药学上可接受的盐，或它们的组合。
在一些实施方案中，该具有窄治疗指数的敏感BCRP底物是经口施用的具有窄治疗指数的敏感BCRP底物。
在一些实施方案中，该具有窄治疗指数的敏感BCRP底物是香豆雌酚(coumestrol)、黄豆苷元(daidzein)、丹曲林(dantrolene)、雌酮-3-硫酸、金雀异黄酮(genistein)、哌唑嗪(prazosin)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)，或它们的药学上可接受的盐，或它们的组合。
在一些实施方案中，受试者未被与该方案伴随地施用降酸剂(d-reducing agent)(例如，抗酸剂(antacid)，H2阻断剂(例如，法莫替丁(famotidine)、西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、尼扎替丁(nizatidine)或它们的组合)，质子泵抑制剂(例如，奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、右兰索拉唑(dexlansoprazole)、艾普拉唑(ilaprazole)或它们的组合)，或它们的组合)；前提条件是，作为抗酸剂的降酸剂可以以交错给药方式与治疗方案伴随施用。
在一些实施方案中，式(I)的化合物经口施用。
在一些实施方案中，式(I)的化合物以单位剂型施用，该单位剂型选自由以下组成的组：胶囊或片剂。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(I)的化合物作为包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物施用。在一些实施方案中，该药物组合物包含填充剂、崩解剂、润湿剂、助流剂、润滑剂和胶囊壳中的一者或多者。在一些实施方案中，该填充剂是微晶纤维素、甘露醇或它们的组合。在一些实施方案中，该药物组合物包含70％至90％(w/w)的填充剂。在一些实施方案中，该崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，该药物组合物包含4％至6％(w/w)的崩解剂。在一些实施方案中，该润湿剂是月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，该药物组合物包含0.5％至1.5％(w/w)的润湿剂。在一些实施方案中，该助流剂是胶体二氧化硅。在一些实施方案中，该药物组合物包含1.5％至2.5％(w/w)的助流剂。在一些实施方案中，该润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施方案中，该药物组合物包含0.4％至0.6％(w/w)的润滑剂。在一些实施方案中，该药物组合物包含胶囊壳，该胶囊壳包含聚合物壳。在一些实施方案中，该聚合物壳包含羟丙甲纤维素和二氧化钛。在一些实施方案中，该药物组合物是单位剂型。在一些实施方案中，该单位剂型是胶囊。在一些实施方案中，该药物组合物包含2.5％至20％(w/w)的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该药物组合物包含2.5mg至20mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该药物组合物包含填充剂、崩解剂、润湿剂、助流剂、润滑剂和胶囊壳中的一者或多者。在一些实施方案中，该填充剂是微晶纤维素、甘露醇或它们的组合。在一些实施方案中，该药物组合物包含70％至90％(w/w)的填充剂。在一些实施方案中，该崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，该药物组合物包含4％至6％(w/w)的崩解剂。在一些实施方案中，该润湿剂是月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，该药物组合物包含0.5％至1.5％(w/w)的润湿剂。在一些实施方案中，该助流剂是胶体二氧化硅。在一些实施方案中，该药物组合物包含1.5％至2.5％(w/w)的助流剂。在一些实施方案中，该润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施方案中，该药物组合物包含0.4％至0.6％(w/w)的润滑剂。在一些实施方案中，该药物组合物包含胶囊壳，该胶囊壳包含聚合物壳。在一些实施方案中，该聚合物壳包含羟丙甲纤维素和二氧化钛。在一些实施方案中，该药物组合物是单位剂型。在一些实施方案中，该单位剂型是胶囊。在一些实施方案中，该药物组合物包含2.5％至20％(w/w)的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该药物组合物包含2.5mg至20mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该药物组合物包含：
2.5％至20％(w/w)的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
70％至90％(w/w)的填充剂；
4％至6％(w/w)的崩解剂；
0.5％至1.5％(w/w)的润湿剂；
1.5％至2.5％(w/w)的助流剂；和
0.4％至0.6％(w/w)的润滑剂。
在一些实施方案中，该药物组合物包含：
2.5％至20％(w/w)的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
70％至90％(w/w)的微晶纤维素、甘露醇或它们的组合；
4％至6％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；
0.5％至1.5％(w/w)的月桂基硫酸钠；
1.5％至2.5％(w/w)的胶体二氧化硅；和
0.4％至0.6％(w/w)的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，该药物组合物包含2.5mg至20mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该药物组合物包含：
2.6％(w/w)的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
50.8％(w/w)的微晶纤维素；
38.1％(w/w)的甘露醇；
5％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；
1.0％(w/w)的月桂基硫酸钠；
2.0％(w/w)的胶体二氧化硅；和
0.5％(w/w)的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，该药物组合物包含：
20％(w/w)的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
48.2％(w/w)的微晶纤维素；
37.0％(w/w)的甘露醇；
5.8％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；
1.2％(w/w)的月桂基硫酸钠；
2.3％(w/w)的胶体二氧化硅；和
0.6％(w/w)的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，该药物组合物包含2.5mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该药物组合物包含20mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该药物组合物是作为胶囊的单位剂型。在一些实施方案中，该胶囊包含胶囊壳，该胶囊壳包含聚合物壳。在一些实施方案中，该聚合物壳包含羟丙甲纤维素和二氧化钛。
定义
在本申请中，除非上下文另有明确说明，否则(i)术语“一个/种”可被理解为是指“至少一个/种”；(ii)术语“或”可被理解为是指“和/或”；并且(iii)术语“包含(comprising)”和“包括(including)”可被理解为涵盖逐项列出的组分或步骤，无论是它们本身呈现还是与一直或多种其他组分或步骤一起呈现。
如本文所用，术语“约”和“大约”是指在所描述的值以上或以下10％以内的值。例如，术语“约5％”表示从4.5％至5.5％的范围。
如本文所用，术语“施用”是指将组合物(例如，化合物或包含如本文所述的化合物的制剂)施用至受试者或系统。可通过任何适当的途径向动物受试者(例如，向人)施用。例如，在一些实施方案中，施用可以是支气管(包括通过支气管滴注)、经颊、肠内、真皮内、动脉内、皮内、胃内、髓内、肌内、鼻内、腹膜内、鞘内、肿瘤内、静脉内、心室内、粘膜、鼻、经口、直肠、皮下、舌下、局部、气管(包括通过气管内滴注)、经皮、阴道和玻璃体。
如本文所用，术语“BAF复合物”是指人细胞中的BRG1或HBRM相关因子复合物。
如本文所用，术语“与BAF复合物有关的病症”是指由BAF复合物的活性水平引起或者受该水平影响的病症。
如本文所用，术语“BRG1活性”是指BRG1酶ATP酶活性。
如本文所用，术语“BRG1功能丧失突变”是指BRG1中导致蛋白质活性降低(例如，BRG1活性降低至少1％，例如BRG1活性降低2％、5％、10％、25％、50％或100％)的突变。示例性BRG1功能丧失突变包括但不限于纯合的BRG1突变和BRG1的C-末端处的缺失。
如本文所用，术语“BRG1功能丧失性病症”是指表现出BRG1活性降低(例如，BRG1活性降低至少1％，例如BRG1活性降低2％、5％、10％、25％、50％或100％)的病症(例如癌症)。
术语“癌症”是指由恶性赘生性细胞的增殖所引起的疾患，如肿瘤、赘生物、癌、肉瘤、白血病和淋巴瘤。
如本文所用，“组合疗法”或“组合施用”意指将两种(或更多种)不同的剂或治疗作为针对特定疾病或疾患的限定治疗方案的一部分施用于受试者。治疗方案定义了每种剂的剂量和施用周期，以使单独剂对受试者的作用重叠。在一些实施方案中，该两种或更多种剂的递送是同时或并行的，并且该剂可共同配制。在一些实施方案中，该两种或更多种剂不是共同配制的，并且作为处方方案的一部分以顺序方式施用。在一些实施方案中，呈组合形式的两种或更多种剂或治疗的施用使得与病症有关的症状或其他参数的减少大于在单独递送的一种剂或治疗或在不存在该剂的情况下观察到的减少。两种治疗的作用可部分累加、完全累加或大于累加(例如，协同作用)。每种治疗剂的顺序或实质上同时施用可通过包括但不限于经口途径、静脉内途径、肌肉内途径以及通过粘膜组织直接吸收的任何适当的途径来实现。可通过相同途径或通过不同途径施用治疗剂。例如，可通过静脉内注射施用组合中的第一治疗剂，同时可经口施用组合中的第二治疗剂。
如本文所用的术语“CTLA-4抑制剂”是指能够抑制人中由CTLA4基因编码的蛋白质的活性的化合物(诸如抗体)。已知的CTLA-4抑制剂包括伊匹单抗(ipilimumab)。
如本文所用的术语“CYP3A抑制剂”是指能够抑制人中由细胞色素P450、家族3、亚家族A的人基因座编码的蛋白质的活性的化合物。CYP3A蛋白的代表性实例包括CYP3A4和CYP3A5。强CYP3A抑制剂是使敏感CYP3A底物的AUC增加≥5倍的那些CYP3A抑制剂。
如本文所用的术语“CYP3A诱导剂”是指能够诱导人中由细胞色素P450、家族3、亚家族A的人基因座编码的蛋白质的活性的化合物。CYP3A蛋白的代表性实例包括CYP3A4和CYP3A5。强CYP3A诱导剂是使敏感CYP3A底物的AUC降低≥80％的那些CYP3A诱导剂。
蛋白质或RNA的“水平降低”或“水平增加”是指与参考相比，蛋白质或RNA水平分别降低或增加(例如降低或增加了约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约150％、约200％、约300％、约400％、约500％或更多；与参考相比，降低或增加超过约10％、约15％、约20％、约50％、约75％、约100％或约200％；降低或增加了小于约0.01倍、约0.02倍、约0.1倍、约0.3倍、约0.5倍、约0.8倍或更少；或增加了超过约1.2倍、约1.4倍、约1.5倍、约1.8倍、约2.0倍、约3.0倍、约3.5倍、约4.5倍、约5.0倍、约10倍、约15倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约100倍、约1000倍或更多)。蛋白质的水平可以质量/体积(例如，g/dL、mg/mL、μg/mL、ng/mL)或相对于样品中总蛋白质的百分比表示。
所谓“降低BAF复合物的活性”意指降低与BAF复合物有关的活性水平，或有关的下游效应。降低BAF复合物的活性的非限制性实例是Sox2活化。BAF复合物的活性水平可使用本领域已知的任何方法，例如，Kadoch等人Cell,2013,153,71-85中描述的方法来测量，该文献的方法以引用的方式并入本文。
如本文所用的“被确定为抗药性的”癌症是指基于对化学治疗剂的无反应或反应性降低而具有抗药性，或者基于预后测定法(例如，基因表达测定法)被预测为具有抗药性的癌症。
所谓“抗药性”意指对一种或多种化学治疗剂(例如，本文所述的任何剂)无反应或表现出降低的反应性的癌症。
如本文所用，术语“对先前疗法不能作出反应”或“先前疗法难治性”是指虽然使用该疗法进行过治疗但是仍发生进展的癌症。
如本文所用，术语“抑制BRM”和/或“抑制BRG1”是指阻断或降低蛋白质的ATP酶催化结合结构域或布罗莫结构域(bromodomain)的水平或活性。BRM和/或BRG1抑制可以使用本领域已知的方法，例如，BRM和/或BRG1ATP酶测定法、Nano DSF测定法，或者BRM和/或BRG1萤光素酶细胞测定法来测定。
如本文所用，术语“LXS196”也称为IDE196，是指具有以下结构的PKC抑制剂：
或其药学上可接受的盐。
如本文所用的术语“MEK抑制剂”是指能够抑制丝裂原活化蛋白激酶MEK1或MEK2的活性的化合物。MEK抑制剂可以是，例如，司美替尼、比美替尼或他美替尼。
如本文所用，“转移性结节”是指肿瘤细胞在身体内除了原始肿瘤部位之外的部位处的聚集。
如本文所用，“转移性癌症”是指其中形成肿瘤的癌细胞具有经由淋巴系统或经由血源性扩散(例如，在受试者内产生继发性肿瘤)从受试者内的一个位置转移或扩散到另一个位置或多个位置的高潜力，或者已经开始经由淋巴系统或经由血源性扩散(例如，在受试者内产生继发性肿瘤)从受试者内的一个位置转移或扩散到另一个位置或多个位置的肿瘤或癌症。此种转移性行为可能指示恶性肿瘤。在一些情况下，转移性行为可能与肿瘤细胞的细胞迁移和/或侵袭行为的增加相关。
可以被定义为转移性的癌症的实例包括但不限于肺癌(例如，非小细胞肺癌)、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、胆道癌、膀胱癌、脑癌(包括胶质母细胞瘤和神经管母细胞瘤)、宫颈癌、绒毛膜癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、血液赘生物、多发性骨髓瘤、白血病、上皮内赘生物、肝癌、淋巴瘤、神经母细胞瘤、口腔癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、皮肤癌(包括黑素瘤)、基底细胞癌、鳞状细胞癌、睾丸癌、间质瘤、生殖细胞肿瘤、甲状腺癌和肾癌。
如本文所用的术语“窄治疗指数”是指剂量或血液浓度的小的差异可能导致危及生命的严重治疗失败或不良药物反应或者导致持续或显著的残疾或能力丧失的药物化合物。治疗指数是治疗有效剂量与导致毒性的剂量相比的数值。例如，治疗指数可以用中位毒性剂量与中位有效剂量的比率表示。
如本文所用的“非转移性细胞迁移癌症”是指不经由淋巴系统或经由血源性扩散来迁移的癌症。
如本文所用的术语“药物组合物”表示含有与药学上可接受的赋形剂一起配制的本文所述化合物并且适合于施用于哺乳动物(例如人)的组合物。通常，药物组合物在政府监管机构的批准下被制造或销售，作为用于治疗哺乳动物疾病的治疗方案的一部分。药物组合物可被配制为，例如用于以单位剂型(例如片剂、胶囊、囊片、软胶囊或糖浆剂)经口施用；用于局部施用(例如，呈乳膏、凝胶、洗剂或软膏形式)；用于静脉内施用(例如，呈无微粒栓的无菌溶液形式并在适合静脉内使用的溶剂系统中)；或任何其他药学上可接受的制剂。
如本文所用的“药学上可接受的赋形剂”是指除了本文描述的化合物以外并且在患者中具有实质上无毒和非炎症性的特性的任何成分(例如，能够悬浮或溶解活性化合物的媒介物)。赋形剂可包括例如：抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(颜料)、软化剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂以及水合作用的水。
如本文所用的术语“PKC抑制剂”是指能够抑制蛋白激酶C的活性的化合物。PKC抑制剂可以是，例如，索他洛尔或IDE196。
如本申请中所用的“增殖”涉及由于构成(细胞)元件而产生的相似形式(细胞)的复制或繁殖。
“参考”意指用于比较蛋白质或RNA水平的任何有用的参考。参考可以是用于比较目的的任何样品、标准品、标准曲线或水平。参考可以是正常参考样品或参考标准或水平。“参考样品”可以是例如对照，例如预先确定的阴性对照值，如“正常对照”或取自同一受试者的先前样品；来自正常健康受试者的样品，如正常细胞或正常组织；来自未患疾病的受试者的样品(例如，细胞或组织)；来自被诊断患有疾病、但尚未用本发明化合物治疗的受试者的样品；来自已通过本发明化合物治疗的受试者的样品；或已知正常浓度下的纯化蛋白或RNA(例如，本文所述的任一种)的样品。“参考标准或水平”是指源自参考样品的值或数字。“正常对照值”是指示非疾病状态的预先确定的值，例如，在健康对照受试者中预期的值。通常，正常对照值被表示为范围(“介于X与Y之间”)、高阈值(“不高于X”)或低阈值(“不低于X”)。对于特定生物标志物，具有在正常对照值内的测量值的受试者通常被称为对于该生物标志物“在正常限值内”。正常参考标准或水平可以是从未患疾病或病症(例如，癌症)的正常受试者；已经用本发明化合物治疗的受试者得到的值或数字。在优选的实施方案中，参考样品、标准或水平通过以下标准中的至少一者与样品受试者样品匹配：年龄、体重、性别、疾病阶段和总体健康。在正常参考范围内的纯化的蛋白质或RNA(例如，本文所述的任一种)的水平的标准曲线也可用作参考。
如本文所用的术语蛋白质的“敏感底物”是指这样的化合物，该化合物在与该蛋白质的已知抑制剂共施用时浓度-时间曲线下面积(AUC)值增加5倍或更多，或者在该蛋白质的弱代谢物中的AUC比率与强代谢物相比≥5倍。
如本文所用的术语“敏感CYP3A底物”是指这样的化合物，该化合物在与已知CYP3A抑制剂共施用时浓度-时间曲线下面积(AUC)值增加5倍或更多，或者在CYP3A酶的弱代谢物中的AUC比率与强代谢物相比≥5倍。
如本文所用，术语“受试者”是指可例如出于实验、诊断、预防和/或治疗目的施用根据本发明的组合物的任何生物体。典型的受试者包括任何动物(例如，哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和人)。受试者可能寻求或需要治疗、要求治疗、正在接受治疗、将接受治疗，或者是针对特定疾病或疾患在受过训练的专业人员护理下的人或动物。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”或“治疗(treating)”是指治疗性治疗或目的是减缓(减轻)不需要的生理状疾患、病症或疾病或获得有益或所需的临床结果的任何措施。有益或所需的临床结果包括但不限于症状的缓和；疾患、病症或疾病的程度减小；疾患、病症或疾病的状态稳定(即，没有恶化)；疾患、病症或疾病进展的发作延迟或减缓；疾患、病症或疾病状态的改善或缓解(无论是部分还是全部)；至少一个可测量的物理参数的改善，不一定是患者可辨别的；或疾患、病症或疾病的增强或改善。治疗包括在没有过度水平的副作用的情况下引发临床上显著的反应。治疗还包括与不接受治疗情况下的预期存活期相比延长存活期。本发明化合物还可被用于对例如罹患病症的风险增加的受试者的该病症进行“预防性地”治疗或“预防”。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本文描述了用于在本公开中使用的方法和材料；也可使用本领域中已知的其他合适的方法和材料。该材料、方法和实例仅是说明性的而不是旨在限制。本文提及的所有公布、专利申请、专利、序列、数据库条目和其他参考文献均以引用的方式整体并入。在冲突的情况下，以包括定义在内的本说明书为准。
本发明的一个或多个实施方案的细节在以下说明中给出。本发明的其他特征、目的和优点将是从说明书和权利要求书清楚的。
附图说明
图1是示出BRG1/BRM抑制剂(化合物A)对几种癌细胞系的细胞增殖的抑制的图。
图2A是示出BRG1/BRM抑制剂(化合物A)、MEK抑制剂(司美替尼)和PKC抑制剂(LXS196)对葡萄膜黑素瘤细胞系92-1的细胞增殖的抑制的图。
图2B是示出BRG1/BRM抑制剂(式(I)的化合物)对葡萄膜黑素瘤细胞系92-1的细胞增殖的抑制的图。
图3是示出BRG1/BRM抑制剂(化合物A)、MEK抑制剂(司美替尼)和PKC抑制剂(LXS196)对葡萄膜黑素瘤细胞系MP41的细胞增殖的抑制的图。
图4是示出BRG1/BRM抑制剂(化合物B)对几种癌细胞系的细胞增殖的抑制的图。
图5是示出根据用BRG1/BRM抑制剂(化合物B)处理的癌细胞系的剂量反应曲线计算的曲线下面积(AUC)的图。
图6是示出BRG1/BRM抑制剂(化合物B)对葡萄膜黑素瘤和非小细胞肺癌细胞系的细胞增殖的抑制的图。
图7是示出BRG1/BRM抑制剂(化合物B)、MEK抑制剂(司美替尼)和PKC抑制剂(LXS196)对葡萄膜黑素瘤细胞系92-1的细胞增殖的抑制的图。
图8是示出BRG1/BRM抑制剂(化合物B)、MEK抑制剂(司美替尼)和PKC抑制剂(LXS196)对葡萄膜黑素瘤细胞系MP41的细胞增殖的抑制的图。
图9是示出PKC抑制剂(LXS196)对亲本和PKC抑制剂难治性葡萄膜黑素瘤细胞系的细胞增殖的抑制的图。
图10是示出BRG1/BRM抑制剂(化合物B)对亲本和PKC抑制剂难治性葡萄膜黑素瘤细胞系的细胞增殖的抑制的图。
图11是示出BRG1/BRM抑制剂(化合物C)对植入有葡萄膜黑素瘤细胞系的小鼠中的肿瘤生长的抑制的图。
图12是示出被植入了葡萄膜黑素瘤细胞系并且被给予了BRG1/BRM抑制剂(化合物C)的小鼠的肿瘤大小的图示。
图13是示出被植入了葡萄膜黑素瘤细胞系并且被给予了BRG1/BRM抑制剂(化合物C)的小鼠的体重变化的图。
图14是示出N-((S)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺对若干葡萄膜黑素瘤细胞系的细胞增殖的抑制的图。
图15是示出N-((S)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺对植入有葡萄膜黑素瘤细胞系的小鼠中的肿瘤生长的抑制的图。
图16是示出被植入了葡萄膜黑素瘤细胞系并且被给予了N-((S)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的小鼠的体重变化的图。
具体实施方式
一般而言，本发明提供了将式(I)的化合物以治疗方案施用于有需要的受试者，例如，以治疗癌症(例如，葡萄膜黑素瘤、转移性葡萄膜黑素瘤)的方法：
其中式(I)的化合物是以包括治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的治疗方案在不伴随施用CYP3A抑制剂(例如，强CYP3A抑制剂)、CYP3A诱导剂(例如，强CYP3A诱导剂)、具有窄治疗指数的敏感CYP3A底物、具有窄治疗指数的敏感P-gp底物、具有窄治疗指数的敏感BCRP底物或它们的组合的情况下施用于受试者的。
有利地，本发明的方法通过消除能够不利地影响式(I)的化合物的药代动力学或药效动力学的药物类别(例如，CYP3A抑制剂(例如，强CYP3A抑制剂)和CYP3A诱导剂(例如，强CYP3A诱导剂))的伴随施用而在不损害该式(I)的化合物的功效或安全性的情况下向有需要的受试者提供治疗有效量的该式(I)的化合物。此外，本发明的方法可以消除式(I)的化合物对于可能在药代动力学上对式(I)的化合物敏感的化合物(例如，具有窄治疗指数的敏感CYP3A底物、具有窄治疗指数的敏感P-gp底物和具有窄治疗指数的敏感BCRP底物)的可能的不良反应。
强CYP3A抑制剂可以是，例如，波普瑞韦、考比司他、达诺瑞韦、埃替拉韦、葡萄柚汁、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦、帕利瑞韦、奥比他韦、达沙布韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、替拉那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑、克拉霉素、艾德利布、奈法唑酮、奈非那韦，或它们的药学上可接受的盐，或它们的组合。强CYP3A诱导剂可以是，例如，阿帕鲁胺、卡马西平、恩杂鲁胺、米托坦、苯妥英、利福平、圣约翰草，或它们的药学上可接受的盐，或它们的组合。具有窄治疗指数的敏感CYP3A底物可以是，例如，阿芬太尼、阿伐那非、丁螺环酮、考尼伐坦、达非那新、达芦那韦、依巴斯汀、依维莫司、依鲁替尼、洛美他派、洛伐他汀、咪达唑仑、纳洛昔醇、尼索地平、沙奎那韦、辛伐他汀、西罗莫司、他克莫司、替拉那韦、三唑仑、伐地那非、布地奈德、达沙替尼、决奈达隆、依来曲普坦、依普利酮、非洛地平、茚地那韦、鲁拉西酮、马拉韦罗、喹硫平、西地那非、替格瑞洛、托伐普坦，或它们的药学上可接受的盐，或它们的组合。具有窄治疗指数的敏感P-gp底物可以是，例如，达比加群酯、地高辛、非索非那定、洛哌丁胺、奎尼丁、他林洛尔、长春花碱，或它们的药学上可接受的盐，或它们的组合。具有窄治疗指数的BCRP底物可以是，例如，香豆雌酚、黄豆苷元、丹曲林、雌酮-3-硫酸、金雀异黄酮、哌唑嗪、柳氮磺胺吡啶、瑞舒伐他汀，或它们的药学上可接受的盐，或它们的组合。
另外，在本发明的方法中，该治疗方案可以在不伴随施用降酸剂(例如，抗酸剂、H2阻断剂、质子泵抑制剂或它们的组合)的情况下施用，前提条件是，作为抗酸剂的降酸剂可以以交错给药方式与治疗方案伴随施用。对于抗酸剂，交错给药方式通常需要使式(I)的化合物的施用与抗酸剂施用间隔至少2小时。
方法
式(I)的化合物可用于本发明的方法，并且虽然不受理论的限制，但是据信它发挥调节BAF复合物的水平、状态和/或活性的能力，即通过抑制BAF复合物内的BRG1和/或BRM蛋白在哺乳动物中的活性来调节。与BAF复合物有关的病症包括但不限于与BRG1功能丧失突变有关的病症。
本发明的一个方面涉及治疗有需要的受试者的与BRG1功能丧失突变有关的病症的方法，该病症诸如癌症(例如，非小细胞肺癌、结直肠癌、膀胱癌、原发灶不明的癌症、胶质瘤、乳腺癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、子宫内膜癌或阴茎癌)。在一些实施方案中，本发明涉及治疗黑素瘤(例如，葡萄膜黑素瘤)、前列腺癌、乳腺癌、骨癌、肾细胞癌或血液癌症的方法。
在一些实施方案中，该化合物以有效导致以下中的一者或多者(例如，两者或更多者、三者或更多者、四者或更多者)的量和时间施用：(a)肿瘤大小减小，(b)肿瘤生长的速率降低，(c)肿瘤细胞死亡增加，(d)肿瘤进展减少，(e)转移数目减少，(f)转移率降低，(g)肿瘤复发减少，(h)受试者存活期增加，(i)受试者的无进展存活期增加。
治疗癌症可使得肿瘤的大小或体积减小。例如，在治疗之后，肿瘤大小相对于其在治疗前的大小减小了5％或更大(例如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更大)。肿瘤的大小可通过任何可重复的测量方式进行测量。例如，肿瘤的大小可以作为肿瘤的直径被测量。
治疗癌症可进一步使得肿瘤数目减少。例如，在治疗之后，肿瘤数目相对于治疗前的数目减少了5％或更多(例如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多)。肿瘤的数目可通过任何可重复的测量方式进行测量，例如，肿瘤的数目可通过对肉眼可见或在指定放大倍数(例如，2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或50倍)下可见的肿瘤进行计数来测量。
治疗癌症可使得远离原生肿瘤位点的其他组织或器官的转移性结节的数目减少。例如，在治疗后，转移性结节的数目相对于治疗前的数目减少了5％或更多(例如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多)。转移性结节的数目可通过任何可重复的测量方式进行测量。例如，转移性结节的数目可通过对肉眼可见或在指定放大倍数(例如2倍、10倍或50倍)下可见的转移性结节进行计数来测量。
与未治疗的受试者群体相比，治疗癌症可使得根据本发明治疗的受试者群体的平均存活时间增加。例如，平均存活时间增加超过30天(超过60天、90天或120天)。群体平均存活时间的增加可通过任何可重复的方式进行测量。群体平均存活时间的增加可例如，通过计算群体在使用本发明的化合物开始治疗后的平均存活长度进行测量。群体平均存活时间的增加还可例如，通过计算群体在使用本发明的药学上可接受的盐完成第一轮治疗后的平均存活长度进行测量。
与未治疗的群体相比，治疗癌症还可使得接受治疗的受试者群体的死亡率降低。例如，死亡率降低超过2％(例如，超过5％、10％或25％)。所治疗的受试者的群体死亡率的降低可通过任何可重复的方式，例如，通过计算群体在开始使用本发明的药学上可接受的盐治疗后每单位时间的与疾病有关的死亡病例的平均数目进行测量。群体死亡率的降低还可通过例如，计算群体在使用本发明的药学上可接受的盐完成第一轮治疗后每单位时间的与疾病有关的死亡病例的平均数目进行测量。
可以通过本发明治疗的示例性癌症包括但不限于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、膀胱癌、胶质瘤、乳腺癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、子宫内膜癌、食管胃癌、胰腺癌、肝胆管癌、软组织肉瘤、卵巢癌、头颈癌、肾细胞癌、骨癌、非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤、宫颈癌、甲状腺癌、唾液腺癌、胃肠道神经内分泌肿瘤、子宫肉瘤、胃肠道间质瘤、中枢神经系统癌症、胸腺肿瘤、肾上腺皮质癌、阑尾癌、小肠癌、血液癌症和阴茎癌。
组合制剂及其用途
本发明的化合物可与一种或多种治疗剂组合。特别地，该治疗剂可以是治疗或预防性地治疗本文所述的任何癌症的治疗剂。
组合疗法
本发明的化合物可以单独或与另一种治疗剂(例如，治疗癌症或其相关症状的其他剂)组合，或与其他类型治疗癌症的治疗组合使用。在组合治疗中，该治疗化合物中的一种或多种治疗化合物的剂量可从单独施用时的标准剂量减少。例如，剂量可根据药物组合和排列凭经验确定，或者可通过等效线图解分析进行推导(例如Black等人,Neurology 65:S3-S6,2005)。在这种情况下，组合时化合物的剂量应提供治疗效果。
在一些实施方案中，第二治疗剂是化学治疗剂(例如，可用于治疗癌症的细胞毒性剂或其他化合物)。这些包括烷化剂、抗代谢药、叶酸类似物、嘧啶类似物、嘌呤类似物和有关的抑制剂、长春花生物碱、表鬼臼毒素、抗生素、L-天冬酰胺酶、拓扑异构酶抑制剂、干扰素、铂配位络合物、蒽二酮取代的尿素、甲基肼衍生物、肾上腺皮质压制剂、肾上腺皮质类固醇、孕激素、雌激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素以及促性腺激素释放激素类似物。还包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸(LV)、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨、紫杉醇和多西他赛。化学治疗剂的非限制性实例包括烷化剂，如噻替派和环磷酰胺；烷基磺酸酯，如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷，如苯佐多巴(benzodopa)、卡波醌、米特多巴和尤利多巴；乙烯亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；多聚乙酰(尤其是布拉他辛和布拉他辛酮)；喜树碱(包括合成类似物托泊替康)；苔藓抑素；海绵他汀；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；念珠藻素(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；尾海兔素；倍癌霉素(包括合成类似物、KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇；海绵抑素(spongistatin)；氮芥，如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺和尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，如烯二炔抗生素(例如，卡奇霉素，尤其卡奇霉素γII和卡奇霉素ωII(参见例如，Agnew,Chem.Intl.Ed Engl.33:183-186(1994))；达内霉素，包括达内霉素A；二膦酸盐，如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素；以及新制癌菌素生色团和有关色蛋白烯二炔抗生素生色团)、阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素、重氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素C、卡柔比星、洋红霉素、嗜癌菌素、色霉素、更生霉素、道诺霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代基-L-正亮氨酸、(阿霉素，包括吗啉代-阿霉素、氰基吗啉代-阿霉素、2-吡咯啉并-阿霉素和去氧阿霉素)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素(如丝裂霉素C)、霉酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢药，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸、氨甲蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双去氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素药，如氨鲁米特、米托坦、曲洛斯坦；叶酸补充剂，如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；倍曲布西；比生群；依达曲沙；德福法明；秋水仙胺；地吖醌；依氟鸟氨酸；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；美登木素生物碱，如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.)；雷佐生；根霉素(rhizoxin)；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素(特别是T-2毒素、疣孢菌素A、杆孢菌素A和蛇形菌素)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星(gacytosine)；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷类，如紫杉醇(Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)，无克列莫佛的白蛋白工程化紫杉醇纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.)和多西他赛(Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France)；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；氨甲蝶呤；铂配位络合物，如顺铂、奥沙利铂和卡铂；长春花碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺安托；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；伊立替康(例如，CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇，如视黄酸；卡培他滨；以及上述任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物。可在混合物中使用两种或更多种化学治疗剂，以与本文所述的第一治疗剂组合施用。组合化学疗法的合适的给药方案是本领域已知的，并且描述于例如Saltz等人(1999)Proc ASCO 18:233a和Douillard等人(2000)Lancet 355:1041-7中。
在一些实施方案中，第二治疗剂是治疗剂，其是用于癌症治疗的生物制剂，如细胞因子(例如，干扰素或白介素(例如，IL-2))。在一些实施方案中，生物制剂是抗血管生成剂，如抗VEGF剂，例如贝伐单抗在一些实施方案中，生物制剂是基于免疫球蛋白的生物制剂，例如单克隆抗体(例如，人源化抗体、完全人抗体、Fc融合蛋白或其功能片段)，该单克隆抗体激动靶标以刺激抗癌应答或拮抗对癌症而言重要的抗原。此类剂包括Rituxan(利妥昔单抗)；Zenapax(达克珠单抗)；Simulect(巴利昔单抗)；Synagis(帕利珠单抗)；Remicade(英夫利昔单抗)；Herceptin(曲妥珠单抗)；Mylotarg(吉妥珠单抗奥佐米星)；Campath(阿仑单抗)；Zevalin(替伊莫单抗)；Humira(阿达木单抗)；Xolair(奥马珠单抗)；Bexxar(托西莫单抗-I-131)；Raptiva(依法利珠单抗)；Erbitux(西妥昔单抗)；Avastin(贝伐单抗)；Tysabri(那他珠单抗)；Actemra(托珠单抗)；Vectibix(帕尼单抗)；Lucentis(兰尼单抗)；Soliris(依库珠单抗)；Cimzia(培化赛妥珠单抗)；Simponi(戈利木单抗)；Ilaris(康纳单抗)；Stelara(优特克单抗)；Arzerra(奥法木单抗)；Prolia(地诺单抗)；Numax(莫维珠单抗)；ABThrax(雷西巴单抗)；Benlysta(贝利木单抗)；Yervoy(伊匹单抗)；Adcetris(本妥西单抗维多汀)；Perjeta(帕妥珠单抗)；Kadcyla(阿多-曲妥珠单抗恩他新)；以及Gazyva(奥比妥珠单抗)。还包括抗体-药物缀合物。
第二剂可以是非药物治疗的治疗剂。例如，第二治疗剂是放射疗法、冷冻疗法、热疗和/或肿瘤组织的手术切除。
第二剂可以是检查点抑制剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂是抑制性抗体(例如，单特异性抗体，诸如单克隆抗体)。该抗体可以是例如人源化或完全人源的。在一些实施方案中，检查点抑制剂是融合蛋白，例如，Fc-受体融合蛋白。在一些实施方案中，检查点抑制剂是与检查点蛋白相互作用的剂，诸如抗体。在一些实施方案中，检查点抑制剂是与检查点蛋白的配体相互作用的剂，如抗体。在一些实施方案中，检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂(例如，抑制性抗体或小分子抑制剂)(例如，抗CTLA4抗体，如伊匹单抗/Yervoy或曲美木单抗)。在一些实施方案中，检查点抑制剂是PD-1的抑制剂(例如，抑制性抗体或小分子抑制剂)(例如，纳武单抗/派姆单抗匹地利珠单抗/CT-011)。在一些实施方案中，检查点抑制剂是PDL1的抑制剂(例如，抑制性抗体或小分子抑制剂)(例如，MPDL3280A/RG7446；MEDI4736；MSB0010718C；BMS 936559)。在一些实施方案中，检查点抑制剂是PDL2的抑制剂(例如，抑制性抗体或Fc融合体或小分子抑制剂)(例如，PDL2/Ig融合蛋白，如AMP 224)。在一些实施方案中，检查点抑制剂是B7-H3(例如，MGA271)、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或它们的组合的抑制剂(例如，抑制性抗体或小分子抑制剂)。
在一些实施方案中，本发明的化合物与用于治疗葡萄膜黑素瘤的另一种抗癌疗法(如外科手术、MEK抑制剂和/或PKC抑制剂或它们的组合)进行组合使用。例如，在一些实施方案中，该方法还包括在施用本发明的化合物之前、之后或与施用本发明的化合物同时进行外科手术。在一些实施方案中，该方法进一步包括在施用本发明的化合物之前、之后或同时施用MEK抑制剂(例如，司美替尼、比美替尼或他美替尼)和/或PKC抑制剂(例如，索他洛尔或IDE196)。
在本文所述的组合实施方案中的任何组合实施方案中，第一治疗剂和第二治疗剂以任一顺序同时或顺序施用。第一治疗剂可在第二治疗剂之前或之后立即、至多1小时、至多2小时、至多3小时、至多4小时、至多5小时、至多6小时、至多7小时、至多8小时、至多到9小时、至多10小时、至多11小时、至多12小时、至多13小时、14小时、至多16小时、至多17小时、至多18小时、至多19小时、至多20小时、至多21小时、至多22小时、至多23小时、至多24小时或至多1-7、1-14、1-21或1-30天施用。
药物组合物
本文所述的化合物可以被配制成药物组合物，用于以适合于体内施用的生物相容性形式施用于人受试者。药物组合物通常包含如本文所述的活性剂和生理学上可接受的赋形剂(例如，药学上可接受的赋形剂)。式(I)的化合物的配制原理已在WO2020/160180中有所描述，其公开内容以引用的方式整体并入本文。
本发明的式(I)的化合物可以，例如，通过经口、肠胃外、颊部、舌下、鼻腔、直肠、贴剂、泵或透皮施用和相应地配制的药物组合物来施用。胃肠外施用包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经上皮、鼻腔、肺内、鞘内、直肠和局部施用模式。胃肠外施用可通过在所选择的时间段内连续输注进行。优选地，式(I)的化合物经口施用。
合适的药物载剂以及用于药物制剂的药物必需品描述于本领域中的著名参考文本Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Gennaro编,LippencottWilliams&Wilkins(2005)，和USP/NF(United States Pharmacopeia and the NationalFormulary)。
药物组合物可以含有如本文所述的合适的药物载剂和赋形剂。赋形剂可包括例如：抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(颜料)、软化剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂以及水合作用的水。单位剂型可以含有填充剂、崩解剂、润湿剂、助流剂、润滑剂和胶囊壳中的一者或多者。
在一些实例中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以为药物组合物的2.5％至20％(w/w)。
在一些实例中，填充剂可以为药物组合物的70％至90％(w/w)。填充剂可以是微晶纤维素、甘露醇或它们的组合。
在一些实例中，崩解剂可以为药物组合物的4％至6％(w/w)。崩解剂可以是交联羧甲基纤维素钠。
在一些实例中，润湿剂可以为药物组合物的0.5％至1.5％(w/w)。润湿剂可以是月桂基硫酸钠。
在一些实例中，助流剂可以为药物组合物的1.5％至2.5％(w/w)。助流剂可以是胶体二氧化硅。
在一些实例中，润滑剂可以为药物组合物的0.4％至0.6％(w/w)。润滑剂可以是硬脂酸镁。
在一些实例中，胶囊壳由聚合物壳制成。聚合物壳可以由羟丙甲纤维素和二氧化钛制成。
在一些实例中，药物组合物包含：
2.5％至20％(w/w)的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
70％至90％(w/w)的填充剂；
4％至6％(w/w)的崩解剂；
0.5％至1.5％(w/w)的润湿剂；
1.5％至2.5％(w/w)的助流剂；和
0.4％至0.6％(w/w)的润滑剂。
在一些实例中，药物组合物包含：
2.5％至20％(w/w)的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
70％至90％(w/w)的微晶纤维素、甘露醇或它们的组合；
4％至6％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；
0.5％至1.5％(w/w)的月桂基硫酸钠；
1.5％至2.5％(w/w)的胶体二氧化硅；和
0.4％至0.6％(w/w)的硬脂酸镁。
在一些实例中，药物组合物包含2.5mg至20mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实例中，药物组合物包含：
2.6％(w/w)的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
50.8％(w/w)的微晶纤维素；
38.1％(w/w)的甘露醇；
5％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；
1.0％(w/w)的月桂基硫酸钠；
2.0％(w/w)的胶体二氧化硅；和
0.5％(w/w)的硬脂酸镁。
在一些实例中，药物组合物包含：
20％(w/w)的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
48.2％(w/w)的微晶纤维素；
37.0％(w/w)的甘露醇；
5.8％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；
1.2％(w/w)的月桂基硫酸钠；
2.3％(w/w)的胶体二氧化硅；和
0.6％(w/w)的硬脂酸镁。
在一些实例中，药物组合物包含2.5mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实例中，药物组合物包含20mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实例中，该药物组合物是作为胶囊的单位剂型。在一些实例中，胶囊包含胶囊壳，该胶囊壳包含聚合物壳。在一些实例中，聚合物壳包含羟丙甲纤维素和二氧化钛。
单位剂型
本文所述的化合物可以被配制成用于经口施用的单位剂型(例如，胶囊)。式(I)的化合物可以以用于经口施用的不同胶囊强度(例如，1至2.5mg、2.5至5mg、5至10mg、10至15mg、15至20mg、20至25mg或50至100mg)提供。在一些实例中，式(I)的化合物以用于经口施用的2.5mg或20mg胶囊强度提供。
单位剂型可以含有如药物组合物章节中所描述的合适的药物载剂和赋形剂。赋形剂可包括例如：抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(颜料)、软化剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂以及水合作用的水。单位剂型可以含有填充剂、崩解剂、润湿剂、助流剂、润滑剂和胶囊壳中的一者或多者。
在一些实例中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以为单位剂型的2.5％至20％(w/w)。
在一些实例中，填充剂可以为单位剂型的70％至90％(w/w)。填充剂可以是微晶纤维素、甘露醇或它们的组合。
在一些实例中，崩解剂可以为单位剂型的4％至6％(w/w)。崩解剂可以是交联羧甲基纤维素钠。
在一些实例中，润湿剂可以为单位剂型的0.5％至1.5％(w/w)。润湿剂可以是月桂基硫酸钠。
在一些实例中，助流剂可以为单位剂型的1.5％至2.5％(w/w)。助流剂可以是胶体二氧化硅。
在一些实例中，润滑剂可以为单位剂型的0.4％至0.6％(w/w)。润滑剂可以是硬脂酸镁。
在一些实例中，胶囊壳由聚合物壳制成。聚合物壳可以由羟丙甲纤维素和二氧化钛制成。
在一些实例中，单位剂型包含：
2.5％至20％(w/w)的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
70％至90％(w/w)的填充剂；
4％至6％(w/w)的崩解剂；
0.5％至1.5％(w/w)的润湿剂；
1.5％至2.5％(w/w)的助流剂；和
0.4％至0.6％(w/w)的润滑剂。
在一些实例中，单位剂型包含：
2.5％至20％(w/w)的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
70％至90％(w/w)的微晶纤维素、甘露醇或它们的组合；
4％至6％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；
0.5％至1.5％(w/w)的月桂基硫酸钠；
1.5％至2.5％(w/w)的胶体二氧化硅；和
0.4％至0.6％(w/w)的硬脂酸镁。
在一些实例中，单位剂型包含2.5mg至20mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实例中，单位剂型包含：
2.6％(w/w)的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
50.8％(w/w)的微晶纤维素；
38.1％(w/w)的甘露醇；
5％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；
1.0％(w/w)的月桂基硫酸钠；
2.0％(w/w)的胶体二氧化硅；和
0.5％(w/w)的硬脂酸镁。
在一些实例中，药物组合物包含：
20％(w/w)的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
48.2％(w/w)的微晶纤维素；
37.0％(w/w)的甘露醇；
5.8％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；
1.2％(w/w)的月桂基硫酸钠；
2.3％(w/w)的胶体二氧化硅；和
0.6％(w/w)的硬脂酸镁。
在一些实例中，单位剂型包含2.5mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实例中，单位剂型包含20mg的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实例中，该单位剂型是胶囊。在一些实例中，胶囊包含胶囊壳，该胶囊壳包含聚合物壳。在一些实例中，聚合物壳包含羟丙甲纤维素和二氧化钛。
本文所述的化合物可以被配制成如表1中所述的用于经口施用的单位剂型(例如，胶囊)。
表1
瑞典橙羟丙甲纤维素胶囊壳的组成如表2所述。
表2
胶囊体和胶囊帽的组成 功能 内容物
FDA/E172红氧化铁 着色剂 1.1817％
二氧化钛 遮光剂 0.4916％
羟丙甲纤维素 结构 适量100％
蓝绿色羟丙甲纤维素胶囊壳的组成描述于表3中。
表3
胶囊体和胶囊帽的组成 功能 内容物
FD&C蓝#1 着色剂 0.0281％
FD&C黄#5 着色剂 0.0069％
二氧化钛 遮光剂 2.2306％
羟丙甲纤维素 结构 适量100％
实施例
贯穿实施例章节使用了以下缩写。
Boc 叔丁氧基羰基
DCM 二氯甲烷
DIPEA或DIEA N.N-二异丙基乙胺
DMF N.N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
EEDQ 2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉
EtOH 乙醇
h或hr 小时
HOBt或HOBT 1-羟基苯并三唑水合物
MeOH 甲醇
MsCl 甲磺酰氯
NaHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基钠
PdCl2(dtbpf) 二氯[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)
THF 四氢呋喃
TMSCHN2 (重氮甲基)三甲基硅烷
实施例1.N-((S)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
N-((S)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺如下面的方案1所示的那样合成。
方案1.
步骤1：6-氟吡啶-2-碳酰氯(中间体B)的制备
向冷却(0℃)的6-氟吡啶-2-甲酸(50.0g,354mmol)在二氯甲烷(500mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.26mL,3.54mmol)中的溶液中添加草酰氯(155mL,1.77mol)。在草酰氯添加完毕后，将反应混合物加热至室温。在0.5小时后，将混合物真空浓缩，从而得到呈白色固体的中间体B(56.50g)，其在未经进一步纯化的情况下被用于下一步。
步骤2：2-氯-1-(6-氟-2-吡啶基)乙烯酮(中间体C)的制备
向冷却(0℃)的中间体B(56.0g,351mmol)在1,4-二噁烷(800mL)中的混合物中逐滴添加2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷中的溶液(351mL,702mmol)。将所得的反应混合物在25℃下搅拌10h。随后用4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(500mL,2.0mol)淬灭反应混合物。在搅拌2h后，将反应溶液真空浓缩从而得到油状物。将残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩从而得到呈白色固体的中间体C(35.5g)，其直接被用于下一步。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝173.8。
步骤3：4-(6-氟-2-吡啶基)噻唑-2-胺(中间体E)的制备
在室温下向中间体C(35.5g,205mmol)和硫脲(14.0g,184mmol)在甲醇(250mL)和水(250mL)的混合物中的溶液中添加NaF(3.56g,84.8mmol)。在搅拌0.5h后，将反应混合物部分真空浓缩以除去MeOH，并用2M HCl水溶液将所得的溶液酸化至pH约3。在15分钟后，将溶液用乙酸乙酯萃取三次。弃去有机层，将水相用饱和NaHCO3水溶液碱化，搅拌30分钟，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤三次，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物与石油醚一起研磨并在25℃下搅拌10分钟并过滤。将所得的固体真空干燥从而得到呈白色固体的中间体E(28.0g,143mmol,70.1％收率,100％纯度)。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝195.8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.96(m,1H),7.72(d,J＝7.2Hz,1H),7.24(s,1H),7.16(s,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H)。
步骤4：4-[6-[顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-吡啶基]噻唑-2-胺(中间体G)的制备
在N2气氛下在120℃下平行地对十种单独的中间体E(2.00g,10.3mmol)、顺式-2,6-二甲基吗啉(3.54g,30.7mmol)和DIPEA(5.35mL,30.7mmol)在二甲亚砜(10mL)中的混合物进行搅拌。在36h后，合并反应混合物并将其滴加到水中。将所得的悬浮液过滤，将滤饼用水洗涤三次并用石油醚洗涤一次，然后减压干燥从而得到呈黄色固体的中间体G(25.5g,87.8mmol,95.2％收率)。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝291.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56-7.54(m,1H),7.17(s,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(s,2H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),4.26-4.15(m,2H),3.67-3.55(m,2H),2.38-2.34(m,2H),1.17(d,J＝6.4Hz,6H)。
步骤5：N-[(1S)-2-[[4-[6-[顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-吡啶基]噻唑-2-基]氨基]-1-(甲氧基甲基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体I)的制备
向中间体G(12.0g,41.3mmol)和(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-丙酸(10.9g,49.6mmol)在二氯甲烷(60mL)的溶液中添加EEDQ(12.3g,49.6mmol)。在室温下搅拌16h后，将反应混合物减压浓缩从而得到残余物。将残余物经硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1至3:2)纯化从而得到呈黄色胶状物的中间体I(20.0g,40.7mmol,98.5％收率)。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝492.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),7.78(s,1H),7.64-7.60(m,1H),7.25(d,J＝7.2Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),4.50-4.48(m,1H),4.25(d,J＝11.6Hz,2H),3.70-3.51(m,4H),3.26(s,3H),2.44-2.40(m,2H),1.39(s,9H),1.18(d,J＝6.4Hz,6H)。
步骤6：(S)-4-(4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-1-甲氧基-3-氧代丁烷-2-氯化铵(中间体J)的制备
向4M HCl在1,4-二噁烷(200mL,800mmol)中的溶液中添加中间体I(20.0g,40.7mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。在室温下搅拌2h后，将混合物用甲基叔丁基醚稀释，得到悬浮液。将固体通过过滤收集，用甲基叔丁基醚洗涤两次，并真空干燥从而得到呈黄色固体的中间体J(19.0g)，其在未经进一步纯化的情况下被用于下一步。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝392.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.44-12.30(m,1H),8.65(d,J＝4.4Hz,3H),7.87(s,1H),7.66-7.64(m,1H),7.25(d,J＝7.2Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),4.39-4.30(m,1H),4.25(d,J＝11.6Hz,2H),3.94-3.86(m,1H),3.85-3.77(m,1H),3.69-3.57(m,2H),3.31(s,3H),2.43(m,2H),1.18(d,J＝6.4Hz,6H)。
1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸(中间体K)的制备
1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸如下面的方案2所示的那样合成。
方案2
步骤A：1H-吡咯-3-甲酸叔丁酯(中间体N)的制备
在30℃下经1小时缓慢地向丙-2-烯酸叔丁酯(78.6mL,542mmol)和1-(异氰基甲基磺酰基)-4-甲基苯(106g,542mmol)在THF(1300mL)中的混合物中添加60％在矿物油中的NaH(25.97g,649mmol)，然后将其加热至70℃。在2h后，将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤两次，用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩从而得到残余物。将残余物经硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝20:1至3:1)纯化从而得到呈黄色固体的中间体N(41.5g,236mmol,43％收率)。
LCMS(ESI)m/z[M+Na]+＝180.4。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(br s,1H),7.35-7.25(m,1H),6.71-6.62(m,1H),6.59-6.49(m,1H),1.48(s,9H)。
步骤B：1-甲基磺酰基吡咯-3-甲酸叔丁酯(中间体O)的制备
向冷却的中间体N(40.5g,242mmol)在THF(1500mL)中的溶液(0℃)中添加1MNaHMDS溶液(484mL,484mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，缓慢添加甲磺酰氯(28.1mL,363mmol)并将混合物加热至30℃。在16h后，将反应混合物缓慢倒入饱和NH4Cl水溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤两次，用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩从而得到残余物。将残余物经硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化从而得到黄色固体。将黄色固体与甲基叔丁基醚一起在室温下研磨，搅拌20分钟，过滤，并真空干燥从而得到呈白色固体的中间体O(25.7g,105mmol,43％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66-7.64(m,1H),7.10-7.08(m,1H),6.73-6.71(m,1H),3.21(s,3H),1.56(s,9H)。
步骤C：1-甲基磺酰基吡咯-3-甲酸(中间体K)的制备
在15℃下向中间体O(25.7g,105mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的混合物中添加4MHCl在1,4-二噁烷(400mL,1.6mol)中的溶液。在15℃下搅拌14h后，将反应混合物在减压下浓缩从而得到残余物。将残余物与甲基叔丁基醚一起在15℃下研磨16h。将混合物过滤，并真空干燥从而得到呈白色固体的中间体K(18.7g,98.8mmol,94％收率)。
LCMS(ESI)m/z[M+H]+＝189.8。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.78-7.77(m,1H),7.25-7.23(m,1H),6.72-6.70(m,1H),3.37(s,3H)。
步骤7：N-((S)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
向1-甲基磺酰基吡咯-3-甲酸(中间体K)(2.43g,12.9mmol)、EDCI(2.69g,14.0mmol)、HOBt(1.89g,14.0mmol)和DIPEA(10.2mL,58.4mmol)在二氯甲烷(50mL)的溶液中的添加中间体J(5.00g,11.7mmol)。在室温下搅拌4h后，将反应混合物减压浓缩。将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤三次，用盐水洗衣一次，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩从而得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:1至1:2)纯化。将残余物与甲基叔丁基醚一起研磨。在0.5h后，将悬浮液过滤，将滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，并真空干燥。将固体溶解于二甲亚砜(12mL)中并滴加到水(800mL)中。将悬浮液过滤从而得到湿滤饼。将滤饼悬浮于水中并在室温下搅拌。在1小时后，将固体通过过滤收集，用水洗涤三次，并真空干燥从而得到呈白色固体的N-((S)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(3.9g,6.93mmol,收率59.3％)。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝563.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49(br s,1H),8.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.98-7.97(m,1H),7.78(s,1H),7.67-7.57(m,1H),7.29-7.27(m,1H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),6.88-6.74(m,2H),4.94-4.91(m,1H),4.25(d,J＝11.6Hz,2H),3.77-3.67(m,2H),3.63-3.62(m,2H),3.57(s,3H),3.31(s,3H),2.44-2.38(m,2H),1.18(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例2.ATP酶活性的效力和选择性
还进行一系列体外实验以确定式(I)的化合物的效力和选择性。使用一系列浓度的式(I)的化合物和选择的批次在ADP-Glo测定中评估ATP酶活性。制备反应混合物并将反应混合物与适当的底物一起温育。在反应停止后，通过测量发光来分析结果。
这些结果表明，式(I)的化合物抑制BRG1和BRM酶ATP酶活性，其几何平均半抑制浓度(IC50)值分别为6.5nM(n＝11)和4.5nM(n＝11)。克罗莫结构域(chromodomain)解旋酶DNA结合蛋白4(CHD4)的ATP酶结构域与BRG1和BRM的ATP酶结构域同源。式(I)的化合物在高达200μM的浓度下不抑制CHD4酶的ATP酶活性(n＝3)，这显示出式(I)的化合物的选择性。另外的图谱分析(profiling)表明，式(I)的化合物与细胞中的249种其他ATP酶几乎没有结合。
实施例3.BRM和BRG-1的ATP酶催化活性测定
BRM或BRG-1的ATP酶催化活性使用ADP-GloTM(Promega,V9102)通过体外生物化学测定法来测量。一旦反应完成，就在两个步骤中进行ADP-GloTM激酶测定。第一步骤是耗尽反应中任何未消耗的ATP。第二步骤是将反应产物ADP转化为ATP，ATP将被萤光素酶用来产生发光并且通过发光读取器(诸如Envision)来检测。
测定反应混合物(10μL)在ATP酶测定缓冲液中含有30nM的BRM或BRG-1、20nM鲑鱼精子DNA(来自Invitrogen，UltraPureTM鲑鱼精子DNA溶液，目录号15632011)和400μM ATP，所述ATP酶测定缓冲液由20mM Tris(pH 8)、20mM MgCl2、50mM NaCl、0.1％Tween-20和1mM新鲜DTT(PierceTMDTT(二硫苏糖醇)，目录号20290)组成。通过在小体积白色Proxiplate-384plus板(PerkinElmer，目录号6008280)上将2.5μLATP酶溶液添加至2.5μL ATP/DNA溶液中来启动反应，并在室温下孵育1小时。随后添加试剂盒中提供的5μL ADP-GloTM试剂，然后将反应物在室温下温育40分钟。然后添加试剂盒中提供的10μL激酶检测试剂以将ADP转化为ATP，并将反应物在室温下温育60分钟。最后，使用读板式光度计(如Envision)收集发光测量值。
BRM和BRG-1是从High Five昆虫细胞系以大于90％的纯度合成的。
在测定中发现，N-((S)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺对BRM的IP50为3.9nM，而对BRG1的IP50为5.2nM。在测定中发现，N-((R)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-(甲氧基-d3)-1-氧代丙烷-2-基-3,3-d2)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺对BRM的IP50为443nM，而对BRG1的IP50为777nM。在测定中发现，N-((S)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-(甲氧基-d3)-1-氧代丙烷-2-基-3,3-d2)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰对BRM的IP50为4.6nM，而对BRG1的IP50为7.4nM。
实施例4.化合物A的合成
BRG1/BRM抑制剂化合物A具有结构：
如下面的方案3中所示的那样合成化合物A。
方案3.化合物A的合成
使用上述ADP-GloTM(Promega，V9102)通过体外生物化学测定来测量在化合物A的存在下BRM或BRG-1的ATP酶催化活性。在测定中发现，化合物A对BRM的IP50为10.4nM，而对BRG1的IP50为19.3nM。
实施例5.BRG1/BRM ATP酶抑制对葡萄膜黑素瘤和血液癌细胞系的生长的影响
程序：将葡萄膜黑素瘤细胞系(92-1、MP41、MP38、MP46)、前列腺癌细胞系(LNCAP)、肺癌细胞系(NCI-H1299)和永生化胚肾系(HEK293T)涂铺到具有生长培养基的96孔板中(参见表4)。将BRG1/BRM ATP酶抑制剂化合物A溶解于DMSO中，并在涂铺时以0至10μM的浓度梯度添加至细胞中。将细胞在37℃下温育3天。在处理三天后，从细胞中除去培养基，并向细胞中添加30微升的TrypLE(Gibco)，保持10分钟。使细胞与板脱离，并通过添加170微升生长培养基重悬。对来自两个DMSO处理的对照孔的细胞进行计数，并且将在实验开始时涂铺的初始数目的细胞重新涂铺至含有新鲜化合物的板中，在37℃下再保持四天。在第7天，如上文所述生物的那样收获细胞。在第3天和第7天，通过添加Cell-titer glo(Promega)测量相对细胞生长，并在Envision读板仪(Perkin Elmer)上测量发光。使用Graphpad Prism计算每种细胞系的生长被抑制50％(GI50)时的化合物浓度，并将其绘制在下面。对于多发性骨髓瘤细胞系(OPM2、MM1S、LP1)、ALL细胞系(TALL1、JURKAT、RS411)、DLBCL细胞系(SUDHL6、SUDHL4、DB、WSUDLCL2、PFEIFFER)、AML细胞系(OCIAML5)、MDS细胞系(SKM1)、卵巢癌细胞系(OV7、TYKNU)、食管癌细胞系(KYSE150)、横纹肌瘤细胞系(RD、G402、G401、HS729、A204)、肝癌细胞系(HLF、HLE、PLCRPF5)和肺癌细胞系(SW1573、NCIH2444)，对上述方法进行了以下修改：将细胞涂铺在96孔板中，并在第二天，将BRG1/BRM ATP酶抑制剂(化合物A)溶解于DMSO中并以0至10μM的浓度梯度添加至细胞中。在第3天和第7天细胞分裂时，将细胞分到新的96孔板中，并在重新涂铺后四小时添加新鲜化合物。表4列出所测试的细胞系和所用的生长培养基。
表4.细胞系和生长培养基
细胞系 来源 生长培养基
92-1 SIGMA RPMI1640+20％FBS
A204 ATCC McCoy′s 5A+10％FBS
DB ATCC RPMl1640+10％FBS
G401 ATCC McCoy′s 5A+10％FBS
G402 ATCC McCoy′s 5A+10％FBS
HEK293T ATCC DMEM+10％FBS
HLE JCRB DMEM+10％FBS
HLF JCRB DMEM+10％FBS
HS729 ATCC DMEM+10％FBS
JURKAT ATCC RPMI1640+10％FBS
KYSE150 DSMZ RPMI1640/Ham′s F12+10％FBS
LNCAP ATCC RPMI1640+10％FB5
LP1 DSMZ IMDM+20％FBS
MMiS ATCC RPMI1640+10％FBS
MP38 ATCC RPMI1640+20％FBS
MP41 ATCC RPMI1640+20％FBS
MP46 ATCC RPMI1640+20％FBS
NCIH1299 ATCC RPMI1640+10％FBS
NClH2444 ATCC RPMI1640+20％FBS
OClAML5 DSMZ alpha-MEM+20％FBS+10ng/ml GM-CSF
OPM2 DSMZ RPMl1640+10％FBS
OV7 ECACC DMEM/Ham′s F12(1∶1)+2mM谷氨酰胺+10％FBS+0.5ug/ml氢化可的松+10ug/ml胰岛素
PFEIFFER ATCC RPMI1640+10％FBS
PLCPRF5 ATCC EMEM+10％FBS
RD ATCC DMEM+10％FBS
RS411 ATCC RPMI1640+10％FBS
SKM1 JCRB RPMI1640+10％FBS
5UDHL4 DSMZ RPMI1640+10％FBS
SUDHL6 ATCC RPMI1640+20％FBS
SW1573 ATCC DMEM+10％FBS
TALL1 JCRB RPMI1640+10％FBS
TYKNU JCRB EMEM+20％FBS
WSUDLCL2 DSMZ RPMI1640+10％FBS
结果：如图1所示，与其他测试的细胞系相比，葡萄膜黑素瘤和血液癌症细胞系对BRG1/BRM抑制更敏感。对葡萄膜黑素瘤和血液癌症细胞系的抑制作用持续到第7天。
实施例6.葡萄膜黑素瘤细胞系中BRG1/BRM抑制剂与临床PKC和MEK抑制剂的比较
程序：将葡萄膜黑素瘤细胞系92-1或MP41在生长培养基的存在下涂铺于96孔板中(参见表4)。将BAF ATP酶抑制剂(化合物A)、PKC抑制剂(LXS196；MedChemExpress)或MEK抑制剂(司美替尼；Selleck Chemicals)溶解于DMSO中，并在涂铺时以0至10μM的浓度梯度添加至细胞中。将细胞在37℃下温育3天。在处理三天后，用Cell-titer glow(Promega)测量细胞生长，并在Envision读板仪(Perkin Elmer)上读取发光。
结果：如图2A和图3所示，化合物A显示出与临床PKC和MEK抑制剂相当的葡萄膜黑素瘤细胞生长抑制。进一步地，发现与临床PKC和MEK抑制剂相比，化合物A导致更快启动抑制。
葡萄膜黑素瘤细胞系中的式(I)的化合物.进行体外研究以探查式(I)的化合物对人UM92-1细胞系中的细胞增殖的抑制。92-1是来源于原发性人肿瘤的细胞系，并且携有基因GNAQ的突变，这是UM的共同特征。将式(I)的化合物溶解于DMSO中并且以一定范围的浓度被测试。在92-1细胞中，在3天细胞增殖测定中评估式(I)的化合物，评估一式两份进行，并重复11次。作为阴性对照，在缺乏BRG1或BRM表达的SBC-5细胞中，在10天增殖测定中测定式(I)的化合物，测定一式三份进行，并重复5次。在每个测定的温育期结束时，使用发光细胞活力测定法试剂和用于发光检测的读板器来确定细胞活力。
在使用92-1细胞的三天细胞增殖测定中，式(I)的化合物的平均IC50为1.13nM(n＝11)。显示式(I)的化合物对92-1细胞增殖的影响的代表性抑制曲线在2B中示出。在SBC-5细胞中，式(I)的化合物的平均IC50>25,000nM。结果表明，式(I)的化合物强有力地抑制表达BRG1和BRM的细胞系的增殖，而对不具有功能性BRG1或BRM的细胞系则没有显著的抗增殖作用。因此，式(I)的化合物的抗增殖作用被认为是由于其对BRG1和BRM蛋白的抑制活性。
实施例7.化合物B的合成
BRG1/BRM抑制剂化合物B具有结构：
如下面的方案4中所示的那样合成化合物B。
方案4.化合物B的合成
向(2S)-2-氨基-4-甲基硫烷基-N-[4-[3-(4-吡啶基)苯基]噻唑-2-基]丁酰胺(2g，4.75mmol，HCl盐)和1-甲基磺酰基吡咯-3-甲酸(898.81mg，4.75mmol)于DMF(20mL)中的混合物中添加EDCI(1.37g，7.13mmol)、HOBt(962.92mg，7.13mmol)和DIEA(2.46g，19.00mmol，3.31mL)，并将混合物在25℃下搅拌3小时。将混合物倒入H2O(100mL)中，并通过过滤收集沉淀物。将固体在MeOH(20mL)中研磨，并通过过滤收集沉淀物。将固体溶解于DMSO(10mL)中，然后将混合物倒入MeOH(50mL)中，将所形成的沉淀通过过滤收集并冻干从而得到呈白色固体的化合物B(2.05g,3.66mmol,77.01％收率)。
LCMS(ESI)m/z[M+H]+＝555.9。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.49(s,1H),8.68-8.66(m,2H),8.46(d,J＝7.2Hz,1H),8.31-8.30(m,1H),8.02-8.00(m,1H),7.94-7.96(m,1H),7.83(s,1H),7.73-7.74(m,3H),7.61-7.57(m,1H),7.31-7.29(m,1H),6.79-6.77(m,1H),4.74-4.69(m,1H),3.57(s,3H),2.67-2.53(m,2H),2.13-2.01(m,5H).ee％＝100％。
在所描述的ATP酶测定中发现，化合物B对BRM的IP50为3.6nM，而对BRG1的IP50为5.7nM。
实施例8.BRG1/BRM ATP酶抑制对葡萄膜黑素瘤、血液癌症、前列腺癌、乳腺癌和尤文氏肉瘤细胞系生长的影响
程序：也用化合物B如上所述的那样对上文在实施例5中描述的所有细胞系进行了测试。此外，还如下对以下细胞系进行了测试。简言之，对于尤文氏肉瘤细胞系(CADOES1、RDES、SKES1)、视网膜母细胞瘤细胞系(WERIRB1)、ALL细胞系(REH)、AML细胞系(KASUMI1)、前列腺癌细胞系(PC3、DU145、22RV1)、黑素瘤细胞系(SH4、SKMEL28、WM115、COLO829、SKMEL3、A375)、乳腺癌细胞系(MDAMB415、CAMA1、MCF7、BT474、HCC1419、DU4475、BT549)、B-ALL细胞系(SUPB15)、CML细胞系(K562、MEG01)、伯基特氏淋巴瘤细胞系(RAMOS2G64C10、DAUDI)、套细胞淋巴瘤细胞系(JEKO1、REC1)、膀胱癌细胞系(HT1197)和肺癌细胞系(SBC5)，对上述方法进行了以下修改：将细胞涂铺在96孔板中，并且在第二天，将BRG1/BRM ATP酶抑制剂(化合物B)溶解于DMSO中，并以0至10μM的浓度梯度添加至细胞中。在第3天和第7天细胞分裂时，将细胞分到新的96孔板中，并在重新涂铺后四小时添加新鲜化合物。表5列出所测试的细胞系和所用的生长培养基。
表5.细胞系和生长培养基
细胞系 来源 生长培养基
22RV1 ATCC RPMI1640+10％FBS
A375 ATCC DMEM+10％FBS
BT474 ATCC Hybricare培养基+1.5g/L碳酸氢钠+10％FBS
BT549 ATCC RPMI1640+0.023IU/ml胰岛素+10％FBS
CADOES1 DSMZ RPMI1640+10％FBS
CAMA1 ATCC EMEM+10％FBS
CO L0829 ATCC RPMI1640+10％FBS
DAUDI ATCC RPMI1640+10％FBS
DU145 ATCC EMEM+10％FBS
DU4475 ATCC RPMI1640+10％FBS
HCC1419 ATCC RPMI1640+10％FBS
HT1197 ATCC EMEM+10％FBS
JEKO1 ATCC RPMl1640+20％FBS
K562 ATCC IMDM+10％FBS
KASUM1 ATCC RPMl1640+10％FBS
MCF7 ATCC EMEM+0.01mg/ml牛胰岛素+10％FBS
MDAMB415 ATCC Leibovitz′s L-15+2mM L-谷氨酰胺+10mcg/ml胰岛素+10mcg/ml谷胱甘肽+15％FBS
MEG01 ATCC RPMI1640+10％FBS
PC3 ATCC F-12K+10％FBS
RAMOS2G64C10 ATCC RPMI1640+10％FBS
RDES ATCC RPMI1640+15％FBS
REC1 ATCC RPMI1640+10％FBS
REH ATCC RPMI1640+10％FBS
SBC5 JCRB EMEM+10％FBS
SH4 ATCC DMEM+10％FBS
SKES1 ATCC McCoy′s 5A+15％FBS
SKMEL28 ATCC EMEM+10％FBS
SKMEL3 ATCC McCoy′s 5A+15％FBS
SUPB15 ATCC IMDM+4mM L-谷氨酰胺+1.5g/L碳酸氢钠+0.05mM 2-巯基乙醇+20％FBS
WER RB1 ATCC RPMI1640+10％FBS
WM115 ATCC EMEM+10％FBS
结果：如图4所示，与其他测试的细胞系相比，葡萄膜黑素瘤、血液癌症、前列腺癌、乳腺癌和尤文氏肉瘤细胞系对BRG1/BRM抑制更敏感。对葡萄膜黑素瘤、血液癌症、前列腺癌、乳腺癌和尤文氏肉瘤细胞系的抑制作用持续到第7天。
实施例9.BRG1/BRM ATP酶抑制对癌细胞系的生长的影响。
程序：如先前所述(“High-throughput identification of genotype-s pecificcancer vulnerabilities in mixtures of barcoded tumor cell line s”，Yu等人，Nature Biotechnology 34，419-423，2016)并作出以下修改来使用PRISM(混合物中同时相对抑制图谱分析(Profiling Relative Inhibition Simultaneouslv in Mixtures))来进行汇集细胞活力测定。从Cancer Cell Line Encyclopedia(CCLE)保藏获得细胞系，使该细胞系适应不含酚红、补充有10％热灭活胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培养基，以便将独特的感染和汇集方案应用于此种庞大的细胞系汇聚体(compendium)。使用杀稻瘟素作为选择标志物进行慢病毒脊柱感染(lentiviral spin-infection)方案，以在每个细胞系中引入24个核苷酸的条形码，所有细胞系的估算感染复数(MOI)为1。然后根据25个细胞系的池的倍增时间，将超过750个稳定条形码化的PRISM癌细胞系汇集在一起。为了执行筛选，并非如前所述(Yu等人)在每个孔中涂铺25个细胞系的池，而是分别使用T25烧瓶(100,000个细胞/烧瓶)或6孔板(50,000个细胞/孔)将所有贴壁细胞系池或所有悬浮细胞系池一起涂铺。从最高浓度10μM开始，以8点3倍剂量反应一式三份地用DMSO或化合物处理细胞。作为测定稳健性的对照，分别使用最高浓度2.5μM和0.039μM，用两种先前验证过的化合物pan-Raf抑制剂AZ-628和蛋白酶体抑制剂硼替佐米平行处理细胞。
在用化合物处理3天后，裂解细胞，提取基因组DNA，通过PCR扩增条形码并通过下一代测序检测条形码。通过将经处理样品中的细胞系特异性条形码的计数与DMSO对照和第0天对照中的细胞系特异性条形码的计数进行比较来确定细胞活力。对每个细胞系的剂量反应曲线进行拟合，计算相应的曲线下面积(AUC)并且将其与所有细胞系的中位数AUC进行比较(图5)。
结果：AUC小于中位数的细胞系被认为是最敏感的。
实施例10.BRG1/BRM ATP酶抑制剂对葡萄膜黑素瘤细胞系的生长的影响。
程序：将葡萄膜黑素瘤细胞系(92-1、MP41、MP38、MP46)和非小细胞肺癌细胞(NCIH1299)涂铺于具有生长培养基的96孔板中(参见表5)。将BRG1/BRM ATP酶抑制剂化合物B溶解于DMSO中，并在涂铺时以0至10μM的浓度梯度添加至细胞中。将细胞在37℃下温育3天。在处理三天后，用Cell-titer glow(Promega)测量细胞生长，并在Envision读板仪(Perkin Elmer)上读取发光。
结果：如图6所示，化合物B在细胞系中导致强有力的生长抑制。
实施例11.葡萄膜黑素瘤细胞系中BRG1/BRM抑制剂与临床PKC和MEK抑制剂的比较
程序：将葡萄膜黑素瘤细胞系92-1或MP41在生长培养基的存在下涂铺于96孔板中(参见表5)。将BAF ATP酶抑制剂(化合物B)、PKC抑制剂(LXS196；MedChemExpress)和MEK抑制剂(司美替尼；Selleck Chemicals)溶解于DMSO中，并在涂铺时以0至10μM的浓度梯度添加至细胞中。将细胞在37℃下温育3天。在处理三天后，用Cell-titer glow(Promega)测量细胞生长，并在Envision读板仪(Perkin Elmer)上读取发光。
结果：如图7和图8所示，化合物B显示出与临床PKC和MEK抑制剂相比更强效的对葡萄膜黑素瘤细胞生长抑制的影响。进一步地，发现与临床PKC和MEK抑制剂相比，化合物B导致更快启动生长抑制。
实施例12.BRG1/BRM ATP酶抑制剂有效抑制PKC抑制剂抗性细胞的生长。
程序：通过在含有渐增浓度(至多1μM)的化合物的生长培养基(参见表5)中进行长期培养，使MP41葡萄膜黑素瘤细胞对PKC抑制剂(LXS196；MedChemExpress)产生抗性。在3个月后，如上文实例4中所述在7天的生长抑制测定中测试了亲本MP41细胞和PKC抑制剂(PKCi)抗性细胞对PKC抑制剂(LXS196)或BRG1/BRM ATP酶抑制剂(化合物B)的敏感度。
结果：虽然与亲本MP41细胞系相比，PKCi抗性细胞可以耐受在更高浓度的LXS196下的生长(图9)，但是BRG1/BRM ATP酶抑制剂(化合物B)仍然导致PKCi抗性细胞系和亲本细胞系两者的强烈的生长抑制(图10)。与亲本MP41细胞相比，PKCi抗性细胞对化合物B更敏感(图10)。
实施例13.化合物C的合成
BRG1/BRM抑制剂化合物C具有结构：
如下面的方案5中所示的那样合成化合物C。
方案5.化合物C的合成
在上文所述的ATP酶测定中发现，化合物C对BRM的IP50为5.3nM，而对BRG1的IP50为1.3nM。
实施例14.BRG1/BRM ATP酶抑制剂导致体内葡萄膜黑素瘤肿瘤生长抑制。
程序：给裸鼠(Envigo)的腋窝区域皮下植入在50％基质胶中的5×106个92-1葡萄膜黑素瘤细胞。使肿瘤生长至平均约200mm3，此时对小鼠进行分组并开始给药。通过经口管饲法每日一次给予小鼠媒介物(20％2-羟丙基-β-环糊精)或渐增剂量的化合物C。在3周的过程中测量肿瘤体积和体重，并根据体重调整剂量以达到以mg/kg为单位的适当剂量。此时，处死动物，解剖肿瘤并对肿瘤进行成像。
结果：如图11和图12所示，使用化合物C的治疗导致肿瘤生长受到剂量依赖性抑制，其中在最高(50mg/kg)剂量下观察到肿瘤消退。如图13所示，所有治疗均具有良好的耐受性，未观察到体重减轻(图13)。
实施例15.BRG1/BRM ATP酶抑制对葡萄膜黑素瘤和血液癌细胞系的生长的影响。
程序：将葡萄膜黑素瘤细胞系(92-1、MEL202、MP41、MP38、MP46)、前列腺癌细胞(22RV1)、急性白血病细胞(EOL1、THP1)和组织细胞淋巴瘤细胞(U937)涂铺于具有生长培养基的96孔板中(参见表5)。将BRG1/BRM ATP酶抑制剂N-((S)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺溶解于DMSO中，并在涂铺时以0至2μM(对于葡萄膜黑素瘤细胞系)或0至1μM(对于其他细胞系)的浓度梯度添加至细胞中。将细胞在37℃下温育3天。在处理三天后，用Cell-titer glow(Promega)测量细胞生长，并在Envision读板仪(Perkin Elmer)上读取发光。
结果：如图14所示，N-((S)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺在所有细胞系中导致有效生长抑制。如表6所示，对于所有所测试的细胞系，所测量的绝对IC50值均小于350纳摩尔。
表6列出了所测试的细胞系、所用的生长培养基和3天的化合物处理后的绝对IC50值(nM)。
表6.细胞系、生长培养基和绝对IC50值
实施例16.BRG1/BRM ATP酶抑制导致体内葡萄膜黑素瘤肿瘤生长抑制。
程序：给裸鼠(Envigo)的腋窝区域皮下植入在50％基质胶中的5×106个92-1葡萄膜黑素瘤细胞。使肿瘤生长至平均约200mm3，此时对小鼠进行分组并开始给药。通过经口管饲法每日一次给予小鼠媒介物(20％2-羟丙基-β-环糊精)或渐增剂量的N-((S)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。在3周的过程中测量肿瘤体积和体重，并根据体重调整剂量以达到以mg/kg为单位的适当剂量。
结果：如图15所示，使用N-((S)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的治疗导致肿瘤生长受到剂量依赖性抑制，并且在最高(1.5mg/kg)剂量下观察到肿瘤消退。如图16所示，根据所观察的％体重变化，所有治疗均具有良好的耐受性。
实施例17.P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌抗性蛋白(BCRP)和其他转运蛋白的体外图谱分析
体外膜渗透率.使用表达人BCRP或P-gp的MDCK亚克隆II(MDCK-II)细胞来进行体外双向转运研究，以确定式(I)的化合物的被动渗透率以及P-gp和BCRP流出状态。
式(I)的化合物在表达BCRP或P-gp的MDCK-II细胞中显示出浓度依赖性流出，但是在MDCK对照细胞中则不能显示出浓度依赖性流出(表7)。1μM的式(I)的化合物在表达BCRP的细胞中的流出率(ER)在1μM BCRP抑制剂Ko143的存在下从4降低至0.9。1μM的式(I)的化合物在表达P-gp的细胞中的ER在3μM P-gp抑制剂依克立达(elacridar)的存在下从16降低至0.8。在MDCK对照细胞中，式(I)的化合物显示出≥15(10-6cm/s)的表观渗透系数(Papp)(B→A)或Papp(A→B)，这些数据表明，式(I)的化合物是BCRP和P-gp二者的底物，并且具有高被动渗透率。
表7.
a＝Ko143和依克立达被用作每种转运蛋白的参考抑制剂。
ER＝流出率。
Papp＝表观渗透率。
转运蛋白的潜在抑制.对于有机阳离子转运蛋白(OAT)1、OAT3、有机阳离子转运蛋白(OCT)2、OATP1B1、OATP1B3、多药和毒素外排转运蛋白(MATE)1、MATE2、BCRP和P-gp，使用在可渗透支持物上生长的MDCK-II细胞的极化单层来探查式(I)的化合物抑制一组细胞转运蛋白的潜力。对于BCRP和P-gp测定，在高达100μM的各种浓度下测试式(I)的化合物，或者对于所有其他转运蛋白，在高达50μM的各种浓度下测试式(I)的化合物。
式(I)的化合物在高达50μM的标称测试浓度下对OAT1和OCT2表现出的抑制甚微。式(I)的化合物抑制其他转运蛋白OAT3、OATP1B1、OATP1B3、MATE1、MATE2-K、BCRP和P-gp。使用标称测试浓度时，估算的IC50在从MATE1的1.35μM到OAT3的24.6μM的范围内。在针对非特异性结合进行校正(测量浓度和标称浓度之间的平均差值；表8)后，IC50在从MATE1的0.318μM到OAT3的5.79μM的范围内。
表8.
a＝针对OCT2测定中测量浓度和标称浓度之间的平均差值进行了校正。
实施例18.参与式(I)的化合物的代谢的人细胞色素P450酶的鉴定
进行反应表型分析研究以评估细胞色素P450(CYP)酶在式(I)的化合物体外代谢中的作用。基于式(I)的化合物在人肝微粒体中的消耗的选择性化学抑制以及7种重组CYP酶(CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP1A2、CYP2B6和CYP2C8)所施加的消耗速率，CYP3A被鉴定为负责式(I)的化合物在人肝微粒体中的代谢的主要CYP酶，并且CYP2C19可能在较小程度上参与该代谢。本研究的结果提供于表9和10中。
表9.
表10.
潜在的CYP酶抑制.使用汇集的人肝微粒体(PHLM)在体外评估式(I)的化合物抑制一组CYP酶的潜力。
在PHLM中，浓度高达30μM的式(I)的化合物显示出对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A的最小至中等直接抑制活性(<50％抑制)。对CYP2C8具有直接抑制，IC50值为20μM。在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的存在下与式(I)的化合物一起预温育未增强对除CYP3A之外的所测试CYP的抑制。与在不存在NADPH的情况下预温育后观察到的抑制相比，在NADPH的存在下在预温育30μM的式(I)的化合物30分钟后，如通过咪达唑仑1'-羟基化和睾酮6β-羟基化测量的CYP3A4/5抑制增加了30％至40％。在≤10μM的浓度下，预温育对CYP3A4/5活性的影响不明显(抑制增加<20％)。这些数据表明，式(I)的化合物是CYP3A4/5的弱时间依赖性抑制剂(表11)。由于溶解度有限，并且考虑到时间依赖性抑制仅在30μM下才明显，因此无法确定CYP3A4/5的最大失活速率和KI。
表11.
潜在的CYP酶诱导。进行两项体外研究以评估作为CYP诱导剂的式(I)的化合物，每项研究使用来自3个供体的冷冻保存的人肝细胞。在这两项研究中阳性对照和阴性对照的表现均符合预期。
对于第一项研究，在用式(I)的化合物以范围为从0.05至30μM的浓度处理72小时的经培养的人肝细胞中，通过qRT-PCR来测量CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4的mRNA水平。处于≥0.5μM的浓度下的式(I)的化合物对经培养的人肝细胞表现出细胞毒性。对于所有供体，在≥0.5μM的式(I)的化合物的浓度下观察到肝细胞的形态变化，但是仅在一个供体(HC10-23)的培养物中观察到LDH释放增加。CYP1A2和CYP3A4表达被处于0.05和0.15μM浓度下的式(I)的化合物显著降低，这两种浓度的式(I)的化合物对肝细胞形态没有表现出明显影响。CYP2B6 mRNA水平在0.15μM下也被显著降低，但是在0.05μM下未能如此(表12)。
表12.
N/A＝由于RNA不足或信号低于定量限而不适用。
SD＝标准偏差。
数值是三次重复测定的平均值±标准偏差。
在用式(I)的化合物以最低测试浓度(0.3至50nM)处理72小时的经培养的冷冻保存的人肝细胞中，进行第二项研究以进一步评估式(I)的化合物对CYP mRNA表达或酶活性的影响(表13)。在所测试浓度下没有细胞毒性的证据。与第一项研究一致，式(I)的化合物处理以浓度依赖性方式降低CYP1A2和CYP3A4的mRNA水平。CYP2C8和CYP2C9的mRNA表达也下调，而非CYP2B6和CYP2C19的mRNA表达未下调。对于CYP3A4在≥1nM并且对于CYP1A2、CYP2C8和CYP2C9在≥10nM的式(I)的化合物浓度下观察到mRNA水平降低超过50％。与mRNA表达一致，在≥10nM的式(I)的化合物浓度下，CYP1A2酶活性被降低>50％，而CYP2B6活性不受影响(表14)。相比之下，在范围为从1至50nM的浓度下，式(I)的化合物对CYP3A活性的影响最小，即使CYP3A4 mRNA水平显著降低。
表13.
数值是三个供体的平均值±SD；*从三个供体观察到的倍数变化范围。对于阴性对照氟马西尼(flumazenil)(25μM)，mRNA倍数变化的范围为0.841至3.19。
表14.
数值是三个供体的平均值±SD；*从三个供体观察到的倍数变化范围。对于阴性对照氟马西尼(25μM)，酶活性倍数变化的范围为0.636至1.55。
还在大鼠肝细胞中评估式(I)的化合物(0.3至100nM)以确定在该物种中是否发生CYP下调。在经培养的大鼠肝细胞中，CYP2b1和CYP3a23的mRNA表达被处于≥10nM的浓度下的式(I)的化合物降低≥50％，而CYP1a2则未能如此。
药代动力学药物相互作用.尚未进行具体研究来评估与可以与式(I)的化合物共施用的药物的潜在相互作用。在PHLM中，直接抑制的IC50值对于CYP2C8为20μM，而对于CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4/5为>30μM。式(I)的化合物是CYP3A4/5的弱时间依赖性抑制剂。在经培养的人肝细胞中，式(I)的化合物处理在≥1nM的浓度下使CYP3A4的mRNA表达下调，并且在≥10nM的浓度下使CYP1A2、CYP2C8和CYP2C9的mRNA表达下调，但是在所测试的高达50nM的浓度下，对CYP2B6和CYP2C19的mRNA表达的影响甚微。在过表达特定转运蛋白的细胞中，式(I)的化合物抑制OAT3、OATP1B1、OATP1B3、MATE1、MATE2-K、BCRP和P-gp，但是不抑制OAT1和OCT2。在针对非特异性结合进行校正后，估算的IC50浓度的范围为从MATE1的0.318μM到OAT3的5.79μM。
基于所预测的最大的观察到的血浆浓度(Cmax)0.8至1.4μM(在300mg的人剂量和0.1h-1的Ka下)并且假设在人血浆中fu为0.01，R-值(根据FDA Guidance for Industry“InVitro Drug Interaction Studies–Cytochrome P450 Enzyme-and Transporter-Mediated Drug Interactions”,2020年1月计算)对于所有所测试的CYP为<1.02，对于OATP1B1和OATP1B3为<1.1，而对于OAT1、OAT3、OCT2、MATE1和MATE2-K为<0.1。肠道中的P-gp和BCRP抑制的R-值为>10。这些数据表明，式(I)的化合物作为除P-gp和BCRP之外的CYP酶和转运蛋白的抑制剂具有低药物-药物相互作用(DDI)潜力。肠道中的P-gp和BCRP抑制可能在临床上与经口施用且具有窄治疗指数的敏感P-gp和BCRP底物相关。
在用式(I)的化合物处理的经培养的人肝细胞中，mRNA水平对于CYP3A4在≥1nM的式(I)的化合物浓度下被降低>50％，而对于CYP1A2、CYP2C8和CYP2C9在≥10nM的式(I)的化合物浓度下被降低>50％。在高达50nM的浓度下，CYP2B6和CYP2C19的mRNA表达不受影响(相对于媒介物对照的mRNA倍数变化的范围为约1至1.78)。虽然在1至50nM的浓度下CYP3A4mRNA水平降低，但是CYP3A活性未受到显著影响(降低≤32％)。CYP1A2酶活性在≥10nM的式(I)的化合物浓度下被降低了>50％。由于CYP下调的体外到体内推导尚未建立(参见2020FDA in vitro DDI guidance和Hariparsad等人,Drug Metabolism andDisposition.45(10):1049-1059(2017)，该文献以引用的方式并入本文)，这些结果的体内相关性仍有待确定。式(I)的化合物是具有良好被动渗透率的P-gp和BCRP底物。考虑到以胶囊形式施用时式(I)的化合物在犬中的高被动膜渗透率和良好经口吸收，式(I)的化合物在人中的经口吸收可能不会显著地受到P-gp和BCRP的限制。由于CYP3A被鉴定为负责式(I)的化合物体外代谢的主要CYP酶，因此与强CYP3A抑制剂或诱导剂的共施用可以改变式(I)的化合物的PK。
由于CYP3A被鉴定为负责式(I)的化合物在人肝微粒体中的代谢的主要CYP酶且CYP下调的临床相关性未知，因此在相关临床数据变得可用之前应避免与强CYP3A抑制剂或诱导剂以及具有窄治疗指数的敏感CYP3A底物的共施用。
实施例19.通过施用式(I)的化合物来治疗人受试者中的与BAF复合物有关的病症
式(I)的化合物可以被施用于人受试者以便治疗与BAF复合物有关的病症(或者降低受试者中的BAF复合物的活性)，诸如例如癌症(诸如例如，葡萄膜黑素瘤、晚期血液恶性肿瘤)、病毒感染、科芬-西里斯(coffin siris)综合征、神经纤维瘤病或多发性脑膜瘤。例如，患有葡萄膜黑素瘤的人受试者可以通过经由适当途径(例如，经口)以特定剂量(例如，从每日5mg开始)在几天、几周或几个月的过程内施用式(I)的化合物来治疗。
如果受试者在施用式(I)的化合物之前正在接受不能中断的使用已知的强CYP3A(例如，CYP3A4)抑制剂(例如，波普瑞韦、考比司他、达诺瑞韦、埃替拉韦、葡萄柚汁、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦、帕利瑞韦、奥比他韦、达沙布韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、替拉那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑、克拉霉素、艾德利布、奈法唑酮、奈非那韦或它们的药学上可接受的盐)、强CYP3A诱导剂(例如，阿帕鲁胺、卡马西平、恩杂鲁胺、米托坦、苯妥英、利福平、圣约翰草或它们的药学上可接受的盐)，或具有窄治疗指数(TI)的敏感CYP3A底物(例如，阿芬太尼、阿伐那非、丁螺环酮、考尼伐坦、达非那新、达芦那韦、依巴斯汀、依维莫司、依鲁替尼、洛美他派、洛伐他汀、咪达唑仑、纳洛昔醇、尼索地平、沙奎那韦、辛伐他汀、西罗莫司、他克莫司、替拉那韦、三唑仑、伐地那非、布地奈德、达沙替尼、决奈达隆、依来曲普坦、依普利酮、非洛地平、茚地那韦、鲁拉西酮、马拉韦罗、喹硫平、西地那非、替格瑞洛、托伐普坦或它们的药学上可接受的盐)的治疗，则不应给受试者施用式(I)的化合物。如果受试者正在接受使用已知的中度CYP3A抑制剂(例如，阿瑞匹坦(aprepitant)、环丙沙星、考尼伐坦、克唑替尼(crizotinib)、环孢菌素、地尔硫(diltiazem)、决奈达隆、红霉素、氟康唑、氟伏沙明、伊马替尼、托非索泮(tofisopam)、维拉帕米或它们的药学上可接受的盐)，中度CYP3A诱导剂(例如，波生坦(bosentan)、依法韦仑(efavirenz)、依曲韦林(etravirine)、苯巴比妥、普里米酮(primidone)或它们的药学上可接受的盐)，或者主要由CYP3A、CYP1A2、CYP2C8和CYP2C9代谢的底物的治疗，则应谨慎地(例如，在仔细监测下)给受试者施用式(I)的化合物。可能有必要减少(例如，降低剂量)/暂停施用中度CYP3A抑制剂，中度CYP3A诱导剂或者主要由CYP3A、CYP1A2、CYP2C8和CYP2C9代谢的底物，或者减少(例如，降低剂量)/暂停施用式(I)的化合物。
如果受试者在施用式(I)的化合物之前正在接受不能中断的使用已知具有窄TI的经口施用的药物，即敏感P-糖蛋白(P-gp)底物(诸如例如，达比加群酯、地高辛、非索非那定、洛哌丁胺、奎尼丁、他林洛尔、长春花碱或它们的药学上可接受的盐)或乳腺癌抗性蛋白(BCRP)底物(诸如例如，香豆雌酚、黄豆苷元、丹曲林、雌酮-3-硫酸酯、金雀异黄酮、哌唑嗪、柳氮磺胺吡啶、瑞舒伐他汀或它们的药学上可接受的盐)的治疗，则不应给受试者施用式(I)的化合物。
如果受试者在施用式(I)的化合物之前正在接受不能中断的使用已知为降酸剂(ARA)(诸如例如，组胺H2-受体拮抗剂(H2阻断剂)(例如，法莫替丁、西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁或它们的药学上可接受的盐)，质子泵抑制剂(PPI)(例如，奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、右兰索拉唑、艾普拉唑或它们的药学上可接受的盐))的药物的治疗，则不应给受试者施用式(I)的化合物。当以交错给药方式与式(I)的化合物一起施用时，抗酸剂是可接受的。在交错给药方案下，在抗酸剂施用之前或之后2小时内不施用式(I)的化合物。
如果受试者患有血小板减少症(例如，血小板<50×109/L)或另一种重度出血性病症/紊乱(diathesis)，则在用式(I)化合物治疗时应仔细监测受试者。
如果受试者具有或可能具有QT延长的风险，则在用式(I)的化合物治疗时可以仔细监测受试者。
其他实施方案
尽管本发明已经结合其具体实施方案进行了描述，但应理解能够对本发明进行进一步的修改，并且本申请意图涵盖任何一般而言遵循本发明的原理的变化、用途或改编，并且包括在本发明所属领域的已知或习用实践内并且可应用于前文所示的关键特征且遵循权利要求的范围的此类偏离本公开的内容。
其他实施方案在权利要求范围内。

Claims (79)

1.一种将式(I)的化合物提供给有需要的受试者的方法，所述式(I)的化合物具有以下结构：
所述方法包括将治疗方案施用于所述受试者，所述治疗方案包括向所述受试者提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
其中所述受试者未被与所述方案伴随地施用CYP3A抑制剂、CYP3A诱导剂、具有窄治疗指数的敏感CYP3A底物、具有窄治疗指数的敏感P-gp底物、具有窄治疗指数的敏感BCRP底物，或它们的组合。
2.一种抑制有需要的受试者的包含癌细胞的癌组织中的细胞增殖的方法，所述方法包括根据治疗方案使所述癌组织与所述式(I)的化合物接触：
其中所述受试者未被与所述方案伴随地施用CYP3A抑制剂、CYP3A诱导剂、具有窄治疗指数的敏感CYP3A底物、具有窄治疗指数的敏感P-gp底物、具有窄治疗指数的敏感BCRP底物，或它们的组合。
3.如权利要求1或2中任一项所述的方法，其中所述受试者患有癌症。
4.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括将治疗方案施用于所述受试者，所述治疗方案包含有效量的所述式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中所述受试者未被与所述方案伴随地施用CYP3A抑制剂、CYP3A诱导剂、具有窄治疗指数的敏感CYP3A底物、具有窄治疗指数的敏感P-gp底物、具有窄治疗指数的敏感BCRP底物，或它们的组合。
5.如权利要求3或4所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌、结直肠癌、膀胱癌、原发灶不明的癌症、胶质瘤、乳腺癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、子宫内膜癌、食管癌、食管胃癌、胰腺癌、肝胆管癌、软组织肉瘤、卵巢癌、头颈癌、肾细胞癌、骨癌、非霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌、前列腺癌、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤、宫颈癌、甲状腺癌、唾液腺癌、胃肠道神经内分泌肿瘤、子宫肉瘤、胃肠道间质瘤、中枢神经系统癌症、胸腺肿瘤、肾上腺皮质癌、阑尾癌、小肠癌、阴茎癌、骨癌或血液癌症。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述癌症是食管癌。
7.如权利要求5所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌、结直肠癌、膀胱癌、原发灶不明的癌症、胶质瘤、乳腺癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、子宫内膜癌、阴茎癌、骨癌、肾细胞癌、前列腺癌或血液癌症。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述癌症是黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、骨癌、肾细胞癌或血液癌症。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述癌症为黑素瘤。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述黑素瘤是葡萄膜黑素瘤、粘膜黑素瘤或皮肤黑素瘤。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述黑素瘤是葡萄膜黑素瘤。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述葡萄膜黑素瘤是转移性葡萄膜黑素瘤。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述葡萄膜黑素瘤是晚期葡萄膜黑素瘤。
15.如权利要求9所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
16.如权利要求9所述的方法，其中所述癌症是血液癌症。
17.如权利要求9所述的方法，其中所述血液癌症是多发性骨髓瘤、大细胞淋巴瘤、急性T细胞白血病、急性髓样白血病、骨髓增生异常综合征、免疫球蛋白Aλ骨髓瘤、弥漫性混合型组织细胞性和淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病、弥漫性大细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
18.如权利要求9所述的方法，其中所述血液癌症是急性髓样白血病。
19.如权利要求9所述的方法，其中所述癌症为乳腺癌。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述乳腺癌是ER阳性乳腺癌、ER阴性乳腺癌、三阳性乳腺癌或三阴性乳腺癌。
21.如权利要求9所述的方法，其中所述癌症是骨癌。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述骨癌是尤文氏肉瘤。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述癌症是肾细胞癌。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述肾细胞癌是小眼畸形转录因子家族易位肾细胞癌。
25.如权利要求3至24中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性的。
26.如权利要求3至24中任一项所述的方法，其中所述癌症是晚期的。
27.如权利要求3至26中任一项所述的方法，其中所述癌症对使用抗癌疗法的先前治疗具有抗性或不能作出反应。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述抗癌疗法是化学治疗剂或细胞毒性剂、免疫疗法、手术、放射疗法、热疗法，或光凝固术或它们的组合。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述抗癌疗法是化学治疗剂或细胞毒性剂。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述化学治疗剂或细胞毒性剂是丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂和/或蛋白激酶C(PKC)抑制剂。
31.如权利要求3至30中任一项所述的方法，其中所述癌症对使用PKC抑制剂的先前治疗具有抗性或不能作出反应。
32.如权利要求3至31中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括将抗癌疗法施用于所述受试者。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述抗癌疗法是化学治疗剂或细胞毒性剂、免疫疗法、手术、放射疗法、热疗法，或光凝固术或它们的组合。
34.如权利要求32或33所述的方法，其中所述抗癌疗法是手术、MEK抑制剂和/或PKC抑制剂或者它们的组合。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述MEK抑制剂是司美替尼、比美替尼或他美替尼。
36.如权利要求34所述的方法，其中所述PKC抑制剂是索他洛尔或IDE196。
37.如权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述CYP3A抑制剂是强CYP3A抑制剂。
38.如权利要求37的方法，其中所述强CYP3A抑制剂是波普瑞韦、考比司他、达诺瑞韦、埃替拉韦、葡萄柚汁、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦、帕利瑞韦、奥比他韦、达沙布韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、替拉那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑、克拉霉素、艾德利布、奈法唑酮、奈非那韦，或它们的药学上可接受的盐，或它们的组合。
39.如权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述CYP3A诱导剂是强CYP3A诱导剂。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述强CYP3A诱导剂是阿帕鲁胺、卡马西平、恩杂鲁胺、米托坦、苯妥英、利福平、圣约翰草，或它们的药学上可接受的盐，或它们的组合。
41.如权利要求1至40中任一项所述的方法，其中所述具有窄治疗指数的敏感CYP3A底物是阿芬太尼、阿伐那非、丁螺环酮、考尼伐坦、达非那新、达芦那韦、依巴斯汀、依维莫司、依鲁替尼、洛美他派、洛伐他汀、咪达唑仑、纳洛昔醇、尼索地平、沙奎那韦、辛伐他汀、西罗莫司、他克莫司、替拉那韦、三唑仑、伐地那非、布地奈德、达沙替尼、决奈达隆、依来曲普坦、依普利酮、非洛地平、茚地那韦、鲁拉西酮、马拉韦罗、喹硫平、西地那非、替格瑞洛、托伐普坦，或它们的药学上可接受的盐，或它们的组合。
42.如权利要求1至41中任一项所述的方法，其中所述具有窄治疗指数的敏感P-gp底物是经口施用的具有窄治疗指数的敏感P-gp底物。
43.如权利要求1至42中任一项所述的方法，其中所述具有窄治疗指数的敏感P-gp底物是达比加群酯、地高辛、非索非那定、洛哌丁胺、奎尼丁、他林洛尔、长春花碱，或它们的药学上可接受的盐，或它们的组合。
44.如权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述具有窄治疗指数的敏感BCRP底物是经口施用的具有窄治疗指数的敏感BCRP底物。
45.如权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述具有窄治疗指数的敏感BCRP底物是香豆雌酚、黄豆苷元、丹曲林、雌酮-3-硫酸、金雀异黄酮、哌唑嗪、柳氮磺胺吡啶、瑞舒伐他汀，或它们的药学上可接受的盐，或它们的组合。
46.如权利要求1至45中任一项所述的方法，其中所述受试者未被与所述方案伴随地施用降酸剂；前提条件是，作为抗酸剂的降酸剂可以以交错给药方式与所述治疗方案伴随施用。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述降酸剂是抗酸剂、H2阻断剂、质子泵抑制剂或它们的组合。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述H2阻断剂是法莫替丁、西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁或它们的组合。
49.如权利要求47或48所述的方法，其中所述质子泵抑制剂是奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、右兰索拉唑、艾普拉唑或它们的组合。
50.如权利要求1至49中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物经口施用。
51.如权利要求1至50中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物以单位剂型施用，所述单位剂型选自由以下组成的组：胶囊或片剂。
52.如权利要求1至51中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：
53.如权利要求1至52中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物作为包含所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物施用。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述药物组合物包含填充剂、崩解剂、润湿剂、助流剂、润滑剂和胶囊壳中的一者或多者。
55.如权利要求54所述的方法，其中所述填充剂是微晶纤维素、甘露醇或它们的组合。
56.如权利要求54或55所述的方法，其中所述药物组合物包含70％至90％(w/w)的所述填充剂。
57.如权利要求54至56中任一项所述的方法，其中所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
58.如权利要求54至57中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含4％至6％(w/w)的所述崩解剂。
59.如权利要求54至58中任一项所述的方法，其中所述润湿剂是月桂基硫酸钠。
60.如权利要求54至59中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含0.5％至1.5％(w/w)的所述润湿剂。
61.如权利要求54至60中任一项所述的方法，其中所述助流剂是胶体二氧化硅。
62.如权利要求54至61中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含1.5％至2.5％(w/w)的所述助流剂。
63.如权利要求54至62中任一项所述的方法，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
64.如权利要求54至63中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含0.4％至0.6％(w/w)的所述润滑剂。
65.如权利要求54至64中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含胶囊壳，所述胶囊壳包含聚合物壳。
66.如权利要求65所述的方法，其中所述聚合物壳包含羟丙甲纤维素和二氧化钛。
67.如权利要求54至66中任一项所述的方法，其中所述药物组合物是单位剂型。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述单位剂型是胶囊。
69.如权利要求53至68中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含2.5％至20％(w/w)的所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
70.如权利要求53所述的方法，其中所述药物组合物包含：
2.5％至20％(w/w)的所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
70％至90％(w/w)的所述填充剂；
4％至6％(w/w)的所述崩解剂；
0.5％至1.5％(w/w)的所述润湿剂；
1.5％至2.5％(w/w)的所述助流剂；和
0.4％至0.6％(w/w)的所述润滑剂。
71.如权利要求53所述的方法，其中所述药物组合物包含：
2.5％至20％(w/w)的所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
70％至90％(w/w)的微晶纤维素、甘露醇或它们的组合；
4％至6％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；
0.5％至1.5％(w/w)的月桂基硫酸钠；
1.5％至2.5％(w/w)的胶体二氧化硅；和
0.4％至0.6％(w/w)的硬脂酸镁。
72.如权利要求53至71中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含2.5mg至20mg的所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
73.如权利要求53所述的方法，其中所述药物组合物包含：
2.6％(w/w)的所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
50.8％(w/w)的微晶纤维素；
38.1％(w/w)的甘露醇；
5％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；
1.0％(w/w)的月桂基硫酸钠；
2.0％(w/w)的胶体二氧化硅；和
0.5％(w/w)的硬脂酸镁。
74.如权利要求53所述的方法，其中所述药物组合物包含：
20％(w/w)的所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
48.2％(w/w)的微晶纤维素；
37.0％(w/w)的甘露醇；
5.8％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；
1.2％(w/w)的月桂基硫酸钠；
2.3％(w/w)的胶体二氧化硅；和
0.6％(w/w)的硬脂酸镁。
75.如权利要求53至74中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含2.5mg的所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
76.如权利要求53至73和75中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含20mg的所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
77.如权利要求70至77中任一项所述的方法，其中所述药物组合物是作为胶囊的单位剂型。
78.如权利要求78所述的方法，其中所述胶囊包含胶囊壳，所述胶囊壳包含聚合物壳。
79.如权利要求79所述的方法，其中所述聚合物壳包含羟丙甲纤维素和二氧化钛。
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